Topotekan

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO HYCAMTIN 1 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji HYCAMTIN 4 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY HYCAMTIN 1 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 1 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku). Po rozpuszczeniu całej zawartości substancji czynnej w fiolce zgodnie z zaleceniami, uzyskuje się roztwór zawierający 1 mg substancji czynnej w 1 ml. HYCAMTIN 4 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 4 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku). Po rozpuszczeniu całej zawartości substancji czynnej w fiolce zgodnie z zaleceniami, uzyskuje się roztwór zawierający 1 mg substancji czynnej w 1 ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Jasnożółty do zielonkawego proszek.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Topotekan stosowany w monoterapii jest wskazany:  do leczenia pacjentek z rakiem jajnika z przerzutami, u których chemioterapia pierwszego lub kolejnego rzutu okazała się nieskuteczna.  do leczenia pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca, u których ponowne leczenie z użyciem chemioterapii pierwszego rzutu uznano za nieodpowiednie (patrz punkt 5.1). Topotekan w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany do leczenia pacjentek z rakiem szyjki macicy, nawracającym po radioterapii oraz u pacjentek w stadium IVB zaawansowania choroby. U pacjentek, które wcześniej otrzymywały cisplatynę, zastosowanie terapii skojarzonej jest uzasadnione w przypadku długotrwałego okresu bez leczenia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Topotekan należy stosować tylko w ośrodkach specjalistycznych, prowadzących chemioterapię cytotoksyczną. Topotekan należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii (patrz punkt 6.6). Dawkowanie W przypadku stosowania topotekanu w terapii skojarzonej z cisplatyną, konieczne jest zapoznanie się z treścią pełnej informacji o cisplatynie. Przed rozpoczęciem pierwszego kursu leczenia topotekanem liczba granulocytów obojętnochłonnych musi wynosić  1,5 x 10 9 /l, liczba płytek krwi musi wynosić  100 x 10 9 /l i stężenie hemoglobiny musi wynosić ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca Dawka początkowa Zalecaną dawką topotekanu jest 1,5 mg/m 2 powierzchni ciała na dobę podane w 30 minutowym wlewie dożylnym, codziennie, przez pięć kolejnych dni, co trzy tygodnie licząc od pierwszego dnia kursu.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Jeżeli leczenie jest dobrze tolerowane, może być kontynuowane do czasu progresji choroby (patrz punkty 4.8 i 5.1). Kolejne dawki Nie należy ponownie podawać topotekanu do momentu, kiedy liczba granulocytów nie osiągnie wartości ≥ 1 x 10 9 /l, liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l, a stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo dodatkowe podawanie innych produktów leczniczych (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Jeśli wybrano redukcję dawki u pacjentów z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 10 9 /l) trwającą siedem dni lub dłużej, albo ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub infekcją, bądź u pacjentów, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, należy zmniejszyć dawkę o 0,25 mg/m 2 pc./dobę do dawki 1,25 mg/m 2 pc./dobę (lub jeżeli zachodzi taka konieczność zmniejszyć kolejną dawkę do 1,0 mg/m 2 pc./dobę).

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Podobnie należy zredukować dawki, jeżeli liczba płytek spada poniżej 25 x 10 9 /l. W badaniach klinicznych podawanie topotekanu było przerywane w sytuacji, kiedy zmniejszono dawkę do 1,0 mg/m 2 pc./dobę i konieczne było dalsze zmniejszanie dawki z powodu działań niepożądanych. Rak szyjki macicy Dawka początkowa Zalecaną dawką topotekanu jest 0,75 mg/m 2 pc./dobę podane w 30 minutowym wlewie dożylnym, w dniach 1., 2. i 3. Cisplatynę podaje się we wlewie dożylnym w dniu 1. w dawce 50 mg/m 2 pc./dobę, po podaniu topotekanu. Powyższy schemat leczenia powtarza się co 21 dni przez sześć kursów, lub do wystąpienia postępu choroby. Kolejne dawki Nie należy ponownie podawać topotekanu do momentu, kiedy liczba granulocytów obojętnochłonnych nie osiągnie wartości ≥ 1,5 x 10 9 /l, liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l, a stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne).

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo dodatkowe podawanie innych leków (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Jeśli wybrano redukcję dawki u pacjentek z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych <0,5 x 10 9 /l), trwającą siedem dni lub dłużej, albo ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub infekcją, bądź u pacjentek, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, należy zmniejszyć dawkę o 20 % do 0,60 mg/m 2 pc./dobę podczas kolejnych kursów terapii (lub jeżeli zachodzi taka konieczność zmniejszyć kolejną dawkę do 0,45 mg/m 2 pc./dobę). Podobnie należy zredukować dawki, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 25 x 10 9 /l.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Monoterapia (rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca): Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min). Nie zaleca się stosowania topotekanu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4). Ograniczone dane wskazują, że u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek należy zmniejszyć dawkę topotekanu. Zalecana dawka topotekanu w monoterapii raka jajnika lub drobnokomórkowego raka płuca u pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 20 a 39 ml/min wynosi 0,75 mg/m 2 pc./dobę przez pięć kolejnych dni. Terapia skojarzona (rak szyjki macicy) Podczas badań klinicznych, w których terapię skojarzoną topotekanem i cisplatyną stosowano u pacjentek z rakiem szyjki macicy, leczenie rozpoczynano jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło ≤ 1,5 mg/dl.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Jeśli podczas terapii topotekanem i cisplatyną stężenie kreatyniny przekroczy wartość 1,5 mg/dl, zaleca się sprawdzenie pełnej informacji dotyczącej cisplatyny, w odniesieniu do zmniejszenia dawki/kontynuacji terapii. Po zaprzestaniu podawania cisplatyny należy mieć na uwadze, że nie ma wystarczających danych, dotyczących kontynuacji monoterapii topotekanem u pacjentek z rakiem szyjki macicy. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W małej grupie pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie 1,5 do 10 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie, w dawce 1,5 mg/m 2 pc./dobę, przez pięć dni co trzy tygodnie. Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak nie ma wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów (patrz punkt 4.4). Dane dotyczące stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wywołanymi marskością (stężenie bilirubiny w surowicy ≥ 10mg/dl) są niewystarczające.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Topotekan nie jest zalecany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Topotekan przed użyciem musi być rozpuszczony, a następnie rozcieńczony (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Ciężka nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).  Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego przed rozpoczęciem pierwszego kursu, manifestujące się liczbą granulocytów obojętnochłonnych < 1,5 x 10 9 /l i (lub) liczbą płytek krwi  100 x 10 9 /l.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hematologiczne objawy toksyczne są zależne od wielkości dawki. Należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi włącznie z liczbą płytek krwi (patrz punkt 4.2). Tak jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może spowodować ciężką mielosupresję. U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki mielosupresji prowadzącej do posocznicy oraz przypadki zgonów z powodu posocznicy (patrz punkt 4.8). Neutropenia wywołana zastosowaniem topotekanu może prowadzić do zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii (ang. neutropenic colitis). W trakcie badań klinicznych topotekanu zgłaszano zgony z powodu zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. U pacjentów, u których stwierdzono gorączkę, neutropenię oraz charakterystyczny ból brzucha należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. Podczas stosowania topotekanu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ang.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

interstitial lung disease – ILD), niekiedy kończące się zgonem (patrz punkt 4.8). Czynnikami ryzyka są: wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc w przeszłości, włóknienie płuc, rak płuca, ekspozycja narządów klatki piersiowej na promieniowanie jonizujące, stosowanie substancji pneumotoksycznych i (lub) czynników wzrostu kolonii. Należy obserwować pacjentów w kierunku wystąpienia objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na rozwój śródmiąższowej choroby płuc (np. kaszel, gorączka, duszność i (lub) niedotlenienie) a w przypadku potwierdzenia rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie topotekanem. Leczenie topotekanem w monoterapii lub topotekanem z cisplatyną jest często związane z wystąpieniem istotnej klinicznie małopłytkowości. Należy o tym pamiętać przepisując produkt HYCAMTIN, np. gdy rozważa się rozpoczęcie terapii u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia związanego z obecnością guza.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgodnie z przewidywaniami pacjenci w złym stanie ogólnym (PS > 1) (ang. performance status – PS) słabiej reagują na leczenie i zwiększa się u nich częstość występowania powikłań takich jak gorączka, infekcje i posocznica (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia bardzo ważna jest systematyczna ocena stanu ogólnego pacjenta w celu oceny, czy nie pogorszył się on do PS = 3. Dane dotyczące stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min) lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wywołanym marskością (stężenie bilirubiny w surowicy ≥ 10mg/dl) są niewystarczające. Stosowanie topotekanu w tych grupach pacjentów nie jest zalecane (patrz punkt 4.2). W małej grupie pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie 1,5 do 10 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie, w dawce 1,5 mg/m 2 pc./dobę, przez pięć dni co trzy tygodnie.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak brak wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów (patrz punkt 4.2). HYCAMTIN zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Jeśli jednak do rozcieńczenia produktu leczniczego HYCAMTIN przed podaniem zastosuje się roztwór soli fizjologicznej (0,9% roztwór chlorku sodu w stosunku wagowo-objętościowym), otrzymana dawka sodu będzie wyższa.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzano badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych in vivo u ludzi. Topotekan nie hamuje enzymów cytochromu P-450 u ludzi (patrz punkt 5.2). W badaniu populacyjnym po podaniu dożylnym, jednoczesne podawanie granisetronu, ondansetronu, morfiny lub kortykosteroidów nie wpływało znacząco na farmakokinetykę całkowitego topotekanu (postaci aktywnej i nieaktywnej). W trakcie skojarzonej chemioterapii z użyciem topotekanu i innych leków, może być konieczne zmniejszenie dawki każdego produktu leczniczego w celu poprawienia tolerancji leczenia. Jednakże, podczas leczenia skojarzonego z preparatami platyny występuje zmienna interakcja uzależniona od tego, czy preparat platyny jest podawany w dniu 1. czy 5. stosowania topotekanu. Jeżeli cisplatyna lub karboplatyna jest podawana w dniu 1.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Interakcje

stosowania topotekanu, to aby poprawić tolerancję, należy podawać mniejsze dawki obu leków w porównaniu do dawek, które można zastosować w przypadku podawania preparatu platyny w dniu 5. stosowania topotekanu. Podczas stosowania topotekanu (0,75 mg/m 2 pc./dobę przez 5 kolejnych dni) oraz cisplatyny (60 mg/m 2 pc./dobę w dniu pierwszym) w grupie 13 pacjentek z rakiem jajnika, w piątym dniu terapii stwierdzono niewielkie zwiększenie wartości AUC (12 %, n = 9) i C max (23 %, n = 11). Uważa się, że jest mało prawdopodobne, aby zjawisko to miało istotne znaczenie kliniczne.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym /Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet W badaniach nieklinicznych topotekan wykazywał działanie letalne na zarodek i płód oraz powodował wady rozwojowe płodu (patrz punkt 5.3). Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może powodować uszkodzenie płodu i dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę podczas leczenia topotekanem. Podobnie jak w przypadku każdej chemioterapii z użyciem leków cytotoksycznych, pacjentom stosującym topotekan i ich partnerom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji. Ciąża Jeśli topotekan jest stosowany w czasie ciąży, lub w przypadku zajścia w ciążę w czasie leczenia topotekanem, pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Stosowanie topotekanu jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Nie wiadomo czy topotekan wydzielany jest z mlekiem matki.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku rozpoczęcia leczenia topotekanem karmienie piersią należy przerwać. Płodność W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność ani u samców, ani u samic (patrz punkt 5.3). Jednakże, podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan wykazuje działanie genotoksyczne i nie można wykluczyć jego wpływu na płodność, również u mężczyzn.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wymagana jest jednak ostrożność w przypadku prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, jeśli utrzymuje się osłabienie i zmęczenie.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W badaniach określających wielkość dawki przeprowadzonych z udziałem 523 pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika i 631 pacjentów z nawrotowym drobnokomórkowym rakiem płuca stwierdzono, że toksycznością ograniczającą dawkę topotekanu stosowanego w monoterapii, jest toksyczność hematologiczna. Toksyczność ta była przewidywalna i odwracalna. Nie stwierdzono kumulowania się toksyczności hematologicznej i niehematologicznej. Profil bezpieczeństwa topotekanu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną w badaniach dotyczących leczenia raka szyjki macicy jest zgodny z profilem bezpieczeństwa tego leku, stosowanego w monoterapii. Ogólna toksyczność hematologiczna podczas leczenia skojarzonego z cisplatyną jest mniejsza niż podczas monoterapii topotekanem, lecz większa, niż podczas stosowania samej cisplatyny.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Podczas stosowania terapii skojarzonej z cisplatyną stwierdzano dodatkowe działania niepożądane; jednak działania te obserwowano podczas monoterapii cisplatyną i nie wiążą się one ze stosowaniem topotekanu. Pełna lista działań niepożądanych cisplatyny znajduje się w informacji o leku, z którą należy się zapoznać. Zebrane dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania topotekanu w monoterapii są przedstawione poniżej. Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane w zależności od narządów i bezwzględnej częstości występowania (wszystkie zgłoszone zdarzenia). Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenie
Często	Posocznica1
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Gorączka neutropeniczna, neutropenia (patrz Zaburzenia żołądka i jelit), małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia
Często	Pancytopenia
Nieznana	Ciężkie krwawienie (związane z małopłytkowością)
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka
Rzadko	Reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Jadłowstręt (który może być ciężki)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Rzadko	Śródmiąższowa choroba płuc (w niektórych przypadkach zakończona zgonem)
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Nudności, wymioty i biegunka (wszystkie mogą być ciężkie), zaparcie, bóle brzucha2, zapalenie błon śluzowych
Częstość nieznana	Perforacja przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Łysienie
Często	Świąd
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Gorączka, osłabienie, zmęczenie
Często	Złe samopoczucie
Bardzo rzadko	Wynaczynienie3
Częstość nieznana	Zapalenie błony śluzowej
1 U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki zgonów z powodu posocznicy (patrz punkt 4.4).2 Zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano jako powikłanie neutropenii wywołanej zastosowaniem topotekanu (patrz punkt 4.4)3 Wynaczynienie miało łagodny przebieg i nie wymagało zazwyczaj szczególnego leczenia.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane opisane powyżej mogą występować z większą częstością u pacjentów w złym stanie ogólnym (patrz punkt 4.4). Częstość występowania hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych wymienionych poniżej określono na podstawie raportów o zdarzeniach niepożądanych, uznanych za związane/prawdopodobnie związane ze stosowaniem topotekanu. Hematologiczne Neutropenia Ciężką neutropenię (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 10 9 /l) podczas pierwszego kursu obserwowano u 55 % pacjentów, trwającą ≥ siedem dni u 20 % pacjentów, ogółem u 77 % pacjentów (39 % kursów). Gorączka lub infekcja towarzysząca ciężkiej neutropenii występowała u 16 % pacjentów podczas pierwszego kursu, a ogólnie u 23 % pacjentów (6 % kursów). Średni czas do wystąpienia ciężkiej neutropenii wyniósł dziewięć dni, a średni czas trwania siedem dni. Ciężką neutropenię trwającą powyżej siedmiu dni obserwowano w 11 % wszystkich kursów.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Wśród wszystkich osób leczonych w ramach badań klinicznych (uwzględniając te z ciężką neutropenią, jak i te, u których ona nie wystąpiła) u 11 % (4 % kursów) wystąpiła gorączka, a w 26 % (9 % kursów) wystąpiła infekcja. Ponadto u 5 % wszystkich pacjentów (1 % kursów) wystąpiła posocznica (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość Ciężką małopłytkowość (liczba płytek < 25 x 10 9 /l) stwierdzono u 25 % pacjentów (8 % kursów), umiarkowaną (liczba płytek pomiędzy 25,0 a 50,0 x 10 9 /l) stwierdzono u 25 % pacjentów (15 % kursów). Średni czas do wystąpienia ciężkiej małopłytkowości wynosił 15 dni, średni czas trwania pięć dni. Masa płytkowa podana była w 4 % kursów. Zgłoszenia dotyczące znaczących następstw związanych z małopłytkowością, w tym zgonów z powodu krwawienia związanego z obecnością guza, były niezbyt częste. Niedokrwistość Umiarkowaną niedokrwistość do ciężkiej (Hb ≤ 8,0 g/dl) obserwowano u 37 % pacjentów (14 % kursów). Masę erytrocytarną otrzymało 52 % pacjentów (21 % kursów).

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Niehematologiczne Częstymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności (52 %), wymioty (32 %), biegunka (18 %), zaparcie (9 %) i zapalenie śluzówek (14 %). Częstość występowania ciężkich (3 lub 4 stopień) nudności, wymiotów, biegunki i zapalenia śluzówek wyniosła odpowiednio 4, 3, 2, i 1 %. Niewielki ból brzucha odnotowano u 4 % pacjentów. Zmęczenie obserwowano u około 25 % pacjentów, zaś osłabienie u 16 % pacjentów otrzymujących topotekan. Częstość występowania ciężkiego (3 lub 4 stopień) zmęczenia i osłabienia wyniosła 3 % dla obydwu objawów. Całkowite lub wyraźne wyłysienie obserwowano u 30 % pacjentów, a częściowe wyłysienie u 15 % pacjentów. Inne ciężkie objawy niepożądane opisywane jako związane lub prawdopodobnie związane z leczeniem topotekanem, to anoreksja (12 %), złe samopoczucie (3 %) i hiperbilirubinemia (1 %).

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Reakcje nadwrażliwości obejmujące wysypkę, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne opisywane były rzadko. W badaniach klinicznych wysypka była opisywana u 4 % pacjentów, a świąd u 1,5 % pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Donoszono o przypadkach przedawkowania u pacjentów leczonych topotekanem w postaci dożylnej (do 10-krotności zalecanej dawki) i topotekanem w postaci kapsułek (do 5-krotności zalecanej dawki). Objawy obserwowane po przedawkowaniu odpowiadały znanym działaniom niepożądanym związanym z zastosowaniem topotekanu (patrz punkt 4.8). Podstawowymi powikłaniami przedawkowania są zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie śluzówek. Ponadto, w razie przedawkowania topotekanu w postaci dożylnej, obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Nie jest znane antidotum w razie przedawkowania topotekanu. Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum zatruć, o ile możliwe jest uzyskanie takich zaleceń.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, alkaloidy roślinne i inne związki pochodzenia naturalnego, kod ATC: L01CE01. Mechanizm działania Przeciwnowotworowe działanie topotekanu polega na hamowaniu topoizomerazy-I – enzymu uczestniczącego w replikacji DNA poprzez zmniejszanie napięcia torsyjnego przed poruszającymi się widełkami replikacyjnymi. Topotekan hamuje działanie topoizomerazy-I poprzez stabilizowanie kowalencyjnego kompleksu enzymu i rozdzielonych nici DNA, będącego etapem pośrednim w procesie katalitycznym. Następstwem hamowania topoizomerazy-I przez topotekan jest wywoływanie pęknięć pojedynczych nici DNA związanego z białkiem w komórce. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nawrotowy rak jajnika W badaniach klinicznych porównujących topotekan i paklitaksel u pacjentek leczonych wcześniej z powodu raka jajnika chemioterapią z użyciem platyny (odpowiednio n = 112 i 114) odsetek reakcji na leczenie (95 % CI) wyniósł 20,5 % (13 %, 28 %) w porównaniu do 14 % (8 %, 20 %), a średni czas do progresji wyniósł 19 tygodni w porównaniu do 15 tygodni (ryzyko względne 0,7 [0,6, 1,0]) odpowiednio dla topotekanu i paklitakselu.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni okres przeżycia wyniósł 62 tygodnie dla topotekanu i 53 tygodnie dla paklitakselu (ryzyko względne 0,9 [0,6, 1,3]). Odsetek reakcji na leczenie w całym programie leczenia raka jajnika (n = 392, wszystkie pacjentki leczone wcześniej cisplatyną lub cisplatyną z paklitakselem) wyniósł 16 %. Średni czas do wystąpienia reakcji w badaniach klinicznych wyniósł 7,6-11,6 tygodnia. U pacjentek opornych na leczenie, lub u których wystąpiła wznowa w ciągu 3 miesięcy po leczeniu cisplatyną (n = 186), odsetek odpowiedzi wyniósł 10 %. Dane te należy oceniać w kontekście całościowego profilu bezpieczeństwa produktu leczniczego, a przede wszystkim znaczącej toksyczności hematologicznej (patrz punkt 4.8). Dodatkową retrospektywną analizą objęto 523 pacjentki, u których wystąpiła wznowa raka jajnika. Ogólnie, obserwowano 87 całkowitych lub częściowych reakcji na leczenie, spośród których 13 wystąpiło podczas 5. i 6. kursu, a 3 wystąpiły później.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród pacjentek, które otrzymały więcej niż 6 kursów chemioterapii, 91 % ukończyło badanie zgodnie z planem lub było leczonych do czasu progresji choroby, tylko u 3 % przerwano leczenie z powodu objawów niepożądanych. Nawrotowy rak drobnokomórkowy płuca W badaniu III fazy (badanie 478) oceniano skuteczność leczenia topotekanem podawanym doustnie i stosowanej jednocześnie najlepszej terapii wspomagającej (ang. Best Supportive Care BSC) (n = 71) w porównaniu do stosowania jedynie BSC (n = 70), u pacjentów z nawrotem choroby po leczeniu pierwszego rzutu (średni czas do nawrotu od leczenia pierwszego rzutu: 84 dni w grupie pacjentów otrzymujących doustnie topotekan plus BSC, 90 dni w grupie samej BSC), u których ponowne leczenie chemioterapią stosowaną dożylnie uznano za nieodpowiednie. W grupie pacjentów, u których stosowano topotekan doustnie plus BSC stwierdzono statystycznie istotną poprawę w zakresie czasu przeżycia (ang.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

overall survival) w porównaniu do grupy BSC (test log-rank p = 0,0104). Nieskorygowany współczynnik ryzyka w grupie pacjentów otrzymujących topotekan doustnie plus BSC w porównaniu do grupy BSC wynosił 0,64 (95 % CI: 0,45; 0,90). Średni czas przeżycia w grupie pacjentów leczonych doustnym topotekanem plus BSC wyniósł 25,9 tygodnia (95 %CI: 18,3; 36,1), natomiast w grupie pacjentów, u których stosowano jedynie BSC – 13,9 tygodnia (95 % CI: 11,1; 18,6) (p = 0,0104). Samodzielne rejestrowanie objawów dokonywane przez pacjentów bez zaślepienia, w oparciu o skalę oceny objawów, uwidoczniło zgodną tendencję w zakresie złagodzenia objawów u pacjentów otrzymujących topotekan doustnie plus BSC. Przeprowadzono jedno badanie fazy II (badanie 065) i jedno badanie fazy III (badanie 396) oceniające skuteczność topotekanu podawanego doustnie w porównaniu do topotekanu podawanego dożylnie u pacjentów z nawrotem choroby  90 dni po zakończeniu jednego wcześniejszego schematu chemioterapii (patrz Tabela 1).

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie samodzielnego rejestrowania objawów dokonywanego przez pacjentów bez zaślepienia, w oparciu o skalę oceny objawów, w obydwu badaniach wykazano, że zarówno doustne jak i dożylne stosowanie topotekanu związane było z podobnym zmniejszeniem nasilenia objawów u pacjentów z wrażliwym na topotekan rakiem drobnokomórkowym płuca. Tabela 1. Podsumowanie danych dotyczących czasu przeżycia, odsetka odpowiedzi i czasu do progresji u pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca leczonych topotekanem podawanym doustnie lub dożylnie.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 065	Badanie 396
Topotekanpodawany doustnie	Topotekanpodawany dożylnie	Topotekanpodawany doustnie	Topotekanpodawany dożylnie
(N = 52)	(N = 54)	(N = 153)	(N = 151)
Mediana czasu przeżycia (tygodnie)(95 % CI)	32,3(26,3; 40,9)	25,1(21,1; 33,0)	33,0(29,1; 42,4)	35,0(31,0; 37,1)
Współczynnik ryzyka (95 % CI)	0,88 (0,59; 1,31)	0,88 (0,7; 1,11)
Odsetek odpowiedzi (%)(95 % CI)	23,1(11,6; 34,5)	14,8(5,3; 24,3)	18,3(12,2; 24,4)	21,9(15,3; 28,5)
Różnica w odsetku odpowiedzi (95% CI)	8,3 (-6,6; 23,1)	-3,6 (-12,6; 5,5)
Mediana czasu do progresji (tygodnie)(95 % CI)	14,9(8,3; 21,3)	13,1(11,6; 18,3)	11,9(9,7; 14,1)	14,6(13,3; 18,9)
Współczynnik ryzyka (95 % CI)	0,90 (0,60; 1,35)	1,21 (0,96; 1,53)

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N = Całkowita liczba leczonych pacjentów. CI = Przedział ufności. W kolejnym randomizowanym badaniu III fazy, porównującym skuteczność topotekanu podawanego dożylnie z cyklofosfamidem, doxorubicyną i winkrystyną (CAV) u pacjentów z nawrotowym, wrażliwym na chemioterapię drobnokomórkowym rakiem płuca, całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 24,3 % w grupie topotekanu w porównaniu do 18,3 % w grupie CAV. Średni czas do progresji był podobny w obu grupach (odpowiednio 13,3 tygodnia i 12,3 tygodnia). Średni czas przeżycia w obu grupach wyniósł odpowiednio 25 i 24,7 tygodnia. Współczynnik ryzyka dla przeżycia grup pacjentów po podaniu dożylnym topotekanu względem CAV wyniósł 1,04 (95 % CI: 0,78; 1,40). Łączny odsetek odpowiedzi na leczenie topotekanem w badaniach u pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca, wrażliwym na chemioterapię pierwszego rzutu (n = 480) wyniósł 20,2 %.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu przeżycia wyniosła 30,3 tygodnia (95 % CI: 27,6; 33,4) W populacji pacjentów z opornym na leczenie rakiem drobnokomórkowym płuca (tych, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu), odsetek odpowiedzi na leczenie topotekanem wynosił 4,0 %. Rak szyjki macicy Podczas randomizowanego badania porównawczego III fazy, prowadzonego przez Gynecologic Oncology Group (GOG 0179), porównywano wyniki terapii skojarzonej topotekanem z cisplatyną (n = 147) z samą cisplatyną (n = 146) u pacjentek z histologicznie potwierdzonym przetrwałym, nawrotowym, lub będącym w stadium zaawansowania IVB rakiem szyjki macicy, którego leczenie chirurgiczne i (lub) radioterapią uznano za niewłaściwe. Po korekcie analiz dokonanych w trakcie badania okazało się, że leczenie topotekanem z cisplatyną w sposób istotny statystycznie poprawia ogólne przeżycie, w porównaniu z monoterapią cisplatyną (test log-rank, p = 0,033). Tabela 2. Wyniki badania GOG-0179

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentek zakwalifikowanych do leczenia (ang. Intent to treat – ITT)
	Cisplatyna 50 mg/m2 wdniu 1., co21 dni	Cisplatyna50 mg/m2 w dniu 1. + Topotekan0,75 mg/m2 w dniach 1-3, co21 dni
Przeżycie (miesiące)	(n = 146)	(n = 147)
Mediana (95 % CI)	6,5 (5,8; 8,8)	9,4 (7,9; 11,9)
Ryzyko względne (95 % CI)	0,76 (0,59; 0,98)
Log rank test; wartość p	0,033
Pacjentki nieleczone wcześniej cisplatyną i radioterapią
	Cisplatyna	Topotekan/Cisplatyna
Przeżycie (miesiące)	(n = 46)	(n = 44)
Mediana (95 % CI)	8,8 (6,4; 11,5)	15,7 (11,9; 17,7)
Ryzyko względne (95 % CI)	0,51 (0,31; 0,82)
Pacjentki leczone wcześniej cisplatyną i radioterapią
	Cisplatyna	Topotekan/Cisplatyna
Przeżycie (miesiące)	(n = 72)	(n = 69)
Mediana (95 % CI)	5,9 (4,7; 8,8)	7,9 (5,5; 10,9)
Ryzyko względne (95 % CI)	0,85 (0,59; 1,21)

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentek z nawrotem w okresie do 180 dni (n = 39) po leczeniu cisplatyną i radioterapią, mediana przeżycia w grupie topotekanu z cisplatyną wynosiła 4,6 miesiąca (95 % CI: 2,6, 6,1), zaś w grupie cisplatyny wynosiła 4,5 miesiąca (95 % CI: 2,9, 9,6) z współczynnikiem ryzyka względnego 1,15 (0,59, 2,23). U pacjentek z nawrotem po upływie 180 dni (n = 102) mediana przeżycia w grupie topotekanu z cisplatyną wynosiła 9,9 miesiąca (95 % CI: 7, 12,6), zaś w grupie cisplatyny wynosiła 6,3 miesiąca (95 % CI: 4,9, 9,5) z współczynnikiem ryzyka względnego 0,75 (0,49, 1,16). Dzieci i młodzież Topotekan oceniano również w populacji dzieci i młodzieży, jednakże istnieją jedynie ograniczone dane, dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie pacjentów. Podczas prowadzonego na zasadzie otwartej badania u dzieci (n = 108, zakres wiekowy: od niemowlęctwa do 16 lat) z nawrotowymi lub postępującymi nowotworami o charakterze litych guzów, podawano topotekan w dawce początkowej 2,0 mg/m 2 pc.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

w 30-minutowym wlewie przez 5 dni, powtarzając taki schemat co 3 tygodnie przez okres do jednego roku, w zależności od stwierdzanej reakcji na leczenie. Do leczonych w ten sposób nowotworów zaliczono mięsaka Ewinga/prymitywny guz neurektodermalny (PNET), nerwiaka płodowego (neurobastoma), kostniaka zarodkowego (osteoblastoma) i mięsaka mięśni poprzecznie prążkowanych (rhabdomyosarcoma). Działanie przeciwnowotworowe leku wykazano głównie u pacjentów z nerwiakiem płodowym. Toksyczności topotekanu u dzieci i młodzieży z nawrotowymi i opornymi na leczenie guzami litymi były podobne do tych, które wcześniej stwierdzano u osób dorosłych. W omawianym badaniu czterdziestu sześciu pacjentów (43 %) otrzymywało G-CSF w czasie 192 kursów terapii (42,1 %), u sześćdziesięciu pięciu pacjentów (60 %) przetaczano masę erytrocytarną w czasie 139 kursów terapii (30,5 %), zaś u pięćdziesięciu pacjentów (46 %) przetaczano koncentrat płytkowy w czasie 159 kursów terapii (34,9 %).

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie danych dotyczących mielosupresji, będącej działaniem toksycznym ograniczającym wielkość możliwej do zastosowania dawki, ocenianej podczas badania farmakokinetycznego u dzieci i młodzieży z opornymi na leczenie guzami litymi ustalono, że maksymalna tolerowana dawka leku (MTD) wynosi 2,0 mg/m 2 pc./dobę podczas stosowaniu G-CSF i 1,4 mg/m 2 pc./dobę bez stosowania G-CFS (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Po dożylnym podaniu topotekanu w dawkach 0,5 do 1,5 mg/m 2 pc. w 30-minutowym wlewie, codziennie przez pięć dni, topotekan wykazywał wysoki klirens osoczowy 62 l/h (SD 22) odpowiadający w przybliżeniu 2/3 przepływu wątrobowego. Topotekan wykazywał również dużą objętość dystrybucji, około 132 l (SD 57) i stosunkowo krótki okres półtrwania 2-3 godziny. Porównanie parametrów farmakokinetycznych nie wykazało żadnych zmian w farmakokinetyce podczas podawania topotekanu przez 5 dni. Pole pod krzywą zwiększało się proporcjonalnie do zwiększania się dawki. Po podaniu wielokrotnym dawek dobowych kumulacja topotekanu jest niewielka lub nie następuje. Nie stwierdzono również zmiany farmakokinetyki topotekanu po podaniu wielokrotnym. W badaniach nieklinicznych wykazano, że wiązanie topotekanu z białkami osocza jest małe (35 %) a dystrybucja pomiędzy komórkami krwi i osoczem jest prawie jednorodna.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Wydalanie topotekanu było tylko częściowo badane u ludzi. Głównym mechanizmem eliminacji jest hydroliza pierścienia laktonowego do pochodnej karboksylowej o otwartym pierścieniu. Metabolizm stanowi mniej niż 10 % eliminacji topotekanu. Obecność N-demetylowej pochodnej, której aktywność wykazana w badaniach na komórkach jest podobna lub mniejsza od związku macierzystego, stwierdzana była w moczu, osoczu i kale. Stosunek wielkości pola powierzchni pod krzywą metabolit :związek macierzysty był < 10 % zarówno dla całkowitego topotekanu jak i laktonu. Zarówno metabolit O-glukuronidacji topotekanu jak i N-demetylowa pochodna topotekanu zostały wykryte w moczu. Eliminacja Całkowity odzysk pochodnego materiału topotekanu po podaniu pięciu dobowych dawek topotekanu wynosił 71 do 76 % dawki podanej dożylnie. Około 51 % było wydalane w moczu jako całkowity topotekan a 3 % jako N-demetylowa pochodna topotekanu.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie całkowitego topotekanu z kałem wynosiło 18 %, natomiast 1,7 % stanowiła pochodna N-demetylowa topotekanu. Ogólnie, N-demetylowa pochodna topotekanu stanowiła średnio mniej niż 7 % (zakres 4-9 %) całkowitego materiału pochodnego topotekanu wykrywanego w moczu i kale. O-glukuronid topotekanu i N-demetyl-O-glukuronid topotekanu w moczu stanowiły mniej niż 2,0 %. Badania prowadzone in vitro na mikrosomach wątroby człowieka wykazały powstawanie niewielkiej ilości pochodnej N-demetylowej topotekanu. In vitro topotekan nie hamuje ani ludzkich izoenzymów cytochromu P-450 takich, jak: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A lub CYP4A, ani ludzkich enzymów cytoplazmatycznych takich jak dihydropirymidyna czy oksydaza ksantynowa. Podczas stosowania w skojarzeniu z cisplatyną (cisplatyna w dniu 1, topotekan w dniach od 1. do 5.), klirens topotekanu w dniu 5., w porównaniu z dniem 1. był zmniejszony (19,1 l/h/m 2 w porównaniu do 21,3 l/h/m 2 [n = 9]) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Wartości klirensu osoczowego u osób z zaburzeniem czynności wątroby (stężenia bilirubiny w surowicy w zakresie od 1,5 do 10,0 mg/dl) były zmniejszone do około 67 % wartości w porównaniu do grupy kontrolnej. Okres półtrwania topotekanu był zwiększony o około 30 %, ale nie obserwowano zmian w objętości dystrybucji. Osoczowy klirens całkowitego topotekanu (aktywnej i nieaktywnej postaci) u osób z zaburzeniem czynności wątroby był zmniejszony tylko o około 10 % w porównaniu do kontrolnej grupy pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Wartość klirensu osoczowego u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) zmniejszała się do około 67 % w porównaniu do grupy kontrolnej. Objętość dystrybucji była nieznacznie zmniejszona, a okres półtrwania zwiększał się o 14 %. U osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek osoczowy klirens topotekanu był zmniejszony do 34 % wartości w grupie kontrolnej.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni okres półtrwania zwiększał się z 1,9 do 4,9 godzin. Wiek/masa ciała W badaniu populacyjnym czynniki takie, jak wiek, masa ciała i wodobrzusze nie miały istotnego wpływu na klirens całkowitego topotekanu (w postaci aktywnej i nieaktywnej). Dzieci i młodzież Podczas dwóch badań oceniano właściwości farmakokinetyczne topotekanu podawanego w 30-minutowym wlewie przez 5 dni. W jednym z tych badań stosowano dawki od 1,4 do 2,4 mg/m 2 pc. u dzieci (w wieku od 2 do 12 lat; n = 18), młodzieży (w wieku od 12 do 16 lat; n = 9) oraz u młodych osób dorosłych (w wieku od 16 do 21 lat; n = 9) z opornymi na leczenie guzami litymi. W drugim badaniu stosowano dawki od 2,0 do 5,2 mg/m 2 pc. u dzieci (n = 8), młodzieży (n = 3) oraz u młodych osób dorosłych (n = 3) z białaczką. W żadnym z tych badań nie stwierdzono widocznych różnic w farmakokinetyce topotekanu u dzieci, młodzieży i młodych osób dorosłych z guzami litymi lub białaczką, tym niemniej dane te są zbyt ograniczone, aby na ich podstawie formułować jednoznaczne wnioski.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W wyniku swojego mechanizmu działania, topotekan jest genotoksyczny w stosunku do komórek ssaków (komórki chłoniaka mysiego i ludzkie limfocyty) in vitro i mysich komórek szpiku kostnego in vivo . Topotekan wykazywał działanie letalne na zarodki i płody, kiedy był podawany szczurom i królikom. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej topotekanu u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność ani u samców, ani u samic. Jednakże u samic obserwowano jajeczkowanie mnogie i niewielkie zwiększenie strat przedimplantacyjnych. Potencjalne działanie rakotwórcze topotekanu nie było badane.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas winowy (E334) Mannitol (E421) Kwas solny (E507) Wodorotlenek sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nieznane. 6.3 Okres ważności Fiolki 3 lata. Roztwory po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu Produkt leczniczy należy zużyć bezpośrednio po rozpuszczeniu, ponieważ nie zawiera przeciwbakteryjnych środków konserwujących. Jeżeli rozpuszczanie i rozcieńczanie przeprowadzane jest w jałowych warunkach (tj. pod wyciągiem z laminarnym przepływem powietrza) preparat należy zużyć (zakończyć wlew) w ciągu 12 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze pokojowej, lub w ciągu 24 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze 2-8  C, licząc od momentu pierwszego nakłucia fiolki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania HYCAMTIN 1 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka ze szkła typu I (flint), z szarym korkiem z gumy butylowej z aluminiowym uszczelnieniem i plastikowym wieczkiem typu flip-off, zawierająca 1 mg topotekanu. HYCAMTIN 1 mg jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 fiolkę i 5 fiolek. HYCAMTIN 4 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka ze szkła typu I (flint), z szarym korkiem z gumy butylowej z aluminiowym uszczelnieniem i plastikowym wieczkiem typu flip-off, zawierająca 4 mg topotekanu. HYCAMTIN 4 mg jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 fiolkę i 5 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania HYCAMTIN 1 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Zawartość fiolki leku HYCAMTIN 1 mg należy rozpuścić w 1,1 ml wody do wstrzykiwań.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Dane farmaceutyczne

Ponieważ fiolka zawiera 10 % nadmiar technologiczny, sporządzony przejrzysty roztwór barwy żółtej do żółtozielonej zawiera 1 mg topotekanu w 1 ml. Następnie odpowiednią ilość sporządzonego roztworu należy rozcieńczyć albo 9 mg/ml (0,9%) roztworem chlorku sodu, albo 5 % roztworem glukozy, aby otrzymać stężenie leku pomiędzy 25 a 50 mikrogramów/ml. HYCAMTIN 4 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Zawartość fiolki leku HYCAMTIN 4 mg należy rozpuścić w 4 ml wody do wstrzykiwań. Sporządzony przejrzysty roztwór barwy żółtej do żółtozielonej zawiera 1 mg topotekanu w 1 ml. Następnie odpowiednią ilość sporządzonego roztworu należy rozcieńczyć 9 mg/ml (0,9%) roztworem chlorku sodu lub 5 % roztworem glukozy, aby otrzymać stężenie leku między 25 a 50 mikrogramów/ml. Należy zastosować odpowiednie procedury dotyczące właściwego użytkowania przeciwnowotworowych produktów leczniczych, mianowicie:  Personel powinien być przeszkolony w przygotowywaniu produktu leczniczego.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Dane farmaceutyczne

 Kobiety w ciąży powinny być wyłączone z pracy z tym produktem leczniczym.  Personel pracujący z produktem leczniczym podczas jego rozpuszczania powinien być ubrany w odpowiednie ubranie ochronne, w tym maskę, okulary ochronne i rękawiczki.  W razie przypadkowego kontaktu leku ze skórą lub oczami, należy natychmiast zastosować płukanie obfitą ilością wody.  Wszystkie przedmioty do podawania lub czyszczenia, w tym rękawiczki, powinny być umieszczone w torbach do śmieci wysokiego ryzyka, do spalania w wysokich temperaturach.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO HYCAMTIN 1 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji HYCAMTIN 4 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY HYCAMTIN 1 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 1 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku). Po rozpuszczeniu całej zawartości substancji czynnej w fiolce zgodnie z zaleceniami, uzyskuje się roztwór zawierający 1 mg substancji czynnej w 1 ml. HYCAMTIN 4 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 4 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku). Po rozpuszczeniu całej zawartości substancji czynnej w fiolce zgodnie z zaleceniami, uzyskuje się roztwór zawierający 1 mg substancji czynnej w 1 ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Jasnożółty do zielonkawego proszek.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Topotekan stosowany w monoterapii jest wskazany:  do leczenia pacjentek z rakiem jajnika z przerzutami, u których chemioterapia pierwszego lub kolejnego rzutu okazała się nieskuteczna.  do leczenia pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca, u których ponowne leczenie z użyciem chemioterapii pierwszego rzutu uznano za nieodpowiednie (patrz punkt 5.1). Topotekan w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany do leczenia pacjentek z rakiem szyjki macicy, nawracającym po radioterapii oraz u pacjentek w stadium IVB zaawansowania choroby. U pacjentek, które wcześniej otrzymywały cisplatynę, zastosowanie terapii skojarzonej jest uzasadnione w przypadku długotrwałego okresu bez leczenia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Topotekan należy stosować tylko w ośrodkach specjalistycznych, prowadzących chemioterapię cytotoksyczną. Topotekan należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii (patrz punkt 6.6). Dawkowanie W przypadku stosowania topotekanu w terapii skojarzonej z cisplatyną, konieczne jest zapoznanie się z treścią pełnej informacji o cisplatynie. Przed rozpoczęciem pierwszego kursu leczenia topotekanem liczba granulocytów obojętnochłonnych musi wynosić  1,5 x 10 9 /l, liczba płytek krwi musi wynosić  100 x 10 9 /l i stężenie hemoglobiny musi wynosić ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca Dawka początkowa Zalecaną dawką topotekanu jest 1,5 mg/m 2 powierzchni ciała na dobę podane w 30 minutowym wlewie dożylnym, codziennie, przez pięć kolejnych dni, co trzy tygodnie licząc od pierwszego dnia kursu.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Jeżeli leczenie jest dobrze tolerowane, może być kontynuowane do czasu progresji choroby (patrz punkty 4.8 i 5.1). Kolejne dawki Nie należy ponownie podawać topotekanu do momentu, kiedy liczba granulocytów nie osiągnie wartości ≥ 1 x 10 9 /l, liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l, a stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo dodatkowe podawanie innych produktów leczniczych (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Jeśli wybrano redukcję dawki u pacjentów z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 10 9 /l) trwającą siedem dni lub dłużej, albo ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub infekcją, bądź u pacjentów, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, należy zmniejszyć dawkę o 0,25 mg/m 2 pc./dobę do dawki 1,25 mg/m 2 pc./dobę (lub jeżeli zachodzi taka konieczność zmniejszyć kolejną dawkę do 1,0 mg/m 2 pc./dobę).

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Podobnie należy zredukować dawki, jeżeli liczba płytek spada poniżej 25 x 10 9 /l. W badaniach klinicznych podawanie topotekanu było przerywane w sytuacji, kiedy zmniejszono dawkę do 1,0 mg/m 2 pc./dobę i konieczne było dalsze zmniejszanie dawki z powodu działań niepożądanych. Rak szyjki macicy Dawka początkowa Zalecaną dawką topotekanu jest 0,75 mg/m 2 pc./dobę podane w 30 minutowym wlewie dożylnym, w dniach 1., 2. i 3. Cisplatynę podaje się we wlewie dożylnym w dniu 1. w dawce 50 mg/m 2 pc./dobę, po podaniu topotekanu. Powyższy schemat leczenia powtarza się co 21 dni przez sześć kursów, lub do wystąpienia postępu choroby. Kolejne dawki Nie należy ponownie podawać topotekanu do momentu, kiedy liczba granulocytów obojętnochłonnych nie osiągnie wartości ≥ 1,5 x 10 9 /l, liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l, a stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne).

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo dodatkowe podawanie innych leków (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Jeśli wybrano redukcję dawki u pacjentek z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych <0,5 x 10 9 /l), trwającą siedem dni lub dłużej, albo ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub infekcją, bądź u pacjentek, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, należy zmniejszyć dawkę o 20 % do 0,60 mg/m 2 pc./dobę podczas kolejnych kursów terapii (lub jeżeli zachodzi taka konieczność zmniejszyć kolejną dawkę do 0,45 mg/m 2 pc./dobę). Podobnie należy zredukować dawki, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 25 x 10 9 /l.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Monoterapia (rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca): Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min). Nie zaleca się stosowania topotekanu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4). Ograniczone dane wskazują, że u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek należy zmniejszyć dawkę topotekanu. Zalecana dawka topotekanu w monoterapii raka jajnika lub drobnokomórkowego raka płuca u pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 20 a 39 ml/min wynosi 0,75 mg/m 2 pc./dobę przez pięć kolejnych dni. Terapia skojarzona (rak szyjki macicy) Podczas badań klinicznych, w których terapię skojarzoną topotekanem i cisplatyną stosowano u pacjentek z rakiem szyjki macicy, leczenie rozpoczynano jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło ≤ 1,5 mg/dl.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Jeśli podczas terapii topotekanem i cisplatyną stężenie kreatyniny przekroczy wartość 1,5 mg/dl, zaleca się sprawdzenie pełnej informacji dotyczącej cisplatyny, w odniesieniu do zmniejszenia dawki/kontynuacji terapii. Po zaprzestaniu podawania cisplatyny należy mieć na uwadze, że nie ma wystarczających danych, dotyczących kontynuacji monoterapii topotekanem u pacjentek z rakiem szyjki macicy. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W małej grupie pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie 1,5 do 10 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie, w dawce 1,5 mg/m 2 pc./dobę, przez pięć dni co trzy tygodnie. Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak nie ma wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów (patrz punkt 4.4). Dane dotyczące stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wywołanymi marskością (stężenie bilirubiny w surowicy ≥ 10mg/dl) są niewystarczające.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Topotekan nie jest zalecany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Topotekan przed użyciem musi być rozpuszczony, a następnie rozcieńczony (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Ciężka nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).  Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego przed rozpoczęciem pierwszego kursu, manifestujące się liczbą granulocytów obojętnochłonnych < 1,5 x 10 9 /l i (lub) liczbą płytek krwi  100 x 10 9 /l.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hematologiczne objawy toksyczne są zależne od wielkości dawki. Należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi włącznie z liczbą płytek krwi (patrz punkt 4.2). Tak jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może spowodować ciężką mielosupresję. U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki mielosupresji prowadzącej do posocznicy oraz przypadki zgonów z powodu posocznicy (patrz punkt 4.8). Neutropenia wywołana zastosowaniem topotekanu może prowadzić do zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii (ang. neutropenic colitis). W trakcie badań klinicznych topotekanu zgłaszano zgony z powodu zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. U pacjentów, u których stwierdzono gorączkę, neutropenię oraz charakterystyczny ból brzucha należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. Podczas stosowania topotekanu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ang.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

interstitial lung disease – ILD), niekiedy kończące się zgonem (patrz punkt 4.8). Czynnikami ryzyka są: wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc w przeszłości, włóknienie płuc, rak płuca, ekspozycja narządów klatki piersiowej na promieniowanie jonizujące, stosowanie substancji pneumotoksycznych i (lub) czynników wzrostu kolonii. Należy obserwować pacjentów w kierunku wystąpienia objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na rozwój śródmiąższowej choroby płuc (np. kaszel, gorączka, duszność i (lub) niedotlenienie) a w przypadku potwierdzenia rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie topotekanem. Leczenie topotekanem w monoterapii lub topotekanem z cisplatyną jest często związane z wystąpieniem istotnej klinicznie małopłytkowości. Należy o tym pamiętać przepisując produkt HYCAMTIN, np. gdy rozważa się rozpoczęcie terapii u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia związanego z obecnością guza.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgodnie z przewidywaniami pacjenci w złym stanie ogólnym (PS > 1) (ang. performance status – PS) słabiej reagują na leczenie i zwiększa się u nich częstość występowania powikłań takich jak gorączka, infekcje i posocznica (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia bardzo ważna jest systematyczna ocena stanu ogólnego pacjenta w celu oceny, czy nie pogorszył się on do PS = 3. Dane dotyczące stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min) lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wywołanym marskością (stężenie bilirubiny w surowicy ≥ 10mg/dl) są niewystarczające. Stosowanie topotekanu w tych grupach pacjentów nie jest zalecane (patrz punkt 4.2). W małej grupie pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie 1,5 do 10 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie, w dawce 1,5 mg/m 2 pc./dobę, przez pięć dni co trzy tygodnie.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak brak wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów (patrz punkt 4.2). HYCAMTIN zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Jeśli jednak do rozcieńczenia produktu leczniczego HYCAMTIN przed podaniem zastosuje się roztwór soli fizjologicznej (0,9% roztwór chlorku sodu w stosunku wagowo-objętościowym), otrzymana dawka sodu będzie wyższa.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzano badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych in vivo u ludzi. Topotekan nie hamuje enzymów cytochromu P-450 u ludzi (patrz punkt 5.2). W badaniu populacyjnym po podaniu dożylnym, jednoczesne podawanie granisetronu, ondansetronu, morfiny lub kortykosteroidów nie wpływało znacząco na farmakokinetykę całkowitego topotekanu (postaci aktywnej i nieaktywnej). W trakcie skojarzonej chemioterapii z użyciem topotekanu i innych leków, może być konieczne zmniejszenie dawki każdego produktu leczniczego w celu poprawienia tolerancji leczenia. Jednakże, podczas leczenia skojarzonego z preparatami platyny występuje zmienna interakcja uzależniona od tego, czy preparat platyny jest podawany w dniu 1. czy 5. stosowania topotekanu. Jeżeli cisplatyna lub karboplatyna jest podawana w dniu 1.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Interakcje

stosowania topotekanu, to aby poprawić tolerancję, należy podawać mniejsze dawki obu leków w porównaniu do dawek, które można zastosować w przypadku podawania preparatu platyny w dniu 5. stosowania topotekanu. Podczas stosowania topotekanu (0,75 mg/m 2 pc./dobę przez 5 kolejnych dni) oraz cisplatyny (60 mg/m 2 pc./dobę w dniu pierwszym) w grupie 13 pacjentek z rakiem jajnika, w piątym dniu terapii stwierdzono niewielkie zwiększenie wartości AUC (12 %, n = 9) i C max (23 %, n = 11). Uważa się, że jest mało prawdopodobne, aby zjawisko to miało istotne znaczenie kliniczne.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym /Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet W badaniach nieklinicznych topotekan wykazywał działanie letalne na zarodek i płód oraz powodował wady rozwojowe płodu (patrz punkt 5.3). Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może powodować uszkodzenie płodu i dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę podczas leczenia topotekanem. Podobnie jak w przypadku każdej chemioterapii z użyciem leków cytotoksycznych, pacjentom stosującym topotekan i ich partnerom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji. Ciąża Jeśli topotekan jest stosowany w czasie ciąży, lub w przypadku zajścia w ciążę w czasie leczenia topotekanem, pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Stosowanie topotekanu jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Nie wiadomo czy topotekan wydzielany jest z mlekiem matki.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku rozpoczęcia leczenia topotekanem karmienie piersią należy przerwać. Płodność W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność ani u samców, ani u samic (patrz punkt 5.3). Jednakże, podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan wykazuje działanie genotoksyczne i nie można wykluczyć jego wpływu na płodność, również u mężczyzn.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wymagana jest jednak ostrożność w przypadku prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, jeśli utrzymuje się osłabienie i zmęczenie.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W badaniach określających wielkość dawki przeprowadzonych z udziałem 523 pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika i 631 pacjentów z nawrotowym drobnokomórkowym rakiem płuca stwierdzono, że toksycznością ograniczającą dawkę topotekanu stosowanego w monoterapii, jest toksyczność hematologiczna. Toksyczność ta była przewidywalna i odwracalna. Nie stwierdzono kumulowania się toksyczności hematologicznej i niehematologicznej. Profil bezpieczeństwa topotekanu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną w badaniach dotyczących leczenia raka szyjki macicy jest zgodny z profilem bezpieczeństwa tego leku, stosowanego w monoterapii. Ogólna toksyczność hematologiczna podczas leczenia skojarzonego z cisplatyną jest mniejsza niż podczas monoterapii topotekanem, lecz większa, niż podczas stosowania samej cisplatyny.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

Podczas stosowania terapii skojarzonej z cisplatyną stwierdzano dodatkowe działania niepożądane; jednak działania te obserwowano podczas monoterapii cisplatyną i nie wiążą się one ze stosowaniem topotekanu. Pełna lista działań niepożądanych cisplatyny znajduje się w informacji o leku, z którą należy się zapoznać. Zebrane dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania topotekanu w monoterapii są przedstawione poniżej. Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane w zależności od narządów i bezwzględnej częstości występowania (wszystkie zgłoszone zdarzenia). Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenie
Często	Posocznica1
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Gorączka neutropeniczna, neutropenia (patrz Zaburzenia żołądka i jelit), małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia
Często	Pancytopenia
Nieznana	Ciężkie krwawienie (związane z małopłytkowością)
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka
Rzadko	Reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Jadłowstręt (który może być ciężki)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Rzadko	Śródmiąższowa choroba płuc (w niektórych przypadkach zakończona zgonem)
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Nudności, wymioty i biegunka (wszystkie mogą być ciężkie), zaparcie, bóle brzucha2, zapalenie błon śluzowych
Częstość nieznana	Perforacja przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Łysienie
Często	Świąd
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Gorączka, osłabienie, zmęczenie
Często	Złe samopoczucie
Bardzo rzadko	Wynaczynienie3
Częstość nieznana	Zapalenie błony śluzowej
1 U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki zgonów z powodu posocznicy (patrz punkt 4.4).2 Zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano jako powikłanie neutropenii wywołanej zastosowaniem topotekanu (patrz punkt 4.4)3 Wynaczynienie miało łagodny przebieg i nie wymagało zazwyczaj szczególnego leczenia.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane opisane powyżej mogą występować z większą częstością u pacjentów w złym stanie ogólnym (patrz punkt 4.4). Częstość występowania hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych wymienionych poniżej określono na podstawie raportów o zdarzeniach niepożądanych, uznanych za związane/prawdopodobnie związane ze stosowaniem topotekanu. Hematologiczne Neutropenia Ciężką neutropenię (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 10 9 /l) podczas pierwszego kursu obserwowano u 55 % pacjentów, trwającą ≥ siedem dni u 20 % pacjentów, ogółem u 77 % pacjentów (39 % kursów). Gorączka lub infekcja towarzysząca ciężkiej neutropenii występowała u 16 % pacjentów podczas pierwszego kursu, a ogólnie u 23 % pacjentów (6 % kursów). Średni czas do wystąpienia ciężkiej neutropenii wyniósł dziewięć dni, a średni czas trwania siedem dni. Ciężką neutropenię trwającą powyżej siedmiu dni obserwowano w 11 % wszystkich kursów.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

Wśród wszystkich osób leczonych w ramach badań klinicznych (uwzględniając te z ciężką neutropenią, jak i te, u których ona nie wystąpiła) u 11 % (4 % kursów) wystąpiła gorączka, a w 26 % (9 % kursów) wystąpiła infekcja. Ponadto u 5 % wszystkich pacjentów (1 % kursów) wystąpiła posocznica (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość Ciężką małopłytkowość (liczba płytek < 25 x 10 9 /l) stwierdzono u 25 % pacjentów (8 % kursów), umiarkowaną (liczba płytek pomiędzy 25,0 a 50,0 x 10 9 /l) stwierdzono u 25 % pacjentów (15 % kursów). Średni czas do wystąpienia ciężkiej małopłytkowości wynosił 15 dni, średni czas trwania pięć dni. Masa płytkowa podana była w 4 % kursów. Zgłoszenia dotyczące znaczących następstw związanych z małopłytkowością, w tym zgonów z powodu krwawienia związanego z obecnością guza, były niezbyt częste. Niedokrwistość Umiarkowaną niedokrwistość do ciężkiej (Hb ≤ 8,0 g/dl) obserwowano u 37 % pacjentów (14 % kursów). Masę erytrocytarną otrzymało 52 % pacjentów (21 % kursów).

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

Niehematologiczne Częstymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności (52 %), wymioty (32 %), biegunka (18 %), zaparcie (9 %) i zapalenie śluzówek (14 %). Częstość występowania ciężkich (3 lub 4 stopień) nudności, wymiotów, biegunki i zapalenia śluzówek wyniosła odpowiednio 4, 3, 2, i 1 %. Niewielki ból brzucha odnotowano u 4 % pacjentów. Zmęczenie obserwowano u około 25 % pacjentów, zaś osłabienie u 16 % pacjentów otrzymujących topotekan. Częstość występowania ciężkiego (3 lub 4 stopień) zmęczenia i osłabienia wyniosła 3 % dla obydwu objawów. Całkowite lub wyraźne wyłysienie obserwowano u 30 % pacjentów, a częściowe wyłysienie u 15 % pacjentów. Inne ciężkie objawy niepożądane opisywane jako związane lub prawdopodobnie związane z leczeniem topotekanem, to anoreksja (12 %), złe samopoczucie (3 %) i hiperbilirubinemia (1 %).

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

Reakcje nadwrażliwości obejmujące wysypkę, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne opisywane były rzadko. W badaniach klinicznych wysypka była opisywana u 4 % pacjentów, a świąd u 1,5 % pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Donoszono o przypadkach przedawkowania u pacjentów leczonych topotekanem w postaci dożylnej (do 10-krotności zalecanej dawki) i topotekanem w postaci kapsułek (do 5-krotności zalecanej dawki). Objawy obserwowane po przedawkowaniu odpowiadały znanym działaniom niepożądanym związanym z zastosowaniem topotekanu (patrz punkt 4.8). Podstawowymi powikłaniami przedawkowania są zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie śluzówek. Ponadto, w razie przedawkowania topotekanu w postaci dożylnej, obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Nie jest znane antidotum w razie przedawkowania topotekanu. Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum zatruć, o ile możliwe jest uzyskanie takich zaleceń.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, alkaloidy roślinne i inne związki pochodzenia naturalnego, kod ATC: L01CE01. Mechanizm działania Przeciwnowotworowe działanie topotekanu polega na hamowaniu topoizomerazy-I – enzymu uczestniczącego w replikacji DNA poprzez zmniejszanie napięcia torsyjnego przed poruszającymi się widełkami replikacyjnymi. Topotekan hamuje działanie topoizomerazy-I poprzez stabilizowanie kowalencyjnego kompleksu enzymu i rozdzielonych nici DNA, będącego etapem pośrednim w procesie katalitycznym. Następstwem hamowania topoizomerazy-I przez topotekan jest wywoływanie pęknięć pojedynczych nici DNA związanego z białkiem w komórce. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nawrotowy rak jajnika W badaniach klinicznych porównujących topotekan i paklitaksel u pacjentek leczonych wcześniej z powodu raka jajnika chemioterapią z użyciem platyny (odpowiednio n = 112 i 114) odsetek reakcji na leczenie (95 % CI) wyniósł 20,5 % (13 %, 28 %) w porównaniu do 14 % (8 %, 20 %), a średni czas do progresji wyniósł 19 tygodni w porównaniu do 15 tygodni (ryzyko względne 0,7 [0,6, 1,0]) odpowiednio dla topotekanu i paklitakselu.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni okres przeżycia wyniósł 62 tygodnie dla topotekanu i 53 tygodnie dla paklitakselu (ryzyko względne 0,9 [0,6, 1,3]). Odsetek reakcji na leczenie w całym programie leczenia raka jajnika (n = 392, wszystkie pacjentki leczone wcześniej cisplatyną lub cisplatyną z paklitakselem) wyniósł 16 %. Średni czas do wystąpienia reakcji w badaniach klinicznych wyniósł 7,6-11,6 tygodnia. U pacjentek opornych na leczenie, lub u których wystąpiła wznowa w ciągu 3 miesięcy po leczeniu cisplatyną (n = 186), odsetek odpowiedzi wyniósł 10 %. Dane te należy oceniać w kontekście całościowego profilu bezpieczeństwa produktu leczniczego, a przede wszystkim znaczącej toksyczności hematologicznej (patrz punkt 4.8). Dodatkową retrospektywną analizą objęto 523 pacjentki, u których wystąpiła wznowa raka jajnika. Ogólnie, obserwowano 87 całkowitych lub częściowych reakcji na leczenie, spośród których 13 wystąpiło podczas 5. i 6. kursu, a 3 wystąpiły później.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród pacjentek, które otrzymały więcej niż 6 kursów chemioterapii, 91 % ukończyło badanie zgodnie z planem lub było leczonych do czasu progresji choroby, tylko u 3 % przerwano leczenie z powodu objawów niepożądanych. Nawrotowy rak drobnokomórkowy płuca W badaniu III fazy (badanie 478) oceniano skuteczność leczenia topotekanem podawanym doustnie i stosowanej jednocześnie najlepszej terapii wspomagającej (ang. Best Supportive Care BSC) (n = 71) w porównaniu do stosowania jedynie BSC (n = 70), u pacjentów z nawrotem choroby po leczeniu pierwszego rzutu (średni czas do nawrotu od leczenia pierwszego rzutu: 84 dni w grupie pacjentów otrzymujących doustnie topotekan plus BSC, 90 dni w grupie samej BSC), u których ponowne leczenie chemioterapią stosowaną dożylnie uznano za nieodpowiednie. W grupie pacjentów, u których stosowano topotekan doustnie plus BSC stwierdzono statystycznie istotną poprawę w zakresie czasu przeżycia (ang.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

overall survival) w porównaniu do grupy BSC (test log-rank p = 0,0104). Nieskorygowany współczynnik ryzyka w grupie pacjentów otrzymujących topotekan doustnie plus BSC w porównaniu do grupy BSC wynosił 0,64 (95 % CI: 0,45; 0,90). Średni czas przeżycia w grupie pacjentów leczonych doustnym topotekanem plus BSC wyniósł 25,9 tygodnia (95 %CI: 18,3; 36,1), natomiast w grupie pacjentów, u których stosowano jedynie BSC – 13,9 tygodnia (95 % CI: 11,1; 18,6) (p = 0,0104). Samodzielne rejestrowanie objawów dokonywane przez pacjentów bez zaślepienia, w oparciu o skalę oceny objawów, uwidoczniło zgodną tendencję w zakresie złagodzenia objawów u pacjentów otrzymujących topotekan doustnie plus BSC. Przeprowadzono jedno badanie fazy II (badanie 065) i jedno badanie fazy III (badanie 396) oceniające skuteczność topotekanu podawanego doustnie w porównaniu do topotekanu podawanego dożylnie u pacjentów z nawrotem choroby  90 dni po zakończeniu jednego wcześniejszego schematu chemioterapii (patrz Tabela 1).

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie samodzielnego rejestrowania objawów dokonywanego przez pacjentów bez zaślepienia, w oparciu o skalę oceny objawów, w obydwu badaniach wykazano, że zarówno doustne jak i dożylne stosowanie topotekanu związane było z podobnym zmniejszeniem nasilenia objawów u pacjentów z wrażliwym na topotekan rakiem drobnokomórkowym płuca. Tabela 1. Podsumowanie danych dotyczących czasu przeżycia, odsetka odpowiedzi i czasu do progresji u pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca leczonych topotekanem podawanym doustnie lub dożylnie.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 065	Badanie 396
Topotekanpodawany doustnie	Topotekanpodawany dożylnie	Topotekanpodawany doustnie	Topotekanpodawany dożylnie
(N = 52)	(N = 54)	(N = 153)	(N = 151)
Mediana czasu przeżycia (tygodnie)(95 % CI)	32,3(26,3; 40,9)	25,1(21,1; 33,0)	33,0(29,1; 42,4)	35,0(31,0; 37,1)
Współczynnik ryzyka (95 % CI)	0,88 (0,59; 1,31)	0,88 (0,7; 1,11)
Odsetek odpowiedzi (%)(95 % CI)	23,1(11,6; 34,5)	14,8(5,3; 24,3)	18,3(12,2; 24,4)	21,9(15,3; 28,5)
Różnica w odsetku odpowiedzi (95% CI)	8,3 (-6,6; 23,1)	-3,6 (-12,6; 5,5)
Mediana czasu do progresji (tygodnie)(95 % CI)	14,9(8,3; 21,3)	13,1(11,6; 18,3)	11,9(9,7; 14,1)	14,6(13,3; 18,9)
Współczynnik ryzyka (95 % CI)	0,90 (0,60; 1,35)	1,21 (0,96; 1,53)

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N = Całkowita liczba leczonych pacjentów. CI = Przedział ufności. W kolejnym randomizowanym badaniu III fazy, porównującym skuteczność topotekanu podawanego dożylnie z cyklofosfamidem, doxorubicyną i winkrystyną (CAV) u pacjentów z nawrotowym, wrażliwym na chemioterapię drobnokomórkowym rakiem płuca, całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 24,3 % w grupie topotekanu w porównaniu do 18,3 % w grupie CAV. Średni czas do progresji był podobny w obu grupach (odpowiednio 13,3 tygodnia i 12,3 tygodnia). Średni czas przeżycia w obu grupach wyniósł odpowiednio 25 i 24,7 tygodnia. Współczynnik ryzyka dla przeżycia grup pacjentów po podaniu dożylnym topotekanu względem CAV wyniósł 1,04 (95 % CI: 0,78; 1,40). Łączny odsetek odpowiedzi na leczenie topotekanem w badaniach u pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca, wrażliwym na chemioterapię pierwszego rzutu (n = 480) wyniósł 20,2 %.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu przeżycia wyniosła 30,3 tygodnia (95 % CI: 27,6; 33,4) W populacji pacjentów z opornym na leczenie rakiem drobnokomórkowym płuca (tych, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu), odsetek odpowiedzi na leczenie topotekanem wynosił 4,0 %. Rak szyjki macicy Podczas randomizowanego badania porównawczego III fazy, prowadzonego przez Gynecologic Oncology Group (GOG 0179), porównywano wyniki terapii skojarzonej topotekanem z cisplatyną (n = 147) z samą cisplatyną (n = 146) u pacjentek z histologicznie potwierdzonym przetrwałym, nawrotowym, lub będącym w stadium zaawansowania IVB rakiem szyjki macicy, którego leczenie chirurgiczne i (lub) radioterapią uznano za niewłaściwe. Po korekcie analiz dokonanych w trakcie badania okazało się, że leczenie topotekanem z cisplatyną w sposób istotny statystycznie poprawia ogólne przeżycie, w porównaniu z monoterapią cisplatyną (test log-rank, p = 0,033). Tabela 2. Wyniki badania GOG-0179

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentek zakwalifikowanych do leczenia (ang. Intent to treat – ITT)
	Cisplatyna 50 mg/m2 wdniu 1., co21 dni	Cisplatyna50 mg/m2 w dniu 1. + Topotekan0,75 mg/m2 w dniach 1-3, co21 dni
Przeżycie (miesiące)	(n = 146)	(n = 147)
Mediana (95 % CI)	6,5 (5,8; 8,8)	9,4 (7,9; 11,9)
Ryzyko względne (95 % CI)	0,76 (0,59; 0,98)
Log rank test; wartość p	0,033
Pacjentki nieleczone wcześniej cisplatyną i radioterapią
	Cisplatyna	Topotekan/Cisplatyna
Przeżycie (miesiące)	(n = 46)	(n = 44)
Mediana (95 % CI)	8,8 (6,4; 11,5)	15,7 (11,9; 17,7)
Ryzyko względne (95 % CI)	0,51 (0,31; 0,82)
Pacjentki leczone wcześniej cisplatyną i radioterapią
	Cisplatyna	Topotekan/Cisplatyna
Przeżycie (miesiące)	(n = 72)	(n = 69)
Mediana (95 % CI)	5,9 (4,7; 8,8)	7,9 (5,5; 10,9)
Ryzyko względne (95 % CI)	0,85 (0,59; 1,21)

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentek z nawrotem w okresie do 180 dni (n = 39) po leczeniu cisplatyną i radioterapią, mediana przeżycia w grupie topotekanu z cisplatyną wynosiła 4,6 miesiąca (95 % CI: 2,6, 6,1), zaś w grupie cisplatyny wynosiła 4,5 miesiąca (95 % CI: 2,9, 9,6) z współczynnikiem ryzyka względnego 1,15 (0,59, 2,23). U pacjentek z nawrotem po upływie 180 dni (n = 102) mediana przeżycia w grupie topotekanu z cisplatyną wynosiła 9,9 miesiąca (95 % CI: 7, 12,6), zaś w grupie cisplatyny wynosiła 6,3 miesiąca (95 % CI: 4,9, 9,5) z współczynnikiem ryzyka względnego 0,75 (0,49, 1,16). Dzieci i młodzież Topotekan oceniano również w populacji dzieci i młodzieży, jednakże istnieją jedynie ograniczone dane, dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie pacjentów. Podczas prowadzonego na zasadzie otwartej badania u dzieci (n = 108, zakres wiekowy: od niemowlęctwa do 16 lat) z nawrotowymi lub postępującymi nowotworami o charakterze litych guzów, podawano topotekan w dawce początkowej 2,0 mg/m 2 pc.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

w 30-minutowym wlewie przez 5 dni, powtarzając taki schemat co 3 tygodnie przez okres do jednego roku, w zależności od stwierdzanej reakcji na leczenie. Do leczonych w ten sposób nowotworów zaliczono mięsaka Ewinga/prymitywny guz neurektodermalny (PNET), nerwiaka płodowego (neurobastoma), kostniaka zarodkowego (osteoblastoma) i mięsaka mięśni poprzecznie prążkowanych (rhabdomyosarcoma). Działanie przeciwnowotworowe leku wykazano głównie u pacjentów z nerwiakiem płodowym. Toksyczności topotekanu u dzieci i młodzieży z nawrotowymi i opornymi na leczenie guzami litymi były podobne do tych, które wcześniej stwierdzano u osób dorosłych. W omawianym badaniu czterdziestu sześciu pacjentów (43 %) otrzymywało G-CSF w czasie 192 kursów terapii (42,1 %), u sześćdziesięciu pięciu pacjentów (60 %) przetaczano masę erytrocytarną w czasie 139 kursów terapii (30,5 %), zaś u pięćdziesięciu pacjentów (46 %) przetaczano koncentrat płytkowy w czasie 159 kursów terapii (34,9 %).

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie danych dotyczących mielosupresji, będącej działaniem toksycznym ograniczającym wielkość możliwej do zastosowania dawki, ocenianej podczas badania farmakokinetycznego u dzieci i młodzieży z opornymi na leczenie guzami litymi ustalono, że maksymalna tolerowana dawka leku (MTD) wynosi 2,0 mg/m 2 pc./dobę podczas stosowaniu G-CSF i 1,4 mg/m 2 pc./dobę bez stosowania G-CFS (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Po dożylnym podaniu topotekanu w dawkach 0,5 do 1,5 mg/m 2 pc. w 30-minutowym wlewie, codziennie przez pięć dni, topotekan wykazywał wysoki klirens osoczowy 62 l/h (SD 22) odpowiadający w przybliżeniu 2/3 przepływu wątrobowego. Topotekan wykazywał również dużą objętość dystrybucji, około 132 l (SD 57) i stosunkowo krótki okres półtrwania 2-3 godziny. Porównanie parametrów farmakokinetycznych nie wykazało żadnych zmian w farmakokinetyce podczas podawania topotekanu przez 5 dni. Pole pod krzywą zwiększało się proporcjonalnie do zwiększania się dawki. Po podaniu wielokrotnym dawek dobowych kumulacja topotekanu jest niewielka lub nie następuje. Nie stwierdzono również zmiany farmakokinetyki topotekanu po podaniu wielokrotnym. W badaniach nieklinicznych wykazano, że wiązanie topotekanu z białkami osocza jest małe (35 %) a dystrybucja pomiędzy komórkami krwi i osoczem jest prawie jednorodna.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Wydalanie topotekanu było tylko częściowo badane u ludzi. Głównym mechanizmem eliminacji jest hydroliza pierścienia laktonowego do pochodnej karboksylowej o otwartym pierścieniu. Metabolizm stanowi mniej niż 10 % eliminacji topotekanu. Obecność N-demetylowej pochodnej, której aktywność wykazana w badaniach na komórkach jest podobna lub mniejsza od związku macierzystego, stwierdzana była w moczu, osoczu i kale. Stosunek wielkości pola powierzchni pod krzywą metabolit :związek macierzysty był < 10 % zarówno dla całkowitego topotekanu jak i laktonu. Zarówno metabolit O-glukuronidacji topotekanu jak i N-demetylowa pochodna topotekanu zostały wykryte w moczu. Eliminacja Całkowity odzysk pochodnego materiału topotekanu po podaniu pięciu dobowych dawek topotekanu wynosił 71 do 76 % dawki podanej dożylnie. Około 51 % było wydalane w moczu jako całkowity topotekan a 3 % jako N-demetylowa pochodna topotekanu.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie całkowitego topotekanu z kałem wynosiło 18 %, natomiast 1,7 % stanowiła pochodna N-demetylowa topotekanu. Ogólnie, N-demetylowa pochodna topotekanu stanowiła średnio mniej niż 7 % (zakres 4-9 %) całkowitego materiału pochodnego topotekanu wykrywanego w moczu i kale. O-glukuronid topotekanu i N-demetyl-O-glukuronid topotekanu w moczu stanowiły mniej niż 2,0 %. Badania prowadzone in vitro na mikrosomach wątroby człowieka wykazały powstawanie niewielkiej ilości pochodnej N-demetylowej topotekanu. In vitro topotekan nie hamuje ani ludzkich izoenzymów cytochromu P-450 takich, jak: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A lub CYP4A, ani ludzkich enzymów cytoplazmatycznych takich jak dihydropirymidyna czy oksydaza ksantynowa. Podczas stosowania w skojarzeniu z cisplatyną (cisplatyna w dniu 1, topotekan w dniach od 1. do 5.), klirens topotekanu w dniu 5., w porównaniu z dniem 1. był zmniejszony (19,1 l/h/m 2 w porównaniu do 21,3 l/h/m 2 [n = 9]) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Wartości klirensu osoczowego u osób z zaburzeniem czynności wątroby (stężenia bilirubiny w surowicy w zakresie od 1,5 do 10,0 mg/dl) były zmniejszone do około 67 % wartości w porównaniu do grupy kontrolnej. Okres półtrwania topotekanu był zwiększony o około 30 %, ale nie obserwowano zmian w objętości dystrybucji. Osoczowy klirens całkowitego topotekanu (aktywnej i nieaktywnej postaci) u osób z zaburzeniem czynności wątroby był zmniejszony tylko o około 10 % w porównaniu do kontrolnej grupy pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Wartość klirensu osoczowego u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) zmniejszała się do około 67 % w porównaniu do grupy kontrolnej. Objętość dystrybucji była nieznacznie zmniejszona, a okres półtrwania zwiększał się o 14 %. U osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek osoczowy klirens topotekanu był zmniejszony do 34 % wartości w grupie kontrolnej.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni okres półtrwania zwiększał się z 1,9 do 4,9 godzin. Wiek/masa ciała W badaniu populacyjnym czynniki takie, jak wiek, masa ciała i wodobrzusze nie miały istotnego wpływu na klirens całkowitego topotekanu (w postaci aktywnej i nieaktywnej). Dzieci i młodzież Podczas dwóch badań oceniano właściwości farmakokinetyczne topotekanu podawanego w 30-minutowym wlewie przez 5 dni. W jednym z tych badań stosowano dawki od 1,4 do 2,4 mg/m 2 pc. u dzieci (w wieku od 2 do 12 lat; n = 18), młodzieży (w wieku od 12 do 16 lat; n = 9) oraz u młodych osób dorosłych (w wieku od 16 do 21 lat; n = 9) z opornymi na leczenie guzami litymi. W drugim badaniu stosowano dawki od 2,0 do 5,2 mg/m 2 pc. u dzieci (n = 8), młodzieży (n = 3) oraz u młodych osób dorosłych (n = 3) z białaczką. W żadnym z tych badań nie stwierdzono widocznych różnic w farmakokinetyce topotekanu u dzieci, młodzieży i młodych osób dorosłych z guzami litymi lub białaczką, tym niemniej dane te są zbyt ograniczone, aby na ich podstawie formułować jednoznaczne wnioski.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W wyniku swojego mechanizmu działania, topotekan jest genotoksyczny w stosunku do komórek ssaków (komórki chłoniaka mysiego i ludzkie limfocyty) in vitro i mysich komórek szpiku kostnego in vivo . Topotekan wykazywał działanie letalne na zarodki i płody, kiedy był podawany szczurom i królikom. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej topotekanu u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność ani u samców, ani u samic. Jednakże u samic obserwowano jajeczkowanie mnogie i niewielkie zwiększenie strat przedimplantacyjnych. Potencjalne działanie rakotwórcze topotekanu nie było badane.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas winowy (E334) Mannitol (E421) Kwas solny (E507) Wodorotlenek sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nieznane. 6.3 Okres ważności Fiolki 3 lata. Roztwory po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu Produkt leczniczy należy zużyć bezpośrednio po rozpuszczeniu, ponieważ nie zawiera przeciwbakteryjnych środków konserwujących. Jeżeli rozpuszczanie i rozcieńczanie przeprowadzane jest w jałowych warunkach (tj. pod wyciągiem z laminarnym przepływem powietrza) preparat należy zużyć (zakończyć wlew) w ciągu 12 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze pokojowej, lub w ciągu 24 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze 2-8  C, licząc od momentu pierwszego nakłucia fiolki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania HYCAMTIN 1 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka ze szkła typu I (flint), z szarym korkiem z gumy butylowej z aluminiowym uszczelnieniem i plastikowym wieczkiem typu flip-off, zawierająca 1 mg topotekanu. HYCAMTIN 1 mg jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 fiolkę i 5 fiolek. HYCAMTIN 4 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka ze szkła typu I (flint), z szarym korkiem z gumy butylowej z aluminiowym uszczelnieniem i plastikowym wieczkiem typu flip-off, zawierająca 4 mg topotekanu. HYCAMTIN 4 mg jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 fiolkę i 5 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania HYCAMTIN 1 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Zawartość fiolki leku HYCAMTIN 1 mg należy rozpuścić w 1,1 ml wody do wstrzykiwań.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dane farmaceutyczne

Ponieważ fiolka zawiera 10 % nadmiar technologiczny, sporządzony przejrzysty roztwór barwy żółtej do żółtozielonej zawiera 1 mg topotekanu w 1 ml. Następnie odpowiednią ilość sporządzonego roztworu należy rozcieńczyć albo 9 mg/ml (0,9%) roztworem chlorku sodu, albo 5 % roztworem glukozy, aby otrzymać stężenie leku pomiędzy 25 a 50 mikrogramów/ml. HYCAMTIN 4 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Zawartość fiolki leku HYCAMTIN 4 mg należy rozpuścić w 4 ml wody do wstrzykiwań. Sporządzony przejrzysty roztwór barwy żółtej do żółtozielonej zawiera 1 mg topotekanu w 1 ml. Następnie odpowiednią ilość sporządzonego roztworu należy rozcieńczyć 9 mg/ml (0,9%) roztworem chlorku sodu lub 5 % roztworem glukozy, aby otrzymać stężenie leku między 25 a 50 mikrogramów/ml. Należy zastosować odpowiednie procedury dotyczące właściwego użytkowania przeciwnowotworowych produktów leczniczych, mianowicie:  Personel powinien być przeszkolony w przygotowywaniu produktu leczniczego.

