Pitolisant

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Wakix, 4,5 mg tabletki powlekane Wakix, 18 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Wakix, 4,5 mg tabletka powlekana Każda tabletka zawiera pitolisant w postaci chlorowodorku odpowiadającego 4,45 mg pitolisantu. Wakix, 18 mg tabletka powlekana Każda tabletka zawiera pitolisant w postaci chlorowodorku odpowiadającego 17,8 mg pitolisantu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Wakix, 4,5 mg tabletka powlekana Biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 3,7 mm, oznaczona cyfrą „5” na jednej stronie. Wakix, 18 mg tabletka powlekana Biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 7,5 mm, oznaczona liczbą „20” na jednej stronie.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Wakix jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci od 6. roku życia chorujących na narkolepsję z katapleksją lub bez (patrz również punkt 5.1).

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć lekarz mający doświadczenie w leczeniu zaburzeń snu. Dawkowanie Dorośli Produkt leczniczy Wakix należy przyjmować w najniższej skutecznej dawce, w zależności od indywidualnej odpowiedzi i tolerancji danego pacjenta na lek, zgodnie ze schematem stopniowego zwiększania dawki, nie przekraczając przy tym maksymalnej dawki 36 mg/dobę: – Tydzień 1: dawka początkowa 9 mg (dwie tabletki 4,5 mg) na dobę. – Tydzień 2: dawkę można zwiększyć do 18 mg (jednej tabletki 18 mg) na dobę lub zmniejszyć do 4,5 mg (jednej tabletki 4,5 mg) na dobę. – Tydzień 3: dawkę można zwiększyć do 36 mg (dwóch tabletek 18 mg) na dobę. W każdym momencie dawka może zostać zmniejszona (do 4,5 mg na dobę) lub zwiększona (do 36 mg na dobę) zgodnie z oceną lekarza i odpowiedzią pacjenta na lek. Całkowitą dawkę dobową należy przyjmować w pojedynczej dawce rano podczas śniadania.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Dawkowanie

Utrzymywanie skuteczności Dane dotyczące długoterminowej skuteczności leku są ograniczone (patrz punkt 5.1), dlatego dalsza skuteczność leczenia powinna być regularnie oceniana przez lekarza. Populacje szczególne Osoby w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania leku u osób w podeszłym wieku są ograniczone. Dlatego dawkowanie u tych pacjentów należy dostosować do stanu nerek i wątroby. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek maksymalna dawka dobowa to 18 mg. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) dwa tygodnie po rozpoczęciu leczenia dawkę dobową można zwiększyć do maksymalnie 18 mg (patrz punkt 5.2). Pitolisant jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) (patrz punkt 4.3). Dostosowanie dawkowania nie jest wymagane u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Wakix należy stosować w optymalnej dawce, w zależności od indywidualnej odpowiedzi i tolerancji danego pacjenta na lek, zgodnie ze schematem zwiększania dawki, nie przekraczając dawki dobowej wynoszącej 36 mg (18 mg na dobę u dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg). – Tydzień 1: dawka początkowa 4,5 mg (jedna tabletka 4,5 mg) na dobę. – Tydzień 2: dawkę można zwiększyć do 9 mg (dwie tabletki 4,5 mg) na dobę. – Tydzień 3: dawkę można zwiększyć do 18 mg (jedna tabletka 18 mg) na dobę. – Tydzień 4: u dzieci o masie ciała większej niż 40 kg dawkę można zwiększyć do 36 mg (dwie tabletki 18 mg) na dobę. W każdym momencie dawkę można zmniejszyć (do 4,5 mg na dobę) lub zwiększyć (do 36 mg na dobę u dzieci o masie ciała większej niż 40 kg lub 18 mg na dobę u dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg) zgodnie z reakcją pacjenta i oceną lekarza. Całkowitą dawkę dobową należy przyjmować jednorazowo, rano podczas śniadania.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Dawkowanie

Osoby wolno metabolizujące W przypadku osób wolno metabolizujących przy udziale CYP2D6 obserwuje się większe narażenie ogólnoustrojowe (do 3x) na substrat niż u osób szybko metabolizujących przy udziale CYP2D6. W schemacie zwiększania dawki należy uwzględnić zwiększoną ekspozycję. Sposób podawania Podanie doustne.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia psychiczne Należy zachować ostrożność, podając pitolisant pacjentom z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie, takimi jak poważne zaburzenia lękowe lub ciężka depresja z ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych. U pacjentów z chorobami psychicznymi w wywiadzie leczonych pitolisantem zgłaszano występowanie myśli samobójczych. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Należy zachować ostrożność, podając pitolisant pacjentom z zaburzeniami czynności nerek lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha). Dawkowanie należy dostosować zgodnie z informacjami zawartymi w punkcie 4.2. Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów przyjmujących pitolisant stwierdzono działania niepożądane w postaci zaburzeń żołądka i jelit, dlatego też należy zachować ostrożność, podając ten lek pacjentom z zaburzeniami żołądkowo- jelitowymi związanymi z nadkwaśnością (patrz punkt 4.8) lub w przypadku jednoczesnego podawania środków podrażniających żołądek, takich jak kortykosteroidy lub niesteroidowe leki przeciwzapalne.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia odżywiania Należy zachować ostrożność, podając pitolisant pacjentom ze znaczną otyłością lub ciężką anoreksją (patrz punkt 4.8). W przypadku znacznej zmiany masy ciała leczenie powinno być ponownie ocenione przez lekarza. Zaburzenia kardiologiczne W dwóch badaniach wpływu pitolisantu na odstęp QT, podawanie supraterapeutycznych dawek pitolisantu (od 3 do 6 razy większych niż dawka lecznicza, tzn. od 108 mg do 216 mg) spowodowało wydłużenie odstępu QTc w stopniu łagodnym lub umiarkowanym (10–13 ms). W badaniach klinicznych podczas stosowania leczniczych dawek pitolisantu nie stwierdzono specyficznych sygnałów bezpieczeństwa dotyczących serca. Niemniej jednak należy dokładnie monitorować pacjentów z chorobą serca, przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze wydłużające odstęp QT lub zwiększające ryzyko zaburzeń repolaryzacji, pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze znacznie zwiększające wskaźnik C max i AUC pitolisantu (patrz punkt 4.5) oraz pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Padaczka Wystąpienie drgawek stwierdzono po zastosowaniu dużych dawek leku w modelach zwierzęcych (patrz punkt 5.3). W badaniach klinicznych zgłoszono jeden przypadek nasilenia padaczki u jednego pacjenta cierpiącego na tę chorobę. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężką padaczką. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 21 dni po jego zakończeniu (ze względu na okres półtrwania pitolisantu/metabolitów). Pitolisant może zmniejszyć skuteczność antykoncepcji hormonalnej. Dlatego jeżeli pacjentka stosuje hormonalne środki antykoncepcyjne powinna zastosować alternatywną, skuteczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.5 i 4.6). Interakcje lek-lek Należy unikać łączenia pitolisantu z substratami CYP3A4 oraz z lekami o wąskim marginesie terapeutycznym (patrz punkt 4.5). Efekt z odbicia W badaniach klinicznych nie stwierdzono efektu z odbicia.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Niemniej jednak, należy monitorować pacjentów, którzy kończą leczenie. Nadużywanie leku Zgodnie z danymi klinicznymi pitolisant wykazywał brak lub niski potencjał uzależniający (specyficzne badanie potencjału nadużywania u ludzi przy dawkach od 36 mg do 216 mg u osób dorosłych i obserwowane działania niepożądane związane z nadużywaniem w badaniach fazy 3).

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki przeciwdepresyjne Trój- lub czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, klomipramina, mirtazapina) mogą zmniejszać skuteczność pitolisantu, gdyż wykazują aktywność antagonisty receptora histaminowego H1 oraz mogą neutralizować działanie endogennej histaminy uwolnionej w mózgu w wyniku leczenia. Leki przeciwhistaminowe Leki przeciwhistaminowe (antagoniści receptora H1) przenikające przez barierę krew-mózg (np. maleinian feniraminy, chlorfeniramina, difenhydramina, prometazyna, mepyramina, doksylamina) mogą wpłynąć na skuteczność pitolisantu. Substancje wydłużające odstęp QT lub zwiększające ryzyko wystąpienia zaburzeń repolaryzacji Należy dokładnie monitorować jednoczesne przyjmowanie tych substancji z pitolisantem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne Produkty lecznicze wpływające na metabolizm pitolisantu – Induktory enzymów Jednoczesne podawanie pitolisantu z ryfampicyną w dawkach wielokrotnych znacząco zmniejsza średnią wartość C max pitolisantu oraz wskaźnik AUC, odpowiednio, o około 39% oraz 50%. Z tego względu należy zachować ostrożność, podając pitolisant z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną, fenobarbitalem, karbamazepiną, fenytoiną). Należy zachować ostrożność, podając pitolisant pacjentom przyjmującym jednocześnie dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) ze względu na jego silne działanie indukujące CYP3A4. Jednoczesne podawanie obu substancji czynnych należy monitorować klinicznie oraz ewentualnie dostosować dawkowanie podczas jednoczesnego podawania obu substancji i jeden tydzień po zakończeniu leczenia induktorem. W badaniu klinicznym z wielokrotnymi dawkami jednoczesne przyjmowanie pitolisantu z probenecydem zmniejsza wskaźnik AUC pitolisantu o około 34%.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Interakcje

– Inhibitory CYP2D6 Jednoczesne podawanie pitolisantu z paroksetyną znacząco zwiększa średnią wartość C max oraz wskaźnik AUC 0-72h pitolisantu, odpowiednio, o około 47% oraz 105%. Biorąc pod uwagę dwukrotne zwiększenie narażenia na pitolisant, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania leku z inhibitorami CYP2D6 (np. paroksetyną, fluoksetyną, wenlafaksyną, duloksetyną, bupropionem, chinidyną, terbinafiną, cynakalcetem). Podczas jednoczesnego podawania należy rozważyć dostosowanie dawki. Produkty lecznicze, na których metabolizm może wpływać pitolisant – Substraty CYP3A4 i CYP2B6 Na podstawie danych z badań in vitro stwierdzono, iż pitolisant oraz jego główne metabolity w stężeniach terapeutycznych mogą pobudzać CYP3A4 oraz CYP2B6 oraz – przez ekstrapolację – CYP2C, UDP-glukuronylotransferazy oraz P-gp. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wielkości tej interakcji.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Interakcje

Dlatego należy unikać jednoczesnego podawania pitolisantu z substratami CYP3A4 oraz produktami o wąskim marginesie terapeutycznym (np. z lekami immunosupresyjnymi, docetakselem, inhibitorami kinazy, cyzaprydem, pimozydem, halofantryną) (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania innych substratów CYP3A4, CYP2B6 (np. efawirenz, bupropion), CYP2C (np. repaglinid, fenytoina, warfaryna), P-gp (np. dabigatran, digoksyna) i UDP-glukuronylotransferazy (np. morfina, paracetamol, irynotekan) oraz monitorować ich skuteczność w warunkach klinicznych. W razie przyjmowania doustnych środków antykoncepcyjnych należy unikać stosowania pitolisantu oraz zastosować dodatkową skuteczną metodę antykoncepcyjną. – Substraty OCT1 Pitolisant wykazuje ponad 50-procentowe zahamowanie OCT1 (transporterów kationów organicznych 1) przy 1,33 µM, a ekstrapolowane IC 50 pitolisantu wynosi 0,795 µM.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Interakcje

Nawet jeśli nie ustalono znaczenia klinicznego tego działania, zaleca się ostrożność w razie podawania pitolisantu wraz z substratem OCT1 (np. metforminą (biguanidami)) (patrz punkt 5.2). U zdrowych ochotników oceniano jednoczesne przyjmowanie pitolisantu z modafinilem lub hydromaślanem sodu, standardowe leczenie narkolepsji, w dawkach terapeutycznych. Nie wykazano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych typu lek-lek z modafinilem ani z hydroksymaślanem sodu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 21 dni po jego zakończeniu (ze względu na okres półtrwania pitolisantu/metabolitów). Pitolisant/metabolity mogą zmniejszyć skuteczność antykoncepcji hormonalnej. Dlatego, jeżeli kobieta stosuje antykoncepcję hormonalną, powinna zastosować alternatywną, skuteczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania pitolosantu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwe działanie na reprodukcję, w tym działanie teratogenne. Badania na szczurach wykazały przenikanie pitolisantu/metabolitów przez łożysko (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować pitolisantu w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla płodu. Karmienie piersią W badaniach na zwierzętach stwierdzono przenikanie pitolisantu/metabolitów do mleka.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z tego względu karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia pitolisantem (patrz punkt 4.3). Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały wpływ na parametry nasienia bez znaczącego wpływu na zdolności rozrodcze samców oraz zmniejszenie odsetka żywych płodów u samic przyjmujących lek (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pitolisant ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Pacjentów z nadmierną sennością, którzy przyjmują pitolisant, należy poinformować, iż ich poziom czuwania może nie wrócić do normy. Pacjentów nadmie sennych w ciągu dnia, w tym pacjentów przyjmujących pitolisant, należy często oceniać pod względem ich poziomu senności oraz, w razie potrzeby, zalecić im powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów oraz wykonywania jakichkolwiek innych potencjalnie niebezpiecznych czynności.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi pitolisantu u pacjentów dorosłych były: bezsenność (8,4%), ból głowy (7,7%), nudności (4,8%), zaburzenia lękowe (2,1%), rozdrażnienie (1,8%), zawroty głowy (1,4%), depresja (1,3%), drżenia (1,2%), zaburzenia snu (1,1%), zmęczenie (1,1%), wymioty (1,0%), zawroty głowy pochodzenia błędnikowego/zaburzenia równowagi (1,0%), niestrawność (1,0%), zwiększenie masy ciała (0,9%), ból w nadbrzuszu (0,9%). Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi są: nietypowe zmniejszenie masy ciała (0,09%) oraz spontaniczne poronienia (0,09%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane zgłoszono podczas stosowania pitolisantu w badaniach klinicznych dotyczących narkolepsji oraz innych wskazań.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Działania niepożądane

Wymieniono je według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10), częste (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA

Często

Niezbyt często

Rzadko

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Zmniejszony apetyt Zwiększony apetyt Zatrzymanie płynów	Jadłowstręt Żarłoczność Zaburzenia łaknienia
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność Zaburzenia lękowe Rozdrażnienie Depresja Zaburzenia snu	PobudzenieOmamy Omamy wzrokowei słuchowe Chwiejność emocjonalnaNietypowe sny Zaburzenia snu Bezsenność śródnocna Trudności w zasypianiu Bezsenność graniczna NerwowośćNapięcie ApatiaKoszmary senne Niepokój Atak panikiZmniejszone libidoZwiększone libidoMyśli samobójcze	Nietypowe zachowanie Stan splątaniaObniżony nastrój Pobudliwość Obsesyjne myśli Dysforia Halucynacje hipnopompiczne Objawy depresyjne Halucynacje hipnagogiczneZaburzenia umysłowe
Zaburzenia układu nerwowego	Bóle głowy Zawroty głowy Drżenia	Dyskineza Zaburzenia równowagiKatapleksja Zaburzenia uwagi DystoniaZespół on-off Hipersomnia Migrena Nadpobudliwość psychoruchowaZespół niespokojnych nóg Senność PadaczkaBradykinezja Parestezje	Utrata przytomności Napięciowy ból głowyZaburzenia pamięci Słaba jakość snu
Zaburzenia oka		Zmniejszona ostrość widzeniaKurcz powiek
Zaburzenia uchai błędnika	Uczucie wirowania	Szumy uszne
Zaburzenia serca		Skurcze dodatkowe Bradykardia
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętnicze NiedociśnienieUderzenia gorąca
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Ziewanie
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności Wymioty Niestrawność	Suchość w jamie ustnej Ból brzucha BiegunkaDyskomfort w jamiebrzusznejBól z nadbrzuszu	Wzdęcia Dysfagia Wzdęciaz oddawaniem gazówOdynofagia Zapalenie jelit

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Działania niepożądane

		Zaparcie Choroba refluksowaprzełyku Nieżyt żołądkaBól żołądka i jelit NadkwaśnośćParestezje w obrębie jamyustnejDolegliwości żołądkowe
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Rumień Świąd WysypkaNadmierna potliwośćPotliwość	Wykwity skórne o podłożu toksycznymNadwrażliwość naświatło
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		Bóle stawów Ból plecówSztywność mięśni Osłabienie mięśniBól mięśniowo-szkieletowy MialgiaBóle kończyn	Ból szyi Ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Częstomocz
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy			Poronieniespontaniczne
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		Krwotoki maciczne
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	AsteniaBól w klatce piersiowej Nietypowe samopoczucie Złe samopoczucie ObrzękiObrzęk obwodowy	BólNocne poty Poczucie ucisku
Badania diagnostyczne		Zwiększenie masy ciała Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG Zwiększenie częstości rytmu serca Zwiększenie aktywnościgammaglutamylotransferazy	Zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej Nieprawidłowy ogólny stan fizyczny Nieprawidłowa repolaryzacja w EKG Odwrócenie załamka T w EKG

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Ból głowy i bezsenność W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki bólów głowy i bezsenności (od 7,7% do 8,4%). Większość z tych działań niepożądanych miała charakter łagodny do umiarkowanego. Jeśli objawy się utrzymują, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Zaburzenia żołądka W badaniach klinicznych u 3,5% pacjentów przyjmujących pitolisant zgłoszono zaburzenia żołądka spowodowane nadkwaśnością. Te działania niepożądane miały charakter łagodny do umiarkowanego. Jeśli objawy nie ustępują, może być konieczne rozpoczęcie leczenia inhibitorem pompy protonowej. Dzieci i młodzież (od 6. do 17. roku życia) Populację pediatryczną badano w ramach wieloośrodkowego, randomizowanego badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanego placebo; przez 8 tygodni pitolisant podawano 73 dzieciom i młodzieży z powodu narkolepsji z katapleksją lub bez niej.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Działania niepożądane

Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci i młodzieży były podobne jak u osób dorosłych. Najczęstszymi związanymi z leczeniem działaniami niepożądanymi w tej populacji były: ból głowy (11%), bezsenność (5,5%) i nadciśnienie tętnicze (2,7%). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy przedawkowania leku Wakix mogą obejmować m.in. bóle głowy, bezsenność, rozdrażnienie, nudności i ból brzucha. Postępowanie W razie przedawkowania zaleca się hospitalizację oraz monitorowanie czynności życiowych . Nie ma jasno określonego antidotum.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki wpływające na układ nerwowy, kod ATC: <N07XX11>. Mechanizm działania Pitolisant jest silnie działającym, czynnym po podaniu doustnym antagonistą receptora histaminowego H3/odwrotnym agonistą, który poprzez blokadę autoreceptorów histaminowych poprawia aktywność neuronów histaminergicznych mózgu – głównego układu pobudzenia rozpowszechniającego projekcje do całego mózgu. Pitolisant moduluje również różne układy neuroprzekaźników, zwiększając uwalnianie acetylocholiny, noradrenaliny i dopaminy w mózgu. Nie stwierdzono jednak, aby pitolisant zwiększał uwalnianie dopaminy w prążkowiu, w tym w jądrze półleżącym. Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z narkolepsją z katapleksją lub bez, pitolisant poprawia jakość i wydłuża stan czuwania oraz zwiększa czujność w ciągu dnia zmierzonych przy użyciu obiektywnych skal zdolności do utrzymania stanu czuwania (np. Testu utrzymania czuwania (ang.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Maintenance of Wakefulness Test , MWT) oraz uwagi (np. test SART, ang. Sustained Attention to Response Task ). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli Narkolepsja (z katapleksją lub bez) jest chorobą przewlekłą. Skuteczność pitolisantu w pojedynczej dawce do 36 mg na dobę w leczeniu narkolepsji z katapleksją lub bez, potwierdzono w dwóch głównych, 8-tygodniowych, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach z kontrolą placebo, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych (Harmony I oraz Harmony CTP). W przypadku podobnego badania Harmony Ibis dawki ograniczono do 18 mg raz na dobę. Dane dotyczące bezpieczeństwa długoterminowego stosowania produktu leczniczego Wakix w tym wskazaniu uzyskano w otwartym długoterminowym badaniu HARMONY III. Randomizowane badanie główne (Harmony 1) przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych ze zmiennie dostosowaną dawką, porównujące skuteczność pitolisantu w porównaniu do placebo i modafinilu (400 mg/dobę) obejmowało 94 pacjentów (31 pacjentów leczonych pitolisantem, 30 pacjentów otrzymujących placebo oraz 33 pacjentów przyjmujących modafinil).

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawkowanie rozpoczęto od 9 mg raz na dobę, a następnie zwiększano dawkę raz w tygodniu w zależności od odpowiedzi i tolerancji na lek do 18 mg lub 36 mg raz na dobę. U większości pacjentów (60%) osiągnięto dawkę 36 mg raz na dobę. W celu oceny wpływu pitolisantu na nadmierną senność w ciągu dnia (ang . Excessive Daytime Sleepiness , EDS) jako główne kryterium skuteczności zastosowano skalę senności Epwortha (ang. Epworth Sleepiness Scale , ESS). Wyniki w grupie otrzymującej pitolisant były znamiennie lepsze niż w grupie placebo (średnia różnica: -3,33; 95% CI [od -5,83 do -0,83]; p <0,05), ale nie różniły się znacząco od wyników uzyskanych w grupie z modafinilem (średnia różnica: 0,12; 95% CI [od -2,5 do 2,7]). Ustalono, że obie substancje czynne wykazują podobne działanie pobudzające (Rysunek 1). Rysunek 1: Zmiany wyniku w skali senności Epwortha (średnia ± SEM) od punktu wyjściowego do tygodnia 8. w badaniu Harmony 1

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na wyniki w skali senności Epwortha został potwierdzony w dwóch laboratoryjnych testach czujności i uwagi (test MWT (p = 0,044) oraz test SART (p = 0,053 – wynik graniczny, ale nieznamienny)). Częstość ataków katapleksji u pacjentów z tymi objawami zmniejszyła się istotnie (p = 0,034) w przypadku przyjmowania pitolisantu (-65%) w porównaniu z placebo (-10%). Dobowa częstość ataków katapleksji (średnia geometryczna) wynosiła dla pitolisantu 0,52 w punkcie wyjściowym oraz 0,18 na wizycie końcowej, natomiast dla placebo – 0,43 w punkcie wyjściowym oraz 0,39 na wizycie końcowej ze współczynnikiem częstości rR = 0,38 [0,16; 0,93] (p = 0,034). Drugie badanie główne (Harmony Ibis) obejmowało 165 pacjentów (67 pacjentów leczonych pitolisantem, 33 pacjentów przyjmujących placebo oraz 65 pacjentów leczonych modafinilem).

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Projekt badania był podobny do badania Harmony I z jedną różnicą – maksymalna dawka pitolisantu osiągnięta u 75% pacjentów wynosiła 18 mg raz na dobę, a nie 36 mg jak w badaniu Harmony I. Ze względu na istotny brak równowagi porównano wyniki uzyskane z grupy ośrodków i pojedynczych ośrodków. Najbardziej konserwatywne podejście wykazało nieznamienne zmniejszenie wyniku w skali senności Epwortha dla pitolisantu w porównaniu z placebo (pitolisant-placebo = -1,94 z p = 0,065). Wyniki częstości występowania katapleksji dla dawki 18 mg raz na dobę nie były zgodne z wynikami uzyskanymi w pierwszym badaniu głównym (z zastosowaniem dawki 36 mg raz na dobę). Dla pitolisantu uzyskano znaczącą poprawę wyników dwóch obiektywnych testów czujności i uwagi (MWT oraz SART) w porównaniu z placebo (odpowiednio p = 0,009 oraz p = 0,002) oraz nieznamienną w porównaniu z modafinilem (odpowiednio p = 0,713 oraz p = 0,294).

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie Harmony CTP, dodatkowe randomizowane badanie przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, porównujące pitolisant i placebo, zostało zaprojektowane w celu ustalenia skuteczności działania pitolisantu u pacjentów z dużą częstością występowania katapleksji w narkolepsji. Pierwszorzędowym punktem końcowym w zakresie skuteczności była zmiana w średniej liczbie ataków katapleksji na tydzień między 2-tygodniowym stanem wyjściowym a 4-tygodniowym okresemestabilnego leczenia pod koniec badania. W badaniu wzięło udział 105 pacjentów cierpiących na narkolepsję z dużą częstością ataków katapleksji w tygodniu w punkcie wyjściowym (54 pacjentów przyjmowało pitolisant, a 51 pacjentów – placebo). Dawkowanie rozpoczęto od 4,5 mg raz na dobę, a następnie zwiększono dawkę zgodnie odpowiedzią i tolerancją na lek do 9 mg, 18 mg lub 36 mg raz na dobę z jednotygodniową przerwą. Dla większości pacjentów (65%) osiągnięto dawkę 36 mg raz na dobę.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności, częstości epizodów katapleksji w ciągu tygodnia (ang. Weekly Rate of Cataplexy , WRC) w grupie z pitolisantem były znamiennie mniejsze w porównaniu do grupy placebo (p < 0,0001) z postępującym, 64-procentowym zmniejszeniem od punktu wyjściowego do końca leczenia (Rysunek 2). Wyjściowo średnia geometryczna tygodniowej częstości epizodów katapleksji wynosiła 7,31 (mediana = 6,5 [4,5; 12]) oraz 9,15 (mediana = 8,5 [5,5; 15,5]) odpowiednio, w grupie z placebo i w grupie z pitolisantem. W okresie stabilnego leczenia (aż do jego końca) średnia geometryczna WRC zmniejszyła się do 6,79 (mediana = 6 [3; 15]) oraz 3,28 (mediana = 3 [1,3; 6]) odpowiednio w grupie z placebo i w grupie z pitolisantem u pacjentów z co najmniej jednym epizodem katapleksji. Zaobserwowana tygodniowa częstość epizodów katapleksji w grupie z pitolisantem była o połowę mniejsza niż w grupie placebo.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wielkość efektu pitolisantu w porównaniu z placebo podsumowano za pomocą współczynnika częstości rR(Pt/Pb), rR = 0,512; 95% CI [od 0,435 do 0,603]; p < 0,0001). Wielkość efektu pitolisantu w porównaniu z placebo na podstawie modelu WRC w oparciu o ekstrapolację wyjściową obserwacji (ang. Baseline Observation Carried Forward , BOCF) z efektem stałym w centrum wynosiła 0,581, 95% CI [od 0,493 do 0,686]; p < 0,0001. Rysunek 2: Zmiany liczby epizodów katapleksji w tygodniu (średnia geometryczna) od punktu wyjściowego do tygodnia 7. w badaniu Harmony CTP

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*p <0,0001 w porównaniu z placebo Wpływ pitolisantu na nadmierną senność w ciągu dnia również oceniono w tej populacji z zastosowaniem skali senności Epwortha. W grupie z pitolisantem wynik uzyskany w skali senności Epwortha był znamiennie mniejszy pomiędzy punktem wyjściowym a końcem leczenia w porównaniu z placebo, z zaobserwowaną średnią zmianą -1,9 ± 4,3 oraz -5,4 ± 4,3 (średnia ± sd) odpowiednio dla placebo i pitolisantu (p < 0,0001) (Rysunek 3). Efekt ten, uzyskany w skali senności Epwortha, potwierdziły wyniki uzyskane w teście MWT. Średnia geometryczna współczynników (MWT w punkcie końcowym /MWT w punkcie wyjściowym ) wynosiła 1,8 (95% CI 1,19; 2,71, p = 0,005). Wartość MWT w grupie z pitolisantem była o 80% większa niż w grupie z placebo. Rysunek 3: Zmiany wyniku w skali senności Epwortha (średnia ± SEM) od punktu wyjściowego do tygodnia 7 w badaniu Harmony CTP

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W otwartym, długoterminowym badaniu III fazy (HARMONY III) oceniano długoterminowe bezpieczeństwo pitolisantu u pacjentów chorujących na narkolepsję (z katapleksją lub bez) w okresie 12 miesięcy i z przedłużeniem do 5 lat. Do 12-miesięcznego okresu obserwacji włączono 102 pacjentów z narkolepsją (z katapleksją lub bez). 68 pacjentów ukończyło pierwsze 12 miesięcy obserwacji. 45, 38, 34 i 14 pacjentów ukończyło, odpowiednio, 2, 3, 4 i 5-letnie okresy obserwacji. Maksymalną dawkę wynoszącą 36 mg na dobę otrzymywało w trakcie badania 85% pacjentów. Po 12 miesiącach leczenia poprawa w EDS oceniana na podstawie skali ESS u pozostałych pacjentów okazała się taka sama, jak uzyskana w innych badaniach przeprowadzonych u pacjentów z narkolepsją. Zmniejszenie średniej wartości wyniku w skali ESS (SD) po 1 roku wyniosło −3,62 (4,63). Po 12 miesiącach leczenia pitolisantem uzyskano poprawę w zakresie częstości występowania takich objawów jak: napady snu, paraliż senny, katapleksja i omamy.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono żadnych poważnych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa. Obserwowane wyniki dotyczące bezpieczeństwa były podobne do tych uzyskanych w poprzednich badaniach, w których pitolisant w dawce 36 mg raz na dobę podawano przez maksymalnie 3 miesiące. Dzieci i młodzież Skuteczność pitolisantu podawanego w dawce dobowej do 36 mg badano w leczeniu narkolepsji z katapleksją lub bez niej u dzieci w wieku od 6. do 18. roku życia w ramach 8-tygodniowego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych. W badaniu uczestniczyło 110 pacjentów (72 w grupie pitolisantu, 38 w grupie placebo). Dawka początkowa wynosiła 4,5 mg na dobę i była zwiększana w odstępach tygodniowych, w zależności od skuteczności i tolerancji leczenia, do dawki dobowej wynoszącej 18 mg lub 36 mg. W przypadku pacjentów o masie ciała mniejszej niż 40 kg maksymalna dawka dobowa wynosiła 18 mg.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów (60%) osiągnięto dawkę dobową wynoszącą 36 mg. 35 pacjentów (31,8%) było w grupie wiekowej od 6. do 11. r.ż., a 75 pacjentów (68,2%) w grupie od 12. do 18. r.ż. Do oceny skuteczności działania pitolisantu na nadmierną senność w ciągu dnia (ang . Excessive Daytime Sleepiness , EDS) i katapleksję (CTP) zastosowano, jako główne kryterium skuteczności, całkowity wynik w skali narkolepsji Ullanlinna (ang. Ullanlinna Narcolepsy Scale , UNS), wyrażony jako zmiana od wartości wyjściowej do końca okresu badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. Szacowana różnica średnich najmniejszych kwadratów (ang. LS means ) (SE) [95% CI] wyniku w skali UNS pomiędzy grupami badanymi (pitolisant minus placebo) wyniosła -3,69 (1,37) [-6,38; -0,99], p=0,0073. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ocenę w pediatrycznej skali senności w ciągu dnia (ang. paediatric daytime sleepiness scale , PDSS), punktację cząstkową katapleksji w skali narkolepsji Ullanlinna (ang.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

UNS-cataplexy (CTP) subscore ) i tygodniowy wskaźnik katapleksji (ang. Week rate of cataplexy , WRC). Szacowana różnica średnich najmniejszych kwadratów (LS) (SE) [95% CI] całkowitego wyniku w skali PDSS między grupami badanymi (pitolisant minus placebo) wyniosła -3,41 (1,07) [- 5,52; -1,31], p=0,0015. W podgrupie pacjentów z narkolepsją typu 1, którzy przy kwalifikacji do badania nie spełniali minimalnych kryteriów rozpoznania katapleksji (n=61 w grupie pitolisantu; n=29 w grupie placebo), szacowana różnica średnich LS (SE)[95% CI] wyniku punktacji cząstkowej katalepsji w skali narkolepsji Ullanlinna pomiędzy grupami badanymi (pitolisant minus placebo) wynosiła -1,77 (0,78) [-3,29 ; -0,24], p=0,0229, a stosunek pomiędzy WRC w grupie pitolisantu i w grupie placebo, z uwzględnieniem wartości wyjściowej, był korzystny dla pitolisantu (0,42 [95% CI: 0,18; 1,01], p=0,0540). Tabla 1: podsumowanie wyników w zakresie skuteczności po 8 tygodniach badania 3. fazy u dzieci i młodzieży

