| LSM (SE) zmiany od początku badania | CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczneLSM (SE) zmiany od początku badania CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamicznePoczątek badania 1 4 12. Początek badania 1 4 8 12. Tydzień Tydzień CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamicznePlacebo CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczneIstotna różnica względem placebo (**p < 0,001, *p < 0,05) Obturacyjny bezdech senny (OBS) W badaniu 2, trwającym 12 tygodni, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, oceniano skuteczność solriamfetolu u dorosłych pacjentów z OBS. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe oraz kluczowe drugorzędowe punkty końcowe w tym badaniu były identyczne jak w badaniu 1. Badanie 3 było trwającym 6 tygodni, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizowanym wycofywaniem leczenia (ang. randomised-withdrawal ) oceniającym skuteczność solriamfetolu u dorosłych pacjentów z OBS. Miary skuteczności w okresie randomizowanego wycofywania leczenia dotyczyły zmiany od początku do końca okresu randomizowanego wycofywania leczenia w zakresie wyników testu MWT, oceny w skali ESS i pogorszenia ogólnego stanu klinicznego według skali PGIc. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczneAby zakwalifikować się do udziału w obu tych badaniach, u pacjenta musiała występować nadmierna senność w ciągu dnia (wynik w skali ESS ≥10) i problemy w utrzymaniu czuwania (średnia latencja snu wynosząca <30 minut, udokumentowane na podstawie średniego wyniku testu MWT z pierwszych 4 prób) na początku badania. Pacjenci kwalifikowali się do udziału w badaniu, jeśli: 1) obecnie stosowali terapię podstawową OBS (z dowolnym stopniem stosowania się do zaleceń); 2) stosowali wcześniej terapię podstawową przez co najmniej jeden miesiąc z co najmniej jedną udokumentowaną modyfikacją leczenia lub 3) zostali poddani interwencji chirurgicznej ukierunkowanej na leczenie obturacji leżącej u podłoża choroby. Pacjentów zachęcano, by utrzymywali ten sam poziom aktualnie stosowanej terapii podstawowej OBS przez cały czas trwania badania. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamicznePacjentów wyłączano z udziału w badaniu tylko w oparciu o stosowanie terapii podstawowej, jeśli odmówili próby zastosowania terapii podstawowej, takiej jak CPAP, aparat stomatologiczny lub interwencja chirurgiczna w celu leczenia obturacji leżącej u podłoża choroby. W badaniu 2 pacjenci z OBS charakteryzowali się pogorszonym czuwaniem i nadmierną sennością w ciągu dnia (EDS) stwierdzonymi odpowiednio na podstawie początkowych wyników średniej latencji snu w teście MWT i wyników w skali ESS (tabela 2). W przybliżeniu 71% pacjentów stosowało się do zaleceń (np. ≥4 godziny na noc przez ≥70% nocy); dane demograficzne i charakterystyka początkowa były podobne u pacjentów niezależnie od poziomu stosowania się do zaleceń terapii podstawowej OBS. Na początku badania terapię podstawową OBS stosowało około 73% pacjentów. Wśród nich 92% stosowało dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych (ang. positive airway pressure , PAP). CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamicznePacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących solriamfetol (w dawce 37,5 mg, 75 mg, 150 mg lub 300 mg [dwukrotność zalecanej maksymalnej dawki dobowej]) bądź placebo raz na dobę. W tygodniu 12. u pacjentów, których przydzielono losowo do grup otrzymujących dawki 75 mg i 150 mg, wykazano statystycznie istotną poprawę wyników testu MWT i oceny w skali ESS (równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe), a także w skali PGIc (kluczowy drugorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (tabela 2). U pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej 37,5 mg solriamfetolu stwierdzono statystycznie istotną poprawę na podstawie wyników MWT i ESS. Efekty pojawiały się w pierwszym tygodniu, utrzymywały się przez cały czas trwania badania i były zależne od dawki (ryc. 2). W tygodniu 12. pacjenci, których przydzielono losowo do grup otrzymujących produkt leczniczy Sunosi w dawkach 75 mg i 150 mg, wykazywali utrzymującą się poprawę w zakresie czuwania w ciągu dnia, która to poprawa była statystycznie istotna w porównaniu z placebo w każdym z 5 badań wykorzystujących test MWT i trwała przez około 9 godzin po podaniu. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczneObserwowano zależną od dawki poprawę zdolności do wykonywania codziennych czynności, mierzoną za pomocą kwestionariusza FOSQ-10. Dawki powyżej 150 mg na dobę nie przyczyniały się do wystarczająco większej skuteczności, aby równoważyła ona działania niepożądane związane z dawką. W badaniu 2 stosowanie solriamfetolu nie miało wpływu na sen w nocy mierzony metodą polisomnografii. W żadnej z grup terapeutycznych nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w stosowaniu terapii podstawowej OBS przez pacjentów w całym 12-tygodniowym okresie badania. Brak było danych sugerujących odmienną skuteczność w zależności od stosowania lub niestosowania się do zaleceń terapii podstawowej OBS. W badaniu 3 początkowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były podobne jak w populacji badania 2. Leczenie rozpoczynano od dawki 75 mg raz na dobę, którą można było zwiększać o jeden poziom dawkowania w odstępach nie krótszych niż co 3 dni, zależnie od skuteczności i tolerancji, do 150 mg lub 300 mg. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci mogli także zmniejszyć dawkę do 75 mg lub 150 mg. U pacjentów leczonych solriamfetolem utrzymywała się poprawa, natomiast stan pacjentów otrzymujących placebo ulegał pogorszeniu (różnica LSM wynosząca 11,2 minuty w teście MWT i -4,6 w skali ESS; w obu przypadkach p <0,0001) w okresie randomizowanego wycofywania leczenia po 4 tygodniach leczenia metodą otwartej próby. Nieliczni pacjenci leczeni solriamfetolem zgłaszali pogorszenie wyniku w skali PGIc (różnica procentowa 30%; p = 0,0005). Tabela 2. Przegląd wyników dotyczących skuteczności w tygodniu 12. u pacjentów z OBS w badaniu 2. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne | Grupa terapeutyczna (N) | Średni wynik na początku badania (SD) | Średnia zmiana odpoczątku badania | Różnica względem placebo (95% CI) | p- wartość | | MWT(min) | Placebo (114)Sunosi 37,5 mg (56)Sunosi 75 mg (58)Sunosi 150 mg (116) | 12,58 (7,14)13,6 (8,15)12,44 (6,91)12,54 (7,18) | LSM (SE) | -4,53 (1,16; 7,90)8,87 (5,59; 12,14)10,74 (8,05; 13,44) | – 0,0086<0,0001<0,0001 | | 0,21 (1,0)4,74 (1,42)9,08 (1,36)10,96 (0,97) | | ESS | Placebo (114)Sunosi 37,5 mg (56)Sunosi 75 mg (58) | 15,6 (3,32)15,1 (3,53)15,0 (3,51) | LSM (SE) | –1,9 (-3,4; -0,3)-1,7 (-3,2; -0,2) | – 0,01610,0233 | | -3,3 (0,45)-5,1 (0,64)-5,0 (0,62) |
CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne | Grupa terapeutyczna (N) | Średni wynik na początku badania (SD) | Średnia zmiana od początkubadania | Różnica względem placebo (95% CI) | p- wartość | | Sunosi 150 mg (116) | 15,1 (3,37) | -7,7 (0,44) | -4,5 (-5,7; -3,2) | <0,0001 | | | Odsetek pacjentów z poprawą* | Różnica procentowawzględem placebo(95% CI) | p- wartość | | PGIc | Placebo (114)Sunosi 37,5 mg (56)Sunosi 75 mg (58)Sunosi 150 mg (116) | 49,1%55,4%72,4%89,7% | -6,2 (-9,69; 22,16)23,3 (8,58; 38,01)40,5 (29,81; 51,25) | -0,44470,0035<0,0001 |
CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczneSD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation ); SE — błąd standardowy (ang. standard error ); LSM — średnia najmniejszych kwadratów (ang. least square mean ); różnica względem placebo — różnica LSM zmiany od początku badania między lekiem aktywnym a placebo. Wyniki testu MWT pozyskano z pierwszych 4 badań, w których stosowano test MWT, a dodatnia zmiana od początku badania oznacza poprawę w zakresie latencji snu. W skali ESS ujemna zmiana od początku badania oznacza poprawę w zakresie nadmiernej senności w ciągu dnia. *Odsetek pacjentów z poprawą według skali PGIc obejmuje osoby, które zgłosiły bardzo dużą, dużą i minimalną poprawę. Rycina 2. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności u pacjentów z OBS w badaniu 2. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne| MWT: zmiana od początku badania do wizyty w ramach badania (tydzień) | | ESS: zmiana od początku badania do wizyty w ramach badania (tydzień) | | LSM (SE) zmiany od początku badania | CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczneLSM (SE) zmiany od początku badania CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamicznePoczątek badania 1 4 12. Początek badania 1 4 8 12. Tydzień Tydzień CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamicznePlacebo CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczneIstotna różnica względem placebo (**p < 0,001, *p < 0,05) Długoterminowa skuteczność w narkolepsji i OBS Badanie 4 było długoterminowym badaniem bezpieczeństwa stosowania i podtrzymywania skuteczności leczenia solriamfetolem trwającego maksymalnie rok, obejmującym 2-tygodniowy kontrolowany placebo okres randomizowanego wycofywania leczenia po co najmniej 6 miesiącach leczenia solriamfetolem, u dorosłych pacjentów z narkolepsją lub OBS, którzy ukończyli wcześniejsze badanie. Miarami skuteczności w okresie randomizowanego wycofywania leczenia były zmiany od początku do końca okresu randomizowanego wycofywania leczenia w zakresie ESS i pogorszenia ogólnego stanu klinicznego ocenianego w skali PGIc. Rozpoczęcie leczenia i zwiększanie dawki były identyczne jak w badaniu 3. U pacjentów leczonych solriamfetolem utrzymywała się poprawa, natomiast stan pacjentów otrzymujących placebo ulegał pogorszeniu (różnica LSM wynosząca -3,7 w skali ESS; p <0,0001) w okresie randomizowanego wycofywania terapii po co najmniej 6 miesiącach leczenia metodą otwartej próby. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczneNieliczni pacjenci leczeni solriamfetolem zgłaszali pogorszenie wyniku w skali PGIc (różnica procentowa -36,2%; p <0,0001). Wyniki te wykazują długotrwałe utrzymanie się skuteczności w czasie ciągłego leczenia solriamfetolem, jak również utratę korzyści terapeutycznej po przerwaniu terapii. W przypadku pacjentów, którzy stosowali terapię podstawową OBS na początku badania, terapia ta nie została zmieniona w trakcie długoterminowego badania. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Sunosi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w wieku od 6 do poniżej 18 lat w leczeniu objawowym nadmiernej senności w ciągu dnia w przebiegu narkolepsji (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Dostępność biologiczna solriamfetolu po podaniu doustnym jest w przybliżeniu równa 95%, a mediana T max do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi 2 godziny (zakres 1,25–3 h) na czczo. Spożycie solriamfetolu razem z posiłkiem bogatym w tłuszcze powodowało minimalne zmiany wartości C max i AUC, jednak w przypadku T max zaobserwowano opóźnienie o około 1 godzinę. Wyniki wskazują, że solriamfetol może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji solriamfetolu wynosi około 198,7 l, co wskazuje na rozległą dystrybucję w tkankach poza kompartmentem naczyniowym. Poziom wiązania z białkami osocza wynosił 13,3– 19,4% przy zakresie stężeń solriamfetolu w osoczu ludzkim wynoszącym 0,059–10,1 µg/ml. Średni stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wahał się w zakresie 1,16–1,29, co sugeruje niewielki stopień wiązania się solriamfetolu z komórkami krwi. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakokinetyczneMetabolizm U ludzi solriamfetol jest metabolizowany w minimalnym stopniu. Interakcje Z wyjątkiem słabego hamowania aktywności enzymu CYP2D6 (IC 50 równe 360 µM) solriamfetol w stężeniach klinicznie istotnych nie jest substratem ani inhibitorem żadnego z głównych enzymów układu CYP i nie indukuje aktywności enzymów CYP1A2, 2B6, 3A4 ani UGT1A1. Nie wydaje się, by solriamfetol był substratem lub inhibitorem transporterów błonowych: glikoproteiny P (ang. P- glycoprotein , P-gp), białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP), polipeptydów transportujących aniony organiczne (ang. organic anion transporting polypeptide , OATP) OATP1B1 i OATP1B3 oraz transporterów anionów organicznych (ang. organic anion transporter , OAT) OAT1 i OAT3. Solriamfetol jest wydalany w moczu, głównie w postaci niezmienionej i jest substratem o niskim powinowactwie wielu kationowych transporterów substancji czynnych w nerkach bez silnego powinowactwa względem jakiegokolwiek z poszczególnych badanych transporterów (transportera kationów organicznych [ang. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakokinetyczneorganic cation transporter , OCT2], transportera usuwania wielu leków i związków toksycznych [ang. multidrug and toxin extrusion 1, MATE1] oraz transporterów kationów organicznych i karnityny [ang. organic cation/carnitine transporter , OCTN] OCTN1 i OCTN2). Solriamfetol nie jest inhibitorem nerkowych transporterów OCT1, MATE2-K, OCTN1 ani OCTN2, lecz wykazuje słabą aktywność inhibitora transporterów OCT2 (IC 50 równe 146 µM) i MATE1 (IC 50 równe 211 µM). Łącznie wyniki te wskazują, że u pacjentów przyjmujących solriamfetol klinicznie istotne farmakokinetyczne interakcje leków są mało prawdopodobne. Eliminacja Pozorny średni okres półtrwania w fazie eliminacji solriamfetolu wynosi 7,1 godziny, a pozorny całkowity klirens około 19,5 l/h. Klirens nerkowy solriamfetolu wynosi w przybliżeniu 18,2 l/h. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakokinetyczneW badaniu bilansu masy u ludzi w moczu zidentyfikowano około 95% dawki w postaci niezmienionego solriamfetolu, a mniej niż 1% dawki stanowił pomniejszy nieaktywny metabolit N- acetylosolriamfetol. Klirens nerkowy stanowił większość pozornego całkowitego klirensu i przewyższał klirens kreatyniny w przybliżeniu trzykrotnie, co wskazuje, że aktywne wydzielanie kanalikowe związku macierzystego jest prawdopodobnie główną droga eliminacji. Liniowość lub nieliniowość Solriamfetol charakteryzuje się liniową farmakokinetyką w klinicznym zakresie dawek. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 3 dni, a spodziewanym skutkiem podawania dawki 150 mg raz na dobę jest minimalna akumulacja solriamfetolu (1,06 ekspozycji po jednej dawce). Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek W porównaniu z uczestnikami o prawidłowej czynności nerek (szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakokinetyczneestimated glomerular filtration rate , eGFR] ≥90 ml/min/1,73 m 2 ), AUC solriamfetolu było wyższe około 1,5, 2,3 i 4,4 razy, a t 1/2 wzrósł około 1,2, 1,9 i 3,9 razy u pacjentów z, odpowiednio, łagodnymi (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m 2 ), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m 2 ) lub ciężkimi (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) zaburzeniami czynności nerek. Ogółem zaburzenia czynności nerek nie wpływały na średnią C max ani na medianę T max . W porównaniu z uczestnikami o prawidłowej czynności nerek (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m 2 ) AUC solriamfetolu było wyższe odpowiednio około 6,2 i 4,6 razy u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease , ESRD) niepoddawanych hemodializie i u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie, a t 1/2 wzrósł co najmniej 13-krotnie. Nie zaleca się stosowania solriamfetolu u pacjentów z ESRD. U pacjentów z ESRD na drodze hemodializy usuwano średnio 21% solriamfetolu. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakokinetyczneWiek, płeć i rasa Populacyjna analiza farmakokinetyki wskazywała, że wewnętrzne zmienne towarzyszące w postaci wieku, płci i rasy nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę solriamfetolu. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności i badań wpływu na płodność u mężczyzn i kobiet, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przeprowadzono badania toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych , z zastosowaniem codziennego podawania doustnego , na myszach (czas trwania : 3 miesiące; poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków [ang. no-observed-adverse-effect level , NOAEL]: 17 mg/kg/dobę), szczurach (czas trwania : 6 miesięcy z 3-miesięcznym okresem regeneracji; NOAEL nie ustalono; najniższy poziom wywołujący szkodliwe skutki [ang. lowest-observed-adverse-effect level , LOAEL]: 29 mg/kg/dobę) i psach (czas trwania : 12 miesięcy z 3-miesięcznym okresem regeneracji; NOAEL nie ustalono; LOAEL: 8 mg/kg/dobę). CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieUzyskane w tych badaniach wskaźniki dotyczące bezpieczeństwa oparte na AUC (na podstawie porównania z kliniczną wartością AUC przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi wynoszącej 150 mg/dobę) wynosiły: <1 u myszy (na podstawie NOAEL) i <2 u szczurów i psów (na podstawie LOAEL), głównie z powodu nadmiernego działania farmakologicznego solriamfetolu na aktywność ośrodkowego układu nerwowego. Przeprowadzono długoterminowe badania rakotwórczości u myszy leczonych doustnymi dawkami solriamfetolu 20, 65 i 200 mg/kg/dobę przez okres do 104 tygodni oraz u szczurów leczonych doustnymi dawkami solriamfetolu 35, 80 i 200 mg/kg/dobę przez okres do 101 tygodni. Stosowanie solriamfetolu nie zwiększało częstości występowania nowotworów w tych badaniach rakotwórczości obejmujących całe życie zwierzęcia. Oparte na AUC marginesy bezpieczeństwa w przypadku wysokiej dawki w odniesieniu do maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (ang. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwiemaximum recommended human dose , MRHD, 150 mg/dobę) wynosiły około 7,8 u myszy i około 20,7 u szczurów. W świetle ujemnego wyniku badań rakotwórczości i braku zwiększenia częstości występowania nowotworów w obu badaniach rakotwórczości można stwierdzić, że solriamfetol nie stwarza rakotwórczego zagrożenia dla ludzi. W porównaniu z grupą kontrolną zaobserwowano zmniejszenie wskaźnika przeżycia u myszy (płci męskiej) leczonych solriamfetolem, maksymalne przy dawce 65 mg/kg/dobę (oparty na AUC margines bezpieczeństwa w odniesieniu do MRHD: około 2,9), ale nie u leczonych solriamfetolem szczurów. Rozwój zarodka i płodu Możliwy wpływ na rozwój zarodka i płodu badano u ciężarnych samic szczura i królika. Toksyczny wpływ na zarodek i płód (zwiększone straty po implantacji, zwiększona częstość występowania zmian kośćca, w tym przemieszczenia segmentów mostka u szczurów i królików, rotacji kończyn tylnych i zgięcia kości u szczurów, a także zmniejszona masa płodów u obu gatunków) oraz odwrócenie trzewi u szczurów były widoczne tylko, gdy wystąpił toksyczny wpływ na matkę (zmniejszenie masy ciała). CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieNie jest możliwe ustalenie, czy toksyczny wpływ na zarodek wynika z toksycznego wpływu na matkę, czy też z bezpośredniego działania solriamfetolu. W badaniu dystrybucji prowadzonym na ciężarnych samicach szczura wykryto 14C-solriamfetol w błonie płodowej (w stężeniu około dwukrotnie wyższym niż we krwi), łożysku i całym płodzie (w stężeniu niemal zbliżonym do stężenia we krwi), dlatego nie można wykluczyć bezpośredniego działania toksycznego na płód. U szczurów marginesy ekspozycji przy poziomie NOAEL w odniesieniu do toksycznego wpływu na matkę i rozwój są niższe niż w przypadku ekspozycji u ludzi (0, 6–0,7 na podstawie AUC) przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (MRHD), natomiast u królików marginesy ekspozycji przy poziomie NOAEL w odniesieniu do toksycznego wpływu na matkę i rozwój wynoszą <6 (na podstawie mg/m 2 powierzchni ciała). CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieRozwój prenatalny i postnatalny Poziom ekspozycji u szczurów (AUC) powyżej 0,6–0,7 razy ekspozycji u ludzi (AUC) przy MRHD w okresie ciąży i laktacji wpływał toksycznie na matki i wykazywał niepożądany wpływ na wzrost i rozwój potomstwa. Dla ekspozycji (AUC) przekraczającej 8–12 razy ekspozycję u ludzi (AUC) przy MRHD nie obserwowano długotrwałego wpływu na uczenie się i pamięć, lecz nastąpił spadek wskaźników kopulacji i ciąż u potomstwa. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki Poli(alkohol winylowy) Makrogol Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat Butelki po pierwszym otwarciu: 120 dni 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blistry: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Butelki: Po otwarciu zużyć w ciągu 4 miesięcy. Przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 7 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach jednostkowych z poli(chlorku winylu) (PVC)/polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE)/Aluminium. Blister z poli(chlorku winylu) (PVC)/polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE)/Aluminium. Opakowania zawierające 28 lub 56 tabletek powlekanych. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Dane farmaceutyczneButelka z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z wieczkiem z polipropylenu (PP) zabezpieczającym przed dostępem dzieci ze zintegrowanym środkiem suszącym w postaci żelu krzemionkowego. Każda butelka zawiera 30 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sunosi 75 mg tabletki powlekane Sunosi 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Sunosi 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera solriamfetolu chlorowodorek równoważny 75 mg solriamfetolu. Sunosi 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera solriamfetolu chlorowodorek równoważny 150 mg solriamfetolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Sunosi 75 mg tabletki powlekane Żółta lub ciemnożółta podłużna tabletka o wymiarach 7,6 mm x 4,4 mm, z wytłoczonym napisem „75” na jednej stronie i linią podziału na odwrotnej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki. Sunosi 150 mg tabletki powlekane Żółta podłużna tabletka o wymiarach 9,5 mm x 5,6 mm z wytłoczonym napisem „150” na jednej stronie. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Sunosi jest wskazany do stosowania w celu poprawy czuwania i zmniejszenia nadmiernej senności w ciągu dnia u dorosłych pacjentów z narkolepsją (z katapleksją lub bez katapleksji). Produkt leczniczy Sunosi jest wskazany do stosowania w celu poprawy czuwania i zmniejszenia nadmiernej senności w ciągu dnia (ang. excessive daytime sleepiness , EDS) u dorosłych pacjentów z obturacyjnym bezdechem sennym (OBS), u których terapia podstawowa OBS, taka jak stałe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych (ang. continuous positive airway pressure , CPAP), nie dała zadowalających rezultatów. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu narkolepsji lub obturacyjnego bezdechu sennego. Produkt leczniczy Sunosi nie jest przeznaczony do leczenia obturacji dróg oddechowych leżącej u podłoża obturacyjnego bezdechu sennego u pacjentów cierpiących na tę chorobę. U takich pacjentów należy kontynuować terapię podstawową OBS. Przed rozpoczęciem leczenia solriamfetolem należy dokonać oceny ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca, a parametry te powinny być okresowo monitorowane w trakcie leczenia, zwłaszcza po zwiększeniu dawki. Powinno się uzyskać kontrolę wcześniej występującego nadciśnienia tętniczego przed rozpoczęciem leczenia solriamfetolem i należy zachować ostrożność w przypadku leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo- naczyniowych (ang. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Dawkowaniemajor adverse cardiovascular event , MACE), zwłaszcza pacjentów z wcześniej występującym nadciśnieniem tętniczym, pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyń mózgowych oraz pacjentów w podeszłym wieku. Należy okresowo oceniać potrzebę dalszego leczenia solriamfetolem. Jeśli u pacjenta dojdzie do zwiększenia ciśnienia tętniczego lub częstości akcji serca, czego nie będzie można opanować, zmniejszając dawkę solriamfetolu ani stosując inną odpowiednią interwencję medyczną, należy rozważyć przerwanie stosowania solriamfetolu. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania z innymi produktami leczniczymi zwiększającymi ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca (patrz punkt 4.5). Dawkowanie Narkolepsja Zalecana dawka początkowa wynosi 75 mg raz na dobę, po przebudzeniu. Jeśli jest to klinicznie wskazane u pacjentów z cięższym poziomem senności, można rozważyć dawkę początkową 150 mg. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg DawkowanieW zależności od odpowiedzi klinicznej dawkę można zwiększyć, podwajając dawkę w odstępach co najmniej 3 dni, przy czym zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 150 mg raz na dobę. Obturacyjny bezdech senny (OBS) Zalecana dawka początkowa wynosi 37,5 mg raz na dobę, po przebudzeniu. W zależności od odpowiedzi klinicznej dawkę można zwiększyć, podwajając dawkę w odstępach co najmniej 3 dni, przy czym zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 150 mg raz na dobę. Produkt leczniczy Sunosi można przyjmować z posiłkiem lub bez. Należy unikać przyjmowania produktu leczniczego Sunosi, jeśli do pory snu pozostało mniej niż 9 godzin, gdyż może to zaburzyć sen w nocy. Długotrwałe stosowanie W czasie przedłużającego się leczenia pacjentów, którym przepisano solriamfetol, należy okresowo oceniać potrzebę dalszego leczenia oraz stosowaną dawkę. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg DawkowanieSzczególne populacje pacjentów Osoby w podeszłym wieku (>65 lat) Dostępne są ograniczone dane na temat stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. Należy rozważyć stosowanie mniejszych dawek i ścisłego monitorowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4). Solriamfetol jest wydalany głównie przez nerki, a jako że u pacjentów w podeszłym wieku częściej występuje pogorszenie czynności nerek, może zaistnieć konieczność dostosowania u tych pacjentów dawkowania w oparciu o klirens kreatyniny. Zaburzenia czynności nerek Łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 60–89 ml/min): nie ma konieczności dostosowania dawki. Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30–59 ml/min): zalecana dawka początkowa wynosi 37,5 mg raz na dobę. Dawkę można zwiększyć maksymalnie do 75 mg raz na dobę po 5 dniach. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min): zalecana dawka wynosi 37,5 mg raz na dobę. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg DawkowanieSchyłkowa niewydolność nerek (klirens kreatyniny <15 ml/min): nie zaleca się stosowania solriamfetolu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sunosi u dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat). Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Sunosi jest przeznaczony do podania doustnego. Dawkę 37,5 mg można uzyskać przez przełamanie tabletki 75 mg na pół wzdłuż linii podziału. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatniego roku, niestabilna dusznica bolesna, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, ciężkie zaburzenia rytmu serca i inne ciężkie zaburzenia serca. Jednoczesne stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy (ang. monoamine oxidase inhibitors , MAOI) lub stosowanie produktu leczniczego w ciągu 14 dni po zakończeniu leczenia tymi inhibitorami (patrz punkt 4.5). CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Objawy psychiczne Nie oceniono stosowania solriamfetolu u pacjentów z psychozą lub zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi występującymi obecnie lub w przeszłości. Należy zachować ostrożność w czasie leczenia tych pacjentów ze względu na psychiczne działania niepożądane, które mogą zaostrzyć objawy (np. epizody maniakalne) wcześniej występujących zaburzeń psychicznych. Pacjentów leczonych solriamfetolem należy uważnie monitorować pod kątem występowania działań niepożądanych, takich jak lęk, bezsenność i drażliwość. Działania te często obserwowano w czasie rozpoczynania leczenia, lecz zwykle ustępowały wraz z jego kontynuacją. Jeśli objawy te się utrzymują lub nasilają, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Specjalne środki ostroznościCiśnienie tętnicze i częstość akcji serca Analizy danych z badań klinicznych wykazały, że leczenie solriamfetolem zwiększa skurczowe ciśnienie tętnicze, rozkurczowe ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca w sposób zależny od dawki. Dane epidemiologiczne wskazują, że przewlekle podwyższone ciśnienie tętnicze zwiększa ryzyko poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (ang. major adverse cardiovascular event, MACE), w tym udaru mózgu, zawału mięśnia sercowego i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Wielkość wzrostu ryzyka bezwzględnego zależy od zwiększenia ciśnienia tętniczego i podstawowego ryzyka wystąpienia MACE w leczonej populacji. U wielu pacjentów z narkolepsją i OBS występują liczne czynniki ryzyka MACE, w tym nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, hiperlipidemia i wysoki wskaźnik masy ciała (ang. body mass index , BMI). CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Specjalne środki ostroznościStosowanie produktu leczniczego u pacjentów z niestabilną chorobą układu sercowo-naczyniowego, ciężkimi zaburzeniami rytmu serca i innymi ciężkimi chorobami serca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek mogą być narażeni na większe ryzyko zwiększenia ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca ze względu na wydłużony okres półtrwania solriamfetolu. Nadużywanie Produkt leczniczy Sunosi oceniano w badaniu potencjału nadużywania u ludzi i wykazano, że jest on niski. W tym badaniu klinicznym uzyskano wyższe wyniki w zakresie pozytywnych odczuć po zażyciu solriamfetolu (ang. Drug Liking scores ) niż po placebo, lecz były one zasadniczo podobne lub niższe niż w przypadku fenterminy (słabego stymulanta). Należy zachować ostrożność w czasie leczenia pacjentów z nadużywaniem substancji stymulujących (np. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Specjalne środki ostroznościmetylofenidatu, amfetaminy) lub alkoholu w wywiadzie, a pacjentów takich należy monitorować pod kątem objawów nieprawidłowego stosowania lub nadużywania solriamfetolu. Jaskra zamkniętego kąta U pacjentów przyjmujących solriamfetol może wystąpić rozszerzenie źrenic. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub narażonym na ryzyko wystąpienia jaskry zamkniętego kąta. Kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy Kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w czasie przyjmowania solriamfetolu (patrz punkt 4.6). CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji (patrz punkt 5.2). Nie wolno podawać solriamfetolu jednocześnie z lekami z grupy MAOI lub w ciągu 14 dni po zakończeniu leczenia z zastosowaniem tych leków, gdyż może to zwiększyć ryzyko reakcji hipertensyjnej (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych zwiększających ciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze zwiększające stężenie dopaminy lub wiążące się bezpośrednio z receptorami dopaminy mogą powodować interakcje farmakodynamiczne z solriamfetolem. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania takich produktów leczniczych. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania solriamfetolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Sunosi nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy solriamfetol przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie solriamfetolu do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Sunosi, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Skutki działania solriamfetolu u ludzi nie są znane. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Spodziewany jest niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów u pacjentów otrzymujących stabilne dawki solriamfetolu. Po podaniu solriamfetolu mogą wystąpić zawroty głowy i zaburzenia uwagi (patrz punkt 4.8). Pacjentów z nieprawidłowym poziomem senności, którzy przyjmują solriamfetol, należy poinformować, że ich poziom czujności może nie powrócić do stanu prawidłowego. U pacjentów z nadmierną sennością w ciągu dnia, w tym u osób przyjmujących solriamfetol, należy często oceniać stopień senności i, w razie potrzeby, odradzać im prowadzenie pojazdów lub wykonywanie innych potencjalnie niebezpiecznych czynności, zwłaszcza na początku leczenia bądź w przypadku zmiany dawki. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy (11,1%), nudności (6,6%) i zmniejszenie łaknienia (6,8%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych określono według następującej konwencji MedDRA dotyczącej częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Działania niepożądane | Częstośćwystępowania | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Zmniejszenie łaknienia | Często | | Zaburzenia psychiczne | Lęk | Często | | Bezsenność | Często | | Drażliwość | Często | | Bruksizm | Często | | Pobudzenie | Niezbyt często | | Niepokój ruchowy | Niezbyt często | | Zaburzenia układu nerwowego | Ból głowy | Bardzo często | | Zawroty głowy | Często | | Zaburzenia uwagi | Niezbyt często | | Drżenie | Niezbyt często | | Zaburzenia serca | Kołatanie serca | Często | | Częstoskurcz | Niezbyt często | | Zaburzenia naczyniowe | Nadciśnienie tętnicze | Niezbyt często | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Kaszel | Często | | Duszność | Niezbyt często | | Zaburzenia żołądka i jelit | Nudności | Często | | Biegunka | Często | | Suchość w jamie ustnej | Często | | Ból brzucha | Często | | Zaparcie | Często | | Wymioty | Często | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Nadmierna potliwość | Często | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Uczucie rozdygotania | Często | | Dyskomfort w klatcepiersiowej | Często | | Ból w klatce piersiowej | Niezbyt często | | Uczucie pragnienia | Niezbyt często | | Badania diagnostyczne | Wzrost częstości akcjiserca | Niezbyt często | | Wzrost ciśnienia tętniczego | Często | | Spadek masy ciała | Niezbyt często |
CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Działania niepożądaneOpis wybranych działań niepożądanych Rozpoczęcie leczenia Większość najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych występowała w ciągu pierwszych 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła mniej niż 2 tygodnie. Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje nadwrażliwości, które występowały z jednym lub kilkoma z następujących objawów: wysypka rumieniowa, wysypka, pokrzywka (patrz punkt 4.3). Działania niepożądane zależne od dawki W trwających 12 tygodni badaniach klinicznych, w których porównywano dawki solriamfetolu 37,5 mg, 75 mg i 150 mg/dobę z placebo, następujące działania niepożądane były zależne od dawki: ból głowy, nudności, zmniejszenie łaknienia, lęk, biegunka i suchość w jamie ustnej. Zależności od dawek były zasadniczo podobne u pacjentów z OBS i u pacjentów z narkolepsją. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Działania niepożądaneNiektóre działania, takie jak lęk, bezsenność, drażliwość i pobudzenie, często obserwowano w czasie rozpoczynania leczenia, lecz zwykle ustępowały one podczas jego kontynuacji. Jeśli objawy te się utrzymują lub nasilają, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.4) Przerwanie leczenia W trwających 12 tygodni, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych 11 z 396 pacjentów (3%) otrzymujących solriamfetol przerwało leczenie z powodu działania niepożądanego. Dla porównania odsetek ten wynosił 1 na 226 pacjentów (<1%) w grupach otrzymujących placebo. Działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia, które wystąpiły u więcej niż jednego pacjenta leczonego solriamfetolem z częstością większą niż w przypadku placebo, były: lęk, kołatanie serca i niepokój ruchowy. Wszystkie te działania wystąpiły z częstością mniejszą niż 1%. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Działania niepożądaneZgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono przypadków przedawkowania solriamfetolu w badaniach klinicznych. U zdrowych ochotników stwierdzono jedno działanie niepożądane w postaci łagodnej dyskinezy późnej i jedno działanie niepożądane w postaci umiarkowanej akatyzji, występujące przy supraterapeutycznej dawce 900 mg; objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia. Brak swoistego antidotum. W przypadku nieumyślnego przedawkowania należy zastosować farmakologiczne leczenie objawowe i wspomagające, a pacjentów uważnie monitorować odpowiednio do sytuacji. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: psychoanaleptyki, sympatykomimetyki działające ośrodkowo, kod ATC: N06BA14 Mechanizm działania Mechanizm lub mechanizmy, na drodze których solriamfetol poprawia czuwanie u pacjentów z nadmierną sennością w ciągu dnia wywołaną narkolepsją lub obturacyjnym bezdechem sennym, nie zostały w pełni wyjaśnione. Skuteczność produktu leczniczego może jednak wynikać z wykazywanej przez niego aktywności selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego dopaminy i norepinefryny (noradrenaliny) (ang. dopamine and norepinephrine reuptake inhibitor , DNRI). Działanie farmakodynamiczne Dane z badań in vitro W doświadczeniach wiązania radioliganda z wykorzystaniem komórek wykazujących ekspresję sklonowanych ludzkich receptorów/transporterów, solriamfetol wykazywał powinowactwo do transportera dopaminy (Ki = 6,3 i 14,2 µM, w powtórzonym doświadczeniu) i transportera norepinefryny (noradrenaliny) (Ki = 3,7 i > 10 µM w powtórzonym doświadczeniu), lecz nie wykazywał znaczącego powinowactwa do transportera serotoniny. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczneSolriamfetol hamował wychwyt zwrotny dopaminy (IC 50 = 2,9 i 6,4 µM, w powtórzonym doświadczeniu) i norepinefryny (noradrenaliny) (IC 50 = 4,4 µM) przez te komórki, lecz nie serotoniny. Dane z badań in vivo na zwierzętach W dawkach pozajelitowych skutkujących u szczurów wyraźną poprawą czuwania solriamfetol zwiększał indywidualne stężenia dopaminy w prążkowiu oraz stężenia norepinefryny (noradrenaliny) w korze przedczołowej i nie wykazywał znaczącego wiązania ze szczurzym transporterem dopaminy i norepinefryny (noradrenaliny) w doświadczeniu z wykorzystaniem metod autoradiograficznych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Narkolepsja W badaniu 1, trwającym 12 tygodni, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, oceniano skuteczność solriamfetolu u dorosłych pacjentów z narkolepsją (z katapleksją lub bez katapleksji). CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczneAby zakwalifikować się do udziału w tym badaniu, u pacjenta musiała występować nadmierna senność w ciągu dnia (wynik w skali senności Epworth [ang. Epworth Sleepiness Scale , ESS] wynoszący co najmniej 10) i problemy z utrzymaniem czuwania (średnia latencja snu wynosząca mniej niż 25 minut) udokumentowane na podstawie średniego wyniku z pierwszych 4 prób 40- minutowego testu utrzymania czuwania (ang. Maintenance of Wakefulness Test , MWT) na początku badania. Miarami skuteczności były zmiany, od początku badania do tygodnia 12., w zakresie: zdolności do utrzymania czuwania mierzonej jako średnia latencja snu według testu MWT, nadmiernej senności w ciągu dnia mierzonej za pomocą skali ESS oraz poprawy ogólnego stanu klinicznego ocenianej przez pacjenta w skali ogólnego wrażenia zmiany stanu (ang. Patient Global Impression of Change , PGIc). ESS to 8-pozycyjna miara zgłaszanego przez pacjentów prawdopodobieństwa zaśnięcia w typowych codziennych aktywnościach. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamicznePGIc to 7-punktowa skala z odpowiedziami w zakresie od „bardzo duża poprawa” do „bardzo duże pogorszenie”, która służy do oceny zgłaszanej przez pacjenta zmiany stanu klinicznego. Pacjenci z narkolepsją charakteryzowali się pogorszonym czuwaniem i nadmierną sennością w ciągu dnia stwierdzonymi odpowiednio na podstawie początkowych wyników średniej latencji snu w teście MWT i wyników w skali ESS (tabela 1). Większość pacjentów stosowała w przeszłości środki psychostymulujące. Katapleksję obserwowano ogółem u około połowy pacjentów; dane demograficzne i charakterystyka początkowa były podobne dla pacjentów z katapleksją i bez katapleksji. W badaniu tym pacjentów z narkolepsją przydzielono losowo do grup otrzymujących solriamfetol (w dawce 75 mg, 150 mg lub 300 mg [dwukrotność zalecanej maksymalnej dawki dobowej]) bądź placebo raz na dobę. W tygodniu 12. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczneu pacjentów, których przydzielono losowo do grupy otrzymującej dawkę 150 mg, wykazano statystycznie istotną poprawę wyników testu MWT i oceny w skali ESS (równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe), a także w skali PGIc (kluczowy drugorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo. U pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej 75 mg obserwowano statystycznie istotną poprawę wyniku oceny w skali ESS, lecz nie wyników testu MWT ani oceny w skali PGIc (tabela 1). Efekty te były zależne od dawki, obserwowano je w pierwszym tygodniu i utrzymywały się przez cały czas trwania badania (ryc. 1). Zasadniczo przy tych samych dawkach obserwowano mniej nasilone działanie u pacjentów z większą początkową ciężkością senności w porównaniu z osobami o mniejszej ciężkości. W tygodniu 12. u pacjentów, których przydzielono losowo do grupy otrzymującej solriamfetol w dawce 150 mg, obserwowano utrzymującą się poprawę w zakresie czuwania w ciągu dnia, która to poprawa była statystycznie istotna w porównaniu z placebo w każdym z 5 badań wykorzystujących test MWT i utrzymywała się przez około 9 godzin po podaniu. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczneObserwowano zależną od dawki poprawę zdolności do wykonywania codziennych czynności, mierzoną za pomocą krótkiej wersji kwestionariusza wyników funkcjonalnych w zakresie snu (ang. Functional Outcomes of Sleep Questionnaire Short Version , FOSQ-10). Dawki powyżej 150 mg na dobę nie wiążą się z wystarczająco większą skutecznością, aby równoważyła ona działania niepożądane związane z dawką. Stosowanie solriamfetolu nie miało wpływu na sen w nocy mierzony metodą polisomnografii. Tabela 1. Przegląd wyników dotyczących skuteczności w tygodniu 12. u pacjentów z narkolepsją w badaniu 1. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne | Grupy terapeutyczne (N) | Średni wynik na początku badania | Średnia zmiana od początku | Różnica względem placebo (95% CI) | p-wartość | | MWT(min) | Badanie 1 | | LSM (SE) | | | | Placebo (58)Sunosi 75 mg (59)Sunosi 150 mg (55) | 6,15 (5,68)7,50 (5,39)7,85 (5,74) | 2,12 (1,29)4,74 (1,34)9,77 (1,33) | -2,62 (-1,04; 6,28)7,65 (3,99; 11,31) | – 0,1595<0,0001 | | ESS | Badanie 1 | | LSM (SE) | | | | Placebo (58) | 17,3 (2,86) | -1,6 (0,65) | – | – | | Sunosi 75 mg (59) | 17,3 (3,53) | -3,8 (0,67) | -2,2 (-4,0; -0,3) | 0,0211 | | Sunosi 150 mg (55) | 17,0 (3,55) | -5,4 (0,66) | -3,8 (-5,6; -2,0) | <0,0001 | | | Odsetek pacjentów z poprawą* | Różnica procentowa względem placebo (95% CI) | p-wartość | | PGIc | Badanie 1 | | | | | Placebo (58) | 39,7% | – | – | | Sunosi 75 mg (59) | 67,8% | 28,1 (10,8; 45,5) | 0,0023† | | Sunosi 150 mg (55) | 78,2% | 38,5 (21,9; 55,2) | <0,0001 |
CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczneSD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation ); SE — błąd standardowy (ang. standard error ); LSM — średnia najmniejszych kwadratów (ang. least square mean ); różnica względem placebo — różnica LSM zmiany od początku badania między lekiem aktywnym a placebo. Wyniki testu MWT pozyskano z pierwszych 4 badań, w których stosowano test MWT, a dodatnia zmiana od początku badania oznacza poprawę w zakresie latencji snu. W skali ESS ujemna zmiana od początku badania oznacza poprawę w zakresie nadmiernej senności w ciągu dnia. *Odsetek pacjentów z poprawą według skali PGIc obejmuje osoby, które zgłosiły bardzo dużą, dużą i minimalną poprawę. †Nominalna p-wartość. Rycina 1. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności u pacjentów z narkolepsją w badaniu 1. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne| MWT: zmiana od początku badania do wizyty w ramach badania (tydzień) | | ESS: zmiana od początku badania do wizyty w ramach badania (tydzień) | | | LSM (SE) zmiany od początku badania | CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczneLSM (SE) zmiany od początku badania CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamicznePoczątek badania 1 4 12. Początek badania 1 4 8 12. Tydzień Tydzień CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamicznePlacebo CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczneIstotna różnica względem placebo (**p < 0,001, *p < 0,05) Obturacyjny bezdech senny (OBS) W badaniu 2, trwającym 12 tygodni, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, oceniano skuteczność solriamfetolu u dorosłych pacjentów z OBS. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe oraz kluczowe drugorzędowe punkty końcowe w tym badaniu były identyczne jak w badaniu 1. Badanie 3 było trwającym 6 tygodni, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizowanym wycofywaniem leczenia (ang. randomised-withdrawal ) oceniającym skuteczność solriamfetolu u dorosłych pacjentów z OBS. Miary skuteczności w okresie randomizowanego wycofywania leczenia dotyczyły zmiany od początku do końca okresu randomizowanego wycofywania leczenia w zakresie wyników testu MWT, oceny w skali ESS i pogorszenia ogólnego stanu klinicznego według skali PGIc. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczneAby zakwalifikować się do udziału w obu tych badaniach, u pacjenta musiała występować nadmierna senność w ciągu dnia (wynik w skali ESS ≥10) i problemy w utrzymaniu czuwania (średnia latencja snu wynosząca <30 minut, udokumentowane na podstawie średniego wyniku testu MWT z pierwszych 4 prób) na początku badania. Pacjenci kwalifikowali się do udziału w badaniu, jeśli: 1) obecnie stosowali terapię podstawową OBS (z dowolnym stopniem stosowania się do zaleceń); 2) stosowali wcześniej terapię podstawową przez co najmniej jeden miesiąc z co najmniej jedną udokumentowaną modyfikacją leczenia lub 3) zostali poddani interwencji chirurgicznej ukierunkowanej na leczenie obturacji leżącej u podłoża choroby. Pacjentów zachęcano, by utrzymywali ten sam poziom aktualnie stosowanej terapii podstawowej OBS przez cały czas trwania badania. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamicznePacjentów wyłączano z udziału w badaniu tylko w oparciu o stosowanie terapii podstawowej, jeśli odmówili próby zastosowania terapii podstawowej, takiej jak CPAP, aparat stomatologiczny lub interwencja chirurgiczna w celu leczenia obturacji leżącej u podłoża choroby. W badaniu 2 pacjenci z OBS charakteryzowali się pogorszonym czuwaniem i nadmierną sennością w ciągu dnia (EDS) stwierdzonymi odpowiednio na podstawie początkowych wyników średniej latencji snu w teście MWT i wyników w skali ESS (tabela 2). W przybliżeniu 71% pacjentów stosowało się do zaleceń (np. ≥4 godziny na noc przez ≥70% nocy); dane demograficzne i charakterystyka początkowa były podobne u pacjentów niezależnie od poziomu stosowania się do zaleceń terapii podstawowej OBS. Na początku badania terapię podstawową OBS stosowało około 73% pacjentów. Wśród nich 92% stosowało dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych (ang. positive airway pressure , PAP). CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamicznePacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących solriamfetol (w dawce 37,5 mg, 75 mg, 150 mg lub 300 mg [dwukrotność zalecanej maksymalnej dawki dobowej]) bądź placebo raz na dobę. W tygodniu 12. u pacjentów, których przydzielono losowo do grup otrzymujących dawki 75 mg i 150 mg, wykazano statystycznie istotną poprawę wyników testu MWT i oceny w skali ESS (równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe), a także w skali PGIc (kluczowy drugorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (tabela 2). U pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej 37,5 mg solriamfetolu stwierdzono statystycznie istotną poprawę na podstawie wyników MWT i ESS. Efekty pojawiały się w pierwszym tygodniu, utrzymywały się przez cały czas trwania badania i były zależne od dawki (ryc. 2). W tygodniu 12. pacjenci, których przydzielono losowo do grup otrzymujących produkt leczniczy Sunosi w dawkach 75 mg i 150 mg, wykazywali utrzymującą się poprawę w zakresie czuwania w ciągu dnia, która to poprawa była statystycznie istotna w porównaniu z placebo w każdym z 5 badań wykorzystujących test MWT i trwała przez około 9 godzin po podaniu. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczneObserwowano zależną od dawki poprawę zdolności do wykonywania codziennych czynności, mierzoną za pomocą kwestionariusza FOSQ-10. Dawki powyżej 150 mg na dobę nie przyczyniały się do wystarczająco większej skuteczności, aby równoważyła ona działania niepożądane związane z dawką. W badaniu 2 stosowanie solriamfetolu nie miało wpływu na sen w nocy mierzony metodą polisomnografii. W żadnej z grup terapeutycznych nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w stosowaniu terapii podstawowej OBS przez pacjentów w całym 12-tygodniowym okresie badania. Brak było danych sugerujących odmienną skuteczność w zależności od stosowania lub niestosowania się do zaleceń terapii podstawowej OBS. W badaniu 3 początkowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były podobne jak w populacji badania 2. Leczenie rozpoczynano od dawki 75 mg raz na dobę, którą można było zwiększać o jeden poziom dawkowania w odstępach nie krótszych niż co 3 dni, zależnie od skuteczności i tolerancji, do 150 mg lub 300 mg. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci mogli także zmniejszyć dawkę do 75 mg lub 150 mg. U pacjentów leczonych solriamfetolem utrzymywała się poprawa, natomiast stan pacjentów otrzymujących placebo ulegał pogorszeniu (różnica LSM wynosząca 11,2 minuty w teście MWT i -4,6 w skali ESS; w obu przypadkach p <0,0001) w okresie randomizowanego wycofywania leczenia po 4 tygodniach leczenia metodą otwartej próby. Nieliczni pacjenci leczeni solriamfetolem zgłaszali pogorszenie wyniku w skali PGIc (różnica procentowa 30%; p = 0,0005). Tabela 2. Przegląd wyników dotyczących skuteczności w tygodniu 12. u pacjentów z OBS w badaniu 2. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne | Grupa terapeutyczna (N) | Średni wynik na początku badania (SD) | Średnia zmiana odpoczątku badania | Różnica względem placebo (95% CI) | p- wartość | | MWT(min) | Placebo (114)Sunosi 37,5 mg (56)Sunosi 75 mg (58)Sunosi 150 mg (116) | 12,58 (7,14)13,6 (8,15)12,44 (6,91)12,54 (7,18) | LSM (SE) | -4,53 (1,16; 7,90)8,87 (5,59; 12,14)10,74 (8,05; 13,44) | – 0,0086<0,0001<0,0001 | | 0,21 (1,0)4,74 (1,42)9,08 (1,36)10,96 (0,97) | | ESS | Placebo (114)Sunosi 37,5 mg (56)Sunosi 75 mg (58) | 15,6 (3,32)15,1 (3,53)15,0 (3,51) | LSM (SE) | –1,9 (-3,4; -0,3)-1,7 (-3,2; -0,2) | – 0,01610,0233 | | -3,3 (0,45)-5,1 (0,64)-5,0 (0,62) |
CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne | Grupa terapeutyczna (N) | Średni wynik na początku badania (SD) | Średnia zmiana od początkubadania | Różnica względem placebo (95% CI) | p- wartość | | Sunosi 150 mg (116) | 15,1 (3,37) | -7,7 (0,44) | -4,5 (-5,7; -3,2) | <0,0001 | | | Odsetek pacjentów z poprawą* | Różnica procentowawzględem placebo(95% CI) | p- wartość | | PGIc | Placebo (114)Sunosi 37,5 mg (56)Sunosi 75 mg (58)Sunosi 150 mg (116) | 49,1%55,4%72,4%89,7% | -6,2 (-9,69; 22,16)23,3 (8,58; 38,01)40,5 (29,81; 51,25) | -0,44470,0035<0,0001 |
CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczneSD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation ); SE — błąd standardowy (ang. standard error ); LSM — średnia najmniejszych kwadratów (ang. least square mean ); różnica względem placebo — różnica LSM zmiany od początku badania między lekiem aktywnym a placebo. Wyniki testu MWT pozyskano z pierwszych 4 badań, w których stosowano test MWT, a dodatnia zmiana od początku badania oznacza poprawę w zakresie latencji snu. W skali ESS ujemna zmiana od początku badania oznacza poprawę w zakresie nadmiernej senności w ciągu dnia. *Odsetek pacjentów z poprawą według skali PGIc obejmuje osoby, które zgłosiły bardzo dużą, dużą i minimalną poprawę. Rycina 2. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności u pacjentów z OBS w badaniu 2. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne| MWT: zmiana od początku badania do wizyty w ramach badania (tydzień) | | ESS: zmiana od początku badania do wizyty w ramach badania (tydzień) | | LSM (SE) zmiany od początku badania | CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczneLSM (SE) zmiany od początku badania CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamicznePoczątek badania 1 4 12. Początek badania 1 4 8 12. Tydzień Tydzień CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamicznePlacebo CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczneIstotna różnica względem placebo (**p < 0,001, *p < 0,05) Długoterminowa skuteczność w narkolepsji i OBS Badanie 4 było długoterminowym badaniem bezpieczeństwa stosowania i podtrzymywania skuteczności leczenia solriamfetolem trwającego maksymalnie rok, obejmującym 2-tygodniowy kontrolowany placebo okres randomizowanego wycofywania leczenia po co najmniej 6 miesiącach leczenia solriamfetolem, u dorosłych pacjentów z narkolepsją lub OBS, którzy ukończyli wcześniejsze badanie. Miarami skuteczności w okresie randomizowanego wycofywania leczenia były zmiany od początku do końca okresu randomizowanego wycofywania leczenia w zakresie ESS i pogorszenia ogólnego stanu klinicznego ocenianego w skali PGIc. Rozpoczęcie leczenia i zwiększanie dawki były identyczne jak w badaniu 3. U pacjentów leczonych solriamfetolem utrzymywała się poprawa, natomiast stan pacjentów otrzymujących placebo ulegał pogorszeniu (różnica LSM wynosząca -3,7 w skali ESS; p <0,0001) w okresie randomizowanego wycofywania terapii po co najmniej 6 miesiącach leczenia metodą otwartej próby. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczneNieliczni pacjenci leczeni solriamfetolem zgłaszali pogorszenie wyniku w skali PGIc (różnica procentowa -36,2%; p <0,0001). Wyniki te wykazują długotrwałe utrzymanie się skuteczności w czasie ciągłego leczenia solriamfetolem, jak również utratę korzyści terapeutycznej po przerwaniu terapii. W przypadku pacjentów, którzy stosowali terapię podstawową OBS na początku badania, terapia ta nie została zmieniona w trakcie długoterminowego badania. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Sunosi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w wieku od 6 do poniżej 18 lat w leczeniu objawowym nadmiernej senności w ciągu dnia w przebiegu narkolepsji (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Dostępność biologiczna solriamfetolu po podaniu doustnym jest w przybliżeniu równa 95%, a mediana T max do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi 2 godziny (zakres 1,25–3 h) na czczo. Spożycie solriamfetolu razem z posiłkiem bogatym w tłuszcze powodowało minimalne zmiany wartości C max i AUC, jednak w przypadku T max zaobserwowano opóźnienie o około 1 godzinę. Wyniki wskazują, że solriamfetol może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji solriamfetolu wynosi około 198,7 l, co wskazuje na rozległą dystrybucję w tkankach poza kompartmentem naczyniowym. Poziom wiązania z białkami osocza wynosił 13,3– 19,4% przy zakresie stężeń solriamfetolu w osoczu ludzkim wynoszącym 0,059–10,1 µg/ml. Średni stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wahał się w zakresie 1,16–1,29, co sugeruje niewielki stopień wiązania się solriamfetolu z komórkami krwi. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakokinetyczneMetabolizm U ludzi solriamfetol jest metabolizowany w minimalnym stopniu. Interakcje Z wyjątkiem słabego hamowania aktywności enzymu CYP2D6 (IC 50 równe 360 µM) solriamfetol w stężeniach klinicznie istotnych nie jest substratem ani inhibitorem żadnego z głównych enzymów układu CYP i nie indukuje aktywności enzymów CYP1A2, 2B6, 3A4 ani UGT1A1. Nie wydaje się, by solriamfetol był substratem lub inhibitorem transporterów błonowych: glikoproteiny P (ang. P- glycoprotein , P-gp), białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP), polipeptydów transportujących aniony organiczne (ang. organic anion transporting polypeptide , OATP) OATP1B1 i OATP1B3 oraz transporterów anionów organicznych (ang. organic anion transporter , OAT) OAT1 i OAT3. Solriamfetol jest wydalany w moczu, głównie w postaci niezmienionej i jest substratem o niskim powinowactwie wielu kationowych transporterów substancji czynnych w nerkach bez silnego powinowactwa względem jakiegokolwiek z poszczególnych badanych transporterów (transportera kationów organicznych [ang. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakokinetyczneorganic cation transporter , OCT2], transportera usuwania wielu leków i związków toksycznych [ang. multidrug and toxin extrusion 1, MATE1] oraz transporterów kationów organicznych i karnityny [ang. organic cation/carnitine transporter , OCTN] OCTN1 i OCTN2). Solriamfetol nie jest inhibitorem nerkowych transporterów OCT1, MATE2-K, OCTN1 ani OCTN2, lecz wykazuje słabą aktywność inhibitora transporterów OCT2 (IC 50 równe 146 µM) i MATE1 (IC 50 równe 211 µM). Łącznie wyniki te wskazują, że u pacjentów przyjmujących solriamfetol klinicznie istotne farmakokinetyczne interakcje leków są mało prawdopodobne. Eliminacja Pozorny średni okres półtrwania w fazie eliminacji solriamfetolu wynosi 7,1 godziny, a pozorny całkowity klirens około 19,5 l/h. Klirens nerkowy solriamfetolu wynosi w przybliżeniu 18,2 l/h. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakokinetyczneW badaniu bilansu masy u ludzi w moczu zidentyfikowano około 95% dawki w postaci niezmienionego solriamfetolu, a mniej niż 1% dawki stanowił pomniejszy nieaktywny metabolit N- acetylosolriamfetol. Klirens nerkowy stanowił większość pozornego całkowitego klirensu i przewyższał klirens kreatyniny w przybliżeniu trzykrotnie, co wskazuje, że aktywne wydzielanie kanalikowe związku macierzystego jest prawdopodobnie główną droga eliminacji. Liniowość lub nieliniowość Solriamfetol charakteryzuje się liniową farmakokinetyką w klinicznym zakresie dawek. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 3 dni, a spodziewanym skutkiem podawania dawki 150 mg raz na dobę jest minimalna akumulacja solriamfetolu (1,06 ekspozycji po jednej dawce). Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek W porównaniu z uczestnikami o prawidłowej czynności nerek (szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakokinetyczneestimated glomerular filtration rate , eGFR] ≥90 ml/min/1,73 m 2 ), AUC solriamfetolu było wyższe około 1,5, 2,3 i 4,4 razy, a t 1/2 wzrósł około 1,2, 1,9 i 3,9 razy u pacjentów z, odpowiednio, łagodnymi (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m 2 ), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m 2 ) lub ciężkimi (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) zaburzeniami czynności nerek. Ogółem zaburzenia czynności nerek nie wpływały na średnią C max ani na medianę T max . W porównaniu z uczestnikami o prawidłowej czynności nerek (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m 2 ) AUC solriamfetolu było wyższe odpowiednio około 6,2 i 4,6 razy u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease , ESRD) niepoddawanych hemodializie i u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie, a t 1/2 wzrósł co najmniej 13-krotnie. Nie zaleca się stosowania solriamfetolu u pacjentów z ESRD. U pacjentów z ESRD na drodze hemodializy usuwano średnio 21% solriamfetolu. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakokinetyczneWiek, płeć i rasa Populacyjna analiza farmakokinetyki wskazywała, że wewnętrzne zmienne towarzyszące w postaci wieku, płci i rasy nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę solriamfetolu. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności i badań wpływu na płodność u mężczyzn i kobiet, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przeprowadzono badania toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych , z zastosowaniem codziennego podawania doustnego , na myszach (czas trwania : 3 miesiące; poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków [ang. no-observed-adverse-effect level , NOAEL]: 17 mg/kg/dobę), szczurach (czas trwania : 6 miesięcy z 3-miesięcznym okresem regeneracji; NOAEL nie ustalono; najniższy poziom wywołujący szkodliwe skutki [ang. lowest-observed-adverse-effect level , LOAEL]: 29 mg/kg/dobę) i psach (czas trwania : 12 miesięcy z 3-miesięcznym okresem regeneracji; NOAEL nie ustalono; LOAEL: 8 mg/kg/dobę). CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieUzyskane w tych badaniach wskaźniki dotyczące bezpieczeństwa oparte na AUC (na podstawie porównania z kliniczną wartością AUC przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi wynoszącej 150 mg/dobę) wynosiły: <1 u myszy (na podstawie NOAEL) i <2 u szczurów i psów (na podstawie LOAEL), głównie z powodu nadmiernego działania farmakologicznego solriamfetolu na aktywność ośrodkowego układu nerwowego. Przeprowadzono długoterminowe badania rakotwórczości u myszy leczonych doustnymi dawkami solriamfetolu 20, 65 i 200 mg/kg/dobę przez okres do 104 tygodni oraz u szczurów leczonych doustnymi dawkami solriamfetolu 35, 80 i 200 mg/kg/dobę przez okres do 101 tygodni. Stosowanie solriamfetolu nie zwiększało częstości występowania nowotworów w tych badaniach rakotwórczości obejmujących całe życie zwierzęcia. Oparte na AUC marginesy bezpieczeństwa w przypadku wysokiej dawki w odniesieniu do maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (ang. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwiemaximum recommended human dose , MRHD, 150 mg/dobę) wynosiły około 7,8 u myszy i około 20,7 u szczurów. W świetle ujemnego wyniku badań rakotwórczości i braku zwiększenia częstości występowania nowotworów w obu badaniach rakotwórczości można stwierdzić, że solriamfetol nie stwarza rakotwórczego zagrożenia dla ludzi. W porównaniu z grupą kontrolną zaobserwowano zmniejszenie wskaźnika przeżycia u myszy (płci męskiej) leczonych solriamfetolem, maksymalne przy dawce 65 mg/kg/dobę (oparty na AUC margines bezpieczeństwa w odniesieniu do MRHD: około 2,9), ale nie u leczonych solriamfetolem szczurów. Rozwój zarodka i płodu Możliwy wpływ na rozwój zarodka i płodu badano u ciężarnych samic szczura i królika. Toksyczny wpływ na zarodek i płód (zwiększone straty po implantacji, zwiększona częstość występowania zmian kośćca, w tym przemieszczenia segmentów mostka u szczurów i królików, rotacji kończyn tylnych i zgięcia kości u szczurów, a także zmniejszona masa płodów u obu gatunków) oraz odwrócenie trzewi u szczurów były widoczne tylko, gdy wystąpił toksyczny wpływ na matkę (zmniejszenie masy ciała). CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieNie jest możliwe ustalenie, czy toksyczny wpływ na zarodek wynika z toksycznego wpływu na matkę, czy też z bezpośredniego działania solriamfetolu. W badaniu dystrybucji prowadzonym na ciężarnych samicach szczura wykryto 14C-solriamfetol w błonie płodowej (w stężeniu około dwukrotnie wyższym niż we krwi), łożysku i całym płodzie (w stężeniu niemal zbliżonym do stężenia we krwi), dlatego nie można wykluczyć bezpośredniego działania toksycznego na płód. U szczurów marginesy ekspozycji przy poziomie NOAEL w odniesieniu do toksycznego wpływu na matkę i rozwój są niższe niż w przypadku ekspozycji u ludzi (0, 6–0,7 na podstawie AUC) przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (MRHD), natomiast u królików marginesy ekspozycji przy poziomie NOAEL w odniesieniu do toksycznego wpływu na matkę i rozwój wynoszą <6 (na podstawie mg/m 2 powierzchni ciała). CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieRozwój prenatalny i postnatalny Poziom ekspozycji u szczurów (AUC) powyżej 0,6–0,7 razy ekspozycji u ludzi (AUC) przy MRHD w okresie ciąży i laktacji wpływał toksycznie na matki i wykazywał niepożądany wpływ na wzrost i rozwój potomstwa. Dla ekspozycji (AUC) przekraczającej 8–12 razy ekspozycję u ludzi (AUC) przy MRHD nie obserwowano długotrwałego wpływu na uczenie się i pamięć, lecz nastąpił spadek wskaźników kopulacji i ciąż u potomstwa. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki Poli(alkohol winylowy) Makrogol Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat Butelki po pierwszym otwarciu: 120 dni 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blistry: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Butelki: Po otwarciu zużyć w ciągu 4 miesięcy. Przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 7 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach jednostkowych z poli(chlorku winylu) (PVC)/polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE)/Aluminium. Blister z poli(chlorku winylu) (PVC)/polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE)/Aluminium. Opakowania zawierające 28 lub 56 tabletek powlekanych. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Dane farmaceutyczneButelka z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z wieczkiem z polipropylenu (PP) zabezpieczającym przed dostępem dzieci ze zintegrowanym środkiem suszącym w postaci żelu krzemionkowego. Każda butelka zawiera 30 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
|
|
|
|
Kategorie
Leki bez recepty (OTC)
Leki na receptę (RX)
Suplementy diety
Wyroby medyczne
Środki spożywcze
Dermokosmetyki
Poradniki
Schorzenia
Substancje czynne
Interakcje
Porady
Kalkulatory
Badania kliniczne