CHPL leku Hycamtin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dane farmaceutyczne

 Kobiety w ciąży powinny być wyłączone z pracy z tym produktem leczniczym.  Personel pracujący z produktem leczniczym podczas jego rozpuszczania powinien być ubrany w odpowiednie ubranie ochronne, w tym maskę, okulary ochronne i rękawiczki.  W razie przypadkowego kontaktu leku ze skórą lub oczami, należy natychmiast zastosować płukanie obfitą ilością wody.  Wszystkie przedmioty do podawania lub czyszczenia, w tym rękawiczki, powinny być umieszczone w torbach do śmieci wysokiego ryzyka, do spalania w wysokich temperaturach.

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Topotecan medac, 1 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 1 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sód. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę (1 ml/ 2 ml/ 4 ml). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Przezroczysty, żółtawy roztwór.

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Topotekan stosowany w monoterapii jest wskazany w leczeniu: pacjentek z rakiem jajnika z przerzutami, u których chemioterapia pierwszego lub kolejnego rzutu okazała się nieskuteczna. pacjentów z nawrotowym drobnokomórkowym rakiem płuca (ang. small cell lung cancer-SCLC), u których ponowne leczenie z użyciem chemioterapii pierwszego rzutu uznano za nieodpowiednie (patrz punkt 5.1). Topotekan w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentek z rakiem szyjki macicy, nawracającym po radioterapii oraz u pacjentek w stadium IVB zaawansowania choroby. U pacjentek, które wcześniej otrzymywały cisplatynę, zastosowanie terapii skojarzonej jest uzasadnione w przypadku długotrwałego okresu bez leczenia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Topotekan należy stosować tylko w ośrodkach specjalistycznych, prowadzących chemioterapię cytotoksyczną. Topotecan należy podawać go wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii (patrz punkt 6.6). Dawkowanie Jeśli stosowana jest terapia skojarzona z cisplatyną, konieczne jest zapoznanie się z treścią pełnej informacji o cisplatynie. Przed rozpoczęciem pierwszego kursu leczenia topotekanem liczba granulocytów obojętnochłonnych musi wynosić ≥ 1,5 x 109/l, liczba płytek krwi musi wynosić ≥ 100 x 109/l i stężenie hemoglobiny musi wynosić ≥ 9 g/dl (po przetoczeniu krwi, jeżeli jest to konieczne). Rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca Dawka początkowa: Zalecaną dawką topotekanu jest 1,5 mg/m² powierzchni ciała/dobę podane w 30 minutowym wlewie dożylnym, codziennie, przez pięć kolejnych dni, co trzy tygodnie, licząc od pierwszego dnia cyklu.

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Jeżeli leczenie jest dobrze tolerowane, może być kontynuowane do czasu progresji choroby (patrz punkty 4.8 i 5.1). Kolejne dawki: Nie należy ponownie podawać topotekanu do momentu, kiedy liczba granulocytów obojętnochłonnych nie osiągnie wartości ≥ 1 x 109/l, liczba płytek ≥ 100 x 109/l, a stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl (po przetoczeniu krwi, jeżeli jest to konieczne). Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo dodatkowe podawanie innych produktów leczniczych (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Jeśli wybrano zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 109/l) trwającą siedem dni lub dłużej, albo ciężką neutropenią z gorączką lub infekcją, bądź u pacjentów, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, należy zmniejszyć dawkę o 0,25 mg/m² pc./dobę do dawki 1,25 mg/m² pc./dobę (lub, jeżeli to konieczne, zmniejszyć kolejną dawkę do 1,0 mg/m² pc./dobę).

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Podobnie należy zmniejszyć dawki, jeżeli liczba płytek spada poniżej 25 x 109/l. W badaniach klinicznych podawanie topotekanu było przerywane w sytuacji, kiedy zmniejszono dawkę do 1,0 mg/m² pc./dobę i konieczne było dalsze zmniejszanie dawki z powodu działań niepożądanych. Rak szyjki macicy Dawka początkowa: Zalecaną dawką topotekanu jest 0,75 mg/m² pc./dobę podane w 30 minutowym wlewie dożylnym, w dniach 1., 2. i 3. Cisplatynę podaje się we wlewie dożylnym w dniu 1. w dawce 50 mg/m² pc./dobę, po podaniu topotekanu. Powyższy schemat leczenia powtarza się co 21 dni przez sześć kursów lub do wystąpienia postępu choroby. Kolejne dawki: Nie należy ponownie podawać topotekanu do momentu, kiedy liczba granulocytów obojętnochłonnych nie osiągnie wartości ≥ 1,5 x 109/l, liczba płytek ≥ 100 x 109/l, a stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl (po przetoczeniu krwi, jeżeli jest to konieczne).

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo dodatkowe podawanie innych produktów leczniczych (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Jeśli wybrano zmniejszenie dawki u pacjentek z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 109/l), trwającą siedem dni lub dłużej, albo ciężką neutropenią z gorączką lub infekcją, bądź u pacjentek, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, należy zmniejszyć dawkę o 20 % do 0,60 mg/m² pc./dobę w kolejnych cyklach terapii (lub, jeżeli to konieczne, zmniejszyć kolejną dawkę do 0,45 mg/m² pc./dobę). Podobnie należy zmniejszyć dawki, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 25 x 109/l. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Monoterapia (rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca): Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min).

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Nie zaleca się stosowania topotekanu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4). Ograniczone dane wskazują, że u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek należy zmniejszyć dawkę topotekanu. Zalecana dawka topotekanu w monoterapii raka jajnika lub drobnokomórkowego raka płuca u pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 20 a 39 ml/min wynosi 0,75 mg/m² pc./dobę przez pięć kolejnych dni. Terapia skojarzona (rak szyjki macicy): Podczas badań klinicznych, w których terapię skojarzoną topotekanem i cisplatyną stosowano u pacjentek z rakiem szyjki macicy, leczenie rozpoczynano jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło ≤ 1,5 mg/dl. Jeśli podczas terapii topotekanem i cisplatyną stężenie kreatyniny przekroczy wartość 1,5 mg/dl, zaleca się sprawdzenie pełnej informacji dotyczącej cisplatyny, w odniesieniu do zmniejszenia dawki i (lub) kontynuacji terapii.

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Nie ma wystarczających danych, dotyczących kontynuacji monoterapii topotekanem u pacjentek z rakiem szyjki macicy po przerwaniu podawania cisplatyny. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W małej grupie pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie 1,5 do 10 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie, w dawce 1,5 mg/m² pc./dobę, przez pięć dni co trzy tygodnie. Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak nie ma wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów (patrz punkt 4.4). Dane dotyczące stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wywołanymi marskością (stężenie bilirubiny w surowicy ≥ 10 mg/dl) są niewystarczające. Topotekan nie jest zalecany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież: Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Sposób podawania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego. Topotekan przed użyciem musi być rozcieńczony. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ciężką nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Karmienie piersią (patrz punkt 4.6) Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego już przed rozpoczęciem pierwszego kursu, potwierdzone liczbą granulocytów obojętnochłonnych < 1,5 x 109/l i (lub) liczbą płytek krwi < 100 x 109/l.

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hematologiczne objawy toksyczności są zależne od wielkości dawki. Należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.2). Tak jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może spowodować ciężką mielosupresję. U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki mielosupresji prowadzącej do posocznicy oraz przypadki zgonów z powodu posocznicy (patrz punkt 4.8). Neutropenia wywołana zastosowaniem topotekanu może prowadzić do neutropenicznego zapalenia jelita grubego (ang. neutropenic colitis). W trakcie badań klinicznych topotekanu zgłaszano zgony z powodu neutropenicznego zapalenia jelita grubego. U pacjentów, u których stwierdzono gorączkę, neutropenię oraz charakterystyczny ból brzucha należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia neutropenicznego zapalenia okrężnicy. Podczas stosowania topotekanu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ang.

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

interstitial lung disease – ILD), niektóre z nich zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Czynnikami ryzyka są: wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc w przeszłości, włóknienie płuc, rak płuca, ekspozycja narządów klatki piersiowej na promieniowanie jonizujące, stosowanie substancji pneumotoksycznych i (lub) czynników pobudzających wzrost kolonii makrofagów. Należy obserwować pacjentów, czy nie występują u nich objawy ze strony układu oddechowego wskazujące na śródmiąższową chorobę płuc (np. kaszel, gorączka, duszność i (lub) niedotlenienie), a jeśli potwierdzi się nowe rozpoznanie śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie topotekanem. Leczenie topotekanem w monoterapii i topotekanem z cisplatyną jest często związane z wystąpieniem istotnej klinicznie małopłytkowości. Należy o tym pamiętać przepisując topotekan, np. gdy rozważa się rozpoczęcie terapii u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia związanego z obecnością guza.

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zgodnie z przewidywaniami pacjenci w złym stanie ogólnym (PS > 1) słabiej reagują na leczenie i zwiększa się u nich częstość występowania powikłań takich jak gorączka, infekcje i posocznica (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia bardzo ważna jest systematyczna ocena stanu ogólnego pacjenta w celu upewnienia się, że nie pogorszył się on do PS = 3. Brak wystarczającego doświadczenia dotyczącego stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min) lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wywołanym marskością (stężenie bilirubiny w surowicy ≥ 10 mg/dl). Stosowanie topotekanu w tych grupach pacjentów nie jest zalecane (patrz punkt 4.2). W małej grupie pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie 1,5 do 10 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie, w dawce 1,5 mg/m² pc./dobę, przez pięć dni co trzy tygodnie.

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak brak wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzano badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych in vivo u ludzi. Topotekan nie hamuje enzymów cytochromu P-450 u ludzi (patrz punkt 5.2). W badaniu populacyjnym po podaniu dożylnym, jednoczesne podawanie granisetronu, ondansetronu, morfiny lub kortykosteroidów nie wpływało znacząco na farmakokinetykę całkowitego topotekanu (postaci aktywnej i nieaktywnej). W trakcie skojarzonej chemioterapii z użyciem topotekanu i innych leków, może być konieczne zmniejszenie dawki każdego produktu leczniczego w celu poprawienia tolerancji leczenia. Jednakże, podczas leczenia skojarzonego z preparatami platyny występuje zmienna interakcja uzależniona od tego, czy preparat platyny jest podawany w dniu 1. czy 5. stosowania topotekanu. Jeżeli cisplatyna lub karboplatyna jest podawana w dniu 1.

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

stosowania topotekanu, to aby poprawić tolerancję, należy podawać mniejsze dawki obu leków w porównaniu do dawek, które można zastosować w przypadku podawania preparatu platyny w dniu 5. stosowania topotekanu. Podczas stosowania topotekanu (0,75 mg/m² pc./dobę przez 5 kolejnych dni) oraz cisplatyny (60 mg/m² pc./dobę w dniu pierwszym) w grupie 13 pacjentek z rakiem jajnika, w piątym dniu terapii stwierdzono niewielkie zwiększenie wartości AUC (12 %, n = 9) i Cmax (23 %, n = 11). Uważa się, że jest mało prawdopodobne, aby zjawisko to miało znaczenie kliniczne.

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym /Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet W badaniach nieklinicznych wykazano, że topotekan ma działanie letalne na zarodek i płód oraz powoduje wady rozwojowe płodu (patrz punkt 5.3). Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może powodować uszkodzenie płodu i dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę podczas leczenia topotekanem. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Topotecan medac oraz przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Zaleca się, aby mężczyźni stosowali skuteczne metody antykoncepcji i nie podejmowali prób spłodzenia dziecka podczas otrzymywania produktu leczniczego Topotecan medac oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Jeśli topotekan jest stosowany w czasie ciąży lub w przypadku zajścia w ciążę w czasie leczenia topotekanem, pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersi? Stosowanie topotekanu jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Nie wiadomo czy topotekan przenika do mleka kobiecego. W przypadku rozpoczęcia leczenia topotekanem karmienie piersią należy przerwać. Płodność W badaniach toksycznego wpływu na rozród u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność u samców ani u samic (patrz punkt 5.3). Jednakże, podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan wykazuje działanie genotoksyczne i nie można wykluczyć jego wpływu na płodność, również u osobników płci męskiej. Zaleca się konsultację genetyczną, jeśli pacjent zamierza mieć dzieci po leczeniu topotekanem. Mężczyzn należy informować o możliwości konserwacji nasienia przez rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wymagana jest jednak ostrożność w razie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, jeśli utrzymuje się zmęczenie i osłabienie.

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W badaniach określających wielkość dawki przeprowadzonych z udziałem 523 pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika i 631 pacjentów z nawrotowym drobnokomórkowym rakiem płuca stwierdzono, że toksycznością ograniczającą dawkę topotekanu stosowanego w monoterapii, jest toksyczność hematologiczna. Toksyczność ta była przewidywalna i odwracalna. Nie stwierdzono objawów kumulowania się toksyczności hematologicznej i niehematologicznej. Profil bezpieczeństwa topotekanu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną w badaniach dotyczących leczenia raka szyjki macicy jest zgodny z profilem bezpieczeństwa tego leku, stosowanego w monoterapii. Ogólna toksyczność hematologiczna podczas leczenia skojarzonego topotekanem z cisplatyną jest mniejsza, niż podczas monoterapii topotekanem, lecz większa niż podczas stosowania samej cisplatyny.

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Podczas stosowania terapii skojarzonej z cisplatyną stwierdzano dodatkowe działania niepożądane, które jednak obserwowano podczas monoterapii cisplatyną; działania te nie wiążą się one ze stosowaniem topotekanu. Pełna lista działań niepożądanych cisplatyny znajduje się w informacji o leku, z którą należy się zapoznać. Zebrane dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania topotekanu w monoterapii są przedstawione poniżej. Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane w zależności od narządów i bezwzględnej częstości występowania (wszystkie zgłoszone zdarzenia). Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Klasyfikacja układów i narządów Konwencja dotycząca częstości Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: zakażenie Często: posocznica Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: gorączka neutropeniczna, neutropenia (patrz „Zaburzenia żołądka i jelit“), małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia. Często: pancytopenia Częstość nieznana: ciężkie krwawienie (związane z małopłytkowością) Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka Rzadko: reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: jadłowstręt (który może być ciężki) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: śródmiąższowa choroba płuc (w niektórych przypadkach zakończona zgonem) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności, wymioty i biegunka (z których wszystkie mogą być ciężkie), zaparcia, bóle brzucha, zapalenie błon śluzowych Częstość nieznana: perforacja przewodu pokarmowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: łysienie Często: świąd Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: gorączka, osłabienie, zmęczenie Często: złe samopoczucie Bardzo rzadko: wynaczynienie Częstość nieznana: zapalenie błony śluzowej U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki zgonów z powodu posocznicy (patrz punkt 4.4) Zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano jako powikłanie neutropenii wywołanej zastosowaniem topotekanu (patrz punkt 4.4) Wynaczynienie miało łagodny przebieg i nie wymagało zazwyczaj specyficznego leczenia.

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane opisane powyżej mogą występować z większą częstością u pacjentów w złym stanie ogólnym (patrz punkt 4.4). Częstość występowania hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych wymienionych poniżej określono na podstawie raportów o zdarzeniach niepożądanych, uznanych za związane/prawdopodobnie związane ze stosowaniem topotekanu. Hematologiczne Neutropenia: Ciężką neutropenię (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x109/l) podczas pierwszego kursu obserwowano u 55 % pacjentów, a trwającą ≥ siedem dni u 20 % pacjentów, ogółem u 77 % pacjentów (39 % kursów). Gorączka lub infekcja towarzysząca ciężkiej neutropenii występowała u 16 % pacjentów podczas pierwszego kursu, a ogólnie u 23 % pacjentów (6 % kursów). Mediana czasu do wystąpienia ciężkiej neutropenii wyniosła dziewięć dni, a mediana czasu trwania siedem dni. Ciężką neutropenię trwającą powyżej siedmiu dni obserwowano w 11 % wszystkich kursów.

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Wśród wszystkich osób leczonych w ramach badań klinicznych (uwzględniając te z ciężką neutropenią, jak i te, u których ona nie wystąpiła) u 11 % (4 % kursów) wystąpiła gorączka, a w 26 % (9 % kursów) wystąpiła infekcja. Ponadto u 5 % wszystkich pacjentów (1 % kursów) wystąpiła posocznica (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość: Ciężką małopłytkowość (liczba płytek < 25 x 109/l) stwierdzono u 25 % pacjentów (8 % kursów), umiarkowaną (liczba płytek pomiędzy 25,0 a 50,0 x 109/l) stwierdzono u 25 % pacjentów (15 % kursów). Mediana czasu do wystąpienia ciężkiej małopłytkowości wynosiła 15 dni, mediana czasu trwania pięć dni. Masa płytkowa podana była w 4 % kursów. Zgłoszenia dotyczące znaczących następstw związanych z małopłytkowością, w tym zgonów z powodu krwawienia związanego z obecnością guza, były niezbyt częste. Niedokrwistość: Umiarkowaną niedokrwistość do ciężkiej (Hb ≤ 8,0 g/dl) obserwowano u 37 % pacjentów (14 % kursów). Masę erytrocytarną otrzymało 52 % pacjentów (21 % kursów).

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Niehematologiczne Częstymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak: nudności (52 %), wymioty (32 %), biegunka (18 %), zaparcie (9 %) i zapalenie błon śluzowych (14 %). Częstość występowania ciężkich (3 lub 4 stopień) nudności, wymiotów, biegunki i zapalenia śluzówek wyniosła odpowiednio 4, 3, 2, i 1 %. Niewielki ból brzucha odnotowano u 4 % pacjentów. Zmęczenie obserwowano u około 25 % pacjentów, zaś osłabienie u 16 % pacjentów otrzymujących topotekan. Częstość występowania ciężkiego (3 lub 4 stopień) zmęczenia i osłabienia wyniosła 3 % dla obydwu objawów. Całkowite lub wyraźne wyłysienie obserwowano u 30 % pacjentów, a częściowe wyłysienie u 15 % pacjentów. Inne ciężkie objawy niepożądane opisywane jako związane lub prawdopodobnie związane z leczeniem topotekanem, to anoreksja (12 %), złe samopoczucie (3 %) i hiperbilirubinemia (1 %).

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Reakcje nadwrażliwości obejmujące wysypkę, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne opisywane były rzadko. W badaniach klinicznych wysypka była opisywana u 4 % pacjentów, a świąd u 1,5 % pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49- 21-301, faks: +48 22 49- 21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Donoszono o przypadkach przedawkowania u pacjentów leczonych topotekanem w postaci dożylnej (do 10-krotności zalecanej dawki) i topotekanem w postaci kapsułek (do 5-krotności zalecanej dawki). Objawy obserwowane po przedawkowaniu odpowiadały znanym działaniom niepożądanym związanym z zastosowaniem topotekanu (patrz punkt 4.8). Podstawowymi powikłaniami przedawkowania są zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie śluzówek. Ponadto, w razie przedawkowania topotekanu w postaci dożylnej, obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania topotekanu. Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum zatruć, o ile możliwe jest uzyskanie takich zaleceń.

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX17. Mechanizm działania Przeciwnowotworowe działanie topotekanu polega na hamowaniu topoizomerazy-I – enzymu uczestniczącego w replikacji DNA poprzez zmniejszanie napięcia torsyjnego przed poruszającymi się widełkami replikacyjnymi. Topotekan hamuje działanie topoizomerazy-I poprzez stabilizowanie kowalencyjnego kompleksu enzymu i rozdzielonych nici DNA, będącego etapem pośrednim w procesie katalitycznym. Następstwem hamowania topoizomerazy-I przez topotekan jest wywoływanie pęknięć pojedynczych nici DNA związanego z białkiem w komórce. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nawrotowy rak jajnika. W badaniach klinicznych porównujących topotekan i paklitaksel u pacjentek leczonych wcześniej z powodu raka jajnika chemioterapią z użyciem platyny (odpowiednio n = 112 i 114) odsetek reakcji na leczenie (95 % CI) wyniósł 20,5 % (13 %, 28 %) w porównaniu do 14 % (8 %, 20 %), a mediana czasu do progresji wyniosła 19 tygodni w porównaniu do 15 tygodni (ryzyko względne 0,7 [0,6, 1,0]) odpowiednio dla topotekanu i paklitakselu.

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu przeżycia wyniosła 62 tygodnie dla topotekanu i 53 tygodnie dla paklitakselu (współczynnik ryzyka 0,9 [0,6, 1,3]). Odsetek reakcji na leczenie w całym programie leczenia raka jajnika (n = 392, wszystkie pacjentki leczone wcześniej cisplatyną lub cisplatyną z paklitakselem) wyniósł 16 %. Mediana czasu do wystąpienia reakcji w badaniach klinicznych wyniosła 7,6 – 11,6 tygodni. U pacjentek opornych na leczenie lub u których wystąpiła wznowa w ciągu 3 miesięcy po leczeniu cisplatyną (n = 186), odsetek odpowiedzi wyniósł 10 %. Dane te należy oceniać w kontekście całościowego profilu bezpieczeństwa produktu leczniczego, a przede wszystkim znaczącej toksyczności hematologicznej (patrz punkt 4.8). Dodatkową retrospektywną analizą objęto 523 pacjentki, u których wystąpiła wznowa raka jajnika. Ogólnie, obserwowano 87 całkowitych lub częściowych reakcji na leczenie, spośród których 13 wystąpiło podczas 5. i 6. kursu, a 3 wystąpiły później.

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród pacjentek, które otrzymały więcej niż 6 kursów chemioterapii, 91 % ukończyło badanie zgodnie z planem lub było leczonych do czasu progresji choroby, tylko u 3 % przerwano leczenie z powodu objawów niepożądanych. Nawrotowy drobnokomórkowy rak płuca W badaniu III fazy (badanie 478) oceniano skuteczność leczenia topotekanem podawanym doustnie i stosowanej jednocześnie najlepszej terapii wspomagającej (ang. Best Supportive Care BSC) (n = 71) w porównaniu do stosowania jedynie BSC (n = 70), u pacjentów z nawrotem choroby po leczeniu pierwszego rzutu (średni czas do nawrotu od leczenia pierwszego rzutu: 84 dni w grupie pacjentów otrzymujących doustnie topotekan plus BSC, 90 dni w grupie samej BSC), u których ponowne leczenie chemioterapią stosowaną dożylnie uznano za nieodpowiednie. W grupie pacjentów, u których stosowano topotekan doustnie plus BSC stwierdzono statystycznie istotną poprawę całkowitego czasu przeżycia (ang.

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

overall survival) w porównaniu do grupy BSC (test log-rank p = 0,0104). Nieskorygowany współczynnik ryzyka w grupie pacjentów otrzymujących topotekan doustnie plus BSC w porównaniu do grupy BSC wynosił 0,64 (95 % CI: 0,45; 0,90). Średni czas przeżycia w grupie pacjentów leczonych topotekanem plus BSC wyniósł 25,9 tygodni (95 %CI, 18,3 i 36,1), natomiast w grupie pacjentów, u których stosowano jedynie BSC – 13,9 tygodni (95 % CI, 11,1 i 18,6) (p = 0,0104). Samodzielne rejestrowanie objawów dokonywane przez pacjentów bez zaślepienia, w oparciu o skalę oceny objawów, uwidoczniło zgodną tendencję w zakresie złagodzenia objawów u pacjentów otrzymujących topotekan doustnie plus BSC. Przeprowadzono jedno badanie fazy 2. (badanie 065) i jedno badanie fazy 3. (badanie 396) oceniające skuteczność topotekanu podawanego doustnie w porównaniu do topotekanu podawanego dożylnie u pacjentów z nawrotem choroby ≥ 90 dni po zakończeniu jednego wcześniejszego schematu chemioterapii (patrz Tabela 1).

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie samodzielnego rejestrowania objawów dokonywanego przez pacjentów bez zaślepienia, w oparciu o skalę oceny objawów, w obydwu badaniach wykazano, że zarówno doustne jak i dożylne stosowanie topotekanu związane było z podobnym zmniejszeniem nasilenia objawów u pacjentów z wrażliwym na topotekan rakiem drobnokomórkowym płuca. Tabela 1. Podsumowanie danych dotyczących czasu przeżycia, odsetka odpowiedzi i czasu do progresji u pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca leczonych topotekanem podawanym doustnie lub dożylnie. N = Całkowita liczba leczonych pacjentów. CI = Przedział ufności.

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Po dożylnym podaniu topotekanu w dawkach 0,5 do 1,5 mg/m² pc. w 30 minutowym wlewie, codziennie przez pięć dni, topotekan wykazywał wysoki klirens osoczowy 62 l/h (SD 22), odpowiadający w przybliżeniu 2/3 przepływu wątrobowego. Topotekan wykazywał również dużą objętość dystrybucji, około 132 l (SD 57) i stosunkowo krótki okres półtrwania 2 – 3 godziny. Porównanie parametrów farmakokinetycznych nie wykazało żadnych zmian w farmakokinetyce podczas podawania topotekanu przez 5 dni. Pole pod krzywą zwiększało się proporcjonalnie do zwiększania się dawki. Po podaniu wielokrotnym dawek dobowych kumulacja topotekanu jest niewielka lub nie następuje. Nie stwierdzono również zmiany farmakokinetyki topotekanu po podaniu wielokrotnym. W badaniach nieklinicznych wykazano, że wiązanie topotekanu z białkami osocza jest małe (35 %) a dystrybucja pomiędzy komórkami krwi i osoczem jest prawie jednorodna.

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Eliminacja topotekanu była tylko częściowo badana u ludzi. Głównym mechanizmem eliminacji jest hydroliza pierścienia laktonowego do pochodnej karboksylowej o otwartym pierścieniu. Metabolizm stanowi mniej niż 10 % eliminacji topotekanu. Obecność N-demetylowej pochodnej, której aktywność wykazana w badaniach na komórkach jest podobna lub mniejsza od związku macierzystego, stwierdzana była w moczu, osoczu i kale. Stosunek wielkości pola powierzchni pod krzywą metabolit : związek macierzysty był mniejszy niż 10 % zarówno dla całkowitego topotekanu jak i laktonu. Zarówno metabolit O-glukuronidacji topotekanu jak i N-demetylowa pochodna topotekanu zostały wykryte w moczu. Eliminacja Całkowity odzysk pochodnego materiału topotekanu po podaniu pięciu dobowych dawek topotekanu wynosił 71 do 76 % dawki podanej dożylnie. Około 51 % było wydalane w moczu jako całkowity topotekan a 3 % jako N-demetylowa pochodna topotekanu.

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie całkowitego topotekanu z kałem wynosiło 18 %, natomiast 1,7 % stanowiła pochodna N-demetylowa topotekanu. Ogólnie, N-demetylowa pochodna topotekanu stanowiła średnio mniej niż 7 % (zakres 4- 9 %) całkowitego materiału pochodnego topotekanu wykrywanego w moczu i kale. O-glukuronid topotekanu i N-demetyl- O-glukuronid topotekanu w moczu stanowiły mniej niż 2,0 %. Badania prowadzone in vitro na mikrosomach wątroby człowieka wykazały powstawanie niewielkiej ilości pochodnej N-demetylowej topotekanu. In vitro topotekan nie hamuje ani ludzkich izoenzymów cytochromu P-450 takich, jak: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A lub CYP4A, ani ludzkich enzymów cytoplazmatycznych takich jak dihydropirymidyna czy oksydaza ksantynowa. Podczas stosowania w skojarzeniu z cisplatyną (cisplatyna w dniu 1, topotekan w dniach od 1. do 5.), klirens topotekanu w dniu 5., w porównaniu z dniem 1. był zmniejszony (19,1 l/h/m² w porównaniu do 21,3 l/h/m² [n = 9]) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby: Wartości klirensu osoczowego u osób z zaburzeniem czynności wątroby (stężenia bilirubiny w surowicy w zakresie od 1,5 do 10,0 mg/dl) były zmniejszone do około 67 % wartości w porównaniu z grupą kontrolną. Okres półtrwania topotekanu był zwiększony o około 30 %, ale nie obserwowano zmian w objętości dystrybucji. Osoczowy klirens całkowitego topotekanu (aktywnej i nieaktywnej postaci) u osób z zaburzeniem czynności wątroby był zmniejszony tylko o około 10 % w porównaniu z kontrolną grupy pacjentów. Zaburzenia czynności nerek: Wartość klirensu osoczowego u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) zmniejszała się do około 67 % w porównaniu z grupą kontrolną. Objętość dystrybucji była nieznacznie zmniejszona, a okres półtrwania zwiększał się o 14 %. U osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek osoczowy klirens topotekanu był zmniejszony do 34 % wartości w grupie kontrolnej.

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średni okres półtrwania zwiększał się z 1,9 do 4,9 godzin. Wiek/masa ciała: W badaniu populacyjnym czynniki takie, jak wiek, masa ciała i wodobrzusze nie miały istotnego wpływu na klirens całkowitego topotekanu (w postaci aktywnej i nieaktywnej). Dzieci i młodzież: Podczas dwóch badań oceniano właściwości farmakokinetyczne topotekanu podawanego w 30-minutowym wlewie przez 5 dni. W jednym z tych badań stosowano dawki od 1,4 mg/m² pc. do 2,4 mg/m² pc. u dzieci (w wieku od 2 do 12 lat; n = 18), młodzieży (w wieku od 12 do 16 lat; n = 9) oraz u młodych osób dorosłych (w wieku od 16 do 21 lat; n = 9) z opornymi na leczenie guzami litymi. W drugim badaniu stosowano dawki od 2,0 mg/m² pc. do 5,2 mg/m² pc. u dzieci (n = 8), młodzieży (n = 3) oraz u młodych osób dorosłych (n = 3) z białaczką. W żadnym z tych badań nie stwierdzono widocznych różnic w farmakokinetyce topotekanu u dzieci, młodzieży i młodych osób dorosłych z guzami litymi lub białaczką, lecz dane te są zbyt ograniczone, aby na ich podstawie formułować jednoznaczne wnioski.

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W wyniku swojego mechanizmu działania, topotekan jest genotoksyczny w stosunku do komórek ssaków (komórki chłoniaka mysiego i ludzkie limfocyty) in vitro i mysich komórek szpiku kostnego in vivo. Wykazano również, że topotekan ma działanie letalne na zarodki i płody, kiedy był podawany szczurom i królikom. W badaniach toksycznego wpływu na rozród topotekanu u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność ani u samców, ani u samic. Jednakże u samic obserwowano jajeczkowanie mnogie i niewielkie zwiększenie strat przedimplantacyjnych. Potencjalne działanie rakotwórcze topotekanu nie było badane.

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań Kwas solny ( do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek ( do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Fiolki 3 lata. Okres ważności po pierwszym otwarciu opakowania Stabilność chemiczną i fizyczną wykazano w okresie do 48 godzin, w warunkach przechowywania 2 °C – 8 °C lub w temperaturze pokojowej. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast, chyba że metoda otwarcia wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania odpowiada użytkownik. Okres ważności gotowego do użycia roztworu do infuzji Stabilność chemiczną i fizyczną wykazano w okresie do 96 godzin w temperaturze 2 °C – 8 °C i do 48 godzin w temperaturze pokojowej.

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed jego użyciem odpowiada użytkownik. Zazwyczaj czas przechowywania nie może być dłuższy niż 24 godziny, w temperaturze 2 °C – 8 °C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 1 mg/ml produktu Topotecan medac jest pakowane w 2R (2 ml) bezbarwne fiolki ze szkła typu I, z korkiem z gumy bromobutylowej powlekanym fluoropolimerem z aluminiowym zamknięciem typu flip-off. 1 mg/ml produktu Topotecan medac jest dostępny w opakowaniach kartonowych zawierających 1 fiolkę i 5 fiolek.

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

2 mg/2 ml produktu Topotecan medac jest pakowane w 6R-krótkie (6 ml) bezbarwne fiolki ze szkła typu I, z korkiem z gumy bromobutylowej powlekanym fluoropolimerem z aluminiowym zamknięciem typu flip-off. 2 mg/2 ml produktu Topotecan medac jest dostępne w opakowaniach kartonowych zawierających 1 fiolkę i 5 fiolek. 4 mg/4 ml produktu Topotecan medac jest pakowane w 6R (6 ml) bezbarwne fiolki ze szkła typu I, z korkiem z gumy bromobutylowej powlekanym fluoropolimerem z aluminiowym zamknięciem typu flip-off. 4 mg/4 ml produktu Topotecan medac jest dostępne w opakowaniach kartonowych zawierających 1 fiolkę i 5 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wymagane jest dalsze rozcieńczenie odpowiedniej ilości koncentratu 0,9 % roztworem chlorku sodu do infuzji dożylnych lub 5 % roztworem glukozy do infuzji dożylnych, aby otrzymać końcowe stężenie leku pomiędzy 25 a 50 mikrogramów/ml.

CHPL leku Topotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Należy zastosować odpowiednie procedury dotyczące właściwego użytkowania przeciwnowotworowych produktów leczniczych, mianowicie: Kobiety w ciąży powinny być wyłączone z pracy z tym produktem leczniczym. Personel pracujący z produktem leczniczym podczas jego rozcieńczania powinien być ubrany w odpowiednie ubranie ochronne, w tym maskę, okulary ochronne i rękawice. Wszystkie przedmioty do podawania lub czyszczenia, w tym rękawice, powinny być umieszczone w torbach do śmieci wysokiego ryzyka, do spalania w wysokich temperaturach. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. W razie przypadkowego kontaktu leku ze skórą lub oczami należy natychmiast zastosować płukanie obfitą ilością wody.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO HYCAMTIN 0,25 mg kapsułki twarde HYCAMTIN 1 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY HYCAMTIN 0,25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera 0,25 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku). HYCAMTIN 1 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera 1 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. HYCAMTIN 0,25 mg kapsułki twarde Kapsułki koloru matowobiałego do żółtawobiałego z nadrukowanym napisem „HYCAMTIN” i „0.25 mg”. HYCAMTIN 1 mg kapsułki twarde Kapsułki koloru matoworóżowego z nadrukowanym napisem „HYCAMTIN” i „1 mg”.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania HYCAMTIN w postaci kapsułek stosowany w monoterapii wskazany jest do leczenia dorosłych pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca, u których ponowne leczenie z użyciem chemioterapii pierwszego rzutu uznano za nieodpowiednie (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania HYCAMTIN w postaci kapsułek może być przepisywany wyłącznie przez lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii i leczenie musi być prowadzone pod nadzorem takiego lekarza. Dawkowanie Przed rozpoczęciem pierwszego kursu leczenia topotekanem liczba granulocytów obojętnochłonnych musi wynosić  1,5 x 10 9 /l, liczba płytek krwi musi wynosić  100 x 10 9 /l i stężenie hemoglobiny musi wynosić ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Dawka początkowa Zalecaną dawką produktu leczniczego HYCAMTIN w postaci kapsułek jest 2,3 mg/m 2 powierzchni ciała na dobę podawane przez pięć kolejnych dni, co trzy tygodnie licząc od pierwszego dnia kursu. Jeżeli leczenie jest dobrze tolerowane, może być kontynuowane do czasu progresji choroby (patrz punkty 4.8 i 5.1). Kapsułki należy połykać w całości, nie wolno ich rozgryzać, rozgniatać ani dzielić.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dawkowanie

Kapsułki produktu leczniczego Hycamtin mogą być przyjmowane z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 5.2). Kolejne dawki Nie należy ponownie podawać topotekanu do momentu, kiedy liczba granulocytów nie osiągnie wartości  1 x 10 9 /l, liczba płytek  100 x 10 9 /l, a stężenie hemoglobiny  9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo dodatkowe podawanie innych produktów leczniczych (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Jeśli wybrano redukcję dawki u pacjentów z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 10 9 /l) trwającą siedem dni lub dłużej, albo ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub infekcją, bądź u pacjentów, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, należy zmniejszyć dawkę o 0,4 mg/m 2 pc./dobę, tj.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dawkowanie

do 1,9 mg/m 2 pc./dobę (lub jeśli to konieczne zmniejszyć kolejne dawki do 1,5 mg/m 2 pc./dobę). Podobnie należy zredukować dawki, jeżeli liczba płytek krwi spada poniżej 25 x 10 9 /l. W badaniach klinicznych podawanie topotekanu było przerywane w sytuacji, kiedy konieczne było zmniejszenie dawki poniżej 1,5 mg/m 2 pc./dobę. W przypadku pacjentów z biegunką stopnia 3. lub 4. należy zredukować dawkę o 0,4 mg/m 2 pc./dobę w czasie następnych kursów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z biegunką stopnia 2. mogą wymagać wdrożenia tych samych zaleceń dotyczących modyfikacji dawki. Istotne jest wczesne zastosowanie leków przeciwbiegunkowych. W przypadku biegunki o ciężkim przebiegu może być konieczne podanie doustne bądź dożylne elektrolitów i płynów oraz przerwanie leczenia topotekanem (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Zalecana dawka doustna topotekanu w monoterapii u pacjentów z rakiem drobnokomórkowym płuca, z klirensem kreatyniny między 30 a 49 ml/min wynosi 1,9 mg/m 2 na dobę przez pięć kolejnych dni. W razie dobrej tolerancji, w kolejnych cyklach dawkę można zwiększyć do 2,3 mg/m 2 na dobę (patrz punkt 5.2). Ograniczone dane od koreańskich pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 50 ml/min wskazują, że konieczne może być dalsze zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2). Nie są dostępne wystarczające dane pozwalające określić zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki produktu leczniczego HYCAMTIN w postaci kapsułek u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dawkowanie

Nie ma wystarczających danych aby określić zalecenia dotyczące dawkowania produktu leczniczego HYCAMTIN w postaci kapsułek w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Nie stwierdzono różnić w zakresie skuteczności u pacjentów w wieku powyżej 65 lat w porównaniu do młodszych dorosłych pacjentów. Jednakże w dwóch badaniach, w których stosowano topotekan zarówno doustnie, jak i dożylnie, stwierdzono zwiększenie częstości występowania biegunki związanej ze stosowaniem leku u pacjentów w wieku powyżej 65 lat otrzymujących topotekan doustnie w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Ciężka nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).  Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego przed rozpoczęciem pierwszego kursu, manifestujące się liczbą granulocytów obojętnochłonnych < 1,5 x 10 9 /l i (lub) liczbą płytek krwi  100 x 10 9 /l.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hematologiczne objawy toksyczne są zależne od wielkości dawki. Należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi włącznie z liczbą płytek krwi (patrz punkt 4.2). Tak jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może spowodować ciężką mielosupresję. U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki mielosupresji prowadzącej do posocznicy oraz przypadki zgonów z powodu posocznicy (patrz punkt 4.8). Neutropenia wywołana zastosowaniem topotekanu może prowadzić do zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii (ang. neutropenic colitis). W trakcie badań klinicznych topotekanu zgłaszano zgony z powodu zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. U pacjentów, u których stwierdzono gorączkę, neutropenię oraz charakterystyczny ból brzucha należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. Podczas stosowania topotekanu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ang.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

interstitial lung disease – ILD), niekiedy kończące się zgonem (patrz punkt 4.8). Czynnikami ryzyka są: wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc w przeszłości, włóknienie płuc, rak płuca, ekspozycja narządów klatki piersiowej na promieniowanie jonizujące, stosowanie substancji pneumotoksycznych i (lub) czynników wzrostu kolonii. Należy obserwować pacjentów w kierunku wystąpienia objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na rozwój śródmiąższowej choroby płuc (np. kaszel, gorączka, duszność i (lub) niedotlenienie) a w przypadku potwierdzenia rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie topotekanem. Leczenie topotekanem w monoterapii lub topotekanem z cisplatyną jest często związane z wystąpieniem istotnej klinicznie małopłytkowości. Należy o tym pamiętać przepisując produkt HYCAMTIN, np. gdy rozważa się rozpoczęcie terapii u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia związanego z obecnością guza.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgodnie z przewidywaniami pacjenci w złym stanie ogólnym (PS > 1) (ang. performance status – PS) słabiej reagują na leczenie i zwiększa się u nich częstość występowania powikłań takich jak gorączka, infekcje i posocznica (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia bardzo ważna jest systematyczna ocena stanu ogólnego pacjenta w celu oceny, czy nie pogorszył się on do PS = 3. Topotekan jest częściowo eliminowany przez nerki i zaburzenia czynności nerek mogą powodować zwiększenie ekspozycji na topotekan. Nie określono zaleceń dotyczących stosowania topotekanu doustnie u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min.. Stosowanie topotekanu nie jest zalecane u tych pacjentów (patrz punkt 4.2). W małej grupie pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie od 1,5 do 10,0 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie, w dawce 1,5 mg/m 2 pc./dobę, przez pięć dni co trzy tygodnie.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak nie ma wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów. Dane dotyczące stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy  10 mg/dl) są niewystarczające. Stosowanie topotekanu u tych pacjentów nie jest zalecane (patrz punkt 4.2). Podczas stosowania topotekanu doustnie zgłaszano występowanie biegunki, w tym przypadki biegunki o ciężkim przebiegu, wymagającej hospitalizacji. Biegunka związana z doustnym stosowaniem topotekanu może wystąpić w tym samym czasie co neutropenia wywołana stosowaniem leku i jej następstwa. Istotne jest poinformowanie pacjenta przed rozpoczęciem podawania leku o tych działaniach niepożądanych oraz wczesne wdrożenie leczenia po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki. Biegunka wywołana leczeniem przeciwnowotworowym (ang.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

cancer treatment-induced diarrhoea CTID) związana jest z istotną zachorowalnością i może być stanem zagrożenia życia. W przypadku wystąpienia biegunki podczas leczenia topotekanem doustnie zaleca się, aby lekarz zastosował intensywne postępowanie w celu opanowania biegunki. Kliniczne wytyczne opisujące intensywne postępowanie w celu opanowania CTID obejmują specjalne zalecenia dotyczące informowania pacjentów, rozpoznawania wczesnych objawów ostrzegawczych, stosowania leków przeciwbiegunkowych i antybiotyków, zmian w zakresie przyjmowanych płynów i diety oraz potrzeby hospitalizacji (patrz punkty 4.2 i 4.8). W następujących sytuacjach klinicznych należy rozważyć stosowanie topotekanu dożylnie: niekontrolowane wymioty, zaburzenia połykania, niekontrolowana biegunka, stany kliniczne oraz stosowanie leków, które mogą zaburzyć motorykę przewodu pokarmowego i wchłanianie leku.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzano badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych in vivo u ludzi. Topotekan nie hamuje enzymów cytochromu P-450 u ludzi (patrz punkt 5.2). W badaniu populacyjnym po podaniu dożylnym, jednoczesne podawanie granisetronu, ondansetronu, morfiny lub kortykosteroidów nie wpływało znacząco na farmakokinetykę całkowitego topotekanu (postaci aktywnej i nieaktywnej). Topotekan jest substratem zarówno dla ABCB1 (P-glikoproteina) jak i ABCG2 (BCRP). Podczas jednoczesnego stosowania topotekanu doustnie oraz inhibitorów ABCB1 i ABCG2 stwierdzono zwiększoną ekspozycję na topotekan. Jednoczesne stosowanie topotekanu doustnie oraz cyklosporyny A (inhibitor ABCB1, ABCC1 [MRP-1], i CYP3A4) powodowało zwiększenie AUC topotekanu o około 2 do 2,5-razy w porównaniu z grupą kontrolną.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Interakcje

Podczas jednoczesnego stosowania topotekanu doustnie oraz substancji będącej inhibitorem ABCB1 lub ABCG2 należy uważnie obserwować pacjenta, czy nie występują działania niepożądane (patrz punkt 5.2). W trakcie skojarzonej chemioterapii z użyciem topotekanu i innych leków, może być konieczne zmniejszenie dawki każdego produktu leczniczego w celu poprawienia tolerancji leczenia. Jednakże, podczas leczenia skojarzonego z preparatami platyny występuje zmienna interakcja uzależniona od tego, czy preparat platyny jest podawany w dniu 1. czy 5. stosowania topotekanu. Jeżeli cisplatyna lub karboplatyna jest podawana w dniu 1. stosowania topotekanu, to aby poprawić tolerancję, należy podawać mniejsze dawki obu leków w porównaniu do dawek, które można zastosować w przypadku podawania preparatu platyny w dniu 5. stosowania topotekanu. Aktualnie doświadczenie dotyczące skojarzonego stosowania topotekanu i innej chemioterapii jest ograniczone.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Interakcje

Farmakokinetyka topotekanu zasadniczo nie ulegała zmianie podczas jednoczesnego stosowania z ranitydyną.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet W badaniach nieklinicznych topotekan wykazywał działanie letalne na zarodek i płód oraz powodował wady rozwojowe płodu (patrz punkt 5.3). Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może powodować uszkodzenie płodu i dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę podczas leczenia topotekanem. Podobnie jak w przypadku każdej chemioterapii z użyciem leków cytotoksycznych, pacjentom stosującym topotekan i ich partnerom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji. Ciąża Jeśli topotekan jest stosowany w czasie ciąży lub w przypadku zajścia w ciążę w czasie leczenia topotekanem, pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Stosowanie topotekanu jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Nie wiadomo czy topotekan wydzielany jest z mlekiem matki.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku rozpoczęcia leczenia topotekanem karmienie piersią należy przerwać. Płodność W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność ani u samców, ani u samic (patrz punkt 5.3). Jednakże, podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan wykazuje działanie genotoksyczne i nie można wykluczyć jego wpływu na płodność, również u mężczyzn.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wymagana jest jednak ostrożność w przypadku prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, jeśli utrzymuje się osłabienie i zmęczenie.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca stwierdzono, że toksycznością ograniczającą dawkę topotekanu stosowanego w monoterapii, jest toksyczność hematologiczna. Toksyczność ta była przewidywalna i odwracalna. Nie stwierdzono kumulowania się toksyczności hematologicznej i niehematologicznej. Częstość występowania hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych wymienionych poniżej określono na podstawie zdarzeń niepożądanych, uznanych za związane/prawdopodobnie związane ze stosowaniem topotekanu doustnie. Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane w zależności od narządów i bezwzględnej częstości występowania (wszystkie zgłoszone zdarzenia). Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10),często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenie
Często	Posocznica1
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Gorączka neutropeniczna, neutropenia (patrz „Zaburzenia żołądka i jelit”), małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia
Często	Pancytopenia
Częstość nieznana	Ciężkie krwawienie (związane z małopłytkowością)
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka
Rzadko	Reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Jadłowstręt (który może być ciężki)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Rzadko	Śródmiąższowa choroba płuc (w niektórych przypadkach zakończona zgonem)
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Nudności, wymioty i biegunka (wszystkie mogą być ciężkie), co może prowadzić do odwodnienia (patrz punkt 4.2 i 4.4)
Często	Bóle brzucha2, zaparcie, zapalenie błon śluzowych, niestrawność
Częstość nieznana	Perforacja przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Łysienie
Często	Świąd
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Zmęczenie
Często	Osłabienie, gorączka, złe samopoczucie
Częstość nieznana	Zapalenie błony śluzowej
1 U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki zgonów z powodu posocznicy (patrz punkt 4.4).2 Zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano jako powikłanie neutropenii wywołanej zastosowaniem topotekanu (patrz punkt 4.4)

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane opisane powyżej mogą występować z większą częstością u pacjentów w złym stanie ogólnym (patrz punkt 4.4). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania przedstawiono na podstawie zintegrowanej bazy danych uzyskanych od 682 pacjentów z nawrotowym rakiem płuca, u których podano 2536 kursów monoterapii topotekanem doustnie (275 pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca i 407 pacjentów z nawrotowym rakiem niedrobnokomórkowym płuca). Hematologiczne Neutropenia Ciężka neutropenia (stopień 4 – liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 10 9 /l) wystąpiła u 32 % pacjentów w 13 % kursów. Mediana czasu do wystąpienia ciężkiej neutropenii wynosiła 12 dni, a mediana czasu trwania 7 dni. W 34 % kursów, w których wystąpiła ciężka neutropenia, trwała ona > 7 dni. W kursie 1. częstość wnosiła 20 %, by w 4. kursie osiągnąć częstość 8 %. Zakażenie, posocznica i neutropenia z gorączką wystąpiły u 17 %, 2 %, i 4 % pacjentów odpowiednio.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Zgon z powodu posocznicy nastąpił u 1 % pacjentów. Zgłaszano przypadki pancytopenii. Hematologiczne czynniki wzrostu zastosowano u 19 % pacjentów w 8 % kursów. Małopłytkowość Ciężka małopłytkowość (stopień 4 – liczba płytek krwi < 10 x 10 9 /l) wystąpiła u 6 % pacjentów w 2 % kursów. Mediana czasu do wystąpienia ciężkiej małopłytkowości wynosiła 15 dni, a mediana czasu trwania 2,5 dnia. W 18 % kursów, w których wystąpiła ciężka małopłytkowość, trwała ona >7 dni. Umiarkowana małopłytkowość (stopień 3 – liczba płytek krwi pomiędzy 10,0 i 50,0 x 10 9 /l) wystąpiła u 29 % pacjentów w 14 % kursów. Przetoczenie masy płytkowej wykonano u 10 % pacjentów w 4 % kursów. Zgłoszenia dotyczące znaczących następstw małopłytkowości, w tym zgonów z powodu krwawienia związanego z obecnością guza, były rzadkie. Niedokrwistość Umiarkowana do ciężkiej niedokrwistość (stopień 3 i 4 – Hb  8,0 g/dl) wystąpiła u 25 % pacjentów (12 % kursów).

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia umiarkowanej do ciężkiej niedokrwistości wynosiła 12 dni, a mediana czasu trwania 7 dni. W 46 % kursów, w których wystąpiła umiarkowana do ciężkiej niedokrwistość, trwała ona >7 dni. Przetoczenie masy erytrocytarnej wykonano u 30 % pacjentów (13 % kursów). Erytropoetynę zastosowano u 10 % pacjentów w 8 % kursów. Niehematologiczne Najczęściej zgłaszanymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi, były nudności (37 %), biegunka (29 %), zmęczenie (26 %), wymioty (24 %), łysienie (21 %) i anoreksja (18 %). Uwzględniono wszystkie przypadki niezależnie od związku przyczynowo skutkowego. Ciężkie przypadki (Stopień 3/4) zgłaszane jako związane / prawdopodobnie związane ze stosowaniem topotekanu występowały z częstością: biegunka 5 % (patrz punkt 4.4), zmęczenie 4 %, wymioty 3 %, nudności 3 % i anoreksja 2 %. Całkowita częstość biegunki związanej ze stosowaniem leku wynosiła 22 %, w tym 4 % w stopniu 3 i 0,4 % w stopniu 4.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Biegunka związana ze stosowaniem leku występowała częściej u pacjentów w wieku  65 lat (28 %) w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat (19 %). Całkowite wyłysienie związane / prawdopodobnie związane ze stosowaniem topotekanu obserwowano u 9 % pacjentów, a częściowe wyłysienie związane / prawdopodobnie związane ze stosowaniem topotekanu u 11 % pacjentów. Interwencje terapeutyczne związane z wystąpieniem niehematologicznych działań niepożądanych obejmowały podawanie leków przeciwwymiotnych, które zastosowano u 47 % pacjentów w 38 % kursów oraz leków przeciwbiegunkowych, które zastosowano u 15 % pacjentów w 6 % kursów. Antagonista receptorów 5 HT3 był zastosowany u 30 % pacjentów w 24 % kursów. Loperamid był zastosowany u 13 % pacjentów w 5 % kursów. Mediana czasu do wystąpienia biegunki Stopnia 2. lub większego wynosiła 9 dni.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Donoszono o przypadkach przedawkowania u pacjentów leczonych topotekanem w postaci kapsułek (do 5-krotności zalecanej dawki) i topotekanem w postaci dożylnej (do 10-krotności zalecanej dawki). Objawy obserwowane po przedawkowaniu odpowiadały znanym działaniom niepożądanym związanym z zastosowaniem topotekanu (patrz punkt 4.8). Podstawowymi powikłaniami przedawkowania są zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie śluzówek. Ponadto, w razie przedawkowania topotekanu w postaci dożylnej, obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Nie jest znane antidotum w razie przedawkowania topotekanu. Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum zatruć, o ile możliwe jest uzyskanie takich zaleceń.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, alkaloidy roślinne i inne związki pochodzenia naturalnego, kod ATC: L01CE01. Mechanizm działania Przeciwnowotworowe działanie topotekanu polega na hamowaniu topoizomerazy-I – enzymu uczestniczącego w replikacji DNA poprzez zmniejszanie napięcia torsyjnego przed poruszającymi się widełkami replikacyjnymi. Topotekan hamuje działanie topoizomerazy-I poprzez stabilizowanie kowalencyjnego kompleksu enzymu i rozdzielonych nici DNA, będącego etapem pośrednim w procesie katalitycznym. Następstwem hamowania topoizomerazy-I przez topotekan jest wywoływanie pęknięć pojedynczych nici DNA związanego z białkiem w komórce. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nawrotowy rak drobnokomórkowy płuca W badaniu III fazy (badanie 478) oceniano skuteczność leczenia topotekanem podawanym doustnie i stosowanej jednocześnie najlepszej terapii wspomagającej (ang.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Best Supportive Care BSC) (n = 71) w porównaniu do stosowania jedynie BSC (n = 70), u pacjentów z nawrotem choroby po leczeniu pierwszego rzutu (średni czas do nawrotu od leczenia pierwszego rzutu: 84 dni w grupie pacjentów otrzymujących doustnie topotekan plus BSC, 90 dni w grupie samej BSC), u których ponowne leczenie chemioterapią stosowaną dożylnie uznano za nieodpowiednie. W grupie pacjentów, u których stosowano topotekan doustnie plus BSC stwierdzono statystycznie istotną poprawę w zakresie czasu przeżycia (ang. overall survival) w porównaniu do grupy BSC (test log-rank p = 0,0104). Nieskorygowany współczynnik ryzyka w grupie pacjentów otrzymujących topotekan doustnie plus BSC w porównaniu do grupy BSC wynosił 0,64 (95 % CI: 0,45; 0,90). Średni czas przeżycia w grupie pacjentów leczonych doustnym topotekanem plus BSC wynosił 25,9 tygodnia (95 % CI: 18,3; 31,6), natomiast w grupie pacjentów, u których stosowano jedynie BSC – 13,9 tygodnia (95 % CI: 11,1; 18,6) (p = 0,0104).

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Samodzielne rejestrowanie objawów dokonywane przez pacjentów bez zaślepienia, w oparciu o skalę oceny objawów, uwidoczniło zgodną tendencję w zakresie złagodzenia objawów u pacjentów otrzymujących topotekan doustnie plus BSC. Przeprowadzono jedno badanie fazy II (badanie 065) i jedno badanie fazy III (badanie 396) oceniające skuteczność topotekanu podawanego doustnie w porównaniu do topotekanu podawanego dożylnie u pacjentów z nawrotem choroby  90 dni po zakończeniu jednego wcześniejszego schematu chemioterapii (patrz Tabela 1). Na podstawie samodzielnego rejestrowania objawów dokonywanego przez pacjentów, bez zaślepienia, w oparciu o skalę oceny objawów, w obydwu badaniach wykazano, że zarówno doustne jak i dożylne stosowanie topotekanu związane było z podobnym zmniejszeniem nasilenia objawów u pacjentów z wrażliwym na topotekan rakiem drobnokomórkowym płuca. Tabela 1.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podsumowanie danych dotyczących czasu przeżycia, odsetka odpowiedzi i czasu do progresji u pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca leczonych topotekanem podawanym doustnie lub dożylnie.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 065	Badanie 396
Topotekanpodawany doustnie	Topotekanpodawany dożylnie	Topotekanpodawany doustnie	Topotekanpodawany dożylnie
(N = 52)	(N = 54)	(N = 153)	(N = 151)
Mediana czasu przeżycia (tygodnie)(95 % CI)	32,3(26,3; 40,9)	25,1(21,1; 33,0)	33,0(29,1; 42,4)	35,0(31,0; 37,1)
Współczynnik ryzyka (95 % CI)	0,88 (0,59; 1,31)	0,88 (0,7; 1,11)
Odsetek odpowiedzi (%)(95 % CI)	23,1(11,6; 34,5)	14,8(5,3; 24,3)	18,3(12,2; 24,4)	21,9(15,3; 28,5)
Różnica w odsetku odpowiedzi (95% CI)	8,3 (-6,6; 23,1)	-3,6 (-12,6; 5,5)
Mediana czasu do progresji (tygodnie)(95 % CI)	14,9(8,3; 21,3)	13,1(11,6; 18,3)	11,9(9,7; 14,1)	14,6(13,3; 18,9)
Współczynnik ryzyka (95 % CI)	0,90 (0,60; 1,35)	1,21 (0,96; 1,53)

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N = Całkowita liczba leczonych pacjentów. CI = Przedział ufności. Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania topotekanu doustnie u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Farmakokinetykę topotekanu po podaniu doustnym oceniano u pacjentów z rakiem, podczas stosowania dawek 1,2 do 3,1 mg/m 2 pc./dobę i 4 mg/m 2 pc./dobę, podawanych codziennie przez 5 dni. Biodostępność topotekanu (całkowitego i w postaci laktonu) u ludzi wynosi około 40 %. Maksymalne stężenia w osoczu topotekanu całkowitego (tj. zarówno w postaci laktonu, jak i pochodnej karboksylowej) oraz topotekanu w postaci laktonu (cząsteczka aktywna) występują po około 2,0 godzinach i 1,5 godziny odpowiednio, i zmniejszają się dwuwykładniczo, ze średnim okresem półtrwania około 3,0 do 6,0 godzin. Całkowita ekspozycja (AUC) zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki. Po podaniu wielokrotnym dawek dobowych kumulacja topotekanu jest niewielka lub nie następuje. Nie stwierdzono również zmiany farmakokinetyki topotekanu po podaniu wielokrotnym.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach nieklinicznych wykazano, że wiązanie topotekanu z białkami osocza jest małe (35 %) a dystrybucja pomiędzy komórkami krwi i osoczem jest prawie jednorodna. Metabolizm Głównym mechanizmem eliminacji topotekanu jest hydroliza pierścienia laktonowego do pochodnej karboksylowej o otwartym pierścieniu. Poza hydrolizą topotekan jest usuwany głównie przez nerki i w niewielkiej części metabolizowany do N-demetylowej pochodnej (SB-209780), której obecność stwierdzono w osoczu, w moczu i w kale. Eliminacja Całkowity odzysk lekopochodnego materiału po podaniu pięciu dobowych dawek topotekanu wynosił 49 % do 72 % (średnio 57%) dawki podanej doustnie. Około 20 % było wydalane w moczu jako całkowity topotekan a 2 % jako N-demetylowa pochodna topotekanu. Wydalanie całkowitego topotekanu z kałem wynosiło 33 %, natomiast 1,5 % stanowiła pochodna N-demetylowa topotekanu.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ogólnie, N-demetylowa pochodna topotekanu stanowiła średnio mniej niż 6 % (zakres 4-8 %) całkowitego materiału lekopochodnego wykrywanego w moczu i kale. W moczu wykryto O-glukuronidy topotekanu i N- demetylowej pochodnej topotekanu. Średni stosunek osoczowego AUC metabolitu i topotekanu był mniejszy niż 10% zarówno dla topotekanu całkowitego, jak i laktonu. In vitro topotekan nie hamuje ani ludzkich izoenzymów cytochromu P-450 takich, jak: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A lub CYP4A, ani ludzkich enzymów cytoplazmatycznych takich jak dihydropirymidyna czy oksydaza ksantynowa. Podczas jednoczesnego stosowania elacidaru (GF120918), inhibitora ABCB1 (P-gp) i ABCG2 (BCRP) w dawkach od 100 do 1000 mg i topotekanu doustnie, AUC 0-∞ topotekanu w postaci laktonu i topotekanu całkowitego było zwiększone około 2,5 razy (patrz wskazówki w punkcie 4.5).

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Doustne podawanie cyklosporyny A (15 mg/kg), będącej inhibitorem cząsteczek transportujących ABCB1 (P-gp) i ABCC1 (MRP-1) oraz metabolizującego enzymu CYP3A4, w ciągu 4 godzin po doustnym podaniu topotekanu powodowało zwiększenie znormalizowanego w stosunku do dawki AUC0-24h topotekanu w postaci laktonu i topotekanu całkowitego około 2,0 i 2,5 razy odpowiednio (patrz punkt 4.5). Stopień ekspozycji był podobny po posiłku z dużą zawartością tłuszczów i na czczo, ale czas t max był wydłużony z 1,5 do 3 godzin (topotekan w postaci laktonu) i z 3 do 4 godzin (topotekan całkowity). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki topotekanu podawanego doustnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Wyniki analizy typu cross-study wskazują, że ekspozycja na topotekan w postaci laktonu, aktywnej postaci topotekanu powstającej po jego podaniu, jest zwiększona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartości średniej geometrycznej znormalizowanego względem dawki AUC (0-  ) topotekanu w postaci laktonu wynosiły 9,4, 11,1 i 12,0 ng*h/ml odpowiednio u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 80 ml/min, od 50 do 80 ml/min i od 30 do 49 ml/min. W tej analizie klirens kreatyniny został oznaczony metodą Cockcrofta-Gaulta. Podobne wyniki uzyskano obliczając wskaźnik przesączania kłębuszkowego (ml/min) wykorzystując wzór MDRD skorygowany względem masy ciała. Pacjenci z klirensem kreatyniny > 60 ml/min zostali włączeni do badań skuteczności i bezpieczeństwa topotekanu. Z tego względu zastosowanie standardowej dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek uznaje się za uzasadnione (patrz punkt 4.2). U koreańskich pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ekspozycja była zazwyczaj większa niż u pacjentów niepochodzących z Azji, z tym samym stopniem zaburzeń czynności nerek. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest niejasne.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartości średniej geometrycznej znormalizowanego względem dawki AUC (0-  ) topotekanu w postaci laktonu u pacjentów koreańskich wynosiły 7,9, 12,9 i 19,7 ng*h/ml odpowiednio u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 80 ml/min, od 50 do 80 ml/min i od 30 do 49 ml/min (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie ma danych uzyskanych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek pochodzenia azjatyckiego innych niż Koreańczycy. Płeć W analizie typu cross-study danych uzyskanych od 217 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazano, że płeć nie wpływa w stopniu istotnym klinicznie na farmakokinetykę produktu leczniczego HYCAMTIN w postaci kapsułek.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W wyniku swojego mechanizmu działania, topotekan jest genotoksyczny w stosunku do komórek ssaków (komórki chłoniaka mysiego i ludzkie limfocyty) in vitro i mysich komórek szpiku kostnego in vivo . Topotekan wykazywał działanie letalne na zarodki i płody, kiedy był podawany szczurom i królikom. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej topotekanu u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność ani u samców, ani u samic. Jednakże u samic obserwowano jajeczkowanie mnogie i niewielkie zwiększenie strat przedimplantacyjnych. Potencjalne działanie rakotwórcze topotekanu nie było badane.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych HYCAMTIN 0,25 mg kapsułki twarde Zawartość kapsułki Uwodorniony olej roślinny Glicerolu monostearynian Kapsułka Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Opaska uszczelniająca Żelatyna Czarny tusz Żelaza tlenek czarny (E172) Szelak Etanol bezwodny – szczegółowe informacje patrz ulotka Glikol propylenowy Alkohol izopropylowy Butanol Stężony roztwór amoniaku Potasu wodorotlenek HYCAMTIN 1 mg kapsułki twarde Zawartość kapsułki Uwodorniony olej roślinny Glicerolu monostearynian Kapsułka Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Opaska uszczelniająca Żelatyna Czarny tusz Żelaza tlenek czarny (E172) Szelak Etanol bezwodny – szczegółowe informacje patrz ulotka Glikol propylenowy Alkohol izopropylowy Butanol Stężony roztwór amoniaku Potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC).

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

Nie zamrażać. Przechowywać blistry w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe blistry z polichlorku winylu / polichlorotrifluoroetylenu zamknięte folią z aluminium / politeraftalanu etylenu (PET) / papieru. Blistry zamknięte są folią zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci. Każdy blister zawiera 10 kapsułek. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Kapsułek produktu leczniczego HYCAMTIN nie należy otwierać ani rozgniatać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO HYCAMTIN 0,25 mg kapsułki twarde HYCAMTIN 1 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY HYCAMTIN 0,25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera 0,25 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku). HYCAMTIN 1 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera 1 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. HYCAMTIN 0,25 mg kapsułki twarde Kapsułki koloru matowobiałego do żółtawobiałego z nadrukowanym napisem „HYCAMTIN” i „0.25 mg”. HYCAMTIN 1 mg kapsułki twarde Kapsułki koloru matoworóżowego z nadrukowanym napisem „HYCAMTIN” i „1 mg”.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania HYCAMTIN w postaci kapsułek stosowany w monoterapii wskazany jest do leczenia dorosłych pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca, u których ponowne leczenie z użyciem chemioterapii pierwszego rzutu uznano za nieodpowiednie (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania HYCAMTIN w postaci kapsułek może być przepisywany wyłącznie przez lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii i leczenie musi być prowadzone pod nadzorem takiego lekarza. Dawkowanie Przed rozpoczęciem pierwszego kursu leczenia topotekanem liczba granulocytów obojętnochłonnych musi wynosić  1,5 x 10 9 /l, liczba płytek krwi musi wynosić  100 x 10 9 /l i stężenie hemoglobiny musi wynosić ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Dawka początkowa Zalecaną dawką produktu leczniczego HYCAMTIN w postaci kapsułek jest 2,3 mg/m 2 powierzchni ciała na dobę podawane przez pięć kolejnych dni, co trzy tygodnie licząc od pierwszego dnia kursu. Jeżeli leczenie jest dobrze tolerowane, może być kontynuowane do czasu progresji choroby (patrz punkty 4.8 i 5.1). Kapsułki należy połykać w całości, nie wolno ich rozgryzać, rozgniatać ani dzielić.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Dawkowanie

Kapsułki produktu leczniczego Hycamtin mogą być przyjmowane z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 5.2). Kolejne dawki Nie należy ponownie podawać topotekanu do momentu, kiedy liczba granulocytów nie osiągnie wartości  1 x 10 9 /l, liczba płytek  100 x 10 9 /l, a stężenie hemoglobiny  9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo dodatkowe podawanie innych produktów leczniczych (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Jeśli wybrano redukcję dawki u pacjentów z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 10 9 /l) trwającą siedem dni lub dłużej, albo ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub infekcją, bądź u pacjentów, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, należy zmniejszyć dawkę o 0,4 mg/m 2 pc./dobę, tj.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Dawkowanie

do 1,9 mg/m 2 pc./dobę (lub jeśli to konieczne zmniejszyć kolejne dawki do 1,5 mg/m 2 pc./dobę). Podobnie należy zredukować dawki, jeżeli liczba płytek krwi spada poniżej 25 x 10 9 /l. W badaniach klinicznych podawanie topotekanu było przerywane w sytuacji, kiedy konieczne było zmniejszenie dawki poniżej 1,5 mg/m 2 pc./dobę. W przypadku pacjentów z biegunką stopnia 3. lub 4. należy zredukować dawkę o 0,4 mg/m 2 pc./dobę w czasie następnych kursów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z biegunką stopnia 2. mogą wymagać wdrożenia tych samych zaleceń dotyczących modyfikacji dawki. Istotne jest wczesne zastosowanie leków przeciwbiegunkowych. W przypadku biegunki o ciężkim przebiegu może być konieczne podanie doustne bądź dożylne elektrolitów i płynów oraz przerwanie leczenia topotekanem (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Zalecana dawka doustna topotekanu w monoterapii u pacjentów z rakiem drobnokomórkowym płuca, z klirensem kreatyniny między 30 a 49 ml/min wynosi 1,9 mg/m 2 na dobę przez pięć kolejnych dni. W razie dobrej tolerancji, w kolejnych cyklach dawkę można zwiększyć do 2,3 mg/m 2 na dobę (patrz punkt 5.2). Ograniczone dane od koreańskich pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 50 ml/min wskazują, że konieczne może być dalsze zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2). Nie są dostępne wystarczające dane pozwalające określić zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki produktu leczniczego HYCAMTIN w postaci kapsułek u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Dawkowanie

Nie ma wystarczających danych aby określić zalecenia dotyczące dawkowania produktu leczniczego HYCAMTIN w postaci kapsułek w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Nie stwierdzono różnić w zakresie skuteczności u pacjentów w wieku powyżej 65 lat w porównaniu do młodszych dorosłych pacjentów. Jednakże w dwóch badaniach, w których stosowano topotekan zarówno doustnie, jak i dożylnie, stwierdzono zwiększenie częstości występowania biegunki związanej ze stosowaniem leku u pacjentów w wieku powyżej 65 lat otrzymujących topotekan doustnie w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Ciężka nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).  Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego przed rozpoczęciem pierwszego kursu, manifestujące się liczbą granulocytów obojętnochłonnych < 1,5 x 10 9 /l i (lub) liczbą płytek krwi  100 x 10 9 /l.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hematologiczne objawy toksyczne są zależne od wielkości dawki. Należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi włącznie z liczbą płytek krwi (patrz punkt 4.2). Tak jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może spowodować ciężką mielosupresję. U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki mielosupresji prowadzącej do posocznicy oraz przypadki zgonów z powodu posocznicy (patrz punkt 4.8). Neutropenia wywołana zastosowaniem topotekanu może prowadzić do zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii (ang. neutropenic colitis). W trakcie badań klinicznych topotekanu zgłaszano zgony z powodu zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. U pacjentów, u których stwierdzono gorączkę, neutropenię oraz charakterystyczny ból brzucha należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. Podczas stosowania topotekanu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ang.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

interstitial lung disease – ILD), niekiedy kończące się zgonem (patrz punkt 4.8). Czynnikami ryzyka są: wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc w przeszłości, włóknienie płuc, rak płuca, ekspozycja narządów klatki piersiowej na promieniowanie jonizujące, stosowanie substancji pneumotoksycznych i (lub) czynników wzrostu kolonii. Należy obserwować pacjentów w kierunku wystąpienia objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na rozwój śródmiąższowej choroby płuc (np. kaszel, gorączka, duszność i (lub) niedotlenienie) a w przypadku potwierdzenia rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie topotekanem. Leczenie topotekanem w monoterapii lub topotekanem z cisplatyną jest często związane z wystąpieniem istotnej klinicznie małopłytkowości. Należy o tym pamiętać przepisując produkt HYCAMTIN, np. gdy rozważa się rozpoczęcie terapii u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia związanego z obecnością guza.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgodnie z przewidywaniami pacjenci w złym stanie ogólnym (PS > 1) (ang. performance status – PS) słabiej reagują na leczenie i zwiększa się u nich częstość występowania powikłań takich jak gorączka, infekcje i posocznica (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia bardzo ważna jest systematyczna ocena stanu ogólnego pacjenta w celu oceny, czy nie pogorszył się on do PS = 3. Topotekan jest częściowo eliminowany przez nerki i zaburzenia czynności nerek mogą powodować zwiększenie ekspozycji na topotekan. Nie określono zaleceń dotyczących stosowania topotekanu doustnie u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min.. Stosowanie topotekanu nie jest zalecane u tych pacjentów (patrz punkt 4.2). W małej grupie pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie od 1,5 do 10,0 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie, w dawce 1,5 mg/m 2 pc./dobę, przez pięć dni co trzy tygodnie.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak nie ma wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów. Dane dotyczące stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy  10 mg/dl) są niewystarczające. Stosowanie topotekanu u tych pacjentów nie jest zalecane (patrz punkt 4.2). Podczas stosowania topotekanu doustnie zgłaszano występowanie biegunki, w tym przypadki biegunki o ciężkim przebiegu, wymagającej hospitalizacji. Biegunka związana z doustnym stosowaniem topotekanu może wystąpić w tym samym czasie co neutropenia wywołana stosowaniem leku i jej następstwa. Istotne jest poinformowanie pacjenta przed rozpoczęciem podawania leku o tych działaniach niepożądanych oraz wczesne wdrożenie leczenia po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki. Biegunka wywołana leczeniem przeciwnowotworowym (ang.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

cancer treatment-induced diarrhoea CTID) związana jest z istotną zachorowalnością i może być stanem zagrożenia życia. W przypadku wystąpienia biegunki podczas leczenia topotekanem doustnie zaleca się, aby lekarz zastosował intensywne postępowanie w celu opanowania biegunki. Kliniczne wytyczne opisujące intensywne postępowanie w celu opanowania CTID obejmują specjalne zalecenia dotyczące informowania pacjentów, rozpoznawania wczesnych objawów ostrzegawczych, stosowania leków przeciwbiegunkowych i antybiotyków, zmian w zakresie przyjmowanych płynów i diety oraz potrzeby hospitalizacji (patrz punkty 4.2 i 4.8). W następujących sytuacjach klinicznych należy rozważyć stosowanie topotekanu dożylnie: niekontrolowane wymioty, zaburzenia połykania, niekontrolowana biegunka, stany kliniczne oraz stosowanie leków, które mogą zaburzyć motorykę przewodu pokarmowego i wchłanianie leku.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzano badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych in vivo u ludzi. Topotekan nie hamuje enzymów cytochromu P-450 u ludzi (patrz punkt 5.2). W badaniu populacyjnym po podaniu dożylnym, jednoczesne podawanie granisetronu, ondansetronu, morfiny lub kortykosteroidów nie wpływało znacząco na farmakokinetykę całkowitego topotekanu (postaci aktywnej i nieaktywnej). Topotekan jest substratem zarówno dla ABCB1 (P-glikoproteina) jak i ABCG2 (BCRP). Podczas jednoczesnego stosowania topotekanu doustnie oraz inhibitorów ABCB1 i ABCG2 stwierdzono zwiększoną ekspozycję na topotekan. Jednoczesne stosowanie topotekanu doustnie oraz cyklosporyny A (inhibitor ABCB1, ABCC1 [MRP-1], i CYP3A4) powodowało zwiększenie AUC topotekanu o około 2 do 2,5-razy w porównaniu z grupą kontrolną.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Interakcje

Podczas jednoczesnego stosowania topotekanu doustnie oraz substancji będącej inhibitorem ABCB1 lub ABCG2 należy uważnie obserwować pacjenta, czy nie występują działania niepożądane (patrz punkt 5.2). W trakcie skojarzonej chemioterapii z użyciem topotekanu i innych leków, może być konieczne zmniejszenie dawki każdego produktu leczniczego w celu poprawienia tolerancji leczenia. Jednakże, podczas leczenia skojarzonego z preparatami platyny występuje zmienna interakcja uzależniona od tego, czy preparat platyny jest podawany w dniu 1. czy 5. stosowania topotekanu. Jeżeli cisplatyna lub karboplatyna jest podawana w dniu 1. stosowania topotekanu, to aby poprawić tolerancję, należy podawać mniejsze dawki obu leków w porównaniu do dawek, które można zastosować w przypadku podawania preparatu platyny w dniu 5. stosowania topotekanu. Aktualnie doświadczenie dotyczące skojarzonego stosowania topotekanu i innej chemioterapii jest ograniczone.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Interakcje

Farmakokinetyka topotekanu zasadniczo nie ulegała zmianie podczas jednoczesnego stosowania z ranitydyną.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet W badaniach nieklinicznych topotekan wykazywał działanie letalne na zarodek i płód oraz powodował wady rozwojowe płodu (patrz punkt 5.3). Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może powodować uszkodzenie płodu i dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę podczas leczenia topotekanem. Podobnie jak w przypadku każdej chemioterapii z użyciem leków cytotoksycznych, pacjentom stosującym topotekan i ich partnerom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji. Ciąża Jeśli topotekan jest stosowany w czasie ciąży lub w przypadku zajścia w ciążę w czasie leczenia topotekanem, pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Stosowanie topotekanu jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Nie wiadomo czy topotekan wydzielany jest z mlekiem matki.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku rozpoczęcia leczenia topotekanem karmienie piersią należy przerwać. Płodność W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność ani u samców, ani u samic (patrz punkt 5.3). Jednakże, podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan wykazuje działanie genotoksyczne i nie można wykluczyć jego wpływu na płodność, również u mężczyzn.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wymagana jest jednak ostrożność w przypadku prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, jeśli utrzymuje się osłabienie i zmęczenie.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca stwierdzono, że toksycznością ograniczającą dawkę topotekanu stosowanego w monoterapii, jest toksyczność hematologiczna. Toksyczność ta była przewidywalna i odwracalna. Nie stwierdzono kumulowania się toksyczności hematologicznej i niehematologicznej. Częstość występowania hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych wymienionych poniżej określono na podstawie zdarzeń niepożądanych, uznanych za związane/prawdopodobnie związane ze stosowaniem topotekanu doustnie. Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane w zależności od narządów i bezwzględnej częstości występowania (wszystkie zgłoszone zdarzenia). Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10),często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenie
Często	Posocznica1
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Gorączka neutropeniczna, neutropenia (patrz „Zaburzenia żołądka i jelit”), małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia
Często	Pancytopenia
Częstość nieznana	Ciężkie krwawienie (związane z małopłytkowością)
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka
Rzadko	Reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Jadłowstręt (który może być ciężki)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Rzadko	Śródmiąższowa choroba płuc (w niektórych przypadkach zakończona zgonem)
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Nudności, wymioty i biegunka (wszystkie mogą być ciężkie), co może prowadzić do odwodnienia (patrz punkt 4.2 i 4.4)
Często	Bóle brzucha2, zaparcie, zapalenie błon śluzowych, niestrawność
Częstość nieznana	Perforacja przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Łysienie
Często	Świąd
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Zmęczenie
Często	Osłabienie, gorączka, złe samopoczucie
Częstość nieznana	Zapalenie błony śluzowej
1 U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki zgonów z powodu posocznicy (patrz punkt 4.4).2 Zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano jako powikłanie neutropenii wywołanej zastosowaniem topotekanu (patrz punkt 4.4)

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane opisane powyżej mogą występować z większą częstością u pacjentów w złym stanie ogólnym (patrz punkt 4.4). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania przedstawiono na podstawie zintegrowanej bazy danych uzyskanych od 682 pacjentów z nawrotowym rakiem płuca, u których podano 2536 kursów monoterapii topotekanem doustnie (275 pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca i 407 pacjentów z nawrotowym rakiem niedrobnokomórkowym płuca). Hematologiczne Neutropenia Ciężka neutropenia (stopień 4 – liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 10 9 /l) wystąpiła u 32 % pacjentów w 13 % kursów. Mediana czasu do wystąpienia ciężkiej neutropenii wynosiła 12 dni, a mediana czasu trwania 7 dni. W 34 % kursów, w których wystąpiła ciężka neutropenia, trwała ona > 7 dni. W kursie 1. częstość wnosiła 20 %, by w 4. kursie osiągnąć częstość 8 %. Zakażenie, posocznica i neutropenia z gorączką wystąpiły u 17 %, 2 %, i 4 % pacjentów odpowiednio.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

Zgon z powodu posocznicy nastąpił u 1 % pacjentów. Zgłaszano przypadki pancytopenii. Hematologiczne czynniki wzrostu zastosowano u 19 % pacjentów w 8 % kursów. Małopłytkowość Ciężka małopłytkowość (stopień 4 – liczba płytek krwi < 10 x 10 9 /l) wystąpiła u 6 % pacjentów w 2 % kursów. Mediana czasu do wystąpienia ciężkiej małopłytkowości wynosiła 15 dni, a mediana czasu trwania 2,5 dnia. W 18 % kursów, w których wystąpiła ciężka małopłytkowość, trwała ona >7 dni. Umiarkowana małopłytkowość (stopień 3 – liczba płytek krwi pomiędzy 10,0 i 50,0 x 10 9 /l) wystąpiła u 29 % pacjentów w 14 % kursów. Przetoczenie masy płytkowej wykonano u 10 % pacjentów w 4 % kursów. Zgłoszenia dotyczące znaczących następstw małopłytkowości, w tym zgonów z powodu krwawienia związanego z obecnością guza, były rzadkie. Niedokrwistość Umiarkowana do ciężkiej niedokrwistość (stopień 3 i 4 – Hb  8,0 g/dl) wystąpiła u 25 % pacjentów (12 % kursów).