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo (n= 38)	Pitolisant (n= 72)
Skala Narkolepsji Ullanlinna (UNS)
Wynik całkowity
Średnia wartość wyjściowa (SD)	23,68 (9,08)	24,63 (7,80)
Średnia wartość na zakończenie leczenia	21,77 (9,25)	18,23 (8,14)
(SD)
Średnia najmniejszych kwadratów (LSmean) (SE) – zmiana od wartości	-2,60 (1,35)	-6,29 (1,14)
wyjściowej
Szacowana, 95% CI		-3,69 (-6,38; -0,99)
Wartość p		0,0073
Pediatryczna Skala Senności w ciągu dnia (PDSS)
Średnia wartość wyjściowa (SD)	20,00 (3,49)	20,16 (3,64)
Średnia wartość na zakończenie leczenia	17,96 (5,60)	14,57 (5,37)
(SD)
Średnia najmniejszych kwadratów (LS
mean) (SE) – zmiana od wartości
wyjściowejSzacowane, 95% CI	-2,11 (0,89)	-5,53 (0,66)
Wartość p
		-3,41 (-5,52; -1,31)
		0,0015
Punktacja Cząstkowa Katalepsji w Skali Narkolepsji Ullanlinna *
Średnia wartość wyjściowa (SD)	9,03 (4,33)	8,93 (3,96)
Średnia wartość na zakończenie leczenia	8,07 (4,62)	6,02 (4,00)
(SD)		–
Średnia najmniejszych kwadratów (LS	-1,12 (0,64)	2,88 (0,44)
mean) (SE) – zmiana od wartości
wyjściowej
Szacowana, 95% CI		-1,77 (-3,29; -0,24)
Wartość p		0,0229
Tygodniowy wskaźnik katapleksji*
Średnia wartość wyjściowa (SD)	13,44 (26,92)	8,63 (17,73)

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo (n= 38)	Pitolisant (n= 72)
Średnia najmniejszych kwadratów (LS mean) (SE)Szacowana, 95% CI Wartość p	5,05 (0,37)	2,14 (0,27)0,42 (0,18; 1,01)0,0540

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* ocean wykonana tylko u pacjentów z narkolepsją typu I Rysunek 4 Zmiana średniej wyniku całkowitego w skali narkolepsji Ullanlinna (średnia ± SEM) od wartości wyjściowej do końca badania (pełen zestaw analiz) Total score [Mean ± SEM] 21.77 23.68 24.63 26 24 24,63 23,68 Placebo Pitolisant 22 21,77 20 18 16 18,23 0. Wartość wyjściowa Koniec leczenia

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena ogólna [średnia ±SEM] 28. Baseline End of Treatment 18.23 Wartość wyjściowa=[ocena V1 (D-14) + ocena V2 (D0)]/2 Koniec leczenia=[ocena V6 (D49) + ocena V7 (D56)]/2 SEM= błąd standardowy średniej

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Narażenie zdrowych ochotników na pitolisant oceniono w badaniach z udziałem ponad 200 osób otrzymujących pitolisant w pojedynczej dawce do 216 mg przez okres maksymalnie 28 dni. Wchłanianie Pitolisant jest dobrze i szybko wchłaniany z maksymalnym stężeniem w osoczu osiąganym około 3 godziny po podaniu. Dystrybucja Pitolisant wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami w surowicy (> 90%) i mniej więcej taką samą dystrybucją między erytrocytami a osoczem. Metabolizm Metabolizm pitolisantu u ludzi został w pełni poznany. Główne niesprzężone metabolity to pochodne hydroksylowane w kilku pozycjach oraz produkty rozszczepienia pitolisantu, prowadzącego do nieaktywnego głównego metabolitu – kwasu karboksylowego, stwierdzanego w moczu i w surowicy. Powstają one w wyniku działania enzymów CYP3A4 oraz CYP2D6.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zidentyfikowano kilka sprzężonych metabolitów, z których główne (nieaktywne) to dwa koniugaty kwasowego metabolitu pitolisantu z glicyną i glukuronid metabolitu ketonowego powstałego z monohydroksylowanego pitolisantu. W mikrosomach wątrobowych pitolisant i jego główne metabolity nie hamują w znaczącym stopniu działania cytochromów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 ani CYP3A4 ani izoform urydynodifosforanu glukuronylotransferaz UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 oraz UGT2B7 do stężenia 13,3 µM – wartości znacznie większe niż uzyskiwane dla dawek terapeutycznych. Pitolisant jest umiarkowanie silnym inhibitorem CYP2D6 (IC 50 = 2,6 µM). Pitolisant indukuje CYP3A4, CYP1A2 oraz CYP2B6 w warunkach in vitro . Można się spodziewać znaczących klinicznie interakcji z substratami CYP3A4 i CYP2B6 oraz przez ekstrapolację – z substratami UDP-glukuronylotransferazy, CYP2C oraz P-gp (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro wykazują, iż pitolisant nie jest ani substratem ani inhibitorem ludzkiej glikoproteiny P oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Pitolisant nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3. Pitolisant nie jest znaczącym inhibitorem OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ani MATE2K w badanym stężeniu. Pitolisant wykazuje ponad 50% inhibicję wobec OCT1 (transporterów kationów organicznych 1) przy 1,33 µM, ekstrapolowane IC 50 pitolisantu wynosi 0,795 µM (patrz punkt 4.5). Eliminacja Okres półtrwania pitolisantu w osoczu wynosi 10–12 godzin. Po powtarzanym podaniu, stan stacjonarny jest osiągany po 5–6 dobach stosowania, co prowadzi do zwiększenia stężenia w surowicy o ok. 100%. Zmienność osobnicza jest raczej duża, a niektórzy ochotnicy wykazali znacznie odbiegający, wysoki profil (bez problemów związanych z tolerancją). Eliminacja następuje głównie z moczem (ok. 63%) w postaci nieaktywnego niesprzężonego metabolitu (BP2.951) oraz metabolitu sprzężonego z glicyną.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

25% dawki jest wydalana poprzez wydychane powietrze, a niewielki odsetek (<3%) w kale, gdzie ilość pitolisantu lub BP2.951 jest nieistotna. Liniowość lub nieliniowość W razie dwukrotnego zwiększenia dawki pitolisantu z 27 mg do 54 mg, wskaźnik AUC 0-∞ ulega zwiększeniu o ok. 2,3. Populacje szczególne Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w wieku od 68 do 80 lat farmakokinetyka pitolisantu nie różni się w porównaniu z młodszymi pacjentami (w wieku od 18 do 45 lat). U pacjentów w wieku powyżej 80 lat kinetyka wykazuje niewielką zmienność bez znaczenia klinicznego. Dane dotyczące stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Dlatego dawkowanie u tych pacjentów należy dostosować do stanu nerek i wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stopień od 2 do 4 zgodnie z międzynarodową klasyfikacją przewlekłej choroby nerek, tj.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

przy klirensie kreatyniny wynoszącym od 15 ml/min do 89 ml/min), wartości C max oraz AUC ulegały zwiększeniu 2,5-krotenemu bez wpływu na okres półtrwania (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) nie zanotowano znaczących zmian w farmakokinetyce w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha), wskaźnik AUC uległ zwiększeniu 2,4-krotnemu, a okres półtrwania był dwukrotnie dłuższy (patrz punkt 4.2). Nie oceniono jeszcze farmakokinetyki pitolisantu po wielokrotnym podaniu leku pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Osoby wolno metabolizujące przy udziale CYP2D6 Ekspozycja na pitolisant była większa u osób wolno metabolizujących przy udziale CYP2D6 po podaniu pojedynczej dawki i w stanie stacjonarnym; wskaźniki C max i AUC (0-tau) były około 2,7-razy i 3,2-razy większy w Dniu 1.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

oraz 2,1-razy i 2,4-razy większy w Dniu 7. Okres półtrwania pitolisantu w surowicy był dłuższy u osób wolno metabolizujących przy udziale CYP2D6 w porównaniu z osobami szybko metabolizującymi przy udziale CYP2D6. Rasa Nie oceniono wpływu rasy na metabolizm pitolisantu. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne pitolisantu podawanego w dawce 18 mg u dzieci od 6. do 18. r.ż. z narkolepsją badano w ramach wieloośrodkowego badania po podaniu pojedynczej dawki. W analizie populacyjnej właściwości farmakokinetycznych w modelu zależności od masy ciała, narażenie ogólnoustrojowe na pitolisant po podaniu w dawce 18 mg oceniane w oparciu o wskaźniki C max i AUC 0-10h było w przybliżeniu 3-krotnie większe u dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg i 2-krotnie większe u młodzieży o masie ciała większej niż 40 kg w porównaniu do osób dorosłych.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego, zwiększanie dawki należy rozpoczynać od najmniejszej dawki wynoszącej 4,5 mg, a w przypadku dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 mg nie przekraczać dawki 18 mg (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po 1 miesiącu stosowania u myszy, 6 miesiącach u szczurów i 9 miesiącach u małp, stężenie niewywołujące dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no observable adverse effect level , NOAEL) wynosił odpowiednio 75, 30 i 12 mg/kg/dobę dla podania doustnego, co odpowiadało marginesom bezpieczeństwa wynoszącym, odpowiednio, 9, 1 i 0,4 w porównaniu z ekspozycją na lek w dawkach leczniczych u ludzi. U szczurów przemijające odwracalne epizody drgawek wystąpiły przy T max , co możne wynikać ze znacznej ilości metabolitu u tego gatunku zwierząt, ale nie u ludzi. W przypadku zastosowania największych dawek u małp stwierdzono przemijające objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego, obejmujące wymioty, drżenia i drgawki. W przypadku zastosowania największych dawek u małp nie stwierdzono żadnych zmian histopatologicznych, natomiast u szczurów stwierdzono ograniczone zmiany histopatologiczne w niektórych narządach (w wątrobie, dwunastnicy, grasicy, nadnerczach i płucach).

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono ani genotoksyczności, ani rakotwórczości pitolisantu. Działanie teratogenne pitolisantu stwierdzono dla dawek toksycznych dla matek (marginesy bezpieczeństwa działania teratogennego u szczurów i królików < 1). W dużych dawkach pitolisant wywoływał nieprawidłowości w morfologii plemników oraz zmniejszał ich ruchliwość bez znacznego wpływu na wskaźniki płodności u samców szczurów. Ponadto zmniejszał odsetek żywych zarodków i zwiększał liczbę poronień u samic szczurów (margines bezpieczeństwa 1). Powodowało to opóźnienie w rozwoju poporodowym (margines bezpieczeństwa 1). U zwierząt pitolisant/metabolity przenikają przez łożysko. Badania toksyczności na młodych szczurach wykazały, że podawanie dużych dawek pitolisantu powoduje śmiertelność zależną od dawki oraz epizod drgawek, co może być spowodowane obecnością dużych ilości metabolitu u szczurów, ale nie u ludzi.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U psów pitolisant hamował kanał hERG z IC 50 przekraczającym stężenie terapeutyczne oraz powodował niewielkie wydłużenie odstępu QTc. W badaniach przedklinicznych zbadano działanie uzależniające leku i wpływ jego nadużywania u myszy, małp i szczurów. Nie można było jednak wyciągnąć ostatecznych wniosków dotyczących tolerancji, uzależniania oraz samodzielnego stosowania leku.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon typ A Talk Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Wakix, tabletka 4,5 mg 3 lata Wakix, tabletka 18 mg 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o dużej gęstości z nakrętką polipropylenową z zabezpieczeniem przed otwarciem i dostępem dla dzieci oraz środkiem suszącym (żelem krzemionkowym). Butelka z 30 lub 90 tabletkami powlekanymi. Wakix 4,5 mg lek dostępny w opakowaniach zawierających 1 butelkę z 30 tabletkami.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 4,5 mg

Dane farmaceutyczne

Wakix 18 mg lek dostępny w opakowaniach zawierających 1 butelkę z 30 tabletkami lub opakowaniach zawierających 1 butelkę z 90 tabletkami lub opakowaniach zbiorczych zawierających 90 (3 butelki po 30) tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Wakix, 4,5 mg tabletki powlekane Wakix, 18 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Wakix, 4,5 mg tabletka powlekana Każda tabletka zawiera pitolisant w postaci chlorowodorku odpowiadającego 4,45 mg pitolisantu. Wakix, 18 mg tabletka powlekana Każda tabletka zawiera pitolisant w postaci chlorowodorku odpowiadającego 17,8 mg pitolisantu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Wakix, 4,5 mg tabletka powlekana Biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 3,7 mm, oznaczona cyfrą „5” na jednej stronie. Wakix, 18 mg tabletka powlekana Biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 7,5 mm, oznaczona liczbą „20” na jednej stronie.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Wakix jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci od 6. roku życia chorujących na narkolepsję z katapleksją lub bez (patrz również punkt 5.1).

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć lekarz mający doświadczenie w leczeniu zaburzeń snu. Dawkowanie Dorośli Produkt leczniczy Wakix należy przyjmować w najniższej skutecznej dawce, w zależności od indywidualnej odpowiedzi i tolerancji danego pacjenta na lek, zgodnie ze schematem stopniowego zwiększania dawki, nie przekraczając przy tym maksymalnej dawki 36 mg/dobę: – Tydzień 1: dawka początkowa 9 mg (dwie tabletki 4,5 mg) na dobę. – Tydzień 2: dawkę można zwiększyć do 18 mg (jednej tabletki 18 mg) na dobę lub zmniejszyć do 4,5 mg (jednej tabletki 4,5 mg) na dobę. – Tydzień 3: dawkę można zwiększyć do 36 mg (dwóch tabletek 18 mg) na dobę. W każdym momencie dawka może zostać zmniejszona (do 4,5 mg na dobę) lub zwiększona (do 36 mg na dobę) zgodnie z oceną lekarza i odpowiedzią pacjenta na lek. Całkowitą dawkę dobową należy przyjmować w pojedynczej dawce rano podczas śniadania.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Dawkowanie

Utrzymywanie skuteczności Dane dotyczące długoterminowej skuteczności leku są ograniczone (patrz punkt 5.1), dlatego dalsza skuteczność leczenia powinna być regularnie oceniana przez lekarza. Populacje szczególne Osoby w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania leku u osób w podeszłym wieku są ograniczone. Dlatego dawkowanie u tych pacjentów należy dostosować do stanu nerek i wątroby. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek maksymalna dawka dobowa to 18 mg. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) dwa tygodnie po rozpoczęciu leczenia dawkę dobową można zwiększyć do maksymalnie 18 mg (patrz punkt 5.2). Pitolisant jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) (patrz punkt 4.3). Dostosowanie dawkowania nie jest wymagane u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Wakix należy stosować w optymalnej dawce, w zależności od indywidualnej odpowiedzi i tolerancji danego pacjenta na lek, zgodnie ze schematem zwiększania dawki, nie przekraczając dawki dobowej wynoszącej 36 mg (18 mg na dobę u dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg). – Tydzień 1: dawka początkowa 4,5 mg (jedna tabletka 4,5 mg) na dobę. – Tydzień 2: dawkę można zwiększyć do 9 mg (dwie tabletki 4,5 mg) na dobę. – Tydzień 3: dawkę można zwiększyć do 18 mg (jedna tabletka 18 mg) na dobę. – Tydzień 4: u dzieci o masie ciała większej niż 40 kg dawkę można zwiększyć do 36 mg (dwie tabletki 18 mg) na dobę. W każdym momencie dawkę można zmniejszyć (do 4,5 mg na dobę) lub zwiększyć (do 36 mg na dobę u dzieci o masie ciała większej niż 40 kg lub 18 mg na dobę u dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg) zgodnie z reakcją pacjenta i oceną lekarza. Całkowitą dawkę dobową należy przyjmować jednorazowo, rano podczas śniadania.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Dawkowanie

Osoby wolno metabolizujące W przypadku osób wolno metabolizujących przy udziale CYP2D6 obserwuje się większe narażenie ogólnoustrojowe (do 3x) na substrat niż u osób szybko metabolizujących przy udziale CYP2D6. W schemacie zwiększania dawki należy uwzględnić zwiększoną ekspozycję. Sposób podawania Podanie doustne.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia psychiczne Należy zachować ostrożność, podając pitolisant pacjentom z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie, takimi jak poważne zaburzenia lękowe lub ciężka depresja z ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych. U pacjentów z chorobami psychicznymi w wywiadzie leczonych pitolisantem zgłaszano występowanie myśli samobójczych. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Należy zachować ostrożność, podając pitolisant pacjentom z zaburzeniami czynności nerek lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha). Dawkowanie należy dostosować zgodnie z informacjami zawartymi w punkcie 4.2. Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów przyjmujących pitolisant stwierdzono działania niepożądane w postaci zaburzeń żołądka i jelit, dlatego też należy zachować ostrożność, podając ten lek pacjentom z zaburzeniami żołądkowo- jelitowymi związanymi z nadkwaśnością (patrz punkt 4.8) lub w przypadku jednoczesnego podawania środków podrażniających żołądek, takich jak kortykosteroidy lub niesteroidowe leki przeciwzapalne.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia odżywiania Należy zachować ostrożność, podając pitolisant pacjentom ze znaczną otyłością lub ciężką anoreksją (patrz punkt 4.8). W przypadku znacznej zmiany masy ciała leczenie powinno być ponownie ocenione przez lekarza. Zaburzenia kardiologiczne W dwóch badaniach wpływu pitolisantu na odstęp QT, podawanie supraterapeutycznych dawek pitolisantu (od 3 do 6 razy większych niż dawka lecznicza, tzn. od 108 mg do 216 mg) spowodowało wydłużenie odstępu QTc w stopniu łagodnym lub umiarkowanym (10–13 ms). W badaniach klinicznych podczas stosowania leczniczych dawek pitolisantu nie stwierdzono specyficznych sygnałów bezpieczeństwa dotyczących serca. Niemniej jednak należy dokładnie monitorować pacjentów z chorobą serca, przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze wydłużające odstęp QT lub zwiększające ryzyko zaburzeń repolaryzacji, pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze znacznie zwiększające wskaźnik C max i AUC pitolisantu (patrz punkt 4.5) oraz pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Specjalne środki ostrozności

Padaczka Wystąpienie drgawek stwierdzono po zastosowaniu dużych dawek leku w modelach zwierzęcych (patrz punkt 5.3). W badaniach klinicznych zgłoszono jeden przypadek nasilenia padaczki u jednego pacjenta cierpiącego na tę chorobę. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężką padaczką. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 21 dni po jego zakończeniu (ze względu na okres półtrwania pitolisantu/metabolitów). Pitolisant może zmniejszyć skuteczność antykoncepcji hormonalnej. Dlatego jeżeli pacjentka stosuje hormonalne środki antykoncepcyjne powinna zastosować alternatywną, skuteczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.5 i 4.6). Interakcje lek-lek Należy unikać łączenia pitolisantu z substratami CYP3A4 oraz z lekami o wąskim marginesie terapeutycznym (patrz punkt 4.5). Efekt z odbicia W badaniach klinicznych nie stwierdzono efektu z odbicia.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Specjalne środki ostrozności

Niemniej jednak, należy monitorować pacjentów, którzy kończą leczenie. Nadużywanie leku Zgodnie z danymi klinicznymi pitolisant wykazywał brak lub niski potencjał uzależniający (specyficzne badanie potencjału nadużywania u ludzi przy dawkach od 36 mg do 216 mg u osób dorosłych i obserwowane działania niepożądane związane z nadużywaniem w badaniach fazy 3).

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki przeciwdepresyjne Trój- lub czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, klomipramina, mirtazapina) mogą zmniejszać skuteczność pitolisantu, gdyż wykazują aktywność antagonisty receptora histaminowego H1 oraz mogą neutralizować działanie endogennej histaminy uwolnionej w mózgu w wyniku leczenia. Leki przeciwhistaminowe Leki przeciwhistaminowe (antagoniści receptora H1) przenikające przez barierę krew-mózg (np. maleinian feniraminy, chlorfeniramina, difenhydramina, prometazyna, mepyramina, doksylamina) mogą wpłynąć na skuteczność pitolisantu. Substancje wydłużające odstęp QT lub zwiększające ryzyko wystąpienia zaburzeń repolaryzacji Należy dokładnie monitorować jednoczesne przyjmowanie tych substancji z pitolisantem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne Produkty lecznicze wpływające na metabolizm pitolisantu – Induktory enzymów Jednoczesne podawanie pitolisantu z ryfampicyną w dawkach wielokrotnych znacząco zmniejsza średnią wartość C max pitolisantu oraz wskaźnik AUC, odpowiednio, o około 39% oraz 50%. Z tego względu należy zachować ostrożność, podając pitolisant z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną, fenobarbitalem, karbamazepiną, fenytoiną). Należy zachować ostrożność, podając pitolisant pacjentom przyjmującym jednocześnie dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) ze względu na jego silne działanie indukujące CYP3A4. Jednoczesne podawanie obu substancji czynnych należy monitorować klinicznie oraz ewentualnie dostosować dawkowanie podczas jednoczesnego podawania obu substancji i jeden tydzień po zakończeniu leczenia induktorem. W badaniu klinicznym z wielokrotnymi dawkami jednoczesne przyjmowanie pitolisantu z probenecydem zmniejsza wskaźnik AUC pitolisantu o około 34%.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Interakcje

– Inhibitory CYP2D6 Jednoczesne podawanie pitolisantu z paroksetyną znacząco zwiększa średnią wartość C max oraz wskaźnik AUC 0-72h pitolisantu, odpowiednio, o około 47% oraz 105%. Biorąc pod uwagę dwukrotne zwiększenie narażenia na pitolisant, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania leku z inhibitorami CYP2D6 (np. paroksetyną, fluoksetyną, wenlafaksyną, duloksetyną, bupropionem, chinidyną, terbinafiną, cynakalcetem). Podczas jednoczesnego podawania należy rozważyć dostosowanie dawki. Produkty lecznicze, na których metabolizm może wpływać pitolisant – Substraty CYP3A4 i CYP2B6 Na podstawie danych z badań in vitro stwierdzono, iż pitolisant oraz jego główne metabolity w stężeniach terapeutycznych mogą pobudzać CYP3A4 oraz CYP2B6 oraz – przez ekstrapolację – CYP2C, UDP-glukuronylotransferazy oraz P-gp. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wielkości tej interakcji.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Interakcje

Dlatego należy unikać jednoczesnego podawania pitolisantu z substratami CYP3A4 oraz produktami o wąskim marginesie terapeutycznym (np. z lekami immunosupresyjnymi, docetakselem, inhibitorami kinazy, cyzaprydem, pimozydem, halofantryną) (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania innych substratów CYP3A4, CYP2B6 (np. efawirenz, bupropion), CYP2C (np. repaglinid, fenytoina, warfaryna), P-gp (np. dabigatran, digoksyna) i UDP-glukuronylotransferazy (np. morfina, paracetamol, irynotekan) oraz monitorować ich skuteczność w warunkach klinicznych. W razie przyjmowania doustnych środków antykoncepcyjnych należy unikać stosowania pitolisantu oraz zastosować dodatkową skuteczną metodę antykoncepcyjną. – Substraty OCT1 Pitolisant wykazuje ponad 50-procentowe zahamowanie OCT1 (transporterów kationów organicznych 1) przy 1,33 µM, a ekstrapolowane IC 50 pitolisantu wynosi 0,795 µM.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Interakcje

Nawet jeśli nie ustalono znaczenia klinicznego tego działania, zaleca się ostrożność w razie podawania pitolisantu wraz z substratem OCT1 (np. metforminą (biguanidami)) (patrz punkt 5.2). U zdrowych ochotników oceniano jednoczesne przyjmowanie pitolisantu z modafinilem lub hydromaślanem sodu, standardowe leczenie narkolepsji, w dawkach terapeutycznych. Nie wykazano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych typu lek-lek z modafinilem ani z hydroksymaślanem sodu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 21 dni po jego zakończeniu (ze względu na okres półtrwania pitolisantu/metabolitów). Pitolisant/metabolity mogą zmniejszyć skuteczność antykoncepcji hormonalnej. Dlatego, jeżeli kobieta stosuje antykoncepcję hormonalną, powinna zastosować alternatywną, skuteczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania pitolosantu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwe działanie na reprodukcję, w tym działanie teratogenne. Badania na szczurach wykazały przenikanie pitolisantu/metabolitów przez łożysko (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować pitolisantu w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla płodu. Karmienie piersią W badaniach na zwierzętach stwierdzono przenikanie pitolisantu/metabolitów do mleka.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z tego względu karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia pitolisantem (patrz punkt 4.3). Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały wpływ na parametry nasienia bez znaczącego wpływu na zdolności rozrodcze samców oraz zmniejszenie odsetka żywych płodów u samic przyjmujących lek (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pitolisant ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Pacjentów z nadmierną sennością, którzy przyjmują pitolisant, należy poinformować, iż ich poziom czuwania może nie wrócić do normy. Pacjentów nadmie sennych w ciągu dnia, w tym pacjentów przyjmujących pitolisant, należy często oceniać pod względem ich poziomu senności oraz, w razie potrzeby, zalecić im powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów oraz wykonywania jakichkolwiek innych potencjalnie niebezpiecznych czynności.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi pitolisantu u pacjentów dorosłych były: bezsenność (8,4%), ból głowy (7,7%), nudności (4,8%), zaburzenia lękowe (2,1%), rozdrażnienie (1,8%), zawroty głowy (1,4%), depresja (1,3%), drżenia (1,2%), zaburzenia snu (1,1%), zmęczenie (1,1%), wymioty (1,0%), zawroty głowy pochodzenia błędnikowego/zaburzenia równowagi (1,0%), niestrawność (1,0%), zwiększenie masy ciała (0,9%), ból w nadbrzuszu (0,9%). Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi są: nietypowe zmniejszenie masy ciała (0,09%) oraz spontaniczne poronienia (0,09%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane zgłoszono podczas stosowania pitolisantu w badaniach klinicznych dotyczących narkolepsji oraz innych wskazań.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Działania niepożądane

Wymieniono je według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10), częste (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA

Często

Niezbyt często

Rzadko

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Zmniejszony apetyt Zwiększony apetyt Zatrzymanie płynów	Jadłowstręt Żarłoczność Zaburzenia łaknienia
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność Zaburzenia lękowe Rozdrażnienie Depresja Zaburzenia snu	PobudzenieOmamy Omamy wzrokowei słuchowe Chwiejność emocjonalnaNietypowe sny Zaburzenia snu Bezsenność śródnocna Trudności w zasypianiu Bezsenność graniczna NerwowośćNapięcie ApatiaKoszmary senne Niepokój Atak panikiZmniejszone libidoZwiększone libidoMyśli samobójcze	Nietypowe zachowanie Stan splątaniaObniżony nastrój Pobudliwość Obsesyjne myśli Dysforia Halucynacje hipnopompiczne Objawy depresyjne Halucynacje hipnagogiczneZaburzenia umysłowe
Zaburzenia układu nerwowego	Bóle głowy Zawroty głowy Drżenia	Dyskineza Zaburzenia równowagiKatapleksja Zaburzenia uwagi DystoniaZespół on-off Hipersomnia Migrena Nadpobudliwość psychoruchowaZespół niespokojnych nóg Senność PadaczkaBradykinezja Parestezje	Utrata przytomności Napięciowy ból głowyZaburzenia pamięci Słaba jakość snu
Zaburzenia oka		Zmniejszona ostrość widzeniaKurcz powiek
Zaburzenia uchai błędnika	Uczucie wirowania	Szumy uszne
Zaburzenia serca		Skurcze dodatkowe Bradykardia
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętnicze NiedociśnienieUderzenia gorąca
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Ziewanie
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności Wymioty Niestrawność	Suchość w jamie ustnej Ból brzucha BiegunkaDyskomfort w jamiebrzusznejBól z nadbrzuszu	Wzdęcia Dysfagia Wzdęciaz oddawaniem gazówOdynofagia Zapalenie jelit

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Działania niepożądane

		Zaparcie Choroba refluksowaprzełyku Nieżyt żołądkaBól żołądka i jelit NadkwaśnośćParestezje w obrębie jamyustnejDolegliwości żołądkowe
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Rumień Świąd WysypkaNadmierna potliwośćPotliwość	Wykwity skórne o podłożu toksycznymNadwrażliwość naświatło
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		Bóle stawów Ból plecówSztywność mięśni Osłabienie mięśniBól mięśniowo-szkieletowy MialgiaBóle kończyn	Ból szyi Ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Częstomocz
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy			Poronieniespontaniczne
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		Krwotoki maciczne
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	AsteniaBól w klatce piersiowej Nietypowe samopoczucie Złe samopoczucie ObrzękiObrzęk obwodowy	BólNocne poty Poczucie ucisku
Badania diagnostyczne		Zwiększenie masy ciała Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG Zwiększenie częstości rytmu serca Zwiększenie aktywnościgammaglutamylotransferazy	Zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej Nieprawidłowy ogólny stan fizyczny Nieprawidłowa repolaryzacja w EKG Odwrócenie załamka T w EKG

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Ból głowy i bezsenność W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki bólów głowy i bezsenności (od 7,7% do 8,4%). Większość z tych działań niepożądanych miała charakter łagodny do umiarkowanego. Jeśli objawy się utrzymują, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Zaburzenia żołądka W badaniach klinicznych u 3,5% pacjentów przyjmujących pitolisant zgłoszono zaburzenia żołądka spowodowane nadkwaśnością. Te działania niepożądane miały charakter łagodny do umiarkowanego. Jeśli objawy nie ustępują, może być konieczne rozpoczęcie leczenia inhibitorem pompy protonowej. Dzieci i młodzież (od 6. do 17. roku życia) Populację pediatryczną badano w ramach wieloośrodkowego, randomizowanego badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanego placebo; przez 8 tygodni pitolisant podawano 73 dzieciom i młodzieży z powodu narkolepsji z katapleksją lub bez niej.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Działania niepożądane

Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci i młodzieży były podobne jak u osób dorosłych. Najczęstszymi związanymi z leczeniem działaniami niepożądanymi w tej populacji były: ból głowy (11%), bezsenność (5,5%) i nadciśnienie tętnicze (2,7%). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy przedawkowania leku Wakix mogą obejmować m.in. bóle głowy, bezsenność, rozdrażnienie, nudności i ból brzucha. Postępowanie W razie przedawkowania zaleca się hospitalizację oraz monitorowanie czynności życiowych . Nie ma jasno określonego antidotum.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki wpływające na układ nerwowy, kod ATC: <N07XX11>. Mechanizm działania Pitolisant jest silnie działającym, czynnym po podaniu doustnym antagonistą receptora histaminowego H3/odwrotnym agonistą, który poprzez blokadę autoreceptorów histaminowych poprawia aktywność neuronów histaminergicznych mózgu – głównego układu pobudzenia rozpowszechniającego projekcje do całego mózgu. Pitolisant moduluje również różne układy neuroprzekaźników, zwiększając uwalnianie acetylocholiny, noradrenaliny i dopaminy w mózgu. Nie stwierdzono jednak, aby pitolisant zwiększał uwalnianie dopaminy w prążkowiu, w tym w jądrze półleżącym. Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z narkolepsją z katapleksją lub bez, pitolisant poprawia jakość i wydłuża stan czuwania oraz zwiększa czujność w ciągu dnia zmierzonych przy użyciu obiektywnych skal zdolności do utrzymania stanu czuwania (np. Testu utrzymania czuwania (ang.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Maintenance of Wakefulness Test , MWT) oraz uwagi (np. test SART, ang. Sustained Attention to Response Task ). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli Narkolepsja (z katapleksją lub bez) jest chorobą przewlekłą. Skuteczność pitolisantu w pojedynczej dawce do 36 mg na dobę w leczeniu narkolepsji z katapleksją lub bez, potwierdzono w dwóch głównych, 8-tygodniowych, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach z kontrolą placebo, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych (Harmony I oraz Harmony CTP). W przypadku podobnego badania Harmony Ibis dawki ograniczono do 18 mg raz na dobę. Dane dotyczące bezpieczeństwa długoterminowego stosowania produktu leczniczego Wakix w tym wskazaniu uzyskano w otwartym długoterminowym badaniu HARMONY III. Randomizowane badanie główne (Harmony 1) przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych ze zmiennie dostosowaną dawką, porównujące skuteczność pitolisantu w porównaniu do placebo i modafinilu (400 mg/dobę) obejmowało 94 pacjentów (31 pacjentów leczonych pitolisantem, 30 pacjentów otrzymujących placebo oraz 33 pacjentów przyjmujących modafinil).