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia umiarkowanej do ciężkiej niedokrwistości wynosiła 12 dni, a mediana czasu trwania 7 dni. W 46 % kursów, w których wystąpiła umiarkowana do ciężkiej niedokrwistość, trwała ona >7 dni. Przetoczenie masy erytrocytarnej wykonano u 30 % pacjentów (13 % kursów). Erytropoetynę zastosowano u 10 % pacjentów w 8 % kursów. Niehematologiczne Najczęściej zgłaszanymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi, były nudności (37 %), biegunka (29 %), zmęczenie (26 %), wymioty (24 %), łysienie (21 %) i anoreksja (18 %). Uwzględniono wszystkie przypadki niezależnie od związku przyczynowo skutkowego. Ciężkie przypadki (Stopień 3/4) zgłaszane jako związane / prawdopodobnie związane ze stosowaniem topotekanu występowały z częstością: biegunka 5 % (patrz punkt 4.4), zmęczenie 4 %, wymioty 3 %, nudności 3 % i anoreksja 2 %. Całkowita częstość biegunki związanej ze stosowaniem leku wynosiła 22 %, w tym 4 % w stopniu 3 i 0,4 % w stopniu 4.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

Biegunka związana ze stosowaniem leku występowała częściej u pacjentów w wieku  65 lat (28 %) w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat (19 %). Całkowite wyłysienie związane / prawdopodobnie związane ze stosowaniem topotekanu obserwowano u 9 % pacjentów, a częściowe wyłysienie związane / prawdopodobnie związane ze stosowaniem topotekanu u 11 % pacjentów. Interwencje terapeutyczne związane z wystąpieniem niehematologicznych działań niepożądanych obejmowały podawanie leków przeciwwymiotnych, które zastosowano u 47 % pacjentów w 38 % kursów oraz leków przeciwbiegunkowych, które zastosowano u 15 % pacjentów w 6 % kursów. Antagonista receptorów 5 HT3 był zastosowany u 30 % pacjentów w 24 % kursów. Loperamid był zastosowany u 13 % pacjentów w 5 % kursów. Mediana czasu do wystąpienia biegunki Stopnia 2. lub większego wynosiła 9 dni.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Donoszono o przypadkach przedawkowania u pacjentów leczonych topotekanem w postaci kapsułek (do 5-krotności zalecanej dawki) i topotekanem w postaci dożylnej (do 10-krotności zalecanej dawki). Objawy obserwowane po przedawkowaniu odpowiadały znanym działaniom niepożądanym związanym z zastosowaniem topotekanu (patrz punkt 4.8). Podstawowymi powikłaniami przedawkowania są zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie śluzówek. Ponadto, w razie przedawkowania topotekanu w postaci dożylnej, obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Nie jest znane antidotum w razie przedawkowania topotekanu. Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum zatruć, o ile możliwe jest uzyskanie takich zaleceń.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, alkaloidy roślinne i inne związki pochodzenia naturalnego, kod ATC: L01CE01. Mechanizm działania Przeciwnowotworowe działanie topotekanu polega na hamowaniu topoizomerazy-I – enzymu uczestniczącego w replikacji DNA poprzez zmniejszanie napięcia torsyjnego przed poruszającymi się widełkami replikacyjnymi. Topotekan hamuje działanie topoizomerazy-I poprzez stabilizowanie kowalencyjnego kompleksu enzymu i rozdzielonych nici DNA, będącego etapem pośrednim w procesie katalitycznym. Następstwem hamowania topoizomerazy-I przez topotekan jest wywoływanie pęknięć pojedynczych nici DNA związanego z białkiem w komórce. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nawrotowy rak drobnokomórkowy płuca W badaniu III fazy (badanie 478) oceniano skuteczność leczenia topotekanem podawanym doustnie i stosowanej jednocześnie najlepszej terapii wspomagającej (ang.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Best Supportive Care BSC) (n = 71) w porównaniu do stosowania jedynie BSC (n = 70), u pacjentów z nawrotem choroby po leczeniu pierwszego rzutu (średni czas do nawrotu od leczenia pierwszego rzutu: 84 dni w grupie pacjentów otrzymujących doustnie topotekan plus BSC, 90 dni w grupie samej BSC), u których ponowne leczenie chemioterapią stosowaną dożylnie uznano za nieodpowiednie. W grupie pacjentów, u których stosowano topotekan doustnie plus BSC stwierdzono statystycznie istotną poprawę w zakresie czasu przeżycia (ang. overall survival) w porównaniu do grupy BSC (test log-rank p = 0,0104). Nieskorygowany współczynnik ryzyka w grupie pacjentów otrzymujących topotekan doustnie plus BSC w porównaniu do grupy BSC wynosił 0,64 (95 % CI: 0,45; 0,90). Średni czas przeżycia w grupie pacjentów leczonych doustnym topotekanem plus BSC wynosił 25,9 tygodnia (95 % CI: 18,3; 31,6), natomiast w grupie pacjentów, u których stosowano jedynie BSC – 13,9 tygodnia (95 % CI: 11,1; 18,6) (p = 0,0104).

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Samodzielne rejestrowanie objawów dokonywane przez pacjentów bez zaślepienia, w oparciu o skalę oceny objawów, uwidoczniło zgodną tendencję w zakresie złagodzenia objawów u pacjentów otrzymujących topotekan doustnie plus BSC. Przeprowadzono jedno badanie fazy II (badanie 065) i jedno badanie fazy III (badanie 396) oceniające skuteczność topotekanu podawanego doustnie w porównaniu do topotekanu podawanego dożylnie u pacjentów z nawrotem choroby  90 dni po zakończeniu jednego wcześniejszego schematu chemioterapii (patrz Tabela 1). Na podstawie samodzielnego rejestrowania objawów dokonywanego przez pacjentów, bez zaślepienia, w oparciu o skalę oceny objawów, w obydwu badaniach wykazano, że zarówno doustne jak i dożylne stosowanie topotekanu związane było z podobnym zmniejszeniem nasilenia objawów u pacjentów z wrażliwym na topotekan rakiem drobnokomórkowym płuca. Tabela 1.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podsumowanie danych dotyczących czasu przeżycia, odsetka odpowiedzi i czasu do progresji u pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca leczonych topotekanem podawanym doustnie lub dożylnie.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 065	Badanie 396
Topotekanpodawany doustnie	Topotekanpodawany dożylnie	Topotekanpodawany doustnie	Topotekanpodawany dożylnie
(N = 52)	(N = 54)	(N = 153)	(N = 151)
Mediana czasu przeżycia (tygodnie)(95 % CI)	32,3(26,3; 40,9)	25,1(21,1; 33,0)	33,0(29,1; 42,4)	35,0(31,0; 37,1)
Współczynnik ryzyka (95 % CI)	0,88 (0,59; 1,31)	0,88 (0,7; 1,11)
Odsetek odpowiedzi (%)(95 % CI)	23,1(11,6; 34,5)	14,8(5,3; 24,3)	18,3(12,2; 24,4)	21,9(15,3; 28,5)
Różnica w odsetku odpowiedzi (95% CI)	8,3 (-6,6; 23,1)	-3,6 (-12,6; 5,5)
Mediana czasu do progresji (tygodnie)(95 % CI)	14,9(8,3; 21,3)	13,1(11,6; 18,3)	11,9(9,7; 14,1)	14,6(13,3; 18,9)
Współczynnik ryzyka (95 % CI)	0,90 (0,60; 1,35)	1,21 (0,96; 1,53)

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N = Całkowita liczba leczonych pacjentów. CI = Przedział ufności. Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania topotekanu doustnie u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Farmakokinetykę topotekanu po podaniu doustnym oceniano u pacjentów z rakiem, podczas stosowania dawek 1,2 do 3,1 mg/m 2 pc./dobę i 4 mg/m 2 pc./dobę, podawanych codziennie przez 5 dni. Biodostępność topotekanu (całkowitego i w postaci laktonu) u ludzi wynosi około 40 %. Maksymalne stężenia w osoczu topotekanu całkowitego (tj. zarówno w postaci laktonu, jak i pochodnej karboksylowej) oraz topotekanu w postaci laktonu (cząsteczka aktywna) występują po około 2,0 godzinach i 1,5 godziny odpowiednio, i zmniejszają się dwuwykładniczo, ze średnim okresem półtrwania około 3,0 do 6,0 godzin. Całkowita ekspozycja (AUC) zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki. Po podaniu wielokrotnym dawek dobowych kumulacja topotekanu jest niewielka lub nie następuje. Nie stwierdzono również zmiany farmakokinetyki topotekanu po podaniu wielokrotnym.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach nieklinicznych wykazano, że wiązanie topotekanu z białkami osocza jest małe (35 %) a dystrybucja pomiędzy komórkami krwi i osoczem jest prawie jednorodna. Metabolizm Głównym mechanizmem eliminacji topotekanu jest hydroliza pierścienia laktonowego do pochodnej karboksylowej o otwartym pierścieniu. Poza hydrolizą topotekan jest usuwany głównie przez nerki i w niewielkiej części metabolizowany do N-demetylowej pochodnej (SB-209780), której obecność stwierdzono w osoczu, w moczu i w kale. Eliminacja Całkowity odzysk lekopochodnego materiału po podaniu pięciu dobowych dawek topotekanu wynosił 49 % do 72 % (średnio 57%) dawki podanej doustnie. Około 20 % było wydalane w moczu jako całkowity topotekan a 2 % jako N-demetylowa pochodna topotekanu. Wydalanie całkowitego topotekanu z kałem wynosiło 33 %, natomiast 1,5 % stanowiła pochodna N-demetylowa topotekanu.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ogólnie, N-demetylowa pochodna topotekanu stanowiła średnio mniej niż 6 % (zakres 4-8 %) całkowitego materiału lekopochodnego wykrywanego w moczu i kale. W moczu wykryto O-glukuronidy topotekanu i N- demetylowej pochodnej topotekanu. Średni stosunek osoczowego AUC metabolitu i topotekanu był mniejszy niż 10% zarówno dla topotekanu całkowitego, jak i laktonu. In vitro topotekan nie hamuje ani ludzkich izoenzymów cytochromu P-450 takich, jak: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A lub CYP4A, ani ludzkich enzymów cytoplazmatycznych takich jak dihydropirymidyna czy oksydaza ksantynowa. Podczas jednoczesnego stosowania elacidaru (GF120918), inhibitora ABCB1 (P-gp) i ABCG2 (BCRP) w dawkach od 100 do 1000 mg i topotekanu doustnie, AUC 0-∞ topotekanu w postaci laktonu i topotekanu całkowitego było zwiększone około 2,5 razy (patrz wskazówki w punkcie 4.5).

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Doustne podawanie cyklosporyny A (15 mg/kg), będącej inhibitorem cząsteczek transportujących ABCB1 (P-gp) i ABCC1 (MRP-1) oraz metabolizującego enzymu CYP3A4, w ciągu 4 godzin po doustnym podaniu topotekanu powodowało zwiększenie znormalizowanego w stosunku do dawki AUC0-24h topotekanu w postaci laktonu i topotekanu całkowitego około 2,0 i 2,5 razy odpowiednio (patrz punkt 4.5). Stopień ekspozycji był podobny po posiłku z dużą zawartością tłuszczów i na czczo, ale czas t max był wydłużony z 1,5 do 3 godzin (topotekan w postaci laktonu) i z 3 do 4 godzin (topotekan całkowity). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki topotekanu podawanego doustnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Wyniki analizy typu cross-study wskazują, że ekspozycja na topotekan w postaci laktonu, aktywnej postaci topotekanu powstającej po jego podaniu, jest zwiększona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartości średniej geometrycznej znormalizowanego względem dawki AUC (0-  ) topotekanu w postaci laktonu wynosiły 9,4, 11,1 i 12,0 ng*h/ml odpowiednio u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 80 ml/min, od 50 do 80 ml/min i od 30 do 49 ml/min. W tej analizie klirens kreatyniny został oznaczony metodą Cockcrofta-Gaulta. Podobne wyniki uzyskano obliczając wskaźnik przesączania kłębuszkowego (ml/min) wykorzystując wzór MDRD skorygowany względem masy ciała. Pacjenci z klirensem kreatyniny > 60 ml/min zostali włączeni do badań skuteczności i bezpieczeństwa topotekanu. Z tego względu zastosowanie standardowej dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek uznaje się za uzasadnione (patrz punkt 4.2). U koreańskich pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ekspozycja była zazwyczaj większa niż u pacjentów niepochodzących z Azji, z tym samym stopniem zaburzeń czynności nerek. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest niejasne.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartości średniej geometrycznej znormalizowanego względem dawki AUC (0-  ) topotekanu w postaci laktonu u pacjentów koreańskich wynosiły 7,9, 12,9 i 19,7 ng*h/ml odpowiednio u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 80 ml/min, od 50 do 80 ml/min i od 30 do 49 ml/min (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie ma danych uzyskanych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek pochodzenia azjatyckiego innych niż Koreańczycy. Płeć W analizie typu cross-study danych uzyskanych od 217 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazano, że płeć nie wpływa w stopniu istotnym klinicznie na farmakokinetykę produktu leczniczego HYCAMTIN w postaci kapsułek.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W wyniku swojego mechanizmu działania, topotekan jest genotoksyczny w stosunku do komórek ssaków (komórki chłoniaka mysiego i ludzkie limfocyty) in vitro i mysich komórek szpiku kostnego in vivo . Topotekan wykazywał działanie letalne na zarodki i płody, kiedy był podawany szczurom i królikom. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej topotekanu u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność ani u samców, ani u samic. Jednakże u samic obserwowano jajeczkowanie mnogie i niewielkie zwiększenie strat przedimplantacyjnych. Potencjalne działanie rakotwórcze topotekanu nie było badane.

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych HYCAMTIN 0,25 mg kapsułki twarde Zawartość kapsułki Uwodorniony olej roślinny Glicerolu monostearynian Kapsułka Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Opaska uszczelniająca Żelatyna Czarny tusz Żelaza tlenek czarny (E172) Szelak Etanol bezwodny – szczegółowe informacje patrz ulotka Glikol propylenowy Alkohol izopropylowy Butanol Stężony roztwór amoniaku Potasu wodorotlenek HYCAMTIN 1 mg kapsułki twarde Zawartość kapsułki Uwodorniony olej roślinny Glicerolu monostearynian Kapsułka Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Opaska uszczelniająca Żelatyna Czarny tusz Żelaza tlenek czarny (E172) Szelak Etanol bezwodny – szczegółowe informacje patrz ulotka Glikol propylenowy Alkohol izopropylowy Butanol Stężony roztwór amoniaku Potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC).

CHPL leku Hycamtin, kapsułki twarde, 1 mg

Dane farmaceutyczne

Nie zamrażać. Przechowywać blistry w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe blistry z polichlorku winylu / polichlorotrifluoroetylenu zamknięte folią z aluminium / politeraftalanu etylenu (PET) / papieru. Blistry zamknięte są folią zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci. Każdy blister zawiera 10 kapsułek. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Kapsułek produktu leczniczego HYCAMTIN nie należy otwierać ani rozgniatać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Potactasol 1 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Potactasol 4 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Potactasol 1 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 1 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku). Po rekonstytucji, 1 ml koncentratu zawiera 1 mg topotekanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 0,52 mg (0,0225 mmola) sodu. Potactasol 4 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 4 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku). Po rekonstytucji, 1 ml koncentratu zawiera 1 mg topotekanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 2,07 mg (0,09 mmola) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Żółty liofilizat.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Topotekan stosowany w monoterapii jest wskazany:  do leczenia pacjentek z rakiem jajnika z przerzutami, u których chemioterapia pierwszego lub kolejnego rzutu okazała się nieskuteczna.  do leczenia pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca (ang. SLCL), u których ponowne leczenie z użyciem chemioterapii pierwszego rzutu uznano za niewłaściwe (patrz punkt 5.1). Topotekan stosowany w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany do leczenia pacjentek z rakiem szyjki macicy, nawracającym po radioterapii oraz u pacjentek w stadium IVB zaawansowania choroby. U pacjentek, poddanych wcześniejszej ekspozycji na cisplatynę, zastosowanie terapii skojarzonej jest uzasadnione w przypadku długotrwałego okresu bez leczenia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Topotekan powinien być podawany tylko w ośrodkach specjalizujących się w prowadzeniu chemioterapii cytotoksycznej i wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii (patrz punkt 6.6). Dawkowanie W przypadku stosowania topotekanu w terapii skojarzonej z cisplatyną, konieczne jest zapoznanie się z treścią pełnej informacji o cisplatynie. Przed rozpoczęciem pierwszego kursu leczenia topotekanem liczba granulocytów obojętnochłonnych musi wynosić ≥ 1,5 x 10 9 /l, liczba płytek krwi musi wynosić ≥ 100 x 10 9 /l i stężenie hemoglobiny musi wynosić ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli to konieczne). Rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca Dawka początkowa Zalecaną dawką topotekanu jest 1,5 mg/m 2 powierzchni ciała na dobę podane w 30 minutowym wlewie dożylnym, codziennie, przez pięć kolejnych dni z trzytygodniową przerwą pomiędzy rozpoczęciem każdego kursu.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Jeżeli leczenie jest dobrze tolerowane, może być kontynuowane do czasu progresji choroby (patrz punkty 4.8 i 5.1). Kolejne dawki Nie należy ponownie podawać topotekanu do momentu, kiedy liczba granulocytów nie osiągnie wartości ≥ 1 x 10 9 /l, liczba płytek > 100 x 10 9 /l, a stężenie hemoglobiny > 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo dodatkowe podawanie innych produktów leczniczych (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Jeśli wybrano redukcję dawki u pacjentów z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 10 9 /l) trwającą siedem dni lub dłużej, albo ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub infekcją, bądź u pacjentów, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, należy zmniejszyć dawkę o 0,25 mg/m 2 pc./dobę do dawki 1,25 mg/m 2 pc./dobę (lub jeżeli zachodzi taka konieczność zmniejszyć kolejną dawkę do 1,0 mg/m 2 pc./dobę).

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Podobnie należy zredukować dawki, jeżeli liczba płytek spada poniżej 25 x 10 9 /l. W badaniach klinicznych podawanie topotekanu było przerywane w sytuacji, kiedy zmniejszono dawkę do 1 mg/m 2 pc./dobę i konieczne było dalsze zmniejszanie dawki z powodu działań niepożądanych. Rak szyjki macicy Dawka początkowa Zalecaną dawką topotekanu jest 0,75 mg/m 2 pc. na dobę podane w 30 minutowym wlewie dożylnym, w dniach 1., 2. i 3. Cisplatyna podawana jest we wlewie dożylnym w dniu 1. w dawce 50 mg/m 2 pc. na dobę i po podaniu dawki topotekanu. Powyższy schemat leczenia powtarza się co 21 dni przez sześć kursów lub do wystąpienia postępu choroby. Kolejne dawki Nie należy ponownie podawać topotekanu do momentu, kiedy liczba granulocytów obojętnochłonnych nie osiągnie wartości ≥ 1,5 x 10 9 /l, liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l, a stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne).

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo dodatkowe podawanie innych produktów leczniczych (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Jeśli wybrano redukcję dawki u pacjentek z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 10 9 /l), trwającą siedem dni lub dłużej, albo ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub infekcją, bądź u pacjentek, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, należy zmniejszyć dawkę o 20 % do 0,60 mg/m 2 pc./dobę podczas kolejnych kursów terapii (lub jeżeli zachodzi taka konieczność zmniejszyć kolejną dawkę do 0,45 mg/m 2 pc./dobę). Podobnie należy zredukować dawkę, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 25 x 10 9 /l.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Monoterapia (rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca) Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min). Nie zaleca się stosowania topotekanu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4). Ograniczone dane wskazują, że u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek należy zmniejszyć dawkę topotekanu. Zalecana dawka topotekanu w monoterapii raka jajnika lub drobnokomórkowego raka płuca u pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 20 a 39 ml/min wynosi 0,75 mg/m 2 pc. na dobę przez pięć kolejnych dni. Terapia skojarzona (rak szyjki macicy) Podczas badań klinicznych, w których topotekan w skojarzeniu z cisplatyną stosowano u pacjentek z rakiem szyjki macicy, leczenie rozpoczynano jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy było równe lub mniejsze niż 1,5 mg/dl.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Jeśli podczas terapii topotekanem i cisplatyną stężenie kreatyniny przekroczy wartość 1,5 mg/dl, zaleca się sprawdzenie pełnej informacji dotyczącej cisplatyny, w odniesieniu do zmniejszenia dawki i (lub) kontynuacji terapii. Po zaprzestaniu podawania cisplatyny należy mieć na uwadze, że nie ma wystarczających danych, dotyczących kontynuacji monoterapii topotekanem u pacjentek z rakiem szyjki macicy. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W małej grupie pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie 1,5 do 10 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie, w dawce 1,5 mg/m 2 pc./dobę, przez pięć dni co trzy tygodnie. Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak nie ma wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Dane dotyczące stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wywołanymi marskością (stężenie bilirubiny w surowicy ≥ 10 mg/dl) są niewystarczające. Topotekan nie jest zalecany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Potactasol jest przeznaczony do wlewu dożylnego po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu. Przed użyciem produkt musi być rozpuszczony, a następnie rozcieńczony (patrz punkt 6.6). Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Rozpuszczenie i rozcieńczenie produktu leczniczego musi być przeprowadzone przez odpowiednio przeszkolony personel. Przygotowanie leku powinno się odbywać w określonym miejscu i w warunkach aseptycznych. Powinny być noszone odpowiednie ochronne jednorazowe rękawice, okulary, fartuch i maska.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Zalecana jest ostrożność, aby uniknąć przypadkowego kontaktu produktu leczniczego z oczami. W przypadku kontaktu z oczami, należy przemyć je dużą ilością wody i następnie zwrócić się o pomoc do lekarza. W przypadku kontaktu ze skórą, należy dokładnie przemyć dużą ilością wody dotknięte rejony. Po zdjęciu rękawic należy zawsze dokładnie umyć ręce. Patrz punkt 6.6. Kobiety w ciąży nie powinny pracować z produktami cytotoksycznymi.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Ciężka nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 – Karmienie piersią (patrz punkt 4.6) – Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego przed rozpoczęciem pierwszego kursu, objawiające się liczbą granulocytów obojętnochłonnych < 1,5 x 10 9 /l i (lub) liczbą płytek krwi < 100 x 10 9 /l).

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Toksyczność hematologiczna jest zależna od wielkości dawki, dlatego należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi włącznie z liczbą płytek krwi (patrz punkt 4.2). Tak jak w przypadku innych cytotoksycznych produktów leczniczych, topotekan może powodować ciężką mielosupresję. U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki mielosupresji prowadzącej do posocznicy i przypadków zgonów z powodu posocznicy (patrz punkt 4.8). Neutropenia wywołana zastosowaniem topotekanu może prowadzić do zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. W trakcie badań klinicznych topotekanu zgłaszano zgony z powodu zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. U pacjentów, u których stwierdzono gorączkę, neutropenię oraz charakterystyczny ból brzucha należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. Podczas stosowania topotekanu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ang.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

interstitial lung disease-ILD), niekiedy kończące się zgonem (patrz punkt 4.8). Czynniki ryzyka obejmują wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc w przeszłości, włóknienie płuc, rak płuca, ekspozycja narządów klatki piersiowej na promieniowanie jonizujące, stosowanie substancji pneumotoksycznych i (lub) czynników wzrostu kolonii. Należy obserwować pacjentów w kierunku wystąpienia objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na rozwój śródmiąższowej choroby płuc (np. kaszel, gorączka, duszność i (lub) niedotlenienie), a w przypadku potwierdzenia rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie topotekanem. Leczenie topotekanem w monoterapii lub topotekanem w połączeniu z cisplatyną jest często związane z wystąpieniem istotnej klinicznie trombocytopenii. Należy o tym pamiętać przepisując topotekan, np. w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia związanego z obecnością guza, u których rozważa się rozpoczęcie terapii.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Tak jak oczekiwano pacjenci w złym stanie ogólnym (PS >1) (ang. performance status – PS) słabiej reagują na leczenie i zwiększa się u nich częstość występowania powikłań takich jak gorączka, infekcje i posocznica (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia bardzo ważna jest systematyczna ocena stanu ogólnego pacjenta w celu oceny, czy nie pogorszył się on do PS równego 3. Brak jest wystarczających doświadczeń dotyczących stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min) lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wywołanym marskością (stężenie bilirubiny w surowicy ≥ 10 mg/dl). Stosowanie topotekanu w tych grupach pacjentów nie jest zalecane (patrz punkt 4.2). W małej grupie pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie 1,5 do 10 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie, w dawce 1,5 mg/m 2 pc./dobę, przez pięć dni co trzy tygodnie. Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednakże brak wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów (patrz punkt 4.2). Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, co oznacza że lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzano badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych in vivo u ludzi. Topotekan nie hamuje enzymów cytochromu P450 u ludzi (patrz punkt 5.2). W badaniu populacyjnym po podaniu dożylnym, jednoczesne podawanie granisetronu, ondansetronu, morfiny lub kortykosteroidów nie wpływało znacząco na farmakokinetykę całkowitego topotekanu (postaci aktywnej i nieaktywnej). W trakcie skojarzonej chemioterapii z użyciem topotekanu i innych leków, może być konieczne zmniejszenie dawki każdego produktu leczniczego w celu poprawienia tolerancji leczenia. Jednakże, podczas leczenia skojarzonego z preparatami platyny występuje zmienna interakcja, która zależy od tego, czy preparat platyny jest podawany w dniu 1. czy 5. stosowania topotekanu. Jeżeli cisplatyna lub karboplatyna jest podawana w 1.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Interakcje

dniu stosowania topotekanu, to aby poprawić tolerancję, należy podawać mniejsze dawki obu leków w porównaniu do dawek, które można zastosować w przypadku podawania preparatu platyny w dniu 5. stosowania topotekanu. Podczas stosowania topotekanu (0,75 mg/m 2 pc. na dobę przez 5 kolejnych dni) oraz cisplatyny (60 mg/m 2 pc. na dobę w dniu pierwszym) w grupie 13 pacjentek z rakiem jajnika, w piątym dniu terapii stwierdzono niewielkie zwiększenie wartości AUC (12 %, n = 9) i C max (23 %, n = 11). Uważa się, że jest mało prawdopodobne, aby zjawisko to miało istotne znaczenie kliniczne.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet W badaniach nieklinicznych topotekan wykazywał działanie letalne na zarodek i płód oraz powodował wady rozwojowe płodu (patrz punkt 5.3). Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może powodować uszkodzenie płodu i dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę podczas leczenia topotekanem. Podobnie jak w przypadku każdej chemioterapii z użyciem leków cytotoksycznych, pacjentom stosującym topotekan i ich partnerom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji. Ciąża Jeśli topotekan jest stosowany w czasie ciąży, lub w przypadku zajścia w ciążę w czasie leczenia topotekanem, pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Stosowanie topotekanu jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Chociaż nie wiadomo czy topotekan wydzielany jest z mlekiem matki, karmienie należy przerwać na początku leczenia. Płodność W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność ani u samców, ani u samic (patrz punkt 5.3). Jednakże, podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan wykazuje działanie genotoksyczne i nie można wykluczyć jego wpływu na płodność, również u mężczyzn.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wymagana jest jednak ostrożność w przypadku prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, jeśli utrzymuje się osłabienie i zmęczenie.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W badaniach określających wielkość dawki przeprowadzonych z udziałem 523 pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika i 631 pacjentów z nawrotowym drobnokomórkowym rakiem płuca stwierdzono, że toksycznością ograniczającą dawkę topotekanu stosowanego w monoterapii, jest toksyczność hematologiczna. Toksyczność ta była przewidywalna i odwracalna. Nie stwierdzono kumulowania się toksyczności hematologicznej i niehematologicznej. Profil bezpieczeństwa topotekanu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną w badaniach dotyczących leczenia raka szyjki macicy jest zgodny z profilem bezpieczeństwa tego leku, stosowanego w monoterapii. Ogólna toksyczność hematologiczna podczas leczenia skojarzonego z cisplatyną jest mniejsza w porównaniu z monoterapią topotekanem, ale większa, niż podczas stosowania samej cisplatyny.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

Podczas stosowania terapii skojarzonej z cisplatyną stwierdzono dodatkowe działania niepożądane; jednak działania te obserwowano podczas monoterapii cisplatyną i nie wiążą się one ze stosowaniem topotekanu. Pełna lista działań niepożądanych cisplatyny znajduje się w informacji o leku, z którą należy się zapoznać. Zebrane dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania topotekanu w monoterapii są przedstawione poniżej. Działania niepożądane wymienione poniżej zostały opisane w zależności od klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania (wszystkie zgłoszone zdarzenia). Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: zakażenie Często: posocznica 1 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: gorączka neutropeniczna neutropenia (patrz Zaburzenia żołądka i jelit) małopłytkowość niedokrwistość leukopenia Często pancytopenia Nieznana ciężkie krwawienie (związane z małopłytkowością) Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka Rzadko: reakcja anafilaktyczna obrzęk naczynioruchowy pokrzywka Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: anoreksja (która może być ciężka) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: śródmiąższowa choroba płuc (w niektórych przypadkach zakończona zgonem) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności, wymioty i biegunka (z których wszystkie mogą być ciężkie) zaparcia bóle brzucha 2 zapalenie śluzówek Nieznana perforacja przewodu pokarmowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: łysienie Często: świąd Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: gorączka osłabienie zmęczenie Często: złe samopoczucie Bardzo rzadko: wynaczynienie 3 Nieznana zapalenie błony śluzowej 1.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki zgonów z powodu posocznicy (patrz punkt 4.4). 2. Zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano jako powikłanie neutropenii wywołanej zastosowaniem topotekanu (patrz punkt 4.4). 3. Wynaczynienie miało łagodny przebieg i nie wymagało zazwyczaj szczególnego leczenia. Zdarzenia niepożądane opisane powyżej mogą występować z większą częstością u pacjentów w złym stanie ogólnym (patrz punkt 4.4). Częstość występowania hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych wymienionych poniżej określono na podstawie raportów o zdarzeniach niepożądanych, uznanych za związane/prawdopodobnie związane z leczeniem topotekanem. Hematologiczne Neutropenia: Ciężką neutropenię (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 10 9 /l) obserwowano podczas pierwszego kursu u 55 % pacjentów, trwającą ≥ siedem dni u 20 % pacjentów i ogółem u 77 % pacjentów (39 % kursów).

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

Współistniejąca w ciężkiej neutropenii gorączka lub infekcja występowała u 16 % pacjentów podczas pierwszego kursu i ogólnie u 23 % pacjentów (6 % kursów). Średni czas do wystąpienia ciężkiej neutropenii wyniósł dziewięć dni i średni czas trwania wynosił siedem dni. Ciężką neutropenię trwającą powyżej siedem dni obserwowano w 11 % wszystkich kursów. Wśród wszystkich pacjentów leczonych w badaniach klinicznych (uwzględniając tych pacjentów z ciężką neutropenią, jak i tych, u których ona nie wystąpiła) u 11 % (4 % kursów) wystąpiła gorączka, a w 26 % (9 % kursów) wystąpiła infekcja. Ponadto u 5 % wszystkich leczonych pacjentów (1 % kursów) rozwinęła się sepsa (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość: Ciężką małopłytkowość (liczba płytek < 25 x 10 9 /l) stwierdzono u 25 % pacjentów (8 % kursów), umiarkowaną (liczba płytek pomiędzy 25 a 50 x 10 9 /l) stwierdzono u 25 % pacjentów (15 % kursów). Średni czas do wystąpienia ciężkiej trombocytopenii wynosił 15 dni i średni czas trwania pięć dni.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

Masa płytkowa podana była w 4 % kursów. Zgłoszenia dotyczące znaczących następstw związanych z trombocytopenią, w tym zgonów z powodu krwawienia związanego z obecnością guza, były niezbyt częste. Niedokrwistość: Umiarkowaną do ciężkiej niedokrwistość (Hb ≤ 8,0 g/dl) obserwowano u 37 % pacjentów (14 % kursów). Masę erytrocytarną otrzymało 52 % pacjentów (21 % kursów). Niehematologiczne: Częstymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak: nudności (52 %), wymioty (32 %), biegunka (18 %), zaparcie (9 %) i zapalenie śluzówki (14 %). Częstość występowania ciężkich (3 lub 4 stopień) nudności, wymiotów, biegunki i zapalenia śluzówek wynosiła odpowiednio 4 %, 3 %, 2 % i 1 %. Niewielki ból brzucha odnotowano u 4 % pacjentów. Zmęczenie obserwowano u około 25 % pacjentów, zaś osłabienie u 16 % pacjentów otrzymujących topotekan. Częstość występowania ciężkiego (3 lub 4 stopień) zmęczenia i osłabienia wynosiła 3 % dla obydwu objawów.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

Całkowite lub wyraźne wyłysienie obserwowano u 30 % pacjentów, a częściowe wyłysienie u 15 % pacjentów. Inne ciężkie objawy niepożądane opisywane jako związane lub prawdopodobnie związane z leczeniem topotekanem, to anoreksja (12 %), złe samopoczucie (3 %) i hiperbilirubinemia (1 %). Rzadko opisywano reakcje nadwrażliwości obejmujące wysypkę, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne. W badaniach klinicznych wysypka była opisywana u 4 % pacjentów, a świąd u 1,5 % pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V*.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Donoszono o przypadkach przedawkowania u pacjentów leczonych topotekanem w postaci dożylnej (do 10-krotności zalecanej dawki) i topotekanem w postaci kapsułek (do 5-krotności zalecanej dawki). Objawy obserwowane po przedawkowania odpowiadały znanym działaniom niepożądanym związanym z zastosowaniem topotekanu (patrz punkt 4.8). Podstawowymi powikłaniami przedawkowania są zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie śluzówek. Ponadto, w razie przedawkowania topotekanu w postaci dożylnej, obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania topotekanu. Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum zatruć, o ile możliwe jest uzyskanie takich zaleceń.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, alkaloidy roślinne i inne związki pochodzenia naturalnego, kod ATC: L01CE01. Mechanizm działania Przeciwnowotworowe działanie topotekanu polega na hamowaniu topoizomerazy-I enzymu uczestniczącego w replikacji DNA poprzez zmniejszanie napięcia torsyjnego przed poruszającymi się widełkami replikacyjnymi. Topotekan hamuje działanie topoizomerazy-I przez stabilizowanie kowalencyjnego kompleksu enzymu i rozdzielonych nici DNA, będącego etapem pośrednim w procesie katalitycznym. Następstwem hamowania topoizomerazy-I przez topotekan jest wywoływanie pęknięć pojedynczych nici DNA związanego z białkiem w komórce. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nawrotowy rak jajnika W badaniach klinicznych porównujących topotekan i paklitaksel u pacjentek leczonych wcześniej z powodu raka jajnika chemioterapią z użyciem platyny (odpowiednio n = 112 i 114) odsetek reakcji na leczenie (95 % CI) wyniósł 20,5 % (13 %, 28 %) w porównaniu do 14 % (8 %, 20 %), a średni czas do progresji wyniósł 19 tygodni w porównaniu do 15 tygodni (ryzyko względne 0,7 [0,6, 1,0]) odpowiednio dla topotekanu i paklitakselu.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni okres przeżycia wyniósł 62 tygodnie dla topotekanu i 53 tygodnie dla paklitakselu (ryzyko względne 0,9 [0,6, 1,3]). Odsetek reakcji na leczenie w całym programie leczenia raka jajnika (n = 392, wszystkie pacjentki leczone wcześniej cisplatyną lub cisplatyną z paklitakselem) wyniósł 16 %. Średni czas do wystąpienia reakcji w badaniach klinicznych wyniósł 7,6-11,6 tygodnia. U pacjentek opornych na leczenie, lub u których wystąpiła wznowa w ciągu 3 miesięcy po leczeniu cisplatyną (n = 186), odsetek odpowiedzi wyniósł 10 %. Dane te należy oceniać w kontekście całościowego profilu bezpieczeństwa produktu leczniczego, a przede wszystkim znaczącej toksyczności hematologicznej (patrz punkt 4.8). Dodatkową retrospektywną analizą objęto 523 pacjentki, u których wystąpiła wznowa raka jajnika. Ogólnie, obserwowano 87 całkowitych lub częściowych reakcji na leczenie, spośród których 13 wystąpiło podczas 5. i 6. kursu, a 3 wystąpiły później.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród pacjentek, które otrzymały więcej niż 6 kursów chemioterapii, 91 % ukończyło badanie zgodnie z planem lub było leczonych do czasu progresji choroby, tylko u 3 % przerwano leczenie z powodu objawów niepożądanych. Nawrotowy rak drobnokomórkowy płuca W badaniu III fazy (badanie 478) oceniano skuteczność leczenia topotekanem podawanym doustnie i stosowanej jednocześnie najlepszej terapii wspomagającej (ang. best supportive care-BSC) (n = 71) w porównaniu do stosowania jedynie BSC (n = 70), u pacjentów z nawrotem choroby po leczeniu pierwszego rzutu (średni czas do nawrotu od leczenia pierwszego rzutu: 84 dni w grupie pacjentów otrzymujących doustnie topotekan plus BSC, 90 dni w grupie samej BSC), u których ponowne leczenie chemioterapią stosowaną dożylnie uznano za nieodpowiednie. W grupie pacjentów, u których stosowano topotekan doustnie plus BSC stwierdzono statystycznie istotną poprawę w zakresie czasu przeżycia (ang.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

overall survival) w porównaniu do grupy BSC (test log-rank p = 0,0104). Nieskorygowany współczynnik ryzyka w grupie pacjentów otrzymujących topotekan doustnie plus BSC w porównaniu do grupy BSC wynosił 0,64 (95 % CI: 0,45; 0,90). Średni czas przeżycia w grupie pacjentów leczonych doustnym topotekanem plus BSC wyniósł 25,9 tygodnia (95 % CI: 18,3; 36,1), natomiast w grupie pacjentów, u których stosowano jedynie BSC, 13,9 tygodnia (95 % CI: 11,1; 18,6) (p = 0,0104). Samodzielne rejestrowanie objawów dokonywane przez pacjentów bez zaślepienia, w oparciu o skalę oceny objawów, uwidoczniło zgodną tendencję w zakresie złagodzenia objawów u pacjentów otrzymujących topotekan doustnie plus BSC. Przeprowadzono jedno badanie fazy II (badanie 065) i jedno badanie fazy III (badanie 396) oceniające skuteczność topotekanu podawanego doustnie w porównaniu do topotekanu podawanego dożylnie u pacjentów z nawrotem choroby ≥ 90 dni po zakończeniu jednego wcześniejszego schematu chemioterapii (patrz Tabela 1) .

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie samodzielnego rejestrowania objawów dokonywanego przez pacjentów bez zaślepienia, w oparciu o skalę oceny objawów, w obydwu badaniach wykazano, że zarówno doustne jak i dożylne stosowanie topotekanu związane było z podobnym zmniejszeniem nasilenia objawów u pacjentów z wrażliwym na topotekan rakiem drobnokomórkowym płuca. Tabela 1. Podsumowanie danych dotyczących czasu przeżycia, odsetka odpowiedzi i czasu do progresji u pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca leczonych topotekanem podawanym doustnie lub dożylnie.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 065	Badanie 396
Topotekanpodawanydoustnie	Topotekanpodawany dożylnie	Topotekanpodawanydoustnie	Topotekanpodawany dożylnie
(N = 52)	(N = 54)	(N = 153)	(N = 151)
Mediana czasu przeżycia (tygodnie)(95 % CI)	32,3(26,3; 40,9)	25,1(21,1; 33,0)	33,0(29,1; 42,4)	35,0(31,0; 37,1)
Współczynnik ryzyka (95 % CI)	0,88 (0,59; 1,31)	0,88 (0,7; 1,11)
Odsetek odpowiedzi (%)(95 % CI)	23,1 (11,6; 34,5)	14,8 (5,3; 24,3)	18,3 (12,2; 24,4)	21,9 (15,3; 28,5)
Różnica w odsetkuodpowiedzi (95 % CI)	8,3 (-6,6; 23,1)	-3,6 (-12,6; 5,5)
Mediana czasu do progresji (tygodnie) (95 % CI)	14,9(8,3; 21,3)	13,1(11,6; 18,3)	11,9(9,7; 14,1)	14,6(13,3; 18,9)
Współczynnik ryzyka (95 % CI)	0,90 (0,60; 1,35)	1,21 (0,96; 1,53)

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N = Całkowita liczba leczonych pacjentów. CI = Przedział ufności. W kolejnym randomizowanym badaniu III fazy, porównującym skuteczność topotekanu podawanego dożylnie z cyklofosfamidem, doksorubicyną i winkrystyną (CAV) u pacjentów z nawrotowym, wrażliwym na chemioterapię drobnokomórkowym rakiem płuca, całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 24,3 % w grupie topotekanu w porównaniu do 18,3 % w grupie CAV. Średni czas do progresji był podobny w obu grupach (odpowiednio 13,3 tygodnia i 12,3 tygodnia). Średni czas przeżycia w obu grupach wyniósł odpowiednio 25 i 24,7 tygodnia. Współczynnik ryzyka dla przeżycia grup pacjentów po podaniu dożylnym topotekanu względem CAV wyniósł 1,04 (95 % CI: 0,78; 1,40). Łączny odsetek odpowiedzi na leczenie topotekanem w badaniach u pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca, wrażliwym na chemioterapię pierwszego rzutu (n = 480) wyniósł 20,2 %. Mediana czasu przeżycia wyniosła 30,3 tygodnia (95 % CI: 27,6; 33,4).

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji pacjentów z opornym na leczenie rakiem dobnokomórkowym płuca (tych, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu), odsetek odpowiedzi na leczenie topotekanem wynosił 4,0 %. Rak szyjki macicy Podczas randomizowanego badania porównawczego III fazy, prowadzonego przez Gynecologic Oncology Group (GOG 0179), porównywano wyniki terapii skojarzonej topotekanem z cisplatyną (n=147) z samą cisplatyną (n=146) u pacjentek z histologicznie potwierdzonym przetrwałym, nawrotowym lub będącym w stadium zaawansowania IVB rakiem szyjki macicy, którego leczenie chirurgiczne i (lub) radioterapią uznano za niewłaściwe. Po korekcie analiz dokonanych w trakcie badania okazało się, że leczenie topotekanem z cisplatyną w sposób istotny statystycznie poprawia ogólne przeżycie, w porównaniu z monoterapią cisplatyną (test log-rank, p=0,033). Tabela 2. Wyniki badania GOG-0179 Populacja pacjentek zakwalifikowanych do leczenia (ang. Intent to treat-ITT)

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Cisplatyna 50 mg/m2 w dniu 1., co 21 dni	Cisplatyna 50 mg/m2 w dniu 1. + Topotekan0,75 mg/m2 w dniach 1-3, co21 dni
Przeżycie (miesiące)	(n = 146)	(n = 147)
Mediana (95 % CI)	6,5 (5,8; 8,8)	9,4 (7,9; 11,9)
Ryzyko względne (95 % CI)	0,76 (0,59; 0,98)
Log rank test; wartość p	0,033
Pacjentki nieleczone wcześniej cisplatyną i radioterapią
	Cisplatyna	Topotekan/Cisplatyna
Przeżycie (miesiące)	(n = 46)	(n = 44)
Mediana (95 % CI)	8,8 (6,4; 11,5)	15,7 (11,9; 17,7)
Ryzyko względne (95 % CI)	0,51 (0,31; 0,82)
Pacjentki leczone wcześniej cisplatyną i radioterapią
	Cisplatyna	Topotekan/Cisplatyna
Przeżycie (miesiące)	(n = 72)	(n = 69)
Mediana (95 % CI)	5,9 (4,7; 8,8)	7,9 (5,5; 10,9)
Ryzyko względne (95 % CI)	0,85 (0,59; 1,21)

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentek z nawrotem w okresie do 180 dni (n = 39) po leczeniu cisplatyną i radioterapią, mediana przeżycia w grupie topotekanu z cisplatyną wynosiła 4,6 miesiąca (95 % CI: 2,6, 6,1), zaś w grupie cisplatyny wynosiła 4,5 miesiąca (95 % CI: 2,9, 9,6) z współczynnikiem ryzyka względnego 1,15 (0,59, 2,23). U pacjentek z nawrotem po upływie 180 dni (n = 102) mediana przeżycia w grupie topotekanu z cisplatyną wynosiła 9,9 miesiąca (95 % CI: 7, 12,6), zaś w grupie cisplatyny wynosiła 6,3 miesiąca (95 % CI: 4,9, 9,5) z współczynnikiem ryzyka względnego 0,75 (0,49, 1,16). Populacja pediatryczna Topotekan oceniano również w populacji pediatrycznej, jednakże istnieją jedynie ograniczone dane, dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie pacjentów. Podczas prowadzonego na zasadzie otwartej badania u dzieci (n = 108, zakres wiekowy: od niemowlęctwa do 16 lat) z nawrotowymi lub postępującymi nowotworami o charakterze litych guzów, podawano topotekan w dawce początkowej 2 mg/m 2 pc.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

w 30 minutowym wlewie przez 5 dni, powtarzając taki schemat co 3 tygodnie przez okres do jednego roku, w zależności od stwierdzanej reakcji na leczenie. Do leczonych w ten sposób nowotworów zaliczono mięsaka Ewinga/prymitywny guz neurektodermalny, nerwiaka płodowego (neurobastoma), kostniaka zarodkowego (osteoblastoma) i mięsaka mięśni poprzecznie prążkowanych (rhabdomyosarcoma). Działanie przeciwnowotworowe leku wykazano głównie u pacjentów z nerwiakiem płodowym. Toksyczności topotekanu u dzieci i młodzieży z nawrotowymi i opornymi na leczenie guzami litymi były podobne do tych, które wcześniej stwierdzano u osób dorosłych. W omawianym badaniu 46 pacjentów (43 %) otrzymywało G-CSF w czasie 192 kursów terapii (42,1 %), u 65 pacjentów (60 %) przetaczano masę erytrocytarną w czasie 139 kursów terapii (30,5 %), zaś u 50 pacjentów (46 %) przetaczano koncentrat płytkowy w czasie 159 kursów terapii (34,9 %).

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie danych dotyczących mielosupresji, będącej działaniem toksycznym ograniczającym wielkość możliwej do zastosowania dawki, ocenianej podczas badania farmakokinetycznego u dzieci i młodzieży z opornymi na leczenie guzami litymi ustalono, że maksymalna tolerowana dawka leku (MTD) wynosi 2,0 mg/m 2 pc. na dobę podczas stosowaniu G-CSF i 1,4 mg/m 2 pc. na dobę bez stosowania G-CFS (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Po dożylnym podaniu topotekanu w dawkach 0,5 do 1,5 mg/m 2 pc. w 30 minutowym wlewie, codziennie przez 5 dni, topotekan wykazywał wysoki klirens osoczowy 62 l/h (SD 22) odpowiadający w przybliżeniu 2/3 przepływu wątrobowego. Topotekan wykazywał również dużą objętość dystrybucji, około 132 l (SD 57) i stosunkowo krótki okres półtrwania 2-3 godziny. Porównanie parametrów farmakokinetycznych nie wykazało żadnych zmian w farmakokinetyce podczas podawania topotekanu przez 5 dni. Pole pod krzywą zwiększało się proporcjonalnie do zwiększania się dawki. Po podaniu wielokrotnym dawek dobowych kumulacja topotekanu jest niewielka lub nie następuje. Nie stwierdzono również zmiany farmakokinetyki topotekanu po podaniu wielokrotnym. W badaniach nieklinicznych wykazano, że wiązanie topotekanu z białkami osocza jest małe (35 %) a dystrybucja pomiędzy komórkami krwi i osoczem jest prawie jednorodna.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Wydalanie topotekanu było tylko częściowo badane u ludzi. Głównym mechanizmem eliminacji jest hydroliza pierścienia laktonowego do pochodnej karboksylowej o otwartym pierścieniu. Metabolizm stanowi < 10 % eliminacji topotekanu. Obecność N-demetylowej pochodnej, której aktywność wykazana w badaniach na komórkach jest podobna lub mniejsza od związku macierzystego, stwierdzana była w moczu, osoczu i kale. Stosunek wielkości pola powierzchni pod krzywą metabolitu do związku macierzystego był < 10 % zarówno dla całkowitego topotekanu jak i laktonu. Zarówno metabolit O-glukuronidacji topotekanu jak i N-demetylowa pochodna topotekanu zostały wykryte w moczu. Eliminacja Całkowity odzysk pochodnego materiału topotekanu po podaniu pięciu dobowych dawek topotekanu wynosił 71 do 76 % dawki podanej dożylnie. Około 51 % było wydalane w moczu jako całkowity topotekan a 3 % jako N-demetylowa pochodna topotekanu.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie całkowitego topotekanu z kałem wynosiło 18 %, natomiast 1,7 % stanowiła pochodna N-demetylowa topotekanu. Ogólnie, N-demetylowa pochodna topotekanu stanowiła średnio mniej niż 7 % (zakres 4-9 %) całkowitego materiału pochodnego topotekanu wykrywanego w moczu i kale. O-glukuronid topotekanu i N-demetyl-O-glukuronid topotekanu w moczu stanowiły mniej niż 2,0 %. Badania prowadzone in vitro na mikrosomach wątroby człowieka wykazały powstawanie niewielkiej ilości pochodnej N-demetylowej topotekanu. In vitro topotekan nie hamuje ani ludzkich izoenzymów cytochromu P450 takich, jak: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A lub CYP4A, ani ludzkich enzymów cytoplazmatycznych takich jak dihydropirymidyna czy oksydaza ksantynowa. Podczas stosowania w skojarzeniu z cisplatyną (cisplatyna w dniu 1, topotekan w dniach od 1. do 5.), klirens topotekanu w piątym dniu , w porównaniu z dniem pierwszym.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

był zmniejszony (19,1 l/h/m 2 w porównaniu do 21,3 l/h/m 2 [n = 9]) (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Wartości klirensu osoczowego u osób z zaburzeniem czynności wątroby (stężenia bilirubiny w surowicy w zakresie od 1,5 do 10,0 mg/dl) były zmniejszone do około 67 % wartości w porównaniu do grupy kontrolnej. Okres półtrwania topotekanu był zwiększony o około 30 %, ale nie obserwowano zmian w objętości dystrybucji. Osoczowy klirens całkowitego topotekanu (aktywnej i nieaktywnej postaci) u osób z zaburzeniem czynności wątroby był zmniejszony tylko o około 10 % w porównaniu do kontrolnej grupy pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Wartość klirensu osoczowego u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) zmniejszała się do około 67 % w porównaniu do grupy kontrolnej. Objętość dystrybucji była nieznacznie zmniejszona, a okres półtrwania zwiększał się o 14 %.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek osoczowy klirens topotekanu był zmniejszony do 34 % wartości w grupie kontrolnej. Średni okres półtrwania zwiększał się z 1,9 do 4,9 godzin. Wiek/masa ciała W badaniu populacyjnym czynniki takie, jak wiek, masa ciała i wodobrzusze nie miały istotnego wpływu na klirens całkowitego topotekanu (w postaci aktywnej i nieaktywnej). Dzieci i młodzież Podczas dwóch badań oceniano właściwości farmakokinetyczne topotekanu podawanego w 30 minutowym wlewie przez 5 dni. W jednym z tych badań stosowano dawki od 1,4 do 2,4 mg/m 2 pc. u dzieci (w wieku od 2 do 12 lat; n = 18), młodzieży (w wieku od 12 do 16 lat; n = 9) oraz u młodych osób dorosłych (w wieku od 16 do 21 lat; n = 9) z opornymi na leczenie guzami litymi. W drugim badaniu stosowano dawki od 2,0 do 5,2 mg/m 2 pc. u dzieci (n = 8), młodzieży (n = 3) oraz u młodych osób dorosłych (n = 3) z białaczką.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W żadnym z tych badań nie stwierdzono widocznych różnic w farmakokinetyce topotekanu u dzieci, młodzieży i młodych osób dorosłych z guzami litymi lub białaczką, tym niemniej dane te są zbyt ograniczone, aby na ich podstawie formułować jednoznaczne wnioski.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W wyniku swojego mechanizmu działania, topotekan jest genotoksyczny w stosunku do komórek ssaków (komórki chłoniaka mysiego i ludzkie limfocyty) in vitro i mysich komórek szpiku kostnego in vivo. Topotekan wykazywał działanie letalne na zarodki i płody, kiedy był podawany szczurom i królikom. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej topotekanu u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność ani u samców, ani u samic. Jednakże u samic obserwowano jajeczkowanie mnogie i niewielkie zwiększenie strat przedimplantacyjnych. Potencjalne działanie rakotwórcze topotekanu nie było badane.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Kwas winowy (E334) Wodorotlenek sodu Kwas solny (E507) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi z wyjątkiem tych wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Fiolki 4 lata. Roztwór po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu Trwałość chemiczna i fizyczna koncentratu jest zachowana przez 24 godziny w temperaturze 25 ± 2°C, w warunkach normalnego oświetlenia i przez 24 godziny w temperaturze 2 do 8°C chronione przed światłem. Trwałość chemiczna i fizyczna roztworu otrzymanego po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu 9 ml/ml (0,9 % ) do wstrzykiwań lub roztworem glukozy 50 mg/ml (5 %) do infuzji jest zachowana przez 4 godziny w temperaturze 25 ± 2°C, w warunkach normalnego oświetlenia. Badane koncentraty były przechowywane w temperaturze 25 ± 2°C przez 12 godzin po rekonstytucji i przez 24 godziny po rozpuszczeniu.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za przechowywanie spoczywa na użytkowniku i zwykle nie może być dłuższe niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, pod warunkiem że odtworzenie/rozcieńczenie odbyło się w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania rozpuszczonego i rozcieńczonego roztworu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Potactasol 1 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka z bezbarwnego szkła typu I (5 ml), z szarym korkiem z gumy bromobutylowej, aluminiowym uszczelnieniem i plastikowym kapslem typu „flip-off” zawierająca 1 mg topotekanu.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dane farmaceutyczne

Potactasol 4 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka z bezbarwnego szkła typu I (8 ml), z szarym korkiem z gumy bromobutylowej, aluminiowym uszczelnieniem i plastikowym kapslem typu „flip-off” zawierająca 4 mg topotekanu. Fiolki mogą być osłonięte zabezpieczeniem ochronnym. Potactasol jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 fiolkę. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Potactasol 1 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Lek Potactasol, fiolki 1 mg należy rozpuścić w 1,1 ml wody do wstrzykiwań. Potactasol zawiera 10 % nadmiar technologiczny, koncentrat jest przezroczysty, koloru bladożółtego i zawiera 1 mg topotekanu w 1 ml. Odpowiednią objętość sporządzonego roztworu należy następnie rozcieńczyć albo 9 mg/ml (0,9 %) roztworem chlorku sodu albo 5% roztworem glukozy, aby otrzymać końcowe stężenie leku pomiędzy 25 a 50 mikrogramów/ml.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dane farmaceutyczne

Potactasol 4 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Lek Potactasol, fiolki 4 mg należy rozpuścić w 4 ml wody do wstrzykiwań. Koncentrat jest przezroczysty, koloru bladożółtego i zawiera 1 mg topotekanu w 1 ml. Opowiednią objętość sporządzonego roztworu należy następnie rozcieńczyć albo 9 mg/ml (0,9 %) roztworem chlorku sodu albo 5% roztworem glukozy, aby otrzymać końcowe stężenie leku pomiędzy 25 a 50 mikrogramów/ml. Należy zastosować odpowiednie procedury dotyczące właściwego użytkowania przeciwnowotworowych produktów leczniczych, a mianowicie:  Personel powinien być przeszkolony w rekonstytucji i rozcieńczaniu produktu leczniczego.  Kobiety w ciąży powinny być wyłączone z pracy z tym produktem leczniczym.  Personel pracujący z produktem leczniczym podczas jego rekonstytucji i rozcieńczania powinien być ubrany w odpowiednie ubranie ochronne, w tym maskę, okulary ochronne i rękawiczki.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 mg

Dane farmaceutyczne

 W razie przypadkowego kontaktu leku ze skórą lub oczami należy natychmiast zastosować płukanie obfitą ilością wody.  Wszystkie przedmioty do podawania lub czyszczenia, w tym rękawiczki, powinny być umieszczone w torbach do śmieci wysokiego ryzyka, do spalania w wysokich temperaturach.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Potactasol 1 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Potactasol 4 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Potactasol 1 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 1 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku). Po rekonstytucji, 1 ml koncentratu zawiera 1 mg topotekanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 0,52 mg (0,0225 mmola) sodu. Potactasol 4 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 4 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku). Po rekonstytucji, 1 ml koncentratu zawiera 1 mg topotekanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 2,07 mg (0,09 mmola) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Żółty liofilizat.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Topotekan stosowany w monoterapii jest wskazany:  do leczenia pacjentek z rakiem jajnika z przerzutami, u których chemioterapia pierwszego lub kolejnego rzutu okazała się nieskuteczna.  do leczenia pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca (ang. SLCL), u których ponowne leczenie z użyciem chemioterapii pierwszego rzutu uznano za niewłaściwe (patrz punkt 5.1). Topotekan stosowany w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany do leczenia pacjentek z rakiem szyjki macicy, nawracającym po radioterapii oraz u pacjentek w stadium IVB zaawansowania choroby. U pacjentek, poddanych wcześniejszej ekspozycji na cisplatynę, zastosowanie terapii skojarzonej jest uzasadnione w przypadku długotrwałego okresu bez leczenia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Topotekan powinien być podawany tylko w ośrodkach specjalizujących się w prowadzeniu chemioterapii cytotoksycznej i wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii (patrz punkt 6.6). Dawkowanie W przypadku stosowania topotekanu w terapii skojarzonej z cisplatyną, konieczne jest zapoznanie się z treścią pełnej informacji o cisplatynie. Przed rozpoczęciem pierwszego kursu leczenia topotekanem liczba granulocytów obojętnochłonnych musi wynosić ≥ 1,5 x 10 9 /l, liczba płytek krwi musi wynosić ≥ 100 x 10 9 /l i stężenie hemoglobiny musi wynosić ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli to konieczne). Rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca Dawka początkowa Zalecaną dawką topotekanu jest 1,5 mg/m 2 powierzchni ciała na dobę podane w 30 minutowym wlewie dożylnym, codziennie, przez pięć kolejnych dni z trzytygodniową przerwą pomiędzy rozpoczęciem każdego kursu.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Jeżeli leczenie jest dobrze tolerowane, może być kontynuowane do czasu progresji choroby (patrz punkty 4.8 i 5.1). Kolejne dawki Nie należy ponownie podawać topotekanu do momentu, kiedy liczba granulocytów nie osiągnie wartości ≥ 1 x 10 9 /l, liczba płytek > 100 x 10 9 /l, a stężenie hemoglobiny > 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo dodatkowe podawanie innych produktów leczniczych (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Jeśli wybrano redukcję dawki u pacjentów z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 10 9 /l) trwającą siedem dni lub dłużej, albo ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub infekcją, bądź u pacjentów, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, należy zmniejszyć dawkę o 0,25 mg/m 2 pc./dobę do dawki 1,25 mg/m 2 pc./dobę (lub jeżeli zachodzi taka konieczność zmniejszyć kolejną dawkę do 1,0 mg/m 2 pc./dobę).

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Podobnie należy zredukować dawki, jeżeli liczba płytek spada poniżej 25 x 10 9 /l. W badaniach klinicznych podawanie topotekanu było przerywane w sytuacji, kiedy zmniejszono dawkę do 1 mg/m 2 pc./dobę i konieczne było dalsze zmniejszanie dawki z powodu działań niepożądanych. Rak szyjki macicy Dawka początkowa Zalecaną dawką topotekanu jest 0,75 mg/m 2 pc. na dobę podane w 30 minutowym wlewie dożylnym, w dniach 1., 2. i 3. Cisplatyna podawana jest we wlewie dożylnym w dniu 1. w dawce 50 mg/m 2 pc. na dobę i po podaniu dawki topotekanu. Powyższy schemat leczenia powtarza się co 21 dni przez sześć kursów lub do wystąpienia postępu choroby. Kolejne dawki Nie należy ponownie podawać topotekanu do momentu, kiedy liczba granulocytów obojętnochłonnych nie osiągnie wartości ≥ 1,5 x 10 9 /l, liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l, a stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne).

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo dodatkowe podawanie innych produktów leczniczych (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Jeśli wybrano redukcję dawki u pacjentek z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 10 9 /l), trwającą siedem dni lub dłużej, albo ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub infekcją, bądź u pacjentek, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, należy zmniejszyć dawkę o 20 % do 0,60 mg/m 2 pc./dobę podczas kolejnych kursów terapii (lub jeżeli zachodzi taka konieczność zmniejszyć kolejną dawkę do 0,45 mg/m 2 pc./dobę). Podobnie należy zredukować dawkę, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 25 x 10 9 /l.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Monoterapia (rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca) Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min). Nie zaleca się stosowania topotekanu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4). Ograniczone dane wskazują, że u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek należy zmniejszyć dawkę topotekanu. Zalecana dawka topotekanu w monoterapii raka jajnika lub drobnokomórkowego raka płuca u pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 20 a 39 ml/min wynosi 0,75 mg/m 2 pc. na dobę przez pięć kolejnych dni. Terapia skojarzona (rak szyjki macicy) Podczas badań klinicznych, w których topotekan w skojarzeniu z cisplatyną stosowano u pacjentek z rakiem szyjki macicy, leczenie rozpoczynano jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy było równe lub mniejsze niż 1,5 mg/dl.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Jeśli podczas terapii topotekanem i cisplatyną stężenie kreatyniny przekroczy wartość 1,5 mg/dl, zaleca się sprawdzenie pełnej informacji dotyczącej cisplatyny, w odniesieniu do zmniejszenia dawki i (lub) kontynuacji terapii. Po zaprzestaniu podawania cisplatyny należy mieć na uwadze, że nie ma wystarczających danych, dotyczących kontynuacji monoterapii topotekanem u pacjentek z rakiem szyjki macicy. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W małej grupie pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie 1,5 do 10 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie, w dawce 1,5 mg/m 2 pc./dobę, przez pięć dni co trzy tygodnie. Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak nie ma wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Dane dotyczące stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wywołanymi marskością (stężenie bilirubiny w surowicy ≥ 10 mg/dl) są niewystarczające. Topotekan nie jest zalecany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Potactasol jest przeznaczony do wlewu dożylnego po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu. Przed użyciem produkt musi być rozpuszczony, a następnie rozcieńczony (patrz punkt 6.6). Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Rozpuszczenie i rozcieńczenie produktu leczniczego musi być przeprowadzone przez odpowiednio przeszkolony personel. Przygotowanie leku powinno się odbywać w określonym miejscu i w warunkach aseptycznych. Powinny być noszone odpowiednie ochronne jednorazowe rękawice, okulary, fartuch i maska.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Zalecana jest ostrożność, aby uniknąć przypadkowego kontaktu produktu leczniczego z oczami. W przypadku kontaktu z oczami, należy przemyć je dużą ilością wody i następnie zwrócić się o pomoc do lekarza. W przypadku kontaktu ze skórą, należy dokładnie przemyć dużą ilością wody dotknięte rejony. Po zdjęciu rękawic należy zawsze dokładnie umyć ręce. Patrz punkt 6.6. Kobiety w ciąży nie powinny pracować z produktami cytotoksycznymi.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Ciężka nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 – Karmienie piersią (patrz punkt 4.6) – Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego przed rozpoczęciem pierwszego kursu, objawiające się liczbą granulocytów obojętnochłonnych < 1,5 x 10 9 /l i (lub) liczbą płytek krwi < 100 x 10 9 /l).

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Toksyczność hematologiczna jest zależna od wielkości dawki, dlatego należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi włącznie z liczbą płytek krwi (patrz punkt 4.2). Tak jak w przypadku innych cytotoksycznych produktów leczniczych, topotekan może powodować ciężką mielosupresję. U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki mielosupresji prowadzącej do posocznicy i przypadków zgonów z powodu posocznicy (patrz punkt 4.8). Neutropenia wywołana zastosowaniem topotekanu może prowadzić do zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. W trakcie badań klinicznych topotekanu zgłaszano zgony z powodu zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. U pacjentów, u których stwierdzono gorączkę, neutropenię oraz charakterystyczny ból brzucha należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. Podczas stosowania topotekanu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ang.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

interstitial lung disease-ILD), niekiedy kończące się zgonem (patrz punkt 4.8). Czynniki ryzyka obejmują wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc w przeszłości, włóknienie płuc, rak płuca, ekspozycja narządów klatki piersiowej na promieniowanie jonizujące, stosowanie substancji pneumotoksycznych i (lub) czynników wzrostu kolonii. Należy obserwować pacjentów w kierunku wystąpienia objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na rozwój śródmiąższowej choroby płuc (np. kaszel, gorączka, duszność i (lub) niedotlenienie), a w przypadku potwierdzenia rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie topotekanem. Leczenie topotekanem w monoterapii lub topotekanem w połączeniu z cisplatyną jest często związane z wystąpieniem istotnej klinicznie trombocytopenii. Należy o tym pamiętać przepisując topotekan, np. w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia związanego z obecnością guza, u których rozważa się rozpoczęcie terapii.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Tak jak oczekiwano pacjenci w złym stanie ogólnym (PS >1) (ang. performance status – PS) słabiej reagują na leczenie i zwiększa się u nich częstość występowania powikłań takich jak gorączka, infekcje i posocznica (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia bardzo ważna jest systematyczna ocena stanu ogólnego pacjenta w celu oceny, czy nie pogorszył się on do PS równego 3. Brak jest wystarczających doświadczeń dotyczących stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min) lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wywołanym marskością (stężenie bilirubiny w surowicy ≥ 10 mg/dl). Stosowanie topotekanu w tych grupach pacjentów nie jest zalecane (patrz punkt 4.2). W małej grupie pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie 1,5 do 10 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie, w dawce 1,5 mg/m 2 pc./dobę, przez pięć dni co trzy tygodnie. Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednakże brak wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów (patrz punkt 4.2). Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, co oznacza że lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzano badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych in vivo u ludzi. Topotekan nie hamuje enzymów cytochromu P450 u ludzi (patrz punkt 5.2). W badaniu populacyjnym po podaniu dożylnym, jednoczesne podawanie granisetronu, ondansetronu, morfiny lub kortykosteroidów nie wpływało znacząco na farmakokinetykę całkowitego topotekanu (postaci aktywnej i nieaktywnej). W trakcie skojarzonej chemioterapii z użyciem topotekanu i innych leków, może być konieczne zmniejszenie dawki każdego produktu leczniczego w celu poprawienia tolerancji leczenia. Jednakże, podczas leczenia skojarzonego z preparatami platyny występuje zmienna interakcja, która zależy od tego, czy preparat platyny jest podawany w dniu 1. czy 5. stosowania topotekanu. Jeżeli cisplatyna lub karboplatyna jest podawana w 1.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Interakcje

dniu stosowania topotekanu, to aby poprawić tolerancję, należy podawać mniejsze dawki obu leków w porównaniu do dawek, które można zastosować w przypadku podawania preparatu platyny w dniu 5. stosowania topotekanu. Podczas stosowania topotekanu (0,75 mg/m 2 pc. na dobę przez 5 kolejnych dni) oraz cisplatyny (60 mg/m 2 pc. na dobę w dniu pierwszym) w grupie 13 pacjentek z rakiem jajnika, w piątym dniu terapii stwierdzono niewielkie zwiększenie wartości AUC (12 %, n = 9) i C max (23 %, n = 11). Uważa się, że jest mało prawdopodobne, aby zjawisko to miało istotne znaczenie kliniczne.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet W badaniach nieklinicznych topotekan wykazywał działanie letalne na zarodek i płód oraz powodował wady rozwojowe płodu (patrz punkt 5.3). Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może powodować uszkodzenie płodu i dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę podczas leczenia topotekanem. Podobnie jak w przypadku każdej chemioterapii z użyciem leków cytotoksycznych, pacjentom stosującym topotekan i ich partnerom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji. Ciąża Jeśli topotekan jest stosowany w czasie ciąży, lub w przypadku zajścia w ciążę w czasie leczenia topotekanem, pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Stosowanie topotekanu jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Chociaż nie wiadomo czy topotekan wydzielany jest z mlekiem matki, karmienie należy przerwać na początku leczenia. Płodność W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność ani u samców, ani u samic (patrz punkt 5.3). Jednakże, podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan wykazuje działanie genotoksyczne i nie można wykluczyć jego wpływu na płodność, również u mężczyzn.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wymagana jest jednak ostrożność w przypadku prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, jeśli utrzymuje się osłabienie i zmęczenie.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W badaniach określających wielkość dawki przeprowadzonych z udziałem 523 pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika i 631 pacjentów z nawrotowym drobnokomórkowym rakiem płuca stwierdzono, że toksycznością ograniczającą dawkę topotekanu stosowanego w monoterapii, jest toksyczność hematologiczna. Toksyczność ta była przewidywalna i odwracalna. Nie stwierdzono kumulowania się toksyczności hematologicznej i niehematologicznej. Profil bezpieczeństwa topotekanu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną w badaniach dotyczących leczenia raka szyjki macicy jest zgodny z profilem bezpieczeństwa tego leku, stosowanego w monoterapii. Ogólna toksyczność hematologiczna podczas leczenia skojarzonego z cisplatyną jest mniejsza w porównaniu z monoterapią topotekanem, ale większa, niż podczas stosowania samej cisplatyny.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Podczas stosowania terapii skojarzonej z cisplatyną stwierdzono dodatkowe działania niepożądane; jednak działania te obserwowano podczas monoterapii cisplatyną i nie wiążą się one ze stosowaniem topotekanu. Pełna lista działań niepożądanych cisplatyny znajduje się w informacji o leku, z którą należy się zapoznać. Zebrane dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania topotekanu w monoterapii są przedstawione poniżej. Działania niepożądane wymienione poniżej zostały opisane w zależności od klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania (wszystkie zgłoszone zdarzenia). Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: zakażenie Często: posocznica 1 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: gorączka neutropeniczna neutropenia (patrz Zaburzenia żołądka i jelit) małopłytkowość niedokrwistość leukopenia Często pancytopenia Nieznana ciężkie krwawienie (związane z małopłytkowością) Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka Rzadko: reakcja anafilaktyczna obrzęk naczynioruchowy pokrzywka Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: anoreksja (która może być ciężka) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: śródmiąższowa choroba płuc (w niektórych przypadkach zakończona zgonem) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności, wymioty i biegunka (z których wszystkie mogą być ciężkie) zaparcia bóle brzucha 2 zapalenie śluzówek Nieznana perforacja przewodu pokarmowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: łysienie Często: świąd Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: gorączka osłabienie zmęczenie Często: złe samopoczucie Bardzo rzadko: wynaczynienie 3 Nieznana zapalenie błony śluzowej 1.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki zgonów z powodu posocznicy (patrz punkt 4.4). 2. Zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano jako powikłanie neutropenii wywołanej zastosowaniem topotekanu (patrz punkt 4.4). 3. Wynaczynienie miało łagodny przebieg i nie wymagało zazwyczaj szczególnego leczenia. Zdarzenia niepożądane opisane powyżej mogą występować z większą częstością u pacjentów w złym stanie ogólnym (patrz punkt 4.4). Częstość występowania hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych wymienionych poniżej określono na podstawie raportów o zdarzeniach niepożądanych, uznanych za związane/prawdopodobnie związane z leczeniem topotekanem. Hematologiczne Neutropenia: Ciężką neutropenię (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 10 9 /l) obserwowano podczas pierwszego kursu u 55 % pacjentów, trwającą ≥ siedem dni u 20 % pacjentów i ogółem u 77 % pacjentów (39 % kursów).

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Współistniejąca w ciężkiej neutropenii gorączka lub infekcja występowała u 16 % pacjentów podczas pierwszego kursu i ogólnie u 23 % pacjentów (6 % kursów). Średni czas do wystąpienia ciężkiej neutropenii wyniósł dziewięć dni i średni czas trwania wynosił siedem dni. Ciężką neutropenię trwającą powyżej siedem dni obserwowano w 11 % wszystkich kursów. Wśród wszystkich pacjentów leczonych w badaniach klinicznych (uwzględniając tych pacjentów z ciężką neutropenią, jak i tych, u których ona nie wystąpiła) u 11 % (4 % kursów) wystąpiła gorączka, a w 26 % (9 % kursów) wystąpiła infekcja. Ponadto u 5 % wszystkich leczonych pacjentów (1 % kursów) rozwinęła się sepsa (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość: Ciężką małopłytkowość (liczba płytek < 25 x 10 9 /l) stwierdzono u 25 % pacjentów (8 % kursów), umiarkowaną (liczba płytek pomiędzy 25 a 50 x 10 9 /l) stwierdzono u 25 % pacjentów (15 % kursów). Średni czas do wystąpienia ciężkiej trombocytopenii wynosił 15 dni i średni czas trwania pięć dni.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Masa płytkowa podana była w 4 % kursów. Zgłoszenia dotyczące znaczących następstw związanych z trombocytopenią, w tym zgonów z powodu krwawienia związanego z obecnością guza, były niezbyt częste. Niedokrwistość: Umiarkowaną do ciężkiej niedokrwistość (Hb ≤ 8,0 g/dl) obserwowano u 37 % pacjentów (14 % kursów). Masę erytrocytarną otrzymało 52 % pacjentów (21 % kursów). Niehematologiczne: Częstymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak: nudności (52 %), wymioty (32 %), biegunka (18 %), zaparcie (9 %) i zapalenie śluzówki (14 %). Częstość występowania ciężkich (3 lub 4 stopień) nudności, wymiotów, biegunki i zapalenia śluzówek wynosiła odpowiednio 4 %, 3 %, 2 % i 1 %. Niewielki ból brzucha odnotowano u 4 % pacjentów. Zmęczenie obserwowano u około 25 % pacjentów, zaś osłabienie u 16 % pacjentów otrzymujących topotekan. Częstość występowania ciężkiego (3 lub 4 stopień) zmęczenia i osłabienia wynosiła 3 % dla obydwu objawów.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Całkowite lub wyraźne wyłysienie obserwowano u 30 % pacjentów, a częściowe wyłysienie u 15 % pacjentów. Inne ciężkie objawy niepożądane opisywane jako związane lub prawdopodobnie związane z leczeniem topotekanem, to anoreksja (12 %), złe samopoczucie (3 %) i hiperbilirubinemia (1 %). Rzadko opisywano reakcje nadwrażliwości obejmujące wysypkę, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne. W badaniach klinicznych wysypka była opisywana u 4 % pacjentów, a świąd u 1,5 % pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V*.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Donoszono o przypadkach przedawkowania u pacjentów leczonych topotekanem w postaci dożylnej (do 10-krotności zalecanej dawki) i topotekanem w postaci kapsułek (do 5-krotności zalecanej dawki). Objawy obserwowane po przedawkowania odpowiadały znanym działaniom niepożądanym związanym z zastosowaniem topotekanu (patrz punkt 4.8). Podstawowymi powikłaniami przedawkowania są zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie śluzówek. Ponadto, w razie przedawkowania topotekanu w postaci dożylnej, obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania topotekanu. Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum zatruć, o ile możliwe jest uzyskanie takich zaleceń.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, alkaloidy roślinne i inne związki pochodzenia naturalnego, kod ATC: L01CE01. Mechanizm działania Przeciwnowotworowe działanie topotekanu polega na hamowaniu topoizomerazy-I enzymu uczestniczącego w replikacji DNA poprzez zmniejszanie napięcia torsyjnego przed poruszającymi się widełkami replikacyjnymi. Topotekan hamuje działanie topoizomerazy-I przez stabilizowanie kowalencyjnego kompleksu enzymu i rozdzielonych nici DNA, będącego etapem pośrednim w procesie katalitycznym. Następstwem hamowania topoizomerazy-I przez topotekan jest wywoływanie pęknięć pojedynczych nici DNA związanego z białkiem w komórce. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nawrotowy rak jajnika W badaniach klinicznych porównujących topotekan i paklitaksel u pacjentek leczonych wcześniej z powodu raka jajnika chemioterapią z użyciem platyny (odpowiednio n = 112 i 114) odsetek reakcji na leczenie (95 % CI) wyniósł 20,5 % (13 %, 28 %) w porównaniu do 14 % (8 %, 20 %), a średni czas do progresji wyniósł 19 tygodni w porównaniu do 15 tygodni (ryzyko względne 0,7 [0,6, 1,0]) odpowiednio dla topotekanu i paklitakselu.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni okres przeżycia wyniósł 62 tygodnie dla topotekanu i 53 tygodnie dla paklitakselu (ryzyko względne 0,9 [0,6, 1,3]). Odsetek reakcji na leczenie w całym programie leczenia raka jajnika (n = 392, wszystkie pacjentki leczone wcześniej cisplatyną lub cisplatyną z paklitakselem) wyniósł 16 %. Średni czas do wystąpienia reakcji w badaniach klinicznych wyniósł 7,6-11,6 tygodnia. U pacjentek opornych na leczenie, lub u których wystąpiła wznowa w ciągu 3 miesięcy po leczeniu cisplatyną (n = 186), odsetek odpowiedzi wyniósł 10 %. Dane te należy oceniać w kontekście całościowego profilu bezpieczeństwa produktu leczniczego, a przede wszystkim znaczącej toksyczności hematologicznej (patrz punkt 4.8). Dodatkową retrospektywną analizą objęto 523 pacjentki, u których wystąpiła wznowa raka jajnika. Ogólnie, obserwowano 87 całkowitych lub częściowych reakcji na leczenie, spośród których 13 wystąpiło podczas 5. i 6. kursu, a 3 wystąpiły później.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród pacjentek, które otrzymały więcej niż 6 kursów chemioterapii, 91 % ukończyło badanie zgodnie z planem lub było leczonych do czasu progresji choroby, tylko u 3 % przerwano leczenie z powodu objawów niepożądanych. Nawrotowy rak drobnokomórkowy płuca W badaniu III fazy (badanie 478) oceniano skuteczność leczenia topotekanem podawanym doustnie i stosowanej jednocześnie najlepszej terapii wspomagającej (ang. best supportive care-BSC) (n = 71) w porównaniu do stosowania jedynie BSC (n = 70), u pacjentów z nawrotem choroby po leczeniu pierwszego rzutu (średni czas do nawrotu od leczenia pierwszego rzutu: 84 dni w grupie pacjentów otrzymujących doustnie topotekan plus BSC, 90 dni w grupie samej BSC), u których ponowne leczenie chemioterapią stosowaną dożylnie uznano za nieodpowiednie. W grupie pacjentów, u których stosowano topotekan doustnie plus BSC stwierdzono statystycznie istotną poprawę w zakresie czasu przeżycia (ang.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

overall survival) w porównaniu do grupy BSC (test log-rank p = 0,0104). Nieskorygowany współczynnik ryzyka w grupie pacjentów otrzymujących topotekan doustnie plus BSC w porównaniu do grupy BSC wynosił 0,64 (95 % CI: 0,45; 0,90). Średni czas przeżycia w grupie pacjentów leczonych doustnym topotekanem plus BSC wyniósł 25,9 tygodnia (95 % CI: 18,3; 36,1), natomiast w grupie pacjentów, u których stosowano jedynie BSC, 13,9 tygodnia (95 % CI: 11,1; 18,6) (p = 0,0104). Samodzielne rejestrowanie objawów dokonywane przez pacjentów bez zaślepienia, w oparciu o skalę oceny objawów, uwidoczniło zgodną tendencję w zakresie złagodzenia objawów u pacjentów otrzymujących topotekan doustnie plus BSC. Przeprowadzono jedno badanie fazy II (badanie 065) i jedno badanie fazy III (badanie 396) oceniające skuteczność topotekanu podawanego doustnie w porównaniu do topotekanu podawanego dożylnie u pacjentów z nawrotem choroby ≥ 90 dni po zakończeniu jednego wcześniejszego schematu chemioterapii (patrz Tabela 1) .

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie samodzielnego rejestrowania objawów dokonywanego przez pacjentów bez zaślepienia, w oparciu o skalę oceny objawów, w obydwu badaniach wykazano, że zarówno doustne jak i dożylne stosowanie topotekanu związane było z podobnym zmniejszeniem nasilenia objawów u pacjentów z wrażliwym na topotekan rakiem drobnokomórkowym płuca. Tabela 1. Podsumowanie danych dotyczących czasu przeżycia, odsetka odpowiedzi i czasu do progresji u pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca leczonych topotekanem podawanym doustnie lub dożylnie.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 065	Badanie 396
Topotekanpodawanydoustnie	Topotekanpodawany dożylnie	Topotekanpodawanydoustnie	Topotekanpodawany dożylnie
(N = 52)	(N = 54)	(N = 153)	(N = 151)
Mediana czasu przeżycia (tygodnie)(95 % CI)	32,3(26,3; 40,9)	25,1(21,1; 33,0)	33,0(29,1; 42,4)	35,0(31,0; 37,1)
Współczynnik ryzyka (95 % CI)	0,88 (0,59; 1,31)	0,88 (0,7; 1,11)
Odsetek odpowiedzi (%)(95 % CI)	23,1 (11,6; 34,5)	14,8 (5,3; 24,3)	18,3 (12,2; 24,4)	21,9 (15,3; 28,5)
Różnica w odsetkuodpowiedzi (95 % CI)	8,3 (-6,6; 23,1)	-3,6 (-12,6; 5,5)
Mediana czasu do progresji (tygodnie) (95 % CI)	14,9(8,3; 21,3)	13,1(11,6; 18,3)	11,9(9,7; 14,1)	14,6(13,3; 18,9)
Współczynnik ryzyka (95 % CI)	0,90 (0,60; 1,35)	1,21 (0,96; 1,53)

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N = Całkowita liczba leczonych pacjentów. CI = Przedział ufności. W kolejnym randomizowanym badaniu III fazy, porównującym skuteczność topotekanu podawanego dożylnie z cyklofosfamidem, doksorubicyną i winkrystyną (CAV) u pacjentów z nawrotowym, wrażliwym na chemioterapię drobnokomórkowym rakiem płuca, całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 24,3 % w grupie topotekanu w porównaniu do 18,3 % w grupie CAV. Średni czas do progresji był podobny w obu grupach (odpowiednio 13,3 tygodnia i 12,3 tygodnia). Średni czas przeżycia w obu grupach wyniósł odpowiednio 25 i 24,7 tygodnia. Współczynnik ryzyka dla przeżycia grup pacjentów po podaniu dożylnym topotekanu względem CAV wyniósł 1,04 (95 % CI: 0,78; 1,40). Łączny odsetek odpowiedzi na leczenie topotekanem w badaniach u pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca, wrażliwym na chemioterapię pierwszego rzutu (n = 480) wyniósł 20,2 %. Mediana czasu przeżycia wyniosła 30,3 tygodnia (95 % CI: 27,6; 33,4).

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji pacjentów z opornym na leczenie rakiem dobnokomórkowym płuca (tych, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu), odsetek odpowiedzi na leczenie topotekanem wynosił 4,0 %. Rak szyjki macicy Podczas randomizowanego badania porównawczego III fazy, prowadzonego przez Gynecologic Oncology Group (GOG 0179), porównywano wyniki terapii skojarzonej topotekanem z cisplatyną (n=147) z samą cisplatyną (n=146) u pacjentek z histologicznie potwierdzonym przetrwałym, nawrotowym lub będącym w stadium zaawansowania IVB rakiem szyjki macicy, którego leczenie chirurgiczne i (lub) radioterapią uznano za niewłaściwe. Po korekcie analiz dokonanych w trakcie badania okazało się, że leczenie topotekanem z cisplatyną w sposób istotny statystycznie poprawia ogólne przeżycie, w porównaniu z monoterapią cisplatyną (test log-rank, p=0,033). Tabela 2. Wyniki badania GOG-0179 Populacja pacjentek zakwalifikowanych do leczenia (ang. Intent to treat-ITT)

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Cisplatyna 50 mg/m2 w dniu 1., co 21 dni	Cisplatyna 50 mg/m2 w dniu 1. + Topotekan0,75 mg/m2 w dniach 1-3, co21 dni
Przeżycie (miesiące)	(n = 146)	(n = 147)
Mediana (95 % CI)	6,5 (5,8; 8,8)	9,4 (7,9; 11,9)
Ryzyko względne (95 % CI)	0,76 (0,59; 0,98)
Log rank test; wartość p	0,033
Pacjentki nieleczone wcześniej cisplatyną i radioterapią
	Cisplatyna	Topotekan/Cisplatyna
Przeżycie (miesiące)	(n = 46)	(n = 44)
Mediana (95 % CI)	8,8 (6,4; 11,5)	15,7 (11,9; 17,7)
Ryzyko względne (95 % CI)	0,51 (0,31; 0,82)
Pacjentki leczone wcześniej cisplatyną i radioterapią
	Cisplatyna	Topotekan/Cisplatyna
Przeżycie (miesiące)	(n = 72)	(n = 69)
Mediana (95 % CI)	5,9 (4,7; 8,8)	7,9 (5,5; 10,9)
Ryzyko względne (95 % CI)	0,85 (0,59; 1,21)

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentek z nawrotem w okresie do 180 dni (n = 39) po leczeniu cisplatyną i radioterapią, mediana przeżycia w grupie topotekanu z cisplatyną wynosiła 4,6 miesiąca (95 % CI: 2,6, 6,1), zaś w grupie cisplatyny wynosiła 4,5 miesiąca (95 % CI: 2,9, 9,6) z współczynnikiem ryzyka względnego 1,15 (0,59, 2,23). U pacjentek z nawrotem po upływie 180 dni (n = 102) mediana przeżycia w grupie topotekanu z cisplatyną wynosiła 9,9 miesiąca (95 % CI: 7, 12,6), zaś w grupie cisplatyny wynosiła 6,3 miesiąca (95 % CI: 4,9, 9,5) z współczynnikiem ryzyka względnego 0,75 (0,49, 1,16). Populacja pediatryczna Topotekan oceniano również w populacji pediatrycznej, jednakże istnieją jedynie ograniczone dane, dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie pacjentów. Podczas prowadzonego na zasadzie otwartej badania u dzieci (n = 108, zakres wiekowy: od niemowlęctwa do 16 lat) z nawrotowymi lub postępującymi nowotworami o charakterze litych guzów, podawano topotekan w dawce początkowej 2 mg/m 2 pc.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

w 30 minutowym wlewie przez 5 dni, powtarzając taki schemat co 3 tygodnie przez okres do jednego roku, w zależności od stwierdzanej reakcji na leczenie. Do leczonych w ten sposób nowotworów zaliczono mięsaka Ewinga/prymitywny guz neurektodermalny, nerwiaka płodowego (neurobastoma), kostniaka zarodkowego (osteoblastoma) i mięsaka mięśni poprzecznie prążkowanych (rhabdomyosarcoma). Działanie przeciwnowotworowe leku wykazano głównie u pacjentów z nerwiakiem płodowym. Toksyczności topotekanu u dzieci i młodzieży z nawrotowymi i opornymi na leczenie guzami litymi były podobne do tych, które wcześniej stwierdzano u osób dorosłych. W omawianym badaniu 46 pacjentów (43 %) otrzymywało G-CSF w czasie 192 kursów terapii (42,1 %), u 65 pacjentów (60 %) przetaczano masę erytrocytarną w czasie 139 kursów terapii (30,5 %), zaś u 50 pacjentów (46 %) przetaczano koncentrat płytkowy w czasie 159 kursów terapii (34,9 %).

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie danych dotyczących mielosupresji, będącej działaniem toksycznym ograniczającym wielkość możliwej do zastosowania dawki, ocenianej podczas badania farmakokinetycznego u dzieci i młodzieży z opornymi na leczenie guzami litymi ustalono, że maksymalna tolerowana dawka leku (MTD) wynosi 2,0 mg/m 2 pc. na dobę podczas stosowaniu G-CSF i 1,4 mg/m 2 pc. na dobę bez stosowania G-CFS (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Po dożylnym podaniu topotekanu w dawkach 0,5 do 1,5 mg/m 2 pc. w 30 minutowym wlewie, codziennie przez 5 dni, topotekan wykazywał wysoki klirens osoczowy 62 l/h (SD 22) odpowiadający w przybliżeniu 2/3 przepływu wątrobowego. Topotekan wykazywał również dużą objętość dystrybucji, około 132 l (SD 57) i stosunkowo krótki okres półtrwania 2-3 godziny. Porównanie parametrów farmakokinetycznych nie wykazało żadnych zmian w farmakokinetyce podczas podawania topotekanu przez 5 dni. Pole pod krzywą zwiększało się proporcjonalnie do zwiększania się dawki. Po podaniu wielokrotnym dawek dobowych kumulacja topotekanu jest niewielka lub nie następuje. Nie stwierdzono również zmiany farmakokinetyki topotekanu po podaniu wielokrotnym. W badaniach nieklinicznych wykazano, że wiązanie topotekanu z białkami osocza jest małe (35 %) a dystrybucja pomiędzy komórkami krwi i osoczem jest prawie jednorodna.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Wydalanie topotekanu było tylko częściowo badane u ludzi. Głównym mechanizmem eliminacji jest hydroliza pierścienia laktonowego do pochodnej karboksylowej o otwartym pierścieniu. Metabolizm stanowi < 10 % eliminacji topotekanu. Obecność N-demetylowej pochodnej, której aktywność wykazana w badaniach na komórkach jest podobna lub mniejsza od związku macierzystego, stwierdzana była w moczu, osoczu i kale. Stosunek wielkości pola powierzchni pod krzywą metabolitu do związku macierzystego był < 10 % zarówno dla całkowitego topotekanu jak i laktonu. Zarówno metabolit O-glukuronidacji topotekanu jak i N-demetylowa pochodna topotekanu zostały wykryte w moczu. Eliminacja Całkowity odzysk pochodnego materiału topotekanu po podaniu pięciu dobowych dawek topotekanu wynosił 71 do 76 % dawki podanej dożylnie. Około 51 % było wydalane w moczu jako całkowity topotekan a 3 % jako N-demetylowa pochodna topotekanu.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie całkowitego topotekanu z kałem wynosiło 18 %, natomiast 1,7 % stanowiła pochodna N-demetylowa topotekanu. Ogólnie, N-demetylowa pochodna topotekanu stanowiła średnio mniej niż 7 % (zakres 4-9 %) całkowitego materiału pochodnego topotekanu wykrywanego w moczu i kale. O-glukuronid topotekanu i N-demetyl-O-glukuronid topotekanu w moczu stanowiły mniej niż 2,0 %. Badania prowadzone in vitro na mikrosomach wątroby człowieka wykazały powstawanie niewielkiej ilości pochodnej N-demetylowej topotekanu. In vitro topotekan nie hamuje ani ludzkich izoenzymów cytochromu P450 takich, jak: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A lub CYP4A, ani ludzkich enzymów cytoplazmatycznych takich jak dihydropirymidyna czy oksydaza ksantynowa. Podczas stosowania w skojarzeniu z cisplatyną (cisplatyna w dniu 1, topotekan w dniach od 1. do 5.), klirens topotekanu w piątym dniu , w porównaniu z dniem pierwszym.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

był zmniejszony (19,1 l/h/m 2 w porównaniu do 21,3 l/h/m 2 [n = 9]) (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Wartości klirensu osoczowego u osób z zaburzeniem czynności wątroby (stężenia bilirubiny w surowicy w zakresie od 1,5 do 10,0 mg/dl) były zmniejszone do około 67 % wartości w porównaniu do grupy kontrolnej. Okres półtrwania topotekanu był zwiększony o około 30 %, ale nie obserwowano zmian w objętości dystrybucji. Osoczowy klirens całkowitego topotekanu (aktywnej i nieaktywnej postaci) u osób z zaburzeniem czynności wątroby był zmniejszony tylko o około 10 % w porównaniu do kontrolnej grupy pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Wartość klirensu osoczowego u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) zmniejszała się do około 67 % w porównaniu do grupy kontrolnej. Objętość dystrybucji była nieznacznie zmniejszona, a okres półtrwania zwiększał się o 14 %.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek osoczowy klirens topotekanu był zmniejszony do 34 % wartości w grupie kontrolnej. Średni okres półtrwania zwiększał się z 1,9 do 4,9 godzin. Wiek/masa ciała W badaniu populacyjnym czynniki takie, jak wiek, masa ciała i wodobrzusze nie miały istotnego wpływu na klirens całkowitego topotekanu (w postaci aktywnej i nieaktywnej). Dzieci i młodzież Podczas dwóch badań oceniano właściwości farmakokinetyczne topotekanu podawanego w 30 minutowym wlewie przez 5 dni. W jednym z tych badań stosowano dawki od 1,4 do 2,4 mg/m 2 pc. u dzieci (w wieku od 2 do 12 lat; n = 18), młodzieży (w wieku od 12 do 16 lat; n = 9) oraz u młodych osób dorosłych (w wieku od 16 do 21 lat; n = 9) z opornymi na leczenie guzami litymi. W drugim badaniu stosowano dawki od 2,0 do 5,2 mg/m 2 pc. u dzieci (n = 8), młodzieży (n = 3) oraz u młodych osób dorosłych (n = 3) z białaczką.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W żadnym z tych badań nie stwierdzono widocznych różnic w farmakokinetyce topotekanu u dzieci, młodzieży i młodych osób dorosłych z guzami litymi lub białaczką, tym niemniej dane te są zbyt ograniczone, aby na ich podstawie formułować jednoznaczne wnioski.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W wyniku swojego mechanizmu działania, topotekan jest genotoksyczny w stosunku do komórek ssaków (komórki chłoniaka mysiego i ludzkie limfocyty) in vitro i mysich komórek szpiku kostnego in vivo. Topotekan wykazywał działanie letalne na zarodki i płody, kiedy był podawany szczurom i królikom. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej topotekanu u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność ani u samców, ani u samic. Jednakże u samic obserwowano jajeczkowanie mnogie i niewielkie zwiększenie strat przedimplantacyjnych. Potencjalne działanie rakotwórcze topotekanu nie było badane.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Kwas winowy (E334) Wodorotlenek sodu Kwas solny (E507) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi z wyjątkiem tych wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Fiolki 4 lata. Roztwór po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu Trwałość chemiczna i fizyczna koncentratu jest zachowana przez 24 godziny w temperaturze 25 ± 2°C, w warunkach normalnego oświetlenia i przez 24 godziny w temperaturze 2 do 8°C chronione przed światłem. Trwałość chemiczna i fizyczna roztworu otrzymanego po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu 9 ml/ml (0,9 % ) do wstrzykiwań lub roztworem glukozy 50 mg/ml (5 %) do infuzji jest zachowana przez 4 godziny w temperaturze 25 ± 2°C, w warunkach normalnego oświetlenia. Badane koncentraty były przechowywane w temperaturze 25 ± 2°C przez 12 godzin po rekonstytucji i przez 24 godziny po rozpuszczeniu.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za przechowywanie spoczywa na użytkowniku i zwykle nie może być dłuższe niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, pod warunkiem że odtworzenie/rozcieńczenie odbyło się w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania rozpuszczonego i rozcieńczonego roztworu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Potactasol 1 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka z bezbarwnego szkła typu I (5 ml), z szarym korkiem z gumy bromobutylowej, aluminiowym uszczelnieniem i plastikowym kapslem typu „flip-off” zawierająca 1 mg topotekanu.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Dane farmaceutyczne

Potactasol 4 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka z bezbarwnego szkła typu I (8 ml), z szarym korkiem z gumy bromobutylowej, aluminiowym uszczelnieniem i plastikowym kapslem typu „flip-off” zawierająca 4 mg topotekanu. Fiolki mogą być osłonięte zabezpieczeniem ochronnym. Potactasol jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 fiolkę. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Potactasol 1 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Lek Potactasol, fiolki 1 mg należy rozpuścić w 1,1 ml wody do wstrzykiwań. Potactasol zawiera 10 % nadmiar technologiczny, koncentrat jest przezroczysty, koloru bladożółtego i zawiera 1 mg topotekanu w 1 ml. Odpowiednią objętość sporządzonego roztworu należy następnie rozcieńczyć albo 9 mg/ml (0,9 %) roztworem chlorku sodu albo 5% roztworem glukozy, aby otrzymać końcowe stężenie leku pomiędzy 25 a 50 mikrogramów/ml.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Dane farmaceutyczne

Potactasol 4 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Lek Potactasol, fiolki 4 mg należy rozpuścić w 4 ml wody do wstrzykiwań. Koncentrat jest przezroczysty, koloru bladożółtego i zawiera 1 mg topotekanu w 1 ml. Opowiednią objętość sporządzonego roztworu należy następnie rozcieńczyć albo 9 mg/ml (0,9 %) roztworem chlorku sodu albo 5% roztworem glukozy, aby otrzymać końcowe stężenie leku pomiędzy 25 a 50 mikrogramów/ml. Należy zastosować odpowiednie procedury dotyczące właściwego użytkowania przeciwnowotworowych produktów leczniczych, a mianowicie:  Personel powinien być przeszkolony w rekonstytucji i rozcieńczaniu produktu leczniczego.  Kobiety w ciąży powinny być wyłączone z pracy z tym produktem leczniczym.  Personel pracujący z produktem leczniczym podczas jego rekonstytucji i rozcieńczania powinien być ubrany w odpowiednie ubranie ochronne, w tym maskę, okulary ochronne i rękawiczki.

CHPL leku Potactasol, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 4 mg

Dane farmaceutyczne

 W razie przypadkowego kontaktu leku ze skórą lub oczami należy natychmiast zastosować płukanie obfitą ilością wody.  Wszystkie przedmioty do podawania lub czyszczenia, w tym rękawiczki, powinny być umieszczone w torbach do śmieci wysokiego ryzyka, do spalania w wysokich temperaturach.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Topotecan Hospira, 4 mg/4 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 1 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku). Każda fiolka o objętości 4 ml koncentratu zawiera 4 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Przejrzysty, żółty do żółtozielonego koncentrat.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Topotekan stosowany w monoterapii jest wskazany do leczenia:  pacjentek z rakiem jajnika z przerzutami, u których chemioterapia pierwszego lub kolejnego rzutu okazała się nieskuteczna.  pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca (ang. small cell lung carcinoma – SCLC), u których ponowne leczenie z użyciem chemioterapii pierwszego rzutu uznano za nieodpowiednie (patrz punkt 5.1). Topotekan w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany do leczenia pacjentek z rakiem szyjki macicy, nawracającym po radioterapii oraz u pacjentek w stadium IVB zaawansowania choroby. U pacjentek, które wcześniej otrzymywały cisplatynę, zastosowanie terapii skojarzonej jest uzasadnione w przypadku długotrwałego okresu bez leczenia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Topotekan należy stosować tylko w ośrodkach specjalistycznych, prowadzących chemioterapię cytotoksyczną. Topotekan należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii (patrz punkt 6.6). Dawkowanie W przypadku stosowania topotekanu w terapii skojarzonej z cisplatyną, konieczne jest zapoznanie się z treścią pełnej informacji o cisplatynie. Przed rozpoczęciem pierwszego kursu leczenia topotekanem liczba granulocytów obojętnochłonnych musi wynosić ≥ 1,5 x 10 9 /l, liczba płytek krwi musi wynosić ≥ 100 x 10 9 /l i stężenie hemoglobiny musi wynosić ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca Dawka początkowa Zalecaną dawką topotekanu jest 1,5 mg/m 2 powierzchni ciała na dobę podane w 30 minutowym wlewie dożylnym, codziennie, przez pięć kolejnych dni, co trzy tygodnie licząc od pierwszego dnia kursu.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Dawkowanie

Jeżeli leczenie jest dobrze tolerowane, może być kontynuowane do czasu progresji choroby (patrz punkty 4.8 i 5.1). Kolejne dawki Nie należy ponownie podawać topotekanu do momentu, kiedy liczba granulocytów nie osiągnie wartości ≥ 1 x 10 9 /l, liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l, a stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo dodatkowe podawanie innych produktów leczniczych (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Jeśli wybrano redukcję dawki u pacjentów z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 10 9 /l), trwającą siedem dni lub dłużej, albo ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub infekcją, bądź u pacjentów, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, należy zmniejszyć dawkę o 0,25 mg/m 2 pc./dobę do dawki 1,25 mg/m 2 pc./dobę (lub, jeżeli zachodzi taka konieczność, zmniejszyć kolejną dawkę do 1,0 mg/m 2 pc./dobę).

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Dawkowanie

Podobnie należy zredukować dawki, jeżeli liczba płytek spada poniżej 25 x 10 9 /l. W badaniach klinicznych podawanie topotekanu było przerywane w sytuacji, kiedy zmniejszono dawkę do 1,0 mg/m 2 pc./dobę i konieczne było dalsze zmniejszanie dawki z powodu działań niepożądanych. Rak szyjki macicy Dawka początkowa Zalecaną dawką topotekanu jest 0,75 mg/m 2 pc./dobę, podane w 30 minutowym wlewie dożylnym, w dniach 1., 2. i 3. Cisplatynę podaje się we wlewie dożylnym w dniu 1. w dawce 50 mg/m 2 pc./dobę, po podaniu topotekanu. Powyższy schemat leczenia powtarza się co 21 dni przez sześć kursów, lub do wystąpienia postępu choroby. Kolejne dawki Nie należy ponownie podawać topotekanu do momentu, kiedy liczba granulocytów obojętnochłonnych nie osiągnie wartości ≥ 1,5 x 10 9 /l, liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l, a stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne).

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Dawkowanie

Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo dodatkowe podawanie innych produktów leczniczych (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Jeśli wybrano redukcję dawki u pacjentek z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych <0,5 x 10 9 /l), trwającą siedem dni lub dłużej, albo ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub infekcją, bądź u pacjentek, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, należy zmniejszyć dawkę o 20% do 0,60 mg/m 2 pc./dobę podczas kolejnych kursów terapii (lub, jeżeli zachodzi taka konieczność, zmniejszyć kolejną dawkę do 0,45 mg/m 2 pc./dobę). Podobnie należy zredukować dawki, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 25 x 10 9 /l.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Monoterapia (rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca) Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirenskreatyniny < 20 ml/min). Nie zaleca się stosowania topotekanu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4). Ograniczone dane wskazują, że u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek należy zmniejszyć dawkę topotekanu. Zalecana dawka topotekanu w monoterapii drobnokomórkowego raka płuca u pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 20 a 39 ml/min wynosi 0,75 mg/m 2 pc./dobę przez pięć kolejnych dni. Terapia skojarzona (rak szyjki macicy) Podczas badań klinicznych, w których terapię skojarzoną topotekanem i cisplatyną stosowano u pacjentek z rakiem szyjki macicy, leczenie rozpoczynano jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło ≤ 1,5 mg/dl.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Dawkowanie

Jeśli podczas terapii topotekanem i cisplatyną stężenie kreatyniny przekroczy wartość 1,5 mg/dl , zaleca się sprawdzenie pełnej informacji dotyczącej cisplatyny, w odniesieniu do zmniejszenia dawki/kontynuacji terapii. Po zaprzestaniu podawania cisplatyny należy mieć na uwadze, że nie ma wystarczających danych, dotyczących kontynuacji monoterapii topotekanem u pacjentek z rakiem szyjki macicy. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W małej grupie pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie 1,5 do 10 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie, w dawce 1,5 mg/m 2 pc./dobę, przez pięć dni co trzy tygodnie. Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak nie ma wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów (patrz punkt 4.4). Dane dotyczące stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wywołanymi marskością (stężenie bilirubiny w surowicy ≥ 10mg/dl) są niewystarczające.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Dawkowanie

Topotekan nie jest zalecany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Topotekan przed użyciem musi być rozpuszczony, a następnie rozcieńczony (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Ciężka nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. – Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). – Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego przed rozpoczęciem pierwszego kursu, manifestujące się liczbą granulocytów obojętnochłonnych <1,5 x 10 9 /l i (lub) liczbą płytek krwi <100 x 10 9 /l.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hematologiczne objawy toksyczności są zależne od wielkości dawki. Należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi, włącznie z liczbą płytek krwi (patrz punkt 4.2). Tak jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może spowodować ciężką mielosupresję. U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki mielosupresji prowadzącej do posocznicy oraz przypadki zgonów z powodu posocznicy (patrz punkt 4.8). Neutropenia, wywołana zastosowaniem topotekanu może prowadzić do zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii (ang. neutropenic colitis). W trakcie badań klinicznych topotekanu zgłaszano zgony z powodu zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. U pacjentów, u których stwierdzono gorączkę, neutropenię oraz charakterystyczny ból brzucha należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. Podczas stosowania topotekanu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ang.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Specjalne środki ostrozności

Interstitial Lung Disease – ILD), niekiedy kończące się zgonem (patrz punkt 4.8). Czynnikami ryzyka są: wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc w przeszłości, włóknienie płuc, rak płuca, ekspozycja narządów klatki piersiowej na promieniowanie jonizujące, stosowanie substancji pneumotoksycznych i (lub) czynników wzrostu kolonii. Należy obserwować pacjentów w kierunku wystąpienia objawów ze strony układu oddechowego, wskazujących na rozwój ILD (np. kaszel, gorączka, duszność i (lub) niedotlenienie), a w przypadku potwierdzenia rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie topotekanem. Leczenie topotekanem w monoterapii lub topotekanem z cisplatyną jest często związane z wystąpieniem istotnej klinicznie małopłytkowości. Należy o tym pamiętać przepisując Topotecan Hospira, np. u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia związanego z obecnością guza.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Specjalne środki ostrozności

Zgodnie z przewidywaniami, pacjenci w złym stanie ogólnym (PS>1) słabiej reagują na leczenie i zwiększa się u nich częstość występowania powikłań takich jak gorączka, infekcje i posocznica (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia bardzo ważna jest systematyczna ocena stanu ogólnego pacjenta w celu oceny, czy nie pogorszył się on do PS=3. Dane, dotyczące stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min) lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wywołanym marskością (stężenie bilirubiny w surowicy ≥ 10 mg/dl) są niewystarczające. Stosowanie topotekanu w tych grupach pacjentów nie jest zalecane (patrz punkt 4.2). W małej grupie pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie 1,5 do 10 mg/dl) stosowano dożylnie dawkę topotekanu 1,5 mg/m 2 pc. /dobę, podawaną przez pięć dni, co trzy tygodnie.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Specjalne środki ostrozności

Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu; jednak brak wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów (patrz punkt 4.2). Informacje dotyczące substancji pomocniczej Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Jeśli jednak do rozcieńczenia produktu leczniczego Topotecan Hospira przed podaniem zastosuje się roztwór soli fizjologicznej (0,9% roztwór chlorku sodu w stosunku wagowo-objętościowym), otrzymana dawka sodu będzie wyższa.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzano badań interakcji farmakokinetycznych in vivo u ludzi. Topotekan nie hamuje enzymów cytochromu P-450 u ludzi (patrz punkt 5.2). W badaniu populacyjnym po podaniu dożylnym, jednoczesne podawanie granisetronu, ondansetronu, morfiny lub kortykosteroidów nie wpływało znacząco na farmakokinetykę całkowitego topotekanu (postaci aktywnej i nieaktywnej). W trakcie skojarzonej chemioterapii z użyciem topotekanu i innych leków, może być konieczne zmniejszenie dawki każdego produktu leczniczego w celu poprawienia tolerancji leczenia. Jednakże, podczas leczenia skojarzonego z preparatami platyny występuje zmienna interakcja uzależniona od tego, czy preparat platyny jest podawany w dniu 1. czy 5. stosowania topotekanu. Jeżeli cisplatyna lub karboplatyna jest podawana w dniu 1.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Interakcje

stosowania topotekanu, to, aby poprawić tolerancję, należy podawać mniejsze dawki obu leków w porównaniu do dawek, które można zastosować w przypadku podawania preparatu platyny w dniu 5. stosowania topotekanu. Podczas stosowania topotekanu (0,75 mg/m 2 pc./dobę przez 5 kolejnych dni) oraz cisplatyny (60 mg/m 2 pc./dobę w dniu 1.) w grupie 13 pacjentek z rakiem jajnika, w dniu 5. terapii stwierdzono niewielkie zwiększenie wartości AUC (12%, n = 9) i C max (23%, n = 11). Uważa się, że jest mało prawdopodobne, aby zjawisko to miało istotne znaczenie kliniczne.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet W badaniach nieklinicznych topotekan wykazywał działanie letalne na zarodek i płód oraz powodował wady rozwojowe płodu (patrz punkt 5.3). Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może powodować uszkodzenie płodu i dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę podczas leczenia topotekanem. Podobnie jak w przypadku każdej chemioterapii z użyciem leków cytotoksycznych, pacjentom stosującym topotekan i ich partnerom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji. Ciąża Jeśli topotekan jest stosowany w czasie ciąży, lub w przypadku zajścia w ciążę w czasie leczenia topotekanem, pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Stosowanie topotekanu jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Nie wiadomo czy topotekan wydzielany jest z mlekiem matki.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku rozpoczęcia leczenia topotekanem karmienie piersią należy przerwać. Płodność W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność ani u samców, ani u samic (patrz punkt 5.3). Jednakże, podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan wykazuje działanie genotoksyczne i nie można wykluczyć jego wpływu na płodność, również u mężczyzn.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Wymagana jest jednak ostrożność w przypadku prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania maszyn, jeśli utrzymuje się osłabienie i zmęczenie.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W badaniach określających wielkość dawki, przeprowadzonych z udziałem 523 pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika i 631 pacjentów z nawrotowym drobnokomórkowym rakiem płuca stwierdzono, że toksycznością ograniczającą dawkę topotekanu stosowanego w monoterapii, jest toksyczność hematologiczna. Toksyczność ta była przewidywalna i odwracalna. Nie stwierdzono kumulowania się toksyczności hematologicznej i niehematologicznej. Profil bezpieczeństwa topotekanu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną w badaniach dotyczących leczenia raka szyjki macicy jest zgodny z profilem działań niepożądanych tego leku, stosowanego w monoterapii. Ogólna toksyczność hematologiczna podczas leczenia skojarzonego z cisplatyną jest mniejsza, niż podczas monoterapii topotekanem, lecz większa, niż podczas stosowania samej cisplatyny.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Działania niepożądane

Podczas stosowania terapii skojarzonej z cisplatyną stwierdzano dodatkowe działania niepożądane, które jednak obserwowano podczas monoterapii cisplatyną; działania te nie wiązały się ze stosowaniem topotekanu. Pełna lista działań niepożądanych cisplatyny znajduje się w informacji o tym leku, z którą należy się zapoznać. Zebrane dane, dotyczące bezpieczeństwa stosowania topotekanu w monoterapii są przedstawione poniżej. Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane w zależności od narządów i bezwzględnej częstości występowania (wszystkie zgłoszone zdarzenia). Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenie
Często	Posocznica1
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Gorączka neutropeniczna, neutropenia (patrz Zaburzenia żołądka i jelit), małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia
Często	Pancytopenia
Nieznana	Ciężkie krwawienie (związane z małopłytkowością)
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka
Rzadko	Reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Jadłowstręt (który może być ciężki)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Rzadko	Śródmiąższowa choroba płuc (w niektórych przypadkach zakończona zgonem)
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Nudności, wymioty i biegunka (wszystkie mogą być ciężkie), zaparcie, bóle brzucha2, zapalenie błon śluzowych
Częstość nieznana	Perforacja przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Łysienie
Często	Świąd
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Gorączka, osłabienie, zmęczenie
Często	Złe samopoczucie
Bardzo rzadko	Wynaczynienie3
Częstość nieznana	Zapalenie błony śluzowej
1 U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki zgonów z powodu posocznicy (patrz punkt 4.4).2 Zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano jako powikłanie neutropenii wywołanej zastosowaniem topotekanu (patrz punkt 4.4)3 Wynaczynienie miało łagodny przebieg i nie wymagało zazwyczaj szczególnego leczenia.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane opisane powyżej mogą występować z większą częstością u pacjentów w złym stanie ogólnym (patrz punkt 4.4). Częstość występowania hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych, wymienionych poniżej określono na podstawie raportów o zdarzeniach niepożądanych, uznanych za związane/prawdopodobnie związane ze stosowaniem topotekanu. Hematologiczne Neutropenia Ciężką neutropenię (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5x 10 9 /l) podczas pierwszego kursu obserwowano u 55% pacjentów, a trwającą ≥ siedem dni u 20% pacjentów, ogółem u 77% pacjentów (39% kursów). Gorączka lub infekcja towarzysząca ciężkiej neutropenii występowała u 16% pacjentów podczas pierwszego kursu, a ogólnie u 23% pacjentów (6% kursów). Średni czas do wystąpienia ciężkiej neutropenii wyniósł dziewięć dni, a średni czas trwania siedem dni. Ciężką neutropenię trwającą powyżej 7 dni obserwowano w 11% wszystkich kursów.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Działania niepożądane

Wśród wszystkich osób leczonych w ramach badań klinicznych (uwzględniając te z ciężką neutropenią, jak i te, u których ona nie wystąpiła) u 11% (4% kursów) wystąpiła gorączka, a w 26% (9% kursów) wystąpiła infekcja. Ponadto u 5% wszystkich pacjentów (1% kursów) wystąpiła sepsa (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość Ciężką małopłytkowość (liczba płytek mniej niż 25 x 10 9 /l) stwierdzono u 25% pacjentów (8% kursów), umiarkowaną (liczba płytek pomiędzy 25 a 50 x 10 9 /l) stwierdzono u 25% pacjentów (15% kursów). Średni czas do wystąpienia ciężkiej trombocytopenii wynosił 15 dni, średni czas trwania pięć dni. Masa płytkowa podana była w 4% kursów. Zgłoszenia dotyczące znaczących następstw związanych z trombocytopenią, w tym zgonów z powodu krwawienia związanego z obecnością guza, były niezbyt częste. Niedokrwistość Umiarkowaną niedokrwistość do ciężkiej (Hb ≤ 8,0 g/dl) obserwowano u 37% pacjentów (14% kursów). Masę erytrocytarną otrzymało 52% pacjentów (21% kursów).

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Działania niepożądane

Niehematologiczne Częstymi, niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak: nudności (52%), wymioty (32%), biegunka (18%), zaparcie (9%) i zapalenie śluzówek (14%). Częstość występowania ciężkich (3 lub 4 stopień) nudności, wymiotów, biegunki i zapalenia śluzówek wyniosła odpowiednio 4, 3, 2, i 1%. Niewielki ból brzucha odnotowano u 4% pacjentów. Zmęczenie obserwowano u około 25% pacjentów, zaś osłabienie u 16% pacjentów otrzymujących topotekan. Częstość występowania ciężkiego (3 lub 4 stopień) zmęczenia i osłabienia wyniosła 3% dla obydwu objawów. Całkowite lub wyraźne wyłysienie obserwowano u 30% pacjentów, a częściowe wyłysienie u 15% pacjentów. Inne, ciężkie objawy niepożądane opisywane jako związane lub prawdopodobnie związane z leczeniem topotekanem, to anoreksja (12%), złe samopoczucie (3%) i hiperbilirubinemia (1%).

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Działania niepożądane

Reakcje nadwrażliwości, obejmujące wysypkę, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne opisywane były rzadko. W badaniach klinicznych wysypka była opisywana u 4% pacjentów, a świąd u 1,5% pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Donoszono o przypadkach przedawkowania u pacjentów leczonych topotekanem w postaci dożylnej (do 10-krotności zalecanej dawki) i topotekanem w postaci kapsułek (do 5-krotności zalecanej dawki). Objawy obserwowane po przedawkowaniu odpowiadały znanym działaniom niepożądanym związanym z zastosowaniem topotekanu (patrz punkt 4.8). Podstawowymi powikłaniami przedawkowania są zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie śluzówek. Ponadto, w razie przedawkowania topotekanu w postaci dożylnej, obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania topotekanu. Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum zatruć, o ile możliwe jest uzyskanie takich zaleceń.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, alkaloidy roślinne i inne związki pochodzenia naturalnego, kod ATC: L01CE01. Mechanizm działania Przeciwnowotworowe działanie topotekanu polega na hamowaniu topoizomerazy-I – enzymu uczestniczącego w replikacji DNA poprzez zmniejszanie napięcia torsyjnego przed poruszającymi się widełkami replikacyjnymi. Topotekan hamuje działanie topoizomerazy-I poprzez stabilizowanie kowalencyjnego kompleksu enzymu i rozdzielonych nici DNA, będącego etapem pośrednim w procesie katalitycznym. Następstwem hamowania topoizomerazy-I przez topotekan jest wywoływanie pęknięć pojedynczych nici DNA związanego z białkiem w komórce. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nawrotowy rak jajnika W badaniach klinicznych porównujących topotekan i paklitaksel u pacjentek leczonych wcześniej z powodu raka jajnika chemioterapią z użyciem platyny (odpowiednio n = 112 i 114) odsetek reakcji na leczenie (95% CI) wyniósł 20,5% (13%, 28%) w porównaniu do 14% (8%, 20%), a średni czas do progresji wyniósł 19 tygodni w porównaniu do 15 tygodni (ryzyko względne 0,7 [0,6, 1,0]) odpowiednio dla topotekanu i paklitakselu.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średni okres przeżycia wyniósł 62 tygodnie dla topotekanu i 53 tygodnie dla paklitakselu (ryzyko względne 0,9 [0,6, 1,3]). Odsetek reakcji na leczenie w całym programie leczenia raka jajnika (n = 392, wszystkie pacjentki leczone wcześniej cisplatyną lub cisplatyną z paklitakselem) wyniósł 16%. Średni czas do wystąpienia reakcji w badaniach klinicznych wyniósł 7,6-11,6 tygodni. U pacjentek opornych na leczenie, lub u których wystąpiła wznowa w ciągu 3 miesięcy po leczeniu cisplatyną (n = 186), odsetek odpowiedzi wyniósł 10%. Dane te należy oceniać w kontekście całościowego profilu bezpieczeństwa produktu leczniczego, a przede wszystkim znaczącej toksyczności hematologicznej (patrz punkt 4.8). Dodatkową retrospektywną analizą objęto 523 pacjentki, u których wystąpiła wznowa raka jajnika. Ogólnie, obserwowano 87 całkowitych lub częściowych reakcji na leczenie, spośród których 13 wystąpiło podczas 5. i 6. kursu, a 3 wystąpiły później.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród pacjentek, które otrzymały więcej niż 6 kursów chemioterapii, 91% ukończyło badanie zgodnie z planem lub było leczonych do czasu progresji choroby, tylko u 3% przerwano leczenie z powodu objawów niepożądanych. Nawrotowy rak drobnokomórkowy płuca W badaniu III fazy (badanie 478) oceniano skuteczność leczenia topotekanem podawanym doustnie i stosowanej jednocześnie najlepszej terapii wspomagającej (ang. Best Supportive Care BSC) (n = 71) w porównaniu do stosowania jedynie BSC (n = 70), u pacjentów z nawrotem choroby po leczeniu pierwszego rzutu (średni czas do nawrotu [TTP] od leczenia pierwszego rzutu: 84 dni w grupie pacjentów otrzymujących doustnie topotekan plus BSC, 90 dni w samej grupie BSC), u których ponowne leczenie chemioterapią stosowaną dożylnie uznano za nieodpowiednie. W grupie pacjentów, u których stosowano topotekan doustnie plus BSC stwierdzono statystycznie istotną poprawę w zakresie czasu przeżycia (ang.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

overall survival) w porównaniu do grupy BSC (test log-rank p = 0,0104). Nieskorygowany współczynnik ryzyka w grupie pacjentów otrzymujących topotekan doustnie + BSC w porównaniu do grupy BSC wynosił 0,64 (95% CI: 0,45; 0,90). Średni czas przeżycia w grupie pacjentów leczonych doustnym topotekanem plus BSC wyniósł 25,9 tygodnia [95%CI, 18,3 i 36,1], natomiast w grupie pacjentów, u których stosowano jedynie BSC – 13,9 tygodnia (95% CI, 11,1 i 18,6) (p = 0,0104). Samodzielne rejestrowanie objawów, dokonywane przez pacjentów bez zaślepienia, w oparciu o skalę oceny objawów, uwidoczniło zgodną tendencję w zakresie złagodzenia objawów u pacjentów otrzymujących topotekan doustnie plus BSC. Przeprowadzono jedno badanie fazy 2. (badanie 065) i jedno badanie fazy 3. (badanie 396) oceniające skuteczność topotekanu podawanego doustnie w porównaniu do topotekanu podawanego dożylnie u pacjentów z nawrotem choroby ≥ 90 dni po zakończeniu jednego wcześniejszego schematu chemioterapii (patrz Tabela 1).

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie samodzielnego rejestrowania objawów dokonywanego przez pacjentów bez zaślepienia, w oparciu o skalę oceny objawów, w obydwu badaniach wykazano, że zarówno doustne jak i dożylne stosowanie topotekanu związane było z podobnym zmniejszeniem nasilenia objawów u pacjentów z wrażliwym na topotekan rakiem drobnokomórkowym płuca. Tabela 1. Podsumowanie danych dotyczących czasu przeżycia, odsetka odpowiedzi i czasu do progresji u pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca leczonych topotekanem podawanym doustnie lub dożylnie.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 065	Badanie 396
Topotekan podawany doustnie	Topotekan podawany dożylnie	Topotekan podawany doustnie	Topotekan podawany dożylnie
(N=52)	(N=54)	(N=153)	(N=151)
Mediana czasu przeżycia(tygodnie) (95% CI)	32,3(26,3; 40,9)	25,1(21,1; 33,0)	33,0(29,1; 42,4)	35,0(31,0; 37,1)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,88 (0,59; 1,31)	0,88 (0,7; 1,11)
Odsetek odpowiedzi (%)(95% CI)	23,1(11,6; 34,5)	14,8(5,3; 24,3)	18,3(12,2; 24,4)	21,9(15,3; 28,5)
Różnica w odsetku odpowiedzi(95% CI)	8,3 (-6,6; 23,1)	-3,6 (-12,6; 5,5)
Mediana czasu do progresji (tygodnie)(95% CI)	14,9(8,3; 21,3)	13,1(11,6; 18,3)	13,1(9,7; 14,1)	14,6(13,3; 18,9)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,90 (0,60; 1,35)	1,21 (0,96; 1,53)

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

N = Całkowita liczba leczonych pacjentów CI = Przedział ufności W kolejnym randomizowanym badaniu III fazy, porównującym skuteczność topotekanu podawanego dożylnie z cyklofosfamidem, doksorubicyną i winkrystyną (CAV) u pacjentów z nawrotowym, wrażliwym na chemioterapię drobnokomórkowym rakiem płuca, całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 24,3% w grupie topotekanu w porównaniu do 18,3% w grupie CAV. Średni czas do progresji był podobny w obu grupach (odpowiednio 13,3 tygodnia i 12,3 tygodni). Średni czas przeżycia w obu grupach wyniósł odpowiednio 25 i 24,7 tygodni. Współczynnik ryzyka dla przeżycia grup pacjentów po podaniu dożylnym topotekanu względem CAV wyniósł 1,04 (95% CI 0,78-1,40). Łączny odsetek odpowiedzi na leczenie topotekanem w badaniach u pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca, wrażliwym na chemioterapię pierwszego rzutu (n = 480) wyniósł 20,2%.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu przeżycia wyniosła 30,3 tygodnia (95% CI, 27,6 i 33,4) W populacji pacjentów z opornym na leczenie rakiem drobnokomórkowym płuca (tych, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu), odsetek odpowiedzi na leczenie topotekanem wynosił 4,0%. Rak szyjki macicy Podczas randomizowanego badania porównawczego III fazy, prowadzonego przez Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), porównywano wyniki terapii skojarzonej topotekanem z cisplatyną (n = 147) z samą cisplatyną (n = 146) u pacjentek z histologicznie potwierdzonym przetrwałym, nawrotowym, lub będącym w stadium zaawansowania IVB raku szyjki macicy, którego leczenie chirurgiczne i (lub) radioterapią uznano za niewłaściwe. Po korekcie analiz dokonanych w trakcie badania okazało się, że leczenie topotekanem z cisplatyną w sposób istotny statystycznie poprawia ogólne przeżycie, w porównaniu z monoterapią cisplatyną (test log-rank, p = 0,033). Tabela 2. Wyniki badania GOG-0179

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentek zakwalifikowanych do leczenia (ang. Intent to treat-ITT)
	Cisplatyna50 mg/m2 w dniu 1., co 21 dni	Cisplatyna50 mg/m2 w dniu 1. + Topotekan0,75 mg/m2 w dniach 1-3, co21 dni
Przeżycie (miesiące)	(n=146)	(n=147)
Mediana (95% CI)	6,5 (5,8, 8,8)	9,4 (7,9, 11,9)
Ryzyko względne (95% CI)	0,76 (0,59-0,98)
Log rank test; wartość p	0,033
Pacjentki nieleczone wcześniej cisplatyną i radioterapią
	Cisplatyna	Topotekan/Cisplatyna
Przeżycie (miesiące)	(n=46)	(n=44)
Mediana (95% CI)	8,8 (6,4, 11,5)	15,7 (11,9, 17,7)
Ryzyko względne (95% CI)	0,51 (0,31, 0,82)
Pacjentki leczone wcześniej cisplatyną i radioterapią
	Cisplatyna	Topotekan/Cisplatyna
Przeżycie (miesiące)	(n=72)	(n=69)
Mediana (95% CI)	5,9 (4,7, 8,8)	7,9 (5,5, 10,9)
Ryzyko względne (95% CI)	0,85 (0,59, 1,21)

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentek z nawrotem w okresie do 180 dni (n = 39) po leczeniu cisplatyną i radioterapią, mediana przeżycia w grupie topotekanu z cisplatyną wynosiła 4,6 miesiąca (95% CI: 2,6, 6,1), zaś w grupie cisplatyny wynosiła 4,5 miesiąca (95% CI: 2,9, 9,6) z współczynnikiem ryzyka względnego 1,15 (0,59, 2,23). U pacjentek z nawrotem po upływie 180 dni (n = 102) mediana przeżycia w grupie topotekanu z cisplatyną wynosiła 9,9 miesiąca (95% CI: 7, 12,6), zaś w grupie cisplatyny wynosiła 6,3 miesiąca (95% CI: 4,9, 9,5) z współczynnikiem ryzyka względnego 0,75 (0,49, 1,16). Dzieci i młodzież Topotekan oceniano również w populacji dzieci i młodzieży, jednakże istnieją jedynie ograniczone dane, dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie pacjentów. Podczas prowadzonego na zasadzie otwartej badania u dzieci (n = 108, zakres wiekowy: od niemowlęctwa do 16 lat) z nawrotowymi lub postępującymi nowotworami o charakterze litych guzów, podawano topotekan w dawce początkowej 2,0 mg/m 2 pc.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

w 30-minutowym wlewie przez 5 dni, powtarzając taki schemat co 3 tygodnie przez okres do jednego roku, w zależności od stwierdzanej reakcji na leczenie. Do leczonych w ten sposób nowotworów zaliczono mięsaka Ewinga/prymitywny guz neuroektodermalny (PNET), nerwiaka płodowego (neuroblastoma), kostniaka zarodkowego (osteoblastoma) i mięsaka mięśni poprzecznie prążkowanych (rhabdomyosarcoma). Działanie przeciwnowotworowe leku wykazano głównie u pacjentów z nerwiakiem płodowym. Toksyczności topotekanu u dzieci i młodzieży z nawrotowymi i opornymi na leczenie guzami litymi były podobne do tych, które wcześniej stwierdzano u osób dorosłych. W omawianym badaniu 46 pacjentów (43%) otrzymywało G-CSF w czasie 192 kursów terapii (42,1%), u 65 pacjentów (60%) przetaczano masę erytrocytarną w czasie 139 kursów terapii (30,5%), zaś u 50 pacjentów (46%) przetaczano koncentrat płytkowy w czasie 159 kursów terapii (34,9%).

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie danych, dotyczących mielosupresji, będącej działaniem toksycznym ograniczającym wielkość możliwej do zastosowania dawki, ocenianej podczas badania farmakokinetycznego u dzieci i młodzieży z opornymi na leczenie guzami litymi ustalono, że maksymalna tolerowana dawka leku (MTD) wynosi 2,0 mg/m 2 pc./dobę podczas stosowaniu G-CSF i 1,4 mg/m 2 pc./dobę bez stosowania G-CFS (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Po dożylnym podaniu topotekanu w dawkach 0,5 do 1,5 mg/m 2 pc. w 30 minutowym wlewie, codziennie przez 5 dni, topotekan wykazywał wysoki klirens osoczowy 62 l/h (SD 22) odpowiadający w przybliżeniu 2/3 przepływu wątrobowego. Topotekan wykazywał również dużą objętość dystrybucji, około 132 l (SD 57) i stosunkowo krótki okres półtrwania 2-3 godziny. Porównanie parametrów farmakokinetycznych nie wykazało żadnych zmian w farmakokinetyce podczas podawania topotekanu przez 5 dni. Pole pod krzywą zwiększało się proporcjonalnie do zwiększania się dawki. Po podaniu wielokrotnym dawek dobowych kumulacja topotekanu jest niewielka lub nie następuje. Nie stwierdzono również zmiany farmakokinetyki topotekanu po podaniu wielokrotnym. W badaniach nieklinicznych wykazano, że wiązanie topotekanu z białkami osocza jest małe (35%) a dystrybucja pomiędzy komórkami krwi i osoczem jest prawie jednorodna.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Wydalanie topotekanu było tylko częściowo badane u ludzi. Głównym mechanizmem eliminacji jest hydroliza pierścienia laktonowego do pochodnej karboksylowej o otwartym pierścieniu. Metabolizm stanowi mniej niż 10% eliminacji topotekanu. Obecność N-demetylowej pochodnej, której aktywność wykazana w badaniach na komórkach jest podobna lub mniejsza od związku macierzystego, stwierdzana była w moczu, osoczu i kale. Stosunek wielkości pola powierzchni pod krzywą metabolit: związek macierzysty był < 10% zarówno dla całkowitego topotekanu, jak i laktonu. Zarówno metabolit O-glukuronidacji topotekanu jak i N-demetylowa pochodna topotekanu zostały wykryte w moczu. Eliminacja Całkowity odzysk pochodnego materiału topotekanu po podaniu pięciu dobowych dawek topotekanu wynosił 71 do 76% dawki podanej dożylnie. Około 51% było wydalane w moczu jako całkowity topotekan, a 3% jako N-demetylowa pochodna topotekanu.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie całkowitego topotekanu z kałem wynosiło 18%, natomiast 1,7% stanowiła pochodna N-demetylowa topotekanu. Ogólnie, N-demetylowa pochodna topotekanu stanowiła średnio mniej niż 7% (zakres 4-9%) całkowitego materiału pochodnego topotekanu wykrywanego w moczu i kale. O-glukuronid topotekanu i N-demetyl-O-glukuronid topotekanu w moczu stanowiły mniej niż 2,0%. Badania prowadzone in vitro na mikrosomach wątroby człowieka wykazały powstawanie niewielkiej ilości pochodnej N-demetylowej topotekanu. In vitro topotekan nie hamuje ani ludzkich izoenzymów cytochromu P-450 takich, jak: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A lub CYP4A, ani ludzkich enzymów cytoplazmatycznych takich jak dihydropirymidyna czy oksydaza ksantynowa. Podczas stosowania w skojarzeniu z cisplatyną (cisplatyna w dniu 1., topotekan w dniach od 1. do 5.), klirens topotekanu w dniu 5., w porównaniu z dniem 1. był zmniejszony (19,1 l/h/m 2 w porównaniu do 21,3 l/h/m 2 [n = 9]) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Wartości klirensu osoczowego u osób z zaburzeniem czynności wątroby (stężenia bilirubiny w surowicy w zakresie od 1,5 do 10,0 mg/dl) były zmniejszone do około 67% wartości w porównaniu do grupy kontrolnej. Okres półtrwania topotekanu był zwiększony o około 30%, ale nie obserwowano zmian w objętości dystrybucji. Osoczowy klirens całkowitego topotekanu (aktywnej i nieaktywnej postaci) u osób z zaburzeniem czynności wątroby był zmniejszony tylko o około 10% w porównaniu do kontrolnej grupy pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Wartość klirensu osoczowego u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) zmniejszała się do około 67% w porównaniu do grupy kontrolnej. Objętość dystrybucji była nieznacznie zmniejszona, a okres półtrwania zwiększał się o 14%. U osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek osoczowy klirens topotekanu był zmniejszony do 34% wartości w grupie kontrolnej.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średni okres półtrwania zwiększał się z 1,9 do 4,9 godzin. Wiek/masa ciała W badaniu populacyjnym czynniki takie, jak wiek, masa ciała i wodobrzusze nie miały istotnego wpływu na klirens całkowitego topotekanu (w postaci aktywnej i nieaktywnej). Dzieci i młodzież Podczas dwóch badań oceniano właściwości farmakokinetyczne topotekanu podawanego w 30-minutowym wlewie przez 5 dni. W jednym z tych badań stosowano dawki od 1,4 do 2,4 mg/m 2 pc. u dzieci (w wieku od 2 do 12 lat; n = 18), młodzieży (w wieku od 12 do 16 lat; n = 9) oraz u młodych osób dorosłych (w wieku od 16 do 21 lat; n = 9) z opornymi na leczenie guzami litymi. W drugim badaniu stosowano dawki od 2,0 do 5,2 mg/m 2 pc. u dzieci (n = 8), młodzieży (n = 3) oraz u młodych osób dorosłych (n = 3) z białaczką. W żadnym z tych badań nie stwierdzono widocznych różnic w farmakokinetyce topotekanu u dzieci, młodzieży i młodych osób dorosłych z guzami litymi lub białaczką, tym niemniej dane te są zbyt ograniczone, aby na ich podstawie formułować jednoznaczne wnioski.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W wyniku swojego mechanizmu działania, topotekan jest genotoksyczny w stosunku do komórek ssaków (komórki chłoniaka mysiego i ludzkie limfocyty) in vitro i mysich komórek szpiku kostnego in vivo . Topotekan wykazywał działanie letalne na zarodki i płody, kiedy był podawany szczurom i królikom. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej topotekanu u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność ani u samców, ani u samic. Jednakże u samic obserwowano jajeczkowanie mnogie i niewielkie zwiększenie strat przedimplantacyjnych. Potencjalne działanie rakotwórcze topotekanu nie było badane.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas winowy (E334) Kwas solny (E507) (do dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami, poza podanymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nie otwarta fiolka 3 lata. Po pierwszym otwarciu Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze 25°C przy zachowaniu prawidłowych warunków świetlnych oraz w temperaturze 2°C-8°C, jeśli produkt był chroniony przed światłem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie jest zastosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za dalszy okres i warunki przechowywania produktu przed zastosowaniem, co zwykle nie powinno przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C-8°C, chyba, że odtworzenia/rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (w temperaturze 2°C-8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Topotecan Hospira 4 mg/4 ml mg jest dostarczany w fiolkach z bezbarwnego szkła typu I, zamkniętych korkiem z kauczuku butylowego, aluminiową plombą i plastikowym kapslem typu flip- off. Każda fiolka zawiera 4 ml koncentratu. Topotecan Hospira 1 mg jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 fiolkę i 5 fiolek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Topotecan Hospira występuje w postaci jałowego koncentratu zawierającego 4 mg topotekanu w 4 ml roztworu (1 mg/ml).

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Dane farmaceutyczne

Przed pozajelitowym podaniem produktu leczniczego roztwór należy ocenić wzrokowo w celu wykrycia ewentualnych cząstek stałych i zmian barwy. Roztwór produktu Topotecan Hospira jest żółty/żółtozielony. Jeżeli w roztworze znajdują się widoczne cząstki stałe, leku nie należy podawać. Następnie, przed podaniem, koncentrat należy rozcieńczyć 9 mg/ml (0,9 %) roztworem chlorku sodu do infuzji dożylnych lub 50 mg/ml (5 %) roztworem glukozy do infuzji dożylnych, aby otrzymać ostateczne stężenie topotekanu pomiędzy 25 a 50 mikrogramów/ml roztworu do wstrzykiwań. Należy zastosować odpowiednie procedury dotyczące właściwego użytkowania i usuwania przeciwnowotworowych produktów leczniczych, mianowicie: – Personel powinien być przeszkolony w przygotowywaniu i podawaniu produktu leczniczego. – Kobiety w ciąży powinny być wyłączone z pracy z tym produktem leczniczym.

CHPL leku Topotecan Hospira, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/4 ml

Dane farmaceutyczne

– Personel pracujący z produktem leczniczym powinien być ubrany w odpowiednie ubranie ochronne, w tym w maskę, okulary ochronne i rękawiczki. – Wszystkie przedmioty używane do podawania lub czyszczenia, w tym rękawiczki, powinny być umieszczone w torbach do odpadów wysokiego ryzyka, do spalania w wysokich temperaturach. Płynne odpady mogą być spłukane dużą ilością wody. – W razie przypadkowego kontaktu leku ze skórą lub oczami należy natychmiast zastosować płukanie obfitą ilością wody. Jeżeli podrażnienie się utrzymuje, należy skonsultować się z lekarzem. – Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Topotecanum Accord, 1 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 1 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku). Każda fiolka o zawartości 1 ml koncentratu zawiera 1 ml topotekanu (w postaci chlorowodorku). Każda fiolka o zawartości 4 ml koncentratu zawiera 4 ml topotekanu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Klarowny, żółty roztwór wolny od widzialnych cząstek o pH w zakresie 1,5 do 2,5 i osmolarności w przybliżonym zakresie od 100 do 40 mOsm/l.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Topotekan stosowany w monoterapii jest wskazany do leczenia: pacjentek z rakiem jajnika z przerzutami, u których chemioterapia pierwszego lub kolejnego rzutu okazała się nieskuteczna, pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca [SCLC], u których ponowne leczenie z użyciem chemioterapii pierwszego rzutu uznano za nieodpowiednie (patrz punkt 5.1). Topotekan w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany do leczenia pacjentek z rakiem szyjki macicy, nawracającym po radioterapii oraz u pacjentek w stadium IVB zaawansowania choroby. U pacjentek, które wcześniej otrzymywały cisplatynę, zastosowanie terapii skojarzonej jest uzasadnione w przypadku długotrwałego okresu bez leczenia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Topotekan należy stosować tylko w ośrodkach specjalistycznych, prowadzących chemioterapię cytotoksyczną i należy podawać go wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii (patrz punkt 6.6). Dawkowanie W przypadku stosowania terapii skojarzonej z cisplatyną, konieczne jest zapoznanie się z treścią pełnej informacji o cisplatynie. Przed rozpoczęciem pierwszego kursu leczenia topotekanem liczba granulocytów obojętnochłonnych musi wynosić ≥1,5 x 109/l, liczba płytek krwi ≥100 x 109/l, zaś stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca Dawka początkowa: Zalecana dawka topotekanu to 1,5 mg/m2 powierzchni ciała na dobę, podawana w 30 minutowym wlewie dożylnym, codziennie, przez pięć kolejnych dni, co trzy tygodnie licząc od pierwszego dnia kursu.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Jeżeli leczenie jest dobrze tolerowane, można je kontynuować do czasu progresji choroby (patrz punkty 4.8 i 5.1). Kolejne dawki: Nie należy ponownie podawać topotekanu do czasu, kiedy liczba granulocytów nie osiągnie wartości ≥1 x 109/l, liczba płytek ≥ 100 x 109/l, a stężenie hemoglobiny ≥9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo podawanie dodatkowych produktów leczniczych (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Jeśli wybrano zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych <0,5 x 109/l), trwającą 7 dni lub dłużej lub ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub zakażeniem, bądź u pacjentów, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, dawkowanie należy zmniejszyć o 0,25 mg/m2 na dobę do 1,25 mg/m2 na dobę (lub jeśli zachodzi taka konieczność zmniejszyć kolejną dawkę do 1 mg/m2 na dobę).

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Podobnie należy zmniejszyć dawki, jeśli liczba płytek spada poniżej 25 x 109/l. W badaniach klinicznych stosowanie topotekanu było przerywane w sytuacji, gdy zmniejszono dawkę do 1 mg/m2 pc., i konieczne było dalsze zmniejszanie dawki z powodu występowania działań niepożądanych. Rak szyjki macicy Dawka początkowa: Zalecana dawka topotekanu to 0,75 mg/m2 pc. na dobę, podawana w 30 minutowym wlewie dożylnym, w dniach 1., 2. i 3. Cisplatynę podaje się we wlewie dożylnym w dniu 1. w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę, po podaniu topotekanu. Powyższy schemat leczenia powtarza się co 21 dni przez 6 kursów lub do wystąpienia progresji choroby. Kolejne dawki: Nie należy ponownie podawać topotekanu do czasu, kiedy liczba granulocytów obojętnochłonnych nie osiągnie wartości ≥ 1,5 x 109/l, liczba płytek ≥ 100 x 109/l, a stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeśli jest to konieczne).

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo podawanie dodatkowych produktów leczniczych (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Jeśli wybrano zmniejszenie dawki u pacjentek z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych ≤0,5 x 109/l), trwającą 7 dni lub dłużej lub ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub zakażeniem, bądź u pacjentek, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, dawkę należy zmniejszyć o 20% do 0,60 mg/m2 na dobę w kolejnych kursach leczenia (lub jeśli zachodzi taka konieczność zmniejszyć kolejną dawkę do 0,45 mg/m2 na dobę). Podobnie należy zmniejszyć dawki, jeśli liczba płytek spada poniżej 25 x 109/l. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Monoterapia (rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca): Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min).

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Nie zaleca się stosowania topotekanu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4). Ograniczone dane wskazują, że u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek należy zmniejszyć dawkę topotekanu. Zalecana dawka topotekanu w monoterapii raka jajnika lub drobnokomórkowego raka płuca u pacjentów z klirensem kreatyniny między 20 a 39 ml/min wynosi 0,75 mg/m2 pc. na dobę przez 5 kolejnych dni. Terapia skojarzona (rak szyjki macicy): Podczas badań klinicznych, w których topotekan stosowano w skojarzeniu z cisplatyną w leczeniu pacjentek z rakiem szyjki macicy, leczenie rozpoczynano jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło mniej niż lub było równe 1,5 mg/dl. Jeżeli podczas leczenia topotekanem i cisplatyną stężenie kreatyniny przekroczy wartość 1,5 mg/dl, zaleca się sprawdzenie pełnej informacji dotyczącej cisplatyny, w odniesieniu do zmniejszenia dawki i (lub) kontynuacji leczenia.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Po odstawieniu cisplatyny należy mieć na uwadze, że nie ma wystarczających danych dotyczących kontynuacji monoterapii topotekanem u pacjentek z rakiem szyjki macicy. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W małej grupie pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie od 1,5 do 10 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie w dawce 1,5 mg/m2 pc./dobę przez pięć dni co trzy tygodnie. Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak nie ma wystarczających danych pozwalających na określenie dawkowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4). Dane dotyczące stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wołanymi marskością (stężenie bilirubiny w surowicy ≥ 10mg/dl) są niewystarczające. Topotekan nie jest zalecany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież: Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń odnośnie dawkowania.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Sposób podawania Topotekan należy stosować tylko w ośrodkach specjalistycznych, prowadzących chemioterapię cytotoksyczną i należy podawać go wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii (patrz punkt 6.6). Topotekan należy rozcieńczyć przed użyciem (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania ciężka nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocnicz? karmienie piersią (patrz punkt: 4.6) ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego przed rozpoczęciem pierwszego kursu, manifestujące się wyjściową liczbą granulocytów obojętnochłonnych < 1,5 x 109/l i (lub) liczbą płytek krwi 100 x 109/l.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hematologiczne objawy toksyczne są zależne od wielkości dawki. Należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi włącznie z liczbą płytek krwi (patrz punkt 4.2). Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może być przyczyną ciężkiego zahamowania czynności szpiku. Rzadko u pacjentów leczonych topotekanem odnotowywano przypadki występowania zahamowania czynności szpiku kostnego prowadzącego do posocznicy i zgonu z powodu posocznicy (patrz punkt 4.8). Neutropenia wywołana podawaniem topotekanu może powodować zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii. Podczas badań klinicznych dotyczących topotekanu zgłaszano zgony z powodu zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. U pacjentów, u których stwierdzono gorączkę, neutropenię oraz charakterystyczny ból brzucha należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podczas stosowania topotekanu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease – ILD), niekiedy kończące się zgonem (patrz punkt 4.8). Czynnikami ryzyka są: wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc w przeszłości, włóknienie płuc, rak płuca, ekspozycja narządów klatki piersiowej na promieniowanie jonizujące, stosowanie substancji pneumotoksycznych i (lub) czynników wzrostu kolonii. Pacjentów należy monitorować w kierunku występowania objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na rozwój śródmiąższowej choroby płuc (np. kaszel, gorączka, duszność i (lub) niedotlenienie), a w przypadku potwierdzenia rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie topotekanem. Leczenie topotekanem w monoterapii lub topotekanem w skojarzeniu z cisplatyną jest często związane z wystąpieniem klinicznie istotnej małopłytkowości. Należy to uwzględnić podczas przepisywania topotekanu, gdy rozważa się np.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

rozpoczęcie leczenia u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia związanego z obecnością guza. Zgodnie z przewidywaniami pacjenci w złym stanie ogólnym (PS > 1) słabiej reagują na leczenie i zwiększa się u nich częstość występowania powikłań takich jak gorączka, zakażenie i posocznica (patrz punkt 4.8). W czasie leczenia bardzo ważna jest systematyczna ocena stanu ogólnego pacjenta w celu oceny, czy nie pogorszył się on do wartości PS = 3. Dane dotyczące stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min) lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wywołanym marskością (stężenie bilirubiny w surowicy 10 mg/dl) są niewystarczające. Nie zaleca się stosowania topotekanu w tych grupach pacjentów (patrz punkt 4.2). W małej grupie pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie 1,5 do 10 mg/dl) stosowano dożylnie dawkę topotekanu 1,5 mg/m2 pc./dobę, podawaną przez pięć dni co trzy tygodnie.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednakże brak jest wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów (patrz punkt 4.2). Topotecanum Accord zawiera sód. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy, że lek uznaje się za „wolny od sodu”. Jeśli jednak do rozcieńczenia produktu Topotecanum Accord przed podaniem zastosuje się roztwór soli fizjologicznej (0,9% roztwór chlorku sodu w stosunku wagowo-objętościowym), otrzymana dawka sodu będzie wyższa.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzano badań interakcji farmakokinetycznych in vivo u ludzi. Topotekan nie hamuje enzymów cytochromu P-450 u ludzi (patrz punkt 5.2). W badaniu populacyjnym po podaniu dożylnym jednoczesne stosowanie granisetronu, ondansetronu, morfiny lub glikokortykosteroidów nie wpływało znacząco na farmakokinetykę całkowitego topotekanu (postaci aktywnej i nieaktywnej). Podczas skojarzonej chemioterapii z użyciem topotekanu i innych leków, może być konieczne zmniejszenie dawki każdego produktu leczniczego w celu poprawienia tolerancji leczenia. W trakcie leczenia skojarzonego z produktami zawierającymi platynę występuje zmienna interakcja uzależniona od tego, czy produkt zawierający platynę jest podawany w dniu 1. czy 5. stosowania topotekanu. Jeśli cisplatyna lub karboplatyna jest podawana w dniu 1.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

stosowania topotekanu, to aby poprawić tolerancję, należy podawać mniejsze dawki obu leków w porównaniu do dawek, które można zastosować w przypadku podawania produktu zawierającego platynę w dniu 5. stosowania topotekanu. Podczas podawania topotekanu (0,75 mg/m2 pc./dobę przez 5 kolejnych dni) oraz cisplatyny (60 mg/m2 pc./dobę w dniu pierwszym) grupie 13 pacjentek z rakiem jajnika, w 5. dniu leczenia stwierdzono niewielkie zwiększenie wartości AUC (12%, n=9) i Cmax (23%, n=11). Uważa się, że jest mało prawdopodobne, aby zjawisko to miało istotne znaczenie kliniczne.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/ Zapobieganie ciąży u mężczyzn i u kobiet. W badaniach nieklinicznych topotekan wykazywał działanie letalne na zarodek i płód oraz powodował wady rozwojowe płodu (patrz punkt 5.3). Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może powodować uszkodzenie płodu i dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę podczas leczenia topotekanem. Podobnie jak w przypadku każdej chemioterapii z użyciem leków cytotoksycznych, pacjentom stosującym topotekan i ich partnerom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji. Ciąża Jeśli topotekan jest stosowany w czasie ciąży lub w przypadku zajścia w ciążę w czasie leczenia topotekanem, powinno się w pełni poinformować pacjentkę o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersi? Topotekan jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Chociaż nie wiadomo czy topotekan wydzielany jest do mleka ludzkiego, w przypadku rozpoczęcia leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność ani u samców, ani u samic (patrz punkt 5.3). Jednakże, podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan wykazuje działanie genotoksyczne i nie można wykluczyć jego wpływu na płodność, również u mężczyzn.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wymagana jest jednak ostrożność w przypadku prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, jeśli utrzymuje się osłabienie i zmęczenie.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W badaniach określających wielkość dawki przeprowadzonych z udziałem 523 pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika i 631 pacjentów z nawrotowym drobnokomórkowym rakiem płuca stwierdzono, że toksycznością ograniczającą dawkę topotekanu stosowanego w monoterapii jest toksyczność hematologiczna. Toksyczność ta była przewidywalna i odwracalna. Nie zauważono objawów kumulowania się toksyczności hematologicznej i niehematologicznej. Profil działań niepożądanych topotekanu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną w badaniach klinicznych dotyczących leczenia raka szyjki macicy jest zgodny z profilem działań niepożądanych tego leku, stosowanego w monoterapii. Ogólna toksyczność hematologiczna u pacjentów leczonych topotekanem w skojarzeniu z cisplatyną jest mniejsza, niż podczas monoterapii topotekanem, lecz większa, niż podczas stosowania samej cisplatyny.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Podczas stosowania topotekanu w skojarzeniu z cisplatyną stwierdzano dodatkowe działania niepożądane, które jednak obserwowano podczas monoterapii cisplatyną. Działania te nie wiążą się ze stosowaniem topotekanu. Pełna lista działań niepożądanych cisplatyny znajduje się w informacji o leku, z którą należy się zapoznać. Zebrane dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania topotekanu w monoterapii przedstawiono poniżej. Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane w zależności od narządów i bezwzględnej częstości występowania (wszystkie zgłoszone zdarzenia). Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10,000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często zakażenia Często posocznica Zaburzenia krwi i układu limfatycznego Bardzo często gorączka neutropeniczna, neutropenia (patrz Zaburzenia żołądka i jelit), małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia Często pancytopenia Częstość nieznana ciężkie krwawienia (związane z małopłytkowością) Zaburzenia układu immunologicznego Często reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka Rzadko reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często jadłowstręt (który może być ciężki) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko śródmiąższowa choroba płuc (w niektórych przypadkach zakończona zgonem) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, wymioty i biegunka (wszystkie mogą być ciężkie), zaparcie, bóle brzucha i zapalenie błon śluzowych Częstość nieznana Perforacja przewodu pokarmowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często łysienie Często świąd Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często gorączka, osłabienie, zmęczenie Często złe samopoczucie Bardzo rzadko wynaczynienie Częstość nieznana zapalenie błony śluzowej U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki zgonów z powodu posocznicy (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano jako powikłanie neutropenii wywołanej zastosowaniem topotekanu (patrz punkt 4.4). Wynaczynienie miało łagodny przebieg i nie wymagało zazwyczaj specyficznego leczenia. Działania niepożądane opisane powyżej mogą występować z większą częstością u pacjentów w złym stanie ogólnym (patrz punkt 4.4). Częstość występowania hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych wymienionych poniżej określono na podstawie zgłoszeń o zdarzeniach niepożądanych, uznanych za związane i (lub) prawdopodobnie związane z leczeniem topotekanem. Hematologiczne Neutropenia: Ciężką neutropenię (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 109/l) podczas pierwszego kursu obserwowano u 55 % pacjentów, a trwającą ≥7 dni u 20% pacjentów, ogółem u 77% pacjentów (39% kursów).

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Gorączka lub zakażenie towarzyszące ciężkiej neutropenii występowały u 16% pacjentów podczas pierwszego kursu, a ogólnie u 23% pacjentów (6% kursów). Średni czas do wystąpienia ciężkiej neutropenii wyniósł 9 dni, a średni czas trwania 7 dni. Ciężką neutropenię trwającą powyżej 7 dni obserwowano w 11% wszystkich kursów. Wśród wszystkich pacjentów leczonych w ramach badań klinicznych (uwzględniając te z ciężką neutropenią, jak i te, u których ona nie wystąpiła) u 11% (4% kursów) wystąpiła gorączka, a w 26% (9% kursów) wystąpiło zakażenie. Ponadto u 5% wszystkich pacjentów (1% kursów) wystąpiła sepsa (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość: Ciężką małopłytkowość (liczba płytek ≤ 25 x 109/l) stwierdzono u 25% pacjentów (8% kursów), umiarkowaną (liczba płytek między 25,0 a 50,0 x 109/l) stwierdzono u 25% pacjentów (15% kursów). Średni czas do wystąpienia ciężkiej małopłytkowości wynosił 15 dni, a średni czas trwania 5 dni. Masa płytkowa podana była w 4% kursów.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłoszenia dotyczące znaczących następstw związanych z małopłytkowością, w tym zgonów z powodu krwawienia związane z obecnością guza, były niezbyt częste. Niedokrwistość: Umiarkowaną niedokrwistość do ciężkiej (Hb ≤8,0 g/dl) obserwowano u 37% pacjentów (14% kursów). Masę erytrocytarną otrzymało 52% pacjentów (21% kursów). Niehematologiczne Częstymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak: nudności (52%), wymioty (32%), biegunka (18%), zaparcie (9%) i zapalenie śluzówek (14%). Częstość występowania ciężkich (3 lub 4 stopień) nudności, wymiotów, biegunki i zapalenia błon śluzowych wyniosła odpowiednio 4, 3, 2, i 1%. Niewielki ból brzucha odnotowano u 4% pacjentów. Zmęczenie obserwowano u około 25% pacjentów, zaś osłabienie u 16% pacjentów, którzy otrzymywali topotekan. Częstość występowania ciężkiego (3 lub 4 stopień) zmęczenia i osłabienia wyniosła 3% dla obydwu objawów.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Całkowite lub wyraźne wyłysienie obserwowano u 30% pacjentów, a częściowe wyłysienie u 15% pacjentów. Inne ciężkie objawy niepożądane, opisywane jako związane lub prawdopodobnie związane z leczeniem topotekanem, to anoreksja (12%), złe samopoczucie (3%) i hiperbilirubinemia (1%). Reakcje nadwrażliwości obejmujące wysypkę, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne opisywane były rzadko. W badaniach klinicznych wysypka była opisywana u 4% pacjentów, a świąd u 1,5% pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zgłaszano przypadki przedawkowania u pacjentów leczonych topotekanem podawanym dożylnie (dawki do 10 razy większe od dawek zalecanych) oraz doustnie (dawki do 5 razy większe od dawki zalecanej). Objawy przedmiotowe i podmiotowe obserwowane po przedawkowaniu były zgodne ze znanymi działaniami niepożądanymi związanymi z przyjmowaniem topotekanu (patrz punkt 4.8). Podstawowym przewidywanym powikłaniem przedawkowania jest zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych. Dodatkowo, w przypadku przedawkowania topotekanu podawanego dożylnie obserwowano podwyższony poziom enzymów wątrobowych. Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania topotekanu. Dalsze postepowanie powinno być uzależnione od wskazań klinicznych lub zgodne z zaleceniami krajowego centrum leczenia zatruć, jeśli takowe istnieją.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, alkaloidy roślinne i inne produkty naturalne kod ATC: L01C E01 Mechanizm działania Przeciwnowotworowe działanie topotekanu polega na hamowaniu topoizomerazy-I – enzymu biorącego udział w replikacji DNA przez zmniejszanie napięcia torsyjnego przed poruszającymi się widełkami replikacyjnymi. Topotekan hamuje działanie topoizomerazy-I przez stabilizowanie kowalencyjnego kompleksu enzymu i rozdzielonych nici DNA, będącego etapem pośrednim w procesie katalitycznym. Następstwem hamowania topoizomerazy-I przez topotekan jest wywoływanie pęknięć pojedynczych nici DNA związanego z białkiem w komórce. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nawrotowy rak jajnika W badaniach klinicznych porównujących topotekan i paklitaksel przeprowadzonych u pacjentek leczonych wcześniej z powodu raka jajnika chemioterapią z zastosowaniem platyny (odpowiednio n = 112 i 114) odsetek reakcji na leczenie (95% CI) wyniósł 20,5% (13%, 28%) w porównaniu do 14% (8%, 20%), a średni czas do progresji wyniósł 19 tygodni w porównaniu do 15 tygodni (współczynnik ryzyka 0,7 [0,6, 1,0]) odpowiednio dla topotekanu i paklitakselu.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średni okres przeżycia wyniósł 62 tygodnie dla topotekanu i 53 tygodnie dla paklitakselu (współczynnik ryzyka 0,9 [0,6, 1,3]). Odsetek reakcji na leczenie w całym programie leczenia raka jajnika (n = 392, wszystkie pacjentki leczone wcześniej cisplatyną lub cisplatyną z paklitakselem) wyniósł 16%. Średni czas do wystąpienia reakcji w badaniach klinicznych wyniósł 7,6-11,6 tygodni. U pacjentek opornych na leczenie lub u których wystąpiła wznowa w ciągu 3 miesięcy po leczeniu cisplatyną (n = 186), odsetek odpowiedzi wyniósł 10%. Dane te należy oceniać w kontekście całościowego profilu bezpieczeństwa produktu leczniczego, a przede wszystkim znaczącej toksyczności hematologicznej (patrz punkt 4.8). Dodatkową retrospektywną analizą objęto 523 pacjentki, u których wystąpiła wznowa raka jajnika. Ogółem obserwowano 87 całkowitych lub częściowych reakcji na leczenie, spośród których 13 wystąpiło podczas 5. i 6. kursu, a 3 wystąpiły później.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród pacjentek, które otrzymały więcej niż 6 kursów chemioterapii, 91% ukończyło badanie zgodnie z planem lub było leczonych do czasu progresji choroby tylko u 3% przerwano leczenie z powodu objawów niepożądanych. Nawrotowy rak drobnokomórkowy płuca W badaniu III fazy (badanie 478) oceniano skuteczność leczenia topotekanem podawanym doustnie i stosowanej jednocześnie najlepszej terapii wspomagającej [ang. Best Supportive Care BSC] [n=71] w porównaniu do stosowania jedynie BSC [n=70], u pacjentów z nawrotem choroby po leczeniu pierwszego rzutu [średni czas do nawrotu od leczenia pierwszego rzutu: 84 dni w grupie pacjentów otrzymujących doustnie topotekan + BSC, 90 dni w grupie BSC], u których ponowne leczenie chemioterapią stosowaną dożylnie (iv.) uznano za nieodpowiednie. W grupie pacjentów, u których stosowano topotekan doustnie + BSC stwierdzono statystycznie istotną poprawę w zakresie czasu przeżycia (ang. overall survival) w porównaniu do grupy BSC (test log-rank p=0,0104).