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawkowanie rozpoczęto od 9 mg raz na dobę, a następnie zwiększano dawkę raz w tygodniu w zależności od odpowiedzi i tolerancji na lek do 18 mg lub 36 mg raz na dobę. U większości pacjentów (60%) osiągnięto dawkę 36 mg raz na dobę. W celu oceny wpływu pitolisantu na nadmierną senność w ciągu dnia (ang . Excessive Daytime Sleepiness , EDS) jako główne kryterium skuteczności zastosowano skalę senności Epwortha (ang. Epworth Sleepiness Scale , ESS). Wyniki w grupie otrzymującej pitolisant były znamiennie lepsze niż w grupie placebo (średnia różnica: -3,33; 95% CI [od -5,83 do -0,83]; p <0,05), ale nie różniły się znacząco od wyników uzyskanych w grupie z modafinilem (średnia różnica: 0,12; 95% CI [od -2,5 do 2,7]). Ustalono, że obie substancje czynne wykazują podobne działanie pobudzające (Rysunek 1). Rysunek 1: Zmiany wyniku w skali senności Epwortha (średnia ± SEM) od punktu wyjściowego do tygodnia 8. w badaniu Harmony 1

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na wyniki w skali senności Epwortha został potwierdzony w dwóch laboratoryjnych testach czujności i uwagi (test MWT (p = 0,044) oraz test SART (p = 0,053 – wynik graniczny, ale nieznamienny)). Częstość ataków katapleksji u pacjentów z tymi objawami zmniejszyła się istotnie (p = 0,034) w przypadku przyjmowania pitolisantu (-65%) w porównaniu z placebo (-10%). Dobowa częstość ataków katapleksji (średnia geometryczna) wynosiła dla pitolisantu 0,52 w punkcie wyjściowym oraz 0,18 na wizycie końcowej, natomiast dla placebo – 0,43 w punkcie wyjściowym oraz 0,39 na wizycie końcowej ze współczynnikiem częstości rR = 0,38 [0,16; 0,93] (p = 0,034). Drugie badanie główne (Harmony Ibis) obejmowało 165 pacjentów (67 pacjentów leczonych pitolisantem, 33 pacjentów przyjmujących placebo oraz 65 pacjentów leczonych modafinilem).

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Projekt badania był podobny do badania Harmony I z jedną różnicą – maksymalna dawka pitolisantu osiągnięta u 75% pacjentów wynosiła 18 mg raz na dobę, a nie 36 mg jak w badaniu Harmony I. Ze względu na istotny brak równowagi porównano wyniki uzyskane z grupy ośrodków i pojedynczych ośrodków. Najbardziej konserwatywne podejście wykazało nieznamienne zmniejszenie wyniku w skali senności Epwortha dla pitolisantu w porównaniu z placebo (pitolisant-placebo = -1,94 z p = 0,065). Wyniki częstości występowania katapleksji dla dawki 18 mg raz na dobę nie były zgodne z wynikami uzyskanymi w pierwszym badaniu głównym (z zastosowaniem dawki 36 mg raz na dobę). Dla pitolisantu uzyskano znaczącą poprawę wyników dwóch obiektywnych testów czujności i uwagi (MWT oraz SART) w porównaniu z placebo (odpowiednio p = 0,009 oraz p = 0,002) oraz nieznamienną w porównaniu z modafinilem (odpowiednio p = 0,713 oraz p = 0,294).

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie Harmony CTP, dodatkowe randomizowane badanie przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, porównujące pitolisant i placebo, zostało zaprojektowane w celu ustalenia skuteczności działania pitolisantu u pacjentów z dużą częstością występowania katapleksji w narkolepsji. Pierwszorzędowym punktem końcowym w zakresie skuteczności była zmiana w średniej liczbie ataków katapleksji na tydzień między 2-tygodniowym stanem wyjściowym a 4-tygodniowym okresemestabilnego leczenia pod koniec badania. W badaniu wzięło udział 105 pacjentów cierpiących na narkolepsję z dużą częstością ataków katapleksji w tygodniu w punkcie wyjściowym (54 pacjentów przyjmowało pitolisant, a 51 pacjentów – placebo). Dawkowanie rozpoczęto od 4,5 mg raz na dobę, a następnie zwiększono dawkę zgodnie odpowiedzią i tolerancją na lek do 9 mg, 18 mg lub 36 mg raz na dobę z jednotygodniową przerwą. Dla większości pacjentów (65%) osiągnięto dawkę 36 mg raz na dobę.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności, częstości epizodów katapleksji w ciągu tygodnia (ang. Weekly Rate of Cataplexy , WRC) w grupie z pitolisantem były znamiennie mniejsze w porównaniu do grupy placebo (p < 0,0001) z postępującym, 64-procentowym zmniejszeniem od punktu wyjściowego do końca leczenia (Rysunek 2). Wyjściowo średnia geometryczna tygodniowej częstości epizodów katapleksji wynosiła 7,31 (mediana = 6,5 [4,5; 12]) oraz 9,15 (mediana = 8,5 [5,5; 15,5]) odpowiednio, w grupie z placebo i w grupie z pitolisantem. W okresie stabilnego leczenia (aż do jego końca) średnia geometryczna WRC zmniejszyła się do 6,79 (mediana = 6 [3; 15]) oraz 3,28 (mediana = 3 [1,3; 6]) odpowiednio w grupie z placebo i w grupie z pitolisantem u pacjentów z co najmniej jednym epizodem katapleksji. Zaobserwowana tygodniowa częstość epizodów katapleksji w grupie z pitolisantem była o połowę mniejsza niż w grupie placebo.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wielkość efektu pitolisantu w porównaniu z placebo podsumowano za pomocą współczynnika częstości rR(Pt/Pb), rR = 0,512; 95% CI [od 0,435 do 0,603]; p < 0,0001). Wielkość efektu pitolisantu w porównaniu z placebo na podstawie modelu WRC w oparciu o ekstrapolację wyjściową obserwacji (ang. Baseline Observation Carried Forward , BOCF) z efektem stałym w centrum wynosiła 0,581, 95% CI [od 0,493 do 0,686]; p < 0,0001. Rysunek 2: Zmiany liczby epizodów katapleksji w tygodniu (średnia geometryczna) od punktu wyjściowego do tygodnia 7. w badaniu Harmony CTP

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*p <0,0001 w porównaniu z placebo Wpływ pitolisantu na nadmierną senność w ciągu dnia również oceniono w tej populacji z zastosowaniem skali senności Epwortha. W grupie z pitolisantem wynik uzyskany w skali senności Epwortha był znamiennie mniejszy pomiędzy punktem wyjściowym a końcem leczenia w porównaniu z placebo, z zaobserwowaną średnią zmianą -1,9 ± 4,3 oraz -5,4 ± 4,3 (średnia ± sd) odpowiednio dla placebo i pitolisantu (p < 0,0001) (Rysunek 3). Efekt ten, uzyskany w skali senności Epwortha, potwierdziły wyniki uzyskane w teście MWT. Średnia geometryczna współczynników (MWT w punkcie końcowym /MWT w punkcie wyjściowym ) wynosiła 1,8 (95% CI 1,19; 2,71, p = 0,005). Wartość MWT w grupie z pitolisantem była o 80% większa niż w grupie z placebo. Rysunek 3: Zmiany wyniku w skali senności Epwortha (średnia ± SEM) od punktu wyjściowego do tygodnia 7 w badaniu Harmony CTP

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W otwartym, długoterminowym badaniu III fazy (HARMONY III) oceniano długoterminowe bezpieczeństwo pitolisantu u pacjentów chorujących na narkolepsję (z katapleksją lub bez) w okresie 12 miesięcy i z przedłużeniem do 5 lat. Do 12-miesięcznego okresu obserwacji włączono 102 pacjentów z narkolepsją (z katapleksją lub bez). 68 pacjentów ukończyło pierwsze 12 miesięcy obserwacji. 45, 38, 34 i 14 pacjentów ukończyło, odpowiednio, 2, 3, 4 i 5-letnie okresy obserwacji. Maksymalną dawkę wynoszącą 36 mg na dobę otrzymywało w trakcie badania 85% pacjentów. Po 12 miesiącach leczenia poprawa w EDS oceniana na podstawie skali ESS u pozostałych pacjentów okazała się taka sama, jak uzyskana w innych badaniach przeprowadzonych u pacjentów z narkolepsją. Zmniejszenie średniej wartości wyniku w skali ESS (SD) po 1 roku wyniosło −3,62 (4,63). Po 12 miesiącach leczenia pitolisantem uzyskano poprawę w zakresie częstości występowania takich objawów jak: napady snu, paraliż senny, katapleksja i omamy.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono żadnych poważnych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa. Obserwowane wyniki dotyczące bezpieczeństwa były podobne do tych uzyskanych w poprzednich badaniach, w których pitolisant w dawce 36 mg raz na dobę podawano przez maksymalnie 3 miesiące. Dzieci i młodzież Skuteczność pitolisantu podawanego w dawce dobowej do 36 mg badano w leczeniu narkolepsji z katapleksją lub bez niej u dzieci w wieku od 6. do 18. roku życia w ramach 8-tygodniowego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych. W badaniu uczestniczyło 110 pacjentów (72 w grupie pitolisantu, 38 w grupie placebo). Dawka początkowa wynosiła 4,5 mg na dobę i była zwiększana w odstępach tygodniowych, w zależności od skuteczności i tolerancji leczenia, do dawki dobowej wynoszącej 18 mg lub 36 mg. W przypadku pacjentów o masie ciała mniejszej niż 40 kg maksymalna dawka dobowa wynosiła 18 mg.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów (60%) osiągnięto dawkę dobową wynoszącą 36 mg. 35 pacjentów (31,8%) było w grupie wiekowej od 6. do 11. r.ż., a 75 pacjentów (68,2%) w grupie od 12. do 18. r.ż. Do oceny skuteczności działania pitolisantu na nadmierną senność w ciągu dnia (ang . Excessive Daytime Sleepiness , EDS) i katapleksję (CTP) zastosowano, jako główne kryterium skuteczności, całkowity wynik w skali narkolepsji Ullanlinna (ang. Ullanlinna Narcolepsy Scale , UNS), wyrażony jako zmiana od wartości wyjściowej do końca okresu badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. Szacowana różnica średnich najmniejszych kwadratów (ang. LS means ) (SE) [95% CI] wyniku w skali UNS pomiędzy grupami badanymi (pitolisant minus placebo) wyniosła -3,69 (1,37) [-6,38; -0,99], p=0,0073. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ocenę w pediatrycznej skali senności w ciągu dnia (ang. paediatric daytime sleepiness scale , PDSS), punktację cząstkową katapleksji w skali narkolepsji Ullanlinna (ang.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

UNS-cataplexy (CTP) subscore ) i tygodniowy wskaźnik katapleksji (ang. Week rate of cataplexy , WRC). Szacowana różnica średnich najmniejszych kwadratów (LS) (SE) [95% CI] całkowitego wyniku w skali PDSS między grupami badanymi (pitolisant minus placebo) wyniosła -3,41 (1,07) [- 5,52; -1,31], p=0,0015. W podgrupie pacjentów z narkolepsją typu 1, którzy przy kwalifikacji do badania nie spełniali minimalnych kryteriów rozpoznania katapleksji (n=61 w grupie pitolisantu; n=29 w grupie placebo), szacowana różnica średnich LS (SE)[95% CI] wyniku punktacji cząstkowej katalepsji w skali narkolepsji Ullanlinna pomiędzy grupami badanymi (pitolisant minus placebo) wynosiła -1,77 (0,78) [-3,29 ; -0,24], p=0,0229, a stosunek pomiędzy WRC w grupie pitolisantu i w grupie placebo, z uwzględnieniem wartości wyjściowej, był korzystny dla pitolisantu (0,42 [95% CI: 0,18; 1,01], p=0,0540). Tabla 1: podsumowanie wyników w zakresie skuteczności po 8 tygodniach badania 3. fazy u dzieci i młodzieży

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo (n= 38)	Pitolisant (n= 72)
Skala Narkolepsji Ullanlinna (UNS)
Wynik całkowity
Średnia wartość wyjściowa (SD)	23,68 (9,08)	24,63 (7,80)
Średnia wartość na zakończenie leczenia	21,77 (9,25)	18,23 (8,14)
(SD)
Średnia najmniejszych kwadratów (LSmean) (SE) – zmiana od wartości	-2,60 (1,35)	-6,29 (1,14)
wyjściowej
Szacowana, 95% CI		-3,69 (-6,38; -0,99)
Wartość p		0,0073
Pediatryczna Skala Senności w ciągu dnia (PDSS)
Średnia wartość wyjściowa (SD)	20,00 (3,49)	20,16 (3,64)
Średnia wartość na zakończenie leczenia	17,96 (5,60)	14,57 (5,37)
(SD)
Średnia najmniejszych kwadratów (LS
mean) (SE) – zmiana od wartości
wyjściowejSzacowane, 95% CI	-2,11 (0,89)	-5,53 (0,66)
Wartość p
		-3,41 (-5,52; -1,31)
		0,0015
Punktacja Cząstkowa Katalepsji w Skali Narkolepsji Ullanlinna *
Średnia wartość wyjściowa (SD)	9,03 (4,33)	8,93 (3,96)
Średnia wartość na zakończenie leczenia	8,07 (4,62)	6,02 (4,00)
(SD)		–
Średnia najmniejszych kwadratów (LS	-1,12 (0,64)	2,88 (0,44)
mean) (SE) – zmiana od wartości
wyjściowej
Szacowana, 95% CI		-1,77 (-3,29; -0,24)
Wartość p		0,0229
Tygodniowy wskaźnik katapleksji*
Średnia wartość wyjściowa (SD)	13,44 (26,92)	8,63 (17,73)

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo (n= 38)	Pitolisant (n= 72)
Średnia najmniejszych kwadratów (LS mean) (SE)Szacowana, 95% CI Wartość p	5,05 (0,37)	2,14 (0,27)0,42 (0,18; 1,01)0,0540

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* ocean wykonana tylko u pacjentów z narkolepsją typu I Rysunek 4 Zmiana średniej wyniku całkowitego w skali narkolepsji Ullanlinna (średnia ± SEM) od wartości wyjściowej do końca badania (pełen zestaw analiz) Total score [Mean ± SEM] 21.77 23.68 24.63 26 24 24,63 23,68 Placebo Pitolisant 22 21,77 20 18 16 18,23 0. Wartość wyjściowa Koniec leczenia

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena ogólna [średnia ±SEM] 28. Baseline End of Treatment 18.23 Wartość wyjściowa=[ocena V1 (D-14) + ocena V2 (D0)]/2 Koniec leczenia=[ocena V6 (D49) + ocena V7 (D56)]/2 SEM= błąd standardowy średniej

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Narażenie zdrowych ochotników na pitolisant oceniono w badaniach z udziałem ponad 200 osób otrzymujących pitolisant w pojedynczej dawce do 216 mg przez okres maksymalnie 28 dni. Wchłanianie Pitolisant jest dobrze i szybko wchłaniany z maksymalnym stężeniem w osoczu osiąganym około 3 godziny po podaniu. Dystrybucja Pitolisant wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami w surowicy (> 90%) i mniej więcej taką samą dystrybucją między erytrocytami a osoczem. Metabolizm Metabolizm pitolisantu u ludzi został w pełni poznany. Główne niesprzężone metabolity to pochodne hydroksylowane w kilku pozycjach oraz produkty rozszczepienia pitolisantu, prowadzącego do nieaktywnego głównego metabolitu – kwasu karboksylowego, stwierdzanego w moczu i w surowicy. Powstają one w wyniku działania enzymów CYP3A4 oraz CYP2D6.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zidentyfikowano kilka sprzężonych metabolitów, z których główne (nieaktywne) to dwa koniugaty kwasowego metabolitu pitolisantu z glicyną i glukuronid metabolitu ketonowego powstałego z monohydroksylowanego pitolisantu. W mikrosomach wątrobowych pitolisant i jego główne metabolity nie hamują w znaczącym stopniu działania cytochromów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 ani CYP3A4 ani izoform urydynodifosforanu glukuronylotransferaz UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 oraz UGT2B7 do stężenia 13,3 µM – wartości znacznie większe niż uzyskiwane dla dawek terapeutycznych. Pitolisant jest umiarkowanie silnym inhibitorem CYP2D6 (IC 50 = 2,6 µM). Pitolisant indukuje CYP3A4, CYP1A2 oraz CYP2B6 w warunkach in vitro . Można się spodziewać znaczących klinicznie interakcji z substratami CYP3A4 i CYP2B6 oraz przez ekstrapolację – z substratami UDP-glukuronylotransferazy, CYP2C oraz P-gp (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro wykazują, iż pitolisant nie jest ani substratem ani inhibitorem ludzkiej glikoproteiny P oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Pitolisant nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3. Pitolisant nie jest znaczącym inhibitorem OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ani MATE2K w badanym stężeniu. Pitolisant wykazuje ponad 50% inhibicję wobec OCT1 (transporterów kationów organicznych 1) przy 1,33 µM, ekstrapolowane IC 50 pitolisantu wynosi 0,795 µM (patrz punkt 4.5). Eliminacja Okres półtrwania pitolisantu w osoczu wynosi 10–12 godzin. Po powtarzanym podaniu, stan stacjonarny jest osiągany po 5–6 dobach stosowania, co prowadzi do zwiększenia stężenia w surowicy o ok. 100%. Zmienność osobnicza jest raczej duża, a niektórzy ochotnicy wykazali znacznie odbiegający, wysoki profil (bez problemów związanych z tolerancją). Eliminacja następuje głównie z moczem (ok. 63%) w postaci nieaktywnego niesprzężonego metabolitu (BP2.951) oraz metabolitu sprzężonego z glicyną.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakokinetyczne

25% dawki jest wydalana poprzez wydychane powietrze, a niewielki odsetek (<3%) w kale, gdzie ilość pitolisantu lub BP2.951 jest nieistotna. Liniowość lub nieliniowość W razie dwukrotnego zwiększenia dawki pitolisantu z 27 mg do 54 mg, wskaźnik AUC 0-∞ ulega zwiększeniu o ok. 2,3. Populacje szczególne Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w wieku od 68 do 80 lat farmakokinetyka pitolisantu nie różni się w porównaniu z młodszymi pacjentami (w wieku od 18 do 45 lat). U pacjentów w wieku powyżej 80 lat kinetyka wykazuje niewielką zmienność bez znaczenia klinicznego. Dane dotyczące stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Dlatego dawkowanie u tych pacjentów należy dostosować do stanu nerek i wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stopień od 2 do 4 zgodnie z międzynarodową klasyfikacją przewlekłej choroby nerek, tj.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakokinetyczne

przy klirensie kreatyniny wynoszącym od 15 ml/min do 89 ml/min), wartości C max oraz AUC ulegały zwiększeniu 2,5-krotenemu bez wpływu na okres półtrwania (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) nie zanotowano znaczących zmian w farmakokinetyce w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha), wskaźnik AUC uległ zwiększeniu 2,4-krotnemu, a okres półtrwania był dwukrotnie dłuższy (patrz punkt 4.2). Nie oceniono jeszcze farmakokinetyki pitolisantu po wielokrotnym podaniu leku pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Osoby wolno metabolizujące przy udziale CYP2D6 Ekspozycja na pitolisant była większa u osób wolno metabolizujących przy udziale CYP2D6 po podaniu pojedynczej dawki i w stanie stacjonarnym; wskaźniki C max i AUC (0-tau) były około 2,7-razy i 3,2-razy większy w Dniu 1.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakokinetyczne

oraz 2,1-razy i 2,4-razy większy w Dniu 7. Okres półtrwania pitolisantu w surowicy był dłuższy u osób wolno metabolizujących przy udziale CYP2D6 w porównaniu z osobami szybko metabolizującymi przy udziale CYP2D6. Rasa Nie oceniono wpływu rasy na metabolizm pitolisantu. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne pitolisantu podawanego w dawce 18 mg u dzieci od 6. do 18. r.ż. z narkolepsją badano w ramach wieloośrodkowego badania po podaniu pojedynczej dawki. W analizie populacyjnej właściwości farmakokinetycznych w modelu zależności od masy ciała, narażenie ogólnoustrojowe na pitolisant po podaniu w dawce 18 mg oceniane w oparciu o wskaźniki C max i AUC 0-10h było w przybliżeniu 3-krotnie większe u dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg i 2-krotnie większe u młodzieży o masie ciała większej niż 40 kg w porównaniu do osób dorosłych.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego, zwiększanie dawki należy rozpoczynać od najmniejszej dawki wynoszącej 4,5 mg, a w przypadku dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 mg nie przekraczać dawki 18 mg (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po 1 miesiącu stosowania u myszy, 6 miesiącach u szczurów i 9 miesiącach u małp, stężenie niewywołujące dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no observable adverse effect level , NOAEL) wynosił odpowiednio 75, 30 i 12 mg/kg/dobę dla podania doustnego, co odpowiadało marginesom bezpieczeństwa wynoszącym, odpowiednio, 9, 1 i 0,4 w porównaniu z ekspozycją na lek w dawkach leczniczych u ludzi. U szczurów przemijające odwracalne epizody drgawek wystąpiły przy T max , co możne wynikać ze znacznej ilości metabolitu u tego gatunku zwierząt, ale nie u ludzi. W przypadku zastosowania największych dawek u małp stwierdzono przemijające objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego, obejmujące wymioty, drżenia i drgawki. W przypadku zastosowania największych dawek u małp nie stwierdzono żadnych zmian histopatologicznych, natomiast u szczurów stwierdzono ograniczone zmiany histopatologiczne w niektórych narządach (w wątrobie, dwunastnicy, grasicy, nadnerczach i płucach).

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono ani genotoksyczności, ani rakotwórczości pitolisantu. Działanie teratogenne pitolisantu stwierdzono dla dawek toksycznych dla matek (marginesy bezpieczeństwa działania teratogennego u szczurów i królików < 1). W dużych dawkach pitolisant wywoływał nieprawidłowości w morfologii plemników oraz zmniejszał ich ruchliwość bez znacznego wpływu na wskaźniki płodności u samców szczurów. Ponadto zmniejszał odsetek żywych zarodków i zwiększał liczbę poronień u samic szczurów (margines bezpieczeństwa 1). Powodowało to opóźnienie w rozwoju poporodowym (margines bezpieczeństwa 1). U zwierząt pitolisant/metabolity przenikają przez łożysko. Badania toksyczności na młodych szczurach wykazały, że podawanie dużych dawek pitolisantu powoduje śmiertelność zależną od dawki oraz epizod drgawek, co może być spowodowane obecnością dużych ilości metabolitu u szczurów, ale nie u ludzi.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U psów pitolisant hamował kanał hERG z IC 50 przekraczającym stężenie terapeutyczne oraz powodował niewielkie wydłużenie odstępu QTc. W badaniach przedklinicznych zbadano działanie uzależniające leku i wpływ jego nadużywania u myszy, małp i szczurów. Nie można było jednak wyciągnąć ostatecznych wniosków dotyczących tolerancji, uzależniania oraz samodzielnego stosowania leku.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon typ A Talk Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Wakix, tabletka 4,5 mg 3 lata Wakix, tabletka 18 mg 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o dużej gęstości z nakrętką polipropylenową z zabezpieczeniem przed otwarciem i dostępem dla dzieci oraz środkiem suszącym (żelem krzemionkowym). Butelka z 30 lub 90 tabletkami powlekanymi. Wakix 4,5 mg lek dostępny w opakowaniach zawierających 1 butelkę z 30 tabletkami.

CHPL leku Wakix, tabletki powlekane, 18 mg

Dane farmaceutyczne

Wakix 18 mg lek dostępny w opakowaniach zawierających 1 butelkę z 30 tabletkami lub opakowaniach zawierających 1 butelkę z 90 tabletkami lub opakowaniach zbiorczych zawierających 90 (3 butelki po 30) tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ozawade, tabletki powlekane 4,5 mg Ozawade, tabletki powlekane 18 mg 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ozawade, tabletki powlekane 4,5 mg Każda tabletka zawiera pitolisant w postaci chlorowodorku odpowiadającego 4,45 mg pitolisantu. Ozawade, tabletki powlekane 18 mg Każda tabletka zawiera pitolisant w postaci chlorowodorku odpowiadającego 17,8 mg pitolisantu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Ozawade, tabletki powlekane 4,5 mg Biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 3,7 mm, oznaczona cyfrą „5” na jednej stronie. Ozawade, tabletki powlekane 18 mg Biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 7,5 mm, oznaczona liczbą „20” na jednej stronie.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ozawade jest wskazany do stosowania w celu poprawy stanu czuwania i zmniejszenia nadmiernej senności w ciągu dnia (EDS) u dorosłych pacjentów z obturacyjnym bezdechem sennym (OBS), u których EDS nie udało się skutecznie leczyć lub terapia podstawowa OBS, taka jak wspomaganie oddychania stałym dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych (ang. continuous positive airway pressure , CPAP), nie dała zadowalających rezultatów lub nie była tolerowana.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu OBS i znającego ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Chorobę OBS należy co roku na nowo poddawać ocenie. Produkt leczniczy Ozawade nie jest przeznaczony do leczenia głównej przyczyny niedrożności dróg oddechowych u pacjentów z OBS. Należy kontynuować podstawowe leczenie OBS lub okresowo wznawiać u pacjentów, którzy nie tolerują podstawowej terapii OBS. Dawkowanie Pitolisant należy podawać w najniższej skutecznej dawce, w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta i tolerancji leku, zgodnie ze schematem stopniowego zwiększania dawki, nie przekraczając przy tym maksymalnej dawki 18 mg/dobę: – Tydzień 1: dawka początkowa 4,5 mg (jedna tabletka 4,5 mg) na dobę. – Tydzień 2: dawkę można zwiększyć do 9 mg (dwie tabletki 4,5 mg) na dobę. – Tydzień 3: dawkę można zwiększyć do 18 mg (jedna tabletka 18 mg) na dobę lub zmniejszyć do 4,5 mg (jedna tabletka 4,5 mg) na dobę.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Dawkowanie

W każdym momencie można dawkę zmniejszyć (do 4,5 mg na dobę) lub zwiększyć (do 18 mg na dobę) zgodnie z zaleceniem lekarza i odpowiedzią pacjenta na lek. Całkowitą dawkę dobową należy przyjmować w postaci pojedynczej dawki rano podczas śniadania. Utrzymywanie skuteczności Dane dotyczące długoterminowej skuteczności leku są ograniczone (patrz punkt 5.1), dlatego lekarz powinien okresowo oceniać skuteczność leczenia. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Dlatego dawkowanie u tych pacjentów należy dostosować w zależności od indywidualnej reakcji na lek i jego tolerancji. W przypadku osób w podeszłym wieku częściej zgłaszano bezsenność, dlatego należy odpowiednio dostosować dawkowanie (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawkowania nie jest wymagane u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) okres zwiększania dawki po rozpoczęciu leczenia powinien wynosić dwa tygodnie a nie jeden tydzień, ze względu na spodziewany dłuższy okres półtrwania i większą ekspozycję; ostatecznie można rozważyć dostosowanie dawki u pacjentów z tej grupy, w zależności od indywidualnej odpowiedzi i tolerancji (patrz punkt 5.2). Pitolisant jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Produktu Ozawade nie należy stosować u dzieci i młodzieży z obturacyjnym bezdechem sennym (OBS). Fenotyp osób metabolizujących CYP2D6 (jeśli jest znany) W porównaniu z osobami szybko metabolizującymi z udziałem CYP2D6, u osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6 stwierdza się większą ekspozycję ogólnoustrojową (do 3- krotnie), a mniejszą (0,8-krotnie) u osób bardzo szybko metabolizujących z udziałem CYP2D6.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Dawkowanie

Nie obserwuje się różnic w ekspozycji ogólnoustrojowej między osobami szybko i średnio metabolizującymi z udziałem CYP2D6. W schemacie zwiększania dawki należy uwzględnić większą ekspozycję u pacjentów słabo metabolizujących CYP2D6, można też rozważyć dostosowanie dawki u pacjentów ze znanym genotypem słabo metabolizującym, w zależności od indywidualnej reakcji i tolerancji leku (patrz punkt 5.2). Ponadto nie można obecnie podać zaleceń dotyczących dawki u pacjentów bardzo szybko metabolizujących CYP2D6 przyjmujących induktor CYP3A, ponieważ farmakokinetyka w tej subpopulacji jest obecnie nieznana. Sposób podawania Stosować doustnie.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia psychiczne Należy zachować ostrożność, podając pitolisant pacjentom z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie, takimi jak poważne zaburzenia lękowe lub ciężka depresja z prawdopodobieństwem wystąpienia myśli samobójczych. Zgłaszano występowanie myśli samobójczych u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi leczonych pitolisantem. Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność, podając pitolisant pacjentom z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha). Dawkowanie należy dostosować zgodnie z informacjami zawartymi w punkcie 4.2. Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów przyjmujących pitolisant stwierdzono działania niepożądane w postaci zaburzeń żołądka i jelit, dlatego należy zachować ostrożność, podając ten lek pacjentom z zaburzeniami żołądkowo- jelitowymi związanymi z nadkwaśnością (patrz punkt 4.8) lub w razie jednoczesnego podawania środków podrażniających żołądek, takich jak kortykosteroidy lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia odżywiania Należy zachować ostrożność, podając pitolisant pacjentom ze znaczną otyłością lub ciężką anoreksją (patrz punkt 4.8). W przypadku znacznej zmiany masy ciała leczenie powinno być ponownie ocenione przez lekarza. Zaburzenia kardiologiczne W dwóch dedykowanych badaniach QT podawanie supraterapeutycznych dawek pitolisantu (od 6 do 12 razy większych niż dawka lecznicza, tzn. od 108 mg do 216 mg) spowodowało jedynie łagodne lub umiarkowane wydłużenie odstępu QTc (10–13 ms). Należy dokładnie monitorować pacjentów z chorobą serca, nadciśnieniem, narażonych na poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE), przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze wydłużające odstęp QT lub zwiększające ryzyko zaburzeń repolaryzacji, pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze znacznie zwiększające wskaźnik C max i AUC pitolisantu (patrz punkt 4.5) oraz pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty: 4.4 i 4.5).

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Padaczka Wystąpienie drgawek stwierdzono po zastosowaniu wysokich dawek leku w modelach zwierzęcych (patrz punkt 5.3). W badaniach klinicznych zgłoszono jeden przypadek nasilenia padaczki u jednego chorującego na nią pacjenta. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z ciężką padaczką. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 21 dni po zakończeniu leczenia (w oparciu o okres półtrwania pitolisantu/metabolitów). Pitolisant może zmniejszyć skuteczność antykoncepcji hormonalnej. Dlatego jeżeli pacjentka stosuje antykoncepcję hormonalną, powinna stosować alternatywną, skuteczną metodę antykoncepcyjną (patrz punkty: 4.5 oraz 4.6). Interakcje lek-lek Należy unikać łączenia pitolisantu z substratami CYP3A4 oraz mającymi wąski margines terapeutyczny (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadużywanie narkotyków, efekt z odbicia W pewnym badaniu pitolisant nie wykazywał wpływu na nadużywanie lub był on niewielki przy obecnej dawce terapeutycznej 36 mg i dawkach do 216 mg; w związku z tym możliwość nadużywania narkotyków lub narkotyków rekreacyjnych z pitolisantem jest bardzo mała. W badaniach klinicznych nie stwierdzono efektu z odbicia. Niemniej jednak należy monitorować pacjentów, którzy zakończyli leczenie.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki przeciwdepresyjne Trój- lub czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne o właściwościach agonisty receptora H1 (np. imipramina, klomipramina, mirtazapina) mogą zmniejszać skuteczność pitolisantu z uwagi na możliwość neutralizacji działania endogennej histaminy uwolnionej w mózgu w wyniku leczenia. Należy użyć alternatywnego leku. Leki przeciwhistaminowe Leki przeciwhistaminowe (antagonisty receptora H1) przenikające przez barierę krew-mózg (np. maleinian feniraminy, chlorfeniramina, difenhydramina, prometazyna, mepyramina, doksylamina) mogą zmniejszać skuteczność pitolisantu. Należy użyć alternatywnego leku. Substancje wydłużające odstęp QT lub zwiększające ryzyko zaburzeń repolaryzacji (np. haloperydol, rysperydon, erytromycyna, klarytromycyna, roksytromycyna, loratadyna, syldenafil).