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nieskorygowany współczynnik ryzyka w grupie pacjentów otrzymujących topotekan doustnie + BSC w porównaniu do grupy BSC wynosił 0,64 (95 % CI: 0,45; 0,90). Średni czas przeżycia w grupie pacjentów leczonych doustnym topotekanem + BSC wyniósł 25,9 tygodni [95% CI, 18,3 i 36,1], natomiast w grupie pacjentów, u których stosowano jedynie BSC – 13,9 tygodni [95% CI, 11,1, 18,6] [p=0,0104]. Samodzielne rejestrowanie objawów dokonywane przez pacjentów bez zaślepienia, w oparciu o skalę oceny objawów, uwidoczniło zgodną tendencję w zakresie złagodzenia objawów u pacjentów otrzymujących topotekan doustnie + BSC. Przeprowadzono jedno badanie II fazy (badanie 065) i jedno badanie III fazy (badanie 396) oceniające skuteczność topotekanu podawanego doustnie w porównaniu do topotekanu podawanego dożylnie u pacjentów z nawrotem choroby ≥ 90 dni po zakończeniu jednego wcześniejszego schematu chemioterapii (patrz Tabela 1).

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie samodzielnego rejestrowania objawów dokonywanego przez pacjentów bez zaślepienia, w oparciu o skalę oceny objawów, w obydwu badaniach wykazano, że zarówno doustne jak i dożylne stosowanie topotekanu związane było z podobnym zmniejszeniem nasilenia objawów u pacjentów z wrażliwym na topotekan rakiem drobnokomórkowym płuca. Tabela 1. Podsumowanie danych dotyczących czasu przeżycia, odsetka odpowiedzi i czasu do progresji u pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca leczonych topotekanem podawanym doustnie lub dożylnie. Badanie 065 Badanie 396 Topotekan podawany doustnie Topotekan podawany dożylnie Mediana czasu przeżycia (tygodnie) 32,3 25,1 33,0 35,0 (95% CI) (26,3; 40,9) (21,1; 33,0) (29,1; 42,4) (31,0; 37,1) Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,88 (0,59; 1,31) 0,88 (0,7; 1,11) Odsetek odpowiedzi (%) 23,1 14,8 18,3 21,9 (95% CI) (11,6; 34,5) (5,3; 24,3) (12,2; 24,4) (15,3; 28,5) Różnica w odsetku odpowiedzi (95% CI) 8,3 (6,6; 23,1) -3,6 (-12,6; 5,5) Mediana czasu do progresji (tygodnie) 14,9 13,1 11,9 14,6 (95% CI) (8,3; 21,3) (11,6; 18,3) (9,7; 14,1) (13,3; 18,9) Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,90 (0,60; 1,35) 1,21 (0,96; 1,53) N = całkowita liczba leczonych pacjentów CI = przedział ufności W kolejnym randomizowanym badaniu III fazy, porównującym skuteczność topotekanu podawanego dożylnie (iv.) z cyklofosfamidem, doksorubicyną i winkrystyną (CAV) u pacjentów z nawrotowym, wrażliwym na chemioterapię drobnokomórkowym rakiem płuca, całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 24,3% w grupie topotekanu w porównaniu do 18,3% w grupie CAV.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do progresji była podobna w obu grupach (odpowiednio 13,3 tygodnia i 12,3 tygodni). Mediana czasu przeżycia w obu grupach wyniosła odpowiednio 25 i 24,7 tygodni. Współczynnik ryzyka dla przeżycia grup pacjentów po podaniu dożylnym topotekanu względem CAV wyniósł 1,04 (95% CI: 0,78, 1,40). Łączny odsetek odpowiedzi na leczenie topotekanem w badaniach u pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca, wrażliwym na chemioterapię pierwszego rzutu [n=480] wyniósł 20,2%. Mediana czasu przeżycia wyniosła 30,3 tygodnia (95% CI, 27,6 i 33,4). W populacji pacjentów z opornym na leczenie rakiem drobnokomórkowym płuca (tych, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu), odsetek odpowiedzi na leczenie topotekanem wynosił 4,0 %. Rak szyjki macicy Podczas randomizowanego badania porównawczego III fazy, prowadzonego przez Gynecological Oncology Group (GOG 0179), porównywano wyniki leczenia topotekanem w skojarzeniu z cisplatyną (n=147) z samą cisplatyną (n=146) u pacjentek z histologicznie potwierdzonym przetrwałym, nawrotowym, lub będącym w stadium zaawansowania IVB raku szyjki macicy, którego leczenie chirurgiczne i (lub) radioterapią uznano za nieodpowiednie.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po korekcie analiz dokonanych w trakcie badania okazało się, że leczenie topotekanem z cisplatyną w sposób istotny statystycznie poprawia ogólne przeżycie, w porównaniu z monoterapią cisplatyną (test log-rank, p=0,033). Tabela 2: Wyniki badania GOG -0179 Populacja pacjentek zakwalifikowanych do leczenia (ang. Intent to treat – ITT) Cisplatyna 50 mg/m2 w dniu 1 co 21 dni Cisplatyna 50 mg/m2 w dniu 1 + Topotekan 0,75 mg/m2 w dniach 1-3 co 21 dni Przeżycie (miesiące) (n= 146) (n = 147) Mediana (95% CI) 6,5 (5,8, 8,8) 9,4 (7,9, 11,9) Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,76 (0,59-0,98) Log rank test; wartość p 0,033 Pacjentki nie leczone wcześniej cisplatyną i chemioradioterapi? Cisplatyna Topotekan/Cisplatyna Przeżycie (miesiące) (n= 46) (n = 44) Mediana (95% CI) 8,8 (6,4; 11,5) 15,7 (11,9; 17,7) Współczynnik ryzyka (95% CI) 51 (0,31-0,82) Pacjentki leczone wcześniej cisplatyną i chemioradioterapi?

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Cisplatyna Topotekan/Cisplatyna Przeżycie (miesiące) (n= 72) (n= 69) Mediana (95% CI) 5,9 (4,7, 8,8) 7,9 (5,5, 10,9) Współczynnik ryzyka (95% CI) 85 (0,59-1,21) U pacjentek z nawrotem w okresie do 180 dni (n=39) po chemioterapii z cisplatyną, mediana przeżycia w grupie topotekanu z cisplatyną wynosiła 4,6 miesiąca (95% CI: 2,6; 6,1), zaś w grupie cisplatyny wynosiła 4,5 miesiąca (95% CI: 2,9; 9,6) z współczynnikiem ryzyka 1,15 (0,59; 2,23). U pacjentek z nawrotem po upływie 180 dni (n=102) mediana przeżycia w grupie topotekanu z cisplatyną wynosiła 9,9 miesiąca (95% CI: 7; 12,6), zaś w grupie cisplatyny wynosiła 6,3 miesiąca (95% CI: 4,9; 9,5) z współczynnikiem ryzyka 0,75 (0,49; 1,16). Dzieci i młodzież Topotekan oceniano również w populacji pediatrycznej, jednak istnieją jedynie ograniczone dane, dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas prowadzonego na zasadzie otwartej badania u dzieci (n = 108, zakres wiekowy: od niemowlęctwa do 16 lat) z nawrotowymi lub postępującymi nowotworami o charakterze litych guzów, podawano topotekan w dawce początkowej 2,0 mg/m2 pc. w 30-minutowym wlewie przez 5 dni, powtarzając taki schemat co 3 tygodnie przez okres do jednego roku, w zależności od stwierdzanej reakcji na leczenie. Do leczonych w ten sposób nowotworów zaliczono mięsaka Ewinga/ prymitywny guz neurektodermalny (PNET), nerwiaka płodowego (neurobastoma), kostniaka zarodkowego (osteoblastoma) i mięsaka mięśni poprzecznie prążkowanych (rhabdomyosarcoma). Działanie przeciwnowotworowe leku wykazano głównie u pacjentów z nerwiakiem płodowym. Toksyczności topotekanu u pacjentów pediatrycznych z nawrotowymi i opornymi na leczenie guzami litymi były podobne do tych, które wcześniej stwierdzano u osób dorosłych.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W omawianym badaniu 46 pacjentów (43%) otrzymywało G-CSF w czasie 192 kursów terapii (42,1%), u 65 pacjentów (60%) przetaczano masę erytrocytarną w czasie 139 kursów terapii (30,5%), zaś u 50 pacjentów (46%) przetaczano koncentrat płytkowy w czasie 159 kursów terapii (34,9%). Na podstawie danych dotyczących zahamowania czynności szpiku, będącego działaniem toksycznym ograniczającym wielkość możliwej do zastosowania dawki, ocenianej podczas badania farmakokinetycznego u dzieci i młodzieży z opornymi na leczenie guzami litymi ustalono, że maksymalna tolerowana dawka leku (MTD) wynosi 2,0 mg/m2 pc. na dobę podczas stosowania G-CSF i 1,4 mg/m2 pc./dobę bez stosowania G-CFS (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Po dożylnym podaniu topotekanu w dawkach 0,5 do 1,5 mg/m2 pc. w 30 minutowym wlewie, codziennie przez 5 dni, topotekan wykazywał wysoki klirens osoczowy 62 l/h (SD 22) odpowiadający w przybliżeniu 2/3 przepływu wątrobowego. Topotekan wykazywał również dużą objętość dystrybucji, około 132 l (SD 57) i stosunkowo krótki okres półtrwania 2-3 godziny. Porównanie parametrów farmakokinetycznych nie wykazało żadnych zmian w farmakokinetyce podczas podawania topotekanu przez 5 dni. Pole pod krzywą zwiększało się w przybliżeniu proporcjonalnie do zwiększania się dawki. Po podaniu wielokrotnym dawek dobowych kumulacja topotekanu jest niewielka lub nie następuje. Nie stwierdzono również zmiany farmakokinetyki topotekanu po podaniu wielokrotnym. W badaniach przedklinicznych wykazano, że wiązanie topotekanu z białkami osocza jest małe (35%), a dystrybucja między komórkami krwi i osoczem jest prawie jednorodna.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Eliminację topotekanu u ludzi badano tylko częściowo. Głównym mechanizmem eliminacji topotekanu jest hydroliza pierścienia laktonowego do pochodnej karboksylowej o otwartym pierścieniu. Metabolizm stanowi < 10% eliminacji topotekanu. Obecność N-demetylowej pochodnej, której aktywność wykazana w badaniach na komórkach jest podobna lub mniejsza od związku macierzystego, stwierdzana była w moczu, osoczu i kale. Stosunek wielkości pola powierzchni pod krzywą metabolit: związek macierzysty był ≤10% zarówno dla całkowitego topotekanu jak i laktonu. Zarówno metabolit O-glukuronidacji topotekanu jak i N-demetylową pochodną topotekanu wykryto w moczu. Eliminacja Całkowity odzysk pochodnego materiału topotekanu po podaniu pięciu dobowych dawek topotekanu wynosił 71 do 76% dawki podanej dożylnie. Około 51% było wydalane w moczu jako całkowity topotekan a 3% jako N-demetylowa pochodna topotekanu.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie całkowitego topotekanu z kałem wynosiło 18%, natomiast 1,7% stanowiła pochodna N-demetylowa topotekanu. Ogólnie, N-demetylowa pochodna topotekanu stanowiła średnio mniej niż 7% (zakres 4-9%) całkowitego materiału pochodnego topotekanu wykrywanego w moczu i kale. O-glukuronid topotekanu i N-demetyl- O-glukuronid topotekanu w moczu stanowiły mniej niż 2,0%. Badania prowadzone in vitro na mikrosomach wątroby człowieka wykazały powstawanie niewielkiej ilości pochodnej N-demetylowej topotekanu. In vitro topotekan nie hamuje ani ludzkich izoenzymów cytochromu P-450 takich, jak: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A lub CYP4A, ani ludzkich enzymów cytoplazmatycznych takich jak dihydropirymidyna czy oksydaza ksantynowa. Podczas stosowania w skojarzeniu z cisplatyną (cisplatyna w dniu 1., topotekan w dniach od 1. do 5.), klirens topotekanu w dniu 5., w porównaniu z dniem 1. był zmniejszony (19,1 l/h/m2 w porównaniu do 21,3 l/h/m2 [n=9]) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Wartości klirensu osoczowego u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (stężenia bilirubiny w surowicy w zakresie od 1,5 do 10,0 mg/dl) były zmniejszone do około 67% wartości w porównaniu do grupy kontrolnej. Okres półtrwania topotekanu był zwiększony o około 30%, ale nie obserwowano zmian w objętości dystrybucji. Osoczowy klirens całkowitego topotekanu (aktywnej i nieaktywnej postaci) u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby był zmniejszony tylko o około 10% w porównaniu do kontrolnej grupy pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Wartość klirensu osoczowego u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) zmniejszała się do około 67% w porównaniu do grupy kontrolnej. Objętość dystrybucji była nieznacznie zmniejszona, a okres półtrwania zwiększał się o 14%. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek osoczowy klirens topotekanu był zmniejszony do 34% wartości w grupie kontrolnej.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średni okres półtrwania zwiększał się z 1,9 do 4,9 godzin. Wiek/masa ciała W badaniu populacyjnym, czynniki takie jak wiek, masa ciała i wodobrzusze nie były istotnym czynnikiem wpływającym na klirens całkowitego topotekanu (postaci aktywnej i nieaktywnej). Dzieci i młodzież Podczas dwóch badań oceniano właściwości farmakokinetyczne topotekanu podawanego w 30-minutowym wlewie przez 5 dni. W jednym z tych badań stosowano dawki od 1,4 mg/m2 pc. do 2,4 mg/m2 pc. u dzieci (w wieku od 2 do 12 lat; n = 18), młodzieży (w wieku od 12 do 16 lat; n = 9) oraz u młodych osób dorosłych (w wieku od 16 do 21 lat; n = 9) z opornymi na leczenie guzami litymi. W drugim badaniu stosowano dawki od 2,0 mg/m2 do 5,2 mg/m2 pc. u dzieci (n = 8), młodzieży (n = 3) oraz u młodych osób dorosłych (n = 3) z białaczką.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W żadnym z tych badań nie stwierdzono widocznych różnic w farmakokinetyce topotekanu u dzieci, młodzieży i młodych osób dorosłych z guzami litymi lub białaczką, tym niemniej dane te są zbyt ograniczone, aby na ich podstawie formułować jednoznaczne wnioski.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W wyniku swojego mechanizmu działania, topotekan jest genotoksyczny w stosunku do komórek ssaków (komórki chłoniaka mysiego i ludzkie limfocyty) in vitro i mysich komórek szpiku kostnego in vivo. Topotekan wykazywał działanie letalne na zarodki i płody, kiedy był podawany szczurom i królikom. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej topotekanu u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność ani u samców, ani u samic. Jednakże u samic obserwowano jajeczkowanie mnogie i niewielkie zwiększenie strat przedimplantacyjnych. Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego topotekanu.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas winowy Kwas solny stężony (dla dobrania odpowiedniego pH) Sodu wodorotlenek (dla dobrania odpowiedniego pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki: 36 miesięcy Rozcieńczony roztwór: Chemiczną i fizyczną stabilność użytkową wykazano dla okresu 30 dni w temperaturze 25°C w normalnych warunkach oświetlenia oraz w temperaturze 2-8°C w warunkach chronionych od światła. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli roztwór nie jest podany od razu, za czas oraz warunki przechowywania przed podaniem odpowiedzialność ponosi osoba podająca produkt leczniczy.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Okres przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC, chyba że roztwór został rozcieńczony w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach jałowych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt Topotecanum Accord o zawartości 1 ml koncentratu jest pakowany w fiolki o pojemności 2 ml ze szkła oranżowego typu I, zamknięte korkiem z gumy pokrytej fluoropolimerem z uszczelnieniem typu Flip-off, w tekturowym pudełku. Produkt Topotecanum Accord o zawartości 4 ml koncentratu jest pakowany w fiolki pojemności 5 ml ze szkła oranżowego typu I, zamknięte korkiem z gumy pokrytej fluoropolimerem z uszczelnieniem typu Flip-off, w tekturowym pudełku. Produkt dostępny jest w opakowaniach zawierających 1 lub 5 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Topotekanum Accord to sterylny koncentrat zawierający 1 mg topotekanu w 1 ml koncentratu oraz 4 mg topotekanu w 4 ml koncentratu. Produkty lecznicze do podawania pozajelitowego należy poddać wizualnej ocenie na obecność cząstek stałych oraz odbarwień przed podaniem. Ten produkt leczniczy to klarowny, żółty roztwór. W przypadku zaobserwowania cząstek stałych w roztworze produktu nie należy podawać. Aby otrzymać oczekiwane stężenie pomiędzy 25-50 µg/ml koncentrat należy rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu (9 mg/ml) lub 5% roztworem glukozy (50 mg/ml) przed podaniem pacjentowi. Należy zastosować odpowiednie procedury dotyczące właściwego użytkowania przeciwnowotworowych produktów leczniczych, mianowicie: Personel powinien być przeszkolony w przygotowywaniu produktu leczniczego. Kobiety w ciąży powinny być wyłączone z pracy z tym produktem leczniczym.

CHPL leku Topotecanum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Personel pracujący z produktem leczniczym podczas jego rozpuszczania powinien być ubrany w odpowiednie ubranie ochronne, w tym maskę, okulary ochronne i rękawiczki. Wszelkie materiały użyte podczas podawania lub czyszczenia, w tym rękawiczki, należy umieścić w torbach do śmieci wysokiego ryzyka, do spalania w wysokich temperaturach. W razie przypadkowego kontaktu produktu ze skórą lub oczami należy natychmiast zastosować płukanie obfitą ilością wody. Jeśli objawy podrażnienia utrzymują się, należy skontaktować się z lekarzem. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CAMPTO, 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 20 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (Irinotecani hydrochloridum, trihydrate), co odpowiada 17,33 mg irynotekanu. Każda fiolka o pojemności 2 ml zawiera 40 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego, co odpowiada 34,66 mg irynotekanu. Każda fiolka o pojemności 5 ml zawiera 100 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego, co odpowiada 86,65 mg irynotekanu. Każda fiolka o pojemności 15 ml zawiera 300 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego, co odpowiada 259,95 mg irynotekanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sorbitol (E 420) Każda fiolka koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o pojemności 2 ml zawiera 90 mg sorbitolu (E 420). Każda fiolka koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o pojemności 5 ml zawiera 225 mg sorbitolu (E 420).

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każda fiolka koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o pojemności 15 ml zawiera 675 mg sorbitolu (E 420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt CAMPTO jest stosowany w leczeniu pacjentów z zaawansowanym stadium raka jelita grubego (okrężnicy i odbytnicy): w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio chemioterapii z powodu zaawansowanej choroby nowotworowej; w monoterapii u pacjentów po niepowodzeniu leczenia 5-fluorouracylem. Produkt CAMPTO w skojarzeniu z cetuksymabem jest wskazany w leczeniu pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego, którego komórki wykazują ekspresję receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), z genem KRAS typu dzikiego (ang. wild-type), którzy nie byli uprzednio leczeni z powodu raka jelita grubego z przerzutami lub po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego z zastosowaniem irynotekanu (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

Produkt CAMPTO w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym oraz bewacyzumabem jest wskazany jako lek pierwszego rzutu w leczeniu pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego (okrężnicy lub odbytnicy) (patrz punkt 5.1). Produkt CAMPTO w skojarzeniu z kapecytabiną z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu jest wskazany jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Wyłącznie u dorosłych. Roztwór do infuzji należy podawać do żyły obwodowej lub głównej. Zalecane dawkowanie Monoterapia (u pacjentów wcześniej leczonych) Zalecana dawka produktu CAMPTO wynosi 350 mg/m² pc. (powierzchnia ciała) podawana raz na trzy tygodnie, we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 90 minut (patrz punkty 6.6 i 4.4). Terapia wielolekowa (u pacjentów wcześniej nieleczonych) Bezpieczeństwo i skuteczność produktu CAMPTO w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym (FA) zostały określone w następującym schemacie dawkowania (patrz punkt 5.1): Produkt CAMPTO z 5-FU/FA w schemacie co dwa tygodnie: Zalecana dawka produktu CAMPTO wynosi 180 mg/m² pc. podawana raz na dwa tygodnie we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 90 minut, po którym podaje się we wlewie dożylnym kwas folinowy i 5-fluorouracyl.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Dawkowanie

Irynotekan w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i leukoworyną w schemacie podawania co 2 tygodnie: Zalecane jest stosowanie irynotekanu w skojarzeniu z 5-FU i leukoworyną w leczeniu pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami. We wszystkich schematach dawkę leukoworyny należy podać bezpośrednio po podaniu irynotekanu, a 5-FU bezpośrednio po podaniu leukoworyny. Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania produktu CAMPTO jednocześnie z cetuksymabem można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego opracowanej dla cetuksymabu. Zwykle stosuje się taką samą dawkę irynotekanu, jak w ostatnim cyklu poprzedzającego schematu leczenia zawierającego irynotekan. Irynotekan nie może być podawany wcześniej niż 1 godzinę po zakończeniu wlewu cetuksymabu. Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania bewacyzumabu można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego opracowanej dla tego produktu.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Dawkowanie

Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania produktu CAMPTO w skojarzeniu z kapecytabiną (patrz punkt 5.1) można znaleźć w odpowiednich punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego kapecytabiny. Modyfikacje dawkowania Produkt CAMPTO można podać po zmniejszeniu się nasilenia działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 według skali toksyczności NCI-CTC (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) i po całkowitym ustąpieniu biegunki, związanej z podawaniem leku. Dawkę produktu CAMPTO i 5-FU można zmniejszyć w kolejnym cyklu chemioterapii, w zależności od nasilenia działań niepożądanych podczas poprzedniego cyklu leczenia. Leczenie można opóźnić o 1 do 2 tygodni, aby mogły ustąpić działania niepożądane związane z podawaniem leku. Dawkę produktu CAMPTO i (lub) 5-FU należy zmniejszyć o 15-20% w razie wystąpienia następujących działań niepożądanych: toksyczności hematologicznej – neutropenia stopnia 4., neutropenia z gorączką (neutropenia stopnia 3.- 4.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Dawkowanie

i gorączka stopnia 2.- 4.), trombocytopenia i leukopenia stopnia 4.; toksyczności niehematologicznej (stopnia 3.- 4.). W przypadku jednoczesnego stosowania cetuksymabu z irynotekanem, należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki cetuksymabu, zawartych w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego produktu. W przypadku równoczesnego stosowania bewacyzumabu z produktem CAMPTO w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym (CAMPTO/5-FU/FA), należy stosować się do zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania, zawartych w Charakterystyce Produktu Leczniczego bewacyzumabu. W przypadku stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z produktem CAMPTO u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800 mg/m² pc. dwa razy na dobę zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego kapecytabiny.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Dawkowanie

Należy również zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawki w schemacie dawkowania skojarzonego, przedstawionymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego kapecytabiny. Czas trwania leczenia Leczenie produktem CAMPTO należy kontynuować do momentu wystąpienia progresji procesu nowotworowego lub znacznego nasilenia działań niepożądanych. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W monoterapii: Dawkę początkową produktu CAMPTO u pacjentów ze stanem ogólnym ≤ 2 wg klasyfikacji WHO należy dostosować do stężenia bilirubiny [do chwili osiągnięcia 3-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN)]. U pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym powyżej 50%, klirens irynotekanu jest zmniejszony (patrz punkt 5.2), dlatego ryzyko uszkodzenia układu krwiotwórczego jest większe. W tej grupie pacjentów zaleca się wykonywanie co tydzień pełnych badań krwi obwodowej (badanie morfologii krwi z rozmazem).

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Dawkowanie

U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest 1,5 raza większe niż GGN, zalecana dawka produktu CAMPTO wynosi 350 mg/m² pc. U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest od 1,5 do 3 razy większe niż GGN, zalecana dawka produktu CAMPTO wynosi 200 mg/m² pc. Pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest większe niż 3-krotna wartość GGN (patrz punkty 4.3 i 4.4), nie należy leczyć produktem CAMPTO. Brak danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, leczonych produktem CAMPTO w chemioterapii skojarzonej. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Nie zaleca się stosowania produktu CAMPTO, ponieważ nie przeprowadzono badań klinicznych w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie irynotekanu nie jest zalecane u pacjentów poddawanych dializie. Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat): Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych irynotekanu u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Dawkowanie

W związku z częstszym występowaniem zaburzeń czynności narządów w tej grupie pacjentów, dawkę leku należy dobrać szczególnie ostrożnie. Pacjenci z tej grupy wymagają szczególnie dokładanego monitorowania (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Przewlekłe choroby zapalne jelit i (lub) niedrożność jelita grubego (patrz punkt 4.4). Nadwrażliwość na irynotekanu chlorowodorek lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkty 4.4 i 4.6). Stężenie bilirubiny w surowicy ponad 3 razy większe od GGN (patrz punkt 4.4). Ciężkie zaburzenie czynności szpiku. Stan sprawności wg klasyfikacji WHO >2. Jednoczesne stosowanie preparatów dziurawca (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Dodatkowe przeciwwskazania dotyczące cetuksymabu, bewacyzumabu lub kapecytabiny zawarte są w Charakterystykach Produktu Leczniczego dotyczących tych produktów.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt CAMPTO należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej, na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu cytostatyków. Biorąc pod uwagę rodzaj i częstość zdarzeń niepożądanych, produkt CAMPTO może być stosowany jedynie wtedy, gdy przewidywane korzyści z leczenia przeważają nad możliwym ryzykiem terapeutycznym w niżej wymienionych przypadkach: u pacjentów, u których występuje ryzyko powikłań, zwłaszcza u osób klasyfikowanych w stopniu 2. skali sprawności WHO. w rzadkich przypadkach, gdy można podejrzewać, że pacjenci nie będą w stanie przestrzegać zaleceń dotyczących postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego i długotrwałego leczenia przeciwbiegunkowego w połączeniu z przyjmowaniem dużych ilości płynów w razie późnej biegunki). W przypadku tych pacjentów zaleca się ścisły nadzór szpitalny.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Produkt CAMPTO w monoterapii stosuje się zwykle w schemacie leczenia co trzy tygodnie, jednakże u pacjentów, u których konieczna jest dokładniejsza obserwacja lub u szczególnie narażonych na ryzyko ciężkiej neutropenii, można rozważyć podawanie leku w schemacie dawkowania co tydzień (patrz punkt 5). Późna biegunka Przedłużanie się późnej biegunki (występującej później niż 8 godzin po podaniu irynotekanu) może prowadzić do odwodnienia, zaburzeń elektrolitowych lub posocznicy, co może stanowić zagrożenie życia. Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia biegunki po ponad 24 godzinach od podania produktu CAMPTO lub w dowolnym momencie przed rozpoczęciem kolejnego kursu terapii. W monoterapii pierwszy płynny stolec występował przeciętnie w 5. dniu po infuzji produktu CAMPTO. Pacjenci powinni niezwłocznie poinformować lekarza o wystąpieniu biegunki i szybko rozpocząć jej leczenie.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem biegunki należą osoby po uprzedniej radioterapii okolic brzucha (miednicy), pacjenci z podwyższoną wyjściowo leukocytozą, chorzy w stanie sprawności ≥ 2 wg klasyfikacji WHO oraz kobiety. Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie życia, zwłaszcza, gdy jednocześnie występuje neutropenia. Należy kontrolować stan pacjentów w wieku ≥ 65 lat w związku ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia wczesnej biegunki w tej grupie pacjentów. W powiązaniu z biegunką wywołaną przez irynotekan obserwowano owrzodzenie okrężnicy, czasami z towarzyszącym krwawieniem. Po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien rozpocząć picie dużych ilości napojów zawierających sole mineralne i natychmiast zastosować odpowiednią terapię przeciwbiegunkową. Pacjent powinien otrzymać szczegółowe zalecenia dotyczące leczenia przeciwbiegunkowego od lekarza podającego produkt CAMPTO.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Po wypisaniu ze szpitala pacjent powinien zaopatrzyć się w przepisane leki, aby w razie wystąpienia biegunki natychmiast rozpocząć jej leczenie. Ponadto pacjent powinien zawsze informować lekarza lub oddział szpitalny podający irynotekan o wystąpieniu biegunki. Zalecane obecnie leczenie przeciwbiegunkowe polega na podawaniu dużych dawek loperamidu (pierwsza dawka 4 mg, a następnie 2 mg co 2 godziny). W ciągu nocy, pacjenci mogą stosować 4 mg loperamidu co 4 godziny. Leczenie takie należy kontynuować przez 12 godzin po ostatnim wystąpieniu płynnego stolca. W żadnym razie nie może ono być jednak stosowane dłużej niż przez 48 godzin z uwagi na niebezpieczeństwo niedrożności porażennej jelit, ani krócej niż przez 12 godzin. Oprócz leczenia przeciwbiegunkowego stosuje się profilaktycznie antybiotyki o szerokim zakresie działania, zwłaszcza w tych przypadkach, kiedy występuje biegunka i ciężka neutropenia (liczba neutrofilów < 500/mm³).

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjent powinien być poddany leczeniu szpitalnemu (poza antybiotykoterapią), gdy: biegunce towarzyszy gorączka, wystąpiła ciężka biegunka (jeśli konieczne jest dożylne uzupełnianie płynów), wystąpiły wymioty powiązane z późną biegunką, biegunka utrzymuje się po 48 godzinach leczenia dużymi dawkami loperamidu. Po podaniu pierwszej dawki produktu, podanie kolejnych dawek chemioterapii należy opóźnić do powrotu prawidłowej czynności przewodu pokarmowego. Stan bez biegunki powinien utrzymywać się przez co najmniej 24 h bez konieczności podawania leków przeciwbiegunkowych. W przypadku wystąpienia biegunki stopnia 2., 3. lub 4. według NCI, w danym cyklu należy zmniejszyć kolejne dawki irynotekanu. Nie należy podawać loperamidu profilaktycznie, nawet pacjentom, u których późne biegunki występowały w czasie poprzednich kursów leczenia irynotekanem.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka, zalecane jest zmniejszenie dawki irynotekanu w kolejnych kursach leczenia (patrz punkt 4.2). Układ krwiotwórczy Produkt CAMPTO powoduje neutropenię, małopłytkowość, leukopenię i niedokrwistość; wszystkie z powyższych mogą być ciężkie, w związku z czym nie należy podawać produktu pacjentom z ciężką niewydolnością szpiku kostnego. W badaniach klinicznych częstość występowania neutropenii stopnia 3. i 4. według NCI CTC była istotnie wyższa u pacjentów, u których wcześniej stosowano radioterapię miednicy/jamy brzusznej, niż u osób, u których nie stosowano takiej radioterapii. Prawdopodobieństwo wystąpienia neutropenii stopnia 3. lub 4. w trakcie pierwszego cyklu leczenia było także istotnie wyższe u pacjentów z wyjściowym stężeniem bilirubiny wynoszącym co najmniej 1,0 mg/dl, w porównaniu z osobami, u których stężenie bilirubiny było niższe od 1,0 mg/dl.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia produktem CAMPTO zaleca się wykonywanie co tydzień kontrolnego badania morfologii krwi z rozmazem. Pacjenci powinni zdawać sobie sprawę z zagrożeń związanych z neutropenią oraz związanego z tym znaczenia gorączki. Pacjentom, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego, zaleca się zmniejszenie dawki leku w kolejnym kursie chemioterapii (patrz punkt 4.2). U pacjentów z ciężką biegunką ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej jest zwiększone. U pacjentów tych należy wykonać badanie morfologii krwi obwodowej. Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1 Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, np. pacjenci z zespołem Gilberta (np. z homozygotycznymi wariantami UGT1A1*28 lub *6) są narażeni na większe ryzyko ciężkiej neutropenii i biegunki w przypadku leczenia irynotekanem, a ryzyko to zwiększa się wraz z wielkością dawki.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Chociaż nie ustalono dokładnie, w jakim stopniu dawka początkowa powinna zostać zmniejszona, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej irynotekanu u pacjentów ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, zwłaszcza u tych, którym podawane są dawki >180 mg/m² lub u pacjentów szczególnie wrażliwych. Należy wziąć pod uwagę obowiązujące wytyczne kliniczne dotyczące zaleceń dawkowania w tej populacji pacjentów. Kolejne dawki mogą być zwiększone w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie. Genotypowanie UGT1A1 może być stosowane do identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej neutropenii i biegunki, jednak przydatność kliniczna genotypowania przed leczeniem jest niepewna, ponieważ polimorfizm UGT1A1 nie odpowiada za wszystkie działania toksyczne obserwowane podczas leczenia irynotekanem (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby W badaniach klinicznych zaburzenia dotyczące aktywności enzymów wątrobowych stopnia 3. i 4.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

według NCI CTC obserwowano u mniej niż 10% pacjentów. Te zdarzenia typowo występują u pacjentów z potwierdzonymi przerzutami do wątroby i nie są jednoznacznie związane z podawaniem irynotekanu. Badania czynnościowe wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem i przed każdym cyklem chemioterapii. Nudności i wymioty Co najmniej 30 minut przed każdym podaniem produktu CAMPTO zalecane jest profilaktyczne stosowanie środków przeciwwymiotnych. Po podaniu irynotekanu często obserwowano nudności i wymioty. Pacjentów, u których wystąpią łącznie wymioty i późna biegunka, należy jak najszybciej hospitalizować. Ostry zespół cholinergiczny W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (określanego jako wczesna biegunka i różne inne objawy podmiotowe i przedmiotowe, takie jak nieżyt nosa, zwiększone ślinienie, łzawienie, zwężenie źrenic, zaczerwienienie, bradykardia, pocenie się oraz nadmiernie nasilona perystaltyka jelit, która może powodować skurcze brzucha i wczesną biegunkę (tj.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

biegunkę zwykle występującą w trakcie podawania irynotekanu lub w ciągu 8 godzin po jego podaniu), należy podskórnie podać siarczan atropiny (w dawce 0,25 mg), jeżeli nie ma ku temu klinicznych przeciwwskazań (patrz punkt 4.8). Takie objawy mogą pojawić się w trakcie wlewu irynotekanu lub wkrótce po jego zakończeniu. Uważa się, że są związane z hamowaniem aktywności cholinoesterazy przez związek macierzysty irynotekanu. Należy oczekiwać ich częstszego występowania po stosowaniu większych dawek irynotekanu. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów chorych na astmę. U pacjentów, u których występował wcześniej ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zalecane jest profilaktyczne stosowanie siarczanu atropiny podczas podawania kolejnych dawek produktu CAMPTO. Zaburzenia układu oddechowego Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często może wystąpić śródmiąższowe zapalenie płuc manifestujące się jako zmiany naciekowe w płucach. Śródmiąższowe zapalenie płuc może prowadzić do śmierci.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka rozwoju śródmiąższowego zapalenia płuc są: stosowanie leków pneumotoksycznych, radioterapia oraz podawanie czynnika stymulującego rozwój kolonii (CSF, ang. colony stimulating factor). Pacjentów z czynnikami ryzyka należy przed leczeniem oraz podczas leczenia irynotekanem uważnie obserwować, czy nie występują u nich objawy ze strony układu oddechowego. Obserwowano duszność stopnia 3. lub 4. według NCI CTC. Stopień, w jakim zajęcie płuc przez proces nowotworowy lub inna wcześniej występująca choroba płuc mogły przyczynić się do występującej duszności, jest nieznany. We wczesnych badaniach japońskich, u niewielkiego odsetka pacjentów chorych na raka płuc obserwowano zespół płucny, obejmujący duszność, gorączkę i siateczkowo-guzkowe zmiany w zdjęciu rentgenowskim płuc, który potencjalnie stanowił zagrożenie życia.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Stopień, w jakim irynotekan mógł przyczynić się do wystąpienia tych początkowych objawów jest trudny do oceny ze względu na nowotwór płuc oraz wcześniej występujące choroby płuc, inne niż nowotwór, które obserwowano u tych pacjentów. Wynaczynienie Chociaż irynotekan nie jest znany jako związek o działaniu drażniącym, należy zachować ostrożność i nie dopuścić do wynaczynienia leku. Należy monitorować miejsce wlewu w kierunku objawów zapalenia. W przypadku wystąpienia wynaczynienia produktu zalecane jest przepłukanie miejsca wynaczynienia i przyłożenie lodu. Reakcje nadwrażliwości Odnotowano reakcje nadwrażliwości, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne i (lub) rzekomoanafilaktyczne. Zaburzenia neurologiczne Obserwowano zawroty głowy, które czasami mogą być objawem hipotonii ortostatycznej u odwodnionych pacjentów.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Ze względu na częstsze występowanie zaburzeń czynności biologicznych organizmu, a w szczególności wątroby, u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność planując dawkę produktu CAMPTO przewidzianą do podania (patrz punkt 4.2). Przewlekłe zapalne choroby jelit i (lub) niedrożność jelit Nie wolno podawać produktu CAMPTO do czasu ustąpienia niedrożności jelit (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek Obserwowano wzrost stężenia kreatyniny lub azotu mocznikowego w osoczu. Odnotowano przypadki ostrej niewydolności nerek. Te zdarzenia zazwyczaj przypisywano powikłaniom zakażeń lub odwodnieniu związanemu z nudnościami, wymiotami lub biegunką. Odnotowano także rzadkie przypadki zaburzeń czynności nerek, spowodowane zespołem rozpadu guza. Nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Radioterapia U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię miednicy i (lub) jamy brzusznej istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia mielosupresji po podaniu irynotekanu. Należy zachować ostrożność podczas leczenia irynotekanem pacjentów, którzy wcześniej otrzymali dużą dawkę radioterapii lub radioterapię dużych powierzchni ciała (np. radioterapia > 25% szpiku kostnego oraz w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). U tych pacjentów może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Zaburzenia serca Po zastosowaniu leczenia irynotekanem obserwowano niedokrwienie mięśnia sercowego, głównie u pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca, innymi czynnikami ryzyka chorób serca lub u których stosowano wcześniej chemioterapię cytotoksyczną (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia naczyniowe Irynotekan rzadko wiązano z incydentami zakrzepowo-zatorowymi (zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył i tętnic) u pacjentów, u których oprócz nowotworu występowały inne czynniki ryzyka. Efekt immunosupresyjny, zwiększona podatność na zakażenia i uogólnioną reakcję alergiczn? Podanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek (np. szczepionki przeciwko żółtej febrze) pacjentom z zaburzoną odpornością w wyniku stosowania chemioterapeutyków, w tym irynotekanu, może prowadzić do wystąpienia poważnych zakażeń i uogólnionej reakcji alergicznej, mogących prowadzić do zgonu. Jednoczesne stosowanie tych szczepionek jest przeciwwskazane zarówno podczas leczenia irynotekanem, jak i przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Można podawać szczepionki zawierające martwe lub inaktywowane organizmy, jednakże odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Inne Pacjenci otrzymujący irynotekan powinni stosować antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej trzy miesiące po jego zakończeniu. Należy unikać jednoczesnego podawania irynotekanu z produktami leczniczymi będącymi silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazolem) i produktami silnie indukującymi cytochrom CYP3A4 (np. ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, dziurawcem, apalutamidem), gdyż produkty te mogą zmieniać metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.5). Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Sorbitol Ten produkt leczniczy zawiera sorbitol (patrz punkt 2). Sorbitol jest źródłem fruktozy. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Przed zastosowaniem tego produktu leczniczego u pacjentów z objawami dziedzicznej nietolerancji fruktozy należy przeprowadzić szczegółowy wywiad.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt może być rozcieńczany w 0,9% roztworze NaCl. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu. W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego stosowanego rozcieńczalnika.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.4) Należy przedsięwziąć środki ostrożności u pacjentów stosujących jednocześnie leki należące do inhibitorów cytochromu P-450 3A4 (np. ketokonazol) lub indukujące cytochrom P-450 3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina lub apalutamid). Należy unikać jednoczesnego stosowania irynotekanu z lekami hamującymi lub indukującymi ten szlak metaboliczny, ponieważ może to zmieniać metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.4). Inhibitory CYP3A4 i (lub) UGT1A1 Irynotekan i jego czynny metabolit SN-38 są metabolizowane przez izoenzym ludzkiego cytochromu P-450 3A4 (CYP3A4) oraz transferazę urydynowo-difosfoglukuronianową 1A1 (UGT1A1) (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podawanie irynotekanu z inhibitorami CYP3A4 i (lub) UGT1A1 może powodować zwiększenie układowej ekspozycji na irynotekan i jego aktywny metabolit SN-38.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Interakcje

Należy wziąć to pod uwagę podczas podawania irynotekanu z tymi lekami. Ketokonazol Badanie wykazało, że jednoczesne stosowanie ketokonazolu prowadziło do zmniejszenia AUC pochodnej kwasu aminowalerianowego (APC) o 87% i zwiększenia AUC SN-38 o 109%, w porównaniu z podawaniem samego irynotekanu. Siarczan atazanawiru Jednoczesne podawanie irynotekanu i siarczanu atazanawiru, inhibitora CYP3A4 i UGT1A1, może zwiększyć układową ekspozycję na SN-38, czynny metabolit irynotekanu. Należy wziąć to pod uwagę przy jednoczesnym podawaniu tych leków. Induktory CYP3A4 Leki przeciwdrgawkowe W kilku badaniach wykazano, że jednoczesne stosowanie leków przeciwdrgawkowych, indukujących cytochrom CYP3A (np. karbamazepina, fenobarbital lub fenytoina), osłabia działanie irynotekanu, metabolitu irynotekanu SN-38 i glukuronidu SN-38 oraz zmniejsza efekt farmakodynamiczny. Wpływ tych leków przeciwdrgawkowych powodował zmniejszenie AUC SN-38 i glukuronidu SN-38 o ponad 50%.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Interakcje

Dodatkowo, indukcja enzymów cytochromu P-450 3A wpływała na nasilenie procesu glukuronidacji oraz wydzielania z żółcią. Procesy te mogą odgrywać rolę w osłabieniu działania irynotekanu oraz jego metabolitów. Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Ziele dziurawca Ziele dziurawca zwyczajnego: zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu irynotekanu, SN-38, w osoczu. W małym badaniu farmakokinetycznym (n=5), w którym stosowano jednocześnie irynotekan w dawce 350 mg/m² pc. oraz dziurawiec (Hypericum perforatum) w dawce 900 mg, obserwowano zmniejszenie o 42% stężenia aktywnego metabolitu irynotekanu (SN-38) w surowicy. Dlatego nie należy stosować jednocześnie irynotekanu z zielem dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.3). Żywe atenuowane szczepionki Żywe atenuowane szczepionki (np. szczepionka przeciwko żółtej febrze): ryzyko wystąpienia poważnych zakażeń i uogólnionej reakcji alergicznej na szczepionki, która może prowadzić do zgonu.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Interakcje

Jednoczesne stosowanie tych szczepionek jest przeciwwskazane zarówno podczas leczenia irynotekanem, jak i przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona. Inne połączenia Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe Nie można wykluczyć interakcji irynotekanu z lekami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Produkt CAMPTO wykazuje aktywność antycholinoesterazy; leki o takich właściwościach mogą wydłużać czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej, wywołanej przez suksametonium i przeciwdziałać blokadzie nerwowo-mięśniowej po niedepolaryzujących lekach zwiotczających mięśnie. 5-FU/FA Jednoczesne podawanie 5-fluorouracylu/kwasu folinowego w schemacie chemioterapii skojarzonej nie wpływa na farmakokinetykę irynotekanu.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Interakcje

Leki przeciwnowotworowe (w tym flucytozyna będąca prekursorem leku metabolizowanym do 5-fluorouracylu) Działania niepożądane irynotekanu, na przykład mielosupresja i biegunka, mogą być nasilane przez inne przeciwnowotworowe produkty lecznicze o podobnym profilu działań niepożądanych. Deksametazon U pacjentów otrzymujących irynotekan odnotowano limfocytopenię. Istnieje możliwość, że stosowanie deksametazonu jako profilaktyki przeciwwymiotnej mogło zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia limfocytopenii. Implikacje kliniczne limfocytopenii mają wątpliwe znaczenie. Limfocytopenii nie przypisywano żadnych specyficznych powikłań. U pacjentów z cukrzycą w wywiadzie lub cechami nietolerancji glukozy przed podaniem irynotekanu obserwowano hiperglikemię. Istnieje możliwość, że u niektórych pacjentów stosowanie deksametazonu jako profilaktyki przeciwwymiotnej mogło przyczynić się do wystąpienia hiperglikemii.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Interakcje

Leki przeczyszczające Należy oczekiwać, że stosowanie leków przeczyszczających w trakcie leczenia irynotekanem zwiększy częstość występowania lub nasilenie biegunki. Leki moczopędne Irynotekan może powodować odwodnienie wtórne do wymiotów i (lub) biegunki. Lekarz może zdecydować o wstrzymaniu podawania leków moczopędnych w trakcie leczenia irynotekanem i w okresie wymiotów lub biegunki. Cetuksymab Nie ma dowodów na to, aby cetuksymab wpływał na profil bezpieczeństwa irynotekanu i odwrotnie. Bewacyzumab Wyniki dedykowanego badania interakcji leków nie wykazały znaczącego wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego czynnego metabolitu SN-38.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania irynotekanu u kobiet w okresie ciąży. U królików i szczurów udowodniono embriotoksyczne, fetotoksyczne i teratogenne działanie irynotekanu. Produkt CAMPTO nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży, ponieważ może powodować uszkodzenie płodu. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia irynotekanem, dopóki nie zostanie wykluczona ciąża. Należy unikać zajścia w ciążę, jeśli którykolwiek z partnerów otrzymuje irynotekan. Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne, należy poinformować pacjentki w wieku rozrodczym o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcyjnej w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki irynotekanu. W razie zajścia w ciążę powinny one niezwłocznie zawiadomić o tym lekarza prowadzącego leczenie irynotekanem.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne, należy poinformować pacjentów posiadających partnerki w wieku rozrodczym o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki irynotekanu. Karmienie piersi? Dostępne dane ograniczone są tylko do jednej pacjentki. Irynotekan i jego aktywny metabolit SN-38 zostały wykryte w mleku jednej pacjentki w okresie laktacji. Wpływ na noworodki / niemowlęta jest nieznany. Dlatego, z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią zaleca się, aby nie karmić piersią podczas leczenia irynotekanem. W badaniach prowadzonych na samicach szczurów otrzymujących znakowany ¹⁴C irynotekan, stwierdzono jego przenikanie do mleka.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Wpływ irynotekanu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nie był badany. Jednakże pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy i zaburzeń widzenia w ciągu 24 godzin od podania irynotekanu oraz przestrzec ich przed prowadzeniem pojazdów lub obsługą maszyn w razie rozwinięcia się tych objawów.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Badania kliniczne Działania niepożądane zebrano z badań prowadzonych w raku okrężnicy i odbytnicy z przerzutami. Poniżej przedstawiono częstość ich występowania. Należy oczekiwać, że działania niepożądane związane ze stosowaniem irynotekanu w innych wskazaniach będą podobne do działań występujących u pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy. Najczęściej występujące działania niepożądane (≥ 1/10) ograniczające dawkę irynotekanu to późna biegunka (występująca później niż 24 godziny po podaniu) oraz zaburzenia krwi, w tym neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość. Neutropenia jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkę irynotekanu. Neutropenia jest odwracalna i nie kumuluje się. Nadir występuje po 8 dniach (mediana), bez względu na to, czy produkt był stosowany w monoterapii, czy w terapii skojarzonej. Bardzo często obserwowano ciężką, przemijającą postać ostrego zespołu cholinergicznego.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Główne objawy to wczesna biegunka oraz ból brzucha, pocenie się, zwężenie źrenic i zwiększone ślinienie występujące w trakcie podawania irynotekanu lub w ciągu 24 godzin po jego podaniu. Objawy ustępowały po podaniu atropiny (patrz punkt 4.4). Monoterapia Następujące działania niepożądane, mające możliwy lub prawdopodobny związek z podaniem produktu CAMPTO, pochodzą z badań grupy 765 pacjentów otrzymujących produkt CAMPTO w zalecanej dawce 350 mg/m² pc. w monoterapii. W obrębie każdej grupy częstości występowania, działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącej ciężkości. Częstość występowania została zdefiniowana następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do 1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). Działania niepożądane zgłaszane po podaniu produktu CAMPTO w monoterapii (350 mg/m² pc.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Działania niepożądane

w schemacie co 3 tygodnie) Zakażenie Neutropenia Niedokrwistość Małopłytkowość Gorączka neutropeniczna Zmniejszenie apetytu Zespół cholinergiczny Biegunka Wymioty Nudności Ból brzucha Zaparcia Łysienie (odwracalne) Zapalenie błony śluzowej Gorączka Astenia Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększona aktywność transaminaz (AlAT i AspAT) Zwiększone stężenie bilirubiny Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej Opis wybranych działań niepożądanych (monoterapia) Ciężka biegunka była obserwowana u 20% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń dotyczących postępowania z biegunką. Z możliwych do oceny cykli, w 14% wystąpiła ciężka biegunka. Czas do wystąpienia (mediana) pierwszego luźnego stolca to 5. dzień po wlewie CAMPTO. Nudności i wymioty były ciężkie u około 10% pacjentów leczonych produktami przeciwwymiotnymi. Zaparcia obserwowano u mniej niż 10% pacjentów.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Neutropenia była obserwowana u 78,7% pacjentów i miała ciężki przebieg (liczba neutrofili <500 komórek/mm³) u 22,6% pacjentów. Z możliwych do oceny cykli, w 18% liczba neutrofili wynosiła poniżej 1000 komórek/mm³, w tym w 7,6% liczba neutrofili wynosiła <500 komórek/mm³. Całkowity powrót do stanu wyjściowego następował zazwyczaj do dnia 22. Gorączka z ciężką neutropenią była zgłaszana u 6,2% pacjentów w 1,7% cykli. Epizody infekcji wystąpiły u około 10,3% pacjentów (2,5% cykli) i były związane z ciężką neutropenią u około 5,3% pacjentów; w 2 przypadkach prowadziły do zgonu. Niedokrwistość była zgłaszana u 58,7% pacjentów (8% z hemoglobiną <8 g/dl i 0,9% z hemoglobiną <6,5 g/dl). Małopłytkowość (<100 000 komórek/mm³) była obserwowana u 7,4% pacjentów i w 1,8% cykli z 0,9% z liczbą płytek krwi ≤50 000 komórek/mm³ i w 0,2% cykli. Prawie wszyscy pacjenci wrócili do zdrowia do dnia 22. Ostry zespół cholinergiczny.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9% pacjentów leczonych w monoterapii. Astenia miała ciężki przebieg u mniej niż 10% pacjentów leczonych w monoterapii. Związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony. Gorączka bez infekcji i bez jednoczesnej ciężkiej neutropenii wystąpiła u 12% pacjentów leczonych w monoterapii. Badania diagnostyczne. U odpowiednio 9,2%, 8,1% i 1,8% pacjentów obserwowano przemijające, łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia transaminaz, fosfatazy zasadowej lub bilirubiny w surowicy krwi przy braku postępujących przerzutów do wątroby. Przemijające, łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano u 7,3% pacjentów.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pacjentom z różnymi nowotworami podawano pojedyncze dawki irynotekanu (do 750 mg/m²). Działania niepożądane występujące u tych pacjentów były podobne do zdarzeń odnotowanych przy stosowaniu produktu w zalecanych dawkach i schematach podawania. Opisano przypadki przedawkowania produktu CAMPTO po podaniu dawek 2 razy większych od zalecanej dawki leczniczej. Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi były ciężka neutropenia i ciężka biegunka. Nie jest znane antidotum. W razie przedawkowania należy zapobiegać odwodnieniu związanemu z biegunką oraz rozpocząć leczenie antybiotykami.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki cytostatyczne, inhibitory topoizomerazy I, kod ATC: L01CE02. Dane doświadczalne Irynotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny. Jest środkiem przeciwnowotworowym, działającym jako swoisty inhibitor topoizomerazy I DNA. Metabolizowany jest w większości tkanek przez karboksyesterazę do SN-38, związku o większej aktywności niż irynotekan w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy I i wykazującego silniejsze działanie cytotoksyczne wobec licznych linii komórkowych nowotworów mysich i ludzkich. Hamowanie topoizomerazy I przez irynotekan lub SN-38 powoduje powstawanie jednoniciowych odcinków DNA, blokujących widełki replikacyjne DNA i odpowiedzialnych za cytotoksyczne właściwości leku. Działanie cytotoksyczne irynotekanu i SN-38 jest zależne od czasu i swoiste dla fazy S.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

In vitro, irynotekan i SN-38 nie są w znaczący sposób rozpoznawane przez glikoproteinę PMDR (odpowiedzialną za oporność wielolekową komórek nowotworowych) i wykazują działanie cytotoksyczne wobec linii komórkowych odpornych na doksorubicynę i winblastynę. Dodatkowo, irynotekan wykazuje szerokie działanie przeciwnowotworowe in vivo przeciwko modelowym guzom mysim (gruczolakorak przewodów trzustkowych P03, gruczolakorak sutka MA16/C, gruczolakoraki jelita grubego C38 i C51) i przeciwko nowotworom ludzkim przeszczepianym zwierzętom (gruczolakorak okrężnicy Co-4, gruczolakorak sutka Mx-1, gruczolakoraki żołądka ST-15 i SC-16). Irynotekan jest również aktywny w przypadku nowotworów wykazujących ekspresję glikoproteiny PMDR (białaczki P388 oporne na winkrystynę i doksorubicynę). Poza działaniem przeciwnowotworowym, najważniejszym działaniem farmakologicznym irynotekanu jest hamowanie acetylocholinoesterazy.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane kliniczne Irynotekan stosowany w terapii skojarzonej w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego. Irynotekan stosowany w leczeniu skojarzonym z kwasem folinowym i 5-fluorouracylem. Badanie kliniczne III fazy przeprowadzono w grupie wcześniej nieleczonych 385 pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami, którzy otrzymali produkt CAMPTO w dwutygodniowym albo tygodniowym schemacie dawkowania (patrz punkt 4.2). W schemacie co dwa tygodnie podawano: dzień 1. – produkt CAMPTO w dawce 180 mg/m² pc. (raz na 2 tygodnie), potem kwas folinowy w dawce 200 mg/m² pc. w 2-godzinnym wlewie dożylnym i 5-fluorouracyl w dawce 400 mg/m² pc. w szybkim wlewie dożylnym (bolus), a następnie w dawce 600 mg/m² pc. w 22-godzinnym wlewie dożylnym, dzień 2. – kwas folinowy i 5-fluorouracyl w tych samych dawkach oraz wg tego samego schematu dawkowania, jak w 1. dniu.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W schemacie tygodniowym podawano w ciągu 6 tygodni produkt CAMPTO w dawce 80 mg/m² pc., następnie kwas folinowy w dawce 500 mg/m² pc. w 2-godzinnym wlewie dożylnym i później 5-fluorouracyl w dawce 2300 mg/m² pc. w 24-godzinnym wlewie dożylnym. Skuteczność produktu CAMPTO stosowanego w chemioterapii wielolekowej w dwóch podanych wyżej schematach dawkowania, oceniano w grupie 198 pacjentów. 18. ORR % (95%CI) plus FOLFIRI (N=599) 46,9 (42,9; 51,0) (N=599) 38,7 (34,8; 42,8) plus FOLFIRI (N=172) 59,3 (51,6; 66,7) (N=176) 43,2 (35,8; 50,9) wartość p PFS współczynnik ryzyka (95% CI) wartość p 0,0038 0,85 (0,726; 0,998) 0,0479 0,0025 0,68 (0,501; 0,934) 0,0167 CI (ang. Confidence Interval)=przedział ufności, FOLFIRI=irynotekan plus 5-FA/FA we wlewie, ORR (ang. Objective Response Rate)=odsetek odpowiedzi obiektywnych (pacjenci z całkowitą lub częściową odpowiedzią), PFS (ang.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Progression Free Survival)=okres przeżycia bez progresji choroby Irynotekan stosowany w leczeniu skojarzonym z cetuksymabem po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego z zastosowaniem irynotekanu Skuteczność skojarzenia cetuksymabu z irynotekanem oceniano w dwóch badaniach klinicznych. Łącznie terapię skojarzoną otrzymało 356 pacjentów z rozsianym rakiem jelita grubego, którego komórki wykazywały ekspresję receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), u których wcześniejsze leczenie cytotoksyczne zawierające irynotekan zakończyło się niepowodzeniem, i których ocena w skali sprawności Karnofsky’ego nie była niższa niż 60; a dla większości chorych była równa lub większa niż 80. Badanie EMR 62 202-007: badanie randomizowane, porównujące stosowanie terapii skojarzonej obejmującej cetuksymab i irynotekan (218 pacjentów) z monoterapią cetuksymabem (111 pacjentów). Badanie IMCL CP02-9923: próba otwarta bez grupy kontrolnej oceniająca terapię skojarzoną u 138 pacjentów.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane dotyczące skuteczności pochodzące z wymienionych badań podsumowano w poniższej tabeli: Badanie Liczba chorych Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) Odsetek pacjentów z chorobą kontrolowaną (DCR) Przeżycie bez progresji choroby (PFS) (miesiące) Całkowity czas przeżycia (OS) (miesiące) Cetuksymab+ irynotekan EMR 62 202-007: 218 pacjentów IMCLCP 02-9923: 138 pacjentów 50 (22,9%) 95% CI: 17,5; 29,1 21 (15,2%) 95% CI: 9,7; 22,3 121 (55,5%) 95% CI: 48,6; 62,2 84 (60,9%) 95% CI: 52,2; 69,1 4,1 95% CI: 2,9; 4,3 2,8 95% CI: 2,6; 4,1 8,6 95% CI: 7,6; 9,6 7,2 95% CI: 5,6; 9,1 CI= przedział ufności, DCR (ang. Disease Control Rate) = odsetek pacjentów z chorobą kontrolowaną (pacjenci z całkowitą odpowiedzią, częściową odpowiedzią lub stabilizacją choroby przez okres co najmniej 6 tygodni), ORR= odsetek odpowiedzi obiektywnych (pacjenci z całkowitą odpowiedzią lub częściową odpowiedzią), OS (ang.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Overall Survival) = całkowity czas przeżycia, PFS= przeżycie bez progresji choroby 19. Skuteczność leczenia skojarzonego z zastosowaniem cetuksymabu i irynotekanu Skuteczność leczenia skojarzonego z zastosowaniem cetuksymabu i irynotekanu była większa niż monoterapii cetuksymabem pod względem wartości odsetka odpowiedzi obiektywnych (ORR), odsetka kontroli choroby (DCR) oraz czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS). W badaniu randomizowanym nie wykazano wpływu na całkowity czas przeżycia (ryzyko względne 0,91, p=0,48). Irynotekan stosowany w leczeniu skojarzonym z bewacyzumabem W aktywnie kontrolowanym randomizowanym badaniu klinicznym III fazy z podwójnie ślepą próbą oceniano bewacyzumab w skojarzeniu z irynotekanem, 5-fluorouracylem i kwasem folinowym jako leczenie pierwszego rzutu w rozsianym raku okrężnicy i odbytnicy (badanie AVF2107g).

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodanie bewacyzumabu do skojarzenia irynotekanu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym istotnie statystycznie wydłużało całkowity czas przeżycia. Korzyść kliniczna, wyrażona czasem całkowitego przeżycia, była widoczna we wszystkich zdefiniowanych uprzednio podgrupach pacjentów, włączając te zdefiniowane w oparciu o wiek, płeć, stopień sprawności, lokalizację guza pierwotnego, liczbę zajętych narządów i czas trwania uogólnionej fazy procesu nowotworowego. Dane dostępne są także w Charakterystyce Produktu Leczniczego bewacyzumabu. Wyniki skuteczności leczenia uzyskane w badaniu AVF2107g podsumowano w poniższej tabeli. AVF2107g Grupa 1 Grupa 2 Liczba pacjentów Całkowity czas przeżycia Mediana czasu przeżycia (miesiące) 95% przedział ufności (CI) Ryzyko względneᵇ Wartość p Czas przeżycia bez progresji choroby Mediana czasu przeżycia (miesiące) Ryzyko względne Wartość p Całkowity odsetek odpowiedzi Odsetek (%) 95% przedział ufności (CI) Wartość p Czas trwania odpowiedzi Mediana czasu trwania odpowiedzi (miesiące) 25–75 percentyl (miesiące) ᵃ.5 mg/kg mc.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

co 2 tygodnie. ᵇ.W stosunku do grupy kontrolnej. CAMPTO/5FU/FA + Placebo: 411 15,6 14,29–16,99 6,2 34,8 30,2–39,6 7,1 4,7–11,8 CAMPTO/5FU/FA + Avastinᵃ: 402 20,3 18,46–24,18 0,660 0,00004 10,6 0,54 0,0001 44,8 39,9–49,8 0,0036 10,4 6,7–15,0 Irynotekan stosowany w leczeniu skojarzonym z kapecytabin? Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy (CAIRO) potwierdzają skuteczność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 1000 mg/m² pc. przez 2 tygodnie co 3 tygodnie w skojarzeniu z irynotekanem w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego. Ośmiuset dwudziestu pacjentów randomizowano do grup otrzymujących leczenie sekwencyjne (n=410) lub leczenie skojarzone (n=410). Leczenie sekwencyjne składało się z leczenia pierwszego rzutu kapecytabiną (1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni), leczenia drugiego rzutu irynotekanem (350 mg/m² pc.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

dnia 1.) oraz leczenia trzeciego rzutu kapecytabiną (1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m² pc. dnia 1.). Leczenie skojarzone składało się z leczenia pierwszego rzutu kapecytabiną (1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z irynotekanem (250 mg/m² pc. dnia 1.) (schemat XELIRI) oraz leczenia drugiego rzutu kapecytabiną (1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m² pc. dnia 1.). Wszystkie cykle terapeutyczne podawano w odstępach 3-tygodniowych. W leczeniu pierwszego rzutu mediana okresu przeżycia bez progresji choroby w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. intent-to-treat) wynosiła 5,8 miesięcy (95% CI; 5,1–6,2 miesięcy) w przypadku monoterapii kapecytabiną i 7,8 miesiąca (95% CI; 7,0–8,3 miesięcy) w przypadku schematu XELIRI (p=0,0002).

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z analizy okresowej wieloośrodkowego, kontrolowanego badania klinicznego II fazy (AIO KRK 0604) potwierdzają skuteczność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 800 mg/m² pc. przez 2 tygodnie co 3 tygodnie w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami. Stu piętnastu pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej kapecytabinę w skojarzeniu z irynotekanem (XELIRI) i bewacyzumabem: kapecytabina (800 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez dwa tygodnie, a następnie 7-dniowy okres przerwy), irynotekan (200 mg/m² pc. w 30-minutowym wlewie dnia 1. co 3 tygodnie) oraz bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. w 30–90-minutowym wlewie dnia 1. co 3 tygodnie); łącznie 118 pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej kapecytabinę w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem: kapecytabina (1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez dwa tygodnie, a następnie 7-dniowy okres przerwy), oksaliplatyna (130 mg/m² pc. w 2-godzinnym wlewie dnia 1.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

co 3 tygodnie) i bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. w 30–90-minutowym wlewie dnia 1. co 3 tygodnie). Odsetek pacjentów z okresem przeżycia bez progresji choroby po 6 miesiącach w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. intent-to-treat) wynosił 80% (XELIRI plus bewacyzumab) w porównaniu z 74% (XELOX plus bewacyzumab). Odsetek odpowiedzi ogółem (całkowita odpowiedź i częściowa odpowiedź) wynosił 45% (XELOX plus bewacyzumab) w porównaniu z 47% (XELIRI plus bewacyzumab). Irynotekan stosowany w monoterapii w leczeniu drugiego rzutu rozsianej postaci raka jelita grubego Badania kliniczne fazy II/III z 3 tygodniowym schematem leczenia przeprowadzono w grupie ponad 980 pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami, u których wcześniejsza chemioterapia z udziałem 5-fluorouracylu (5-FU) okazała się nieskuteczna. Skuteczność produktu oceniano w grupie 765 pacjentów z udokumentowaną na początku badania progresją po chemioterapii z 5-FU. Faza III CAMPTO vs.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

leczenie podtrzymujące CAMPTO vs. 5-FU CAMPTO Leczenie podtrzymujące Wartość p CAMPTO 5-FU Wartość p Przeżycie bez progresji choroby po 6 miesiącach (%) Przeżycie po 12 miesiącach (%) n=183 Nie dotyczy 36,2 * n=90 Nie dotyczy 13,8 p=0,0001 n=127 33,5 * 44,8 * n=129 26,7 32,4 p= 0,03 p=0,0351 Mediana przeżycia (w miesiącach) 9,2 * 6,5 p=0,0001 10,8 * 8,5 p=0,0351 *: Różnica statystycznie znamienna vs. – w porównaniu z W badaniach II fazy, przeprowadzonych w grupie 455 pacjentów otrzymujących produkt CAMPTO w 3-tygodniowym schemacie chemioterapii, przeżycie bez progresji choroby wynosiło 30% po 6 miesiącach leczenia, a mediana czasu przeżycia – 9 miesięcy. Mediana czasu do progresji choroby wynosiła 18 tygodni. Dodatkowo przeprowadzono badanie II fazy w grupie 304 pacjentów leczonych produktem CAMPTO z zastosowaniem tygodniowego schematu dawkowania.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali irynotekan we wlewie dożylnym trwającym 90 minut w dawce 125 mg/m² pc. przez 4 kolejne tygodnie, a następnie 2 tygodnie przerwy w podawaniu leku. W badaniach tych mediana czasu do wystąpienia progresji choroby wynosiła 17 tygodni, a mediana czasu przeżycia – 10 miesięcy. Obserwowano podobny profil bezpieczeństwa podczas zastosowania tygodniowego schematu leczenia u 193 pacjentów, u których stosowano dawkę początkową 125 mg/m² pc., w porównaniu z zastosowanym 3-tygodniowym schematem dawkowania. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego płynnego stolca wynosiła 11 dni. Dane farmakokinetyczno – farmakodynamiczne Nasilenie głównych działań toksycznych produktu CAMPTO (tj. neutropenii i biegunki) było zależne od ekspozycji (wartości AUC) na lek macierzysty i jego metabolit SN-38.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zaobserwowano istotną korelację między toksycznym wpływem leku na układ krwiotwórczy (zmniejszeniem liczby krwinek białych i maksymalnym zmniejszeniem liczby neutrofilów) oraz intensywnością biegunki, a wartościami AUC dla irynotekanu i SN-38 w monoterapii.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne U 60 pacjentów w trakcie badań I fazy stosowano następujący schemat dawkowania: dawki od 100 do 750 mg/m² pc. podawane w 30-minutowych wlewach dożylnych, powtarzanych co trzy tygodnie. Irynotekan wykazywał dwufazowy lub trójfazowy profil eliminacji z osocza. Średnia wartość klirensu osoczowego wynosiła 15 l/h/m², a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) była względnie duża i wynosiła 157 l/m². Średni okres półtrwania w osoczu irynotekanu w pierwszej fazie modelu trójfazowego wynosił 12 minut, w drugiej fazie 2,5 godziny, a w fazie końcowej 14,2 godziny. Metabolit SN-38 wykazywał dwufazowy profil eliminacji ze średnim okresem półtrwania w fazie końcowej wynoszącym 13,8 godzin. Średnie stężenia irynotekanu i SN-38 w osoczu, osiągane pod koniec wlewu zalecanej dawki 350 mg/m² pc., wynosiły odpowiednio 7,7 µg/ml i 56 ng/ml, a średnie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) odpowiednio 34 µg⋅h/ml i 451 ng⋅h/ml.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dużą zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych obserwowano głównie w przypadku SN-38. Analizę farmakokinetyki populacyjnej irynotekanu przeprowadzono w badaniach klinicznych II fazy w grupie 148 pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami, leczonych wg różnych schematów dawkowania i różnymi dawkami leku. Parametry farmakokinetyczne oszacowane na podstawie modelu trójkompartmentowego były zbliżone do parametrów stwierdzanych w badaniach klinicznych I fazy. We wszystkich badaniach wykazano, że stężenia w osoczu irynotekanu (CPT-11) i jego metabolitu SN-38 zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki CPT-11 oraz że parametry farmakokinetyczne CPT-11 i SN-38 są niezależne od liczby uprzednio podanych kursów chemioterapii oraz od schematu dawkowania. W warunkach in vitro, wiązanie irynotekanu i SN-38 z białkami osocza wynosiło odpowiednio około 65% i 95%.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki badań metabolicznych, w których stosowano irynotekan znakowany węglem radioaktywnym ¹⁴C wykazały, że ponad 50% dawki leku podanego dożylnie wydala się w postaci niezmienionej, 33% jest eliminowane z kałem (w żółci), a 22% w moczu. Irynotekan (CPT-11) jest intensywnie metabolizowany przy udziale różnych enzymów, w tym esterazy, w wyniku czego powstaje aktywny metabolit SN-38, który ulega sprzęganiu z kwasem glukuronowym przy udziale enzymu UGT1A1, co prowadzi do powstania nieaktywnej pochodnej glukuronowej metabolitu SN-38 (SN-38G). Irynotekan (CPT-11) może również podlegać oksydacyjnej przemianie z udziałem enzymów CYP3A4, w wyniku której powstaje kilka nieaktywnych farmakologicznie metabolitów. Jeden z nich może ulec hydrolizie przy udziale karboksyloesterazy do aktywnego metabolitu SN-38.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1 Transferaza urydynowo-difosfoglukuronianowa 1A1 (UGT1A1) bierze udział w metabolicznej dezaktywacji SN-38, aktywnego metabolitu irynotekanu do nieaktywnego glukuronidu SN-38 (SN-38G). Gen UGT1A1 jest wysoce polimorficzny, co powoduje zmienność metaboliczną u poszczególnych osób. Najlepiej scharakteryzowanymi wariantami genetycznymi UGT1A1 są UGT1A1*28 i UGT1A1*6. Warianty te, jak również inne wrodzone niedobory ekspresji UGT1A1 (takie jak zespół Gilberta oraz Criglera-Najjara) wiążą się ze zmniejszoną aktywnością tego enzymu. Pacjenci słabo metabolizujący UGT1A1 (np. z homozygotycznym wariantem UGT1A1*28 lub *6) są narażeni na większe ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, takich jak neutropenia i biegunka po podaniu irynotekanu, w wyniku akumulacji SN-38. Według danych z kilku metaanaliz, ryzyko jest większe u pacjentów otrzymujących irynotekan w dawce > 180 mg/m2.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W celu identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej neutropenii i biegunki można zastosować genotypowanie UGT1A1. Homozygota allelu UGT1A1*28 występuje z częstością 8-20% w populacji Europy, Afryki, Bliskiego Wschodu i latynoskiej. Wariant *6 jest prawie nieobecny w tych populacjach. W populacji z Azji Wschodniej częstość występowania *28/*28 wynosi około 1-4%, 3-8% w przypadku *6/*28 i 2-6% w przypadku *6/*6. W populacji z Azji Środkowej i Południowej częstość występowania *28/*28 wynosi około 17%, 4% w przypadku *6/*28 i 0,2% w przypadku *6/*6. W osoczu irynotekan występuje głównie w postaci niezmienionej, następnie w postaci pochodnej APC, w postaci pochodnej glukuronowej metabolitu SN-38 oraz w postaci samego metabolitu SN-38. Tylko metabolit SN-38 wykazuje istotną aktywność cytotoksyczną. U pacjentów, u których stężenie bilirubiny od 1,5 do 3 razy przekracza górny poziom normy, klirens irynotekanu jest zmniejszony o około 40%.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U tych pacjentów podanie irynotekanu w dawce 200 mg/m² pc. prowadzi do uzyskania stężenia leku w osoczu porównywalnego ze stężeniem uzyskiwanym u pacjentów chorych na raka z prawidłowymi parametrami czynności wątroby, którym podawano irynotekan w dawce 350 mg/m² pc.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W warunkach in vitro wykazano działanie mutagenne irynotekanu i SN-38 w teście aberracji chromosomów na komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO), jak również in vivo w teście mikrojądrowym u myszy. Nie wykazano jednak działania mutagennego w teście Amesa. U szczurów, którym podawano lek raz w tygodniu przez 13 tygodni w maksymalnej dawce 150 mg/m² pc. (stanowiącej mniej niż połowę zalecanej dawki dla ludzi), nie stwierdzono nowotworów będących następstwem podawania leku w trakcie 91 tygodniowej obserwacji po zakończeniu podawania irynotekanu. Badania toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym produktu CAMPTO przeprowadzono na myszach, szczurach i psach. Główne działania toksyczne obejmowały układ krwiotwórczy i limfatyczny. U psów obserwowano późną biegunkę, połączoną z zanikiem i ogniskową martwicą błon śluzowych jelit oraz wyłysienie. Nasilenie wymienionych objawów zależało od dawki, a objawy były przemijające.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych D-sorbitol (E 420) Kwas mlekowy Sodu wodorotlenek (do uzyskania pH 3,5) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie są znane. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności Okres ważności nieotwartych fiolek wynosi 24 miesiące [fiolka o pojemności 2 ml (40 mg/2 ml)] lub 36 miesięcy [fiolka o pojemności 5 ml (100 mg/5 ml) oraz 15 ml (300 mg/15 ml)]. Roztwór produktu CAMPTO należy zużyć bezpośrednio po rozcieńczeniu, ponieważ nie zawiera on żadnych środków konserwujących. Jeżeli przygotowanie roztworu odbywa się w ściśle aseptycznych warunkach (tj. w komorze z nawiewem laminarnym), to roztwór produktu należy podać pacjentowi (zakończyć wlew dożylny) najpóźniej w ciągu 12 godzin przechowywania w temperaturze pokojowej lub po 24 godzinach, jeśli roztwór przechowywano od momentu przygotowania w temperaturze od 2°C do 8°C (wliczając czas trwania wlewu).

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Fiolki z koncentratem do sporządzenia roztworu do infuzji należy przechowywać w temperaturze poniżej 25°C, chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Brązowa polipropylenowa fiolka zamknięta korkiem z gumy butylowej pokrytym od wewnątrz warstwą Fluoro-Tec i uszczelniona jednokolorowym, aluminiowym kapslem oraz matowym, kolorowym wieczkiem typu flip-off w tekturowym pudełku. Dostępne opakowania: 1 fiolka o pojemności 2 ml (40 mg/ 2 ml), 1 lub 5 fiolek o pojemności 5 ml (100 mg/ 5 ml) oraz 1 fiolka o pojemności 15 ml (300 mg/ 15 ml). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Tak jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych, roztwór produktu CAMPTO należy sporządzać i przechowywać z zachowaniem szczególnych środków ostrożności.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wymagane jest używanie ochronnych okularów, masek i rękawiczek. Jeżeli koncentrat produktu CAMPTO lub roztwór rozcieńczony płynem do infuzji dostanie się przypadkowo na skórę, należy go natychmiast dokładnie zmyć wodą z mydłem. W razie dostania się leku na błony śluzowe, należy je natychmiast przepłukać wodą. 24. Przygotowanie roztworu do infuzji Tak jak inne leki do podawania dożylnego, roztwór produktu CAMPTO musi być przygotowany z zachowaniem zasad aseptyki (patrz punkt 6.3). W sposób aseptyczny pobrać za pomocą kalibrowanej strzykawki wymaganą ilość produktu CAMPTO z fiolki i dodać do 250 ml płynu infuzyjnego w butelce, lub pojemnika zawierającego 0,9% roztwór chlorku sodu, lub 5% roztwór glukozy, i powstały roztwór dokładnie wymieszać. W razie pojawienia się osadu w fiolce lub w przygotowanym roztworze do wlewu, leku nie należy podawać pacjentowi, ale usunąć zgodnie ze standardowymi procedurami postępowania dotyczącymi odpadów po środkach cytotoksycznych.

CHPL leku Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów dożylnych, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Usuwanie pozostałości leku i opakowań: Wszystkie materiały i sprzęt używane do przygotowania i podania leku należy zniszczyć zgodnie ze standardowymi procedurami postępowania dotyczących usuwania odpadów po środkach cytotoksycznych.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Irinotecan Kabi, 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml zawiera 20 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego, co odpowiada 17,33 mg irynotekanu. Każda fiolka po 2 ml zawiera 40 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego. Każda fiolka po 5 ml zawiera 100 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego. Każda fiolka po 15 ml zawiera 300 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego. Każda fiolka 25 ml zawiera 500 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każdy ml zawiera 45 mg sorbitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Jasnożółty roztwór pH: 3,0-3,7

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Irinotecan Kabi jest wskazany do leczenia pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego: w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio chemioterapii z powodu zaawansowanej choroby nowotworowej; w monoterapii u pacjentów po niepowodzeniu leczenia 5-fluorouracylem. Irinotecan Kabi w skojarzeniu z cetuksymabem jest wskazany w leczeniu pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego, którego komórki wykazują ekspresję receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), z genem RAS typu dzikiego (ang. wild-type), którzy nie byli uprzednio leczeni z powodu raka jelita grubego z przerzutami lub po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego z zastosowaniem irynotekanu (patrz punkt 5.1). Irinotecan Kabi w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym i bewacyzumabem jest wskazany jako lek pierwszego rzutu w leczeniu pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego (okrężnicy lub odbytnicy).