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Interakcje

Należy dokładnie monitorować jednoczesne przyjmowanie tych substancji z pitolisantem (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakokinetyczne U osób z pośrednim, szybkim (normalnym) lub bardzo szybkim metabolizmem z udziałem CYP2D6, CYP2D6 jest głównym enzymem zaangażowanym w metabolizm pitolisantu, natomiast CYP3A – w mniejszym stopniu. U osób ze słabym metabolizmem z udziałem CYP2D6 lub z pośrednim, szybkim lub bardzo szybkim metabolizmem z udziałem CYP2D6 przyjmujących induktory CYP3A, CYP3A znacząco uczestniczy w metabolizmie pitolisantu, natomiast CYP2D6 – w mniejszym stopniu. Produkty lecznicze wpływające na metabolizm pitolisantu – Inhibitory CYP2D6 Inhibitory CYP2D6 najprawdopodobniej będą miały wpływ na farmakokinetykę pitolisantu u osób ze średnim, szybkim lub bardzo szybkim metabolizmem z udziałem CYP2D6, które nie przyjmują induktorów CYP3A, ale nie u osób słabo metabolizujących, średnio bądź szybko metabolizujących z udziałem CYP2D6 lub u osób bardzo szybko metabolizujących z udziałem CYP2D6 i przyjmujących induktory CYP3A.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Interakcje

Podczas jednoczesnego podawania obu leków konieczne może okazać się dostosowanie dawkowania w zależności od indywidualnej reakcji i tolerancji. Jednoczesne podawanie pitolisantu z paroksetyną znacząco zwiększa średnią C max oraz wskaźnik AUC 0-72h pitolisantu, odpowiednio, około 1,5- i 2-krotnie. Biorąc pod uwagę dwukrotny wzrost ekspozycji na pitolisant, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym podawaniu leku wraz z inhibitorami CYP2D6 (np. paroksetyną, fluoksetyną, wenlafaksyną, duloksetyną, bupropionem, chinidyną, terbinafiną, cynakalcetem). – Induktory enzymów Induktory CYP3A najprawdopodobniej będą miały wpływ na farmakokinetykę pitolisantu u osób słabo metabolizujących z udziałem CYP2D6 i osób o bardzo szybkim metabolizmie z udziałem CYP2D6, ale ich wpływ na te populacje jest obecnie nieznany.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie obu substancji aktywnych należy monitorować klinicznie oraz, ostatecznie, dostosować dawkowanie w okresie jednoczesnego podawania obu substancji i jeden tydzień po zakończeniu leczenia induktorem. Jednoczesne podawanie pitolisantu z ryfampicyną w dawkach wielokrotnych znacząco obniża średnią C max pitolisantu oraz wskaźnik AUC, odpowiednio, około 0,6- oraz 0,5-krotnie. Z uwagi na ten fakt należy zachować ostrożność, podając pitolisant wraz z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną, fenobarbitalem, karbamazepiną, fenytoiną). Należy zachować ostrożność, podając pitolisant pacjentom przyjmującym jednocześnie dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) ze względu na jego silne działanie indukujące CYP3A4. – Inhibitory CYP3A4 Inhibitory CYP3A najprawdopodobniej będą miały wpływ na farmakokinetykę pitolisantu u osób słabo metabolizujących z udziałem CYP2D6, ale ich wpływ na te populacje jest obecnie nieznany.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Interakcje

U zdrowych ochotników oceniano połączenie pitolisantu z sokiem grejpfrutowym i itrakonazolem. Żadne z tych skojarzeń nie wykazało klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych typu lek-lek. Jednakże, w oparciu o szlaki metaboliczne należy zachować ostrożność u osób, które słabo metabolizują z udziałem CYP2D6, ze względu na znaczne zmniejszenie klirensu i zwiększenie ekspozycji. – Inne W badaniu klinicznym dawek wielokrotnych połączenie pitolisantu z probenecydem zmniejszyło AUC pitolisantu około 0,7-krotnie. Mechanizm tego zjawiska jest nieznany. Podczas jednoczesnego podawania obu leków konieczne może okazać się dostosowanie dawkowania w zależności od indywidualnej reakcji i tolerancji. Produkty lecznicze, na których metabolizm może wpływać pitolisant – Substraty CYP3A4 i CYP2B6 W klinicznym badaniu indukcyjnym wykazano, że pitolisant jest słabym induktorem CYP3A (0,2- krotne zmniejszenie ekspozycji na midazolam).

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Interakcje

Dlatego należy unikać kojarzenia pitolisantu z substratami CYP3A4 oraz produktami mającymi wąski margines terapeutyczny (np. lekami immunosupresyjnymi, docetakselem, inhibitorami kinazy, cyzaprydem, pimozydem, halofantryną) (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania następujących substratów: inne enzymy CYP3A4, CYP2C (np. repaglinid, fenytoina, warfaryna), P-gp (np. dabigatran, digoksyna) i enzym UDP-glukuronylotransferazy (np. morfina, paracetamol, irynotekan), oraz monitorować ich skuteczność w warunkach klinicznych. Pitolisant może zmniejszać ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne, dlatego należy stosować dodatkową, skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.6). – Substraty OCT1 Jak wynika z danych in vitro, pitolisant może być istotnym klinicznie inhibitorem OCT1 i mogą wystąpić klinicznie istotne interakcje z substratami OCT1 (np. metforminą).

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Interakcje

Nawet jeśli nie ustalono znaczenia klinicznego tego działania, zaleca się ostrożność w przypadku podawania pitolisantu wraz z substratem OCT1 (np. metmorfiną (biguanidami)) (patrz punkt 5.2). – Inne Skojarzenie pitolisantu z modafinilem lub hydroksymaślanem sodu oceniano u zdrowych ochotników (dawki terapeutyczne). Nie wykazano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych typu lek- lek ani z modafinilem, ani z hydroksymaślanem sodu i nie ma konieczności dostosowywania dawki w razie jednoczesnego podawania pitolisantu z tymi lekami w leczeniu objawów OBS. Pitolisant zmniejsza ekspozycję na olanzapinę 0,3-krotnie. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 21 dni po zakończeniu leczenia (w oparciu o okres półtrwania pitolisantu/metabolitów). Pitolisant/metabolity mogą zmniejszyć skuteczność antykoncepcji hormonalnej. Dlatego jeżeli pacjentka stosuje antykoncepcję hormonalną, powinna stosować alternatywną skuteczną metodę antykoncepcyjną (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania pitolisantu u kobiet ciężarnych lub dane te są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwe działanie na rozrodczość, w tym działanie teratogenne. Badania na szczurach wykazały przenikanie pitolisantu/metabolitów przez łożysko (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować pitolisantu w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla płodu.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały obecność pitolisantu/metabolitów w pokarmie matki. Z uwagi na ten fakt karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia pitolisantem (patrz punkt 4.3). Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały wpływ na parametry nasienia bez znaczącego wpływu na zdolności rozrodcze u samców oraz zmniejszenie odsetka żywych płodów u samic przyjmujących lek (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pitolisant może mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów o nieprawidłowym poziomie senności, którzy przyjmują pitolisant, należy poinformować, iż ich poziom czuwania może nie wrócić do normy. Pacjentów o nadmiernej senności w ciągu dnia, w tym pacjentów przyjmujących pitolisant, należy często oceniać pod względem ich poziomu senności oraz, w razie potrzeby, zalecić im powstrzymanie się od kierowania pojazdami oraz wykonywania jakichkolwiek innych potencjalnie niebezpiecznych czynności.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: bóle głowy 12,4%, bezsenność (wszystkie typy) 8,9%, nudności 3,3%, lęk 2,2%, ból brzucha 2,8%, zawroty głowy 1,7% i biegunka 1%. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Następujące działania niepożądane pitolisantu zostały zgłoszone w badaniach klinicznych. Zostały one wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: występujące bardzo często (≥ 1/10), występujące często (od ≥ 1/100 do < 1/10), występujące niezbyt często (od ≥ 1/1000 do < 1/100), występujące rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), występujące bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.:

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Działania niepożądane

	Występujące bardzo często	Występujące często	Występujące niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			Półpasiec Wirusowe zakażeniegórnych drógoddechowych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego			Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Podwyższone stężenie cholesterolu we krwi Podwyższone ciśnienie krwiPodwyższone stężenie triglicerydów we krwi Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych Zwiększona aktywnośćaminotransferazy
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania			Nietolerancja alkoholu Zwiększony apetyt Hipoglikemia Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie masy ciała
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność (wszystkierodzaje) Zaburzenia lękowe Zaburzenia snu	Wybudzanie z dezorientacją Zaburzenia depresyjne i zaburzenia nastroju StrachRozdrażnienie Zaburzenia na tle nerwowym Zaburzenia libido PanikaZespół odstawienia
Zaburzenia układunerwowego	Bóle głowy		Zaburzenia snu związane z rytmem dobowymZawroty głowy

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Działania niepożądane

			Zaburzenia smaku Nadpobudliwość psychoruchowa MigrenaParaliż sennyHipotonia
Zaburzenia oka			Suche oczyFotopsja
Zaburzenia ucha i błędnika		Uczucie wirowania	Szumy uszne
Zaburzenia serca			Blok przedsionkowo- komorowy I stopnia Kołatanie serca TachykardiaSkurcze dodatkowekomoroweWydłużenie odstępu QT w badaniu EKG Zwiększenie częstościskurczów serca
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętnicze	Uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia			Ziewanie KaszelDuszność nocna
Zaburzenia żołądka i jelit		Nudności/wymioty Ból brzucha i dyskomfort Biegunka	Zaparcie Suchość w ustach Zapalenie jelit Odbarwienie kałuZaburzenia żołądka ijelitCuchnący oddech WzdęciaKrwotok z odbytu Nadmierne wydzielanieśliny
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			Wysypka Nadmierna potliwośćŚwiąd Rumień Zimne poty Nocne potySłoneczne zapalenieskóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej			Dyskomfort w kończynie Skurcze mięśni MialgiaBól stawówZapalenie ścięgna
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Częstomocz
Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania		Ból i dyskomfort	Astenia Gorączka Pragnienie

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Ból głowy i bezsenność Podczas badań klinicznych we wskazaniu OBS, epizody bólu głowy i bezsenności zgłaszano częściej (12,4% i 8,9%) u kobiet (bóle głowy i bezsenność) oraz u pacjentów w podeszłym wieku (bezsenność). Większość z tych działań niepożądanych miała charakter od łagodnego po umiarkowany (patrz punkt 4.2). Należy odpowiednio dostosować dawkowanie. Zaburzenia żołądka W badaniach klinicznych u 3,5% pacjentów przyjmujących pitolisant zgłoszono zaburzenia żołądka prawdopodobnie spowodowane nadkwaśnością. Nudności zgłaszano częściej u kobiet. Te działania niepożądane miały charakter od łagodnego po umiarkowany. Jeśli objawy się utrzymują, może zaistnieć konieczność rozpoczęcia leczenia korygującego inhibitorem pompy protonowej. Pacjenci z niskim/prawidłowym BMI (< 25) Ból głowy, bezsenność, nudności i niepokój zgłaszano częściej u pacjentów z niskim/prawidłowym BMI. Należy odpowiednio dostosować dawkowanie.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy przedawkowania pitolisantu mogą obejmować m.in. bóle głowy, bezsenność, rozdrażnienie, nudności i ból brzucha. Postępowanie W razie przedawkowania zaleca się hospitalizację oraz monitorowanie czynności życiowych . Nie ma jasno określonego antidotum.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki wpływające na układ nerwowy, kod ATC: N07XX11. Mechanizm działania Pitolisant jest czynnym po zastosowaniu doustnym antagonistą receptora histaminy H3/odwrotnym agonistą, który poprzez blokadę swoich autoreceptorów histaminy poprawia aktywność neuronów histaminergicznych mózgu – głównego układu pobudzenia rozpowszechniającego projekcje do całego mózgu. Pitolisant moduluje również różne układy neuroprzekaźników, zwiększając uwalnianie acetylocholiny, noradrenaliny i dopaminy w mózgu. Skuteczność kliniczna Skuteczność pitolisantu w leczeniu nadmiernej senności w ciągu dnia (EDS) u pacjentów z obturacyjnym bezdechem sennym (OBS) analizowano w dwóch kluczowych badaniach klinicznych: HAROSA I i HAROSA II. Badanie HAROSA I oceniało skuteczność i bezpieczeństwo pitolisantu w leczeniu nadmiernej senności w ciągu dnia (EDS) u pacjentów z zespołem obturacyjnego bezdechu sennego (OBS) leczonych stałym dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych (CPAP), ale nadal skarżących się na nadmierną senność w ciągu dnia (EDS).

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Było to prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane podwójnie zaślepione badanie, którego celem było porównanie pitolisantu z placebo, 12-tygodniowa podwójnie ślepa faza. Przebadano 244 pacjentów (183 przyjmowało pitolisant, a 61 placebo), 83% stanowili mężczyźni, średnia wieku 53 lata, 12% powyżej 65 lat. Pacjenci doświadczali nadmiernej senności w ciągu dnia (wynik w skali Epworth [ESS] większy lub równy 12), byli leczeni nosowym CPAP przez okres minimum 3 miesięcy i nadal skarżyli się na nadmierną senność w ciągu dnia, mimo podjętych przedtem prób uzyskania skutecznego leczenia nosowym CPAP. Głównym kryterium skuteczności była zmiana w skali Epworth (ang. Epworth Sleepiness Scale , ESS) między początkiem a końcem leczenia. W fazie podwójnie ślepej próby maksymalna przepisana dawka wynosiła 18 mg pitolisantu lub placebo, odpowiednio u 79,8% pacjentów w grupie aktywnego leczenia i u 88,5% pacjentów w grupie placebo.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Maksymalną dawkę osiąga się po trzech tygodniach dostosowywania, zaczynając od 4,5 mg. Po 12 tygodniach leczenia z podwójnie ślepą próbą odnotowano znaczącą poprawę w ESS w przypadku stosowania pitolisantu w porównaniu z placebo (tabela 1). Tabela 1: przegląd wyników dotyczących skuteczności po 12 tygodniach w badaniu HAROSA I

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry	Grupa badana(n)	Punktacja wyjściowa (na wizycie2)	Wynik końcowy (na wizycie6)	Zmiana	Różnica w porównaniu z placebo95% CI	Wartość p
ESS (SD)	Placebo (61)	14,6 (2,8)	12,1 (6,4)	-2,75	2,6 [-3,9; -1,4]	p <0,001
Pitolisant (183)	14,9 (2,7)	9 (4,8)	-5,52

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 1 Zmiany wyniku w skali Epworth (ESS) w badaniu P09-08 Faza podwójnie ślepej próby – populacja ITT (N = 244)

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu HAROSA II oceniano skuteczność i bezpieczeństwo pitolisantu w leczeniu nadmiernej senności w ciągu dnia (EDS) u pacjentów z zespołem obturacyjnego bezdechu sennego (OBS), którzy odmówili leczenia stałym dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych (CPAP). Było to prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane podwójnie zaślepione badanie, którego celem było porównanie pitolisantu z placebo w ciągu 12-tygodniowej fazy podwójnie ślepej próby, po której nastąpiło 40-tygodniowe badanie otwarte. Przebadano 268 pacjentów (201 przyjmowało pitolisant, a 67 placebo), 75% stanowili mężczyźni, średnia wieku 52 lata 12% powyżej 65 lat. Wynik pacjentów w skali Epworth [ESS] był większy lub równy 12. Pacjenci odmawiali leczenia nosowym CPAP oraz nadal skarżyli się na nadmierną senność w ciągu dnia. Głównym kryterium skuteczności była zmiana w skali Epworth (ESS) między początkiem a końcem leczenia.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W fazie podwójnie ślepej próby maksymalna przepisana dawka wynosiła 18 mg pitolisantu lub placebo, odpowiednio u 82,5% pacjentów w grupie aktywnego leczenia i 86,6% pacjentów w grupie placebo. Po 12 tygodniach leczenia z podwójnie ślepą próbą odnotowano znaczącą poprawę ESS w przypadku stosowania pitolisantu w porównaniu z placebo (model ANCOVA dostosowany do ESS i BMI przy V2 oraz ośrodka badawczego jako efekt losowy) (Tabela 2). Tabela 2: przegląd wyników dotyczących skuteczności po 12 tygodniach w badaniu HAROSA II

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry	Grupabadana (n)	Punktacja wyjściowa (na wizycie2)	Wynik końcowy (na wizycie6)	Zmiana	Różnica w porównaniu z placebo95% CI	Wartość p
ESS (SD)	Placebo (67)	15,7 (3,6)	12,2 (6,1)	-3,6	-2,8 [-4,0; -1,5]	p <0,001
Pitolisant (201)	15,7 (3,1)	9,1 (4,7)	-6,3

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 2 Zmiany wyniku w skali Epworth (ESS) w badaniu P09-09 Faza podwójnie ślepej próby – populacja ITT (N = 268)

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie rozszerzonej porównano i połączono dwa badania HAROSA, wykazując znaczną poprawę po zastosowaniu pitolisantu w porównaniu z placebo w zakresie głównych parametrów (ESS, test OSleR, skala zmęczenia Pichota i CGI). Tabela 3: Główne wyniki skuteczności w zbiorczej analizie HAROSA I – HAROSA II

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Średnia	95% CI	p
Test OSleR (1)	1,18	1,02, 1,35	p = 0,022
Skala zmęczenia Pichota (2)	-1,27	-2,30, -0,23	p = 0,017
CGI (3)	-0,63	-0,84, -0,47	p <0,001

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1) Średni współczynnik pitolisant/placebo 2) efekt leczenia 3) różnica pitolisant-placebo Dane z badania prowadzonego metodą otwartej próby Pacjenci, którzy uczestniczyli w 12-tygodniowych podwójnie zaślepionych badaniach HAROSA I i HAROSA II, mogli również wziąć udział w trwającym 40 tygodni badaniu otwartym. Głównym celem tego badania była analiza bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego stosowania pitolisantu w dawce do 18 mg/dobę. Utrzymanie działania pitolisantu w EDS u pacjentów z OBS nie zostało potwierdzone w podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach. Podczas badania HAROSA I 1,5% pacjentów przerwało udział w fazie otwartej z powodu braku skuteczności, a 4,0% z powodu działań niepożądanych. W badaniu HAROSA II 1,3% pacjentów przerwało udział w fazie otwartej z powodu braku skuteczności a 2,5% z powodu działań niepożądanych.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączenia wyników badań produktu leczniczego Ozawade we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży cierpiących na zespół obstrukcyjnego bezdechu sennego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycję zdrowych ochotników na pitolisant oceniono w badaniach z udziałem ponad 200 uczestników otrzymujących pitolisant w pojedynczej dawce maksymalnie do 216 mg przez okres do 28 dni. Wchłanianie Pitolisant jest dobrze i szybko wchłaniany ze szczytowym stężeniem w osoczu około 3 godzin po podaniu. C max i AUC w stanie stacjonarnym (średnia geometryczna, CV%) dawki terapeutycznej (18 mg) wynosi, odpowiednio, 35,5 ng/ml (59,2%) i 378 ng x h/ml (86,3%). Po kilkakrotnym podaniu stan stacjonarny osiągany jest po 5–6 dobach podawania, co prowadzi do ok. 2-krotnie zwiększonego stężenia w surowicy. Zmienność międzyosobnicza jest raczej wysoka (średnia geometryczna CV% wynosi odpowiednio 59,2 i 86,3 dla C max i AUC 0-24h ). Niektórzy ochotnicy wykazali wysoki profil poboczny (bez problemów związanych z tolerancją). Jednoczesne przyjmowanie pokarmu nie wpływa na farmakokinetykę pitolisantu.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Pitolisant charakteryzuje wysoki stopień wiązania z białkami w surowicy (91,4–95,2%) i wykazuje mniej więcej taką samą dystrybucję między erytrocytami a osoczem. Pitolisant jest szeroko dystrybuowany, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 5–10 l/kg. Metabolizm Metabolizm pitolisantu u ludzi jest w pełni scharakteryzowany i stanowi główną drogę eliminacji. Główne niesprzężone metabolity to rozszczepione formy pitolisantu prowadzące do nieaktywnych głównych metabolitów kwasu karboksylowego, z których trzy są główne, i w mniejszym zakresie pięć hydroksylowanych pochodnych N-tlenku w kilku pozycjach, znajdowane w moczu i surowicy. Łącząc udział enzymu określony in vitro z ekspozycją na główne metabolity zidentyfikowane w badaniu rozkładu masy, szacunkowy całkowity udział enzymów CYP w metabolizmie pitolisantu wynosi 60% w przypadku CYP2D6 i ok. 30% w przypadku CYP3A4/3A5 w warunkach szybkiego metabolizowania z udziałem fenotypu CYP2D6.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zidentyfikowano kilka sprzężonych metabolitów. Jednymi z ważniejszych (nieaktywnymi) były dwie glicyny sprzężone z metabolitami kwasu karboksylowego pitolisantu i glukuronid metabolitu ketonowego monohydroksylowego pitolisantu denasyconego. Hamowanie/indukcja Na mikrosomach wątrobowych pitolisant i jego główne metabolity nie hamują w znaczącym stopniu działania cytochromów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 czy CYP3A4 ani izoform urydynodifosforanu glukuronylotransferaz UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 oraz UGT2B7 do stężenia 13,3 µm – stężenia znacznie wyższego niż stężenia uzyskiwane dla dawek terapeutycznych. Pitolisant jest inhibitorem CYP2D6 o sile umiarkowanej (IC 50 = 2,6 µm). Na podstawie danych z badań in vitro stwierdzono, iż pitolisant oraz jego główne metabolity mogą indukować CYP3A4 oraz CYP2B6 w stężeniach terapeutycznych oraz – poprzez ekstrapolację – CYP2C, enzymy UDP-glukuronylotransferazy oraz P-gp.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przeprowadzono badanie kliniczne w celu oceny wpływu pitolisantu na CYP3A4 i CYP2B6 z użyciem midazolamu i bupropionu jako substratów modelowych dla, odpowiednio, CYP3A4 i CYP2B6. Pitolisant nie wpływa na farmakokinetykę bupropionu, w związku z czym nie jest induktorem CYP2B6 ani CYP1A2 i należy go uznać za induktor graniczny/słaby w stężeniach klinicznie istotnych. Badania in vitro wykazują, iż pitolisant nie jest ani substratem, ani inhibitorem ludzkiej glikoproteiny P oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Pitolisant nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3. Pitolisant nie jest znaczącym inhibitorem OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ani MATE2K w badanym stężeniu. Pitolisant wykazuje ponad 50-procentowe zahamowanie w kierunku OCT1 (transporterów kationów organicznych 1) przy 1,33 µm, ekstrapolowane IC 50 pitolisantu wynosi 0,795 µm (patrz punkt 4.5). Eliminacja Okres półtrwania pitolisantu w osoczu wynosi 10–12 godzin. Eliminacja następuje głównie z moczem (ok.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

90%) w postaci farmakologicznie nieaktywnego niesprzężonego metabolitu oraz sprzężonego metabolitu glicyny i glukornidu. Niewielką część (2,3%) odzyskano z kałem. Liniowość lub nieliniowość Analiza krzyżowa danych dotyczących pojedynczej dawki pokazuje, że ekspozycja na pitolisant zwiększa się proporcjonalnie dla dawek od 18 mg do 216 mg pitolisantu, ale nieco bardziej niż proporcjonalnie dla dawki w klinicznym zakresie dawek od 4,5 mg do 18 mg. Populacje szczególne Jest mało prawdopodobne, aby występowały istotne klinicznie różnice w farmakokinetyce pitolisantu ze względu na płeć. Pitolisantu nie badano u populacji osób otyłych o wskaźniku BMI >40 kg/m 2 . Pacjenci w podeszłym wieku U zdrowych ochotników w wieku od 68 do 80 lat farmakokinetyka pitolisantu nie różni się w porównaniu z młodszymi pacjentami (w wieku od 18 do 45 lat). U pacjentów w wieku powyżej 80 lat kinetyka wykazuje niewielką zmienność bez znaczenia klinicznego.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane dotyczące stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Dlatego dawkowanie u tych pacjentów należy dostosować do stanu wątroby (patrz punkt 4.2 oraz 4.4). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (etapy od 2 do 4 zgodnie z międzynarodową klasyfikacją przewlekłej choroby nerek, tj. przy klirensie kreatyniny wynoszącym od 15 ml/min do 89 ml/min), wartości C max oraz AUC ulegały zwiększeniu 2,5-krotnemu (patrz punkt 4.2). Podstawowy mechanizm jest nieznany. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha), wskaźnik AUC uległ zwiększeniu 1,4-krotnemu, podczas gdy C max pozostał niezmieniony, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) wskaźnik AUC uległ zwiększeniu 2,4-krotnemu, podczas gdy C max pozostał niezmieniony (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie oceniono jeszcze farmakokinetyki pitolisantu po kilkakrotnym podaniu leku pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Rasa Wszystkie badania przeprowadzono głównie u osób rasy białej (rasa biała = 270; rasa czarna = 38; rasa azjatycka = 20; rasa inna = 3). W oparciu o dane dostarczone przez Wnioskodawcę, ekspozycja u osób różnych ras wydaje się podobna. Fenotypy CYP2D6 i polimorfizm CYP3A Ekspozycja na pitolisant była większa u osób słabo metabolizujących z udziałem CYP2D6 po podaniu pojedynczej dawki i w stanie stacjonarnym; C max i AUC (0-tau) były około 2,7-krotnie i 3,2-krotnie większe w dniu 1. oraz 2,1-krotnie i 2,4-krotnie większe w dniu 7. Okres półtrwania pitolisantu w surowicy był dłuższy u osób słabo metabolizujących z udziałem CYP2D6 w porównaniu z osobami szybko metabolizującymi. U osób z pośrednim, szybkim (normalnym) lub bardzo szybkim metabolizmem z udziałem CYP2D6, CYP2D6 znacząco uczestniczy w metabolizowaniu pitolisantu, natomiast CYP3A – w mniejszym stopniu.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Polimorfizmy genetyczne w CYP3A4 i CYP3A5 nie wydają się wpływać znacząco na farmakokinetykę pitolisantu. W tej grupie pacjentów to inhibitory CYP2D6 – nie CYP3A – będą miały wpływ na farmakokinetykę pitolisantu. U osób z bardzo szybkim metabolizmem z udziałem CYP2D6 induktory CYP3A mogą prowadzić do jeszcze szybszej eliminacji pitolisantu i mniejszej ekspozycji w porównaniu z innymi podgrupami. Może to spowodować ekspozycje poniżej stężeń terapeutycznych. U osób ze słabym metabolizmem z udziałem CYP2D6 lub z pośrednim, szybkim lub bardzo szybkim metabolizmem z udziałem CYP2D6, przyjmujących induktory CYP3A, CYP3A znacząco uczestniczy w metabolizmie pitolisantu, natomiast CYP2D6 – w mniejszym stopniu. Tylko w tych warunkach polimorfizmy genetyczne w CYP3A4 i 3A5 mogą mieć istotny wpływ na farmakokinetykę pitolisantu. U osób ze słabym metabolizmem z udziałem CYP2D6 inhibitory i induktory CYP3A będą miały znacznie mniejszy wpływ na farmakokinetykę pitolisantu i inhibitorów CYP2D6.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób z pośrednim, szybkim lub bardzo szybkim metabolizmem z udziałem CYP2D6, przyjmujących induktor CYP3A, inhibitor CYP3A będzie prowadził do zmniejszenia udziału CYP3A w ogólnym metabolizmie. Jednak ekspozycja jest najprawdopodobniej podobna do tej u osób, które nie przyjmują induktora CYP3A. Zatem w tej subpopulacji jest mało prawdopodobne, aby hamowanie CYP3A wpłynęło na farmakokinetykę pitolisantu.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów przemijające odwracalne epizody drgawek wystąpiły przy T max głównie ze względu na metabolit występujący w dużych ilościach u tego gatunku, co nie ma miejsca u ludzi. U małp, po zastosowaniu najwyższych dawek, stwierdzono przemijające objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego obejmujące wymioty, drżenia i drgawki. Po zastosowaniu najwyższych dawek u szczurów stwierdzono ograniczone zmiany histopatologiczne w niektórych narządach (w wątrobie, dwunastnicy, grasicy, nadnerczach i płucach). U psów pitolisant hamował kanał hERG z IC 50 przekraczającym stężenie terapeutyczne oraz powodował niewielkie wydłużenie odstępu QTc. W badaniach przedklinicznych przeprowadzono badania działania uzależniającego leku i wpływu jego nadużywania u myszy, małp i szczurów. Niemniej jednak niemożliwe było wyciągnięcie ostatecznych wniosków z badań dotyczących tolerancji, zależności oraz samodzielnego stosowania leku.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono ani genotoksyczności, ani rakotwórczości pitolisantu. Działanie teratogenne pitolisantu stwierdzono dla dawek toksycznych dla matek (marginesy bezpieczeństwa działania teratogennego u szczurów i królików wynosiły odpowiednio 7,3 oraz 2,6). W wysokich dawkach pitolisant powodował nieprawidłowości w morfologii plemników oraz obniżał ich ruchliwość bez znacznego wpływu na wskaźniki płodności u samców szczurów. Ponadto zmniejszał odsetek żywych zarodków i zwiększał liczbę poronień u samic szczurów (margines bezpieczeństwa 2,3). Powodowało to opóźnienie w rozwoju poporodowym (margines bezpieczeństwa 2,3). U zwierząt pitolisant/metabolity przenikają przez łożysko oraz do mleka matki. Badania toksyczności na młodych osobnikach Badania toksyczności na młodych szczurach wykazały, że podawanie dużych dawek pitolisantu powoduje śmiertelność zależną od dawki oraz epizod konwulsji, co może być powodowane przez metabolit występujący w dużych ilościach u szczurów, ale nie u ludzi.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (E 460) Krospowidon typu A Talk Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka Alkohol poliwinylowy) Tytanu dwutlenek Makrogol 3350 Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o dużej gęstości z nakrętką polipropylenową z zabezpieczeniem przed otwarciem i dostępem dla dzieci oraz środkiem suszącym (żelem krzemionkowym). Ozawade 4,5 mg Dostępne w opakowaniach zawierających 1 butelkę po 30 tabletek lub 1 butelkę po 90 tabletek. Ozawade 18 mg Dostępne w opakowaniach zawierających 1 butelkę po 30 tabletek lub 1 butelkę po 90 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 4,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ozawade, tabletki powlekane 4,5 mg Ozawade, tabletki powlekane 18 mg 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ozawade, tabletki powlekane 4,5 mg Każda tabletka zawiera pitolisant w postaci chlorowodorku odpowiadającego 4,45 mg pitolisantu. Ozawade, tabletki powlekane 18 mg Każda tabletka zawiera pitolisant w postaci chlorowodorku odpowiadającego 17,8 mg pitolisantu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Ozawade, tabletki powlekane 4,5 mg Biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 3,7 mm, oznaczona cyfrą „5” na jednej stronie. Ozawade, tabletki powlekane 18 mg Biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 7,5 mm, oznaczona liczbą „20” na jednej stronie.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ozawade jest wskazany do stosowania w celu poprawy stanu czuwania i zmniejszenia nadmiernej senności w ciągu dnia (EDS) u dorosłych pacjentów z obturacyjnym bezdechem sennym (OBS), u których EDS nie udało się skutecznie leczyć lub terapia podstawowa OBS, taka jak wspomaganie oddychania stałym dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych (ang. continuous positive airway pressure , CPAP), nie dała zadowalających rezultatów lub nie była tolerowana.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu OBS i znającego ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Chorobę OBS należy co roku na nowo poddawać ocenie. Produkt leczniczy Ozawade nie jest przeznaczony do leczenia głównej przyczyny niedrożności dróg oddechowych u pacjentów z OBS. Należy kontynuować podstawowe leczenie OBS lub okresowo wznawiać u pacjentów, którzy nie tolerują podstawowej terapii OBS. Dawkowanie Pitolisant należy podawać w najniższej skutecznej dawce, w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta i tolerancji leku, zgodnie ze schematem stopniowego zwiększania dawki, nie przekraczając przy tym maksymalnej dawki 18 mg/dobę: – Tydzień 1: dawka początkowa 4,5 mg (jedna tabletka 4,5 mg) na dobę. – Tydzień 2: dawkę można zwiększyć do 9 mg (dwie tabletki 4,5 mg) na dobę. – Tydzień 3: dawkę można zwiększyć do 18 mg (jedna tabletka 18 mg) na dobę lub zmniejszyć do 4,5 mg (jedna tabletka 4,5 mg) na dobę.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Dawkowanie

W każdym momencie można dawkę zmniejszyć (do 4,5 mg na dobę) lub zwiększyć (do 18 mg na dobę) zgodnie z zaleceniem lekarza i odpowiedzią pacjenta na lek. Całkowitą dawkę dobową należy przyjmować w postaci pojedynczej dawki rano podczas śniadania. Utrzymywanie skuteczności Dane dotyczące długoterminowej skuteczności leku są ograniczone (patrz punkt 5.1), dlatego lekarz powinien okresowo oceniać skuteczność leczenia. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Dlatego dawkowanie u tych pacjentów należy dostosować w zależności od indywidualnej reakcji na lek i jego tolerancji. W przypadku osób w podeszłym wieku częściej zgłaszano bezsenność, dlatego należy odpowiednio dostosować dawkowanie (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawkowania nie jest wymagane u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) okres zwiększania dawki po rozpoczęciu leczenia powinien wynosić dwa tygodnie a nie jeden tydzień, ze względu na spodziewany dłuższy okres półtrwania i większą ekspozycję; ostatecznie można rozważyć dostosowanie dawki u pacjentów z tej grupy, w zależności od indywidualnej odpowiedzi i tolerancji (patrz punkt 5.2). Pitolisant jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Produktu Ozawade nie należy stosować u dzieci i młodzieży z obturacyjnym bezdechem sennym (OBS). Fenotyp osób metabolizujących CYP2D6 (jeśli jest znany) W porównaniu z osobami szybko metabolizującymi z udziałem CYP2D6, u osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6 stwierdza się większą ekspozycję ogólnoustrojową (do 3- krotnie), a mniejszą (0,8-krotnie) u osób bardzo szybko metabolizujących z udziałem CYP2D6.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Dawkowanie

Nie obserwuje się różnic w ekspozycji ogólnoustrojowej między osobami szybko i średnio metabolizującymi z udziałem CYP2D6. W schemacie zwiększania dawki należy uwzględnić większą ekspozycję u pacjentów słabo metabolizujących CYP2D6, można też rozważyć dostosowanie dawki u pacjentów ze znanym genotypem słabo metabolizującym, w zależności od indywidualnej reakcji i tolerancji leku (patrz punkt 5.2). Ponadto nie można obecnie podać zaleceń dotyczących dawki u pacjentów bardzo szybko metabolizujących CYP2D6 przyjmujących induktor CYP3A, ponieważ farmakokinetyka w tej subpopulacji jest obecnie nieznana. Sposób podawania Stosować doustnie.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia psychiczne Należy zachować ostrożność, podając pitolisant pacjentom z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie, takimi jak poważne zaburzenia lękowe lub ciężka depresja z prawdopodobieństwem wystąpienia myśli samobójczych. Zgłaszano występowanie myśli samobójczych u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi leczonych pitolisantem. Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność, podając pitolisant pacjentom z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha). Dawkowanie należy dostosować zgodnie z informacjami zawartymi w punkcie 4.2. Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów przyjmujących pitolisant stwierdzono działania niepożądane w postaci zaburzeń żołądka i jelit, dlatego należy zachować ostrożność, podając ten lek pacjentom z zaburzeniami żołądkowo- jelitowymi związanymi z nadkwaśnością (patrz punkt 4.8) lub w razie jednoczesnego podawania środków podrażniających żołądek, takich jak kortykosteroidy lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia odżywiania Należy zachować ostrożność, podając pitolisant pacjentom ze znaczną otyłością lub ciężką anoreksją (patrz punkt 4.8). W przypadku znacznej zmiany masy ciała leczenie powinno być ponownie ocenione przez lekarza. Zaburzenia kardiologiczne W dwóch dedykowanych badaniach QT podawanie supraterapeutycznych dawek pitolisantu (od 6 do 12 razy większych niż dawka lecznicza, tzn. od 108 mg do 216 mg) spowodowało jedynie łagodne lub umiarkowane wydłużenie odstępu QTc (10–13 ms). Należy dokładnie monitorować pacjentów z chorobą serca, nadciśnieniem, narażonych na poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE), przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze wydłużające odstęp QT lub zwiększające ryzyko zaburzeń repolaryzacji, pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze znacznie zwiększające wskaźnik C max i AUC pitolisantu (patrz punkt 4.5) oraz pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty: 4.4 i 4.5).