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

Irinotecan Kabi w skojarzeniu z kapecytabiną z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu jest wskazany jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Do stosowania wyłącznie u dorosłych pacjentów. Roztwór irynotekanu należy podawać w infuzji do żyły obwodowej lub centralnej. Zalecane dawkowanie: Monoterapia (u pacjentów wcześniej leczonych) Zalecana dawka produktu leczniczego Irinotecan Kabi wynosi 350 mg/m² pc. podawana w infuzji dożylnej przez 30 do 90 minut, co 3 tygodnie (patrz punkty 4.4 i 6.6). Leczenie skojarzone (u pacjentów wcześniej nieleczonych) Bezpieczeństwo i skuteczność irynotekanu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5FU) i kwasem folinowym (FA) oceniano za pomocą następującego schematu (patrz punkt 5.1): Irynotekan z 5FU/FA w schemacie dawkowania co 2 tygodnie. Zalecana dawka produktu leczniczego Irinotecan Kabi wynosi 180 mg/m² pc. podawana raz na 2 tygodnie w infuzji dożylnej, przez 30 do 90 minut, po której podaje się w infuzji dożylnej kwas folinowy i 5-fluorouracyl.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Informacje dotyczące dawkowania i sposobu jednoczesnego podawania cetuksymabu zamieszczono w drukach informacyjnych opracowanych do cetuksymabu. Zazwyczaj stosuje się taką samą dawkę irynotekanu, jak w ostatnim cyklu wcześniejszego schematu zawierającego irynotekan. Irynotekanu nie wolno podawać wcześniej niż po upływie 1 godziny od zakończenia infuzji cetuksymabu. Informacje dotyczące dawkowania i sposobu podawania bewacyzumabu zamieszczono w Charakterystyce Produktu Leczniczego bewacyzumabu. Informacje dotyczące dawkowania i sposobu podawania produktu leczniczego Irinotecan Kabi w skojarzeniu z kapecytabiną – patrz punkt 5.1 oraz odpowiednie punkty Charakterystyki Produktu Leczniczego kapecytabiny. Dostosowanie dawkowania Irinotecan Kabi powinno się podawać po zmniejszeniu się nasilenia wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 wg klasyfikacji NCI-CTC (ang. National Cancer Institute Toxicity Criteria) oraz po całkowitym ustąpieniu biegunki związanej z terapią.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Na początku kolejnej infuzji w ramach terapii, dawka produktu leczniczego Irinotecan Kabi oraz 5FU (o ile jest stosowany) powinna być zmniejszona odpowiednio do najcięższego stopnia działań niepożądanych zaobserwowanych we wcześniejszej infuzji. Leczenie należy opóźnić o 1 do 2 tygodni, aby umożliwić wyleczenie działań niepożądanych związanych z terapią. Dawkę produktu leczniczego Irinotecan Kabi i (lub) 5FU (o ile jest stosowany) należy zmniejszyć o 15 do 20%, jeśli wystąpią następujące działania niepożądane: toksyczność hematologiczna (neutropenia stopnia 4., gorączka neutropeniczna (neutropenia stopnia 3.–4. oraz gorączka stopnia 2.–4.), trombocytopenia i leukopenia (stopnia 4.)); toksyczność niehematologiczna (stopnia 3.–4.). W przypadku skojarzonego stosowania cetuksymabu z irynotekanem należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania cetuksymabu zawartych w Charakterystyce Produktu Leczniczego cetuksymabu.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku stosowania irynotekanu w skojarzeniu z kapecytabiną u pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej, zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego kapecytabiny zaleca się zmniejszenie początkowej dawki kapecytabiny do 800 mg/m² pc. dwa razy na dobę. Należy również zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawek w schemacie dawkowania leczenia skojarzonego w Charakterystyce Produktu Leczniczego kapecytabiny. Czas trwania leczenia Leczenie produktem leczniczym Irinotecan Kabi należy kontynuować do czasu stwierdzenia obiektywnej progresji choroby lub do wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W monoterapii: U pacjentów o stanie sprawności ≤2 początkową dawkę irynotekanu należy określić na podstawie stężeń bilirubiny we krwi (do trzykrotności górnej granicy normy – GGN).

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

U pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym większym niż 50% klirens irynotekanu jest zmniejszony (patrz punkt 5.2), stąd ryzyko wystąpienia objawów hepatotoksyczności jest większe. Dlatego też w tej populacji należy co tydzień przeprowadzać monitorowanie morfologii krwi. U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest do 1,5 razy większe niż GGN, zalecana dawka produktu leczniczego Irinotecan Kabi wynosi 350 mg/m² pc. U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest od 1,5 do 3 razy większe niż GGN, zalecana dawka produktu leczniczego Irinotecan Kabi wynosi 200 mg/m² pc. Pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest większe niż 3-krotna wartość GGN, nie należy leczyć produktem leczniczym Irinotecan Kabi (patrz punkty 4.3 i 4.4). Brak danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczonych produktem leczniczym Irinotecan Kabi w terapii skojarzonej.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Irinotecan Kabi u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie przeprowadzono badań w tej populacji (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku: Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów w podeszłym wieku. Niemniej jednak w tej populacji dawkę należy dobierać ostrożnie ze względu na większą częstość pogorszenia funkcji biologicznych. Populacja ta wymaga intensywniejszej obserwacji (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności irynotekanu u dzieci. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Należy podjąć odpowiednie środki ostrożności przed przygotowaniem lub zastosowaniem produktu leczniczego. Informacje na temat rozcieńczania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Przewlekłe zapalenie jelit i (lub) niedrożność jelit (patrz punkt 4.4). Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkty 4.4 i 4.6). Stężenie bilirubiny większe niż 3-krotna górna granica normy (patrz punkt 4.4). Ciężka niewydolność szpiku kostnego. Stan sprawności >2 wg klasyfikacji WHO. Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca (patrz punkt 4.5). Szczepionki żywe, atenuowane. Informacje o dodatkowych przeciwwskazaniach dotyczących cetuksymabu lub bewacyzumabu, lub kapecytabiny zamieszczono w drukach informacyjnych tych produktów leczniczych.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie produktu leczniczego Irinotecan Kabi powinno być ograniczone do jednostek specjalizujących się w podawaniu chemioterapii cytotoksycznej. Produkt leczniczy należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej. Biorąc pod uwagę rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych, Irinotecan Kabi w przypadkach opisanych poniżej należy przepisywać wyłącznie po analizie spodziewanych korzyści w odniesieniu do zagrożeń terapeutycznych: u pacjentów, u których występuje czynnik ryzyka, szczególnie u tych o stanie sprawności 2 wg WHO; w bardzo nielicznych przypadkach, gdy prawdopodobne jest, że pacjenci nie będą przestrzegać zaleceń dotyczących postępowania w przypadku działań niepożądanych (konieczność niezwłocznej i przedłużonej terapii przeciwbiegunkowej połączonej z przyjmowaniem dużych ilości płynów w momencie rozpoczęcia opóźnionej biegunki); u takich pacjentów zaleca się ścisły nadzór szpitalny.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podczas stosowania produktu leczniczego Irinotecan Kabi w monoterapii, zazwyczaj przepisuje się go zgodnie ze schematem dawkowania co 3 tygodnie. Niemniej u pacjentów, którzy mogą wymagać dokładniejszej obserwacji lub u których występuje duże ryzyko ciężkiej neutropenii, można rozważyć zastosowanie schematu dawkowania co tydzień (patrz punkt 5). Opóźniona biegunka Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki po upływie więcej niż 24 godzin od podania irynotekanu lub w dowolnym momencie, przed kolejnym cyklem leczenia. W monoterapii mediana czasu wystąpienia pierwszego płynnego stolca przypadała w 5. dniu po infuzji irynotekanu. Pacjenci powinni natychmiast poinformować lekarza o wystąpieniu biegunki i bezzwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie. Zwiększone ryzyko biegunki występuje u pacjentów, u których wcześniej przeprowadzano radioterapię jamy brzusznej i (lub) miednicy, u pacjentów ze zwiększoną leukocytozą w badaniu początkowym, u pacjentów o stanie sprawności ≥ 2 oraz u kobiet.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie życia, zwłaszcza, jeśli u pacjenta jednocześnie występuje neutropenia. Natychmiast po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien rozpocząć przyjmowanie dużych ilości napojów zawierających elektrolity i natychmiast zastosować odpowiednią terapię przeciwbiegunkową. Terapię przeciwbiegunkową przepisuje oddział, na którym podano irynotekan. Po wypisaniu ze szpitala, pacjenci powinni zaopatrzyć się w przepisane produkty lecznicze tak, aby mogli rozpocząć leczenie biegunki bezpośrednio po jej wystąpieniu. Ponadto muszą poinformować lekarza lub oddział podający irynotekan o wystąpieniu biegunki. Obecnie zalecaną terapią przeciwbiegunkową są duże dawki loperamidu (dawka początkowa 4 mg, a następnie 2 mg co 2 godziny). Terapię należy kontynuować przez 12 godzin od wystąpienia ostatniego płynnego stolca i nie należy jej modyfikować.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W żadnym wypadku nie wolno stosować loperamidu w tych dawkach dłużej niż przez 48 kolejnych godzin z uwagi na niebezpieczeństwo wystąpienia porażennej niedrożności jelit, ani przez okres krótszy niż 12 godzin. Poza terapią przeciwbiegunkową należy stosować profilaktycznie antybiotyk o szerokim spektrum działania w przypadkach, gdy biegunka jest powiązana z ciężką neutropenią (liczba neutrofili <500 komórek/mm³). Poza antybiotykoterapią w przedstawionych poniżej przypadkach zaleca się hospitalizację w celu leczenia biegunki: biegunka powiązana z gorączką; ciężka biegunka (wymagająca dożylnego nawadniania); biegunka trwająca dłużej niż 48 godzin po rozpoczęciu leczenia dużymi dawkami loperamidu. Nie należy stosować loperamidu profilaktycznie nawet u pacjentów, u których w poprzednich cyklach wystąpiła opóźniona biegunka. U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka, zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego w kolejnych cyklach (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Hematologia W badaniach klinicznych częstość występowania neutropenii stopnia 3. i 4. według NCI CTC była istotnie wyższa u pacjentów, u których wcześniej stosowano radioterapię miednicy i (lub) jamy brzusznej, niż u osób, u których nie stosowano takiej radioterapii. Prawdopodobieństwo wystąpienia neutropenii stopnia 3. lub 4. w trakcie pierwszego cyklu leczenia było także istotnie wyższe u pacjentów z wyjściowym stężeniem bilirubiny wynoszącym co najmniej 1,0 mg/dl, w porównaniu z osobami, u których stężenie bilirubiny było niższe od 1,0 mg/dl. W trakcie leczenia produktem leczniczym Irinotecan Kabi zaleca się cotygodniowe monitorowanie morfologii krwi. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia neutropenii oraz o znaczeniu gorączki. Gorączka neutropeniczna (temperatura >38°C oraz liczba neutrofili ≤1 000 komórek/mm³), powinna być bezzwłocznie leczona w szpitalu antybiotykami o szerokim spektrum działania, podawanymi dożylnie.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie zdarzenia hematologiczne, zaleca się zmniejszenie dawki podczas kolejnego podania produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). U pacjentów z ciężką biegunką ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej jest większe. U pacjentów z ciężką biegunką należy wykonać badanie morfologii krwi. Zaburzenia czynności wątroby Testy czynnościowe wątroby należy przeprowadzać w ramach badań wstępnych oraz przed każdym cyklem. U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie od 1,5 do 3 razy większym niż GGN należy, przeprowadzić cotygodniowe monitorowanie morfologii krwi ze względu na zmniejszenie klirensu irynotekanu (patrz punkt 5.2), co zwiększa ryzyko toksyczności hematologicznej w tej populacji. Pacjentom ze stężeniem bilirubiny większym niż 3 razy GGN nie wolno podawać irynotekanu (patrz punkt 4.3). Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1 Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, np. pacjenci z zespołem Gilberta (np.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

z homozygotycznymi wariantami UGT1A1*28 lub *6) są narażeni na większe ryzyko ciężkiej neutropenii i biegunki w przypadku leczenia irynotekanem. Ryzyko to zwiększa się wraz z wielkością dawki irynotekanu. Chociaż nie ustalono dokładnie, w jakim stopniu dawka początkowa powinna zostać zmniejszona, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej irynotekanu u pacjentów ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, zwłaszcza u tych, którym podawane są dawki >180 mg/m² pc. lub u pacjentów szczególnie wrażliwych. Należy wziąć pod uwagę obowiązujące wytyczne kliniczne dotyczące zaleceń dawkowania w tej populacji pacjentów. Kolejne dawki mogą być zwiększone w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie. Genotypowanie UGT1A1 może być stosowane do identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej neutropenii i biegunki, jednak przydatność kliniczna genotypowania przed leczeniem jest niepewna, ponieważ polimorfizm UGT1A1 nie odpowiada za wszystkie działania toksyczne obserwowane podczas leczenia irynotekanem (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nudności i wymioty Przed każdym podaniem produktu leczniczego Irinotecan Kabi zaleca się profilaktyczne leczenie przeciwwymiotnymi produktami leczniczymi. Często zgłaszano nudności i wymioty. Pacjenci, u których wystąpiły wymioty połączone z opóźnioną biegunką, powinni jak najszybciej zostać poddani hospitalizacji w celu leczenia. Ostry zespół cholinergiczny Jeśli wystąpi ostry zespół cholinergiczny (definiowany jako wczesna biegunka i inne objawy podmiotowe i przedmiotowe, takie jak: potliwość, skurcze brzucha, zwężenie źrenic i nadmierne wydzielanie śliny), należy podać siarczan atropiny (w dawce 0,25 mg podskórnie), o ile nie ma przeciwwskazań klinicznych (patrz punkt 4.8). Takie objawy mogą pojawić się w trakcie infuzji irynotekanu lub wkrótce po jej zakończeniu. Uważa się, że są związane z hamowaniem aktywności cholinoesterazy przez związek macierzysty irynotekanu. Należy oczekiwać ich częstszego występowania po stosowaniu większych dawek irynotekanu.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z astmą należy zachować ostrożność. U pacjentów, u których wystąpił ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zaleca się profilaktyczne stosowanie siarczanu atropiny przy kolejnych dawkach produktu leczniczego Irinotecan Kabi. Zaburzenia ze strony układu oddechowego Śródmiąższowa choroba płuc, której objawami są nacieki w płucach występuje niezbyt często podczas terapii irynotekanem. Śródmiąższowa choroba płuc może prowadzić do zgonu. Czynniki ryzyka prawdopodobnie związane z rozwojem śródmiąższowej choroby płuc to m.in. stosowanie toksycznych dla płuc produktów leczniczych, radioterapia oraz czynniki stymulujące kolonie. U pacjentów, u których występują takie czynniki ryzyka, należy przed terapią irynotekanem i w trakcie terapii ściśle monitorować objawy ze strony układu oddechowego. Wynaczynienie Chociaż irynotekan nie jest znany jako związek o działaniu drażniącym, należy zachować ostrożność i nie dopuścić do wynaczynienia produktu leczniczego.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować miejsce infuzji w kierunku objawów zapalenia. W przypadku wystąpienia wynaczynienia produktu leczniczego zalecane jest przepłukanie miejsca wynaczynienia i przyłożenie lodu. Pacjenci w podeszłym wieku Ze względu na częstsze pogorszenie funkcji biologicznych, a szczególnie czynności wątroby, u pacjentów w podeszłym wieku należy ostrożnie ustalać dawkę produktu leczniczego Irinotecan Kabi (patrz punkt 4.2). Przewlekłe zapalne choroby jelit i (lub) niedrożność jelit Pacjentów z niedrożnością jelit nie wolno leczyć produktem leczniczym Irinotecan Kabi przed wyleczeniem niedrożności jelit (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek Obserwowano wzrost stężenia kreatyniny lub azotu mocznikowego w osoczu. Odnotowano przypadki ostrej niewydolności nerek. Te zdarzenia zazwyczaj przypisywano powikłaniom zakażeń lub odwodnieniu związanemu z nudnościami, wymiotami lub biegunką.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Odnotowano także rzadkie przypadki zaburzeń czynności nerek, spowodowane zespołem rozpadu guza. Radioterapia U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię miednicy i (lub) jamy brzusznej istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia mielosupresji po podaniu irynotekanu. Należy zachować ostrożność podczas leczenia irynotekanem pacjentów, którzy wcześniej otrzymali dużą dawkę radioterapii lub radioterapię dużych powierzchni ciała (np. radioterapia >25% szpiku kostnego oraz w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). U tych pacjentów może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Zaburzenia serca Po zastosowaniu leczenia irynotekanem obserwowano niedokrwienie mięśnia sercowego, głównie u pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca, innymi czynnikami ryzyka chorób serca lub u których stosowano wcześniej chemioterapię cytotoksyczną (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie obserwować oraz podjąć działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Zaburzenia naczyniowe Irynotekan rzadko wiązano z incydentami zakrzepowo-zatorowymi (zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył i tętnic) u pacjentów, u których oprócz nowotworu występowały inne czynniki ryzyka. Inne Rzadko stwierdzano przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia lub niewydolność krążeniowej u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia związane z biegunką i (lub) wymiotami albo z posocznicą. Antykoncepcja u kobiet w wieku rozrodczym/mężczyzn: Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne, kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki irynotekanu.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne, należy poinformować pacjentów posiadających partnerki w wieku rozrodczym o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki irynotekanu (patrz punkt 4.6). Karmienie piersi? Z uwagi na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią zaleca się, aby nie karmić piersią podczas leczenia irynotekanem (patrz punkt 4.3 i 4.6). Należy unikać jednoczesnego podawania silnego inhibitora cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazolu) lub jego induktora (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, apalutamidu) z irynotekanem, gdyż może to mieć wpływ na metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.5). Ten produkt leczniczy zawiera 45 mg sorbitolu w każdym ml koncentratu. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dziedziczna nietolerancja fruktozy może nie być jeszcze zdiagnozowana u niemowląt i małych dzieci (w wieku poniżej 2 lat). Produkty lecznicze (zawierające fruktozę) podawane dożylnie mogą stanowić zagrożenie dla życia takich dzieci i nie powinny być u nich stosowane, chyba że jest to bezwzględnie konieczne i brak jest alternatywnych produktów leczniczych. Przed zastosowaniem tego produktu leczniczego u pacjentów z objawami dziedzicznej nietolerancji fruktozy należy przeprowadzić szczegółowy wywiad. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Ziele dziurawca zwyczajnego: Zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu irynotekanu (SN-38) w osoczu. W niewielkim badaniu farmakokinetycznym (n=5), w którym irynotekan w dawce 350 mg/m² pc. stosowano jednocześnie z zielem dziurawca (Hypericum perforatum) w dawce 900 mg, stwierdzono zmniejszenie stężeń czynnego metabolitu irynotekanu (SN-38) w osoczu o 42%. W związku z tym, nie należy stosować ziela dziurawca podczas terapii irynotekanem. Żywe, atenuowane szczepionki (np. szczepionka przeciwko żółtej febrze): Ryzyko ogólnoustrojowej reakcji, zagrażającej życiu. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane podczas leczenia irynotekanem i przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Można podawać szczepionki inaktywowane (zabite); jednak odpowiedź na takie szczepionki może być zmniejszona.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.4) Jednoczesne podawanie irynotekanu z silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) może zmieniać metabolizm irynotekanu i należy tego unikać (patrz punkt 4.4): Silne induktory CYP3A4 i (lub) UGT1A1: (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina lub apalutamid): Ryzyko zmniejszenia ekspozycji na irynotekan, SN-38 i glukuronid SN-38 i zmniejszenia działania farmakodynamicznego. Badania wykazały, że jednoczesne podawanie leków przeciwdrgawkowych indukujących CYP3A4 prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na irynotekan, SN-38 i glukuronid SN-38 oraz do zmniejszenia działania farmakodynamicznego. Skutki stosowania przeciwdrgawkowych produktów leczniczych zostały odzwierciedlone w zmniejszeniu AUC dla SN-38 i SN-38G o 50% lub więcej. Oprócz indukcji enzymów CYP3A4, zwiększona glukuronidacja i zwiększone wydalanie z żółcią mogą odgrywać rolę w zmniejszeniu ekspozycji na irynotekan i jego metabolity.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Dodatkowo, podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną: ryzyko zaostrzenia drgawek wynikające ze zmniejszonego wchłaniania fenytoiny przez cytotoksyczne produkty lecznicze. Silne inhibitory CYP3A4: (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteazy, klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna): Badanie wykazało, że jednoczesne podawanie ketokonazolu powodowało zmniejszenie AUC dla APC o 87% i zwiększenie AUC dla SN-38 o 109%, w porównaniu do irynotekanu podawanego samodzielnie. Inhibitory UGT1A1: (np. atazanawir, ketokonazol, regorafenib): Ryzyko zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na SN-38, aktywny metabolit irynotekanu. Lekarz powinien wziąć to pod uwagę, jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne. Inne inhibitory CYP3A4: (np. kryzotynib, idelalizyb): Ryzyko zwiększenia toksyczności irynotekanu ze względu na zmniejszenie metabolizmu irynotekanu przez kryzotynib lub idelalizyb.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Ostrzeżenia dotyczące stosowania Antagoniści witaminy K: Zwiększone ryzyko krwotoku i zdarzeń zakrzepowych w chorobach nowotworowych. W przypadku stosowania antagonistów witaminy K, wymagana jest zwiększona częstotliwość monitorowania INR (znormalizowany czas protrombinowy, ang. International Normalised Ratio). Należy rozważyć jednoczesne stosowanie Środki zmniejszające odpowiedź układu immunologicznego: (np. cyklosporyna, takrolimus): silne działanie immunosupresyjne oraz ryzyko limfoproliferacji. Blokery nerwowo-mięśniowe: Nie można wykluczyć interakcji między irynotekanem i produktami leczniczymi blokującymi układ nerwowo-mięśniowy. Ponieważ irynotekan działa hamująco na cholinesterazę, inne produkty lecznicze działające hamująco na cholinesterazę mogą przedłużać blokowanie układu nerwowo-mięśniowego po zastosowaniu suksametonium oraz może dojść do antagonistycznego działania niedepolaryzujących produktów leczniczych na blokadę nerwowo-mięśniową.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Inne połączenia 5-fluorouracyl/kwas folinowy: Jednoczesne podawanie 5-fluorouracylu/kwasu folinowego w schemacie leczenia skojarzonego nie zmienia farmakokinetyki irynotekanu. Bewacyzumab: Wyniki dedykowanego badania interakcji leków nie wykazały znaczącego wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego czynnego metabolitu SN-38. Jednak nie wyklucza to wzrostu toksyczności ze względu na ich właściwości farmakologiczne. Cetuksymab: Nie ma dowodów na wpływ cetuksymabu na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie. Leki przeciwnowotworowe: (w tym flucytozyna będąca prekursorem leku metabolizowanym do 5-fluorouracylu): Działania niepożądane irynotekanu, na przykład mielosupresja, mogą być nasilane przez inne przeciwnowotworowe produkty lecznicze o podobnym profilu działań niepożądanych.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne, kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki irynotekanu (patrz punkt 4.4). Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne, należy poinformować pacjentów posiadających partnerki w wieku rozrodczym o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki irynotekanu (patrz punkt 4.4). Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania irynotekanu u kobiet w okresie ciąży. Irynotekan wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u zwierząt (patrz punkt 5.3). W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania irynotekanu, produktu leczniczego Irinotecan Kabi nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia irynotekanem, dopóki nie zostanie wykluczona ciąża. Należy unikać zajścia w ciążę, jeśli którykolwiek z partnerów otrzymuje irynotekan. Karmienie piersi? Dostępne dane są ograniczone, ale sugerują, że irynotekan i jego metabolit przenikają do mleka ludzkiego. Dlatego, karmienie piersią podczas leczenia produktem leczniczym Irinotecan Kabi jest przeciwwskazane, w związku z możliwością wystąpienia działań niepożądanych u karmionych niemowląt (patrz punkty 4.3 i 4.4). Płodność Brak danych dotyczących wpływu irynotekanu na płodność u ludzi. U zwierząt udokumentowano niepożądany wpływ irynotekanu na płodność potomstwa (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Irinotecan Kabi należy rozważyć zasięgnięcie porady dotyczącej konserwacji gamet.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Irynotekan wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub zaburzeń widzenia, które mogą wystąpić w ciągu 24 godzin od podania produktu leczniczego Irinotecan Kabi. Należy im także poradzić, by nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeśli wystąpią takie objawy.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Badania kliniczne Działania niepożądane zebrano z badań prowadzonych u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami. Poniżej przedstawiono częstość ich występowania. Należy oczekiwać, że działania niepożądane związane ze stosowaniem irynotekanu w innych wskazaniach będą podobne do działań występujących u pacjentów z rakiem jelita grubego. Najczęściej występujące działania niepożądane (≥1/10) ograniczające dawkę irynotekanu to opóźniona biegunka (występująca później niż 24 godziny po podaniu) oraz zaburzenia krwi, w tym neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość. Neutropenia jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkę irynotekanu. Neutropenia jest odwracalna i nie kumuluje się. Nadir występuje po 8 dniach (mediana), bez względu na to czy produkt leczniczy był stosowany w monoterapii czy w terapii skojarzonej. Bardzo często obserwowano ciężką, przemijającą postać ostrego zespołu cholinergicznego.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Główne objawy to wczesna biegunka oraz różne inne objawy takie jak, ból brzucha, pocenie się, zwężenie źrenic i zwiększone ślinienie występujące w trakcie podawania irynotekanu lub w ciągu 24 godzin po podaniu irynotekanu w infuzji. Objawy ustępowały po podaniu atropiny (patrz punkt 4.4). MONOTERAPIA Następujące działania niepożądane, mające możliwy lub prawdopodobny związek z podaniem irynotekanu, pochodzą z badań grupy 765 pacjentów otrzymujących irynotekan w zalecanej dawce 350 mg/m² pc. w monoterapii. W obrębie każdej grupy częstości występowania, działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącej ciężkości. Częstość występowania została zdefiniowana następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). Działania niepożądane zgłaszane po podaniu irynotekanu w monoterapii (350 mg/m² pc.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

w schemacie co 3 tygodnie) Zakażenia Neutropenia Niedokrwistość Małopłytkowość Gorączka neutropeniczna Zmniejszenie apetytu Zespół cholinergiczny Biegunka Wymioty Nudności Ból brzucha Zaparcia Łysienie (odwracalne) Zapalenie błony śluzowej Gorączka Astenia Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększona aktywność transaminaz (AlAT i AspAT) Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej Opis wybranych działań niepożądanych (monoterapia) Ciężka biegunka była obserwowana u 20% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń dotyczących postępowania z biegunką. Z możliwych do oceny cykli, w 14% wystąpiła ciężka biegunka. Czas do wystąpienia (mediana) pierwszego luźnego stolca to 5. dzień po infuzji irynotekanu. Nudności i wymioty były ciężkie u około 10% pacjentów leczonych lekami przeciwwymiotnymi. Zaparcia obserwowano u mniej niż 10% pacjentów.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Neutropenia była obserwowana u 78,7% pacjentów i miała ciężki przebieg (liczba neutrofili <500 komórek/mm³) u 22,6% pacjentów. Z możliwych do oceny cykli, w 18% liczba neutrofili wynosiła poniżej 1000 komórek/mm³, w tym w 7,6% liczba neutrofili wynosiła <500 komórek/mm³. Całkowity powrót do stanu wyjściowego następował zazwyczaj do dnia 22. Gorączka neutropeniczna była zgłaszana u 6,2% pacjentów w 1,7% cykli. Infekcje wystąpiły u około 10,3% pacjentów (2,5% cykli) i były związane z ciężką neutropenią u około 5,3% (1,1% cykli) pacjentów; w 2 przypadkach prowadziły do zgonu. Niedokrwistość była zgłaszana u 58,7% pacjentów (8% z hemoglobiną <8 g/dl i 0,9% z hemoglobiną <6,5 g/dl). Małopłytkowość (<100 000 komórek/mm³) była obserwowana u 7,4% pacjentów i w 1,8% cykli z 0,9% z liczbą płytek krwi ≤50 000 komórek/mm³ i w 0,2% cykli. Prawie wszyscy pacjenci wrócili do zdrowia do dnia 22. Ostry zespół cholinergiczny.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9% pacjentów leczonych w monoterapii. Astenia miała ciężki przebieg u mniej niż 10% pacjentów leczonych w monoterapii. Związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony. Gorączka bez infekcji i bez jednoczesnej ciężkiej neutropenii wystąpiła u 12% pacjentów leczonych w monoterapii. Badania diagnostyczne U odpowiednio 9,2%, 8,1% i 1,8% pacjentów obserwowano przemijające, łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia transaminaz, fosfatazy zasadowej lub bilirubiny w surowicy krwi przy braku postępujących przerzutów do wątroby. Przemijające, łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano u 7,3% pacjentów. TERAPIA SKOJARZONA Działania niepożądane wymienione w tym punkcie dotyczą irynotekanu. Brak dowodu, aby cetuksymab wpływał na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Podczas stosowania irynotekanu w skojarzeniu z cetuksymabem dodatkowo opisywane działania niepożądane były działaniami, których należało się spodziewać po cetuksymabie (takie jak trądzikowe zapalenie skóry, 88%). W związku z tym, w przypadku skojarzonego stosowania irynotekanu i cetuksymabu, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego cetuksymabu. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących kapecytabinę w skojarzeniu z irynotekanem oprócz tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących kapecytabinę w monoterapii lub obserwowane z większą częstością w porównaniu do pacjentów otrzymujących kapecytabinę w monoterapii, obejmują: bardzo częste, działania niepożądane wszystkich stopni ciężkości: zakrzepica i(lub) zator; częste, działania niepożądane wszystkich stopni ciężkości: nadwrażliwość, niedokrwienie i(lub) zawał mięśnia sercowego; częste, działania niepożądane 3. i 4. stopnia: gorączka neutropeniczna.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Pełne informacje dotyczące działań niepożądanych kapecytabiny można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego kapecytabiny. Działania niepożądane 3. i 4. stopnia zgłaszane u pacjentów otrzymujących kapecytabinę w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem oprócz tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących kapecytabinę w monoterapii lub obserwowane z większą częstością w porównaniu do kapecytabiny w monoterapii, obejmują: częste, działania niepożądane 3. i 4. stopnia: neutropenia, zakrzepica i(lub) zator, nadciśnienie tętnicze oraz niedokrwienie i(lub) zawał mięśnia sercowego. Pełne informacje o działaniach niepożądanych kapecytabiny i bewacyzumabu można znaleźć w Charakterystykach Produktów Leczniczych odpowiednio dla kapecytabiny i bewacyzumabu. Głównym istotnym zagrożeniem związanym z dodaniem bewacyzumabu do bolusa irynotekan/5FU/FA było nadciśnienie stopnia 3. Dodatkowo obserwowano niewielki wzrost częstości występowania biegunki i leukopenii stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

u pacjentów otrzymujących ten schemat chemioterapii, w porównaniu z samym skojarzeniem irynotekanu 5FU/FA w bolusie. Dodatkowe informacje dotyczące działań niepożądanych skojarzenia irynotekanu z bewacyzumabem można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego bewacyzumabu. W badaniach prowadzonych u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami irynotekan był podawany w skojarzeniu z 5-FU i FA. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania wykazały, że działania niepożądane z badań klinicznych występujące bardzo często to działania niepożądane stopnia 3. i 4. NCI, mające możliwy lub prawdopodobny związek z podaniem irynotekanu dotyczyły zaburzeń krwi i układu chłonnego, zaburzeń żołądka i jelit, oraz zaburzeń skóry i tkanki podskórnej wg klasyfikacji MedDRA. Działania niepożądane zgłaszane po podaniu irynotekanu w terapii skojarzonej (180 mg/m² pc.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

w schemacie co 2 tygodnie) Zakażenia Małopłytkowość Neutropenia Niedokrwistość Gorączka neutropeniczna Zmniejszenie apetytu Zespół cholinergiczny Biegunka Wymioty Nudności Ból brzucha Zaparcia Łysienie (odwracalne) Zapalenie błony śluzowej Astenia Gorączka Zwiększona aktywność aminotransferaz (AlAT i AspAT) Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej Opis wybranych działań niepożądanych (terapia skojarzona) Ciężka biegunka była obserwowana u 13,1% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń dotyczących postępowania z biegunką. Z możliwych do oceny cykli, w 3,9% wystąpiła ciężka biegunka. Zaobserwowano mniejszy odsetek wystąpienia ciężkich nudności i wymiotów (u odpowiednio 2,1% i 2,8% pacjentów). Zaparcia związane z podawaniem irynotekanu i (lub) loperamidu obserwowano u 3,4% pacjentów.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Neutropenia była obserwowana u 82,5% pacjentów i miała ciężki przebieg (liczba neutrofili <500 komórek/mm³) u 9,8% pacjentów. Z możliwych do oceny cykli, w 67,3% liczba neutrofili wynosiła poniżej 1000 komórek/mm³, w tym w 2,7% liczba neutrofili wynosiła poniżej 500 komórek/mm³. W ciągu 7-8 dni następował całkowity powrót do stanu wyjściowego. Gorączka neutropeniczna była zgłaszana u 3,4% pacjentów w 0,9% cykli. Infekcje wystąpiły u około 2% pacjentów (0,5% cykli) i były związane z ciężką neutropenią u około 2,1% pacjentów (0,5% cykli), w 1 przypadku nastąpił zgon. Niedokrwistość była zgłaszana u 97,2% pacjentów (2,1% z hemoglobiną <8 g/dl). Małopłytkowość (<100 000 komórek/mm³) była obserwowana u 32,6% pacjentów i w 21,8% cykli. Nie obserwowano przypadków ciężkiej małopłytkowości (<50 000 komórek/mm³). Ostry zespół cholinergiczny. Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 1,4% pacjentów leczonych terapią skojarzoną.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Astenia miała ciężki przebieg u 6,2% pacjentów leczonych terapią skojarzoną. Związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony. Gorączka bez infekcji i bez jednoczesnej ciężkiej neutropenii wystąpiła u 6,2% pacjentów leczonych terapią skojarzoną. Badania diagnostyczne U odpowiednio 15%, 11%, 11% i 10% pacjentów obserwowano przemijające zwiększenie stężenia (stopnia 1. i 2.) AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej lub bilirubiny w surowicy krwi przy braku postępujących przerzutów do wątroby. Przemijające zwiększenie stężenia stopnia 3. w surowicy obserwowano odpowiednio u 0%, 0%, 0% i 1%. Nie obserwowano przypadków o 4. stopniu ciężkości. Zwiększenie aktywności amylazy i (lub) lipazy zgłaszano bardzo rzadko. Zgłaszano rzadkie przypadki hipokaliemii i hiponatremii związane z biegunką i wymiotami.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

INNE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE ZGŁASZANE W BADANIACH KLINICZNYCH, W KTÓRYCH IRYNOTEKAN BYŁ PODAWANY W SCHEMACIE TYGODNIOWYM Następujące dodatkowe działania niepożądane związane z podawaniem produktu leczniczego zgłaszano w badaniach klinicznych irynotekanu: ból, posocznica, zaburzenia odbytu i odbytnicy, kandydoza przewodu pokarmowego, hipomagnezemia, wysypka, objawy skórne, zaburzenia chodu, dezorientacja, ból głowy, omdlenie, zaczerwienienie, bradykardia, zakażenie dróg moczowych, ból piersi, zwiększone stężenie gamma-glutamylotransferazy, wynaczynienie, zespół ostrego rozpadu guza, zaburzenia sercowo-naczyniowe (dławica piersiowa, zatrzymanie czynności serca, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, choroby naczyń obwodowych, zaburzenia naczyniowe) oraz incydenty zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica tętnic, zawał mózgu, udar naczyniowy mózgu, zakrzepowe zapalenie żył głębokich, zator tętnic obwodowych, zator tętnicy płucnej, zapalenie zakrzepowe żył, zakrzepica i nagła śmierć) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii Częstość występowania działań niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu jest nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca Zaburzenia naczyń Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Działania niepożądane rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, jeden z przypadków został udokumentowany bakteriologicznie (Clostridium difficile) posocznica zakażenia grzybicze* zakażenia wirusowe† małopłytkowość z przeciwciałami skierowanymi przeciwko płytkom krwi nadwrażliwość reakcje anafilaktyczne odwodnienie (z powodu biegunki i wymiotów) hipowolemia przemijające zaburzenia mowy, w niektórych przypadkach związane z zespołem cholinergicznym obserwowanym podczas lub w krótkim okresie po infuzji irynotekanu parestezje mikowolne skurcze mięśni nadciśnienie tętnicze (podczas lub po infuzji); zapaść krążeniowa†* niedociśnienie†* śródmiąższowe choroby płuc przebiegające z naciekami płuc występują niezbyt często podczas terapii irynotekanem; zgłaszano wczesne objawy takie jak duszność (patrz punkt 4.4) duszność (patrz punkt 4.4) czkawka niedrożność jelit: zgłaszano również przypadki niedrożności jelit bez uprzedniego zapalenia jelita grubego okrężnica olbrzymia krwotok z przewodu pokarmowego zapalenie okrężnicy; w niektórych przypadkach powikłane owrzodzeniem, krwawieniem, niedrożnością jelit lub zakażeniem zapalenie kątnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zaburzenia skóry i tkanki podskórnej zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej zaburzenia nerek i dróg moczowych zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania badania diagnostyczne niedokrwienne zapalenie okrężnicy wrzodziejące zapalenie okrężnicy zwiększona aktywność enzymów trzustki przebiegająca z objawami i bez objawów perforacja jelit stłuszczeniowe zapalenie wątroby stłuszczenie wątroby reakcja skórna skurcze mięśni zaburzenia czynności nerek i ostra niewydolność nerek u pacjentów z infekcją i (lub) u pacjentów z niedoborem płynów spowodowanym przez toksyny żołądkowo-jelitowe‡ niewydolność nerek‡ reakcja w miejscu infuzji zwiększenie aktywności amylazy zwiększenie aktywności lipazy hipokaliemia hiponatremia przeważnie w przebiegu biegunki i wymiotów zwiększenie aktywności aminotransferaz (t.j.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

AspAT i AlAT), w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby były bardzo rzadko zgłaszane * np. zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, aspergiloza oskrzelowo-płucna, ogólnoustrojowa kandydoza. † np. półpasiec, grypa, reaktywacja zapalenia wątroby typu B, zapalenie okrężnicy wywołane wirusem cytomegalii. ‡ Niezbyt częste przypadki niewydolności nerek, nadciśnienia tętniczego lub zapaści sercowo-naczyniowej obserwowano u pacjentów, u których wystąpiło odwodnienie w wyniku biegunki i (lub) wymiotów lub posocznica. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Zgłaszano przypadki przedawkowania w dawkach stanowiących maksymalnie dwukrotność zalecanej dawki terapeutycznej. Przedawkowania takie mogą być śmiertelne. Najbardziej istotnymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były ciężka neutropenia i ciężka biegunka. Leczenie Nie jest znane antidotum dla produktu leczniczego Irinotecan Kabi. Należy wprowadzić jak najszerszy zakres leczenia podtrzymującego, aby zapobiec odwodnieniu wskutek biegunki oraz aby wyleczyć wszelkie powikłania zakaźne.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna Leki cytostatyczne, inhibitory topoizomerazy I, kod ATC: L01CE02 Mechanizm działania Dane doświadczalne Irynotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny. Jest przeciwnowotworowym produktem leczniczym, działającym jako specyficzny inhibitor topoizomerazy I DNA. Jest metabolizowany przez karboksyesterazę w większości tkanek do SN-38. Stwierdzono, że SN-38 jest bardziej aktywny niż irynotekan w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy I oraz że jest bardziej cytotoksyczny niż irynotekan w stosunku do różnych linii komórkowych guzów ludzkich i mysich. Hamowanie topoizomerazy I DNA przez irynotekan lub SN-38 indukuje zmiany w pojedynczej nici DNA, które blokują widełki replikacyjne DNA i odpowiadają za cytotoksyczność. Stwierdzono, że takie działanie cytotoksyczne zależy od czasu i jest specyficzne dla fazy S.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W warunkach in vitro nie stwierdzono, by irynotekan oraz SN-38 były w znaczącym stopniu rozpoznawane przez glikoproteinę P (odporności wielolekowej, MDR) oraz by wykazywały działanie cytotoksyczne w stosunku do linii komórkowych opornych na doksorubicynę i winblastynę. Ponadto, irynotekan wykazuje szerokie działanie przeciwnowotworowe w warunkach in vivo na modelach guza mysiego (gruczolak przewodów trzustkowych P03, gruczolakorak sutka MA16/C, gruczolakoraki okrężnicy C38 i C51) oraz w stosunku do heteroprzeszczepów ludzkich (gruczolakorak okrężnicy Co-4, gruczolakorak sutka Mx-1, gruczolakoraki żołądka ST-15 i SC-16). Irynotekan działa także na guzy z ekspresją glikoproteiny–P MDR (białaczki P388 oporne na winkrystynę i doksorubicynę). Poza działaniem przeciwnowotworowym najbardziej istotnym działaniem farmakologicznym irynotekanu jest hamowanie aktywności acetylocholinesterazy.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane kliniczne W leczeniu skojarzonym w ramach terapii pierwszego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami W leczeniu skojarzonym z kwasem folinowym i 5-fluorouracylem U 385 wcześniej nieleczonych pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami przeprowadzono badanie III fazy. Pacjenci leczeni byli w schemacie z podawaniem produktu leczniczego co 2 tygodnie lub co tydzień (patrz punkt 4.2). W przypadku schematu podawania co 2 tygodnie w dniu 1. podawano irynotekan w dawce 180 mg/m² pc. co 2 tygodnie, a następnie podawano kwas folinowy (w dawce 200 mg/m² pc. podczas trwającej 2 godziny infuzji dożylnej) oraz 5-fluorouracyl (w dawce 400 mg/m² pc. w bolusie dożylnym, a następnie w dawce 600 mg/m² pc. w infuzji dożylnej trwającej 22 godziny). W dniu 2. kwas folinowy i 5-fluorouracyl podawano w takich samych dawkach i wg tego samego schematu dawkowania.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku schematu podawania co tydzień po podaniu irynotekanu w dawce 80 mg/m² pc., wykonano infuzję kwasu folinowego (w dawce 500 mg/m² pc. w ciągu trwającej 2 godziny infuzji dożylnej), a następnie 5-fluorouracylu (w dawce 2300 mg/m² pc. w infuzji dożylnej trwającej 24 godziny) przez okres 6 tygodni. W badaniu leczenia skojarzonego przy 2 schematach opisanych powyżej, skuteczność irynotekanu oceniono u 198 pacjentów poddanych terapii.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Pod koniec infuzji, po zastosowaniu zalecanej dawki 350 mg/m2 pc., średnie stężenie irynotekanu oraz SN-38 w osoczu wyniosło odpowiednio 7,7 µg/ml i 56 ng/ml, a średnie pole pod krzywą (AUC) wyniosło odpowiednio 34 µg godz./ml i 451 ng godz./ml. Dla SN-38 na ogół obserwuje się duże międzyosobnicze zróżnicowanie parametrów farmakokinetycznych. Dystrybucja W badaniu I fazy z udziałem 60 pacjentów poddanych schematowi dawkowania złożonemu z infuzji dożylnej trwającej 30 minut w dawce od 100 do 750 mg/m² co 3 tygodnie, objętość dystrybucji w stanie równowagi dynamicznej (Vss) wyniosła 157 l/m² pc. W warunkach in vitro, wiązanie irynotekanu z białkami osocza wyniosło około 65%, a wiązanie z SN-38 95%. Biotransformacja Na podstawie bilansu masy oraz badań metabolizmu z wykorzystaniem produktu leczniczego znakowanego ¹⁴C wykazano, że ponad 50% dożylnie podanej dawki irynotekanu jest wydalane w postaci niezmienionego produktu leczniczego, z czego 33% wydalane jest z kałem (głównie z żółcią), a 22% w moczu.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Każdy z następujących dwóch szlaków metabolicznych odpowiada za co najmniej 12% dawki: Hydroliza za pomocą karboksyloesterazy do metabolitu czynnego SN-38; SN-38 jest głównie eliminowany przez glukuronidację, a następnie wydalany z żółcią i przez nerki (mniej niż 0,5% podanej dawki irynotekanu). Następnie glukuronid SN-38 jest prawdopodobnie hydrolizowany w jelitach. Utlenianie zależne od enzymów cytochromu P450 3A powodujące otwarcie zewnętrznego pierścienia piperydyny z utworzeniem APC (pochodna kwasu aminopentanowego) oraz NPC (pochodna aminy pierwszorzędowej) (patrz punkt 4.5). W osoczu występuje głównie niezmieniona postać irynotekanu, a następnie APC, glukuronid SN-38 oraz SN-38. Jedynie SN-38 wykazuje znaczące działanie cytotoksyczne. Eliminacja W badaniu I fazy z udziałem 60 pacjentów poddanych schematowi dawkowania złożonemu z infuzji dożylnej trwającej 30 minut, w dawce od 100 do 750 mg/m² co 3 tygodnie, irynotekan wykazywał dwufazowy lub trójfazowy profil eliminacji.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia wartość klirensu osoczowego wynosiła 15 l/godz./m² pc., Średni okres półtrwania produktu leczniczego w osoczu w pierwszej fazie modelu trójfazowego wyniósł 12 minut, w drugiej fazie – 2,5 godziny, a w fazie końcowej okres półtrwania wyniósł 14,2 godziny. SN-38 wykazywał dwufazowy profil eliminacji przy średnim okresie półtrwania w końcowej fazie wydalania na poziomie 13,8 godzin. Klirens irynotekanu jest obniżony o około 40% u pacjentów ze stężeniem bilirubiny od 1,5 do 3 razy większym od górnej granicy normy. U pacjentów tych dawka 200 mg/m² pc. irynotekanu pozwala na uzyskanie ekspozycji osocza na produkt leczniczy porównywalnej do ekspozycji stwierdzanej po dawce 350 mg/m² pc. u osób chorych na raka o normalnych parametrach wątrobowych. Liniowość/nieliniowość U 148 pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, leczonych różnymi schematami i w różnych dawkach, przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyki irynotekanu w ramach badań II fazy.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne oszacowane dla modelu trójkompartmentowego były podobne do parametrów stwierdzanych w badaniach I fazy. We wszystkich badaniach wykazano, że ekspozycja na irynotekan (CPT-11) oraz SN-38 wzrasta proporcjonalnie do podawanej dawki CPT-11; farmakokinetyka CPT-11 i SN-38 nie zależy od liczby wcześniejszych cykli ani od schematu podawania produktu leczniczego. Dane farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Nasilenie głównych działań toksycznych stwierdzanych po podaniu irynotekanu (np. leukoneutropenii i biegunki) jest powiązane z ekspozycją (AUC – pole pod krzywą) na macierzysty irynotekan i jego metabolit SN-38. Stwierdzono znaczące korelacje między nasileniem toksyczności hematologicznej (zmniejszenie liczby białych krwinek i neutrofilów w nadirze) oraz biegunki, a wartościami pola pod krzywą zarówno dla irynotekanu, jak i dla metabolitu SN-38 w monoterapii.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1 UDP-glukuronozylotransferaza 1A1 (UGT1A1) uczestniczy w dezaktywacji metabolicznej aktywnego metabolitu irynotekanu (SN-38) do nieaktywnego glukuronidu SN-38 (SN-38G). Gen kodujący UGT1A1 wykazuje duży polimorfizm, co prowadzi do dużej zmienności międzyosobniczej w zakresie zdolności metabolicznych. Najlepiej scharakteryzowanymi wariantami genetycznymi UGT1A1 są UGT1A1*28 i UGT1A1*6. Warianty te oraz inne wrodzone niedobory ekspresji UGT1A1 (np. zespół Gilberta czy Criglera-Najjara) wiążą się ze zmniejszoną aktywnością tego enzymu. Pacjenci słabo metabolizujący UGT1A1 (np. z homozygotycznym wariantem UGT1A1*28 lub *6) są narażeni na większe ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, takich jak neutropenia i biegunka po podaniu irynotekanu, w wyniku akumulacji SN-38. Według danych z kilku metaanaliz, ryzyko jest większe u pacjentów otrzymujących irynotekan w dawce >180 mg/m² pc. (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W celu identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej neutropenii i biegunki można zastosować genotypowanie UGT1A1. Homozygota allelu UGT1A1*28 występuje z częstością 8-20% w populacji Europy, Afryki, Bliskiego Wschodu i latynoskiej. Wariant *6 jest prawie nieobecny w tych populacjach. W populacji Azji Wschodniej częstość występowania *28/*28 wynosi około 1-4%, 3-8% w przypadku *6/*28 i 2-6% w przypadku *6/*6. W populacji Azji Środkowej i Południowej częstość występowania *28/*28 wynosi około 17%, 4% w przypadku *6/*28 i 0,2% w przypadku *6/*6.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W warunkach in vitro w badaniu aberracji chromosomalnych na komórkach CHO oraz w warunkach in vivo w teście mikrojądrowym u myszy wykazano mutagenne działanie irynotekanu oraz SN-38. Jednakże w teście Amesa wykazano brak jakiegokolwiek potencjału mutagennego. U szczurów leczonych raz w tygodniu przez 13 tygodni przy maksymalnej dawce 150 mg/m² pc. (stanowiącej mniej niż połowę zalecanej dawki dla ludzi) w ciągu 91 tygodni po zakończeniu terapii, nie zgłoszono żadnych guzów związanych z leczeniem. Badania toksyczności irynotekanu po podaniu jednorazowym i wielokrotnym przeprowadzono u myszy, szczurów i psów. Główne działania toksyczne obserwowano w układach krwiotwórczym i chłonnym. U psów zgłaszano opóźnioną biegunkę powiązaną z zanikiem i nekrozą ogniskową błony śluzowej jelit. U psów obserwowano również łysienie. Nasilenie tych działań zależało od dawki. Działania te były odwracalne.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Irynotekan wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików w dawkach mniejszych od dawki leczniczej u ludzi. U szczurów potomstwo rodziców otrzymujących irynotekan z zaburzeniami zewnętrznymi wykazywało zmniejszoną płodność. Objawu tego nie obserwowano u morfologicznie prawidłowego potomstwa. U ciężarnych samic szczura stwierdzono zmniejszenie masy łożyska, a u potomstwa – zmniejszenie żywotności płodów i zwiększenie częstości występowania zaburzeń zachowania.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych sorbitol (E420) kwas mlekowy woda do wstrzykiwań sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nieznane. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Okres ważności nieotwartych fiolek wynosi 2 lata. Po rozcieńczeniu wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu leczniczego w trakcie stosowania przez 24 godziny w temperaturze poniżej 25°C i przez 48 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć niezwłocznie. Jeżeli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast wykorzystany, wówczas za czas i warunki przechowywania produktu leczniczego przed jego zastosowaniem odpowiada użytkownik.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Produktu leczniczego nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że został rozcieńczony w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Irinotecan Kabi, 40 mg/2 ml i 100 mg/5 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji: fiolki cylindryczne z oranżowego szkła typu I o pojemności 6 ml, zamknięte szarym korkiem elastomerowym o średnicy 20 mm, uszczelnione zrywaną nakładką aluminiową o średnicy 20 mm. Irinotecan Kabi, 300 mg/15 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji: fiolki cylindryczne z oranżowego szkła typu I o pojemności 20 ml, zamknięte szarym korkiem elastomerowym o średnicy 20 mm, uszczelnione zrywaną nakładką aluminiową o średnicy 20 mm.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Irinotecan Kabi, 500 mg/25 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji: fiolki cylindryczne z oranżowego szkła typu I o pojemności 30 ml, zamknięte szarym korkiem elastomerowym o średnicy 20 mm, uszczelnione zrywaną nakładką aluminiową o średnicy 20 mm. Irinotecan Kabi, 20 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest dostępny w wielkościach 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml i 500 mg/25 ml, w opakowaniu po jednej fiolce. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu leczniczego do stosowania Wyłącznie do jednorazowego użytku. Podobnie jak w przypadku innych przeciwnowotworowych produktów leczniczych, podczas przygotowywania produktu leczniczego Irinotecan Kabi należy zachować ostrożność. Wymagane jest stosowanie okularów ochronnych, maski ochronnej oraz rękawiczek.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Rozcieńczenie powinno być przeprowadzane w warunkach aseptycznych przez wykwalifikowany personel w ściśle wyznaczonym w tym celu miejscu. Należy podjąć środki ostrożności w celu uniknięcia kontaktu roztworu ze skórą lub błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu roztworu lub roztworu do infuzji chlorowodorku irynotekanu ze skórą, obszar ten należy natychmiast dokładnie umyć dużą ilością wody z mydłem. W przypadku kontaktu roztworu lub roztworu do infuzji irynotekanu z błonami śluzowymi, należy je natychmiast przemyć wodą. Przygotowanie roztworu do infuzji dożylnej Podobnie jak inne produkty lecznicze do wstrzykiwań, ROZTWÓR IRYNOTEKANU MUSI BYĆ PRZYGOTOWANY Z ZACHOWANIEM ZASAD ASEPTYKI (patrz punkt 6.3). Instrukcja rozcieńczenia produktu leczniczego Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest przeznaczony do infuzji dożylnej jedynie po rozcieńczeniu przed podaniem za pomocą zalecanych rozcieńczalników, albo 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji albo 5% roztworem glukozy do infuzji.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Należy pobrać aseptycznie wymaganą ilość produktu leczniczego Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji z fiolki za pomocą skalibrowanej strzykawki i wstrzyknąć do worka infuzyjnego lub butelki do infuzji o pojemności 250 ml. Płyn infuzyjny należy następnie dokładnie wymieszać, obracając worek lub butelkę rękoma. Przygotowany roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego koloru, bez widocznych cząstek stałych. Jeśli w fiolkach lub po rozcieńczeniu stwierdzi się jakikolwiek osad, produkt leczniczy należy wyrzucić zgodnie ze standardowymi procedurami postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi. Instrukcje zabezpieczenia przy przygotowywaniu roztworu irynotekanu do infuzji Należy używać komory ochronnej oraz nosić rękawice ochronne jak i fartuch ochronny. Jeśli komora ochronna nie jest dostępna, należy używać maski ochronnej oraz okularów ochronnych.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Otwarte pojemniki, takie jak fiolki do infuzji oraz butelki infuzyjne oraz zużyte kaniule, strzykawki, cewniki, rurki oraz pozostałości cytostatycznych produktów leczniczych powinny być uznawane za odpady niebezpieczne i należy je usuwać zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z ODPADAMI NIEBEZPIECZNYMI. W przypadku rozlania postępować zgodnie z następującą instrukcją: należy ubrać odzież ochronną; należy zebrać stłuczone szkło i umieścić w pojemniku na ODPADY NIEBEZPIECZNE; należy odpowiednio spłukać skażone powierzchnie obfitą ilością zimnej wody; następnie należy dokładnie wytrzeć spłukane powierzchnie, materiały użyte do wycierania usunąć jako ODPADY NIEBEZPIECZNE. W przypadku kontaktu produktu leczniczego Irinotecan Kabi ze skórą, obszar skóry należy spłukać dużą ilością bieżącej wody, a następnie umyć mydłem i wodą. W przypadku kontaktu z błonami śluzowymi przemyć dokładnie wodą obszar kontaktu. W razie uczucia dyskomfortu skontaktować się z lekarzem.

CHPL leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

W przypadku kontaktu produktu leczniczego Irinotecan Kabi z oczami, dokładnie przemyć oczy dużą ilością wody. Niezwłocznie skontaktować się z lekarzem okulistą. Usuwanie Wszystkie materiały stosowane do przygotowania, podania lub w inny sposób wchodzące w kontakt z irynotekanem, powinny być usuwane zgodnie ze standardowymi procedurami postępowania dotyczącymi usuwania odpadów po lekach cytotoksycznych.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ONIVYDE pegylated liposomal 4,3 mg/ml koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka 10 ml koncentratu zawiera 43 mg bezwodnego irynotekanu, wolnej zasady (w postaci soli siarczanu sacharozy i irynotekanu w pegylowanych liposomach). Jeden ml koncentratu zawiera 4,3 mg bezwodnego irynotekanu, wolnej zasady (w postaci soli siarczanu sacharozy i irynotekanu w pegylowanych liposomach). Substancja pomocnicza o znanym działaniu 1 ml koncentratu zawiera 0,144 mmol (3,31 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji. Biała lub żółtawa, nieprzezroczysta, izotoniczna dyspersja liposomowa. Koncentrat charakteryzuje się pH wynoszącym 7,2 i osmolalnością 295 mOsm/kg.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal jest wskazany: – w skojarzeniu z oksaliplatyną, 5-fluorouracylem (5-FU) i leukoworyną (LV) w leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z gruczolakorakiem trzustki z przerzutami; – w połączeniu z 5-FU i LV w leczeniu gruczolakoraka trzustki z przerzutami u dorosłych pacjentów z progresją choroby po terapii opartej na gemcytabinie.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal powinien być przepisywany i podawany pacjentom przez fachowy personel medyczny mający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. ONIVYDE pegylated liposomal nie jest równoważny z nieliposomowymi preparatami zawierającymi irynotekan i nie należy ich stosować zamiennie. Dawkowanie Nie należy podawać produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal w monoterapii, stosowanie leku należy kontynuować do czasu progresji choroby lub utraty tolerancji produktu przez pacjenta. Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z oksaliplatyną, 5-fluorouracylem i leukoworyną Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal, oksaliplatynę, LV i 5-FU należy podawać w takiej właśnie kolejności. Zalecana dawka produktu ONIVYDE pegylated liposomal to 50 mg/m 2 pc. podawana dożylnie w ciągu 90 minut, następnie dawka oksaliplatyny wynosząca 60 mg/m 2 pc.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

podawana dożylnie w ciągu 120 minut, następnie dawka LV wynosząca 400 mg/m 2 pc. podawana dożylnie w ciągu 30 minut, a następnie dawka 5-FU wynosząca 2400 mg/m 2 pc. podawana dożylnie w ciągu 46 godzin. Ten schemat dawkowania należy stosować co 2 tygodnie. W przypadku złej tolerancji można przerwać podawanie oksaliplatyny i kontynuować leczenie produktem ONIVYDE pegylated liposomal oraz 5-FU i LV. Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal u pacjentów o stwierdzonym genotypie homozygotycznym pod względem allelu UGT1A1*28 jest niezmieniona i wynosi 50 mg/m 2 pc., podawana dożylnie w ciągu 90 minut (patrz punkty 5.1 i 5.2). Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i leukoworyną Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal, leukoworynę i 5-fluorouracyl należy podawać w takiej właśnie kolejności.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

Zalecane dawkowanie i schemat podawania obejmuje podawanie w dwutygodniowych odstępach produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal w dawce 70 mg/m 2 pc. dożylnie w ciągu 90 minut, następnie LV w dawce 400 mg/m 2 pc. dożylnie w ciągu 30 minut, a następnie 5-FU w dawce 2400 mg/m 2 pc. dożylnie w ciągu 46 godzin. U pacjentów o stwierdzonym genotypie homozygotycznym pod względem allelu UGT1A1*28 (patrz punkty 4.8 i 5.1) należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal do 50 mg/m 2 pc. W następnych cyklach można rozważyć zwiększenie dawki produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal do 70 mg/m 2 pc., o ile będzie ona tolerowana. Premedykacja Zaleca się stosowanie u pacjentów premedykacji standardowymi dawkami deksametazonu (lub równoważnego kortykosteroidu) w połączeniu z antagonistą 5-HT 3 (lub innym środkiem przeciwwymiotnym) co najmniej 30 minut przed infuzją produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

Modyfikacje dawek Wszelkie modyfikacje dawek powinny odbywać się w oparciu o najcięższe stwierdzone dotychczas działanie toksyczne. Dawka LV nie wymaga modyfikacji. Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z oksaliplatyną, 5-fluorouracylem i leukoworyną Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawkowania produktów leczniczych ONIVYDE pegylated liposomal + oksaliplatyna/5-FU/LV

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

Stopień toksyczności (wartość) w oparciuo kryteria NCI CTCAE†	Modyfikacja dawkowania ONIVYDE pegylated liposomal/oksaliplatyna/5-FU
Toksyczność hematologiczna
Neutropenia	Nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii przed osiągnięciem bezwzględnej liczby neutrofili na poziomie ≥2000 komórek/mm3 (2 x109/l).
Stopień 3 lubstopień 4 (< 1000 komórek/mm3) lub gorączka neutropeniczna	Pierwsze wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal do 80% dawki początkowej.Zmniejszyć dawkę oksaliplatyny i 5-FU o 20%.
Drugie wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal do 65% dawki początkowej.Zmniejszyć dawkę oksaliplatyny i 5-FU o dodatkowe 15%.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

Stopień toksyczności (wartość) w oparciuo kryteria NCI CTCAE†	Modyfikacja dawkowania ONIVYDE pegylated liposomal/oksaliplatyna/5-FU
	Trzecie wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal do 50% dawki początkowej.Zmniejszyć dawkę oksaliplatyny i 5-FU o dodatkowe 15%.
Czwarte wystąpienie	Przerwać leczenie.
Małopłytkowość Leukopenia	Nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii przed osiągnięciem liczby płytek krwi na poziomie ≥100 000 płytek krwi/mm3 (100 x 109/l).Modyfikacje dawek w przypadku leukopenii i małopłytkowości opartesą na stopniu toksyczności według NCI CTCAE i są takie same jak zalecane powyżej w przypadku neutropenii.
Toksyczność niehematologiczna‡
Biegunka	Nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii przed zmniejszeniem biegunki do stopnia ≤1. (2–3 stolce na dobę więcej niż przedleczeniem).
Stopień 2	Nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii przed zmniejszeniembiegunki do stopnia ≤1. (2–3 stolce na dobę więcej niż przedleczeniem).
Stopień 3 lub 4	Pierwsze wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal do 80% dawki początkowej.Zmniejszyć dawkę oksaliplatyny i 5-FU o 20%.
Drugie wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal do 65% dawki początkowej.Zmniejszyć dawkę oksaliplatyny i 5-FU o dodatkowe 15%.
Trzecie wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal do 50% dawki początkowej.Zmniejszyć dawkę oksaliplatyny i 5-FU o dodatkowe 15%.
Czwarte wystąpienie	Przerwać leczenie.
Wszystkie inne działaniatoksyczne⃰Stopień 3 lub 4	Pierwsze wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal do 80% dawki początkowej.Zmniejszyć dawkę oksaliplatyny i 5-FU o 20%.
Drugie wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal do 65% dawki początkowej.Zmniejszyć dawkę oksaliplatyny i 5-FU o dodatkowe 15%.
Trzecie wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal do 50% dawki początkowej.Zmniejszyć dawkę oksaliplatyny i 5-FU o dodatkowe 15%.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

Stopień toksyczności (wartość) w oparciuo kryteria NCI CTCAE†	Modyfikacja dawkowania ONIVYDE pegylated liposomal/oksaliplatyna/5-FU
	Czwarte wystąpienie	Przerwać leczenie.
W przypadku nudnościi wymiotów stopnia ≥ 3	Zmniejszyć dawkę tylko wtedy, jeśli objawy wystąpią pomimooptymalnego leczenia przeciwwymiotnego.
Zespół dłoniowo- podeszwowy: Stopień 3 lub 4	Pierwsze wystąpienie	Przerwać leczenie.
Toksyczność neuromóżdżkowa dowolnego stopnia lub kardiotoksyczność stopnia≥ 2	Pierwsze wystąpienie	Przerwać leczenie.
Reakcja anafilaktyczna	Pierwsze wystąpienie	Przerwać leczenie.
Śródmiąższowa choroba płuc	Pierwsze wystąpienie	Przerwać leczenie.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

* Nie obejmuje astenii i jadłowstrętu. † NCI CTCAE = wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych według National Cancer Institute (NCI), aktualna wersja. Pacjenci o stwierdzonym genotypie homozygotycznym pod względem allelu UGT1A1*28 powinni rozpoczynać stosowanie produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal w tej samej dawce i powinny obowiązywać te same wymagania dotyczące redukcji dawki. Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i leukoworyną W przypadku pacjentów rozpoczynających leczenie produktem leczniczym ONIVYDE pegylated liposomal od dawki 50 mg/m 2 pc., u których dawka ta nie została zwiększona do 70 mg/m 2 pc., zalecana pierwsza redukcja dawki jest do poziomu 43 mg/m 2 pc., a druga redukcja dawki do poziomu 35 mg/m 2 pc. U pacjentów, u których konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki, należy przerwać leczenie.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku pacjentów o stwierdzonym genotypie homozygotycznym pod względem allelu UGT1A1*28, u których nie doszło do toksyczności związanej z podaniem leku w pierwszym cyklu terapii (dawka zmniejszona 50 mg/m 2 pc.) można w kolejnych cyklach zwiększyć całkowitą dawkę produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal do 70 mg/m 2 pc., w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta. Tabela 2: Zalecane modyfikacje dawkowania produktów leczniczych ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV w przypadku toksyczności stopnia 3. i 4. u pacjentów niehomozygotycznych pod względem allelu UGT1A1*28

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

Stopień toksyczności (wartość) w oparciuo kryteria NCI CTCAE1	Modyfikacja dawkowania ONIVYDE pegylated liposomal/ 5-FU(u pacjentów niehomozygotycznych pod względemallelu UGT1A1*28)
Toksyczność hematologiczna
Neutropenia	Nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii przed osiągnięciem bezwzględnej liczby neutrofili na poziomie ≥1500 komórek/mm3.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

Stopień toksyczności (wartość) w oparciuo kryteria NCI CTCAE1	Modyfikacja dawkowania ONIVYDE pegylated liposomal/ 5-FU(u pacjentów niehomozygotycznych pod względemallelu UGT1A1*28)
Stopień 3 lubstopień 4 (< 1000 komórek/mm3) lub gorączka neutropeniczna	Pierwsze wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal do50 mg/m2 pc.Zmniejszyć dawkę 5-FU o 25% (1800 mg/m2 pc.).
Drugie wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczegoONIVYDE pegylated liposomal do 43 mg/m2 pc.Zmniejszyć dawkę 5-FU o dodatkowe 25% (1350 mg/m2 pc.).
Trzecie wystąpienie	Przerwać leczenie.
MałopłytkowośćLeukopenia	Nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii przed osiągnięciem liczby płytek na poziomie ≥100 000 płytek krwi/mm3.Modyfikacje dawek w przypadku leukopenii i małopłytkowości oparte są na stopniu toksyczności według NCI CTCAE i są takie same jak zalecane powyżej w przypadku neutropenii.
Toksyczność niehematologiczna2
Biegunka	Nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii przed zmniejszeniem biegunki do stopnia ≤1. (2–3 stolce na dobę więcej niż przed leczeniem).
Stopień 2	Nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii przed zmniejszeniem biegunki do stopnia ≤1. (2–3 stolce na dobę więcej niż przed leczeniem).
Stopień 3 lub 4	Pierwsze wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczegoONIVYDE pegylated liposomal do50 mg/m2 pc.Zmniejszyć dawkę 5-FU o 25% (1800 mg/m2 pc.).
Drugie wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczegoONIVYDE pegylated liposomal do 43 mg/m2 pc.Zmniejszyć dawkę 5-FU o dodatkowe25% (1350 mg/m2 pc.).
Trzecie wystąpienie	Przerwać leczenie.
Nudności/wymioty	Nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii przed zmniejszeniem nudności/wymiotów do stopnia ≤1. lub poziomu wyjściowego.
Stopień 3 lub 4 (pomimo użycia leków przeciwwymiotnych)	Pierwsze wystąpienie	Zoptymalizować leczenieprzeciwwymiotne.Zmniejszyć dawkę produktu leczniczegoONIVYDE pegylated liposomal do50 mg/m2 pc.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

Stopień toksyczności (wartość) w oparciuo kryteria NCI CTCAE1	Modyfikacja dawkowania ONIVYDE pegylated liposomal/ 5-FU(u pacjentów niehomozygotycznych pod względemallelu UGT1A1*28)
	Drugie wystąpienie	Zoptymalizować leczenieprzeciwwymiotne.Zmniejszyć dawkę produktu leczniczegoONIVYDE pegylated liposomal do 43 mg/m2 pc.
Trzecie wystąpienie	Przerwać leczenie.
Toksyczność dotycząca wątroby, nerek, układu oddechowego lub inna2 Stopień 3 lub 4	Nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii przed zmniejszeniem działania niepożądanego do stopnia ≤1.
Pierwsze wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczegoONIVYDE pegylated liposomal do50 mg/m2 pc.Zmniejszyć dawkę 5-FU o 25% (1800 mg/m2 pc.).
Drugie wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczegoONIVYDE pegylated liposomal do 43 mg/m2 pc.Zmniejszyć dawkę 5-FU o dodatkowe 25% (1350 mg/m2 pc.).
Trzecie wystąpienie	Przerwać leczenie.
Reakcja anafilaktyczna	Pierwsze wystąpienie	Przerwać leczenie.
Śródmiąższowa choroba płuc	Pierwsze wystąpienie	Przerwać leczenie.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

1 NCI CTCAE = wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych według National Cancer Institute (NCI), aktualna wersja. 2. Z wyłączeniem astenii i jadłowstrętu; astenia i jadłowstręt stopnia 3. nie wymagają modyfikacji dawki. Tabela 3: Zalecane modyfikacje dawkowania produktów leczniczych ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV w przypadku toksyczności stopnia 3. i 4. u pacjentów homozygotycznych pod względem allelu UGT1A1*28

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

Stopień toksyczności (wartość)w oparciu o kryteria NCI CTCAE1	Modyfikacja dawkowania ONIVYDE pegylated liposomal/ 5-FU(u pacjentów homozygotycznych pod względem allelu UGT1A1*28bez wcześniejszego zwiększenia dawki3 do 70 mg/m2 pc.)
Działania niepożądane2,stopień 3 lub 4	Nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii przed zmniejszeniem działania niepożądanego do stopnia ≤1.
Pierwsze wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczegoONIVYDE pegylated liposomal do 43 mg/m2 pc.Zmiana dawki 5-FU taka jak w tabeli 2.
Drugie wystąpienie	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczegoONIVYDE pegylated liposomal do35 mg/m2 pc.Zmiana dawki 5-FU taka jak w tabeli 2.
Trzecie wystąpienie	Przerwać leczenie.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

Reakcja anafilaktyczna	Pierwsze wystąpienie	Przerwać leczenie.
Śródmiąższowa choroba płuc	Pierwsze wystąpienie	Przerwać leczenie.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

1 NCI CTCAE — wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych według National Cancer Institute (NCI), aktualna wersja. 2. Z wyłączeniem astenii i jadłowstrętu; astenia i jadłowstręt stopnia 3. nie wymagają modyfikacji dawki. 3. W przypadku zwiększenia dawki produktu ONIVYDE pegylated liposomal do 70 mg/m 2 pc. tolerowanej w kolejnych cyklach leczenia, modyfikacji zalecanej dawki należy dokonać zgodnie z tabelą 2. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono oddzielnego badania produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy unikać stosowania produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal u pacjentów ze stężeniem bilirubiny >2,0 mg/dl lub aktywnością aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT) >2,5 raza powyżej górnej granicy normy (GGN) lub > 5-krotnością GGN w przypadku obecności przerzutów do wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono oddzielnego badania produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Modyfikacja dawki nie jest zalecana u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <30 ml/min). Pacjenci w podeszłym wieku Czterdzieści dziewięć procent (49,6%) pacjentów w badaniu NAPOLI -3 oraz czterdzieści jeden procent (41%) pacjentów w badaniu NAPOLI-1, leczonych produktem ONIVYDE pegylated liposomal, miało ≥65 lat. Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal u dzieci i młodzieży w wieku ≤18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal przeznaczony jest do podania dożylnego.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dawkowanie

Przed podaniem koncentrat musi zostać rozcieńczony, a następnie podany w pojedynczej infuzji dożylnej trwającej 90 minut. Aby uzyskać więcej informacji, patrz punkt 6.6. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal jest cytotoksycznym produktem leczniczym. Podczas przygotowywania produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal lub podawania go zaleca się stosowanie rękawic, okularów i odzieży ochronnej. Kobiety z personelu będące w ciąży nie powinny przygotowywać i (lub) podawać produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Stwierdzona ciężka nadwrażliwość na irynotekan lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal jest liposomowym preparatem irynotekanu o innych właściwościach farmakokinetycznych niż irynotekan nieliposomowy. Stężenie dawki i moc są inne niż w przypadku preparatów irynotekanu nieliposomowego. ONIVYDE pegylated liposomal nie jest równoważny z innymi nieliposomowymi preparatami zawierającymi irynotekan i nie należy ich stosować zamiennie. U ograniczonej liczby osób leczonych wcześniej irynotekanem nieliposomowym nie wykazano korzystnego wpływu produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal. Mielosupresja/neutropenia Podczas leczenia z zastosowaniem produktu ONIVYDE pegylated liposomal zaleca się monitorowanie pełnej morfologii krwi. Pacjenci powinni mieć świadomość ryzyka wystąpienia neutropenii oraz znaczenia wystąpienia gorączki.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Gorączkę neutropeniczną (temperatura ciała >38°C i liczba neutrofili ≤1000 komórek/mm³) należy w trybie pilnym poddać leczeniu szpitalnemu z dożylnym podaniem antybiotyków o szerokim spektrum działania. U pacjentów z gruczolakorakiem trzustki z przerzutami leczonych produktem ONIVYDE pegylated liposomal obserwowano przypadki posocznicy z gorączką neutropeniczną, a w konsekwencji wstrząsu septycznego o skutku śmiertelnym. U pacjentów, u których doszło do ciężkich zdarzeń hematologicznych, zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie leku (patrz punkt 4.2). Pacjenci z ciężką niewydolnością szpiku kostnego nie powinni być leczeni produktem leczniczym ONIVYDE pegylated liposomal. Wcześniejsza radioterapia w obrębie jamy brzusznej zwiększa ryzyko ciężkiej neutropenii i gorączki neutropenicznej po podaniu produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się dokładne monitorowanie morfologii krwi, a u pacjentów po radioterapii jamy brzusznej należy rozważyć użycie czynników wzrostu komórek szpiku. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego leczenia pacjentów produktem leczniczym ONIVYDE pegylated liposomal i przez napromieniowanie. U pacjentów z deficytem glukuronidacji bilirubiny, na przykład tych z zespołem Gilberta, ryzyko wystąpienia supresji szpiku kostnego w wyniku leczenia produktem ONIVYDE pegylated liposomal może być podwyższone. Działania immunosupresyjne i szczepionki Podawanie żywych lub żywych-atenuowanych szczepionek pacjentom z osłabioną odpornością w wyniku stosowania leków chemioterapeutycznych, w tym produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal, może prowadzić do wystąpienia poważnych lub śmiertelnych zakażeń. W związku z powyższym należy unikać szczepienia pacjentów z użyciem żywych szczepionek. Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane, ale odpowiedź na nie może być obniżona.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z silnymi induktorami CYP3A4 Produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal nie należy podawać z silnymi induktorami enzymu CYP3A4, takimi jak leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, fenobarbital lub karbamazepina), ryfampina, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego, z wyjątkiem przypadków braku innych możliwości terapeutycznych. Nie określono odpowiedniej dawki początkowej do stosowania u pacjentów przyjmujących te leki przeciwdrgawkowe czy inne silne induktory. Należy rozważyć możliwość zastąpienia takiego leczenia metodami nieindukującymi enzymu na co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem terapii z zastosowaniem produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal (patrz punkt 4.5). Interakcje z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub silnymi inhibitorami UGT1A1 Produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal nie należy podawać z silnymi inhibitorami enzymu CYP3A4 (np.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

sokiem grejpfrutowym, klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, lopinawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telaprewirem, worykonazolem). Silne inhibitory CYP3A4 należy odstawić co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal. Produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal nie należy podawać z silnymi inhibitorami UGT1A (np. atazanawirem, gemfibrozylem, indynawirem), z wyjątkiem przypadków braku innych możliwości terapeutycznych. Biegunka Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal może powodować ciężkie i zagrażające życiu biegunki. Produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal nie wolno podawać pacjentom z niedrożnością jelita i przewlekłą chorobą zapalną jelit. Biegunka może wystąpić jako reakcja wczesna (początek ≤24 godziny po rozpoczęciu leczenia produktem ONIVYDE pegylated liposomal) lub późna (>24 godziny) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

O ile nie istnieją przeciwwskazania, u pacjentów z wczesną biegunką lub objawami cholinergicznymi, należy rozważyć profilaktyczne lub terapeutyczne użycie atropiny. Pacjentów należy poinformować o ryzyku opóźnionej biegunki mogącej mieć skutki wyniszczające lub, w rzadkich przypadkach, zagrażające życiu w związku z faktem, że utrzymujący się rzadki lub wodnisty stolec może prowadzić do odwodnienia, zaburzenia równowagi elektrolitowej, zapalenia okrężnicy, owrzodzenia przewodu pokarmowego, zakażenia lub posocznicy. Gdy tylko wystąpi pierwszy płynny stolec, pacjent powinien zacząć pić duże ilości napojów zawierających elektrolity. Pacjenci powinni dysponować loperamidem (lub produktem równoważnym) w celu ewentualnego rozpoczęcia leczenia późnej biegunki. Leczenie loperamidem (maksymalna dawka 16 mg/dobę) należy włączyć po pierwszym wystąpieniu słabo zwartego lub luźnego stolca albo też przy pierwszym wystąpieniu częstszego niż zwykle oddawania stolca.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Loperamid należy stosować do momentu aż upłynie co najmniej 12 godzin bez biegunki. Aby uniknąć ciężkiej biegunki, należy odstawić wszystkie produkty zawierające laktozę, utrzymać nawodnienie organizmu i stosować dietę ubogotłuszczową. W przypadku utrzymywania się biegunki u pacjenta leczonego loperamidem przez okres dłuższy niż 24 godziny należy rozważyć dodanie wspomagających antybiotyków doustnych (np. fluorochinolonu przez 7 dni). Loperamidu nie wolno stosować przez czas dłuższy niż kolejne 48 godzin z uwagi na ryzyko wystąpienia porażennej niedrożności jelita. W przypadku utrzymywania się biegunki przez dłużej niż 48 godzin należy przerwać podawanie loperamidu, rozpocząć monitorowanie i uzupełnianie elektrolitów oraz kontynuować wspomagającą antybiotykoterapię aż do ustąpienia objawów towarzyszących. Nie należy rozpoczynać nowego cyklu terapii, dopóki biegunka nie ustąpi do stopnia ≤ 1. (2–3 stolce na dobę więcej niż przed leczeniem). Po wystąpieniu biegunki stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

należy zmniejszyć kolejną dawkę produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal (patrz punkt 4.2). Reakcje cholinergiczne Biegunce o wczesnym początku mogą towarzyszyć objawy cholinergiczne, takie jak nieżyt nosa, zwiększone ślinienie, zaczerwienienie, pocenie się, bradykardia, zwężenie źrenic i zbyt intensywna perystaltyka jelit. W przypadku objawów cholinergicznych należy podać atropinę. Reakcja nadwrażliwości, w tym ostre reakcje związane z infuzją U pacjentów leczonych produktem ONIVYDE pegylated liposomal zgłaszano przypadki występowania reakcji na infuzję przejawiających się głównie wysypką, pokrzywką, obrzękiem okołooczodołowym lub świądem. Nowe zdarzenia (wszystkie stopnia 1. lub 2.) występowały na ogół we wczesnym okresie leczenia produktem ONIVYDE pegylated liposomal; zaledwie u 2 spośród 10 odnotowanych pacjentów zdarzenia te występowały po podaniu piątej dawki.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Istnieje możliwość wystąpienia reakcji nadwrażliwości, w tym ostrej reakcji na infuzję, reakcji anafilaktycznej lub rzekomoanafilaktycznej i obrzęku naczynioruchowego. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy przerwać podawanie produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal (patrz punkt 4.2). Po operacji Whipple’a U pacjentów po operacji Whipple’a występuje większe ryzyko poważnych zakażeń po podaniu produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal w połączeniu z 5-FU i leukoworyną. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia ewentualnych objawów zakażenia. Zaburzenia naczyniowe Stosowanie produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal było związane z incydentami zakrzepowo-zatorowymi, takimi jak zator tętnicy płucnej, zakrzepica żylna oraz zakrzepica zatorowa tętnic. Należy przeprowadzić dokładny wywiad lekarski w celu zidentyfikowania pacjentów z różnymi czynnikami ryzyka występującymi dodatkowo oprócz istniejącego nowotworu.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych choroby zakrzepowo-zatorowej oraz zalecić niezwłoczne skontaktowanie się z lekarzem lub pielęgniarką w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek objawu przedmiotowego lub podmiotowego. Toksyczność płucna U pacjentów przyjmujących irynotekan nieliposomowy obserwowano przypadki wystąpienia śródmiąższowych chorób płuc prowadzących do zgonów. W badaniu NAPOLI-3 zapalenie płuc zgłoszono u 0,3% pacjentów otrzymujących produkt ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z oksaliplatyną i 5-FU/LV. Czynniki ryzyka obejmują wcześniejszą chorobę płuc, przyjmowanie pneumotoksycznych produktów leczniczych lub czynników stymulujących powstawanie kolonii oraz wcześniejszą radioterapię. Pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie monitorować przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia produktem ONIVYDE pegylated liposomal w celu wykrycia ewentualnych objawów ze strony układu oddechowego.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U niewielkiego odsetka pacjentów włączonych do badania klinicznego irynotekanem w radiogramach klatki piersiowej stwierdzano obecność zmian siateczkowo-guzkowych. Wystąpienie lub nasilenie istniejącej duszności, kaszlu i gorączki powinno skutkować przerwaniem leczenia produktem ONIVYDE pegylated liposomal do momentu wykonania badań diagnostycznych. U pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem śródmiąższowej choroby płuc produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal należy odstawić (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z hiperbilirubinemią obserwowano wyższe stężenia całkowite SN-38 (patrz punkt 5.2), co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem neutropenii. W grupie pacjentów z całkowitym stężeniem bilirubiny w zakresie 1,0–2,0 mg/dl należy często monitorować pełną morfologię krwi. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny >2 razy powyżej górnej granicy normy [GGN]; stężenie aminotransferaz >5 razy powyżej GGN).

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność, gdy produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal jest podawany w skojarzeniu z innymi lekami hepatotoksycznymi, zwłaszcza u pacjentów z istniejącym zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z niedowagą (wskaźnik masy ciała <18,5 kg/m 2 pc.) W badaniu NAPOLI-1 u 5 z 8 pacjentów z niedowagą wystąpiły reakcje niepożądane stopnia 3. lub 4., przeważnie mielosupresja, natomiast u 7 na 8 pacjentów była konieczna modyfikacja dawki, np. opóźnienie podania dawki, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania leku. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal u pacjentów z wskaźnikiem masy ciała <18,5 kg/m 2 pc. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera 33,1 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 1,65% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osoby dorosłej.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Informacje na temat interakcji leków z produktem leczniczym ONIVYDE pegylated liposomal pochodzą z opublikowanej literatury naukowej dotyczącej irynotekanu nieliposomowego. Interakcje mające wpływ na stosowanie produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal Silne induktory CYP3A4 U pacjentów otrzymujących równocześnie irynotekan nieliposomowy oraz indukujące enzym CYP3A4 leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, fenobarbital lub karbamazepina) występuje znacząco mniejsza ekspozycja na irynotekan (redukcja AUC o 12% dla preparatów z zielem dziurawca zwyczajnego, 57–79% dla fenytoiny, fenobarbitalu lub karbamazepiny) i SN-38 (redukcja AUC o 42% dla preparatów z zielem dziurawca zwyczajnego, 36–92% dla fenytoiny, fenobarbitalu lub karbamazepiny).

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Interakcje

W związku z powyższym równoczesne podawanie produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal z induktorami CYP3A4 może zmniejszać ustrojową ekspozycję na produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal. Silne inhibitory CYP3A4 oraz inhibitory UGT1A1 U pacjentów otrzymujących równocześnie irynotekan nieliposomowy i ketokonazol będący inhibitorem CYP3A4 i UGT1A1 stwierdzano zwiększenie ekspozycji na SN-38 o 109%. W związku z powyższym równoczesne podawanie produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal z innymi inhibitorami CYP3A4 (np. sokiem grejpfrutowym, klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, lopinawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telaprewirem, worykonazolem) może zwiększać ustrojową ekspozycję na produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal. W oparciu o interakcję między irynotekanem nieliposomowym a ketokonazolem równoczesne podawanie produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal z innymi inhibitorami UGT1A1 (np.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Interakcje

atazanawirem, gemfibrozylem, indynawirem, regorafenibem) może również zwiększać ustrojową ekspozycję na produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal. W oparciu o wyniki populacyjnej analizy farmakokinetycznej równoczesne podawanie produktów leczniczych ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV nie zmienia farmakokinetyki produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal. Leki przeciwnowotworowe (w tym flucytozyna jako prekursor 5-fluorouracylu) Działania niepożądane irynotekanu, takie jak mielosupresja, mogą być zaostrzone przez inne leki przeciwnowotworowe o podobnym profilu działań niepożądanych. Nie są znane żadne interakcje produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny podczas leczenia i 7 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem ONIVYDE pegylated liposomal stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Mężczyźni w trakcie przyjmowania leku ONIVYDE pegylated liposomal i przez 4 miesiące po jego zakończeniu powinni stosować prezerwatywy. Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal u kobiet w ciąży. Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal podawany kobietom ciężarnym może uszkadzać płód, ponieważ wykazano embriotoksyczne i teratogenne działanie głównego składnika produktu, tj. irynotekanu, u zwierząt (patrz punkt 5.3). Dlatego w oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania irynotekanu nie należy stosować produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal w okresie ciąży, o ile nie jest to wyraźnie konieczne.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku stosowania produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal w trakcie ciąży lub w przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia pacjentkę należy poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych reakcji na produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal u karmionych piersią niemowląt, produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Pacjentki nie powinny karmić piersią przez jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Brak wystarczających danych dotyczących wpływu produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal na płodność ludzi. W przypadku irynotekanu nieliposomowego podawanego w dawkach wielokrotnych w badaniach na zwierzętach stwierdzano atrofię męskich i żeńskich narządów rozrodczych (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Przed rozpoczęciem stosowania produktu ONIVYDE pegylated liposomal należy rozważyć zalecenie pacjentom zachowanie komórek rozrodczych.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z oksaliplatyną, 5-fluorouracylem i leukoworyną (NALIRIFOX) Następujące działania niepożądane, związane z podaniem produktu ONIVYDE pegylated liposomal, zgłaszano u 370 pacjentów leczonych w skojarzeniu z oksaliplatyną/5-FU/LV, którzy wcześniej nie otrzymali chemioterapii w gruczolakoraku trzustki z przerzutami. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość ≥20%) były: biegunka, nudności, wymioty, zmniejszenie apetytu, zmęczenie, astenia, neutropenia, zmniejszenie liczby neutrofili i niedokrwistość. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥5% stopień 3. lub 4.) były: biegunka, nudności, wymioty, zmniejszenie apetytu, zmęczenie, astenia, neutropenia, zmniejszenie liczby neutrofili, niedokrwistość i hipokaliemia. Najczęstszymi poważnymi działaniami niepożądanymi (≥2%) były: biegunka, nudności, wymioty i odwodnienie.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane po produkcie ONIVYDE pegylated liposomal, które prowadziły do trwałego zaprzestania leczenia, wystąpiły u 9,5% pacjentów; najczęstszym działaniem niepożądanym powodującym przerwanie leczenia była neutropenia. Zmniejszenie dawek produktu ONIVYDE pegylated liposomal z powodu działań niepożądanych (niezależnie od oceny przyczynowości) dotyczyło 52,4% pacjentów; najczęstszymi działaniami niepożądanymi wymagającymi zmniejszenia dawki (≥5%) były: biegunka, nudności, neutropenia i zmniejszenie liczby neutrofili. Podawanie produktu ONIVYDE pegylated liposomal było wstrzymane z powodu działań niepożądanych (niezależnie od oceny przyczynowości) u 1,9% pacjentów; najczęstszymi działaniami niepożądanymi wymagającymi przerwania leczenia były: nadwrażliwość oraz reakcje związane z infuzją, które wystąpiły u 0,5% pacjentów.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i leukoworyną Poniższe działania niepożądane, związane z produktem leczniczym ONIVYDE pegylated liposomal, stwierdzono u 264 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki z przerzutami leczonych po progresji choroby po terapii opartej na gemcytabinie. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (częstość ≥20%) związanymi z produktami leczniczymi ONIVYDE pegylated liposomal + 5–FU/LV były: biegunka, nudności, wymioty, zmniejszenie apetytu, neutropenia, zmęczenie, astenia, niedokrwistość, zapalenie jamy ustnej i gorączka. Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥2%) związanymi z terapią produktem leczniczym ONIVYDE pegylated liposomal były: biegunka, wymioty, gorączka neutropeniczna, nudności, gorączka, posocznica, odwodnienie, wstrząs septyczny, zapalenie płuc, ostra niewydolność nerek i małopłytkowość.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

Częstości występowania działań niepożądanych prowadzących do trwałego przerwania leczenia wynosiły 11% w przypadku grupy przyjmującej produkty lecznicze ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były zakażenie i biegunka w przypadku grupy przyjmującej produkty lecznicze ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane opisane w tym punkcie pochodzą z wyników badań oraz doświadczenia po wprowadzeniu produktu ONIVYDE pegylated liposomal do obrotu. Działania niepożądane, które mogą wystąpić podczas leczenia produktem leczniczym ONIVYDE pegylated liposomal podsumowano poniżej i przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz kategorii częstości występowania (tabela 4). W obrębie każdej klasy układów i narządów oraz kategorii częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

Kategorie częstości występowania zastosowane w odniesieniu do działań niepożądanych są następujące: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000)* oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 4: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych produktem leczniczym ONIVYDE pegylated liposomal

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Częstość*	W skojrzeniu z oksaliplatyną/5-FU/LV (w badaniu NAPOLI-3)	W skojrzeniu z 5-FU/LV (w badaniu NAPOLI-1 i doświadczenie powprowadzeniu produktu do obrotu)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często	Posocznica, zakażenie dróg moczowych, zakażenie Candida, zapalenie nosogardzieli	Wstrząs septyczny, posocznica, zapalenie płuc, gorączka neutropeniczna, zapalenie żołądka i jelit, kandydoza jamyustnej
Niezbyt często	Zapalenie uchyłków, zapalenie płuc, ropień odbytu, zakażenie gorączkowe, zapalenie żołądka i jelit, zakażenie błony śluzowej, zakażenie grzybicze jamy ustnej, zakażenie Clostridium difficile, zapalenie spojówek, czyrak, opryszczka zwykła, zapalenie krtani, zapalenie przyzębia, wysypka krostkowa,zapalenie zatok, zakażenie zęba, zakażenie grzybicze sromu i pochwy	Posocznica dróg żółciowych
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Niezbyt często	Obrzęk okołoguzowy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość	Neutropenia, leukopenia,niedokrwistość, małopłytkowość
Często	Gorączka neutropeniczna, leukopenia, limfopenia	Limfopenia
Niezbyt często	Pancytopenia, niedokrwistośćhemolityczna

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	Nadwrażliwość	Nadwrażliwość
Nieznana		Reakcja anafilaktyczna/rzekomoanafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Hipokaliemia, zmniejszenie apetytu	Hipokaliemia, hipomagnezemia,odwodnienie, zmniejszenie apetytu
Często	Odwodnienie, hiponatremia, hipofosfatemia, hipomagnezemia, hipoalbuminemia, hipokalcemia	Hipoglikemia, hiponatremia, hipofosfatemia
Niezbyt często	Zaburzenia równowagi elektrolitowej, hiperkalcemia, śmierć komórek, hipochloremia, dna moczanowa,hiperglikemia, hiperkaliemia, niedobór żelaza, niedożywienie
Zaburzenia psychiczne
Często		Bezsenność
Niezbyt często	Bezsenność, stan splątania, depresja,nerwica
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Neuropatia obwodowa, zaburzenie smaku, parestezje	Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego
Często	Drżenie, neurotoksyczność, dysestezja, zespół cholinergiczny, ból głowy, zawroty głowy pochodzeniaośrodkowego	Zespół cholinergiczny, zaburzenie smaku
Niezbyt często	Napad drgawkowy, krwotok mózgowy, niedokrwienie mózgu, udar niedokrwienny, brak węchu, utrata smaku, zaburzenia równowagi, nadmierna senność, niedoczulica, upośledzenie umysłowe, letarg, zaburzenia pamięci, stan przedomdleniowy, omdlenie,przemijający napad niedokrwienny
Zaburzenia oka
Często	Niewyraźne widzenie
Niezbyt często	Podrażnienie oczu, zmniejszona ostrośćwzroku
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często	Zawroty głowy pochodzeniabłędnikowego
Zaburzenia serca
Często	Częstoskurcz	Niedociśnienie tętnicze
Niezbyt często	Dławica piersiowa, ostry zawał mięśnia sercowego, kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe
Często	Niedociśnienie tętnicze, incydenty zakrzepowo-zatorowe	Zatorowość płucna, incydentyzakrzepowo-zatorowe
Niezbyt często	Nadciśnienie tętnicze, uczucie zimnaw kończynach, krwiak, zapalenie żył
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często	Zatorowość płucna, czkawka, duszność,krwawienie z nosa	Duszność, dysfonia
Niezbyt często	Ból jamy ustnej i gardła, kaszel, hiperoksja, zapalenie błony śluzowej nosa, niedodma, dysfonia, zapalenie płuc	Niedotlenienie
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Biegunka, nudności, wymioty, ból	Biegunka, wymioty, nudności, ból

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

	brzucha/dyskomfort, zapalenie jamy ustnej	brzucha, zapalenie jamy ustnej
Często	Zapalenie okrężnicy, zapalenie jelit, zaparcia, suchość w jamie ustnej, wzdęcia, rozdęcie brzucha, niestrawność, choroba refluksowa przełyku,hemoroidy, dysfagia	Zapalenie jelita grubego, hemoroidy
Niezbyt często	Toksyczne działanie na przewód pokarmowy, niedrożność dwunastnicy, nietrzymanie odbytu, wrzód aftowy, dysestezja w jamie ustnej, ból jamy ustnej, zaburzenia języka, szczelina odbytu, zapalenie kątowe warg, dyschezja, parestezje w jamie ustnej, próchnica zębów, odbijanie, zaburzenia żołądkowe, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaburzenia dziąseł, ból dziąseł, obecność krwi w kale, przeczulica zębów, porażenna niedrożność jelit, obrzęk warg, owrzodzenie jamy ustnej, skurcz przełyku, choroba przyzębia,krwotok z odbytu	Zapalenie przełyku, zapalenie odbytnicy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Hiperbilirubinemia	Hipoalbuminemia
Niezbyt często	Zapalenie dróg żółciowych, toksyczne zapalenie wątroby, cholestaza, cytoliza wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Łysienie	Łysienie
Często	Sucha skóra, zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej, wysypka,nadmierna pigmentacja skóry	Świąd
Niezbyt często	Świąd, nadmierna potliwość, pęcherzowe zapalenie skóry, uogólnione złuszczające zapalenie skóry, rumień, toksyczne działanie na paznokcie, grudki, wybroczyny, łuszczyca, wrażliwa skóra, złuszczanie skóry,zmiany skórne, teleangiektazje, pokrzywka	Pokrzywka, wysypka, przebarwienie paznokci
Nieznana		Rumień
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Osłabienie mięśni, ból mięśni, kurcze mięśni
Niezbyt często	Ból stawów, ból pleców, ból kości, ból kończyny, zapalenie wielostawowe
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	Ostre uszkodzenie nerek	Ostra niewydolność nerek
Niezbyt często	Zaburzenie czynności nerek, niewydolność nerek, zaburzenie oddawania moczu, białkomocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często	Suchość sromu i pochwy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Astenia, zapalenie błony śluzowej	Gorączka, obrzęk obwodowy, zapalenie błony śluzowej, astenia
Często	Gorączka, obrzęk, dreszcze	Reakcja związana z infuzją, obrzęk
Niezbyt często	Złe samopoczucie, ogólne pogorszenie stanu zdrowia, stan zapalny, zespół niewydolności wielonarządowej,

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

	choroba grypopodobna, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, ból pod pachą, ból w klatce piersiowej, hipotermia, ból, obrzęk twarzy,nietolerancja temperatury, kseroza
Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała	Zmniejszenie masy ciała
Często	Zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	Zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT), zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego
Niezbyt często	Zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, zmniejszenie stężenia białka całkowitego, zmniejszenie klirensu nerkowego kreatyniny, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie, zwiększenieliczby monocytów, zwiększenie stężeniatroponiny I
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	Reakcja związana z infuzją

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

* Na podstawie badania NAPOLI-1 nie można oszacować częstości występowania określonej jako „rzadko” ze względu na małą liczebność próby. Opis wybranych działań niepożądanych Mielosupresja Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z oksaliplatyną, 5-fluorouracylem i leukoworyną Zdarzeniami prowadzącymi do zgonu były: gorączka neutropeniczna lub pancytopenia, oba zdarzenia wystąpiły u 0,3% pacjentów z ramienia otrzymującego NALIRIFOX. Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i leukoworyną Mielosupresja (neutropenia/leukopenia, małopłytkowość i niedokrwistość) występowała częściej w grupie przyjmującej produkty lecznicze ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV w porównaniu z grupą kontrolną przyjmującą 5-FU/LV. Neutropenia/leukopenia Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z oksaliplatyną, 5-fluorouracylem i leukoworyną U 0,8% pacjentów otrzymujących NALIRIFOX wystąpiła leukopenia stopnia 3. i 4.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

W badaniu NAPOLI-3, w którym ONIVYDE pegylated liposomal plus oksaliplatyna/5-FU/LV (NALIRIFOX) porównywano do gemcytabiny z nab-paklitakselem (Gem + NabP), dane dotyczące bezpieczeństwa wykazały większą częstość występowania neutropenii w ramieniu otrzymującym Gem + NabP. Neutropenia stopnia 3. lub 4., zmniejszenie liczby neutrofili i gorączka neutropeniczna wystąpiły odpowiednio u 14,1%, 9,7% i 1,9% pacjentów leczonych terapią NALIRIFOX. Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i leukoworyną Neutropenia/leukopenia była najistotniejszym skutkiem toksyczności hematologicznej. Neutropenia stopnia 3. lub wyższego występowała częściej u pacjentów leczonych produktami leczniczymi ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV (27,4%) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi leczenie 5-FU/LV (1,5%).

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

Gorączka neutropeniczna/posocznica występowała częściej w grupie przyjmującej w skojarzeniu produkty lecznicze ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV [u 4 pacjentów (3,4%)] w porównaniu z grupą kontrolną przyjmującą 5-FU/L [u 1 pacjenta (0,7%)]. Mediana czasu do wystąpienia najniższego poziomu neutropenii ≥3. stopnia wynosi 23 (zakres 8-104) dni po przyjęciu pierwszej dawki produktu ONIVYDE pegylated liposomal. Małopłytkowość Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z oksaliplatyną, 5-fluorouracylem i leukoworyną U 0,5% pacjentów otrzymujących NALIRIFOX wystąpiła małopłytkowość stopnia 3. i 4. Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i leukoworyną Małopłytkowość stopnia 3. lub wyższego wystąpiła u 2,6% pacjentów leczonych produktami leczniczymi ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV oraz u 0% pacjentów przyjmujących leczenie 5-FU/LV.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

Niedokrwistość Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z oksaliplatyną, 5-fluorouracylem i leukoworyną U 7,3% pacjentów otrzymujących NALIRIFOX wystąpiła niedokrwistość stopnia 3. i 4. Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i leukoworyną Niedokrwistość stopnia 3. lub wyższego wystąpiła u 10,3% pacjentów leczonych produktami leczniczymi ONIVYDE pegylated liposomal + 5–FU/LV oraz u 6,7% pacjentów przyjmujących leczenie 5-FU/LV. Ostra niewydolność nerek Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z oksaliplatyną, 5-fluorouracylem i leukoworyną W badaniu NAPOLI-3, u pacjentów otrzymujących NALIRIFOX, zaburzenia czynności nerek wystąpiły u 0,3% pacjentów i były stopnia 3. lub 4., niewydolność nerek stopnia 1. do 4. wystąpiła u 0,5% pacjentów, w tym u 0,3% pacjentów stopnia 3. lub 4., ostre uszkodzenie nerek stopnia 1. do 4. wystąpiło u 1,1% pacjentów, w tym u 0,8% pacjentów – stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi wszystkich stopni od 1. do 4. wystąpiło u 1,4% pacjentów, w tym u 0,3% pacjentów stopnia 3. lub 4., zmniejszenie klirensu nerkowego kreatyniny stopnia 1. lub 2. wystąpiło u 0,3% pacjentów otrzymujących NALIRIFOX. Wystąpił jeden przypadek (0,3%) niewydolności nerek zakończonej zgonem w ramieniu NALIRIFOX. Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i leukoworyną W badaniu NAPOLI-1 stwierdzono zaburzenia czynności nerek i ostrą niewydolność nerek, zazwyczaj u pacjentów, u których doszło do zmniejszenia objętości płynów w wyniku nudności/wymiotów i (lub) biegunki. Ostrą niewydolność nerek zgłoszono u 6 na 117 pacjentów (5,1%) w grupie przyjmującej produkty lecznicze ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV. Biegunka i powiązane działania niepożądane Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z oksaliplatyną, 5-fluorouracylem i leukoworyną W badaniu NAPOLI-3, dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania wykazały większą częstość występowania biegunki zgłaszaną w ramieniu NALIRIFOX dla wszystkich stopni ciężkości oraz dla stopnia 3.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

lub 4. Biegunka stopnia 1. do 4. wystąpiła u 64,3% pacjentów, a biegunka stopnia 3. lub 4. wystąpiła u 19,5% pacjentów z ramienia NALIRIFOX. U pacjentów otrzymujących NALIRIFOX zgłaszano objawy reakcji cholinergicznej, takie jak nieżyt nosa, wyciek wodnisty z nosa, nadmierne wydzielanie śliny, nagłe zaczerwienienie twarzy i szyi, uderzenia gorąca, zwiększone łzawienie. Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i leukoworyną W badaniu NAPOLI-1, biegunka stopnia 3. lub stopnia 4. wystąpiła u 12,8% pacjentów przyjmujących produkty lecznicze ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV. W przypadku pacjentów, u których wystąpiła późna biegunka, mediana czasu do jej początku wynosiła 8 dni od poprzedniej dawki produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal. Może się pojawić biegunka o wczesnym początku, występująca najczęściej ≤24 godziny po podaniu dawki, która jest zazwyczaj przemijająca.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

Biegunce o wczesnym początku mogą również towarzyszyć objawy cholinergiczne, do których mogą należeć: nieżyt nosa, zwiększone ślinienie, zaczerwienienie twarzy, pocenie się, bradykardia, zwężenie źrenic i zbyt intensywna perystaltyka jelit mogąca powodować skurcze brzucha. Biegunka o wczesnym początku wystąpiła u 29,9% pacjentów, a zdarzenia cholinergiczne wystąpiły u 3,4% pacjentów przyjmujących produkty lecznicze ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV. Reakcje związane z infuzją Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z oksaliplatyną, 5-fluorouracylem i leukoworyną W badaniu NAPOLI-3, reakcja związana z infuzją wystąpiła u 1,4% pacjentów otrzymujących NALIRIFOX. Wszystkie z tych reakcji były łagodne lub umiarkowane (stopnia 1. lub 2.). Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i leukoworyną W badaniu NAPOLI-1 ostre reakcje związane z infuzją zgłoszono u 6,8% pacjentów w grupie przyjmującej produkty lecznicze ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ogólnie nie stwierdzono dużych różnic klinicznych w zakresie bezpieczeństwa stosowania między pacjentami w wieku ≥65 lat a pacjentami w wieku <65 lat. Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z oksaliplatyną, 5-fluorouracylem i leukoworyną W badaniu NAPOLI-3, mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres od 20 do 85), 50,1% pacjentów było w wieku co najmniej 65 lat, a 6,9% pacjentów w wieku 75 lat lub starszych. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w poszczególnych grupach wiekowych były zgodne z danymi z ramienia NALIRIFOX w całej populacji. Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i leukoworyną W badaniu NAPOLI-1 obserwowano wyższy odsetek przypadków przerwania leczenia pacjentów w wieku od ≥ 65 do < 65 lat leczonych produktami leczniczymi ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV (odpowiednio 14,8% względem 7,9%) , a w niektórych przypadkach reakcje niepożądane nie ustępowały.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

Spowodowane leczeniem ciężkie reakcje niepożądane co najmniej stopnia 3. były częstsze u pacjentów w wieku <65 lat (84,1% i 50,8%) niż u pacjentów w wieku ≥65 lat (68,5% i 44,4%). Z kolei u leczonych produktami leczniczymi ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV pacjentów z gruczolakorakiem trzustki będących w wieku >75 lat (n = 12) ciężkie reakcje niepożądane, przypadki opóźnienia podania dawki, zmniejszenia dawki i przerywania leczenia były częstsze niż u pacjentów w wieku ≤75 lat (n = 105). Pacjenci rasy żółtej W badaniu NAPOLI-1, w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej u pacjentów rasy żółtej zaobserwowano zmniejszoną częstość występowania biegunki [biegunka ≥ stopnia 3. wystąpiła u 14 (19,2%) z 73 pacjentów rasy kaukaskiej oraz u 1 z 33 (3,3%) pacjentów rasy żółtej], neutropenia występowała jednak u nich częściej i z większym nasileniem. U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV częstość występowania neutropenii ≥ stopnia 3.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

była większa u pacjentów rasy żółtej [18 z 33 (55%)] niż u pacjentów rasy kaukaskiej [13 z 73 (18%)]. Gorączkę neutropeniczną/posocznicę neutropeniczną zgłoszono u 6% pacjentów rasy żółtej w porównaniu z 1% pacjentów rasy kaukaskiej. Jest to zgodne z analizą farmakokinetyczną populacji, która wykazała mniejszą ekspozycję na irynotekan i większą ekspozycję na jego czynny metabolit SN-38 u pacjentów rasy żółtej niż u pacjentów rasy kaukaskiej. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W badaniach klinicznych irynotekanu nieliposomowego podawanego według tygodniowego harmonogramu dawkowania u pacjentów z nieznacznie podwyższonymi wyjściowymi stężeniami bilirubiny całkowitej w surowicy (od 1,0 do 2,0 mg/dl) występowało znacznie większe prawdopodobieństwo pojawienia się w pierwszym cyklu neutropenii stopnia 3. lub stopnia 4. niż u pacjentów, u których stężenia bilirubiny były poniżej 1,0 mg/dl.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

Pacjenci z allelem UGT1A1 Osoby o genotypie homozygotycznym 7/7 pod względem allelu UGT1A1*28 są bardziej zagrożone neutropenią wskutek podawania irynotekanu nieliposomowego. W badaniu NAPOLI-1 częstość występowania neutropenii ≥ stopnia 3. u tych pacjentów [2 z 7 (28,6%)] była podobna jak u pacjentów niehomozygotycznych pod względem allelu UGT1A1*28, którzy otrzymali dawkę początkową produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal wynoszącą 70 mg/m 2 pc. [30 z 110 (27,3%)] (patrz punkt 5.1). Ta obserwacja nie została oceniona w badaniu NAPOLI-3. Pacjenci z niedowagą (wskaźnik masy ciała <18,5 kg/m 2 pc. ) W badaniuNAPOLI-1, u 5 z 8 pacjentów z niedowagą wystąpiły działania niepożądane stopnia 3. lub 4., przeważnie mielosupresja, natomiast u 7 na 8 pacjentów była konieczna modyfikacja dawki, np. opóźnienie podania dawki, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania leku (patrz punkt 4.4). Ta obserwacja nie została oceniona w badaniu NAPOLI-3.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych pacjentom z różnymi nowotworami podawano produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w dawkach do 210 mg/m 2 pc. Działania niepożądane u tych pacjentów były podobne do zgłaszanych przy zalecanej dawce i schemacie dawkowania. Zgłaszano przypadki przedawkowania irynotekanu nieliposomowego po dawkach do około dwukrotnej zalecanej dawki terapeutycznej irynotekanu, przy czym przedawkowanie w takiej ilości może być śmiertelne. Najważniejsze zgłaszane działania niepożądane to ciężka neutropenia i nasilona biegunka. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal. Należy zapewnić maksymalne leczenie wspomagające, aby zapobiec odwodnieniu z powodu biegunki oraz leczyć wszelkie powikłania w postaci zakażeń.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory topoizomerazy 1 (TOP1). Kod ATC: L01CE02. Mechanizm działania Substancją czynną produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal jest irynotekan (inhibitor topoizomerazy I) otoczony lipidowym dwuwarstwowym pęcherzykiem lub liposomem. Irynotekan jest pochodną kamptotecyny. Kamptotecyny działają jako wybiórcze inhibitory topoizomerazy I, enzymu biorącego udział w replikacji DNA. Irynotekan i jego aktywny metabolit SN-38 wiążą się odwracalnie z kompleksem topoizomeraza I–DNA i powodują zmiany jednoniciowego DNA, które blokują widełki replikacji DNA oraz odpowiadają za cytotoksyczność. Irynotekan jest metabolizowany przez karboksyloesterazę do SN-38. W porównaniu z irynotekanem SN-38 wykazuje około 1000-krotnie silniejsze działanie jako inhibitor topoizomerazy I wyizolowanej z ludzkich i szczurzych linii komórek nowotworowych.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne W modelach zwierzęcych wykazano, że produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal zwiększa stężenia irynotekanu w osoczu i przedłuża ekspozycję na czynny metabolit SN-38 w miejscu występowania guza. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania NAPOLI-3 Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z oksaliplatyną, 5-fluorouracylem i leukoworyną (NALIRIFOX) oceniono w badaniu NAPOLI-3 – badaniu randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym, z aktywną kontrolą, które obejmowało 770 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii z powodu przerzutów. Randomizację stratyfikowano według regionu, przerzutów do wątroby i stanu sprawności według skali ECOG. Pacjenci zostali losowo przydzieleni (1:1) do jednej z następujących grup leczenia: NALIRIFOX: dawka produktu ONIVYDE pegylated liposomal 50 mg/m 2 pc.podawana w dożylnej infuzji w ciągu 90 minut, następnie dawka oksaliplatyny wynosząca 60 mg/m 2 pc.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

podawana w dożylnej infuzji w ciągu 120 minut, następnie dawka leukoworyny wynosząca 400 mg/m 2 pc. podawana dożylnie w ciągu 30 minut, a następnie dawka 5-FU wynosząca 2400 mg/m 2 pc. podawana dożylnie w ciągu 46 godzin, co 2 tygodnie. Gem + NabP: dawka nab-paklitakselu 125 mg/m 2 pc. podawana w dożylnej infuzji w ciągu 35 minut, następnie dawka gemcytabiny wynosząca 1000 mg/m 2 pc. podawana dożylnie w ciągu 30 minut dnia 1., 8. i 15. każdego 28-dniowego cyklu. Pacjenci o stwierdzonym genotypie homozygotycznym pod względem allelu UGT1A1*28 rozpoczęli leczenie produktem ONIVYDE pegylated liposomal w tej samej dawce (50 mg/m 2 pc. produktu ONIVYDE pegylated liposomal) i byli ściśle monitorowani w celu kontroli bezpieczeństwa stosowania. Leczenie kontynuowano do czasu, gdy według kryteriów RECIST v. 1.1. (ang. Response Evaluation Criteria In Solid Tumours ) określono progresję choroby lub nieakceptowalną toksyczność.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ocenę stanu guza przeprowadzono na początku badania, a następnie co 8 tygodni, zgodnie z oceną badacza według RECIST v. 1.1. Głównymi parametrami oceny skuteczności były: całkowity czas przeżycia (ang. Overall survival , OS), czas przeżycia wolny od progresji choroby (ang. Progression free survival , PFS) i wskaźnik obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. Objective response rate , ORR). Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka pacjentów były następujące: mediana wieku 65 lat (zakres: 20-85); 50% w wieku 65 lat lub starszych; 56% mężczyzn; 83% pacjentów rasy białej; 5% Azjatów; 3% pacjentów czarnoskórych lub Afroamerykanów; stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 u 43% lub 1 u 57% pacjentów; 87% pacjentów miało przerzuty do wątroby. Badanie NAPOLI-3 wykazało statystycznie istotną poprawę wartości OS i PFS w ramieniu NALIRIFOX w porównaniu z ramieniem Gem + NabP, zgodnie z pierwotną definicją warstw w planie analizy statystycznej.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana OS wyniosła 11,1 miesiąca (95%CI: 10,0, 12,1; współczynnik ryzyka HR (ang. Hazard Ratio ) 0,84 (95% CI: 0,71, 0,99); p=0,04) dla ramienia NALIRIFOX i 9,2 miesiąca (95% CI: 8,3, 10,6) dla ramienia Gem + NabP w analizie końcowej. Wyniki zaktualizowanej analizy OS podsumowano w tabeli 5 i na rysunku 1 (OS). Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu klinicznym NAPOLI-3

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	NALIRIFOX(N=383)	Gem + NabP(N=387)
Zaktualizowany całkowity czas przeżycia, data graniczna = 3 października 2023 r.
Liczba zgonów, n (%)	328 (85,6)	345 (89,1)
Mediana całkowitego czasu przeżycia (miesiące)	11,1	9,2
(95% CI)	(10,0, 12,1)	(8,3, 10,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI)*	0,85 (0,73, 0,99)
Czas przeżycia wolny od progresji, data graniczna = 23 lipca 2022 r.**
Zgon lub progresja, n (%)	249 (65)	259 (67)
Mediana czasu przeżycia wolnego odprogresji choroby (miesiące)	7,4	5,6
(95% CI)	(6,0, 7,7)	(5,3, 5,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI)*	0,70 (0,59, 0,84)
Wartość p †	0,0001
Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi na leczenie, data graniczna = 23 lipca 2022 r.
ORR (95% CI)	41,8 (36,8, 46,9)	36,2 (31,4, 41,2)
CR, n (%)	1 (0,3)	1 (0,3)
PR, n (%)	159 (41,5)	139 (35,9)

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

NALIRIFOX = ONIVYDE pegylated liposomal + oksaliplatyna/5-fluorouracyl/leukoworyna; Gem + NabP = gemcytabina+nab-paklitaksel * Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa według wyjściowego stanu sprawności ECOG, regionu (Ameryka Północna, Azja Wschodnia i reszta świata) oraz przerzutów do wątroby. ** Pacjenci byli cenzurowani po rozpoczęciu kolejnej terapii przeciwnowotworowej lub wycofaniu zgody na badanie, utracie leczenia FU lub pominięciu 2 kolejnych ocen guza, po których nastąpiła progresja lub zgon. † Na podstawie stratyfikowanego testu log-rank. Skróty: CR = odpowiedź pełna ( complete response ), PR = odpowiedź częściowa ( partial response ); CI = przedział ufności ( confidence interval ) Rysunek 1: Krzywa Kaplana-Meiera dotycząca zaktualizowanego całkowitego czasu przeżycia w badaniu NAPOLI-3, data graniczna = 3 października 2023 r.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

NAPOLI-1 Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal zbadano w międzynarodowym, randomizowanym, otwartym, kontrolowanym badaniu klinicznym (NAPOLI–1), w którym testowano dwa schematy leczenia pacjentów z gruczolakorakiem trzustki z przerzutami, u których udokumentowano progresję choroby po leczeniu gemcytabiną lub leczeniu uwzględniającym gemcytabinę. Badanie opracowano, aby ocenić kliniczną skuteczność i bezpieczeństwo monoterapii produktem leczniczym ONIVYDE pegylated liposomal lub leczenia produktami leczniczymi ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV w porównaniu z grupą kontrolną przyjmującą 5-FU/LV. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV otrzymywali co 2 tygodnie produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w dawce 70 mg/m 2 pc. w postaci infuzji dożylnej przez 90 minut, następnie LV w dawce 400 mg/m 2 pc. dożylnie przez 30 minut, a następnie 5-FU w dawce 2400 mg/m 2 pc. dożylnie przez 46 godzin.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentom homozygotycznym pod względem allelu UGT1A1*28 podawano mniejszą dawkę początkową produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal (patrz punkt 4.2). Pacjenci przydzieleni losowo do grupy 5-FU/LV otrzymywali w dniach 1., 8., 15. i 22. cyklu 6-tygodniowego leukoworynę w dawce 200 mg/m 2 pc. dożylnie przez 30 minut, a następnie 5-FU w dawce 2000 mg/m 2 pc. dożylnie przez 24 godziny. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy poddawanej monoterapii produktem leczniczym ONIVYDE pegylated liposomal otrzymywali 100 mg/m 2 pc. w postaci infuzji dożylnej przez 90 minut co 3 tygodnie. Kluczowymi kryteriami do zakwalifikowania pacjentów z gruczolakorakiem trzustki z przerzutami do badania klinicznego NAPOLI-1 były: wynik stopnia sprawności w skali Karnofsky’ego (KPS) ≥70, prawidłowe stężenie bilirubiny, aktywność aminotransferaz ≤2,5-krotności GGN lub ≤5-krotności GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby oraz poziom albuminy ≥3,0 g/dl.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 417 pacjentów przydzielono losowo do grupy ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV (N = 117), grupy poddawanej monoterapii produktem leczniczym ONIVYDE pegylated liposomal (N = 151) lub grupy 5-FU/LV (N = 149). Dane demograficzne i charakterystyka choroby w momencie rozpoczęcia uczestnictwa były odpowiednio zrównoważone między grupami w badaniu. W podzielonej losowo populacji, która miała być leczona, mediana wieku wynosiła 63 lata (zakres 31–87 lat), 57% stanowili mężczyźni, ponadto 61% osób było rasy kaukaskiej, natomiast 33% rasy żółtej. Średni wyjściowy poziom albuminy wynosił 3,6 g/dl, a wyjściowy wynik KPS wynosił 90–100 u 55% pacjentów. W charakterystyce choroby uwzględniono 68% pacjentów z przerzutami do wątroby oraz 31% z przerzutami do płuc; 12% pacjentów nie było wcześniej poddawanych leczeniu nowotworu z przerzutami, 56% pacjentów było poddawanych takiemu leczeniu jednokrotnie, 32% pacjentów było poddawanych takiemu leczeniu co najmniej dwukrotnie.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli poddawani leczeniu do czasu progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. Podstawową miarą wyników końcowych był całkowity czas przeżycia (ang. Overall survival , OS). Dodatkowymi uwzględnionymi miarami wyników końcowych był czas przeżycia wolny od progresji choroby (ang. Progression free survival , PFS) i wskaźnik obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. Objective response rate , ORR). Wyniki przedstawiono w tabeli 6. Całkowity czas przeżycia przedstawiono na rysunku 2. Tabela 6 Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu klinicznym NAPOLI-1

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV (N = 117)	5-FU/LV (N = 119)
Całkowity czas przeżycia1
Liczba zgonów, n (%)	75 (64)	80 (67)
Mediana OS (miesiące)	6,1	4,2
(95% Przedział ufności (CI))	(4,8; 8,9)	(3,3; 5,3)
Współczynnik ryzyka (95% CI)3	0,67 (0,49-0,92)
Wartość p4	0,0122
Czas przeżycia wolny od progresji choroby1,2
Zgon lub progresja, n (%)	83 (71)	92 (77)
Mediana PFS (miesiące)	3,1	1,5
(95% CI)	(2,7; 4,2)	(1,4; 1,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI)3	0;56 (0,41-0,75)
Wartość p4	0,0001
Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi na leczenie2
N	19	1
ORR (%)	16,2	0,8
95% CI wskaźnika5	9,6; 22,9	0,0; 2,5
Różnica we wskaźniku (95% CI)5	15,4 (8,5; 22,3)
Wartość p6	<0,0001

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1. Mediana to oszacowana metodą Kaplana-Meiera mediana czasu przeżycia. 2. Według wytycznych RECIST, wer. 1.1. 3. Analiza za pomocą modelu Coxa. 4. Test log-rank bez stratyfikacji. 5. Na podstawie aproksymacji normalnej. 6. Dokładny test Fishera. Skróty: 5-FU/LV = 5-fluorouracyl/leukoworyna; CI = przedział ufności Rysunek 2 Krzywa Kaplana-Meiera dotycząca całkowitego czasu przeżycia w badaniu NAPOLI-1

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U ograniczonej liczby osób leczonych wcześniej irynotekanem nieliposomowym nie wykazano korzystnego wpływu produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka trzustki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Otoczenie irynotekanu liposomami wydłuża okres występowania w krążeniu i ogranicza dystrybucję w porównaniu z irynotekanem nieliposomowym. Zmiany parametrów farmakokinetycznych irynotekanu i SN-38 całkowitego w osoczu oceniono u pacjentów cierpiących na nowotwór przyjmujących produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią, w dawkach od 35 do 155 mg/m 2 pc. u 1058 pacjentów z rakiem z użyciem populacyjnej analizy farmakokinetycznej. Parametry farmakokinetyczne całkowitego irynotekanu i SN-38, po podaniu produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal w dawce 70 mg/m 2 pc. w monoterapii lub w ramach chemioterapii skojarzonej i w dawce 50 mg/m 2 pc. w schemacie NALIRIFOX (ONIVYDE pegylated liposomal/oksaliplatyna/5- FU/LV), przedstawiono w tabeli 7. Tabela 7: Podsumowanie średniej geometrycznej (geometrycznego CV) całkowitego irynotekanu i całkowitego SN-38

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dawka począt- kowa (mg/m2pc.)	Opisowa statystyka	Całkowity irynotekan	Całkowity SN-38
Cmax [µg/ml]	AUCSS[dzień∙µg/ ml]	t1/2 [dzień]	Cmax [ng/ml]	AUCSS[dzień∙ng/ ml]
50*	N	360	360	360	360	360
Średniageometryczna	25,1	37,8	1,93	2,09	12,1
Geometryczny CV (%)	18,5	73,6	14	42,1	46,6

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

70**	N	116	116	116	116	116
Średniageometryczna	29,0	46,6	1,91	2,50	14,5
GeometrycznyCV (%)	17,6	60,3	8,4	57,3	45,0

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

AUC SS : pole powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym w okresie dwóch tygodni t 1/2 : okres póltrwania w końcowej fazie eliminacji C max = maksymalne stężenie w osoczu CV = współczynnik zmienności * ONIVYDE pegylated liposomal/oksaliplatyna/5-FU/leukoworyna (NAPOLI-3) ** ONIVYDE pegylated liposomal/5-FU/leukoworyna (NAPOLI-1) Dystrybucja Bezpośredni pomiar irynotekanu liposomowego wykazuje, że 95% irynotekanu pozostaje w krążeniu w postaci otoczonej liposomami. Irynotekan nieliposomowy charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (138 l/m 2 ). Objętość dystrybucji produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal wynosi 4 L (uzyskana z analizy farmakokinetyki populacyjnej), co sugeruje, że występowanie produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal ogranicza się w dużej mierze do płynu w układzie naczyniowym.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wiązanie produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal z białkami osocza jest minimalne (<0,44% całkowitego irynotekanu w produkcie leczniczym ONIVYDE pegylated liposomal). Wiązanie irynotekanu nieliposomowego z białkami osocza jest umiarkowane (od 30% do 68%), natomiast SN-38 wiąże się silnie z białkami osocza ludzkiego (około 95%). Metabolizm Irynotekan uwalniany z otoczek liposomowych podlega przemianom metabolicznym podobnym do zgłaszanych w przypadku irynotekanu nieliposomowego. W konwersji metabolicznej irynotekanu do aktywnego metabolitu SN-38 uczestniczą enzymy — karboksyloesterazy. Badania in vitro wykazały, że irynotekan, SN-38 oraz inny metabolit, pochodna kwasu karboksylowego aminopentanowego (APC), nie powodują hamowania izoenzymów cytochromu P-450. SN-38 jest następnie sprzęgany głównie przez enzym UDP-glukuronozylotransferazę 1A1 (UGT1A1), tworząc metabolit — glukuronid.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Aktywność enzymu UGT1A1 jest obniżona u osób z polimorfizmem genetycznym prowadzącym do zmniejszonej aktywności enzymów, np. w przypadku występowania polimorfizmu genu UGT1A1*28. W analizie farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono istotnego związku między polimorfizmem genu UGT1A1*28 (7/7 pacjenci homozygotyczni (8%) vs 7/7 pacjenci niehomozygotyczni) a klirensem SN-38. Eliminacja Dyspozycja produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal i irynotekanu nieliposomowego u ludzi nie została całkowicie wyjaśniona. Wydalanie z moczem irynotekanu nieliposomowego wynosi od 11% do 20%, dla SN-38 to <1%, a dla glukuronidu SN-38 — 3%. Łączne wydalanie z żółcią oraz z moczem irynotekanu i jego metabolitów (SN-38 i glukuronidu SN-38) w okresie 48 godzin po podaniu irynotekanu nieliposomowego u dwóch pacjentów wynosiło od około 25% (100 mg/m 2 ) do 50% (300 mg/m 2 ). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono oddzielnego badania farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Klirensu kreatyniny nie uznano za istotną współzmienną klirensu SN-38. Brak wystarczających danych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <30 ml/min), aby ocenić ich wpływ na farmakokinetykę (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono oddzielnego badania farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W analizie farmakokinetycznej populacji zwiększone stężenie bilirubiny wiązało się z mniejszym klirensem SN-38. Stężenie bilirubiny wynoszące 1,14 mg/dl (95. percentyl całej populacji) prowadzi do zwiększenia wartości AUC dla SN-38 o 32% w porównaniu do mediany stężenia bilirubiny wynoszącej 0,44 mg/dl (spośród 1055 pacjentów ocenianych w modelu, u 54 pacjentów stężenia bilirubiny wynosiły ≥ 1,14 mg/dl). Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów ze stężeniem bilirubiny > 2,8 mg/dl. Nie odnotowano wpływu podwyższonych stężeń AlAT/AspAT na całkowite stężenia SN-38.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Brak dostępnych danych u pacjentów z całkowitym stężeniem bilirubiny większym od GGN ponad 2-krotnie. Inne szczególne grupy pacjentów Wiek i płeć Z analizy farmakokinetycznej populacji pacjentów w wieku od 20 do 87 lat, z których 11% we wcześniejszych badaniach i 6,9% w badaniu NAPOLI-3 było w wieku ≥75 lat, wynika, że wiek nie miał znaczącego klinicznie wpływu na ekspozycję na irynotekan i SN-38. Płeć została uznana za istotną współzmienną w analizie farmakokinetyki populacyjnej ze zwiększeniem wartości AUC irynotekanu o 28% i klinicznie znaczącym zwiększeniem wartości AUC SN-38 o 32% u kobiet, jeśli nie skorygowano go o żadną inną współzmienną. Pochodzenie etniczne Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że wartość AUC irynotekanu jest o 32% mniejsza, co ma znaczenie kliniczne, u uczestników pochodzenia azjatyckiego niż u uczestników z innych grup etnicznych.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne NAPOLI-3 W analizie dotyczącej ekspozycji i bezpieczeństwa stosowania, skupiającej się na danych 360 pacjentów włączonych do badania NAPOLI-3 i leczonych dawką 50 mg/m 2 pc. produktu ONIVYDE pegylated liposomal w skojarzeniu z 5-FU, LV i oksaliplatyną, prawdopodobieństwo wystąpienia biegunki stopnia 3. lub wyższego, lub neutropenii stopnia 3., lub wyższego, wydawało się zwiększać wraz ze wzrostem ekspozycji zarówno na irynotekan, jak i SN-38. Stwierdzono, że reakcja ekspozycja-skuteczność nie była istotna statystycznie. NAPOLI-1 W analizie połączonych danych uzyskanych dla 353 pacjentów wyższe stężenie C max SN-38 w osoczu wiązało się z większym prawdopodobieństwem wystąpienia neutropenii, a wyższe stężenie C max całkowitego irynotekanu w osoczu wiązało się z większym prawdopodobieństwem wystąpienia biegunki.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu NAPOLI-1 ekspozycja na większe stężenia całkowite irynotekanu i SN-38 w osoczu w grupie leczonej produktami leczniczymi ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV wiązała się z dłuższymi okresami OS i PFS, jak również wyższą wartością ORR (wskaźnik obiektywnych odpowiedzi na leczenie).

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu dawki pojedynczej oraz dawek wielokrotnych u myszy, szczurów i psów wykazano, że toksyczność dotyczyła przewodu pokarmowego oraz krwi i układu krwiotwórczego. Ciężkość tego działania była zależna od dawki i odwracalna. Dawka, po której nie zaobserwowano występowania szkodliwego działania (ang. No Observed Adverse Effect Level , NOAEL) u szczurów i psów po 90 min infuzji dożylnej produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal raz na 3 tygodnie przez 18 tygodni wynosiła 155 mg/m 2 pc. W badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa przeprowadzonych na psach produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal nie wykazał wpływu na parametry sercowo-naczyniowe, hemodynamiczne, elektrokardiograficzne ani oddechowe w dawkach do 18 mg/kg mc. lub 360 mg/m 2 pc. W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych przeprowadzonych na szczurach nie stwierdzono toksycznego wpływu na OUN.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Możliwość działania genotoksycznego i rakotwórczego Nie przeprowadzono badań genotoksyczności produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal. Irynotekan nieliposomowy i SN-38 wykazały działanie genotoksyczne in vitro w teście aberracji chromosomalnych przeprowadzonym na komórkach CHO, jak również in vivo w teście mikrojąderek u myszy. W innych badaniach irynotekanu wykazano jednak, że jest on pozbawiony jakiegokolwiek mutagennego potencjału w teście Ames. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal. W przypadku irynotekanu nieliposomowego podawanego szczurom raz w tygodniu przez 13 tygodni w dawce maksymalnej wynoszącej 150 mg/m² pc. nie zgłoszono występowania guzów związanych z leczeniem 91 tygodni po jego zakończeniu. W takich warunkach pojawiła się znacząca tendencja liniowa zależnego od dawki łącznego występowania polipów podścieliskowych błony śluzowej rogu macicy i mięsaków podścieliskowych błony śluzowej macicy.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na mechanizm działania irynotekan uważa się za substancję potencjalnie rakotwórczą. Toksyczny wpływ na rozród Nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal. Irynotekan nieliposomowy wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików w dawkach mniejszych od dawek terapeutycznych dla ludzi. Młode leczonych szczurów z widocznymi nieprawidłowościami zewnętrznymi wykazywały spadek płodności. Nie zaobserwowano tego u młodych o prawidłowej morfologii. U ciężarnych szczurów wystąpił spadek masy łożyska, a u potomstwa zmniejszenie żywotności płodu i zwiększenie zaburzeń behawioralnych. Irynotekan nieliposomowy powodował atrofię męskich narządów płciowych zarówno u szczurów, jak i psów, po wielokrotnym codziennym podawaniu dawek wynoszących odpowiednio 20 mg/kg mc. i 0,4 mg/kg mc. Działanie to było odwracalne po zaprzestaniu leczenia.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Lipidy tworzące liposomy 1,2-distearoilo-sn-glicero-3-fosfocholina (DSPC) Cholesterol N-(karbonylo-metoksypolietylenowy glikol-2000)-1,2-distearoilo-sn-glicero-3-fosfoetanoloamina (MPEG-2000-DSPE) Inne substancje pomocnicze: Ośmiosiarczan sacharozy Kwas 2-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyno-1-ilo]etanosulfonowy (bufor HEPES) Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. Po rozcieńczeniu Stabilność chemiczna i fizyczna rozcieńczonej dyspersji do infuzji została potwierdzona w temperaturze 15°C – 25°C do 6 godzin lub w lodówce (2°C – 8°C) przez maksymalnie 24 godziny. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy wykorzystać natychmiast.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli nie zostanie on wykorzystany natychmiast za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka szklana typu I z szarym korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem z kapslem typu flip-off , zawierająca 10 ml koncentratu. Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania ONIVYDE pegylated liposomal jest cytotoksycznym produktem leczniczym, dlatego postępując z nim, należy zachować ostrożność. Podczas przygotowywania produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal lub podawania go zaleca się stosowanie rękawic, okularów i odzieży ochronnej.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dane farmaceutyczne

W razie kontaktu dyspersji ze skórą należy ją natychmiast dokładnie umyć wodą z mydłem. W razie kontaktu dyspersji z błonami śluzowymi należy je dokładnie przepłukać wodą. Kobiety z personelu będące w ciąży nie powinny przygotowywać i (lub) podawać produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal ze względu na jego właściwości cytotoksyczne. Przygotowanie i podawanie dyspersji Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal jest dostarczany w postaci jałowej dyspersji liposomowej w stężeniu 4,3 mg/ml, który przed podaniem należy rozcieńczyć stosując igłę o rozmiarze nie większym niż 21 G. Produkt leczniczy należy rozcieńczyć 5% roztworem glukozy do wstrzykiwań lub roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), aby przygotować dyspersję o odpowiedniej dawce produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal rozcieńczoną do objętości końcowej wynoszącej 500 ml. Rozcieńczoną dyspersję należy wymieszać poprzez delikatne odwracanie.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Rozcieńczona dyspersja jest bezbarwna lub biaława bądź lekko opalizująca i nie zawiera widocznych cząstek stałych. W leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z gruczolakorakiem trzustki z przerzutami produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal należy podawać przed oksaliplatyną, następnie podawać LV, następnie podawać 5-FU. W leczeniu gruczolakoraka trzustki z przerzutami u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła progresja po leczeniu opartym na gemcytabinie, produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal należy podawać przed produktem leczniczym LV, po którym z kolei podaje się produkt leczniczy 5-FU. Produktu leczniczego ONIVYDE pegylated liposomal nie wolno podawać poprzez wstrzyknięcie w bolusie ani w postaci nierozcieńczonej dyspersji. Podczas przygotowywania produktu leczniczego do infuzji należy stosować technikę aseptyczną. Produkt leczniczy ONIVYDE pegylated liposomal jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia.

CHPL leku Onivyde pegylated liposomal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4,3 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Należy uważać, aby nie doszło do wynaczynienia, a miejsce infuzji należy monitorować w celu wykrycia oznak stanu zapalnego. Jeśli dojdzie do wynaczynienia, zaleca się przepłukanie tego miejsca roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) i (lub) jałową wodą oraz przyłożenie lodu. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Irinotecan SUN, 1,5 mg/ml, roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy worek do infuzji o pojemności 180 ml zawiera 270 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 234 mg irynotekanu). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 1,5 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 1,3 mg/ml irynotekanu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy worek do infuzji o pojemności 180 ml zawiera 10,346 mg sodu. Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 0,06 mg sodu. Jeden worek do infuzji zawiera 8325 mg glukozy i 607,5 mg sorbitolu (E420). Każdy worek do infuzji o pojemności 200 ml zawiera 300 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 260 mg irynotekanu). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 1,5 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 1,3 mg/ml irynotekanu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy worek do infuzji o pojemności 200 ml zawiera 11,496 mg sodu.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 0,06 mg sodu. Jeden worek do infuzji zawiera 9250 mg glukozy i 675 mg sorbitolu (E420). Każdy worek do infuzji o pojemności 220 ml zawiera 330 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 286 mg irynotekanu). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 1,5 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 1,3 mg/ml irynotekanu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy worek do infuzji o pojemności 220 ml zawiera 12,640 mg sodu. Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 0,06 mg sodu. Jeden worek do infuzji zawiera 10 175 mg glukozy i 742,5 mg sorbitolu (E420). Każdy worek do infuzji o pojemności 240 ml zawiera 360 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 312 mg irynotekanu). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 1,5 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (co odpowiada 1,3 mg/ml irynotekanu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy worek do infuzji o pojemności 240 ml zawiera 13,795 mg sodu.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 0,06 mg sodu. Jeden worek do infuzji zawiera 11 100 mg glukozy i 810 mg sorbitolu (E420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji. Jasnożółty lub żółty, klarowny roztwór bez widocznych cząstek stałych, o pH 3,0-3,8 i osmolalności 250-350 mOsmol/kg.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Irynotekan jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego i odbytnicy: w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u pacjentów, którzy uprzednio nie byli poddawani chemioterapii z powodu zaawansowanej postaci choroby w monoterapii u pacjentów, u których nie powiodło się leczenie schematem zawierającym 5-fluorouracyl. Irynotekan stosowany w skojarzeniu z cetuksymabem jest wskazany w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy, którego komórki wykazują ekspresję receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) z genem RAS typu dzikiego, którzy to pacjenci nie byli uprzednio poddawani leczeniu przerzutowego nowotworu lub u których leczenie cytotoksyczne irynotekanem nie przyniosło rezultatu (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Wskazania do stosowania

Irynotekan stosowany w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym oraz bewacyzumabem wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego lub odbytnicy. Irynotekan stosowany w skojarzeniu z kapecytabiną, z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu wskazany jest jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Do stosowania wyłącznie u dorosłych. Irynotekan powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarza specjalistę posiadającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Worki do infuzji zawierające produkt leczniczy Irinotecan SUN 1,5 mg/ml roztwór do infuzji umożliwiają podanie 180 ml lub 200 ml lub 220 ml lub 240 ml roztworu (równoważnych odpowiednio dawce 270 mg lub 300 mg lub 330 mg lub 360 mg). W przypadku braku możliwości osiągnięcia wymaganej dawki przy użyciu dostępnych postaci produktu leczniczego zaleca się użycie alternatywnych produktów zawierających irynotekan, w tym irynotekanu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Dawkowanie Podane w niniejszej Charakterystyce Produktu Leczniczego dawki irynotekanu dotyczą ilości miligramów irynotekanu chlorowodorku trójwodnego. Monoterapia (u pacjentów wcześniej leczonych): Zalecana dawka irynotekanu to 350 mg/m² pc.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Dawkowanie

podawane raz na trzy tygodnie we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 90 minut (patrz punkty 4.4 i 6.6). Terapia skojarzona (u pacjentów wcześniej nieleczonych): Bezpieczeństwo i skuteczność irynotekanu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5FU) i kwasem folinowym (FA) zostały określone w następującym schemacie dawkowania (patrz punkt 5.1). Irynotekan z 5FU/FA w schemacie 2-tygodniowym: Zalecana dawka irynotekanu wynosi 180 mg/m² pc. podawane raz na dwa tygodnie we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 90 minut, z następczym wlewem kwasu folinowego i 5-fluorouracylu. Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania w skojarzeniu z cetuksymabem zamieszczono w drukach informacyjnych dołączonych do tego produktu leczniczego. Zwykle stosuje się taką samą dawkę irynotekanu, jak w ostatnich cyklach poprzedniego schematu leczenia zawierającego irynotekan. Irynotekan nie może być podawany wcześniej niż po upływie 1 godziny od zakończenia wlewu cetuksymabu.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Dawkowanie

Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania bewacyzumabu zamieszczono w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla bewacyzumabu. Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania produktu leczniczego w skojarzeniu z kapecytabiną zamieszczono w punkcie 5.1 oraz w odpowiednich punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego dla kapecytabiny. Modyfikacje dawkowania Irynotekan powinno się podawać po zmniejszeniu się nasilenia wszystkich zdarzeń niepożądanych do stopnia 0 lub 1 według skali toksyczności NCI-CTC (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) i całkowitym ustąpieniu biegunki wywołanej leczeniem. W kolejnym wlewie dawka irynotekanu oraz 5FU (o ile jest stosowany) powinna zostać zmniejszona w zależności od najwyższego stopnia zdarzeń niepożądanych, które wystąpiły podczas poprzedniego wlewu. Leczenie należy opóźnić o 1 do 2 tygodni, aby mogły ustąpić zdarzenia niepożądane związane z leczeniem.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Dawkowanie

Dawkę irynotekanu i (lub) 5FU należy zmniejszyć o 15-20% w razie wystąpienia następujących zdarzeń niepożądanych: toksyczność hematologiczna (neutropenia stopnia 4, gorączka neutropeniczna (neutropenia stopnia 3-4 i gorączka stopnia 2-4), małopłytkowość i leukocytopenia (stopnia 4)) toksyczność niehematologiczna (stopnia 3-4). W przypadku jednoczesnego stosowania cetuksymabu z irynotekanem należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki cetuksymabu zawartych w drukach informacyjnych tego produktu leczniczego. Zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego opracowaną dla kapecytabiny, podawanie irynotekanu w skojarzeniu z kapecytabiną pacjentom w wieku 65 lat i starszym wymaga zmniejszenia początkowej dawki kapecytabiny do 800 mg/m² pc. dwa razy na dobę. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki leku podawanego w skojarzeniu zawarte są w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla kapecytabiny.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Dawkowanie

Czas trwania leczenia: Leczenie irynotekanem należy kontynuować do momentu wystąpienia obiektywnie stwierdzonej progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W monoterapii: Dawka początkowa irynotekanu u pacjentów ze stanem sprawności ≤ 2 wg klasyfikacji WHO zależy od stężenia bilirubiny (do 3-krotności górnej granicy normy). U pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym powyżej 50% klirens irynotekanu jest zmniejszony (patrz punkt 5.2), dlatego też ryzyko toksyczności hematologicznej jest większe. W związku z tym, w tej grupie pacjentów należy wykonywać cotygodniowe pełne badanie krwi obwodowej z rozmazem. U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest 1,5 razy większe niż górna granica normy, zalecana dawka irynotekanu wynosi 350 mg/m² pc. U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest od 1,5 do 3 razy większe niż górna granica normy, zalecana dawka irynotekanu wynosi 200 mg/m² pc.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Dawkowanie

U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest większe niż 3-krotna wartość górnej granicy normy (patrz punkty 4.3 i 4.4), nie należy stosować irynotekanu. Brak danych dotyczących stosowania irynotekanu w leczeniu skojarzonym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Nie zaleca się stosowania irynotekanu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, ponieważ nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku: Nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetycznych irynotekanu u pacjentów w podeszłym wieku. Niemniej jednak, dawkę w tej grupie pacjentów należy dobierać ostrożnie ze względu na wyższą częstość osłabienia funkcji biologicznych. Pacjenci w podeszłym wieku wymagają bardziej intensywnego nadzoru (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież: Nie ustalono profilu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania irynotekanu u dzieci. Brak dostępnych danych.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Irinotecan SUN roztwór do infuzji przeznaczony jest wyłącznie do podawania dożylnego; należy go podawać we wlewie do żyły obwodowej lub głównej. Roztwór może być podawany pacjentowi bezpośrednio, bez dodatkowego przygotowania. Wyłącznie do jednorazowego użytku.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Przewlekłe choroby zapalne jelit i (lub) niedrożność jelita (patrz punkt 4.4) Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Karmienie piersią (patrz punkt 4.6) Stężenie bilirubiny ponad trzykrotnie przekraczające górną granicę normy (patrz punkt 4.4) Ciężkie zaburzenie czynności szpiku kostnego Stan sprawności >2 wg klasyfikacji WHO Jednoczesne stosowanie produktów z ziela dziurawca (patrz punkt 4.5) Jednoczesne stosowanie żywych, atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Dodatkowe przeciwwskazania dotyczące cetuksymabu, bewacyzumabu lub kapecytabiny zawarte są w drukach informacyjnych tych produktów leczniczych.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Irynotekan należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza specjalisty posiadającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej, na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu cytostatyków. Biorąc pod uwagę rodzaj i częstość występowania zdarzeń niepożądanych, w niżej wymienionych przypadkach irynotekan może być stosowany jedynie, gdy przewidywane korzyści leczenia przeważają nad możliwym ryzykiem: u pacjentów z czynnikami ryzyka, a w szczególności u pacjentów w stanie sprawności 2 według klasyfikacji WHO. w nielicznych przypadkach, gdy uważa się, że jest mało prawdopodobne, iż pacjenci będą przestrzegać zaleceń dotyczących właściwego postępowania w przypadku zdarzeń niepożądanych (konieczność natychmiastowego i przedłużonego leczenia przeciwbiegunkowego w połączeniu z przyjmowaniem dużej ilości płynów w napadzie opóźnionej biegunki). Zaleca się dokładny nadzór szpitalny tych pacjentów.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W monoterapii irynotekan stosuje się zwykle w schemacie dawkowania co trzy tygodnie, jednak u pacjentów, u których konieczna jest dokładniejsza obserwacja lub u pacjentów szczególnie narażonych na ryzyko ciężkiej neutropenii, można rozważyć dawkowanie raz na tydzień (patrz punkt 5). Opóźniona biegunka Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki po ponad 24 godzinach od podania irynotekanu lub w dowolnym momencie przed rozpoczęciem następnego cyklu leczenia. W monoterapii, mediana czasu do wystąpienia pierwszego płynnego stolca przypadała na 5. dzień po infuzji irynotekanu. Pacjenci powinni niezwłocznie poinformować lekarza o wystąpieniu biegunki i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki należą osoby po uprzedniej radioterapii jamy brzusznej i (lub) miednicy, pacjenci z wyjściową hiperleukocytozą, pacjenci ze stanem sprawności ≥ 2 według klasyfikacji WHO oraz kobiety.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie dla życia pacjenta, szczególnie w przypadku występującej jednocześnie neutropenii. Natychmiast po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien zacząć przyjmować duże ilości napojów zawierających elektrolity i natychmiast zastosować odpowiednie leczenie biegunki. Leki przeciwbiegunkowe przepisuje lekarz na oddziale, na którym podano irynotekan. Po wypisaniu ze szpitala pacjent powinien zaopatrzyć się w przepisane leki, aby w razie wystąpienia biegunki natychmiast rozpocząć jej leczenie. Ponadto pacjent powinien zawsze informować lekarza lub oddział szpitalny podający irynotekan, o wystąpieniu biegunki. Zalecane aktualnie leczenie przeciwbiegunkowe obejmuje stosowanie wysokich dawek loperamidu (dawka początkowa 4 mg z następczą dawką 2 mg podawaną co 2 godziny). Leczenie takie należy kontynuować przez 12 godzin po wystąpieniu ostatniego płynnego stolca i nie należy go modyfikować.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W żadnym przypadku nie należy podawać loperamidu w tych dawkach dłużej niż przez kolejnych 48 godzin z powodu ryzyka porażennej niedrożności jelit, ani też krócej niż przez 12 godzin. Gdy biegunce towarzyszy ciężka neutropenia (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 500 komórek/mm³), oprócz leczenia przeciwbiegunkowego należy zastosować profilaktycznie antybiotyk o szerokim spektrum działania. Oprócz antybiotykoterapii zaleca się podjęcie hospitalizacji w celu leczenia biegunki w następujących przypadkach: gdy biegunce towarzyszy gorączka gdy biegunka jest ciężka (pacjent wymaga parenteralnego nawodnienia) gdy biegunka utrzymuje się ponad 48 godzin po rozpoczęciu leczenia loperamidem w dużych dawkach. Loperamidu nie należy stosować profilaktycznie, nawet u pacjentów, u których w czasie poprzednich cyklów leczenia wystąpiła opóźniona biegunka. U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1 Pacjenci słabo metabolizujący UGT1A1, tacy jak pacjenci z zespołem Gilberta (np. homozygotyczni dla wariantów UGT1A1*28 lub *6), są narażeni na większe ryzyko ciężkiej neutropenii i biegunki po leczeniu irynotekanem. Ryzyko to zwiększa się wraz z wielkością dawki irynotekanu. Chociaż nie ustalono dokładnie, w jakim stopniu dawka początkowa powinna zostać zmniejszona, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej irynotekanu u pacjentów ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, zwłaszcza u tych, którym podawane są dawki >180 mg/m² lub u pacjentów szczególnie wrażliwych. Należy wziąć pod uwagę obowiązujące wytyczne kliniczne dotyczące zaleceń dawkowania w tej populacji pacjentów. Kolejne dawki mogą być zwiększone w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Genotypowanie UGT1A1 może być stosowane do identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej neutropenii i biegunki, jednak przydatność kliniczna genotypowania przed leczeniem jest niepewna, ponieważ polimorfizm UGT1A1 nie odpowiada za wszystkie działania toksyczne obserwowane podczas leczenia irynotekanem (patrz punkt 5.2). Hematologia W badaniach klinicznych częstość neutropenii NCI CTC stopnia 3 i 4 była istotnie większa u pacjentów, którzy byli wcześniej poddawani radioterapii brzucha i (lub) miednicy, niż u tych, którzy nie otrzymali takiego leczenia. U pacjentów z początkowym stężeniem całkowitej bilirubiny w surowicy wynoszącym 1,0 mg/dl lub większym istniało również znacznie większe prawdopodobieństwo wystąpienia w pierwszym cyklu neutropenii stopnia 3 lub 4 niż u pacjentów ze stężeniem bilirubiny poniżej 1,0 mg/dl. Podczas leczenia irynotekanem zaleca się wykonywanie cotygodniowego badania pełnej morfologii krwi.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia neutropenii i znaczeniu gorączki. Pacjent powinien zostać poddany hospitalizacji z zastosowaniem antybiotyków dożylnych o szerokim spektrum działania, w razie wystąpienia gorączki neutropenicznej (temperatura > 38°C i liczba granulocytów obojętnochłonnych ≤ 1000 komórek/mm³). U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie zdarzenia hematologiczne, zaleca się zmniejszenie dawki w następnych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2). U pacjentów z ciężką biegunką istnieje zwiększone ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej. U pacjentów tych zaleca się przeprowadzenie pełnego badania morfologii krwi. Zaburzenia czynności wątroby Przed rozpoczęciem terapii oraz przed każdym cyklem chemioterapii należy wykonać badanie czynności wątroby. U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie od 1,5 do 3 razy większym niż górna granica normy zaleca się wykonywanie cotygodniowych badań pełnej morfologii krwi ze względu na obniżony klirens irynotekanu (patrz punkt 5.2) i związane z tym zwiększone ryzyko toksyczności hematologicznej w tej grupie.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Irynotekanu nie należy podawać pacjentom, u których stężenie bilirubiny jest ponad 3 razy większe niż górna granica normy (patrz punkt 4.3). Nudności i wymioty Przed każdym podaniem irynotekanu zaleca się zastosowanie profilaktycznego leczenia środkami przeciwwymiotnymi. Przypadki nudności i wymiotów były często zgłaszane. Pacjenci, u których wymioty wystąpią jednocześnie z opóźnioną biegunką, powinni być jak najszybciej hospitalizowani w celu odpowiedniego leczenia. Ostry zespół cholinergiczny W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (który objawia się wczesną biegunką oraz wieloma innymi objawami, takimi jak pocenie się, kolka jelitowa, łzawienie, zwężenie źrenic i ślinotok) należy podać siarczan atropiny (podskórnie w dawce 0,25 mg), chyba że jest to przeciwwskazane klinicznie (patrz punkt 4.8). Objawy takie mogą pojawić się w trakcie wlewu irynotekanu lub wkrótce po jego zakończeniu.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Uważa się, że są związane z hamowaniem aktywności cholinoesterazy przez związek macierzysty, tj. irynotekan. Należy oczekiwać ich częstszego występowania po zastosowaniu większych dawek irynotekanu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z astmą. U pacjentów, u których występował wcześniej ostry i ciężki zespół cholinergiczny, podczas podawania kolejnych dawek irynotekanu zalecane jest profilaktyczne zastosowanie siarczanu atropiny. Zaburzenia układu oddechowego Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często dochodzi do przypadków śródmiąższowej choroby płuc przejawiającej się obecnością nacieków w płucach. Śródmiąższowa choroba płuc może prowadzić do zgonu. Do czynników ryzyka rozwoju śródmiąższowej choroby płuc mogą należeć: stosowanie leków pneumotoksycznych, radioterapia oraz podawanie czynników stymulujących rozwój kolonii granulocytarnych.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie monitorować pod kątem objawów ze strony układu oddechowego przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia irynotekanem. Wynaczynienie Chociaż irynotekan nie jest znany jako związek o działaniu drażniącym, należy zachować ostrożność i nie dopuścić do wynaczynienia leku. Należy monitorować miejsce wlewu w kierunku objawów stanu zapalnego. W przypadku wystąpienia wynaczynienia produktu zalecane jest przepłukanie miejsca wynaczynienia i przyłożenie lodu. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku należy ostrożnie dobierać dawkę irynotekanu ze względu na częstsze występowanie osłabienia czynności biologicznych (zwłaszcza czynności wątroby) (patrz punkt 4.2). Przewlekłe choroby zapalne jelit i (lub) niedrożność jelit Nie należy stosować leczenia irynotekanem w tej grupie pacjentów do czasu ustąpienia niedrożności jelit (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Czynność nerek Obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego we krwi. Odnotowywano przypadki ostrej niewydolności nerek. Zdarzenia te zazwyczaj przypisuje się powikłaniom zakażeń lub odwodnieniu związanemu z nudnościami, wymiotami lub biegunką. Zgłaszano również rzadkie przypadki zaburzenia czynności nerek z powodu zespołu rozpadu guza. Radioterapia Pacjenci, którzy wcześniej poddawani byli radioterapii brzucha i (lub) miednicy, charakteryzują się zwiększonym ryzykiem supresji szpiku kostnego po podaniu irynotekanu. Lekarz powinien zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów poddawanych uprzednio rozległemu napromienianiu (np. napromienianie > 25% szpiku kostnego w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). W tej populacji konieczna może być modyfikacja dawkowania (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia serca Po zastosowaniu leczenia irynotekanem obserwowano epizody niedokrwienia mięśnia sercowego, głównie u pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca, innymi czynnikami ryzyka chorób serca lub u pacjentów, u których stosowano wcześniej chemioterapię cytotoksyczną (patrz punkt 4.8). W związku z tym, pacjentów, u których występują znane czynniki ryzyka, należy ściśle monitorować; należy również podjąć odpowiednie działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego czy hiperlipidemii). Zaburzenia naczyniowe Irynotekan rzadko wiązano z incydentami zakrzepowo-zatorowymi (zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył i tętnic) u pacjentów, u których oprócz nowotworu występowały inne czynniki ryzyka. Inne W rzadkich przypadkach u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia na skutek biegunki i (lub) wymiotów albo posocznicy, obserwowano upośledzenie czynności nerek, niedociśnienie lub niewydolność układu krążenia.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz odpowiednio przez okres do 1 miesiąca i 3 miesięcy po jego zakończeniu. Należy unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazolu) lub jego induktorów (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny) z irynotekanem, gdyż może to mieć wpływ na metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.5). Sorbitol Ze względu na zawartość sorbitolu, produktu nie należy stosować w przypadku wrodzonej nietolerancji fruktozy (ang. hereditary fructose intolerance, HFI) Przed podaniem produktu leczniczego należy z każdym pacjentem przeprowadzić szczegółowy wywiad w kierunku objawów HFI. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3): Szczepionka przeciwko żółtej febrze: ryzyko wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego. Ziele dziurawca: obniżenie stężenia metabolitu irynotekanu, SN-38, w osoczu krwi. W niewielkim badaniu farmakokinetycznym (n=5), w którym stosowano irynotekan w dawce 350 mg/m² pc. wraz z dziurawcem zwyczajnym (Hypericum perforatum) w dawce 900 mg obserwowano spadek stężenia aktywnego metabolitu (SN-38) irynotekanu w osoczu krwi o 42%. Dlatego nie należy stosować jednocześnie irynotekanu z preparatami dziurawca. Żywe, atenuowane mikroorganizmy pod postacią szczepionki: ryzyko wystąpienia potencjalnie śmiertelnego uogólnionego odczynu poszczepiennego. Stosowanie równocześnie z irynotekanem oraz przez 6 miesięcy po odstawieniu chemioterapii jest przeciwwskazane.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Interakcje

Można podawać szczepionki zawierające drobnoustroje martwe lub inaktywowane, jednak odpowiedź na tego typu szczepionki może być mniejsza. Jednoczesne stosowanie niezalecane (patrz punkt 4.4): Należy unikać jednoczesnego podawania irynotekanu z silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), które mogą zmieniać metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze o silnym działaniu indukującym CYP3A4 i (lub) UGT1A1 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital lub fenytoina): ryzyko obniżenia ekspozycji na irynotekan SN-38 i glukuronid SN-38 oraz osłabienia efektów farmakodynamicznych. W kilku badaniach wykazano, że jednoczesne podawanie przeciwdrgawkowych produktów leczniczych aktywujących CYP3A4 przejawiało się obniżeniem ekspozycji na irynotekan SN-38 i glukuronid SN-38 oraz osłabieniem efektów farmakodynamicznych.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Interakcje

Wpływ tego rodzaju przeciwdrgawkowych produktów leczniczych obserwowano w postaci zmniejszenia wartości AUC dla SN-38 i SN-38G o 50% lub więcej. Ponadto, oprócz indukcji enzymów cytochromu P450 3A, na zmniejszenie ekspozycji na irynotekan i jego metabolity mogą wpływać zwiększona glukuronidacja i zwiększone wydalanie z żółcią. Dodatkowo, w przypadku fenytoiny: ryzyko zaostrzenia drgawek związanych ze zmniejszeniem wchłaniania fenytoiny z przewodu pokarmowego przez leki cytotoksyczne. Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteaz, klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna): w jednym z badań wykazano, że jednoczesne podawanie ketokonazolu prowadziło do obniżenia wartości AUC dla pochodnej kwasu aminopentanowego (APC) o 87% i zwiększenia AUC dla metabolitu SN-38 o 109%, w porównaniu z podawaniem samego irynotekanu. Inhibitory UGT1A1 (np.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Interakcje

atazanawir, ketokonazol, regorafenib): ryzyko zwiększenia układowej ekspozycji na irynotekan i jego aktywny metabolit SN-38. Należy wziąć to pod uwagę podczas podawania irynotekanu z tymi lekami. Inne inhibitory CYP3A4 (np. kryzotynib, idelalizyb): ryzyko zwiększenia toksyczności irynotekanu w związku z obniżeniem jego metabolizmu przez kryzotynib lub idelalizyb. Ostrożność podczas stosowania Agoniści witaminy K: zwiększone ryzyko krwotoków i zdarzeń zakrzepowych w chorobach nowotworowych. W przypadku istnienia wskazań do podawania agonistów witaminy K wymagane jest zwiększenie częstotliwości monitorowania INR (międzynarodowego współczynnika znormalizowanego). Jednoczesne stosowanie, które należy rozważyć Środki immunodepresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus): nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji. Środki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe: nie można wykluczyć interakcji między irynotekanem a środkami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Interakcje

Ponieważ irynotekan wykazuje działanie skierowane przeciwko cholinoesterazie, produkty lecznicze o działaniu przeciwcholinoesterazowym mogą wydłużać czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej przez suksametonium i przeciwdziałać blokadzie nerwowo-mięśniowej po niedepolaryzujących lekach zwiotczających. Inne skojarzenia 5-Fluorouracyl/kwas folinowy: jednoczesne podawanie 5-fluorouracylu/kwasu folinowego w schemacie chemioterapii skojarzonej nie wpływa na farmakokinetykę irynotekanu. Bewacyzumab: wyniki dedykowanego badania interakcji leków nie wykazały znaczącego wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego czynnego metabolitu SN-38. Nie wyklucza to jednak ewentualnego wzrostu działania toksycznego wynikającego z właściwości farmakologicznych obu leków. Cetuksymab: nie ma dowodów na to, aby cetuksymab wpływał na profil bezpieczeństwa irynotekanu i odwrotnie.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz odpowiednio przez okres do 1 miesiąca i 3 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania irynotekanu u kobiet w okresie ciąży. Wykazano, że irynotekan wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u zwierząt. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania, irynotekanu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? W mleku karmiących szczurów wykryto irynotekan znakowany izotopem węgla ¹⁴C. Nie wiadomo, czy irynotekan jest wydzielany do mleka kobiecego. W związku z możliwością wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia irynotekanem (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak danych dotyczących wpływu irynotekanu na płodność u ludzi. Udokumentowano niepożądany wpływ irynotekanu na płodność potomstwa u zwierząt (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Irynotekan ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy i zaburzeń widzenia w ciągu 24 godzin od podania irynotekanu oraz przestrzec ich przed prowadzeniem pojazdów lub obsługiwaniem maszyn w razie wystąpienia tych objawów.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Badania kliniczne Działania niepożądane zebrano z badań prowadzonych w przerzutowym raku jelita grubego i odbytnicy. Poniżej przedstawiono częstość ich występowania. Należy oczekiwać, że działania niepożądane związane ze stosowaniem irynotekanu w innych wskazaniach będą podobne do działań występujących u pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy. Najczęstszymi (≥1/10), ograniczającymi dawkowanie działaniami niepożądanymi irynotekanu są: opóźniona biegunka (występująca ponad 24 godziny po podaniu) oraz choroby krwi, w tym neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość. Neutropenia jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkowanie. Neutropenia była odwracalna i nie wykazywała kumulacji. Mediana liczby dni do osiągnięcia najmniejszej liczby neutrofili wynosiła 8 dni, zarówno w przypadku stosowania w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami. Bardzo często obserwowano występowanie ciężkiego, przemijającego, ostrego zespołu cholinergicznego.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

Główne objawy tego zespołu to: wczesna biegunka wiele innych objawów, takich jak ból brzucha, nasilone pocenie, zwężenie źrenic oraz nasilone wydzielanie śliny występujące podczas wlewu irynotekanu lub w okresie pierwszych 24 godzin po jego zakończeniu. Objawy te ustępują po podaniu atropiny (patrz punkt 4.4). Monoterapia Wymienione poniżej działania niepożądane charakteryzujące się możliwym lub prawdopodobnym związkiem przyczynowo-skutkowym z podawaniem irynotekanu stwierdzono u 765 pacjentów przyjmujących irynotekan w zalecanej dawce 350 mg/m² pc. w monoterapii. W obrębie każdej grupy częstości występowania działania niepożądane zostały przedstawione według malejącej ciężkości. Częstość ich występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1 000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania irynotekanu w monoterapii (350 mg/m² pc. co 3 tygodnie) Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne Częstość ich występowania: Często Bardzo często Bardzo często Często Często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często Często Często Zalecany termin: Zakażenie Neutropenia Niedokrwistość Małopłytkowość Gorączka neutropeniczna Zmniejszenie apetytu Zespół cholinergiczny Biegunka Wymioty Nudności Ból brzucha Zaparcia Nadmierna utrata owłosienia (odwracalna) Zapalenie błon śluzowych Gorączka Osłabienie Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi Opis wybranych działań niepożądanych (monoterapia) Ciężką biegunkę obserwowano u 20% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń postępowania podczas biegunki.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

Spośród ocenianych cykli leczenia ciężką biegunkę obserwowano w 14% cykli. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego płynnego stolca przypadała na 5. dzień po infuzji irynotekanu. Nudności i wymioty były ciężkie u około 10% pacjentów leczonych środkami przeciwwymiotnymi. Zaparcia obserwowano u mniej niż 10% pacjentów. Neutropenię obserwowano u 78,7% pacjentów, z czego miała ona ciężki przebieg (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 500 komórek/mm³) u 22,6% pacjentów. W ocenianych cyklach leczenia u 18% pacjentów liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągała poniżej 1000 komórek/mm³, w tym u 7,6% liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosiła < 500 komórek/mm³. Całkowite ustąpienie neutropenii obserwowano zwykle w okresie do 22 dni od podania produktu leczniczego. Gorączkę neutropeniczną stwierdzano u 6,2% pacjentów (w 1,7% cykli leczenia).

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

Epizody zakażeń występowały u około 10,3% pacjentów (w 2,5% cykli leczenia), towarzyszyła im ciężka neutropenia u około 5,3% pacjentów (w 1,1% cykli leczenia), epizody te doprowadziły do zgonu w dwóch przypadkach. Niedokrwistość stwierdzano u około 58,7% pacjentów (przy czym u 8% stężenie hemoglobiny wynosiło < 8 g/dl, a u 0,9% < 6,5 g/dl). Małopłytkowość (liczba płytek < 100 000/mm³) obserwowano u 7,4 % pacjentów i w 1,8% cykli leczenia, przy czym u 0,9% pacjentów (w 0,2% cykli leczenia) liczba płytek wynosiła ≤ 50 000/mm³. U prawie wszystkich pacjentów liczba płytek ulegała normalizacji do 22 dnia cyklu. Ostry zespół cholinergiczny: Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9% pacjentów poddawanych monoterapii. Osłabienie obserwowano u mniej niż 10% pacjentów poddawanych monoterapii. Nie wykazano w sposób jednoznaczny związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem irynotekanu a tymi objawami.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

Gorączka bez zakażenia i bez towarzyszącej ciężkiej neutropenii występowała u 12% pacjentów leczonych w monoterapii. Badania diagnostyczne: Przemijające i łagodne do umiarkowanego zwiększenie w surowicy aktywności aminotransferaz obserwowano u 9,2% pacjentów, fosfatazy zasadowej u 8,1% pacjentów lub zwiększenie stężenia bilirubiny u 1,8% pacjentów, przy nieobecności postępujących przerzutów do wątroby. U 7,3% pacjentów obserwowano przemijające i łagodne lub umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Leczenie skojarzone Działania niepożądane wyszczególnione w tym punkcie dotyczą irynotekanu. Nie ma dowodów na to, aby cetuksymab wpływał na profil bezpieczeństwa irynotekanu i odwrotnie. W przypadku skojarzonego stosowania irynotekanu z cetuksymabem należy spodziewać się dodatkowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem cetuksymabu (np. zmian trądzikopodobnych u 88% pacjentów).

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

W celu uzyskania informacji na temat działań niepożądanych irynotekanu stosowanego w skojarzeniu z cetuksymabem należy zapoznać się również z odpowiednią charakterystyką produktu leczniczego. Poniżej wymieniono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem oprócz działań niepożądanych stwierdzanych w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii, a także działania stwierdzane z większą częstością w porównaniu do częstości występowania w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii: Bardzo często, wszystkie stopnie nasilenia: zakrzepica i (lub) zatorowość. Często, wszystkie stopnie nasilenia: reakcje nadwrażliwości, niedokrwienie i (lub) zawał mięśnia sercowego. Często, 3. i 4. stopień nasilenia: gorączka neutropeniczna. W celu uzyskania kompletnych informacji na temat działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kapecytabiny należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą tego leku.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

Poniżej wymieniono działania niepożądane 3. i 4. stopnia nasilenia obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem oprócz działań niepożądanych stwierdzanych w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii, a także działania stwierdzane z większą częstością w porównaniu do częstości występowania w przypadku stosowania kapecytabiny w monoterapii: Często, 3. i 4. stopień nasilenia: neutropenia, zakrzepica i (lub) zatorowość, nadciśnienie tętnicze i niedokrwienie i (lub) zawał mięśnia sercowego. W celu uzyskania kompletnych informacji na temat działań niepożądanych kapecytabiny i bewacyzumabu należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą każdego z tych leków. Nadciśnienie 3 stopnia stanowiło główne istotne ryzyko związane z dodaniem bewacyzumabu do bolusa irynotekanu/5FU/FA.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

Ponadto nastąpiło niewielkie nasilenie ciężkości zdarzeń niepożądanych chemioterapii stopnia 3/4 – biegunki i leukopenii podczas tego schematu leczenia, w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko bolusem irynotekanu/5FU/FA. W celu uzyskania informacji na temat działań niepożądanych irynotekanu stosowanego w skojarzeniu z bewacyzumabem należy zapoznać się również z charakterystyką produktu leczniczego tego leku. Irynotekan badano w skojarzeniu z 5FU i FA u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. Dane dotyczące bezpieczeństwa i zdarzeń niepożądanych pochodzące z badań klinicznych pokazują bardzo często obserwowane NCI stopnia 3 lub 4, zaburzenia krwi i układu chłonnego, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, skóry i tkanki podskórnej wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA, możliwie lub prawdopodobnie związane z leczeniem.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

Następujące działania niepożądane uznane prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z podawaniem irynotekanu zostały zgłoszone u 145 pacjentów leczonych irynotekanem w terapii skojarzonej z 5FU/FA w każdym 2-tygodniowym schemacie podawania w zalecanej dawce 180 mg/m² pc. Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania irynotekanu w terapii skojarzonej (180 mg/m² pc. co 2 tygodnie) Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne Częstość ich występowania: Często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często Bardzo często Często Bardzo często Zalecany termin: Zakażenie Małopłytkowość Neutropenia Niedokrwistość Gorączka neutropeniczna Zmniejszenie apetytu Zespół cholinergiczny Biegunka Wymioty Nudności Ból brzucha Zaparcia Nadmierna utrata owłosienia (odwracalna) Zapalenie błon śluzowych Osłabienie Gorączka Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi Opis wybranych działań niepożądanych (terapia skojarzona) Ciężką biegunkę obserwowano u 13,1 % pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń postępowania podczas biegunki.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

Spośród ocenianych cykli leczenia ciężką biegunkę obserwowano w 3,9% cykli. Obserwowano mniejszą częstość nasilonych nudności i wymiotów (odpowiednio u 2,1% i 2,8% pacjentów). Zaparcia związane ze stosowaniem irynotekanu i (lub) loperamidu obserwowano u 3,4% pacjentów. Neutropenię obserwowano u 82,5% pacjentów, z czego miała ona ciężki przebieg (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 500 komórek/mm³) u 9,8% pacjentów. W ocenianych cyklach leczenia u 67,3% pacjentów liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągała poniżej 1000 komórek/mm³, w tym u 2,7% liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosiła < 500 komórek/mm³. Całkowite ustąpienie neutropenii obserwowano zwykle w ciągu 7–8 dni po podaniu produktu leczniczego. Gorączkę z ciężką neutropenią stwierdzano u 3,4% pacjentów (w 0,9% cykli leczenia).

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

Epizody zakażeń występowały u około 2% pacjentów (w 0,5% cykli leczenia), towarzyszyła im ciężka neutropenia u około 2,1% pacjentów (w 0,5% cykli leczenia), epizody te doprowadziły do zgonu w jednym przypadku. Niedokrwistość stwierdzano u 97,2 % pacjentów (u 2,1% stężenie hemoglobiny wynosiło < 8 g/dl). Małopłytkowość (liczba płytek <100 000/mm³) obserwowano u 32,6% pacjentów (w 21,8% cykli leczenia). Nie stwierdzono przypadków ciężkiej małopłytkowości (liczba płytek <50 000/mm³). Ostry zespół cholinergiczny: Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 1,4 % pacjentów poddawanych terapii skojarzonej. Osłabienie obserwowano u mniej niż 6,2 % pacjentów poddawanych terapii skojarzonej. Nie wykazano w sposób jednoznaczny związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem irynotekanu a tymi objawami. Gorączka bez zakażenia i bez towarzyszącej ciężkiej neutropenii występowała u 6,2 % pacjentów leczonych w terapii skojarzonej.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne: Przemijający wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), alkalicznej fosfatazy lub wzrost stężenia bilirubiny w surowicy (stopnia 1 i 2) obserwowano odpowiednio u 15%, 11%, 11% i 10% pacjentów bez przerzutów do wątroby. Przemijający wzrost aktywności enzymów wątrobowych stopnia 3 obserwowano odpowiednio u 0%, 0%, 0% i 1% pacjentów. Nie obserwowano zwiększenia aktywności enzymów stopnia 4. Zwiększenie aktywności amylazy i (lub) lipazy zgłaszano bardzo rzadko. Zgłaszano rzadkie przypadki hipokaliemii i hiponatremii, głównie związane z biegunką i wymiotami. Inne zdarzenia niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych, w których irynotekan podawano w schemacie tygodniowym Następujące dodatkowe działania niepożądane związane z podawaniem produktu leczniczego zgłaszano w badaniach klinicznych irynotekanu: ból, posocznica, zaburzenia odbytnicy i odbytu, kandydoza przewodu pokarmowego, hipomagnezemia, wysypka, objawy skórne, nieprawidłowy chód, dezorientacja, ból głowy, omdlenie, zaczerwienienie, bradykardia, zakażenie dróg moczowych, ból piersi, zwiększone stężenie gamma-glutamylotransferazy (GGTP), wynaczynienie, zespół ostrego rozpadu guza, zaburzenia sercowo-naczyniowe (dławica piersiowa, zatrzymanie czynności serca, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, choroby naczyń obwodowych, zaburzenia naczyniowe) oraz incydenty zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica tętnic, zawał mózgu, udar naczyniowy mózgu, zakrzepowe zapalenie żył głębokich, zator tętnic kończyn dolnych, zator tętnicy płucnej, zapalenie zakrzepowe żył, zakrzepica i nagła śmierć (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

Nadzór po wprowadzeniu do obrotu Częstość występowania działań niepożądanych po wprowadzeniu do obrotu jest nieznana (nie może zostać określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, jeden z przypadków został udokumentowany bakteriologicznie (Clostridium difficile) Posocznica Zakażenia grzybicze* Zakażenia wirusowe† Małopłytkowość z przeciwciałami skierowanymi przeciwko płytkom krwi Reakcje nadwrażliwości Reakcje anafilaktyczne * Np.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, aspergiloza oskrzelowo-płucna, kandydoza układowa. † Np. półpasiec, grypa, wznowa wirusowego zapalenia wątroby typu B, cytomegalowirusowe zapalenie jelita grubego. ‡ W rzadkich przypadkach u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia na skutek biegunki i (lub) wymiotów albo posocznicy, obserwowano upośledzenie czynności nerek, niedociśnienie lub zapaść krążeniową. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Opisywano przypadki przedawkowania produktu leczniczego po podaniu dawek prawie dwukrotnie większych od zalecanej terapeutycznie dawki, co może prowadzić do zgonu. Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi była ciężka neutropenia i ciężka biegunka. Postępowanie Nie jest znane antidotum na irynotekan. Należy rozpocząć leczenie podtrzymujące, aby zapobiec odwodnieniu w wyniku biegunki, a także leczyć wszelkie powikłania związane z zakażeniami.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna cytostatyki, inhibitory topoizomerazy I, kod ATC: L01CE02 Mechanizm działania Dane doświadczalne Irynotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny. Jest on lekiem przeciwnowotworowym, który działa jako swoisty inhibitor topoizomerazy I DNA. W większości tkanek jest on metabolizowany przez karboksyloesterazę do SN-38, który wykazuje większą niż irynotekan aktywność w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy I i ma silniejsze działanie cytotoksyczne wobec linii komórkowych nowotworów mysich i ludzkich. Hamowanie topoizomerazy I DNA przez irynotekan lub SN-38 powoduje powstawanie uszkodzeń w jednoniciowych odcinkach DNA, co blokuje widełki replikacyjne DNA i jest odpowiedzialne za cytotoksyczne działanie leku. Działanie cytotoksyczne jest zależne od czasu i swoiste dla fazy S.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W warunkach in vitro, irynotekan i SN-38 nie są w istotnym stopniu rozpoznawane przez glikoproteinę P (MDR) i wykazują działanie cytotoksyczne wobec linii komórkowych opornych na doksorubicynę i winblastynę. Ponadto, irynotekan wykazuje szerokie działanie przeciwnowotworowe w warunkach in vivo przeciwko modelowym nowotworom mysim (gruczolakorakom: przewodów trzustkowych P03, sutka MA16/C, a także jelita grubego C38 i C51) oraz przeciwko nowotworom ludzkim przeszczepianym zwierzętom (gruczolakorakom: jelita grubego Co-4, sutka Mx-1, żołądka ST-15 i SC-16). Irynotekan jest również aktywny wobec nowotworów wykazujących ekspresję glikoproteiny P (MDR) (białaczki P388 oporne na winkrystynę i doksorubicynę). Oprócz aktywności przeciwnowotworowej, najważniejszym działaniem farmakologicznym irynotekanu jest hamowanie acetylocholinoesterazy.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane kliniczne W terapii skojarzonej jako leczenie pierwszego rzutu przerzutowego raka jelita grubego i odbytnicy Leczenie skojarzone z kwasem folinowym i 5FU. Przeprowadzono badanie fazy III z udziałem 385 pacjentów z nieleczonym wcześniej przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy, którzy otrzymali irynotekan w schemacie dawkowania dwutygodniowym (patrz punkt 4.2) lub w schemacie tygodniowym. W schemacie dwutygodniowym, pierwszego dnia po podaniu irynotekanu w dawce 180 mg/m² pc. raz na dwa tygodnie, pacjenci otrzymali kwas folinowy (dawka 200 mg/m² pc. we wlewie dożylnym trwającym 2 godziny) i 5-fluorouracyl (dawka 400 mg/m² pc. w szybkim wlewie dożylnym (bolusie), po czym dawkę 600 mg/m² pc. (w 22-godzinnym wlewie dożylnym). Drugiego dnia podawano kwas folinowy i 5-fluorouracyl w tych samych dawkach oraz według tych samych schematów. W schemacie tygodniowym, pierwszego dnia po podaniu irynotekanu w dawce 80 mg/m² pc. pacjenci otrzymali kwas folinowy (dawka 500 mg/m² pc.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

we wlewie dożylnym trwającym 2 godziny) i 5-fluorouracyl (dawka 2300 mg/m² pc. 24-godzinnym wlewie dożylnym); leczenie podawano przez 6 tygodni. Schematy leczenia skojarzonego (n=198) Schemat tygodniowy (n=50) Schemat dwutygodniowy (n=148) Odsetek odpowiedzi (%) Wartość p irynotekan + 5FU/FA 40,8 * (p < 0,001) 5FU/FA 23,1 * irynotekan + 5FU/FA 51,2 * (p = 0,045) 5FU/FA 28,6 * irynotekan + 5FU/FA 37,5 * (p = 0,005) 5FU/FA 21,6 * Mediana czasu do progresji (w miesiącach) Wartość p 6,7 (p < 0,001) 4,4 7,2 6,5 (NS) 6,5 3,7 (p = 0,001) Mediana czasu odpowiedzi na leczenie (w miesiącach) Wartość p 9,3 8,8 (NS) 8,9 6,7 (p = 0,043) 9,3 9,5 (NS) Mediana czasu odpowiedzi na leczenie i stabilizacji (w miesiącach) Wartość p 8,6 (p < 0,001) 5,3 (p= 0,0014) 6,2 3,8 8,3 (NS) 5,4 (NS) 6,7 5,0 8,5 (p = 0,003) 5,1 (p < 0,001) 5,6 (3,0) Mediana przeżycia (w miesiącach) Wartość p 5FU: 5-fluorouracyl FA: kwas folinowy 16,8 14,0 (p= 0,028) 19,2 14,1 (NS) 15,6 13,0 (p = 0,041) NS: nieistotne statystycznie *: analiza populacji zgodnie z protokołem W schemacie tygodniowym chemioterapii, ciężka biegunka wystąpiła u 44,4% u pacjentów leczonych irynotekanem w skojarzeniu z 5FU i kwasem folinowym oraz 25,6% u pacjentów leczonych jedynie 5FU i kwasem folinowym.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ciężka neutropenia (liczba neutrofili < 500 komórek/mm³) wystąpiła u 5,8% u pacjentów leczonych irynotekanem w skojarzeniu z 5FU i kwasem folinowym oraz 2,4% u pacjentów leczonych jedynie 5FU i kwasem folinowym. Ponadto, mediana czasu do wystąpienia definitywnego pogorszenia się stanu ogólnego była statystycznie istotnie dłuższa w przypadku podawania irynotekanu w leczeniu skojarzonym w porównaniu z grupą leczoną tylko 5FU i kwasem folinowym (p=0,046). W tym badaniu fazy III przeprowadzono również ocenę jakości życia pacjentów przy użyciu kwestionariusza EORTC QLQ-C30. Pogorszenie się ogólnego stanu pacjenta występowało zwykle później w grupie leczonej irynotekanem. Ocena ogólnego stanu zdrowia w stosunku do jakości życia (Global Health Status/Quality of Life) była nieznacznie lepsza w grupie leczonej irynotekanem w leczeniu skojarzonym, chociaż w stopniu nieistotnym statystycznie, co wskazuje, że skuteczne leczenie skojarzone z zastosowaniem irynotekanu można osiągnąć bez wpływu na jakość życia.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z bewacyzumabem W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z aktywną kontrolą badaniu klinicznym fazy III oceniano skuteczność leczenia irynotekanu w skojarzeniu z 5FU, kwasem folinowym i bewacyzumabem w charakterze leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego lub odbytnicy (badanie AVF2107g). Dodanie bewacyzumabu do leczenia irynotekanem w skojarzeniu z 5FU i kwasem folinowym prowadziło do statystycznie znaczącego wydłużenia całkowitego czasu przeżycia. Korzyści kliniczne, oszacowane w oparciu o całkowity czas przeżycia, obserwowano we wszystkich uprzednio określonych podgrupach pacjentów, w tym: wiek, płeć, stan sprawności, umiejscowienie guza pierwotnego, liczbę narządów objętych chorobą i czas trwania choroby przerzutowej. Zalecane jest zapoznanie się z Charakterystyką Produktu Leczniczego opracowaną dla bewacyzumabu. Wyniki badania AVF2107g dotyczące skuteczności leczenia podsumowane są w tabeli poniżej.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

AVF2107g Grupa 1: irynotekan/5FU/FA + placebo Grupa 2: irynotekan /5FU/FA + bewacyzumaba Liczba pacjentów Całkowity czas przeżycia Mediana czasu (w miesiącach) 95% przedział ufności Współczynnik ryzykaᵇ Wartość p Czas przeżycia bez progresji choroby Mediana czasu (w miesiącach) Współczynnik ryzyka Wartość p Całkowity współczynnik odpowiedzi Współczynnik 95% CI Wartość p Czas trwania odpowiedzi Mediana czasu (w miesiącach) Zakres 25.–75. percentyl (w miesiącach) ᵃ 5 mg/kg co 2 tygodnie. ᵇ W stosunku do grupy kontrolnej. Grupa 1: 411 Grupa 2: 402 Całkowity czas przeżycia Mediana czasu (w miesiącach): 15,6 (14,29–16,99) 6,2 Całkowity współczynnik odpowiedzi Współczynnik: 34,8 (30,2–39,6) 7,1 (4,7–11,8) Wartość p 0,660 0,00004 Czas przeżycia bez progresji choroby Mediana czasu (w miesiącach): 10,6 0,54 < 0,0001 Całkowity współczynnik odpowiedzi Mediana czasu (w miesiącach): 44,8 (39,9–49,8) 10,4 (6,7–15,0) Leczenie skojarzone z cetuksymabem EMR 62 202–013: randomizowane badanie kliniczne u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, uprzednio nieleczonych z tego powodu, w którym porównywano leczenie skojarzone cetuksymabem i irynotekanem z 5-fluorouracylem (5FU) i (lub) kwasem folinowym we wlewie (599 pacjentów) z takim samym schematem lecz bez cetuksymabu (599 pacjentów).

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów z rakiem z genem KRAS typu dzikiego w populacji pacjentów, u których oceniano status KRAS wynosił 64%. Dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu przedstawiono w poniższej tabeli: Cała populacja Populacja z genem KRAS typu dzikiego Punkt końcowy Cetuksymab FOLFIRI Cetuksymab FOLFIRI ORR % (95% CI) Wartość p PFS plus FOLFIRI (N=599) 46,9 (42,9, 51,0) (N=599) 38,7 (34,8, 42,8) 0,0038 plus FOLFIRI (N=172) 59,3 (51,6, 66,7) (N=176) 43,2 (35,8, 50,9) 0,0025 Współczynnik ryzyka (95%CI) Wartość p 0,85 (0,726, 0,998) 0,0479 0,68 (0,501, 0,934) 0,0167 CI = przedział ufności, FOLFIRI = irynotekan plus 5-FA/kwas folinowy we wlewie, ORR = odsetek odpowiedzi obiektywnych (pacjenci z całkowitą lub częściową odpowiedzią), PFS = okres przeżycia bez progresji choroby Leczenie skojarzone z kapecytabin?

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zgodnie z danymi z randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy (CAIRO) kapecytabinę w dawce początkowej 1000 mg/m² pc. przez 2 tygodnie co 3 tygodnie w skojarzeniu z irynotekanem stosowano w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy. Ośmiuset dwudziestu pacjentów randomizowano do grup otrzymujących leczenie sekwencyjne (n=410) lub leczenie skojarzone (n=410). Leczenie sekwencyjne składało się z leczenia pierwszego rzutu – kapecytabiną (1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni), leczenia drugiego rzutu – irynotekanem (350 mg/m² pc. dnia 1) oraz leczenia trzeciego rzutu – kapecytabiną (1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m² dnia 1). Leczenie skojarzone składało się z leczenia pierwszego rzutu – kapecytabiną (1000 mg/m² dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z irynotekanem (250 mg/m² dnia 1) (schemat XELIRI) oraz leczenia drugiego rzutu – kapecytabiną (1000 mg/m² dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m² dnia 1).

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkie cykle terapeutyczne podawano w odstępach trzytygodniowych. W leczeniu pierwszego rzutu mediana okresu przeżycia bez progresji choroby w populacji zgodnej z zamiarem leczenia wynosiła 5,8 miesięcy (95% CI; 5,1–6,2 miesięcy) w przypadku monoterapii kapecytabiną i 7,8 miesiąca (95% CI; 7,0–8,3 miesięcy) w przypadku schematu XELIRI (p=0,0002). Dane z analizy okresowej wieloośrodkowego, kontrolowanego badania klinicznego II fazy (AIO KRK 0604) potwierdzają skuteczność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 800 mg/m² pc. przez 2 tygodnie co 3 tygodnie w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy. Stu piętnastu (115) pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej kapecytabinę w skojarzeniu z irynotekanem (XELIRI) i bewacyzumabem: kapecytabina (800 mg/m² dwa razy na dobę przez dwa tygodnie, a następnie 7- dniowy okres przerwy), irynotekan (200 mg/m² w 30-minutowym wlewie dnia 1 co 3 tygodnie) oraz bewacyzumab (7,5 mg/kg w 30–90-minutowym wlewie dnia 1 co 3 tygodnie); 118 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej kapecytabinę w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem: kapecytabina (1000 mg/m² dwa razy na dobę przez dwa tygodnie, a następnie 7- dniowy okres przerwy), oksaliplatyna (130 mg/m² w 2-godzinnym wlewie dnia 1 co 3 tygodnie) i bewacyzumab (7,5 mg/kg w 30–90-minutowym wlewie dnia 1 co 3 tygodnie).

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów z okresem przeżycia bez progresji choroby po 6 miesiącach w populacji zgodnej z zamiarem leczenia wynosił 80% (XELIRI plus bewacyzumab) w porównaniu z 74% (XELOX plus bewacyzumab). Całkowity odsetek odpowiedzi (całkowita odpowiedź i częściowa odpowiedź) wynosił 45% (XELOX plus bewacyzumab) w porównaniu z 47% (XELIRI plus bewacyzumab). W monoterapii jako leczenie drugiego rzutu przerzutowego raka jelita grubego i odbytnicy Badania kliniczne fazy II/III z 3 tygodniowym schematem leczenia przeprowadzono w grupie ponad 980 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy, u których wcześniejsza chemioterapia z udziałem 5FU okazała się nieskuteczna. Skuteczność produktu oceniano w grupie 765 pacjentów z udokumentowaną na początku badania progresją po chemioterapii z 5FU. Faza III Irynotekan vs. leczenie podtrzymujące Irynotekan vs.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

FU Przeżycie bez progresji choroby po 6 miesiącach (%) Przeżycie po 12 miesiącach (%) Mediana przeżycia (w miesiącach) ND: Nie dotyczy Irynotekan n=183 ND 36.2 * 9,2 * Leczenie podtrzymujące n=90 ND 13,8 6,5 Wartości p p = 0,0001 p = 0,0001 Irynotekan n=127 33.5 * 44.8 * 10,8 * 5FU n=129 26,7 32,4 8,5 Wartości p p = 0,03 p = 0,0351 p = 0,0351 *: Różnica istotna statystycznie W badaniach II fazy, przeprowadzonych w grupie 455 pacjentów otrzymujących irynotekan w schemacie dawkowania co 3 tygodnie, przeżycie bez progresji choroby po 6 miesiącach wynosiło 30%, a mediana czasu przeżycia – 9 miesięcy. Mediana czasu do progresji choroby wynosiła 18 tygodni. Dodatkowo przeprowadzono nieporównawcze badania II fazy w grupie 304 pacjentów leczonych z zastosowaniem tygodniowego schematu dawkowania.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali irynotekan we wlewie dożylnym trwającym 90 minut w dawce 125 mg/m² przez 4 kolejne tygodnie, a następnie 2 tygodnie przerwy w podawaniu leku. W badaniach tych mediana czasu do wystąpienia progresji choroby wynosiła 17 tygodni, a mediana czasu przeżycia – 10 miesięcy. Podobny profil bezpieczeństwa obserwowano podczas zastosowania cotygodniowego schematu leczenia u 193 pacjentów, u których stosowano dawkę początkową 125 mg/m², w porównaniu z 3-tygodniowym schematem dawkowania. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego płynnego stolca przypadała na dzień 11. W leczeniu skojarzonym z cetuksymabem po niepowodzeniu leczenia irynotekanem: Skuteczność stosowania irynotekanu w skojarzeniu z cetuksymabem oceniano w dwóch badaniach klinicznych. Badaniami objęto 365 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy, którego komórki wykazywały ekspresję receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR), u których wcześniejsze leczenie cytotoksyczne irynotekanem zakończyło się niepowodzeniem i których ocena w skali sprawności Karnofsky’ego nie była niższa niż 60, lecz u większości była równa lub większa niż 80.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

EMR 62 202–007: to randomizowane badanie miało na celu porównanie stosowania irynotekanu w skojarzeniu z cetuksymabem (218 pacjentów) z podawaniem cetuksymabu w monoterapii (111 pacjentów). IMCL CP02–9923: w tym jednogrupowym, otwartym badaniu oceniano leczenie skojarzone u 138 pacjentów. Dane dotyczące skuteczności uzyskane na podstawie ww. badań przedstawiono w poniższej tabeli: Badanie N ORR n (%) 95% CI DCR n (%) 95% CI PFS (w miesiącach) Mediana 95% CI OS (w miesiącach) Mediana 95% CI Cetuksymab + Irynotekan EMR 62 202–007 IMCLCP02 – 9923 Cetuksymab 218 138 50 (22,9) 21 (15,2) 17,5, 29,1 9,7, 22,3 121 (55,5) 84 (60,9) 48,6, 62,2 52,2, 69,1 4,1 2,9 2,8, 4,3 2,6, 4,1 8,6 8,4 7,6, 9,6 7,2, 10,3 CI = przedział ufności, DCR = odsetek kontroli choroby (pacjenci z całkowitą odpowiedzią, odpowiedzią częściową lub stabilizacją choroby przez co najmniej 6 tygodni), ORR = odsetek odpowiedzi obiektywnych (pacjenci z odpowiedzią całkowitą lub częściową), OS = całkowity czas przeżycia, PFS = czas przeżycia bez progresji choroby.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność stosowania irynotekanu w skojarzeniu z cetuksymabem była większa niż skuteczność leczenia cetuksymabem w monoterapii pod względem odsetka odpowiedzi obiektywnych (ORR), odsetka kontroli choroby (DCR) i czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS). W badaniach randomizowanych nie stwierdzono wpływu wyboru rodzaju terapii na całkowity czas przeżycia (współczynnik ryzyka 0,91, p = 0,48).

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Pod koniec infuzji, przy podaniu zalecanej dawki 350 mg/m² pc., średnie maksymalne stężenia irynotekanu i SN-38 w osoczu krwi wynosiły odpowiednio 7,7 µg/ml i 56 ng/ml, zaś średnie wartości pola pod krzywą (AUC) wynosiły odpowiednio 34 µg·h/ml i 451 ng·h/ml. W przypadku SN-38 w charakterze reguły obserwowano dużą zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych. Dystrybucja W badaniu I fazy prowadzonym w grupie 60 pacjentów przyjmujących lek w 30-minutowych wlewach dożylnych w dawce od 100 do 750 mg/m² pc. co trzy tygodnie objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła 157 l/m². W warunkach in vitro, wiązanie irynotekanu i SN-38 z białkami osocza wynosiło odpowiednio około 65% i 95%. Metabolizm Wyniki badań bilansu masy i metabolizmu, w których stosowano produkt leczniczy znakowany izotopem węgla ¹⁴C, wykazały, że ponad 50% dawki irynotekanu podawanego dożylnie wydala się w formie niezmienionej, 33% z kałem, głównie przez żółć, zaś 22% z moczem.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Każdy z wymienionych poniżej dwóch szlaków metabolicznych odpowiada za przekształcanie co najmniej 12% dawki: Hydroliza przez karboksyloesterazę do aktywnego metabolitu SN-38. SN-38 jest eliminowany głównie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym, a następnie wydalany z żółcią i moczem (mniej niż 0,5% dawki irynotekanu). Glukuronid SN-38 jest prawdopodobnie następnie hydrolizowany w jelitach. Oksydacja z udziałem enzymów cytochromu P450 3A powoduje otwarcie zewnętrznego pierścienia piperydyny oraz utworzenie pochodnej kwasu aminopentanowego (APC) i pierwszorzędowej pochodnej aminowej (NPC) (patrz punkt 4.5). W osoczu irynotekan występuje głównie w postaci niezmienionej, następnie w postaci pochodnej APC, glukuronidu SN-38 i metabolitu SN-38. Jedynie metabolit SN-38 wykazuje istotne działanie cytotoksyczne. Eliminacja W badaniu I fazy prowadzonym w grupie 60 pacjentów. U 60 pacjentów przyjmujących lek w 30-minutowych wlewach dożylnych w dawce od 100 do 750 mg/m² pc.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

co trzy tygodnie irynotekan wykazywał dwufazowy lub trójfazowy profil eliminacji leku. Średnia wartość klirensu osocza wynosiła 15 l/h/m². Średni okres półtrwania w osoczu irynotekanu w pierwszej fazie modelu trójfazowego wynosił 12 minut, w drugiej fazie 2,5 godziny, a w fazie końcowej 14,2 godziny. Metabolit SN-38 wykazywał dwufazowy profil eliminacji ze średnim okresem półtrwania w fazie końcowej eliminacji wynoszącym 13,8 godzin. U pacjentów z bilirubinemią od 1,5 do 3 razy większą niż wartość górnej granicy normy klirens irynotekanu jest obniżony o około 40%. U tych pacjentów stosowanie irynotekanu w dawce 200 mg/m² pc prowadzi do uzyskania w osoczu stężenia produktu leczniczego porównywalnego ze stężeniem obserwowanym po podawaniu irynotekanu w dawce 350 mg/m² pc. pacjentom onkologicznym z prawidłowymi parametrami czynności wątroby.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość Analizę farmakokinetyki populacyjnej irynotekanu przeprowadzono wśród 148 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy, leczonych w badaniach fazy II według różnych schematów dawkowania, w których stosowano różne dawki. Parametry farmakokinetyczne oszacowane w oparciu o model trójprzedziałowy były zbliżone do parametrów obserwowanych w badaniach fazy I. We wszystkich badaniach wykazano, że ekspozycja irynotekanu (CPT-11) i SN-38 zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki CPT-11 oraz że ich farmakokinetyka nie zależy od liczby uprzednio podanych cyklów leczenia oraz schematu dawkowania. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Nasilenie głównych działań niepożądanych irynotekanu (np. neutropenia i biegunka) zależy od ekspozycji (wartości AUC) na lek macierzysty i jego metabolit SN-38.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaobserwowano istotną korelację między toksycznością hematologiczną (zmniejszeniem liczby krwinek białych i maksymalnym zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych) oraz intensywnością biegunki, a wartościami AUC dla irynotekanu i metabolitu SN-38 w monoterapii. Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1 UDP-glukuronozylotransferaza 1A1 (UGT1A1) uczestniczy w dezaktywacji metabolicznej aktywnego metabolitu irynotekanu (SN-38) do nieaktywnego glukuronidu SN-38 (SN-38G). Gen kodujący UGT1A1 wykazuje duży polimorfizm, co prowadzi do zmienności międzyosobniczej w zakresie zdolności metabolicznych. Jedna swoista odmiana genu UGT1A1 obejmuje polimorfizm w regionie promotora określany mianem wariantu UGT1A1*28. Wariant ten oraz inne wrodzone niedobory ekspresji UGT1A1 (np. zespół Criglera-Najjara czy zespół Gilberta) wiążą się ze zmniejszoną aktywnością tego enzymu. Pacjenci, którzy słabo metabolizują UGT1A1 (np.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

homozygotyczni dla wariantów UGT1A1*28 lub *6) w wyniku akumulacji SN-38 po podaniu irynotekanu są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych, takich jak neutropenia i biegunka. Według danych z kilku metaanaliz ryzyko jest wyższe u pacjentów otrzymujących irynotekan w dawkach >180 mg/m² (patrz punkt 4.4). W celu identyfikacji pacjentów o podwyższonym ryzyku wystąpienia ciężkiej neutropenii i biegunki można zastosować genotypowanie UGT1A1. Homozygotyczny UGT1A1*28 występuje z częstością 8-20% w populacji europejskiej, afrykańskiej, bliskowschodniej i latynoskiej. Wariant *6 jest prawie nieobecny w tych populacjach. W populacji Azji Wschodniej częstość *28/*28 wynosi około 1-4%, 3-8% dla *6/*28 i 2-6% dla *6/*6. W populacji Azji Środkowej i Południowej częstość *28/*28 wynosi około 17%, 4% dla *6/*28 i 0,2% dla *6/*6.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie mutagenne irynotekanu i SN-38 wykazano w warunkach in vitro w teście aberracji chromosomów na komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) oraz w warunkach in vivo w teście mikrojąderkowym u myszy. Niemniej jednak nie wykazano działania mutagennego tych związków w teście Amesa. U szczurów, którym podawano raz w tygodniu przez 13 tygodni maksymalną dawkę 150 mg/m² pc. (tj. mniej niż połowę dawki zalecanej dla człowieka), w ciągu 91 tygodni po zakończeniu leczenia nie zgłoszono wystąpienia nowotworów będących następstwem leczenia. Badania toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym irynotekanu przeprowadzono na myszach, szczurach i psach. Główne działania toksyczne dotyczyły układów krwiotwórczego i limfatycznego. U psów zgłoszono wystąpienie opóźnionej biegunki, związanej z zanikiem i ogniskową martwicą błony śluzowej jelit. U psów obserwowano również łysienie. Nasilenie ww.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

działań zależało od podanej dawki i miało charakter odwracalny. Rozrodczość Irynotekan wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików w dawkach mniejszych od dawki leczniczej u ludzi. U szczurów potomstwo otrzymujących irynotekan rodziców, urodzone z zaburzeniami zewnętrznymi wykazywało zmniejszoną płodność. Objawu tego nie obserwowano u morfologicznie prawidłowego potomstwa. U ciężarnych samic szczura stwierdzono zmniejszenie masy łożyska, a u potomstwa – zmniejszenie żywotności płodów i zwiększenie częstości występowania zaburzeń zachowania.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glukoza (E 620) Sorbitol (E 420) Kwas (S)-mlekowy (E 270) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) (E 524) Kwas solny stężony (do ustalenia pH) (E 507) Woda 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt leczniczy jest gotowy do użycia i nie wolno go mieszać z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 2 lata. Po otwarciu worka do infuzji jego zawartość należy zużyć natychmiast. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Irinotecan SUN 1,5 mg/ml roztwór do infuzji jest dostarczany w stanie jałowym w elastycznych workach z wielowarstwowego tworzywa niezawierającego PCW (NEXCELTM M312 Film 190 micron Clear, 5-warstwowy, z folii poliolefinowej. Struktura: zewnętrzna do wewnętrznej CPET/tie/PE/tie/EPC) w ochronnym worku z folii aluminiowej.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Korek worka do infuzji składa się z portu z gumy chlorobutylowej (bez lateksu) do nakłuwania; z portem używa się łącznika z poliwęglanu. Irinotecan SUN 1,5 mg/ml roztwór do infuzji pakowany jest w tekturowe pudełka po 1, 5 lub 10 worków zawierających pojedynczą dawkę do infuzji o objętości odpowiednio 180 ml, 200 ml, 220 ml lub 240 ml. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie do stosowania obliczyć dawkę i zdecydować, jakiego rozmiaru worek do infuzji produktu leczniczego Irinotecan SUN będzie potrzebny do wykonania wlewu sprawdzić opakowanie produktu w celu wykrycia ewentualnych uszkodzeń. Nie używać w przypadku widocznych śladów manipulacji nanieść na torebkę ochronną naklejkę z informacjami nt. pacjenta. Wyjmowanie worka do infuzji z torebki ochronnej i kontrola worka do infuzji rozerwać torebkę ochronną w miejscu nacięcia.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Nie stosować, jeśli torebka ochronna została uprzednio otwarta lub jest uszkodzona wyjąć worek do infuzji z torebki ochronnej używać jedynie, jeśli worek i pieczęć są nienaruszone. Przed podaniem mocno ścisnąć worek w celu sprawdzenia ewentualnych drobnych nieszczelności. W przypadku stwierdzenia nieszczelności odrzucić worek i roztwór, ponieważ mogło dojść do naruszenia jego jałowości produkty lecznicze do podawania pozajelitowego należy przed podaniem poddać kontroli wzrokowej w celu wykrycia obecności cząstek stałych lub przebarwień. W przypadku obecności cząstek stałych i przebarwień nie podawać. Podawanie złamać plombę korka naciskając z jednej strony dłoni? zachowując aseptyczność podłączyć jałowy zestaw do podawania postępować zgodnie z instrukcją dołączoną do zestawu do podawania.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Środki ostrożności nie stosować w połączeniach szeregowych nie wprowadzać dodatków do worka do infuzji roztwór do infuzji jest gotowy do użycia i nie wolno go mieszać z innymi produktami leczniczymi produkt Irinotecan SUN roztwór do infuzji przeznaczony jest wyłącznie do podawania dożylnego. Personel powinien być wyposażony w odpowiednie materiały, w szczególności fartuchy z długimi rękawami, maski ochronne, czepki, okulary ochronne, jałowe rękawice jednorazowe, serwety ochronne do zakrywania obszaru roboczego oraz worki zbiorcze na odpady. Preparatów cytotoksycznych nie powinny obsługiwać wchodzące w skład personelu kobiety w ciąży. W przypadku styczności produktu z oczami może dojść do ciężkiego podrażnienia. W takim wypadku należy natychmiast, dokładnie przemyć oczy. W razie utrzymywania się podrażnienia skonsultować się z lekarzem. W przypadku styczności roztworu ze skórą dokładnie przemyć zabrudzony obszar wodą.

CHPL leku Irinotecan SUN, roztwór do infuzji, 1,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Należy zachować ostrożność w postępowaniu z wydalinami i wymiocinami. Usuwanie: Niezużyty produkt leczniczy lub jakiekolwiek materiały odpadowe należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi procedurami postępowania dotyczącymi usuwania odpadów po środkach cytotoksycznych.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Etoposid-Ebewe, 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu zawiera 20 mg etopozydu (Etoposidum). 1 fiolka 2,5 ml zawiera 50 mg etopozydu. 1 fiolka 5 ml zawiera 100 mg etopozydu. 1 fiolka 10 ml zawiera 200 mg etopozydu. 1 fiolka 20 ml zawiera 400 mg etopozydu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 1 ml koncentratu zawiera 20 mg alkoholu benzylowego 1 ml koncentratu zawiera 260,60 mg etanolu (96,7%) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Klarowny, jasnożółty roztwór.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak jądra Etoposid-Ebewe jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu nawracającego lub opornego na terapię raka jądra u dorosłych. Drobnokomórkowy rak płuc Etoposid-Ebewe jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu drobnokomórkowego raka płuc u dorosłych. Chłoniak Hodgkina Etoposid-Ebewe jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu chłoniaka Hodgkina u pacjentów dorosłych i pediatrycznych. Chłoniak nieziarniczy Etoposid-Ebewe jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu chłoniaka nieziarniczego u pacjentów dorosłych i pediatrycznych.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Wskazania do stosowania

Ostra białaczka szpikowa Etoposid-Ebewe jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu ostrej białaczki szpikowej u pacjentów dorosłych i pediatrycznych. Ciążowa choroba trofoblastyczna Etoposid-Ebewe jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu pierwszego i drugiego rzutu ciążowej choroby trofoblastycznej o wysokim ryzyku u dorosłych. Rak jajnika Etoposid-Ebewe jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu nienabłonkowego raka jajnika u dorosłych. Etoposid-Ebewe jest wskazany do stosowania w leczeniu opornego na związki platyny nabłonkowego raka jajnika u dorosłych.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie produktu leczniczego Etoposid-Ebewe i monitorowanie tego podawania powinno się odbywać wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza, doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4). Dorośli Zalecane dla dorosłych pacjentów dawki produktu leczniczego Etoposid-Ebewe to 50 do 100 mg/m2 pc. na dobę w dniach 1. do 5. lub 100 do 120 mg/m2 pc. na dobę w dniach 1., 3. i 5. co 3 do 4 tygodni w skojarzeniu z innymi lekami wskazanymi do stosowania w przypadku leczonej choroby. Dawkowanie należy modyfikować, biorąc pod uwagę działanie hamujące czynność szpiku kostnego ze strony innych leków stosowanych w skojarzeniu lub efekty wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii (patrz punkt 4.4), które mogły zmniejszyć rezerwy szpiku kostnego. Wielkość dawek po dawce początkowej należy dostosować, jeżeli liczba neutrofilów poniżej 500 komórek/mm3 utrzymuje się dłużej niż przez 5 dni.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Dawkowanie

Wielkość dawki należy ponadto dostosować w przypadku wystąpienia gorączki, infekcji lub gdy liczba płytek krwi wynosi mniej niż 25 000 komórek/mm3, gdy nie jest to spowodowane chorobą nowotworową. Wielkość kolejnych dawek należy dostosować w przypadku wystąpienia toksyczności 3. lub 4. stopnia lub gdy klirens nerkowy wynosi mniej niż 50 ml/min. W przypadku zmniejszenia klirensu kreatyniny od 15 do 50 ml/min zalecane jest zmniejszenie wielkości dawki o 25%. Środki ostrożności dotyczące podawania: Tak jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych związków, w obchodzeniu się z i podczas przygotowania roztworu produktu leczniczego Etoposid-Ebewe należy zachować ostrożność. Przypadkowa ekspozycja na produkt leczniczy Etoposid-Ebewe może prowadzić do wystąpienia reakcji skórnych. Zalecane jest używanie rękawiczek ochronnych.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Dawkowanie

W przypadku kontaktu roztworu produktu leczniczego Etoposid-Ebewe ze skórą lub błoną śluzową, należy natychmiast umyć skórę wodą z mydłem i przepłukać błonę śluzową wodą (patrz punkt 6.6). Pacjenci w podeszłym wieku W przypadku pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) nie jest konieczne dostosowanie wielkości dawki ze względu na wiek, a jedynie w zależności od czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Chłoniak Hodgkina; chłoniak nieziarniczy; ostra białaczka szpikowa Etoposid-Ebewe stosowany był u pacjentów pediatrycznych w dawkach od 75 do 150 mg/m2 pc. na dobę przez 2 do 5 dni w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. W celu ustalenia odpowiedniego schematu leczenia należy się zapoznać z aktualnymi specjalistycznymi protokołami i wytycznymi. Rak jajnika; drobnokomórkowy rak płuc; ciążowa choroba trofoblastyczna; rak jądra Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Etoposid-Ebewe u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Dawkowanie

Aktualnie dostępne dane podano w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek należy rozważyć wprowadzenie następujących zmian do dawki początkowej w zależności od wyniku pomiaru klirensu kreatyniny. Wynik pomiaru klirensu kreatyniny >50 ml/min: 100% dawki Wynik pomiaru klirensu kreatyniny 15-50 ml/min: 75% dawki W przypadku pacjentów, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 15 ml/min, oraz pacjentów poddawanych dializie prawdopodobnie konieczne jest dalsze zmniejszenie wielkości dawki, ponieważ u tych pacjentów klirens etopozydu jest jeszcze bardziej zmniejszony (patrz punkt 4.4). Wielkość kolejnych dawek w przypadku umiarkowanego i ciężkiego zaburzenia czynności nerek należy ustalać w zależności od stopnia tolerowania leku przez pacjenta i efektów klinicznych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Dawkowanie

Ponieważ etopozyd i jego metabolity nie są usuwane w procesie dializy, lek można podawać zarówno przed jak i po hemodializie (patrz punkt 4.9). Sposób podawania Produkt leczniczy podawany jest drogą powolnej infuzji dożylnej (zwykle przez 30 do 60 minut) (patrz punkt 4.4). Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. U pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne przeciwwskazane jest szczepienie w tym samym czasie przeciwko żółtej febrze i szczepienie innymi żywymi szczepionkami (patrz punkt 4.5). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podawanie produktu leczniczego Etoposid-Ebewe i monitorowanie tego podawania powinno się odbywać wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza, doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. We wszystkich przypadkach, w których rozważa się stosowanie produktu leczniczego Etoposid-Ebewe w ramach chemioterapii, lekarz musi rozważyć potrzebę zastosowania i przydatność leku w porównaniu z ryzykiem wystąpienia niepożądanych reakcji. Te niepożądane reakcje są w większości odwracalne, jeżeli zostaną wcześnie wykryte. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji należy zmniejszyć dawkę leku lub przerwać stosowanie leku oraz podjąć odpowiednie kroki i działania naprawcze, zgodnie z oceną kliniczną lekarza.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Po wznowieniu leczenia za pomocą produktu leczniczego Etoposid-Ebewe należy zachować ostrożność i należycie rozważyć potrzebę dalszego stosowania produktu leczniczego oraz bacznie monitorować pacjenta w celu wykrycia potencjalnego nawrotu toksyczności. Mielosupresja Ograniczające wielkość dawki zahamowanie czynności szpiku to najwyższy stopień toksyczności związany z terapią produktem leczniczym Etoposid-Ebewe. Odnotowano śmiertelny przypadek mielosupresji w wyniku podawania etopozydu. Pacjenci leczeni za pomocą produktu leczniczego Etoposid-Ebewe muszą być bacznie i często monitorowani w celu wykrycia mielosupresji zarówno w trakcie leczenia, jak i po jego zakończeniu. Należy dokonywać pomiarów następujących parametrów hematologicznych na początku leczenia i przed podaniem każdej kolejnej dawki produktu leczniczego Etoposid-Ebewe: liczby płytek krwi, stężenia hemoglobiny, liczby krwinek białych z rozmazem.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli przed rozpoczęciem leczenia za pomocą etopozydu stosowano radioterapię lub chemioterapię, należy odczekać odpowiednią ilość czasu, aby szpik kostny mógł wrócić do normy. Produktu leczniczego Etoposid-Ebewe nie należy podawać pacjentom, u których liczba neutrofilów jest mniejsza niż 1500 komórek/mm3 lub liczba płytek krwi jest mniejsza niż 100 000 komórek/mm3, chyba że jest to spowodowane złośliwą chorobą nowotworową. Wielkość kolejnych dawek podawanych po dawce początkowej należy odpowiednio dostosować w przypadku gdy liczba neutrofilów jest mniejsza niż 500 komórek/mm3 przez ponad 5 dni lub równocześnie występuje gorączka lub infekcja, gdy liczba płytek krwi jest mniejsza niż 25 000 komórek/mm3, gdy występuje jakakolwiek toksyczność stopnia 3. lub 4. lub gdy klirens nerkowy jest mniejszy niż 50 ml/min. Może wystąpić silna mielosupresja, której następstwem będzie infekcja lub krwotok.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Infekcje bakteryjne należy opanować, zanim rozpocznie się leczenie produktem leczniczym Etoposid-Ebewe. Wtórna białaczka U pacjentów leczonych za pomocą etopozydu w skojarzeniu z chemioterapią odnotowano przypadki wystąpienia ostrej białaczki z zespołem mielodysplastycznym lub bez. Nie jest znane ani skumulowane ryzyko, ani predysponujące czynniki rozwoju wtórnej białaczki. Zasugerowano, że jakąś rolę odgrywają tu oba schematy leczenia oraz skumulowane dawki etopozydu, ale nie zostało to jasno określone. W niektórych przypadkach wtórnej białaczki zaobserwowano anomalie chromosomu 11q23 u pacjentów, którzy przyjmowali epipodofilotoksyny. Tego typu anomalie zaobserwowano u pacjentów, u których rozwijała się wtórna białaczka po leczeniu chemioterapią niezawierającą epipodofilotoksyn, oraz w przypadkach białaczki de novo.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Inna cechą wtórnej białaczki u pacjentów przyjmujących epipodofilotoksyny wydaje się być krótki okres utajenia, z przeciętną medianą czasu do rozwoju białaczki wynoszącą około 32 miesięcy. Nadwrażliwość Lekarze powinni zdawać sobie sprawę z możliwości wystąpienia reakcji anafilaktycznych w okresie przyjmowania produktu leczniczego Etoposid-Ebewe, których objawami są dreszcze, gorączka, tachykardia, skurcz oskrzeli, duszności i niedociśnienie mogące być przyczyną zgonu. Stosuje się leczenie objawowe. Należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Etoposid-Ebewe, podając następnie środki podwyższające ciśnienie tętnicze, kortykosteroidy, produkty antyhistaminowe lub płyny zwiększające objętość krwi, w zależności od decyzji lekarza. Obserwowano zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości związanych z infuzją, gdy podczas podawania etopozydu stosowano zestaw z wbudowanym filtrem. Nie należy używać wbudowanych filtrów.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Niedociśnienie Etoposid-Ebewe należy podawać wyłącznie w powolnej infuzji (zwykle przez 30 do 60 minut), ponieważ odnotowano przypadki niedociśnienia jako możliwego działania niepożądanego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego. Reakcja w miejscu wkłucia Mogą występować reakcje w miejscu wkłucia podczas podawania produktu leczniczego Etoposid-Ebewe. Ponieważ istnieje możliwość wynaczynienia, zaleca się, aby podczas podawania produktu leczniczego bacznie monitorować miejsce wkłucia pod infuzję w celu wykrycia potencjalnych nacieków. Małe stężenie albumin w surowicy krwi Małe stężenie albumin w surowicy krwi związane jest ze zwiększoną ekspozycją na etopozyd. Pacjenci z małym stężeniem albumin w surowicy krwi mogą być narażeni na zwiększone ryzyko związane z toksycznością etopozydu. Zaburzenia czynności nerek Pacjentom z umiarkowanym (klirens kreatyniny = 15 do 50 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny <15 ml/min) zaburzeniem czynności nerek, poddawanym hemodializie, należy podawać etopozyd w zmniejszonych dawkach (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek należy mierzyć parametry hematologiczne i rozważać możliwość ewentualnego dostosowania wielkości dawki w kolejnych cyklach w zależności od toksyczności hematologicznej i klinicznych efektów. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby należy regularnie monitorować czynność wątroby ze względu na ryzyko kumulowania się produktu leczniczego. Zespół rozpadu guza Odnotowano przypadki wystąpienia zespołu rozpadu guza (niekiedy śmiertelne) w następstwie przyjmowania etopozydu w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. W celu wczesnego wykrycia zespołu rozpadu guza należy bacznie monitorować pacjentów, a w szczególności pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak występowanie dużych, wrażliwych na leczenie guzów oraz niewydolność nerek. Należy również zachować odpowiednie środki ostrożności w przypadku pacjentów z ryzykiem wystąpienia tego powikłania w wyniku leczenia.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Działanie mutagenne Ze względu na mutagenne działanie etopozydu pacjenci obu płci powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez okres do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Jeżeli pacjent chciałby mieć dzieci po zakończeniu leczenia, zalecana jest lekarska konsultacja genetyczna. Ponieważ etopozyd może spowodować obniżenie płodności u mężczyzn, należy rozważyć ewentualność przechowania nasienia w celu wykorzystania go do zapłodnienia w późniejszym czasie (patrz punkt 4.6). Informacje dotyczące substancji pomocniczych Alkohol benzylowy: Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Podawanie alkoholu benzylowego małym dzieciom wiąże się z ryzykiem ciężkich działań niepożądanych w tym zaburzeń oddychania (tzw. “gasping syndrome”). Minimalna ilość alkoholu benzylowego, przy której mogą wystąpić objawy toksyczności, jest nieznana. Zwiększone ryzyko u małych dzieci z powodu kumulacji.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy wziąć po uwagę u kobiet w ciąży, że duża ilość alkoholu benzylowego może gromadzić się w ich organizmie i powodować działania niepożądane (tzw. kwasicę metaboliczną). Duże objętości alkoholu benzylowego należy podawać z ostrożnością i tylko w razie konieczności, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby z powodu ryzyka kumulacji toksyczności (kwasica metaboliczna). Etanol: Produkt leczniczy Etoposid-Ebewe zawiera 252 mg etanolu w 1 ml. Ilość w 1 ml tego produktu leczniczego jest równoważna 7 ml piwa lub 3 ml wina. Dawka tego produktu leczniczego, podana dziecku w wieku 10 lat i o masie ciała 30 kg, spowoduje narażenie na etanol wynoszące 69,3 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi (BAC) o około 11,6 mg/100 ml. Dawka tego produktu leczniczego, podana dorosłemu o masie ciała 70 kg, spowoduje narażenie na etanol wynoszące 38,9 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi (BAC) o około 6,5 mg/dl.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Dla porównania u osoby dorosłej pijącej kieliszek wina lub 500 ml piwa stężenie alkoholu we krwi wyniesie prawdopodobnie około 50 mg/100 ml. Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi zawierającymi, np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, w szczególności u małych dzieci o małej zdolności metabolicznej lub z niedojrzałością metaboliczną.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych leków na farmakokinetykę etopozydu Duże dawki cyklosporyny, powodujące zwiększenie jej stężenia w osoczu krwi do powyżej 2000 ng/ml, podawane z doustnie przyjmowanym etopozydem prowadziły do 80% zwiększenia ekspozycji na etopozyd (AUC) z 38% zmniejszeniem całkowitego klirensu etopozydu w porównaniu z przyjmowaniem samego etopozydu. Skojarzone leczenie z cisplatyną wiąże się ze zmniejszeniem całkowitego klirensu etopozydu. Równoczesne leczenie fenytoiną wiąże się ze zwiększeniem klirensu etopozydu i zmniejszeniem skuteczności, a inne pobudzające enzymy leczenie przeciwpadaczkowe może wiązać się ze zwiększeniem klirensu produktu leczniczego Etoposid-Ebewe oraz zmniejszeniem skuteczności. Wiązanie się z białkami osocza w warunkach in vitro wynosi 97%. Fenylobutazon, salicylan sodu i kwas acetylosalicylowy mogą wypierać etopozyd z wiązań z białkami osocza.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Interakcje

Wpływ etopozydu na farmakokinetykę innych leków Równoczesne podawanie leków przeciwpadaczkowych oraz produktu leczniczego Etoposid-Ebewe może prowadzić do zmniejszonej kontroli napadów padaczkowych z powodu interakcji farmakokinetycznych między lekami. Równoczesne podawanie warfaryny i etopozydu może powodować podwyższenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Zaleca się ścisłe monitorowanie INR. Interakcje farmakodynamiczne W przypadku wykonania szczepienia przeciwko żółtej febrze istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu ogólnoustrojowej choroby poszczepiennej. Stosowanie żywych szczepionek jest przeciwwskazane u pacjentów z obniżoną odpornością (patrz punkt 4.3). Wcześniejsze lub równoczesne stosowanie innych leków o podobnym działaniu mielosupresyjnym, jak etopozyd, może mieć skumulowany lub synergiczny efekt (patrz punkt 4.4). W badaniach nieklinicznych odnotowano oporność krzyżową między antracyklinami i etopozydem.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne, aby uniknąć zajścia w ciążę podczas leczenia etopozydem. Etopozyd wykazuje teratogenne działanie u myszy i szczurów (patrz punkt 5.3). Ze względu na mutagenne działanie etopozydu, pacjenci obu płci powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez okres do 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeżeli pacjent chciałby mieć dzieci po zakończeniu leczenia, zalecana jest lekarska konsultacja genetyczna. Ciąża Zupełnie nie ma lub istnieją bardzo skąpe dane na temat stosowania etopozydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ogólnie rzecz biorąc, etopozyd może być szkodliwy dla płodu, jeżeli podany zostanie kobiecie w ciąży.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produktu leczniczego Etoposid-Ebewe nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia etopozydem. Kobietom zdolnym do posiadania potomstwa należy poradzić, aby unikały zajścia w ciążę. Kobiety zdolne do posiadania potomstwa muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez okres do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Jeżeli lek ten stosowany będzie w czasie ciąży lub pacjentka zajdzie w ciążę w okresie przyjmowania tego produktu leczniczego, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersi? Etopozyd przenika do mleka ludzkiego. W przypadku karmienia piersią niemowląt istnieje możliwość wystąpienia ciężkich reakcji niepożądanych spowodowanych produktem leczniczym Etoposid-Ebewe. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też przerwać stosowanie produktu leczniczego Etoposid-Ebewe, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią i korzyści dla matki wynikające z leczenia (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Etopozyd może spowodować obniżenie płodności u mężczyzn, dlatego należy rozważyć ewentualność przechowania nasienia w celu wykorzystania go do zapłodnienia w późniejszym czasie.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu etopozydu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Etopozyd może wywoływać reakcje niepożądane, wpływające na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, takie jak zmęczenie, senność, nudności, wymioty, ślepotę korową, reakcje nadwrażliwości z niedociśnieniem. Pacjentom, u których wystąpiły tego typu reakcje niepożądane, należy doradzić, aby unikali prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zarys profilu bezpieczeństwa Ograniczające wielkość dawki zahamowanie czynności szpiku to najwyższy stopień toksyczności związany z terapią produktem leczniczym Etoposid-Ebewe. W badaniach klinicznych, w których etopozyd stosowany był samodzielnie w łącznej dawce wynoszącej ≥450 mg/m2 pc., najczęściej występującymi reakcjami niepożądanymi o jakimkolwiek stopniu ciężkości były leukopenia (91%), neutropenia (88%), anemia (72%), trombocytopenia (23%), astenia (39%), nudności i (lub) wymioty (37%), wypadanie włosów (33%) oraz dreszcze i (lub) gorączka (24%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W badaniach nad etopozydem oraz po wprowadzeniu go do obrotu odnotowano niżej wymienione reakcje niepożądane. Te reakcje niepożądane zestawiono według klasy organów ustrojowych oraz częstości, którą pogrupowano w następujące kategorie: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane (terminologia MedDRA) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze często zakażenia* Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) często ostra białaczka Zaburzenia krwi i układu chłonnego bardzo często anemia, leukopenia, mielosupresja**, neutropenia, trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego często reakcje anafilaktyczne*** nieznana obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli Zaburzenia metabolizmu i odżywiania nieznana zespół rozpadu guza Zaburzenia układu nerwowego często zawroty głowy niezbyt często neuropatia obwodowa rzadko przemijająca ślepota korowa, neurotoksyczność (np. senność i zmęczenie), zapalenia nerwu wzrokowego, napady padaczkowe**** Zaburzenia serca często arytmia, zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe często nadciśnienie, przemijające niedociśnienie skurczowe w następstwie szybkiego dożylnego podania produktu leczniczego niezbyt często krwotok Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia rzadko śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie płuc nieznana skurcz oskrzeli Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często ból brzucha, anoreksja, zaparcia, nudności i wymioty często biegunka, zapalenie błon śluzowych (w tym zapalenie jamy ustnej i przełyku) rzadko zaburzenia odczuwania smaku, trudności z przełykaniem Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych bardzo często zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększone stężenie bilirubiny, hepatotoksyczność Zaburzenia skórne i tkanki podskórnej bardzo często wypadanie włosów, przebarwienia skóry często świąd, wysypka, pokrzywka rzadko nawracające popromienne zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Zaburzenia układu rozrodczego i piersi nieznana niepłodność Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania bardzo często astenia, złe samopoczucie często wynaczynienie*****, zapalenie żyły rzadko gorączka * W tym zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci ** Odnotowano przypadek mielosupresji zakończony zgonem.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Działania niepożądane

*** Reakcje anafilaktyczne mogą być przyczyną zgonu. **** Napady padaczkowe są niekiedy powiązane z reakcjami alergicznymi. ***** W okresie po wprowadzeniu etopozydu do obrotu odnotowano przypadek wynaczynienia, w tym miejscowa toksyczność w tkance miękkiej, obrzęk, ból, zapalenie tkanki łącznej i martwica, w tym martwica skóry. Opis wybranych działań niepożądanych Poniżej wymienione częstości zdarzeń niepożądanych, podane jako średnie wartości procentowe, pochodzą z badań, w których stosowano wyłącznie etopozyd. Toksyczność hematologiczna Odnotowano przypadek mielosupresji (patrz punkt 4.4) zakończony zgonem po podaniu etopozydu. Mielosupresja jest często czynnikiem ograniczającym wielkość dawki. Szpik kostny zwykle całkowicie powraca do normy do dnia 20. i nie odnotowano skumulowanej toksyczności. Liczba granulocytów i płytek krwi osiąga minimum około 10 do 14 dni po podaniu etopozydu, w zależności od drogi podania i schematu leczenia.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Działania niepożądane

Minimum osiągane jest zwykle wcześniej po podawaniu dożylnym w porównaniu z podawaniem doustnym leku. Leukopenię i ciężką leukopenię (mniej niż 1000 komórek/mm3) zaobserwowano odpowiednio u 91% i 17% pacjentów leczonych etopozydem. Trombocytopenię i ciężką trombocytopenię (mniej niż 50 000 płytek krwi/mm3) zaobserwowano odpowiednio u 23% i 9% pacjentów leczonych etopozydem. Bardzo często u pacjentów z neutropenią leczonych etopozydem występowała również gorączka i infekcje. Odnotowano przypadki krwawienia. Toksyczność żołądkowo-jelitowa Nudności i wymioty są głównymi objawami toksyczności ze strony układu żołądkowo-jelitowego wynikającej ze stosowania etopozydu. Nudności i wymioty zwykle można kontrolować za pomocą terapii przeciwwymiotnej. Wypadanie włosów Odwracalne wypadanie włosów, niekiedy prowadzące do całkowitej utraty włosów, zaobserwowano u maksymalnie 44% pacjentów leczonych etopozydem.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Działania niepożądane

Niedociśnienie U pacjentów leczonych etopozydem odnotowano przemijające niedociśnienie w następstwie szybkiego dożylnego podania leku, które nie było związane z toksycznością kariologiczną ani zmianami widocznymi w wynikach badania elektrokardiograficznego. Niedociśnienie zwykle ustępuje po wstrzymaniu infuzji etopozydu i (lub) zastosowaniu innego leczenia wspomagającego, stosownie do sytuacji. Po ponownym rozpoczęciu infuzji lek należy podawać w wolniejszym tempie. Nie odnotowano przypadków występowania opóźnionego niedociśnienia. Nadciśnienie W badaniach klinicznych, w których podawano etopozyd, odnotowano epizody nadciśnienia. Jeżeli u pacjentów otrzymujących etopozyd wystąpi klinicznie istotne nadciśnienie, należy rozpocząć odpowiednie leczenie wspomagające. Nadwrażliwość Odnotowano reakcje anafilaktyczne występujące w trakcie lub zaraz po podaniu dożylnym etopozydu.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Działania niepożądane

Nie wiadomo na pewno, jaką rolę w występowaniu reakcji anafilaktycznych odgrywa stężenie leku lub tempo infuzji. Ciśnienie krwi normalizuje się zwykle w ciągu kilku godzin po wstrzymaniu infuzji. Reakcje anafilaktyczne mogą wystąpić w trakcie podawania początkowej dawki etopozydu. Występowanie reakcji anafilaktycznych (patrz 4.4) przejawiających się dreszczami, tachykardią, skurczem oskrzeli, dusznością, obfitym poceniem się, gorączką, świądem, nadciśnieniem lub niedociśnieniem, omdleniami, nudnościami i wymiotami odnotowano u 3% [7 z 245 pacjentów leczonych etopozydem w 7 badaniach klinicznych] pacjentów leczonych etopozydem. U 2% pacjentów odnotowano wypieki na twarzy, a u 3% wysypkę na skórze. Reakcje te zwykle szybko ustępowały po wstrzymaniu infuzji i podaniu środków podwyższających ciśnienie tętnicze, kortykosteroidów, leków antyhistaminowych lub płynów zwiększających objętość krwi.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Działania niepożądane

Odnotowano również ciężkie reakcje zakończone zgonem, związane ze skurczem oskrzeli po podaniu etopozydu. Odnotowano również przypadki wystąpienia bezdechu ze spontanicznym wznowieniem oddychania w następstwie wstrzymania infuzji. Powikłania metaboliczne Odnotowano przypadki wystąpienia zespołu rozpadu guza (niekiedy śmiertelne) w następstwie przyjmowania etopozydu w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Oczekuje się, że profil bezpieczeństwa leku w przypadku pacjentów pediatrycznych i dorosłych będzie taki sam. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Łączne dawki w wysokości od 2,4 g/m2 pc. do 3,5 g/m2 pc. podawane dożylnie przez trzy dni powodowały ostre zapalenie błon śluzowych i mielotoksyczność. Odnotowano przypadki kwasicy metabolicznej i silnej hepatotoksyczności u pacjentów otrzymujących drogą dożylną większe od zalecanych dawki etopozydu. Podobnej toksyczności można się spodziewać w przypadku przyjmowania leku doustnie. Nie ma specyficznego antidotum. Dlatego należy stosować leczenie objawowe i wspomagające, a pacjenci powinni być bacznie monitorowani. Etopozyd i jego metabolity nie są usuwane w procesie dializy.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: cytostatyki, alkaloidy roślinne i inne produkty naturalne, pochodne podofilotoksyny. Kod ATC: L01CB 01 Mechanizm działania Główny efekt działania etopozydu wydaje się mieć miejsce w późnej części fazy S i wczesnej części fazy G2 cyklu komórkowego u ssaków. Obserwuje się dwa rodzaje odpowiedzi w zależności od wielkości dawki: w dużych stężeniach (10 μg/ml lub większych) komórki rozpoczynające mitozę rozpuszczają się; w małych stężeniach (0,3 do 10 μg/ml) komórki powstrzymywane są od przejścia do profazy. Zespół mikrotubul pozostaje nienaruszony. Dominującym makromolekularnym efektem działania etopozydu wydaje się być rozerwanie łańcucha podwójnego w wyniku interakcji z topoizomerazą II DNA lub tworzenia się wolnych rodników. Wykazano, że etopozyd powoduje zatrzymanie metafazy w fibroblastach u kurcząt.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po dożylnej infuzji lub doustnym podaniu kapsułek wartości Cmax i AUC wykazują wyraźną zmienność zarówno u indywidualnych pacjentów, jak i między pacjentami. Dystrybucja Średnie objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym wahają się w granicach od 18 do 29 litrów. Etopozyd wykazuje niski stopień wnikania do płynu mózgowo-rdzeniowego. In vitro etopozyd wiąże się bardzo łatwo (97%) z białkami osocza ludzkiego. Stopień wiązania etopozydu jest bezpośrednio zależny od stężenia albumin w surowicy krwi u pacjentów chorych na raka i u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.4). Niezwiązana część etopozydu jest zależna w dużym stopniu od stężenia bilirubiny u pacjentów chorych na raka. Metabolizm W moczu dorosłych i dzieci stwierdza się obecność metabolitu hydroksykwasu [9-(4,6-0-etylideno-β-d-glukopiranozyd) kwasu 4′-dimetylo-epipodofilowego], tworzonego w wyniku przerwania pierścienia laktonowego.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Jest on również obecny w osoczu krwi ludzkiej, prawdopodobnie jako izomer trans. Z moczem ludzkim wydalane są również glukoronid i (lub) koniugaty siarkowe etopozydu. Ponadto ma miejsce O-demetylacja pierścienia dimetoksyfenolowego na szlaku izoenzymu CYP450 3A4, w wyniku której wytwarzany jest odpowiedni katechol. Eliminacja Po podaniu dożylnym losy etopozydu w organizmie można najlepiej opisać jako dwufazowy proces, w którym okres półtrwania dystrybucji wynosi około 1,5 godziny, a biologiczny okres półtrwania od 4 do 11 godzin. Wartości całkowitego klirensu wahają się w granicach od 33 do 48 ml/min lub 16 do 36 ml/min/m2 pc. i, jak w przypadku biologicznego okresu półtrwania, są niezależne od wielkości dawki w zakresie od 100 do 600 mg/m2 pc. Po podaniu dożylnym etopozydu znakowanego 14C (w dawce od 100 do 124 mg/m2 pc.) materiał radioaktywny wydalany był z moczem średnio w 56% (45% dawki wydalanych było jako etopozyd) i z kałem w 44% podanej dawki po upływie 120 godzin.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość Całkowity klirens i biologiczny okres półtrwania są niezależne od wielkości dawki w zakresie od 100 do 600 mg/m2 pc. W tym samym zakresie wielkości dawek wartości pola powierzchni pod krzywą stężenia leku w osoczu krwi w funkcji czasu (AUC) i maksymalnego stężenia leku w osoczu (Cmax) rosną liniowo wraz ze zwiększeniem wielkości dawki. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek otrzymujących etopozyd obserwowano zmniejszenie całkowitego klirensu, zwiększenie wartości AUC oraz większą objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów chorych na raka z zaburzeniami czynności wątroby całkowity klirens etopozydu nie zmniejsza się. Pacjenci w podeszłym wieku Chociaż obserwowano niewielkie różnice w parametrach farmakokinetycznych między pacjentami w wieku ≤65 lat a pacjentami w wieku >65 lat, nie uważa się ich za klinicznie istotne.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież W przypadku dzieci mniej więcej 55% dawki wydalane jest z moczem jako etopozyd w ciągu 24 godzin. Średni klirens nerkowy etopozydu wynosi od 7 do 10 ml/min/m2 pc, czyli mniej więcej 35% całkowitego klirensu w zakresie wielkości dawek od 80 do 600 mg/m2 pc. Etopozyd jest w związku z tym wydalany zarówno w procesach zachodzących w nerkach, jak i poza nimi, tj. w procesach przemiany materii i z żółcią. Wpływ choroby nerek na klirens etopozydu z osocza u dzieci nie jest znany. Podwyższona aktywność SGPT u dzieci związana jest ze zmniejszonym całkowitym klirensem leku. Zmniejszenie całkowitego klirensu etopozydu u dzieci może również być wynikiem wcześniejszego stosowania cisplatyny. W przypadku dzieci stwierdzono odwrotną zależność między stężeniem albumin w osoczu a klirensem nerkowym etopozydu. Płeć Chociaż obserwowano niewielkie różnice w parametrach farmakokinetycznych między osobnikami różnej płci, nie uważa się ich za klinicznie istotne.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Interakcje z lekami W pewnym badaniu nad wpływem innych środków terapeutycznych na wiązanie się w warunkach in vitro etopozydu znakowanego 14C z białkami surowicy krwi ludzkiej jedynie fenylobutazon, salicylan sodu i kwas acetylosalicylowy wypierały etopozyd z wiązań z białkami w stężeniach zwykle osiąganych w warunkach in vivo (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność przewlekła U szczurów i myszy obserwowano występowanie anemii, leukopenii i trombocytopenii, podczas gdy u psów łagodne, odwracalne pogorszenie się czynności wątroby i nerek. Dawka (wyrażona w mg/m2 pc.), po której w tych ustaleniach nie były obserwowane działania niepożądane w badaniach nieklinicznych, była większa lub równa około 0,05 największej dawki stosowanej w warunkach klinicznych. Historycznie, zwierzęta wykorzystywane w badaniach nieklinicznych były bardziej wrażliwe niż ludzie na środki cytotoksyczne. U szczurów i myszy odnotowano występowanie atrofii jąder, zatrzymanie spermatogenezy oraz zahamowanie wzrostu. Mutagenność Etopozyd powoduje mutacje w komórkach ssaków. Toksyczny wpływ na rozrodczość W badaniach nad zwierzętami etopozyd wiązano z zależną od wielkości dawki embriotoksycznością i teratogennością.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rakotwórczość Biorąc pod uwagę mechanizm działania etopozydu, należy go uważać za potencjalny czynnik rakotwórczy u ludzi.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Alkohol benzylowy Etanol (96%) Kwas cytrynowy bezwodny Makrogol 300 Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Opisywano przypadki pękania urządzeń plastikowych wykonanych z polimerów akrylowych lub polimerów ABS stosowanych z nierozcieńczonym koncentratem do sporządzania roztworu do infuzji Etoposid-Ebewe. Skutków takich nie zgłaszano po zastosowaniu etopozydu zgodnie z instrukcją, po rozcieńczeniu koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. 6.3 Okres ważności Przed otwarciem 3 lata Po otwarciu Koncentrat pobrać z fiolki bezpośrednio przed użyciem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy natychmiast zużyć. Jeżeli nie zostanie on natychmiast wykorzystany, użytkownik ponosi odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania pozostałego w fiolce produktu leczniczego.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Dane farmaceutyczne

Produktu leczniczego pozostałego w fiolce po pierwszym pobraniu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że pobrania dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki. Wówczas koncentrat przechowywany w lodówce lub w temperaturze pokojowej z dostępem światła zachowuje fizyczną i chemiczną stabilność do 28 dni. Po rozcieńczeniu Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy natychmiast zużyć. Jeżeli nie zostanie on natychmiast wykorzystany, użytkownik ponosi odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania sporządzonego roztworu. Przygotowanych roztworów nie należy przechowywać dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Dane farmaceutyczne

Wykazano fizyczną i chemiczną stabilność do 28 dni roztworu w stężeniu 0,2 mg/ml rozcieńczonego 0,9% NaCl lub 5% roztworem glukozy, przechowywanego w lodówce lub w temperaturze pokojowej, z dostępem światła oraz do 24 godzin roztworu w stężeniu 0,4 mg/ml rozcieńczonego 0,9% NaCl lub 5% roztworem glukozy, przechowywanego w temperaturze pokojowej z dostępem światła. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po otwarciu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z oranżowego szkła zamknięta gumowym korkiem powlekanym fluoropolimerem, w tekturowym pudełku. Fiolki mogą być umieszczone w opakowaniach ochronnych z tworzywa sztucznego (ONKO-Safe lub Sleeving). Jedna fiolka po 2,5 ml zawierająca 50 mg etopozydu. Jedna fiolka po 5 ml zawierająca 100 mg etopozydu.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Dane farmaceutyczne

Jedna fiolka po 10 ml zawierająca 200 mg etopozydu. Jedna fiolka po 20 ml zawierająca 400 mg etopozydu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Postępować zgodnie z wytycznymi dla produktów cytotoksycznych. Nie należy stosować nierozcieńczonego koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Koncentrat należy rozcieńczać wyłącznie izotonicznym roztworem chlorku sodu lub izotonicznym roztworem glukozy do infuzji. Stężenie etopozydu w rozcieńczonym roztworze do infuzji nie powinno przekraczać 0,4 mg/ml ze względu na ryzyko wytrącania się osadu. Podobnie jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych substancji, podczas przygotowywania etopozydu do użycia konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności (rękawiczki, maska, odzież ochronna). Ze względu na możliwość wystąpienia reakcji skórnych należy unikać kontaktu produktu leczniczego ze skórą i błonami śluzowymi.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Dane farmaceutyczne

W razie przypadkowego kontaktu etopozydu ze skórą lub błonami śluzowymi należy przemyć je dużą ilością wody z mydłem. Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu oraz sprzęty i materiały użyte do przygotowania leku lub czyszczenia miejsca jego sporządzania, w tym rękawiczki, należy umieścić w wyznaczonym szczelnym pojemniku i usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. Należy zachować ostrożność, by na kontakt z produktem leczniczym nie narażać kobiet w ciąży.