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Specjalne środki ostrozności

Padaczka Wystąpienie drgawek stwierdzono po zastosowaniu wysokich dawek leku w modelach zwierzęcych (patrz punkt 5.3). W badaniach klinicznych zgłoszono jeden przypadek nasilenia padaczki u jednego chorującego na nią pacjenta. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z ciężką padaczką. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 21 dni po zakończeniu leczenia (w oparciu o okres półtrwania pitolisantu/metabolitów). Pitolisant może zmniejszyć skuteczność antykoncepcji hormonalnej. Dlatego jeżeli pacjentka stosuje antykoncepcję hormonalną, powinna stosować alternatywną, skuteczną metodę antykoncepcyjną (patrz punkty: 4.5 oraz 4.6). Interakcje lek-lek Należy unikać łączenia pitolisantu z substratami CYP3A4 oraz mającymi wąski margines terapeutyczny (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadużywanie narkotyków, efekt z odbicia W pewnym badaniu pitolisant nie wykazywał wpływu na nadużywanie lub był on niewielki przy obecnej dawce terapeutycznej 36 mg i dawkach do 216 mg; w związku z tym możliwość nadużywania narkotyków lub narkotyków rekreacyjnych z pitolisantem jest bardzo mała. W badaniach klinicznych nie stwierdzono efektu z odbicia. Niemniej jednak należy monitorować pacjentów, którzy zakończyli leczenie.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki przeciwdepresyjne Trój- lub czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne o właściwościach agonisty receptora H1 (np. imipramina, klomipramina, mirtazapina) mogą zmniejszać skuteczność pitolisantu z uwagi na możliwość neutralizacji działania endogennej histaminy uwolnionej w mózgu w wyniku leczenia. Należy użyć alternatywnego leku. Leki przeciwhistaminowe Leki przeciwhistaminowe (antagonisty receptora H1) przenikające przez barierę krew-mózg (np. maleinian feniraminy, chlorfeniramina, difenhydramina, prometazyna, mepyramina, doksylamina) mogą zmniejszać skuteczność pitolisantu. Należy użyć alternatywnego leku. Substancje wydłużające odstęp QT lub zwiększające ryzyko zaburzeń repolaryzacji (np. haloperydol, rysperydon, erytromycyna, klarytromycyna, roksytromycyna, loratadyna, syldenafil).

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Interakcje

Należy dokładnie monitorować jednoczesne przyjmowanie tych substancji z pitolisantem (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakokinetyczne U osób z pośrednim, szybkim (normalnym) lub bardzo szybkim metabolizmem z udziałem CYP2D6, CYP2D6 jest głównym enzymem zaangażowanym w metabolizm pitolisantu, natomiast CYP3A – w mniejszym stopniu. U osób ze słabym metabolizmem z udziałem CYP2D6 lub z pośrednim, szybkim lub bardzo szybkim metabolizmem z udziałem CYP2D6 przyjmujących induktory CYP3A, CYP3A znacząco uczestniczy w metabolizmie pitolisantu, natomiast CYP2D6 – w mniejszym stopniu. Produkty lecznicze wpływające na metabolizm pitolisantu – Inhibitory CYP2D6 Inhibitory CYP2D6 najprawdopodobniej będą miały wpływ na farmakokinetykę pitolisantu u osób ze średnim, szybkim lub bardzo szybkim metabolizmem z udziałem CYP2D6, które nie przyjmują induktorów CYP3A, ale nie u osób słabo metabolizujących, średnio bądź szybko metabolizujących z udziałem CYP2D6 lub u osób bardzo szybko metabolizujących z udziałem CYP2D6 i przyjmujących induktory CYP3A.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Interakcje

Podczas jednoczesnego podawania obu leków konieczne może okazać się dostosowanie dawkowania w zależności od indywidualnej reakcji i tolerancji. Jednoczesne podawanie pitolisantu z paroksetyną znacząco zwiększa średnią C max oraz wskaźnik AUC 0-72h pitolisantu, odpowiednio, około 1,5- i 2-krotnie. Biorąc pod uwagę dwukrotny wzrost ekspozycji na pitolisant, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym podawaniu leku wraz z inhibitorami CYP2D6 (np. paroksetyną, fluoksetyną, wenlafaksyną, duloksetyną, bupropionem, chinidyną, terbinafiną, cynakalcetem). – Induktory enzymów Induktory CYP3A najprawdopodobniej będą miały wpływ na farmakokinetykę pitolisantu u osób słabo metabolizujących z udziałem CYP2D6 i osób o bardzo szybkim metabolizmie z udziałem CYP2D6, ale ich wpływ na te populacje jest obecnie nieznany.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie obu substancji aktywnych należy monitorować klinicznie oraz, ostatecznie, dostosować dawkowanie w okresie jednoczesnego podawania obu substancji i jeden tydzień po zakończeniu leczenia induktorem. Jednoczesne podawanie pitolisantu z ryfampicyną w dawkach wielokrotnych znacząco obniża średnią C max pitolisantu oraz wskaźnik AUC, odpowiednio, około 0,6- oraz 0,5-krotnie. Z uwagi na ten fakt należy zachować ostrożność, podając pitolisant wraz z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną, fenobarbitalem, karbamazepiną, fenytoiną). Należy zachować ostrożność, podając pitolisant pacjentom przyjmującym jednocześnie dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) ze względu na jego silne działanie indukujące CYP3A4. – Inhibitory CYP3A4 Inhibitory CYP3A najprawdopodobniej będą miały wpływ na farmakokinetykę pitolisantu u osób słabo metabolizujących z udziałem CYP2D6, ale ich wpływ na te populacje jest obecnie nieznany.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Interakcje

U zdrowych ochotników oceniano połączenie pitolisantu z sokiem grejpfrutowym i itrakonazolem. Żadne z tych skojarzeń nie wykazało klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych typu lek-lek. Jednakże, w oparciu o szlaki metaboliczne należy zachować ostrożność u osób, które słabo metabolizują z udziałem CYP2D6, ze względu na znaczne zmniejszenie klirensu i zwiększenie ekspozycji. – Inne W badaniu klinicznym dawek wielokrotnych połączenie pitolisantu z probenecydem zmniejszyło AUC pitolisantu około 0,7-krotnie. Mechanizm tego zjawiska jest nieznany. Podczas jednoczesnego podawania obu leków konieczne może okazać się dostosowanie dawkowania w zależności od indywidualnej reakcji i tolerancji. Produkty lecznicze, na których metabolizm może wpływać pitolisant – Substraty CYP3A4 i CYP2B6 W klinicznym badaniu indukcyjnym wykazano, że pitolisant jest słabym induktorem CYP3A (0,2- krotne zmniejszenie ekspozycji na midazolam).

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Interakcje

Dlatego należy unikać kojarzenia pitolisantu z substratami CYP3A4 oraz produktami mającymi wąski margines terapeutyczny (np. lekami immunosupresyjnymi, docetakselem, inhibitorami kinazy, cyzaprydem, pimozydem, halofantryną) (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania następujących substratów: inne enzymy CYP3A4, CYP2C (np. repaglinid, fenytoina, warfaryna), P-gp (np. dabigatran, digoksyna) i enzym UDP-glukuronylotransferazy (np. morfina, paracetamol, irynotekan), oraz monitorować ich skuteczność w warunkach klinicznych. Pitolisant może zmniejszać ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne, dlatego należy stosować dodatkową, skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.6). – Substraty OCT1 Jak wynika z danych in vitro, pitolisant może być istotnym klinicznie inhibitorem OCT1 i mogą wystąpić klinicznie istotne interakcje z substratami OCT1 (np. metforminą).

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Interakcje

Nawet jeśli nie ustalono znaczenia klinicznego tego działania, zaleca się ostrożność w przypadku podawania pitolisantu wraz z substratem OCT1 (np. metmorfiną (biguanidami)) (patrz punkt 5.2). – Inne Skojarzenie pitolisantu z modafinilem lub hydroksymaślanem sodu oceniano u zdrowych ochotników (dawki terapeutyczne). Nie wykazano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych typu lek- lek ani z modafinilem, ani z hydroksymaślanem sodu i nie ma konieczności dostosowywania dawki w razie jednoczesnego podawania pitolisantu z tymi lekami w leczeniu objawów OBS. Pitolisant zmniejsza ekspozycję na olanzapinę 0,3-krotnie. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 21 dni po zakończeniu leczenia (w oparciu o okres półtrwania pitolisantu/metabolitów). Pitolisant/metabolity mogą zmniejszyć skuteczność antykoncepcji hormonalnej. Dlatego jeżeli pacjentka stosuje antykoncepcję hormonalną, powinna stosować alternatywną skuteczną metodę antykoncepcyjną (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania pitolisantu u kobiet ciężarnych lub dane te są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwe działanie na rozrodczość, w tym działanie teratogenne. Badania na szczurach wykazały przenikanie pitolisantu/metabolitów przez łożysko (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować pitolisantu w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla płodu.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały obecność pitolisantu/metabolitów w pokarmie matki. Z uwagi na ten fakt karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia pitolisantem (patrz punkt 4.3). Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały wpływ na parametry nasienia bez znaczącego wpływu na zdolności rozrodcze u samców oraz zmniejszenie odsetka żywych płodów u samic przyjmujących lek (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pitolisant może mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów o nieprawidłowym poziomie senności, którzy przyjmują pitolisant, należy poinformować, iż ich poziom czuwania może nie wrócić do normy. Pacjentów o nadmiernej senności w ciągu dnia, w tym pacjentów przyjmujących pitolisant, należy często oceniać pod względem ich poziomu senności oraz, w razie potrzeby, zalecić im powstrzymanie się od kierowania pojazdami oraz wykonywania jakichkolwiek innych potencjalnie niebezpiecznych czynności.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: bóle głowy 12,4%, bezsenność (wszystkie typy) 8,9%, nudności 3,3%, lęk 2,2%, ból brzucha 2,8%, zawroty głowy 1,7% i biegunka 1%. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Następujące działania niepożądane pitolisantu zostały zgłoszone w badaniach klinicznych. Zostały one wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: występujące bardzo często (≥ 1/10), występujące często (od ≥ 1/100 do < 1/10), występujące niezbyt często (od ≥ 1/1000 do < 1/100), występujące rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), występujące bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.:

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Działania niepożądane

	Występujące bardzo często	Występujące często	Występujące niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			Półpasiec Wirusowe zakażeniegórnych drógoddechowych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego			Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Podwyższone stężenie cholesterolu we krwi Podwyższone ciśnienie krwiPodwyższone stężenie triglicerydów we krwi Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych Zwiększona aktywnośćaminotransferazy
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania			Nietolerancja alkoholu Zwiększony apetyt Hipoglikemia Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie masy ciała
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność (wszystkierodzaje) Zaburzenia lękowe Zaburzenia snu	Wybudzanie z dezorientacją Zaburzenia depresyjne i zaburzenia nastroju StrachRozdrażnienie Zaburzenia na tle nerwowym Zaburzenia libido PanikaZespół odstawienia
Zaburzenia układunerwowego	Bóle głowy		Zaburzenia snu związane z rytmem dobowymZawroty głowy

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Działania niepożądane

			Zaburzenia smaku Nadpobudliwość psychoruchowa MigrenaParaliż sennyHipotonia
Zaburzenia oka			Suche oczyFotopsja
Zaburzenia ucha i błędnika		Uczucie wirowania	Szumy uszne
Zaburzenia serca			Blok przedsionkowo- komorowy I stopnia Kołatanie serca TachykardiaSkurcze dodatkowekomoroweWydłużenie odstępu QT w badaniu EKG Zwiększenie częstościskurczów serca
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętnicze	Uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia			Ziewanie KaszelDuszność nocna
Zaburzenia żołądka i jelit		Nudności/wymioty Ból brzucha i dyskomfort Biegunka	Zaparcie Suchość w ustach Zapalenie jelit Odbarwienie kałuZaburzenia żołądka ijelitCuchnący oddech WzdęciaKrwotok z odbytu Nadmierne wydzielanieśliny
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			Wysypka Nadmierna potliwośćŚwiąd Rumień Zimne poty Nocne potySłoneczne zapalenieskóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej			Dyskomfort w kończynie Skurcze mięśni MialgiaBól stawówZapalenie ścięgna
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Częstomocz
Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania		Ból i dyskomfort	Astenia Gorączka Pragnienie

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Ból głowy i bezsenność Podczas badań klinicznych we wskazaniu OBS, epizody bólu głowy i bezsenności zgłaszano częściej (12,4% i 8,9%) u kobiet (bóle głowy i bezsenność) oraz u pacjentów w podeszłym wieku (bezsenność). Większość z tych działań niepożądanych miała charakter od łagodnego po umiarkowany (patrz punkt 4.2). Należy odpowiednio dostosować dawkowanie. Zaburzenia żołądka W badaniach klinicznych u 3,5% pacjentów przyjmujących pitolisant zgłoszono zaburzenia żołądka prawdopodobnie spowodowane nadkwaśnością. Nudności zgłaszano częściej u kobiet. Te działania niepożądane miały charakter od łagodnego po umiarkowany. Jeśli objawy się utrzymują, może zaistnieć konieczność rozpoczęcia leczenia korygującego inhibitorem pompy protonowej. Pacjenci z niskim/prawidłowym BMI (< 25) Ból głowy, bezsenność, nudności i niepokój zgłaszano częściej u pacjentów z niskim/prawidłowym BMI. Należy odpowiednio dostosować dawkowanie.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy przedawkowania pitolisantu mogą obejmować m.in. bóle głowy, bezsenność, rozdrażnienie, nudności i ból brzucha. Postępowanie W razie przedawkowania zaleca się hospitalizację oraz monitorowanie czynności życiowych . Nie ma jasno określonego antidotum.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki wpływające na układ nerwowy, kod ATC: N07XX11. Mechanizm działania Pitolisant jest czynnym po zastosowaniu doustnym antagonistą receptora histaminy H3/odwrotnym agonistą, który poprzez blokadę swoich autoreceptorów histaminy poprawia aktywność neuronów histaminergicznych mózgu – głównego układu pobudzenia rozpowszechniającego projekcje do całego mózgu. Pitolisant moduluje również różne układy neuroprzekaźników, zwiększając uwalnianie acetylocholiny, noradrenaliny i dopaminy w mózgu. Skuteczność kliniczna Skuteczność pitolisantu w leczeniu nadmiernej senności w ciągu dnia (EDS) u pacjentów z obturacyjnym bezdechem sennym (OBS) analizowano w dwóch kluczowych badaniach klinicznych: HAROSA I i HAROSA II. Badanie HAROSA I oceniało skuteczność i bezpieczeństwo pitolisantu w leczeniu nadmiernej senności w ciągu dnia (EDS) u pacjentów z zespołem obturacyjnego bezdechu sennego (OBS) leczonych stałym dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych (CPAP), ale nadal skarżących się na nadmierną senność w ciągu dnia (EDS).

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Było to prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane podwójnie zaślepione badanie, którego celem było porównanie pitolisantu z placebo, 12-tygodniowa podwójnie ślepa faza. Przebadano 244 pacjentów (183 przyjmowało pitolisant, a 61 placebo), 83% stanowili mężczyźni, średnia wieku 53 lata, 12% powyżej 65 lat. Pacjenci doświadczali nadmiernej senności w ciągu dnia (wynik w skali Epworth [ESS] większy lub równy 12), byli leczeni nosowym CPAP przez okres minimum 3 miesięcy i nadal skarżyli się na nadmierną senność w ciągu dnia, mimo podjętych przedtem prób uzyskania skutecznego leczenia nosowym CPAP. Głównym kryterium skuteczności była zmiana w skali Epworth (ang. Epworth Sleepiness Scale , ESS) między początkiem a końcem leczenia. W fazie podwójnie ślepej próby maksymalna przepisana dawka wynosiła 18 mg pitolisantu lub placebo, odpowiednio u 79,8% pacjentów w grupie aktywnego leczenia i u 88,5% pacjentów w grupie placebo.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Maksymalną dawkę osiąga się po trzech tygodniach dostosowywania, zaczynając od 4,5 mg. Po 12 tygodniach leczenia z podwójnie ślepą próbą odnotowano znaczącą poprawę w ESS w przypadku stosowania pitolisantu w porównaniu z placebo (tabela 1). Tabela 1: przegląd wyników dotyczących skuteczności po 12 tygodniach w badaniu HAROSA I

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry	Grupa badana(n)	Punktacja wyjściowa (na wizycie2)	Wynik końcowy (na wizycie6)	Zmiana	Różnica w porównaniu z placebo95% CI	Wartość p
ESS (SD)	Placebo (61)	14,6 (2,8)	12,1 (6,4)	-2,75	2,6 [-3,9; -1,4]	p <0,001
Pitolisant (183)	14,9 (2,7)	9 (4,8)	-5,52

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 1 Zmiany wyniku w skali Epworth (ESS) w badaniu P09-08 Faza podwójnie ślepej próby – populacja ITT (N = 244)

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu HAROSA II oceniano skuteczność i bezpieczeństwo pitolisantu w leczeniu nadmiernej senności w ciągu dnia (EDS) u pacjentów z zespołem obturacyjnego bezdechu sennego (OBS), którzy odmówili leczenia stałym dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych (CPAP). Było to prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane podwójnie zaślepione badanie, którego celem było porównanie pitolisantu z placebo w ciągu 12-tygodniowej fazy podwójnie ślepej próby, po której nastąpiło 40-tygodniowe badanie otwarte. Przebadano 268 pacjentów (201 przyjmowało pitolisant, a 67 placebo), 75% stanowili mężczyźni, średnia wieku 52 lata 12% powyżej 65 lat. Wynik pacjentów w skali Epworth [ESS] był większy lub równy 12. Pacjenci odmawiali leczenia nosowym CPAP oraz nadal skarżyli się na nadmierną senność w ciągu dnia. Głównym kryterium skuteczności była zmiana w skali Epworth (ESS) między początkiem a końcem leczenia.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W fazie podwójnie ślepej próby maksymalna przepisana dawka wynosiła 18 mg pitolisantu lub placebo, odpowiednio u 82,5% pacjentów w grupie aktywnego leczenia i 86,6% pacjentów w grupie placebo. Po 12 tygodniach leczenia z podwójnie ślepą próbą odnotowano znaczącą poprawę ESS w przypadku stosowania pitolisantu w porównaniu z placebo (model ANCOVA dostosowany do ESS i BMI przy V2 oraz ośrodka badawczego jako efekt losowy) (Tabela 2). Tabela 2: przegląd wyników dotyczących skuteczności po 12 tygodniach w badaniu HAROSA II

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry	Grupabadana (n)	Punktacja wyjściowa (na wizycie2)	Wynik końcowy (na wizycie6)	Zmiana	Różnica w porównaniu z placebo95% CI	Wartość p
ESS (SD)	Placebo (67)	15,7 (3,6)	12,2 (6,1)	-3,6	-2,8 [-4,0; -1,5]	p <0,001
Pitolisant (201)	15,7 (3,1)	9,1 (4,7)	-6,3

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 2 Zmiany wyniku w skali Epworth (ESS) w badaniu P09-09 Faza podwójnie ślepej próby – populacja ITT (N = 268)

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie rozszerzonej porównano i połączono dwa badania HAROSA, wykazując znaczną poprawę po zastosowaniu pitolisantu w porównaniu z placebo w zakresie głównych parametrów (ESS, test OSleR, skala zmęczenia Pichota i CGI). Tabela 3: Główne wyniki skuteczności w zbiorczej analizie HAROSA I – HAROSA II

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Średnia	95% CI	p
Test OSleR (1)	1,18	1,02, 1,35	p = 0,022
Skala zmęczenia Pichota (2)	-1,27	-2,30, -0,23	p = 0,017
CGI (3)	-0,63	-0,84, -0,47	p <0,001

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1) Średni współczynnik pitolisant/placebo 2) efekt leczenia 3) różnica pitolisant-placebo Dane z badania prowadzonego metodą otwartej próby Pacjenci, którzy uczestniczyli w 12-tygodniowych podwójnie zaślepionych badaniach HAROSA I i HAROSA II, mogli również wziąć udział w trwającym 40 tygodni badaniu otwartym. Głównym celem tego badania była analiza bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego stosowania pitolisantu w dawce do 18 mg/dobę. Utrzymanie działania pitolisantu w EDS u pacjentów z OBS nie zostało potwierdzone w podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach. Podczas badania HAROSA I 1,5% pacjentów przerwało udział w fazie otwartej z powodu braku skuteczności, a 4,0% z powodu działań niepożądanych. W badaniu HAROSA II 1,3% pacjentów przerwało udział w fazie otwartej z powodu braku skuteczności a 2,5% z powodu działań niepożądanych.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączenia wyników badań produktu leczniczego Ozawade we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży cierpiących na zespół obstrukcyjnego bezdechu sennego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycję zdrowych ochotników na pitolisant oceniono w badaniach z udziałem ponad 200 uczestników otrzymujących pitolisant w pojedynczej dawce maksymalnie do 216 mg przez okres do 28 dni. Wchłanianie Pitolisant jest dobrze i szybko wchłaniany ze szczytowym stężeniem w osoczu około 3 godzin po podaniu. C max i AUC w stanie stacjonarnym (średnia geometryczna, CV%) dawki terapeutycznej (18 mg) wynosi, odpowiednio, 35,5 ng/ml (59,2%) i 378 ng x h/ml (86,3%). Po kilkakrotnym podaniu stan stacjonarny osiągany jest po 5–6 dobach podawania, co prowadzi do ok. 2-krotnie zwiększonego stężenia w surowicy. Zmienność międzyosobnicza jest raczej wysoka (średnia geometryczna CV% wynosi odpowiednio 59,2 i 86,3 dla C max i AUC 0-24h ). Niektórzy ochotnicy wykazali wysoki profil poboczny (bez problemów związanych z tolerancją). Jednoczesne przyjmowanie pokarmu nie wpływa na farmakokinetykę pitolisantu.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Pitolisant charakteryzuje wysoki stopień wiązania z białkami w surowicy (91,4–95,2%) i wykazuje mniej więcej taką samą dystrybucję między erytrocytami a osoczem. Pitolisant jest szeroko dystrybuowany, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 5–10 l/kg. Metabolizm Metabolizm pitolisantu u ludzi jest w pełni scharakteryzowany i stanowi główną drogę eliminacji. Główne niesprzężone metabolity to rozszczepione formy pitolisantu prowadzące do nieaktywnych głównych metabolitów kwasu karboksylowego, z których trzy są główne, i w mniejszym zakresie pięć hydroksylowanych pochodnych N-tlenku w kilku pozycjach, znajdowane w moczu i surowicy. Łącząc udział enzymu określony in vitro z ekspozycją na główne metabolity zidentyfikowane w badaniu rozkładu masy, szacunkowy całkowity udział enzymów CYP w metabolizmie pitolisantu wynosi 60% w przypadku CYP2D6 i ok. 30% w przypadku CYP3A4/3A5 w warunkach szybkiego metabolizowania z udziałem fenotypu CYP2D6.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zidentyfikowano kilka sprzężonych metabolitów. Jednymi z ważniejszych (nieaktywnymi) były dwie glicyny sprzężone z metabolitami kwasu karboksylowego pitolisantu i glukuronid metabolitu ketonowego monohydroksylowego pitolisantu denasyconego. Hamowanie/indukcja Na mikrosomach wątrobowych pitolisant i jego główne metabolity nie hamują w znaczącym stopniu działania cytochromów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 czy CYP3A4 ani izoform urydynodifosforanu glukuronylotransferaz UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 oraz UGT2B7 do stężenia 13,3 µm – stężenia znacznie wyższego niż stężenia uzyskiwane dla dawek terapeutycznych. Pitolisant jest inhibitorem CYP2D6 o sile umiarkowanej (IC 50 = 2,6 µm). Na podstawie danych z badań in vitro stwierdzono, iż pitolisant oraz jego główne metabolity mogą indukować CYP3A4 oraz CYP2B6 w stężeniach terapeutycznych oraz – poprzez ekstrapolację – CYP2C, enzymy UDP-glukuronylotransferazy oraz P-gp.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przeprowadzono badanie kliniczne w celu oceny wpływu pitolisantu na CYP3A4 i CYP2B6 z użyciem midazolamu i bupropionu jako substratów modelowych dla, odpowiednio, CYP3A4 i CYP2B6. Pitolisant nie wpływa na farmakokinetykę bupropionu, w związku z czym nie jest induktorem CYP2B6 ani CYP1A2 i należy go uznać za induktor graniczny/słaby w stężeniach klinicznie istotnych. Badania in vitro wykazują, iż pitolisant nie jest ani substratem, ani inhibitorem ludzkiej glikoproteiny P oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Pitolisant nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3. Pitolisant nie jest znaczącym inhibitorem OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ani MATE2K w badanym stężeniu. Pitolisant wykazuje ponad 50-procentowe zahamowanie w kierunku OCT1 (transporterów kationów organicznych 1) przy 1,33 µm, ekstrapolowane IC 50 pitolisantu wynosi 0,795 µm (patrz punkt 4.5). Eliminacja Okres półtrwania pitolisantu w osoczu wynosi 10–12 godzin. Eliminacja następuje głównie z moczem (ok.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakokinetyczne

90%) w postaci farmakologicznie nieaktywnego niesprzężonego metabolitu oraz sprzężonego metabolitu glicyny i glukornidu. Niewielką część (2,3%) odzyskano z kałem. Liniowość lub nieliniowość Analiza krzyżowa danych dotyczących pojedynczej dawki pokazuje, że ekspozycja na pitolisant zwiększa się proporcjonalnie dla dawek od 18 mg do 216 mg pitolisantu, ale nieco bardziej niż proporcjonalnie dla dawki w klinicznym zakresie dawek od 4,5 mg do 18 mg. Populacje szczególne Jest mało prawdopodobne, aby występowały istotne klinicznie różnice w farmakokinetyce pitolisantu ze względu na płeć. Pitolisantu nie badano u populacji osób otyłych o wskaźniku BMI >40 kg/m 2 . Pacjenci w podeszłym wieku U zdrowych ochotników w wieku od 68 do 80 lat farmakokinetyka pitolisantu nie różni się w porównaniu z młodszymi pacjentami (w wieku od 18 do 45 lat). U pacjentów w wieku powyżej 80 lat kinetyka wykazuje niewielką zmienność bez znaczenia klinicznego.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane dotyczące stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Dlatego dawkowanie u tych pacjentów należy dostosować do stanu wątroby (patrz punkt 4.2 oraz 4.4). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (etapy od 2 do 4 zgodnie z międzynarodową klasyfikacją przewlekłej choroby nerek, tj. przy klirensie kreatyniny wynoszącym od 15 ml/min do 89 ml/min), wartości C max oraz AUC ulegały zwiększeniu 2,5-krotnemu (patrz punkt 4.2). Podstawowy mechanizm jest nieznany. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha), wskaźnik AUC uległ zwiększeniu 1,4-krotnemu, podczas gdy C max pozostał niezmieniony, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) wskaźnik AUC uległ zwiększeniu 2,4-krotnemu, podczas gdy C max pozostał niezmieniony (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie oceniono jeszcze farmakokinetyki pitolisantu po kilkakrotnym podaniu leku pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Rasa Wszystkie badania przeprowadzono głównie u osób rasy białej (rasa biała = 270; rasa czarna = 38; rasa azjatycka = 20; rasa inna = 3). W oparciu o dane dostarczone przez Wnioskodawcę, ekspozycja u osób różnych ras wydaje się podobna. Fenotypy CYP2D6 i polimorfizm CYP3A Ekspozycja na pitolisant była większa u osób słabo metabolizujących z udziałem CYP2D6 po podaniu pojedynczej dawki i w stanie stacjonarnym; C max i AUC (0-tau) były około 2,7-krotnie i 3,2-krotnie większe w dniu 1. oraz 2,1-krotnie i 2,4-krotnie większe w dniu 7. Okres półtrwania pitolisantu w surowicy był dłuższy u osób słabo metabolizujących z udziałem CYP2D6 w porównaniu z osobami szybko metabolizującymi. U osób z pośrednim, szybkim (normalnym) lub bardzo szybkim metabolizmem z udziałem CYP2D6, CYP2D6 znacząco uczestniczy w metabolizowaniu pitolisantu, natomiast CYP3A – w mniejszym stopniu.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Polimorfizmy genetyczne w CYP3A4 i CYP3A5 nie wydają się wpływać znacząco na farmakokinetykę pitolisantu. W tej grupie pacjentów to inhibitory CYP2D6 – nie CYP3A – będą miały wpływ na farmakokinetykę pitolisantu. U osób z bardzo szybkim metabolizmem z udziałem CYP2D6 induktory CYP3A mogą prowadzić do jeszcze szybszej eliminacji pitolisantu i mniejszej ekspozycji w porównaniu z innymi podgrupami. Może to spowodować ekspozycje poniżej stężeń terapeutycznych. U osób ze słabym metabolizmem z udziałem CYP2D6 lub z pośrednim, szybkim lub bardzo szybkim metabolizmem z udziałem CYP2D6, przyjmujących induktory CYP3A, CYP3A znacząco uczestniczy w metabolizmie pitolisantu, natomiast CYP2D6 – w mniejszym stopniu. Tylko w tych warunkach polimorfizmy genetyczne w CYP3A4 i 3A5 mogą mieć istotny wpływ na farmakokinetykę pitolisantu. U osób ze słabym metabolizmem z udziałem CYP2D6 inhibitory i induktory CYP3A będą miały znacznie mniejszy wpływ na farmakokinetykę pitolisantu i inhibitorów CYP2D6.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób z pośrednim, szybkim lub bardzo szybkim metabolizmem z udziałem CYP2D6, przyjmujących induktor CYP3A, inhibitor CYP3A będzie prowadził do zmniejszenia udziału CYP3A w ogólnym metabolizmie. Jednak ekspozycja jest najprawdopodobniej podobna do tej u osób, które nie przyjmują induktora CYP3A. Zatem w tej subpopulacji jest mało prawdopodobne, aby hamowanie CYP3A wpłynęło na farmakokinetykę pitolisantu.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów przemijające odwracalne epizody drgawek wystąpiły przy T max głównie ze względu na metabolit występujący w dużych ilościach u tego gatunku, co nie ma miejsca u ludzi. U małp, po zastosowaniu najwyższych dawek, stwierdzono przemijające objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego obejmujące wymioty, drżenia i drgawki. Po zastosowaniu najwyższych dawek u szczurów stwierdzono ograniczone zmiany histopatologiczne w niektórych narządach (w wątrobie, dwunastnicy, grasicy, nadnerczach i płucach). U psów pitolisant hamował kanał hERG z IC 50 przekraczającym stężenie terapeutyczne oraz powodował niewielkie wydłużenie odstępu QTc. W badaniach przedklinicznych przeprowadzono badania działania uzależniającego leku i wpływu jego nadużywania u myszy, małp i szczurów. Niemniej jednak niemożliwe było wyciągnięcie ostatecznych wniosków z badań dotyczących tolerancji, zależności oraz samodzielnego stosowania leku.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono ani genotoksyczności, ani rakotwórczości pitolisantu. Działanie teratogenne pitolisantu stwierdzono dla dawek toksycznych dla matek (marginesy bezpieczeństwa działania teratogennego u szczurów i królików wynosiły odpowiednio 7,3 oraz 2,6). W wysokich dawkach pitolisant powodował nieprawidłowości w morfologii plemników oraz obniżał ich ruchliwość bez znacznego wpływu na wskaźniki płodności u samców szczurów. Ponadto zmniejszał odsetek żywych zarodków i zwiększał liczbę poronień u samic szczurów (margines bezpieczeństwa 2,3). Powodowało to opóźnienie w rozwoju poporodowym (margines bezpieczeństwa 2,3). U zwierząt pitolisant/metabolity przenikają przez łożysko oraz do mleka matki. Badania toksyczności na młodych osobnikach Badania toksyczności na młodych szczurach wykazały, że podawanie dużych dawek pitolisantu powoduje śmiertelność zależną od dawki oraz epizod konwulsji, co może być powodowane przez metabolit występujący w dużych ilościach u szczurów, ale nie u ludzi.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (E 460) Krospowidon typu A Talk Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka Alkohol poliwinylowy) Tytanu dwutlenek Makrogol 3350 Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o dużej gęstości z nakrętką polipropylenową z zabezpieczeniem przed otwarciem i dostępem dla dzieci oraz środkiem suszącym (żelem krzemionkowym). Ozawade 4,5 mg Dostępne w opakowaniach zawierających 1 butelkę po 30 tabletek lub 1 butelkę po 90 tabletek. Ozawade 18 mg Dostępne w opakowaniach zawierających 1 butelkę po 30 tabletek lub 1 butelkę po 90 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Ozawade, tabletki powlekane, 18 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sunosi 75 mg tabletki powlekane Sunosi 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Sunosi 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera solriamfetolu chlorowodorek równoważny 75 mg solriamfetolu. Sunosi 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera solriamfetolu chlorowodorek równoważny 150 mg solriamfetolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Sunosi 75 mg tabletki powlekane Żółta lub ciemnożółta podłużna tabletka o wymiarach 7,6 mm x 4,4 mm, z wytłoczonym napisem „75” na jednej stronie i linią podziału na odwrotnej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki. Sunosi 150 mg tabletki powlekane Żółta podłużna tabletka o wymiarach 9,5 mm x 5,6 mm z wytłoczonym napisem „150” na jednej stronie.

CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Sunosi jest wskazany do stosowania w celu poprawy czuwania i zmniejszenia nadmiernej senności w ciągu dnia u dorosłych pacjentów z narkolepsją (z katapleksją lub bez katapleksji). Produkt leczniczy Sunosi jest wskazany do stosowania w celu poprawy czuwania i zmniejszenia nadmiernej senności w ciągu dnia (ang. excessive daytime sleepiness , EDS) u dorosłych pacjentów z obturacyjnym bezdechem sennym (OBS), u których terapia podstawowa OBS, taka jak stałe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych (ang. continuous positive airway pressure , CPAP), nie dała zadowalających rezultatów.

CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu narkolepsji lub obturacyjnego bezdechu sennego. Produkt leczniczy Sunosi nie jest przeznaczony do leczenia obturacji dróg oddechowych leżącej u podłoża obturacyjnego bezdechu sennego u pacjentów cierpiących na tę chorobę. U takich pacjentów należy kontynuować terapię podstawową OBS. Przed rozpoczęciem leczenia solriamfetolem należy dokonać oceny ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca, a parametry te powinny być okresowo monitorowane w trakcie leczenia, zwłaszcza po zwiększeniu dawki. Powinno się uzyskać kontrolę wcześniej występującego nadciśnienia tętniczego przed rozpoczęciem leczenia solriamfetolem i należy zachować ostrożność w przypadku leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo- naczyniowych (ang.

CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

major adverse cardiovascular event , MACE), zwłaszcza pacjentów z wcześniej występującym nadciśnieniem tętniczym, pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyń mózgowych oraz pacjentów w podeszłym wieku. Należy okresowo oceniać potrzebę dalszego leczenia solriamfetolem. Jeśli u pacjenta dojdzie do zwiększenia ciśnienia tętniczego lub częstości akcji serca, czego nie będzie można opanować, zmniejszając dawkę solriamfetolu ani stosując inną odpowiednią interwencję medyczną, należy rozważyć przerwanie stosowania solriamfetolu. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania z innymi produktami leczniczymi zwiększającymi ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca (patrz punkt 4.5). Dawkowanie Narkolepsja Zalecana dawka początkowa wynosi 75 mg raz na dobę, po przebudzeniu. Jeśli jest to klinicznie wskazane u pacjentów z cięższym poziomem senności, można rozważyć dawkę początkową 150 mg.

CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

W zależności od odpowiedzi klinicznej dawkę można zwiększyć, podwajając dawkę w odstępach co najmniej 3 dni, przy czym zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 150 mg raz na dobę. Obturacyjny bezdech senny (OBS) Zalecana dawka początkowa wynosi 37,5 mg raz na dobę, po przebudzeniu. W zależności od odpowiedzi klinicznej dawkę można zwiększyć, podwajając dawkę w odstępach co najmniej 3 dni, przy czym zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 150 mg raz na dobę. Produkt leczniczy Sunosi można przyjmować z posiłkiem lub bez. Należy unikać przyjmowania produktu leczniczego Sunosi, jeśli do pory snu pozostało mniej niż 9 godzin, gdyż może to zaburzyć sen w nocy. Długotrwałe stosowanie W czasie przedłużającego się leczenia pacjentów, którym przepisano solriamfetol, należy okresowo oceniać potrzebę dalszego leczenia oraz stosowaną dawkę.

CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

Szczególne populacje pacjentów Osoby w podeszłym wieku (>65 lat) Dostępne są ograniczone dane na temat stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. Należy rozważyć stosowanie mniejszych dawek i ścisłego monitorowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4). Solriamfetol jest wydalany głównie przez nerki, a jako że u pacjentów w podeszłym wieku częściej występuje pogorszenie czynności nerek, może zaistnieć konieczność dostosowania u tych pacjentów dawkowania w oparciu o klirens kreatyniny. Zaburzenia czynności nerek Łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 60–89 ml/min): nie ma konieczności dostosowania dawki. Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30–59 ml/min): zalecana dawka początkowa wynosi 37,5 mg raz na dobę. Dawkę można zwiększyć maksymalnie do 75 mg raz na dobę po 5 dniach. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min): zalecana dawka wynosi 37,5 mg raz na dobę.

CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

Schyłkowa niewydolność nerek (klirens kreatyniny <15 ml/min): nie zaleca się stosowania solriamfetolu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sunosi u dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat). Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Sunosi jest przeznaczony do podania doustnego. Dawkę 37,5 mg można uzyskać przez przełamanie tabletki 75 mg na pół wzdłuż linii podziału.

CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatniego roku, niestabilna dusznica bolesna, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, ciężkie zaburzenia rytmu serca i inne ciężkie zaburzenia serca.  Jednoczesne stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy (ang. monoamine oxidase inhibitors , MAOI) lub stosowanie produktu leczniczego w ciągu 14 dni po zakończeniu leczenia tymi inhibitorami (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Objawy psychiczne Nie oceniono stosowania solriamfetolu u pacjentów z psychozą lub zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi występującymi obecnie lub w przeszłości. Należy zachować ostrożność w czasie leczenia tych pacjentów ze względu na psychiczne działania niepożądane, które mogą zaostrzyć objawy (np. epizody maniakalne) wcześniej występujących zaburzeń psychicznych. Pacjentów leczonych solriamfetolem należy uważnie monitorować pod kątem występowania działań niepożądanych, takich jak lęk, bezsenność i drażliwość. Działania te często obserwowano w czasie rozpoczynania leczenia, lecz zwykle ustępowały wraz z jego kontynuacją. Jeśli objawy te się utrzymują lub nasilają, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca Analizy danych z badań klinicznych wykazały, że leczenie solriamfetolem zwiększa skurczowe ciśnienie tętnicze, rozkurczowe ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca w sposób zależny od dawki. Dane epidemiologiczne wskazują, że przewlekle podwyższone ciśnienie tętnicze zwiększa ryzyko poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (ang. major adverse cardiovascular event, MACE), w tym udaru mózgu, zawału mięśnia sercowego i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Wielkość wzrostu ryzyka bezwzględnego zależy od zwiększenia ciśnienia tętniczego i podstawowego ryzyka wystąpienia MACE w leczonej populacji. U wielu pacjentów z narkolepsją i OBS występują liczne czynniki ryzyka MACE, w tym nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, hiperlipidemia i wysoki wskaźnik masy ciała (ang. body mass index , BMI).

CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie produktu leczniczego u pacjentów z niestabilną chorobą układu sercowo-naczyniowego, ciężkimi zaburzeniami rytmu serca i innymi ciężkimi chorobami serca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek mogą być narażeni na większe ryzyko zwiększenia ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca ze względu na wydłużony okres półtrwania solriamfetolu. Nadużywanie Produkt leczniczy Sunosi oceniano w badaniu potencjału nadużywania u ludzi i wykazano, że jest on niski. W tym badaniu klinicznym uzyskano wyższe wyniki w zakresie pozytywnych odczuć po zażyciu solriamfetolu (ang. Drug Liking scores ) niż po placebo, lecz były one zasadniczo podobne lub niższe niż w przypadku fenterminy (słabego stymulanta). Należy zachować ostrożność w czasie leczenia pacjentów z nadużywaniem substancji stymulujących (np.

CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

metylofenidatu, amfetaminy) lub alkoholu w wywiadzie, a pacjentów takich należy monitorować pod kątem objawów nieprawidłowego stosowania lub nadużywania solriamfetolu. Jaskra zamkniętego kąta U pacjentów przyjmujących solriamfetol może wystąpić rozszerzenie źrenic. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub narażonym na ryzyko wystąpienia jaskry zamkniętego kąta. Kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy Kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w czasie przyjmowania solriamfetolu (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji (patrz punkt 5.2). Nie wolno podawać solriamfetolu jednocześnie z lekami z grupy MAOI lub w ciągu 14 dni po zakończeniu leczenia z zastosowaniem tych leków, gdyż może to zwiększyć ryzyko reakcji hipertensyjnej (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych zwiększających ciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze zwiększające stężenie dopaminy lub wiążące się bezpośrednio z receptorami dopaminy mogą powodować interakcje farmakodynamiczne z solriamfetolem. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania takich produktów leczniczych.

CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania solriamfetolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Sunosi nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy solriamfetol przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie solriamfetolu do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Sunosi, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Skutki działania solriamfetolu u ludzi nie są znane. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Spodziewany jest niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów u pacjentów otrzymujących stabilne dawki solriamfetolu. Po podaniu solriamfetolu mogą wystąpić zawroty głowy i zaburzenia uwagi (patrz punkt 4.8). Pacjentów z nieprawidłowym poziomem senności, którzy przyjmują solriamfetol, należy poinformować, że ich poziom czujności może nie powrócić do stanu prawidłowego. U pacjentów z nadmierną sennością w ciągu dnia, w tym u osób przyjmujących solriamfetol, należy często oceniać stopień senności i, w razie potrzeby, odradzać im prowadzenie pojazdów lub wykonywanie innych potencjalnie niebezpiecznych czynności, zwłaszcza na początku leczenia bądź w przypadku zmiany dawki.

CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy (11,1%), nudności (6,6%) i zmniejszenie łaknienia (6,8%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych określono według następującej konwencji MedDRA dotyczącej częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstośćwystępowania
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie łaknienia	Często
Zaburzenia psychiczne	Lęk	Często
Bezsenność	Często
Drażliwość	Często
Bruksizm	Często
Pobudzenie	Niezbyt często
Niepokój ruchowy	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Bardzo często
Zawroty głowy	Często
Zaburzenia uwagi	Niezbyt często
Drżenie	Niezbyt często
Zaburzenia serca	Kołatanie serca	Często
Częstoskurcz	Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel	Często
Duszność	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności	Często
Biegunka	Często
Suchość w jamie ustnej	Często
Ból brzucha	Często
Zaparcie	Często
Wymioty	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Nadmierna potliwość	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Uczucie rozdygotania	Często
Dyskomfort w klatcepiersiowej	Często
Ból w klatce piersiowej	Niezbyt często
Uczucie pragnienia	Niezbyt często
Badania diagnostyczne	Wzrost częstości akcjiserca	Niezbyt często
Wzrost ciśnienia tętniczego	Często
Spadek masy ciała	Niezbyt często

CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Rozpoczęcie leczenia Większość najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych występowała w ciągu pierwszych 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła mniej niż 2 tygodnie. Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje nadwrażliwości, które występowały z jednym lub kilkoma z następujących objawów: wysypka rumieniowa, wysypka, pokrzywka (patrz punkt 4.3). Działania niepożądane zależne od dawki W trwających 12 tygodni badaniach klinicznych, w których porównywano dawki solriamfetolu 37,5 mg, 75 mg i 150 mg/dobę z placebo, następujące działania niepożądane były zależne od dawki: ból głowy, nudności, zmniejszenie łaknienia, lęk, biegunka i suchość w jamie ustnej. Zależności od dawek były zasadniczo podobne u pacjentów z OBS i u pacjentów z narkolepsją.

CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

Niektóre działania, takie jak lęk, bezsenność, drażliwość i pobudzenie, często obserwowano w czasie rozpoczynania leczenia, lecz zwykle ustępowały one podczas jego kontynuacji. Jeśli objawy te się utrzymują lub nasilają, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.4) Przerwanie leczenia W trwających 12 tygodni, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych 11 z 396 pacjentów (3%) otrzymujących solriamfetol przerwało leczenie z powodu działania niepożądanego. Dla porównania odsetek ten wynosił 1 na 226 pacjentów (<1%) w grupach otrzymujących placebo. Działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia, które wystąpiły u więcej niż jednego pacjenta leczonego solriamfetolem z częstością większą niż w przypadku placebo, były: lęk, kołatanie serca i niepokój ruchowy. Wszystkie te działania wystąpiły z częstością mniejszą niż 1%.

CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono przypadków przedawkowania solriamfetolu w badaniach klinicznych. U zdrowych ochotników stwierdzono jedno działanie niepożądane w postaci łagodnej dyskinezy późnej i jedno działanie niepożądane w postaci umiarkowanej akatyzji, występujące przy supraterapeutycznej dawce 900 mg; objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia. Brak swoistego antidotum. W przypadku nieumyślnego przedawkowania należy zastosować farmakologiczne leczenie objawowe i wspomagające, a pacjentów uważnie monitorować odpowiednio do sytuacji.

CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: psychoanaleptyki, sympatykomimetyki działające ośrodkowo, kod ATC: N06BA14 Mechanizm działania Mechanizm lub mechanizmy, na drodze których solriamfetol poprawia czuwanie u pacjentów z nadmierną sennością w ciągu dnia wywołaną narkolepsją lub obturacyjnym bezdechem sennym, nie zostały w pełni wyjaśnione. Skuteczność produktu leczniczego może jednak wynikać z wykazywanej przez niego aktywności selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego dopaminy i norepinefryny (noradrenaliny) (ang. dopamine and norepinephrine reuptake inhibitor , DNRI). Działanie farmakodynamiczne Dane z badań in vitro W doświadczeniach wiązania radioliganda z wykorzystaniem komórek wykazujących ekspresję sklonowanych ludzkich receptorów/transporterów, solriamfetol wykazywał powinowactwo do transportera dopaminy (Ki = 6,3 i 14,2 µM, w powtórzonym doświadczeniu) i transportera norepinefryny (noradrenaliny) (Ki = 3,7 i > 10 µM w powtórzonym doświadczeniu), lecz nie wykazywał znaczącego powinowactwa do transportera serotoniny.

CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Solriamfetol hamował wychwyt zwrotny dopaminy (IC 50 = 2,9 i 6,4 µM, w powtórzonym doświadczeniu) i norepinefryny (noradrenaliny) (IC 50 = 4,4 µM) przez te komórki, lecz nie serotoniny. Dane z badań in vivo na zwierzętach W dawkach pozajelitowych skutkujących u szczurów wyraźną poprawą czuwania solriamfetol zwiększał indywidualne stężenia dopaminy w prążkowiu oraz stężenia norepinefryny (noradrenaliny) w korze przedczołowej i nie wykazywał znaczącego wiązania ze szczurzym transporterem dopaminy i norepinefryny (noradrenaliny) w doświadczeniu z wykorzystaniem metod autoradiograficznych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Narkolepsja W badaniu 1, trwającym 12 tygodni, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, oceniano skuteczność solriamfetolu u dorosłych pacjentów z narkolepsją (z katapleksją lub bez katapleksji).

CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Aby zakwalifikować się do udziału w tym badaniu, u pacjenta musiała występować nadmierna senność w ciągu dnia (wynik w skali senności Epworth [ang. Epworth Sleepiness Scale , ESS] wynoszący co najmniej 10) i problemy z utrzymaniem czuwania (średnia latencja snu wynosząca mniej niż 25 minut) udokumentowane na podstawie średniego wyniku z pierwszych 4 prób 40- minutowego testu utrzymania czuwania (ang. Maintenance of Wakefulness Test , MWT) na początku badania. Miarami skuteczności były zmiany, od początku badania do tygodnia 12., w zakresie: zdolności do utrzymania czuwania mierzonej jako średnia latencja snu według testu MWT, nadmiernej senności w ciągu dnia mierzonej za pomocą skali ESS oraz poprawy ogólnego stanu klinicznego ocenianej przez pacjenta w skali ogólnego wrażenia zmiany stanu (ang. Patient Global Impression of Change , PGIc). ESS to 8-pozycyjna miara zgłaszanego przez pacjentów prawdopodobieństwa zaśnięcia w typowych codziennych aktywnościach.

CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PGIc to 7-punktowa skala z odpowiedziami w zakresie od „bardzo duża poprawa” do „bardzo duże pogorszenie”, która służy do oceny zgłaszanej przez pacjenta zmiany stanu klinicznego. Pacjenci z narkolepsją charakteryzowali się pogorszonym czuwaniem i nadmierną sennością w ciągu dnia stwierdzonymi odpowiednio na podstawie początkowych wyników średniej latencji snu w teście MWT i wyników w skali ESS (tabela 1). Większość pacjentów stosowała w przeszłości środki psychostymulujące. Katapleksję obserwowano ogółem u około połowy pacjentów; dane demograficzne i charakterystyka początkowa były podobne dla pacjentów z katapleksją i bez katapleksji. W badaniu tym pacjentów z narkolepsją przydzielono losowo do grup otrzymujących solriamfetol (w dawce 75 mg, 150 mg lub 300 mg [dwukrotność zalecanej maksymalnej dawki dobowej]) bądź placebo raz na dobę. W tygodniu 12.

CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

u pacjentów, których przydzielono losowo do grupy otrzymującej dawkę 150 mg, wykazano statystycznie istotną poprawę wyników testu MWT i oceny w skali ESS (równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe), a także w skali PGIc (kluczowy drugorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo. U pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej 75 mg obserwowano statystycznie istotną poprawę wyniku oceny w skali ESS, lecz nie wyników testu MWT ani oceny w skali PGIc (tabela 1). Efekty te były zależne od dawki, obserwowano je w pierwszym tygodniu i utrzymywały się przez cały czas trwania badania (ryc. 1). Zasadniczo przy tych samych dawkach obserwowano mniej nasilone działanie u pacjentów z większą początkową ciężkością senności w porównaniu z osobami o mniejszej ciężkości. W tygodniu 12. u pacjentów, których przydzielono losowo do grupy otrzymującej solriamfetol w dawce 150 mg, obserwowano utrzymującą się poprawę w zakresie czuwania w ciągu dnia, która to poprawa była statystycznie istotna w porównaniu z placebo w każdym z 5 badań wykorzystujących test MWT i utrzymywała się przez około 9 godzin po podaniu.

CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowano zależną od dawki poprawę zdolności do wykonywania codziennych czynności, mierzoną za pomocą krótkiej wersji kwestionariusza wyników funkcjonalnych w zakresie snu (ang. Functional Outcomes of Sleep Questionnaire Short Version , FOSQ-10). Dawki powyżej 150 mg na dobę nie wiążą się z wystarczająco większą skutecznością, aby równoważyła ona działania niepożądane związane z dawką. Stosowanie solriamfetolu nie miało wpływu na sen w nocy mierzony metodą polisomnografii. Tabela 1. Przegląd wyników dotyczących skuteczności w tygodniu 12. u pacjentów z narkolepsją w badaniu 1.

CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Grupy terapeutyczne (N)	Średni wynik na początku badania	Średnia zmiana od początku	Różnica względem placebo (95% CI)	p-wartość
MWT(min)	Badanie 1		LSM (SE)
	Placebo (58)Sunosi 75 mg (59)Sunosi 150 mg (55)	6,15 (5,68)7,50 (5,39)7,85 (5,74)	2,12 (1,29)4,74 (1,34)9,77 (1,33)	-2,62 (-1,04; 6,28)7,65 (3,99; 11,31)	– 0,1595<0,0001
ESS	Badanie 1		LSM (SE)
	Placebo (58)	17,3 (2,86)	-1,6 (0,65)	–	–
	Sunosi 75 mg (59)	17,3 (3,53)	-3,8 (0,67)	-2,2 (-4,0; -0,3)	0,0211
	Sunosi 150 mg (55)	17,0 (3,55)	-5,4 (0,66)	-3,8 (-5,6; -2,0)	<0,0001
		Odsetek pacjentów z poprawą*	Różnica procentowa względem placebo (95% CI)	p-wartość
PGIc	Badanie 1
Placebo (58)	39,7%	–	–
Sunosi 75 mg (59)	67,8%	28,1 (10,8; 45,5)	0,0023†
Sunosi 150 mg (55)	78,2%	38,5 (21,9; 55,2)	<0,0001

CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation ); SE — błąd standardowy (ang. standard error ); LSM — średnia najmniejszych kwadratów (ang. least square mean ); różnica względem placebo — różnica LSM zmiany od początku badania między lekiem aktywnym a placebo. Wyniki testu MWT pozyskano z pierwszych 4 badań, w których stosowano test MWT, a dodatnia zmiana od początku badania oznacza poprawę w zakresie latencji snu. W skali ESS ujemna zmiana od początku badania oznacza poprawę w zakresie nadmiernej senności w ciągu dnia. *Odsetek pacjentów z poprawą według skali PGIc obejmuje osoby, które zgłosiły bardzo dużą, dużą i minimalną poprawę. †Nominalna p-wartość. Rycina 1. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności u pacjentów z narkolepsją w badaniu 1.

CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MWT: zmiana od początku badania do wizyty w ramach badania (tydzień)		ESS: zmiana od początku badania do wizyty w ramach badania (tydzień)
LSM (SE) zmiany od początku badania	CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne LSM (SE) zmiany od początku badania CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne Początek badania 1 4 12. Początek badania 1 4 8 12. Tydzień Tydzień CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne Istotna różnica względem placebo (**p < 0,001, *p < 0,05) Obturacyjny bezdech senny (OBS) W badaniu 2, trwającym 12 tygodni, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, oceniano skuteczność solriamfetolu u dorosłych pacjentów z OBS. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe oraz kluczowe drugorzędowe punkty końcowe w tym badaniu były identyczne jak w badaniu 1. Badanie 3 było trwającym 6 tygodni, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizowanym wycofywaniem leczenia (ang. randomised-withdrawal ) oceniającym skuteczność solriamfetolu u dorosłych pacjentów z OBS. Miary skuteczności w okresie randomizowanego wycofywania leczenia dotyczyły zmiany od początku do końca okresu randomizowanego wycofywania leczenia w zakresie wyników testu MWT, oceny w skali ESS i pogorszenia ogólnego stanu klinicznego według skali PGIc. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne Aby zakwalifikować się do udziału w obu tych badaniach, u pacjenta musiała występować nadmierna senność w ciągu dnia (wynik w skali ESS ≥10) i problemy w utrzymaniu czuwania (średnia latencja snu wynosząca <30 minut, udokumentowane na podstawie średniego wyniku testu MWT z pierwszych 4 prób) na początku badania. Pacjenci kwalifikowali się do udziału w badaniu, jeśli: 1) obecnie stosowali terapię podstawową OBS (z dowolnym stopniem stosowania się do zaleceń); 2) stosowali wcześniej terapię podstawową przez co najmniej jeden miesiąc z co najmniej jedną udokumentowaną modyfikacją leczenia lub 3) zostali poddani interwencji chirurgicznej ukierunkowanej na leczenie obturacji leżącej u podłoża choroby. Pacjentów zachęcano, by utrzymywali ten sam poziom aktualnie stosowanej terapii podstawowej OBS przez cały czas trwania badania. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów wyłączano z udziału w badaniu tylko w oparciu o stosowanie terapii podstawowej, jeśli odmówili próby zastosowania terapii podstawowej, takiej jak CPAP, aparat stomatologiczny lub interwencja chirurgiczna w celu leczenia obturacji leżącej u podłoża choroby. W badaniu 2 pacjenci z OBS charakteryzowali się pogorszonym czuwaniem i nadmierną sennością w ciągu dnia (EDS) stwierdzonymi odpowiednio na podstawie początkowych wyników średniej latencji snu w teście MWT i wyników w skali ESS (tabela 2). W przybliżeniu 71% pacjentów stosowało się do zaleceń (np. ≥4 godziny na noc przez ≥70% nocy); dane demograficzne i charakterystyka początkowa były podobne u pacjentów niezależnie od poziomu stosowania się do zaleceń terapii podstawowej OBS. Na początku badania terapię podstawową OBS stosowało około 73% pacjentów. Wśród nich 92% stosowało dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych (ang. positive airway pressure , PAP). CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących solriamfetol (w dawce 37,5 mg, 75 mg, 150 mg lub 300 mg [dwukrotność zalecanej maksymalnej dawki dobowej]) bądź placebo raz na dobę. W tygodniu 12. u pacjentów, których przydzielono losowo do grup otrzymujących dawki 75 mg i 150 mg, wykazano statystycznie istotną poprawę wyników testu MWT i oceny w skali ESS (równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe), a także w skali PGIc (kluczowy drugorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (tabela 2). U pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej 37,5 mg solriamfetolu stwierdzono statystycznie istotną poprawę na podstawie wyników MWT i ESS. Efekty pojawiały się w pierwszym tygodniu, utrzymywały się przez cały czas trwania badania i były zależne od dawki (ryc. 2). W tygodniu 12. pacjenci, których przydzielono losowo do grup otrzymujących produkt leczniczy Sunosi w dawkach 75 mg i 150 mg, wykazywali utrzymującą się poprawę w zakresie czuwania w ciągu dnia, która to poprawa była statystycznie istotna w porównaniu z placebo w każdym z 5 badań wykorzystujących test MWT i trwała przez około 9 godzin po podaniu. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne Obserwowano zależną od dawki poprawę zdolności do wykonywania codziennych czynności, mierzoną za pomocą kwestionariusza FOSQ-10. Dawki powyżej 150 mg na dobę nie przyczyniały się do wystarczająco większej skuteczności, aby równoważyła ona działania niepożądane związane z dawką. W badaniu 2 stosowanie solriamfetolu nie miało wpływu na sen w nocy mierzony metodą polisomnografii. W żadnej z grup terapeutycznych nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w stosowaniu terapii podstawowej OBS przez pacjentów w całym 12-tygodniowym okresie badania. Brak było danych sugerujących odmienną skuteczność w zależności od stosowania lub niestosowania się do zaleceń terapii podstawowej OBS. W badaniu 3 początkowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były podobne jak w populacji badania 2. Leczenie rozpoczynano od dawki 75 mg raz na dobę, którą można było zwiększać o jeden poziom dawkowania w odstępach nie krótszych niż co 3 dni, zależnie od skuteczności i tolerancji, do 150 mg lub 300 mg. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci mogli także zmniejszyć dawkę do 75 mg lub 150 mg. U pacjentów leczonych solriamfetolem utrzymywała się poprawa, natomiast stan pacjentów otrzymujących placebo ulegał pogorszeniu (różnica LSM wynosząca 11,2 minuty w teście MWT i -4,6 w skali ESS; w obu przypadkach p <0,0001) w okresie randomizowanego wycofywania leczenia po 4 tygodniach leczenia metodą otwartej próby. Nieliczni pacjenci leczeni solriamfetolem zgłaszali pogorszenie wyniku w skali PGIc (różnica procentowa 30%; p = 0,0005). Tabela 2. Przegląd wyników dotyczących skuteczności w tygodniu 12. u pacjentów z OBS w badaniu 2. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne Grupa terapeutyczna (N) Średni wynik na początku badania (SD) Średnia zmiana odpoczątku badania Różnica względem placebo (95% CI) p- wartość MWT(min) Placebo (114)Sunosi 37,5 mg (56)Sunosi 75 mg (58)Sunosi 150 mg (116) 12,58 (7,14)13,6 (8,15)12,44 (6,91)12,54 (7,18) LSM (SE) -4,53 (1,16; 7,90)8,87 (5,59; 12,14)10,74 (8,05; 13,44) – 0,0086<0,0001<0,0001 0,21 (1,0)4,74 (1,42)9,08 (1,36)10,96 (0,97) ESS Placebo (114)Sunosi 37,5 mg (56)Sunosi 75 mg (58) 15,6 (3,32)15,1 (3,53)15,0 (3,51) LSM (SE) –1,9 (-3,4; -0,3)-1,7 (-3,2; -0,2) – 0,01610,0233 -3,3 (0,45)-5,1 (0,64)-5,0 (0,62) CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne Grupa terapeutyczna (N) Średni wynik na początku badania (SD) Średnia zmiana od początkubadania Różnica względem placebo (95% CI) p- wartość Sunosi 150 mg (116) 15,1 (3,37) -7,7 (0,44) -4,5 (-5,7; -3,2) <0,0001 Odsetek pacjentów z poprawą* Różnica procentowawzględem placebo(95% CI) p- wartość PGIc Placebo (114)Sunosi 37,5 mg (56)Sunosi 75 mg (58)Sunosi 150 mg (116) 49,1%55,4%72,4%89,7% -6,2 (-9,69; 22,16)23,3 (8,58; 38,01)40,5 (29,81; 51,25) -0,44470,0035<0,0001 CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation ); SE — błąd standardowy (ang. standard error ); LSM — średnia najmniejszych kwadratów (ang. least square mean ); różnica względem placebo — różnica LSM zmiany od początku badania między lekiem aktywnym a placebo. Wyniki testu MWT pozyskano z pierwszych 4 badań, w których stosowano test MWT, a dodatnia zmiana od początku badania oznacza poprawę w zakresie latencji snu. W skali ESS ujemna zmiana od początku badania oznacza poprawę w zakresie nadmiernej senności w ciągu dnia. *Odsetek pacjentów z poprawą według skali PGIc obejmuje osoby, które zgłosiły bardzo dużą, dużą i minimalną poprawę. Rycina 2. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności u pacjentów z OBS w badaniu 2. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne MWT: zmiana od początku badania do wizyty w ramach badania (tydzień) ESS: zmiana od początku badania do wizyty w ramach badania (tydzień) LSM (SE) zmiany od początku badania CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne LSM (SE) zmiany od początku badania CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne Początek badania 1 4 12. Początek badania 1 4 8 12. Tydzień Tydzień CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne Istotna różnica względem placebo (**p < 0,001, *p < 0,05) Długoterminowa skuteczność w narkolepsji i OBS Badanie 4 było długoterminowym badaniem bezpieczeństwa stosowania i podtrzymywania skuteczności leczenia solriamfetolem trwającego maksymalnie rok, obejmującym 2-tygodniowy kontrolowany placebo okres randomizowanego wycofywania leczenia po co najmniej 6 miesiącach leczenia solriamfetolem, u dorosłych pacjentów z narkolepsją lub OBS, którzy ukończyli wcześniejsze badanie. Miarami skuteczności w okresie randomizowanego wycofywania leczenia były zmiany od początku do końca okresu randomizowanego wycofywania leczenia w zakresie ESS i pogorszenia ogólnego stanu klinicznego ocenianego w skali PGIc. Rozpoczęcie leczenia i zwiększanie dawki były identyczne jak w badaniu 3. U pacjentów leczonych solriamfetolem utrzymywała się poprawa, natomiast stan pacjentów otrzymujących placebo ulegał pogorszeniu (różnica LSM wynosząca -3,7 w skali ESS; p <0,0001) w okresie randomizowanego wycofywania terapii po co najmniej 6 miesiącach leczenia metodą otwartej próby. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakodynamiczne Nieliczni pacjenci leczeni solriamfetolem zgłaszali pogorszenie wyniku w skali PGIc (różnica procentowa -36,2%; p <0,0001). Wyniki te wykazują długotrwałe utrzymanie się skuteczności w czasie ciągłego leczenia solriamfetolem, jak również utratę korzyści terapeutycznej po przerwaniu terapii. W przypadku pacjentów, którzy stosowali terapię podstawową OBS na początku badania, terapia ta nie została zmieniona w trakcie długoterminowego badania. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Sunosi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w wieku od 6 do poniżej 18 lat w leczeniu objawowym nadmiernej senności w ciągu dnia w przebiegu narkolepsji (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Dostępność biologiczna solriamfetolu po podaniu doustnym jest w przybliżeniu równa 95%, a mediana T max do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi 2 godziny (zakres 1,25–3 h) na czczo. Spożycie solriamfetolu razem z posiłkiem bogatym w tłuszcze powodowało minimalne zmiany wartości C max i AUC, jednak w przypadku T max zaobserwowano opóźnienie o około 1 godzinę. Wyniki wskazują, że solriamfetol może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji solriamfetolu wynosi około 198,7 l, co wskazuje na rozległą dystrybucję w tkankach poza kompartmentem naczyniowym. Poziom wiązania z białkami osocza wynosił 13,3– 19,4% przy zakresie stężeń solriamfetolu w osoczu ludzkim wynoszącym 0,059–10,1 µg/ml. Średni stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wahał się w zakresie 1,16–1,29, co sugeruje niewielki stopień wiązania się solriamfetolu z komórkami krwi. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm U ludzi solriamfetol jest metabolizowany w minimalnym stopniu. Interakcje Z wyjątkiem słabego hamowania aktywności enzymu CYP2D6 (IC 50 równe 360 µM) solriamfetol w stężeniach klinicznie istotnych nie jest substratem ani inhibitorem żadnego z głównych enzymów układu CYP i nie indukuje aktywności enzymów CYP1A2, 2B6, 3A4 ani UGT1A1. Nie wydaje się, by solriamfetol był substratem lub inhibitorem transporterów błonowych: glikoproteiny P (ang. P- glycoprotein , P-gp), białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP), polipeptydów transportujących aniony organiczne (ang. organic anion transporting polypeptide , OATP) OATP1B1 i OATP1B3 oraz transporterów anionów organicznych (ang. organic anion transporter , OAT) OAT1 i OAT3. Solriamfetol jest wydalany w moczu, głównie w postaci niezmienionej i jest substratem o niskim powinowactwie wielu kationowych transporterów substancji czynnych w nerkach bez silnego powinowactwa względem jakiegokolwiek z poszczególnych badanych transporterów (transportera kationów organicznych [ang. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakokinetyczne organic cation transporter , OCT2], transportera usuwania wielu leków i związków toksycznych [ang. multidrug and toxin extrusion 1, MATE1] oraz transporterów kationów organicznych i karnityny [ang. organic cation/carnitine transporter , OCTN] OCTN1 i OCTN2). Solriamfetol nie jest inhibitorem nerkowych transporterów OCT1, MATE2-K, OCTN1 ani OCTN2, lecz wykazuje słabą aktywność inhibitora transporterów OCT2 (IC 50 równe 146 µM) i MATE1 (IC 50 równe 211 µM). Łącznie wyniki te wskazują, że u pacjentów przyjmujących solriamfetol klinicznie istotne farmakokinetyczne interakcje leków są mało prawdopodobne. Eliminacja Pozorny średni okres półtrwania w fazie eliminacji solriamfetolu wynosi 7,1 godziny, a pozorny całkowity klirens około 19,5 l/h. Klirens nerkowy solriamfetolu wynosi w przybliżeniu 18,2 l/h. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakokinetyczne W badaniu bilansu masy u ludzi w moczu zidentyfikowano około 95% dawki w postaci niezmienionego solriamfetolu, a mniej niż 1% dawki stanowił pomniejszy nieaktywny metabolit N- acetylosolriamfetol. Klirens nerkowy stanowił większość pozornego całkowitego klirensu i przewyższał klirens kreatyniny w przybliżeniu trzykrotnie, co wskazuje, że aktywne wydzielanie kanalikowe związku macierzystego jest prawdopodobnie główną droga eliminacji. Liniowość lub nieliniowość Solriamfetol charakteryzuje się liniową farmakokinetyką w klinicznym zakresie dawek. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 3 dni, a spodziewanym skutkiem podawania dawki 150 mg raz na dobę jest minimalna akumulacja solriamfetolu (1,06 ekspozycji po jednej dawce). Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek W porównaniu z uczestnikami o prawidłowej czynności nerek (szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakokinetyczne estimated glomerular filtration rate , eGFR] ≥90 ml/min/1,73 m 2 ), AUC solriamfetolu było wyższe około 1,5, 2,3 i 4,4 razy, a t 1/2 wzrósł około 1,2, 1,9 i 3,9 razy u pacjentów z, odpowiednio, łagodnymi (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m 2 ), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m 2 ) lub ciężkimi (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) zaburzeniami czynności nerek. Ogółem zaburzenia czynności nerek nie wpływały na średnią C max ani na medianę T max . W porównaniu z uczestnikami o prawidłowej czynności nerek (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m 2 ) AUC solriamfetolu było wyższe odpowiednio około 6,2 i 4,6 razy u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease , ESRD) niepoddawanych hemodializie i u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie, a t 1/2 wzrósł co najmniej 13-krotnie. Nie zaleca się stosowania solriamfetolu u pacjentów z ESRD. U pacjentów z ESRD na drodze hemodializy usuwano średnio 21% solriamfetolu. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Właściwości farmakokinetyczne Wiek, płeć i rasa Populacyjna analiza farmakokinetyki wskazywała, że wewnętrzne zmienne towarzyszące w postaci wieku, płci i rasy nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę solriamfetolu. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności i badań wpływu na płodność u mężczyzn i kobiet, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przeprowadzono badania toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych , z zastosowaniem codziennego podawania doustnego , na myszach (czas trwania : 3 miesiące; poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków [ang. no-observed-adverse-effect level , NOAEL]: 17 mg/kg/dobę), szczurach (czas trwania : 6 miesięcy z 3-miesięcznym okresem regeneracji; NOAEL nie ustalono; najniższy poziom wywołujący szkodliwe skutki [ang. lowest-observed-adverse-effect level , LOAEL]: 29 mg/kg/dobę) i psach (czas trwania : 12 miesięcy z 3-miesięcznym okresem regeneracji; NOAEL nie ustalono; LOAEL: 8 mg/kg/dobę). CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Uzyskane w tych badaniach wskaźniki dotyczące bezpieczeństwa oparte na AUC (na podstawie porównania z kliniczną wartością AUC przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi wynoszącej 150 mg/dobę) wynosiły: <1 u myszy (na podstawie NOAEL) i <2 u szczurów i psów (na podstawie LOAEL), głównie z powodu nadmiernego działania farmakologicznego solriamfetolu na aktywność ośrodkowego układu nerwowego. Przeprowadzono długoterminowe badania rakotwórczości u myszy leczonych doustnymi dawkami solriamfetolu 20, 65 i 200 mg/kg/dobę przez okres do 104 tygodni oraz u szczurów leczonych doustnymi dawkami solriamfetolu 35, 80 i 200 mg/kg/dobę przez okres do 101 tygodni. Stosowanie solriamfetolu nie zwiększało częstości występowania nowotworów w tych badaniach rakotwórczości obejmujących całe życie zwierzęcia. Oparte na AUC marginesy bezpieczeństwa w przypadku wysokiej dawki w odniesieniu do maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (ang. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie maximum recommended human dose , MRHD, 150 mg/dobę) wynosiły około 7,8 u myszy i około 20,7 u szczurów. W świetle ujemnego wyniku badań rakotwórczości i braku zwiększenia częstości występowania nowotworów w obu badaniach rakotwórczości można stwierdzić, że solriamfetol nie stwarza rakotwórczego zagrożenia dla ludzi. W porównaniu z grupą kontrolną zaobserwowano zmniejszenie wskaźnika przeżycia u myszy (płci męskiej) leczonych solriamfetolem, maksymalne przy dawce 65 mg/kg/dobę (oparty na AUC margines bezpieczeństwa w odniesieniu do MRHD: około 2,9), ale nie u leczonych solriamfetolem szczurów. Rozwój zarodka i płodu Możliwy wpływ na rozwój zarodka i płodu badano u ciężarnych samic szczura i królika. Toksyczny wpływ na zarodek i płód (zwiększone straty po implantacji, zwiększona częstość występowania zmian kośćca, w tym przemieszczenia segmentów mostka u szczurów i królików, rotacji kończyn tylnych i zgięcia kości u szczurów, a także zmniejszona masa płodów u obu gatunków) oraz odwrócenie trzewi u szczurów były widoczne tylko, gdy wystąpił toksyczny wpływ na matkę (zmniejszenie masy ciała). CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie jest możliwe ustalenie, czy toksyczny wpływ na zarodek wynika z toksycznego wpływu na matkę, czy też z bezpośredniego działania solriamfetolu. W badaniu dystrybucji prowadzonym na ciężarnych samicach szczura wykryto 14C-solriamfetol w błonie płodowej (w stężeniu około dwukrotnie wyższym niż we krwi), łożysku i całym płodzie (w stężeniu niemal zbliżonym do stężenia we krwi), dlatego nie można wykluczyć bezpośredniego działania toksycznego na płód. U szczurów marginesy ekspozycji przy poziomie NOAEL w odniesieniu do toksycznego wpływu na matkę i rozwój są niższe niż w przypadku ekspozycji u ludzi (0, 6–0,7 na podstawie AUC) przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (MRHD), natomiast u królików marginesy ekspozycji przy poziomie NOAEL w odniesieniu do toksycznego wpływu na matkę i rozwój wynoszą <6 (na podstawie mg/m 2 powierzchni ciała). CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rozwój prenatalny i postnatalny Poziom ekspozycji u szczurów (AUC) powyżej 0,6–0,7 razy ekspozycji u ludzi (AUC) przy MRHD w okresie ciąży i laktacji wpływał toksycznie na matki i wykazywał niepożądany wpływ na wzrost i rozwój potomstwa. Dla ekspozycji (AUC) przekraczającej 8–12 razy ekspozycję u ludzi (AUC) przy MRHD nie obserwowano długotrwałego wpływu na uczenie się i pamięć, lecz nastąpił spadek wskaźników kopulacji i ciąż u potomstwa. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki Poli(alkohol winylowy) Makrogol Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat Butelki po pierwszym otwarciu: 120 dni 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blistry: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Butelki: Po otwarciu zużyć w ciągu 4 miesięcy. Przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 7 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach jednostkowych z poli(chlorku winylu) (PVC)/polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE)/Aluminium. Blister z poli(chlorku winylu) (PVC)/polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE)/Aluminium. Opakowania zawierające 28 lub 56 tabletek powlekanych. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 75 mg Dane farmaceutyczne Butelka z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z wieczkiem z polipropylenu (PP) zabezpieczającym przed dostępem dzieci ze zintegrowanym środkiem suszącym w postaci żelu krzemionkowego. Każda butelka zawiera 30 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sunosi 75 mg tabletki powlekane Sunosi 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Sunosi 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera solriamfetolu chlorowodorek równoważny 75 mg solriamfetolu. Sunosi 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera solriamfetolu chlorowodorek równoważny 150 mg solriamfetolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Sunosi 75 mg tabletki powlekane Żółta lub ciemnożółta podłużna tabletka o wymiarach 7,6 mm x 4,4 mm, z wytłoczonym napisem „75” na jednej stronie i linią podziału na odwrotnej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki. Sunosi 150 mg tabletki powlekane Żółta podłużna tabletka o wymiarach 9,5 mm x 5,6 mm z wytłoczonym napisem „150” na jednej stronie. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Sunosi jest wskazany do stosowania w celu poprawy czuwania i zmniejszenia nadmiernej senności w ciągu dnia u dorosłych pacjentów z narkolepsją (z katapleksją lub bez katapleksji). Produkt leczniczy Sunosi jest wskazany do stosowania w celu poprawy czuwania i zmniejszenia nadmiernej senności w ciągu dnia (ang. excessive daytime sleepiness , EDS) u dorosłych pacjentów z obturacyjnym bezdechem sennym (OBS), u których terapia podstawowa OBS, taka jak stałe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych (ang. continuous positive airway pressure , CPAP), nie dała zadowalających rezultatów. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu narkolepsji lub obturacyjnego bezdechu sennego. Produkt leczniczy Sunosi nie jest przeznaczony do leczenia obturacji dróg oddechowych leżącej u podłoża obturacyjnego bezdechu sennego u pacjentów cierpiących na tę chorobę. U takich pacjentów należy kontynuować terapię podstawową OBS. Przed rozpoczęciem leczenia solriamfetolem należy dokonać oceny ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca, a parametry te powinny być okresowo monitorowane w trakcie leczenia, zwłaszcza po zwiększeniu dawki. Powinno się uzyskać kontrolę wcześniej występującego nadciśnienia tętniczego przed rozpoczęciem leczenia solriamfetolem i należy zachować ostrożność w przypadku leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo- naczyniowych (ang. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Dawkowanie major adverse cardiovascular event , MACE), zwłaszcza pacjentów z wcześniej występującym nadciśnieniem tętniczym, pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyń mózgowych oraz pacjentów w podeszłym wieku. Należy okresowo oceniać potrzebę dalszego leczenia solriamfetolem. Jeśli u pacjenta dojdzie do zwiększenia ciśnienia tętniczego lub częstości akcji serca, czego nie będzie można opanować, zmniejszając dawkę solriamfetolu ani stosując inną odpowiednią interwencję medyczną, należy rozważyć przerwanie stosowania solriamfetolu. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania z innymi produktami leczniczymi zwiększającymi ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca (patrz punkt 4.5). Dawkowanie Narkolepsja Zalecana dawka początkowa wynosi 75 mg raz na dobę, po przebudzeniu. Jeśli jest to klinicznie wskazane u pacjentów z cięższym poziomem senności, można rozważyć dawkę początkową 150 mg. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Dawkowanie W zależności od odpowiedzi klinicznej dawkę można zwiększyć, podwajając dawkę w odstępach co najmniej 3 dni, przy czym zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 150 mg raz na dobę. Obturacyjny bezdech senny (OBS) Zalecana dawka początkowa wynosi 37,5 mg raz na dobę, po przebudzeniu. W zależności od odpowiedzi klinicznej dawkę można zwiększyć, podwajając dawkę w odstępach co najmniej 3 dni, przy czym zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 150 mg raz na dobę. Produkt leczniczy Sunosi można przyjmować z posiłkiem lub bez. Należy unikać przyjmowania produktu leczniczego Sunosi, jeśli do pory snu pozostało mniej niż 9 godzin, gdyż może to zaburzyć sen w nocy. Długotrwałe stosowanie W czasie przedłużającego się leczenia pacjentów, którym przepisano solriamfetol, należy okresowo oceniać potrzebę dalszego leczenia oraz stosowaną dawkę. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Dawkowanie Szczególne populacje pacjentów Osoby w podeszłym wieku (>65 lat) Dostępne są ograniczone dane na temat stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. Należy rozważyć stosowanie mniejszych dawek i ścisłego monitorowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4). Solriamfetol jest wydalany głównie przez nerki, a jako że u pacjentów w podeszłym wieku częściej występuje pogorszenie czynności nerek, może zaistnieć konieczność dostosowania u tych pacjentów dawkowania w oparciu o klirens kreatyniny. Zaburzenia czynności nerek Łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 60–89 ml/min): nie ma konieczności dostosowania dawki. Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30–59 ml/min): zalecana dawka początkowa wynosi 37,5 mg raz na dobę. Dawkę można zwiększyć maksymalnie do 75 mg raz na dobę po 5 dniach. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min): zalecana dawka wynosi 37,5 mg raz na dobę. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Dawkowanie Schyłkowa niewydolność nerek (klirens kreatyniny <15 ml/min): nie zaleca się stosowania solriamfetolu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sunosi u dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat). Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Sunosi jest przeznaczony do podania doustnego. Dawkę 37,5 mg można uzyskać przez przełamanie tabletki 75 mg na pół wzdłuż linii podziału. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatniego roku, niestabilna dusznica bolesna, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, ciężkie zaburzenia rytmu serca i inne ciężkie zaburzenia serca.  Jednoczesne stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy (ang. monoamine oxidase inhibitors , MAOI) lub stosowanie produktu leczniczego w ciągu 14 dni po zakończeniu leczenia tymi inhibitorami (patrz punkt 4.5). CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Objawy psychiczne Nie oceniono stosowania solriamfetolu u pacjentów z psychozą lub zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi występującymi obecnie lub w przeszłości. Należy zachować ostrożność w czasie leczenia tych pacjentów ze względu na psychiczne działania niepożądane, które mogą zaostrzyć objawy (np. epizody maniakalne) wcześniej występujących zaburzeń psychicznych. Pacjentów leczonych solriamfetolem należy uważnie monitorować pod kątem występowania działań niepożądanych, takich jak lęk, bezsenność i drażliwość. Działania te często obserwowano w czasie rozpoczynania leczenia, lecz zwykle ustępowały wraz z jego kontynuacją. Jeśli objawy te się utrzymują lub nasilają, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Specjalne środki ostrozności Ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca Analizy danych z badań klinicznych wykazały, że leczenie solriamfetolem zwiększa skurczowe ciśnienie tętnicze, rozkurczowe ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca w sposób zależny od dawki. Dane epidemiologiczne wskazują, że przewlekle podwyższone ciśnienie tętnicze zwiększa ryzyko poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (ang. major adverse cardiovascular event, MACE), w tym udaru mózgu, zawału mięśnia sercowego i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Wielkość wzrostu ryzyka bezwzględnego zależy od zwiększenia ciśnienia tętniczego i podstawowego ryzyka wystąpienia MACE w leczonej populacji. U wielu pacjentów z narkolepsją i OBS występują liczne czynniki ryzyka MACE, w tym nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, hiperlipidemia i wysoki wskaźnik masy ciała (ang. body mass index , BMI). CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Specjalne środki ostrozności Stosowanie produktu leczniczego u pacjentów z niestabilną chorobą układu sercowo-naczyniowego, ciężkimi zaburzeniami rytmu serca i innymi ciężkimi chorobami serca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek mogą być narażeni na większe ryzyko zwiększenia ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca ze względu na wydłużony okres półtrwania solriamfetolu. Nadużywanie Produkt leczniczy Sunosi oceniano w badaniu potencjału nadużywania u ludzi i wykazano, że jest on niski. W tym badaniu klinicznym uzyskano wyższe wyniki w zakresie pozytywnych odczuć po zażyciu solriamfetolu (ang. Drug Liking scores ) niż po placebo, lecz były one zasadniczo podobne lub niższe niż w przypadku fenterminy (słabego stymulanta). Należy zachować ostrożność w czasie leczenia pacjentów z nadużywaniem substancji stymulujących (np. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Specjalne środki ostrozności metylofenidatu, amfetaminy) lub alkoholu w wywiadzie, a pacjentów takich należy monitorować pod kątem objawów nieprawidłowego stosowania lub nadużywania solriamfetolu. Jaskra zamkniętego kąta U pacjentów przyjmujących solriamfetol może wystąpić rozszerzenie źrenic. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub narażonym na ryzyko wystąpienia jaskry zamkniętego kąta. Kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy Kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w czasie przyjmowania solriamfetolu (patrz punkt 4.6). CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji (patrz punkt 5.2). Nie wolno podawać solriamfetolu jednocześnie z lekami z grupy MAOI lub w ciągu 14 dni po zakończeniu leczenia z zastosowaniem tych leków, gdyż może to zwiększyć ryzyko reakcji hipertensyjnej (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych zwiększających ciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze zwiększające stężenie dopaminy lub wiążące się bezpośrednio z receptorami dopaminy mogą powodować interakcje farmakodynamiczne z solriamfetolem. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania takich produktów leczniczych. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania solriamfetolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Sunosi nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy solriamfetol przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie solriamfetolu do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Sunosi, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Skutki działania solriamfetolu u ludzi nie są znane. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Spodziewany jest niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów u pacjentów otrzymujących stabilne dawki solriamfetolu. Po podaniu solriamfetolu mogą wystąpić zawroty głowy i zaburzenia uwagi (patrz punkt 4.8). Pacjentów z nieprawidłowym poziomem senności, którzy przyjmują solriamfetol, należy poinformować, że ich poziom czujności może nie powrócić do stanu prawidłowego. U pacjentów z nadmierną sennością w ciągu dnia, w tym u osób przyjmujących solriamfetol, należy często oceniać stopień senności i, w razie potrzeby, odradzać im prowadzenie pojazdów lub wykonywanie innych potencjalnie niebezpiecznych czynności, zwłaszcza na początku leczenia bądź w przypadku zmiany dawki. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy (11,1%), nudności (6,6%) i zmniejszenie łaknienia (6,8%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych określono według następującej konwencji MedDRA dotyczącej częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Częstośćwystępowania Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie łaknienia Często Zaburzenia psychiczne Lęk Często Bezsenność Często Drażliwość Często Bruksizm Często Pobudzenie Niezbyt często Niepokój ruchowy Niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Bardzo często Zawroty głowy Często Zaburzenia uwagi Niezbyt często Drżenie Niezbyt często Zaburzenia serca Kołatanie serca Często Częstoskurcz Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel Często Duszność Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Często Biegunka Często Suchość w jamie ustnej Często Ból brzucha Często Zaparcie Często Wymioty Często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadmierna potliwość Często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Uczucie rozdygotania Często Dyskomfort w klatcepiersiowej Często Ból w klatce piersiowej Niezbyt często Uczucie pragnienia Niezbyt często Badania diagnostyczne Wzrost częstości akcjiserca Niezbyt często Wzrost ciśnienia tętniczego Często Spadek masy ciała Niezbyt często CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Rozpoczęcie leczenia Większość najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych występowała w ciągu pierwszych 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła mniej niż 2 tygodnie. Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje nadwrażliwości, które występowały z jednym lub kilkoma z następujących objawów: wysypka rumieniowa, wysypka, pokrzywka (patrz punkt 4.3). Działania niepożądane zależne od dawki W trwających 12 tygodni badaniach klinicznych, w których porównywano dawki solriamfetolu 37,5 mg, 75 mg i 150 mg/dobę z placebo, następujące działania niepożądane były zależne od dawki: ból głowy, nudności, zmniejszenie łaknienia, lęk, biegunka i suchość w jamie ustnej. Zależności od dawek były zasadniczo podobne u pacjentów z OBS i u pacjentów z narkolepsją. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Działania niepożądane Niektóre działania, takie jak lęk, bezsenność, drażliwość i pobudzenie, często obserwowano w czasie rozpoczynania leczenia, lecz zwykle ustępowały one podczas jego kontynuacji. Jeśli objawy te się utrzymują lub nasilają, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.4) Przerwanie leczenia W trwających 12 tygodni, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych 11 z 396 pacjentów (3%) otrzymujących solriamfetol przerwało leczenie z powodu działania niepożądanego. Dla porównania odsetek ten wynosił 1 na 226 pacjentów (<1%) w grupach otrzymujących placebo. Działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia, które wystąpiły u więcej niż jednego pacjenta leczonego solriamfetolem z częstością większą niż w przypadku placebo, były: lęk, kołatanie serca i niepokój ruchowy. Wszystkie te działania wystąpiły z częstością mniejszą niż 1%. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Działania niepożądane Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono przypadków przedawkowania solriamfetolu w badaniach klinicznych. U zdrowych ochotników stwierdzono jedno działanie niepożądane w postaci łagodnej dyskinezy późnej i jedno działanie niepożądane w postaci umiarkowanej akatyzji, występujące przy supraterapeutycznej dawce 900 mg; objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia. Brak swoistego antidotum. W przypadku nieumyślnego przedawkowania należy zastosować farmakologiczne leczenie objawowe i wspomagające, a pacjentów uważnie monitorować odpowiednio do sytuacji. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: psychoanaleptyki, sympatykomimetyki działające ośrodkowo, kod ATC: N06BA14 Mechanizm działania Mechanizm lub mechanizmy, na drodze których solriamfetol poprawia czuwanie u pacjentów z nadmierną sennością w ciągu dnia wywołaną narkolepsją lub obturacyjnym bezdechem sennym, nie zostały w pełni wyjaśnione. Skuteczność produktu leczniczego może jednak wynikać z wykazywanej przez niego aktywności selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego dopaminy i norepinefryny (noradrenaliny) (ang. dopamine and norepinephrine reuptake inhibitor , DNRI). Działanie farmakodynamiczne Dane z badań in vitro W doświadczeniach wiązania radioliganda z wykorzystaniem komórek wykazujących ekspresję sklonowanych ludzkich receptorów/transporterów, solriamfetol wykazywał powinowactwo do transportera dopaminy (Ki = 6,3 i 14,2 µM, w powtórzonym doświadczeniu) i transportera norepinefryny (noradrenaliny) (Ki = 3,7 i > 10 µM w powtórzonym doświadczeniu), lecz nie wykazywał znaczącego powinowactwa do transportera serotoniny. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Solriamfetol hamował wychwyt zwrotny dopaminy (IC 50 = 2,9 i 6,4 µM, w powtórzonym doświadczeniu) i norepinefryny (noradrenaliny) (IC 50 = 4,4 µM) przez te komórki, lecz nie serotoniny. Dane z badań in vivo na zwierzętach W dawkach pozajelitowych skutkujących u szczurów wyraźną poprawą czuwania solriamfetol zwiększał indywidualne stężenia dopaminy w prążkowiu oraz stężenia norepinefryny (noradrenaliny) w korze przedczołowej i nie wykazywał znaczącego wiązania ze szczurzym transporterem dopaminy i norepinefryny (noradrenaliny) w doświadczeniu z wykorzystaniem metod autoradiograficznych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Narkolepsja W badaniu 1, trwającym 12 tygodni, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, oceniano skuteczność solriamfetolu u dorosłych pacjentów z narkolepsją (z katapleksją lub bez katapleksji). CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Aby zakwalifikować się do udziału w tym badaniu, u pacjenta musiała występować nadmierna senność w ciągu dnia (wynik w skali senności Epworth [ang. Epworth Sleepiness Scale , ESS] wynoszący co najmniej 10) i problemy z utrzymaniem czuwania (średnia latencja snu wynosząca mniej niż 25 minut) udokumentowane na podstawie średniego wyniku z pierwszych 4 prób 40- minutowego testu utrzymania czuwania (ang. Maintenance of Wakefulness Test , MWT) na początku badania. Miarami skuteczności były zmiany, od początku badania do tygodnia 12., w zakresie: zdolności do utrzymania czuwania mierzonej jako średnia latencja snu według testu MWT, nadmiernej senności w ciągu dnia mierzonej za pomocą skali ESS oraz poprawy ogólnego stanu klinicznego ocenianej przez pacjenta w skali ogólnego wrażenia zmiany stanu (ang. Patient Global Impression of Change , PGIc). ESS to 8-pozycyjna miara zgłaszanego przez pacjentów prawdopodobieństwa zaśnięcia w typowych codziennych aktywnościach. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne PGIc to 7-punktowa skala z odpowiedziami w zakresie od „bardzo duża poprawa” do „bardzo duże pogorszenie”, która służy do oceny zgłaszanej przez pacjenta zmiany stanu klinicznego. Pacjenci z narkolepsją charakteryzowali się pogorszonym czuwaniem i nadmierną sennością w ciągu dnia stwierdzonymi odpowiednio na podstawie początkowych wyników średniej latencji snu w teście MWT i wyników w skali ESS (tabela 1). Większość pacjentów stosowała w przeszłości środki psychostymulujące. Katapleksję obserwowano ogółem u około połowy pacjentów; dane demograficzne i charakterystyka początkowa były podobne dla pacjentów z katapleksją i bez katapleksji. W badaniu tym pacjentów z narkolepsją przydzielono losowo do grup otrzymujących solriamfetol (w dawce 75 mg, 150 mg lub 300 mg [dwukrotność zalecanej maksymalnej dawki dobowej]) bądź placebo raz na dobę. W tygodniu 12. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne u pacjentów, których przydzielono losowo do grupy otrzymującej dawkę 150 mg, wykazano statystycznie istotną poprawę wyników testu MWT i oceny w skali ESS (równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe), a także w skali PGIc (kluczowy drugorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo. U pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej 75 mg obserwowano statystycznie istotną poprawę wyniku oceny w skali ESS, lecz nie wyników testu MWT ani oceny w skali PGIc (tabela 1). Efekty te były zależne od dawki, obserwowano je w pierwszym tygodniu i utrzymywały się przez cały czas trwania badania (ryc. 1). Zasadniczo przy tych samych dawkach obserwowano mniej nasilone działanie u pacjentów z większą początkową ciężkością senności w porównaniu z osobami o mniejszej ciężkości. W tygodniu 12. u pacjentów, których przydzielono losowo do grupy otrzymującej solriamfetol w dawce 150 mg, obserwowano utrzymującą się poprawę w zakresie czuwania w ciągu dnia, która to poprawa była statystycznie istotna w porównaniu z placebo w każdym z 5 badań wykorzystujących test MWT i utrzymywała się przez około 9 godzin po podaniu. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Obserwowano zależną od dawki poprawę zdolności do wykonywania codziennych czynności, mierzoną za pomocą krótkiej wersji kwestionariusza wyników funkcjonalnych w zakresie snu (ang. Functional Outcomes of Sleep Questionnaire Short Version , FOSQ-10). Dawki powyżej 150 mg na dobę nie wiążą się z wystarczająco większą skutecznością, aby równoważyła ona działania niepożądane związane z dawką. Stosowanie solriamfetolu nie miało wpływu na sen w nocy mierzony metodą polisomnografii. Tabela 1. Przegląd wyników dotyczących skuteczności w tygodniu 12. u pacjentów z narkolepsją w badaniu 1. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Grupy terapeutyczne (N) Średni wynik na początku badania Średnia zmiana od początku Różnica względem placebo (95% CI) p-wartość MWT(min) Badanie 1 LSM (SE) Placebo (58)Sunosi 75 mg (59)Sunosi 150 mg (55) 6,15 (5,68)7,50 (5,39)7,85 (5,74) 2,12 (1,29)4,74 (1,34)9,77 (1,33) -2,62 (-1,04; 6,28)7,65 (3,99; 11,31) – 0,1595<0,0001 ESS Badanie 1 LSM (SE) Placebo (58) 17,3 (2,86) -1,6 (0,65) – – Sunosi 75 mg (59) 17,3 (3,53) -3,8 (0,67) -2,2 (-4,0; -0,3) 0,0211 Sunosi 150 mg (55) 17,0 (3,55) -5,4 (0,66) -3,8 (-5,6; -2,0) <0,0001 Odsetek pacjentów z poprawą* Różnica procentowa względem placebo (95% CI) p-wartość PGIc Badanie 1 Placebo (58) 39,7% – – Sunosi 75 mg (59) 67,8% 28,1 (10,8; 45,5) 0,0023† Sunosi 150 mg (55) 78,2% 38,5 (21,9; 55,2) <0,0001 CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation ); SE — błąd standardowy (ang. standard error ); LSM — średnia najmniejszych kwadratów (ang. least square mean ); różnica względem placebo — różnica LSM zmiany od początku badania między lekiem aktywnym a placebo. Wyniki testu MWT pozyskano z pierwszych 4 badań, w których stosowano test MWT, a dodatnia zmiana od początku badania oznacza poprawę w zakresie latencji snu. W skali ESS ujemna zmiana od początku badania oznacza poprawę w zakresie nadmiernej senności w ciągu dnia. *Odsetek pacjentów z poprawą według skali PGIc obejmuje osoby, które zgłosiły bardzo dużą, dużą i minimalną poprawę. †Nominalna p-wartość. Rycina 1. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności u pacjentów z narkolepsją w badaniu 1. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne MWT: zmiana od początku badania do wizyty w ramach badania (tydzień) ESS: zmiana od początku badania do wizyty w ramach badania (tydzień) LSM (SE) zmiany od początku badania CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne LSM (SE) zmiany od początku badania CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Początek badania 1 4 12. Początek badania 1 4 8 12. Tydzień Tydzień CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Istotna różnica względem placebo (**p < 0,001, *p < 0,05) Obturacyjny bezdech senny (OBS) W badaniu 2, trwającym 12 tygodni, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, oceniano skuteczność solriamfetolu u dorosłych pacjentów z OBS. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe oraz kluczowe drugorzędowe punkty końcowe w tym badaniu były identyczne jak w badaniu 1. Badanie 3 było trwającym 6 tygodni, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizowanym wycofywaniem leczenia (ang. randomised-withdrawal ) oceniającym skuteczność solriamfetolu u dorosłych pacjentów z OBS. Miary skuteczności w okresie randomizowanego wycofywania leczenia dotyczyły zmiany od początku do końca okresu randomizowanego wycofywania leczenia w zakresie wyników testu MWT, oceny w skali ESS i pogorszenia ogólnego stanu klinicznego według skali PGIc. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Aby zakwalifikować się do udziału w obu tych badaniach, u pacjenta musiała występować nadmierna senność w ciągu dnia (wynik w skali ESS ≥10) i problemy w utrzymaniu czuwania (średnia latencja snu wynosząca <30 minut, udokumentowane na podstawie średniego wyniku testu MWT z pierwszych 4 prób) na początku badania. Pacjenci kwalifikowali się do udziału w badaniu, jeśli: 1) obecnie stosowali terapię podstawową OBS (z dowolnym stopniem stosowania się do zaleceń); 2) stosowali wcześniej terapię podstawową przez co najmniej jeden miesiąc z co najmniej jedną udokumentowaną modyfikacją leczenia lub 3) zostali poddani interwencji chirurgicznej ukierunkowanej na leczenie obturacji leżącej u podłoża choroby. Pacjentów zachęcano, by utrzymywali ten sam poziom aktualnie stosowanej terapii podstawowej OBS przez cały czas trwania badania. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów wyłączano z udziału w badaniu tylko w oparciu o stosowanie terapii podstawowej, jeśli odmówili próby zastosowania terapii podstawowej, takiej jak CPAP, aparat stomatologiczny lub interwencja chirurgiczna w celu leczenia obturacji leżącej u podłoża choroby. W badaniu 2 pacjenci z OBS charakteryzowali się pogorszonym czuwaniem i nadmierną sennością w ciągu dnia (EDS) stwierdzonymi odpowiednio na podstawie początkowych wyników średniej latencji snu w teście MWT i wyników w skali ESS (tabela 2). W przybliżeniu 71% pacjentów stosowało się do zaleceń (np. ≥4 godziny na noc przez ≥70% nocy); dane demograficzne i charakterystyka początkowa były podobne u pacjentów niezależnie od poziomu stosowania się do zaleceń terapii podstawowej OBS. Na początku badania terapię podstawową OBS stosowało około 73% pacjentów. Wśród nich 92% stosowało dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych (ang. positive airway pressure , PAP). CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących solriamfetol (w dawce 37,5 mg, 75 mg, 150 mg lub 300 mg [dwukrotność zalecanej maksymalnej dawki dobowej]) bądź placebo raz na dobę. W tygodniu 12. u pacjentów, których przydzielono losowo do grup otrzymujących dawki 75 mg i 150 mg, wykazano statystycznie istotną poprawę wyników testu MWT i oceny w skali ESS (równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe), a także w skali PGIc (kluczowy drugorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (tabela 2). U pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej 37,5 mg solriamfetolu stwierdzono statystycznie istotną poprawę na podstawie wyników MWT i ESS. Efekty pojawiały się w pierwszym tygodniu, utrzymywały się przez cały czas trwania badania i były zależne od dawki (ryc. 2). W tygodniu 12. pacjenci, których przydzielono losowo do grup otrzymujących produkt leczniczy Sunosi w dawkach 75 mg i 150 mg, wykazywali utrzymującą się poprawę w zakresie czuwania w ciągu dnia, która to poprawa była statystycznie istotna w porównaniu z placebo w każdym z 5 badań wykorzystujących test MWT i trwała przez około 9 godzin po podaniu. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Obserwowano zależną od dawki poprawę zdolności do wykonywania codziennych czynności, mierzoną za pomocą kwestionariusza FOSQ-10. Dawki powyżej 150 mg na dobę nie przyczyniały się do wystarczająco większej skuteczności, aby równoważyła ona działania niepożądane związane z dawką. W badaniu 2 stosowanie solriamfetolu nie miało wpływu na sen w nocy mierzony metodą polisomnografii. W żadnej z grup terapeutycznych nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w stosowaniu terapii podstawowej OBS przez pacjentów w całym 12-tygodniowym okresie badania. Brak było danych sugerujących odmienną skuteczność w zależności od stosowania lub niestosowania się do zaleceń terapii podstawowej OBS. W badaniu 3 początkowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były podobne jak w populacji badania 2. Leczenie rozpoczynano od dawki 75 mg raz na dobę, którą można było zwiększać o jeden poziom dawkowania w odstępach nie krótszych niż co 3 dni, zależnie od skuteczności i tolerancji, do 150 mg lub 300 mg. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci mogli także zmniejszyć dawkę do 75 mg lub 150 mg. U pacjentów leczonych solriamfetolem utrzymywała się poprawa, natomiast stan pacjentów otrzymujących placebo ulegał pogorszeniu (różnica LSM wynosząca 11,2 minuty w teście MWT i -4,6 w skali ESS; w obu przypadkach p <0,0001) w okresie randomizowanego wycofywania leczenia po 4 tygodniach leczenia metodą otwartej próby. Nieliczni pacjenci leczeni solriamfetolem zgłaszali pogorszenie wyniku w skali PGIc (różnica procentowa 30%; p = 0,0005). Tabela 2. Przegląd wyników dotyczących skuteczności w tygodniu 12. u pacjentów z OBS w badaniu 2. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Grupa terapeutyczna (N) Średni wynik na początku badania (SD) Średnia zmiana odpoczątku badania Różnica względem placebo (95% CI) p- wartość MWT(min) Placebo (114)Sunosi 37,5 mg (56)Sunosi 75 mg (58)Sunosi 150 mg (116) 12,58 (7,14)13,6 (8,15)12,44 (6,91)12,54 (7,18) LSM (SE) -4,53 (1,16; 7,90)8,87 (5,59; 12,14)10,74 (8,05; 13,44) – 0,0086<0,0001<0,0001 0,21 (1,0)4,74 (1,42)9,08 (1,36)10,96 (0,97) ESS Placebo (114)Sunosi 37,5 mg (56)Sunosi 75 mg (58) 15,6 (3,32)15,1 (3,53)15,0 (3,51) LSM (SE) –1,9 (-3,4; -0,3)-1,7 (-3,2; -0,2) – 0,01610,0233 -3,3 (0,45)-5,1 (0,64)-5,0 (0,62) CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Grupa terapeutyczna (N) Średni wynik na początku badania (SD) Średnia zmiana od początkubadania Różnica względem placebo (95% CI) p- wartość Sunosi 150 mg (116) 15,1 (3,37) -7,7 (0,44) -4,5 (-5,7; -3,2) <0,0001 Odsetek pacjentów z poprawą* Różnica procentowawzględem placebo(95% CI) p- wartość PGIc Placebo (114)Sunosi 37,5 mg (56)Sunosi 75 mg (58)Sunosi 150 mg (116) 49,1%55,4%72,4%89,7% -6,2 (-9,69; 22,16)23,3 (8,58; 38,01)40,5 (29,81; 51,25) -0,44470,0035<0,0001 CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation ); SE — błąd standardowy (ang. standard error ); LSM — średnia najmniejszych kwadratów (ang. least square mean ); różnica względem placebo — różnica LSM zmiany od początku badania między lekiem aktywnym a placebo. Wyniki testu MWT pozyskano z pierwszych 4 badań, w których stosowano test MWT, a dodatnia zmiana od początku badania oznacza poprawę w zakresie latencji snu. W skali ESS ujemna zmiana od początku badania oznacza poprawę w zakresie nadmiernej senności w ciągu dnia. *Odsetek pacjentów z poprawą według skali PGIc obejmuje osoby, które zgłosiły bardzo dużą, dużą i minimalną poprawę. Rycina 2. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności u pacjentów z OBS w badaniu 2. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne MWT: zmiana od początku badania do wizyty w ramach badania (tydzień) ESS: zmiana od początku badania do wizyty w ramach badania (tydzień) LSM (SE) zmiany od początku badania CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne LSM (SE) zmiany od początku badania CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Początek badania 1 4 12. Początek badania 1 4 8 12. Tydzień Tydzień CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Istotna różnica względem placebo (**p < 0,001, *p < 0,05) Długoterminowa skuteczność w narkolepsji i OBS Badanie 4 było długoterminowym badaniem bezpieczeństwa stosowania i podtrzymywania skuteczności leczenia solriamfetolem trwającego maksymalnie rok, obejmującym 2-tygodniowy kontrolowany placebo okres randomizowanego wycofywania leczenia po co najmniej 6 miesiącach leczenia solriamfetolem, u dorosłych pacjentów z narkolepsją lub OBS, którzy ukończyli wcześniejsze badanie. Miarami skuteczności w okresie randomizowanego wycofywania leczenia były zmiany od początku do końca okresu randomizowanego wycofywania leczenia w zakresie ESS i pogorszenia ogólnego stanu klinicznego ocenianego w skali PGIc. Rozpoczęcie leczenia i zwiększanie dawki były identyczne jak w badaniu 3. U pacjentów leczonych solriamfetolem utrzymywała się poprawa, natomiast stan pacjentów otrzymujących placebo ulegał pogorszeniu (różnica LSM wynosząca -3,7 w skali ESS; p <0,0001) w okresie randomizowanego wycofywania terapii po co najmniej 6 miesiącach leczenia metodą otwartej próby. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakodynamiczne Nieliczni pacjenci leczeni solriamfetolem zgłaszali pogorszenie wyniku w skali PGIc (różnica procentowa -36,2%; p <0,0001). Wyniki te wykazują długotrwałe utrzymanie się skuteczności w czasie ciągłego leczenia solriamfetolem, jak również utratę korzyści terapeutycznej po przerwaniu terapii. W przypadku pacjentów, którzy stosowali terapię podstawową OBS na początku badania, terapia ta nie została zmieniona w trakcie długoterminowego badania. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Sunosi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w wieku od 6 do poniżej 18 lat w leczeniu objawowym nadmiernej senności w ciągu dnia w przebiegu narkolepsji (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Dostępność biologiczna solriamfetolu po podaniu doustnym jest w przybliżeniu równa 95%, a mediana T max do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi 2 godziny (zakres 1,25–3 h) na czczo. Spożycie solriamfetolu razem z posiłkiem bogatym w tłuszcze powodowało minimalne zmiany wartości C max i AUC, jednak w przypadku T max zaobserwowano opóźnienie o około 1 godzinę. Wyniki wskazują, że solriamfetol może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji solriamfetolu wynosi około 198,7 l, co wskazuje na rozległą dystrybucję w tkankach poza kompartmentem naczyniowym. Poziom wiązania z białkami osocza wynosił 13,3– 19,4% przy zakresie stężeń solriamfetolu w osoczu ludzkim wynoszącym 0,059–10,1 µg/ml. Średni stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wahał się w zakresie 1,16–1,29, co sugeruje niewielki stopień wiązania się solriamfetolu z komórkami krwi. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm U ludzi solriamfetol jest metabolizowany w minimalnym stopniu. Interakcje Z wyjątkiem słabego hamowania aktywności enzymu CYP2D6 (IC 50 równe 360 µM) solriamfetol w stężeniach klinicznie istotnych nie jest substratem ani inhibitorem żadnego z głównych enzymów układu CYP i nie indukuje aktywności enzymów CYP1A2, 2B6, 3A4 ani UGT1A1. Nie wydaje się, by solriamfetol był substratem lub inhibitorem transporterów błonowych: glikoproteiny P (ang. P- glycoprotein , P-gp), białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP), polipeptydów transportujących aniony organiczne (ang. organic anion transporting polypeptide , OATP) OATP1B1 i OATP1B3 oraz transporterów anionów organicznych (ang. organic anion transporter , OAT) OAT1 i OAT3. Solriamfetol jest wydalany w moczu, głównie w postaci niezmienionej i jest substratem o niskim powinowactwie wielu kationowych transporterów substancji czynnych w nerkach bez silnego powinowactwa względem jakiegokolwiek z poszczególnych badanych transporterów (transportera kationów organicznych [ang. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakokinetyczne organic cation transporter , OCT2], transportera usuwania wielu leków i związków toksycznych [ang. multidrug and toxin extrusion 1, MATE1] oraz transporterów kationów organicznych i karnityny [ang. organic cation/carnitine transporter , OCTN] OCTN1 i OCTN2). Solriamfetol nie jest inhibitorem nerkowych transporterów OCT1, MATE2-K, OCTN1 ani OCTN2, lecz wykazuje słabą aktywność inhibitora transporterów OCT2 (IC 50 równe 146 µM) i MATE1 (IC 50 równe 211 µM). Łącznie wyniki te wskazują, że u pacjentów przyjmujących solriamfetol klinicznie istotne farmakokinetyczne interakcje leków są mało prawdopodobne. Eliminacja Pozorny średni okres półtrwania w fazie eliminacji solriamfetolu wynosi 7,1 godziny, a pozorny całkowity klirens około 19,5 l/h. Klirens nerkowy solriamfetolu wynosi w przybliżeniu 18,2 l/h. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakokinetyczne W badaniu bilansu masy u ludzi w moczu zidentyfikowano około 95% dawki w postaci niezmienionego solriamfetolu, a mniej niż 1% dawki stanowił pomniejszy nieaktywny metabolit N- acetylosolriamfetol. Klirens nerkowy stanowił większość pozornego całkowitego klirensu i przewyższał klirens kreatyniny w przybliżeniu trzykrotnie, co wskazuje, że aktywne wydzielanie kanalikowe związku macierzystego jest prawdopodobnie główną droga eliminacji. Liniowość lub nieliniowość Solriamfetol charakteryzuje się liniową farmakokinetyką w klinicznym zakresie dawek. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 3 dni, a spodziewanym skutkiem podawania dawki 150 mg raz na dobę jest minimalna akumulacja solriamfetolu (1,06 ekspozycji po jednej dawce). Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek W porównaniu z uczestnikami o prawidłowej czynności nerek (szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakokinetyczne estimated glomerular filtration rate , eGFR] ≥90 ml/min/1,73 m 2 ), AUC solriamfetolu było wyższe około 1,5, 2,3 i 4,4 razy, a t 1/2 wzrósł około 1,2, 1,9 i 3,9 razy u pacjentów z, odpowiednio, łagodnymi (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m 2 ), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m 2 ) lub ciężkimi (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) zaburzeniami czynności nerek. Ogółem zaburzenia czynności nerek nie wpływały na średnią C max ani na medianę T max . W porównaniu z uczestnikami o prawidłowej czynności nerek (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m 2 ) AUC solriamfetolu było wyższe odpowiednio około 6,2 i 4,6 razy u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease , ESRD) niepoddawanych hemodializie i u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie, a t 1/2 wzrósł co najmniej 13-krotnie. Nie zaleca się stosowania solriamfetolu u pacjentów z ESRD. U pacjentów z ESRD na drodze hemodializy usuwano średnio 21% solriamfetolu. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Właściwości farmakokinetyczne Wiek, płeć i rasa Populacyjna analiza farmakokinetyki wskazywała, że wewnętrzne zmienne towarzyszące w postaci wieku, płci i rasy nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę solriamfetolu. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności i badań wpływu na płodność u mężczyzn i kobiet, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przeprowadzono badania toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych , z zastosowaniem codziennego podawania doustnego , na myszach (czas trwania : 3 miesiące; poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków [ang. no-observed-adverse-effect level , NOAEL]: 17 mg/kg/dobę), szczurach (czas trwania : 6 miesięcy z 3-miesięcznym okresem regeneracji; NOAEL nie ustalono; najniższy poziom wywołujący szkodliwe skutki [ang. lowest-observed-adverse-effect level , LOAEL]: 29 mg/kg/dobę) i psach (czas trwania : 12 miesięcy z 3-miesięcznym okresem regeneracji; NOAEL nie ustalono; LOAEL: 8 mg/kg/dobę). CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Uzyskane w tych badaniach wskaźniki dotyczące bezpieczeństwa oparte na AUC (na podstawie porównania z kliniczną wartością AUC przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi wynoszącej 150 mg/dobę) wynosiły: <1 u myszy (na podstawie NOAEL) i <2 u szczurów i psów (na podstawie LOAEL), głównie z powodu nadmiernego działania farmakologicznego solriamfetolu na aktywność ośrodkowego układu nerwowego. Przeprowadzono długoterminowe badania rakotwórczości u myszy leczonych doustnymi dawkami solriamfetolu 20, 65 i 200 mg/kg/dobę przez okres do 104 tygodni oraz u szczurów leczonych doustnymi dawkami solriamfetolu 35, 80 i 200 mg/kg/dobę przez okres do 101 tygodni. Stosowanie solriamfetolu nie zwiększało częstości występowania nowotworów w tych badaniach rakotwórczości obejmujących całe życie zwierzęcia. Oparte na AUC marginesy bezpieczeństwa w przypadku wysokiej dawki w odniesieniu do maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (ang. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie maximum recommended human dose , MRHD, 150 mg/dobę) wynosiły około 7,8 u myszy i około 20,7 u szczurów. W świetle ujemnego wyniku badań rakotwórczości i braku zwiększenia częstości występowania nowotworów w obu badaniach rakotwórczości można stwierdzić, że solriamfetol nie stwarza rakotwórczego zagrożenia dla ludzi. W porównaniu z grupą kontrolną zaobserwowano zmniejszenie wskaźnika przeżycia u myszy (płci męskiej) leczonych solriamfetolem, maksymalne przy dawce 65 mg/kg/dobę (oparty na AUC margines bezpieczeństwa w odniesieniu do MRHD: około 2,9), ale nie u leczonych solriamfetolem szczurów. Rozwój zarodka i płodu Możliwy wpływ na rozwój zarodka i płodu badano u ciężarnych samic szczura i królika. Toksyczny wpływ na zarodek i płód (zwiększone straty po implantacji, zwiększona częstość występowania zmian kośćca, w tym przemieszczenia segmentów mostka u szczurów i królików, rotacji kończyn tylnych i zgięcia kości u szczurów, a także zmniejszona masa płodów u obu gatunków) oraz odwrócenie trzewi u szczurów były widoczne tylko, gdy wystąpił toksyczny wpływ na matkę (zmniejszenie masy ciała). CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie jest możliwe ustalenie, czy toksyczny wpływ na zarodek wynika z toksycznego wpływu na matkę, czy też z bezpośredniego działania solriamfetolu. W badaniu dystrybucji prowadzonym na ciężarnych samicach szczura wykryto 14C-solriamfetol w błonie płodowej (w stężeniu około dwukrotnie wyższym niż we krwi), łożysku i całym płodzie (w stężeniu niemal zbliżonym do stężenia we krwi), dlatego nie można wykluczyć bezpośredniego działania toksycznego na płód. U szczurów marginesy ekspozycji przy poziomie NOAEL w odniesieniu do toksycznego wpływu na matkę i rozwój są niższe niż w przypadku ekspozycji u ludzi (0, 6–0,7 na podstawie AUC) przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (MRHD), natomiast u królików marginesy ekspozycji przy poziomie NOAEL w odniesieniu do toksycznego wpływu na matkę i rozwój wynoszą <6 (na podstawie mg/m 2 powierzchni ciała). CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rozwój prenatalny i postnatalny Poziom ekspozycji u szczurów (AUC) powyżej 0,6–0,7 razy ekspozycji u ludzi (AUC) przy MRHD w okresie ciąży i laktacji wpływał toksycznie na matki i wykazywał niepożądany wpływ na wzrost i rozwój potomstwa. Dla ekspozycji (AUC) przekraczającej 8–12 razy ekspozycję u ludzi (AUC) przy MRHD nie obserwowano długotrwałego wpływu na uczenie się i pamięć, lecz nastąpił spadek wskaźników kopulacji i ciąż u potomstwa. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki Poli(alkohol winylowy) Makrogol Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat Butelki po pierwszym otwarciu: 120 dni 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blistry: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Butelki: Po otwarciu zużyć w ciągu 4 miesięcy. Przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 7 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach jednostkowych z poli(chlorku winylu) (PVC)/polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE)/Aluminium. Blister z poli(chlorku winylu) (PVC)/polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE)/Aluminium. Opakowania zawierające 28 lub 56 tabletek powlekanych. CHPL leku Sunosi, tabletki powlekane, 150 mg Dane farmaceutyczne Butelka z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z wieczkiem z polipropylenu (PP) zabezpieczającym przed dostępem dzieci ze zintegrowanym środkiem suszącym w postaci żelu krzemionkowego. Każda butelka zawiera 30 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Zobacz również: Dawkowanie leku Pitolisant to nowoczesna substancja stosowana w leczeniu narkolepsji oraz nadmiernej senności związanej z obturacyjnym bezdechem sennym. Dzięki różnym schematom dawkowania można indywidualnie dostosować terapię zarówno u dorosłych, jak i u dzieci od 6. roku życia. W opisie znajdziesz praktyczne informacje dotyczące sposobu przyjmowania pitolisantu, najważniejsze zasady dostosowania dawki oraz wskazówki dla szczególnych grup pacjentów. Działania niepożądane i skutki uboczne Pitolisant to nowoczesna substancja czynna stosowana głównie w leczeniu narkolepsji oraz zaburzeń snu. Wyróżnia się specyficznym profilem działań niepożądanych, które zazwyczaj są łagodne do umiarkowanych, jednak w niektórych przypadkach mogą być poważniejsze. Działania te różnią się w zależności od dawki, wieku pacjenta, a także od innych stosowanych leków. Poznaj najczęstsze i rzadziej występujące działania niepożądane pitolisantu oraz dowiedz się, jak reagować w razie ich wystąpienia. Mechanizm działania Mechanizm działania pitolisantu opiera się na precyzyjnym wpływie na układ nerwowy, a jego zadaniem jest poprawa czuwania i zmniejszenie nadmiernej senności. Dzięki swojemu unikalnemu sposobowi działania, pitolisant może być stosowany zarówno u osób z narkolepsją, jak i u dorosłych pacjentów z obturacyjnym bezdechem sennym. W opisie wyjaśniamy, jak pitolisant działa w organizmie, jak jest przetwarzany i wydalany, oraz jakie wyniki przyniosły badania naukowe dotyczące tej substancji. Porównanie substancji czynnych Pitolisant i solriamfetol to nowoczesne leki stosowane w leczeniu nadmiernej senności w narkolepsji i obturacyjnym bezdechu sennym. Choć oba preparaty poprawiają czuwanie, różnią się mechanizmem działania, wskazaniami oraz możliwościami stosowania w różnych grupach pacjentów. Wybór odpowiedniej substancji zależy od wieku, chorób towarzyszących oraz indywidualnych potrzeb pacjenta. Poznaj kluczowe różnice i podobieństwa pomiędzy pitolisantem a solriamfetolem, by lepiej zrozumieć, jak działają i w jakich sytuacjach są stosowane. Profil bezpieczeństwa Pitolisant to substancja czynna wykorzystywana głównie w leczeniu nadmiernej senności w narkolepsji i obturacyjnym bezdechu sennym. Profil bezpieczeństwa pitolisantu wymaga szczególnej uwagi u określonych grup pacjentów, zwłaszcza w przypadku chorób wątroby, nerek, zaburzeń psychicznych oraz w okresie ciąży i karmienia piersią. Warto poznać zasady bezpiecznego stosowania tej substancji, by uniknąć poważniejszych powikłań i świadomie korzystać z jej działania. Przeciwwskazania Pitolisant to substancja czynna stosowana w leczeniu nadmiernej senności w ciągu dnia, szczególnie u osób z narkolepsją i obturacyjnym bezdechem sennym. Jednak nie każdy pacjent może z niego skorzystać – istnieją konkretne przeciwwskazania, które całkowicie wykluczają jego stosowanie, jak również sytuacje wymagające szczególnej ostrożności. Dowiedz się, w jakich przypadkach stosowanie pitolisantu jest niezalecane, a kiedy konieczna jest konsultacja z lekarzem w celu oceny ryzyka i dostosowania leczenia. Stosowanie u dzieci Pitolisant to substancja czynna, która znajduje zastosowanie w leczeniu narkolepsji, także u dzieci od 6. roku życia. Bezpieczeństwo jej stosowania u młodszych pacjentów jest dobrze udokumentowane, jednak wymaga ścisłego przestrzegania zaleceń dotyczących dawkowania oraz monitorowania stanu zdrowia. Poznaj najważniejsze zasady bezpiecznego stosowania pitolisantu w pediatrii i dowiedz się, na co zwrócić uwagę podczas terapii u dzieci. Stosowanie u kierowców Pitolisant to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu nadmiernej senności, szczególnie u osób z narkolepsją lub zespołem obturacyjnego bezdechu sennego. Choć jej głównym celem jest poprawa czuwania w ciągu dnia, nie oznacza to, że każdy pacjent odzyska pełną zdolność do bezpiecznego prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn. Wpływ pitolisantu na te zdolności zależy od indywidualnej reakcji organizmu, a także od postaci leku i wskazań do stosowania. Sprawdź, jak pitolisant może wpłynąć na Twoją codzienną aktywność i bezpieczeństwo. Stosowanie w ciąży Bezpieczeństwo stosowania pitolisantu w okresie ciąży i podczas karmienia piersią to temat wymagający szczególnej uwagi. Wybór terapii dla kobiet w ciąży i matek karmiących zawsze musi uwzględniać możliwe ryzyko dla dziecka. W przypadku pitolisantu dostępne dane i zalecenia wskazują na konkretne ograniczenia oraz wymogi ostrożności. Poniżej znajdziesz wyczerpujące i zrozumiałe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji czynnej w tych szczególnych okresach życia. Wskazania – na co działa? Pitolisant to nowoczesna substancja czynna, która pomaga osobom zmagającym się z nadmierną sennością w ciągu dnia, szczególnie u pacjentów z narkolepsją oraz obturacyjnym bezdechem sennym. Jego działanie polega na poprawie czuwania i redukcji napadów senności, co przekłada się na lepszą jakość życia. Lek ten jest dostępny zarówno dla dorosłych, jak i dla dzieci od 6. roku życia w określonych wskazaniach. Poznaj szczegółowe informacje na temat wskazań do stosowania pitolisantu i dowiedz się, komu może on przynieść największe korzyści. Rzedawkowanie substancji Przedawkowanie pitolisantu, leku stosowanego w leczeniu nadmiernej senności, może prowadzić do pojawienia się nieprzyjemnych objawów, takich jak bóle głowy czy bezsenność. Dowiedz się, jakie są możliwe skutki przedawkowania tej substancji, jak rozpoznać niepokojące sygnały oraz jakie działania należy podjąć w takiej sytuacji. Sprawdź, dlaczego szybka reakcja i odpowiednie postępowanie są kluczowe dla Twojego bezpieczeństwa. Reklama Reklama Produkty Brak produktów z tym składnikiem. Poradniki Sen, Układ nerwowy Narkolepsja – objawy, przyczyny, leczenie i leki na niekontrolowane zasypianie Narkolepsja to choroba neurologiczna charakteryzująca się zaburzeniami snu i czuwania, która objawia się przede wszystkim nadmierną sennością w… Porady Brak porad związanych z tym składnikiem. Letnia apteczka Sprawdź » Co warto w niej mieć? Suplement diety Vesvein Nogi tabletki Krążenie żylne Poznaj działanie Suplement diety Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask pomarańcza-grejfrut Kolagen i elektrolity Poznaj działanie Kosmetyk Alantandermoline złuszczający krem Pielęgnacja stóp Poznaj działanie Lek bez recepty Alax tabletki Zaparcia Poznaj działanie Lek bez recepty Urosept tabletki Infekcje dróg moczowych Poznaj działanie Nie daj się jesieni Sprawdź STERIMAR Zatkany Nos woda morska, płyn Wyrób medyczny Sprawdź Atussan, syrop Lek bez recepty Sprawdź Bacterid, krople do nosa Wyrób medyczny Sprawdź Cerutin, tabletki Lek bez recepty Sprawdź Uniben, aerozol do stosowania w jamie ustnej Lek bez recepty Sprawdź Uniben smak cytrynowy, pastylki twarde Lek bez recepty Sprawdź STERIMAR Hipertoniczny BABY woda morska, płyn Wyrób medyczny Sprawdź Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję