| Średnie stężenie pegfilgrastymu w surowicy (ng/ml) | CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Właściwości farmakokinetyczneStęż. pegfilgrastymu Średnia bezwzględna liczba neutrofilów obojętnochłonnych (liczba komórek × 10 9 /l) Dzień badania Z uwagi na mechanizm klirensu z udziałem granulocytów obojętnochłonnych, nie uważa się, by zaburzenia czynności wątroby lub nerek wpływały na właściwości farmakokinetyczne pegfilgrastymu. W otwartym badaniu (n = 31) z użyciem pojedynczej dawki w różnych stadiach zaburzenia czynności nerek, w tym w schyłkowej niewydolności nerek, nie stwierdzono wpływu niewydolności na farmakokinetykę pegfilgrastymu. Osoby w podeszłym wieku Na podstawie ograniczonej ilości dostępnych danych uważa się, że właściwości farmakokinetyczne pegfilgrastymu u pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat) są podobne jak u młodszych osób dorosłych. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka pegfilgrastymu była badana u 37 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z mięsakiem, którzy otrzymali 100 μg/kg mc. pegfilgrastymu po zakończeniu chemioterapii VAdriaC/IE. CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Właściwości farmakokinetyczneW najmłodszej grupie pacjentów (0–5 lat) występowało większe średnie narażenie na pegfilgrastym [pole powierzchni pod krzywą (ang. area under the curve , AUC)] (± odchylenie standardowe) (47,9 ± 22,5 μg h/ml) niż u starszych dzieci i młodzieży w wieku 6–11 lat i 12–21 lat (odpowiednio 22,0 ± 13,1 μg h/ml i 29,3 ± 23,2 μg h/ml) (patrz punkt 5.1). Z wyjątkiem najmłodszej grupy pacjentów (0–5 lat), średnia wartość AUC u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży była podobna do występującej u dorosłych pacjentów z rakiem sutka o wysokim ryzyku w stadium II–IV, którzy po zakończeniu terapii doksorubicyną (docetakselem) otrzymywali 100 μg/kg mc. pegfilgrastymu (patrz punkt 4.8 i 5.1). CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań toksyczności dawki powtórzonej potwierdziły oczekiwane efekty farmakologiczne, w tym zwiększenie liczby krwinek białych, rozrost elementów krwiotwórczych szpiku kostnego, hematopoezę pozaszpikową oraz powiększenie śledziony. Nie obserwowano działań niepożądanych u potomstwa samic szczurów, którym w czasie ciąży podskórnie podawano pegfilgrastym. Niemniej jednak w badaniach na królikach, którym podawano skumulowane dawki pegfilgrastymu około 4 razy większe niż zalecana dawka u ludzi, wykazano działanie toksyczne na zarodki i płody (poronienie zarodka). Nie było go u królików, którym podawano dawki zalecane u ludzi. W badaniach na szczurach wykazano, że pegfilgrastym może przenikać przez łożysko. CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieBadania na szczurach wykazały, że pegfilgrastym podawany podskórnie nie miał wpływu na rozrodczość, płodność, cykl rujowy, okres pomiędzy łączeniem w pary a zapłodnieniem oraz przeżywalność wewnątrzmaciczną. Nie jest znane znaczenie tych odkryć w odniesieniu do ludzi. CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu octan* Sorbitol (E 420) Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań Kwas solny (do dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) *Octan sodu jest otrzymywany poprzez zmieszanie trójwodnego octanu sodu z kwasem octowym. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, szczególnie z roztworami chlorku sodu. 6.3 Okres ważności 2 lata . 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Produkt leczniczy Cegfila można przechowywać w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 30°C) jednorazowo, przez okres nieprzekraczający 96 godzin. Produkt leczniczy Cegfila pozostawiony w temperaturze pokojowej dłużej niż 96 godziny należy wyrzucić. Nie zamrażać. Przypadkowe dwukrotne narażenie na ujemne temperatury, każdorazowo na okres nie dłuższy niż 72 godziny, nie wpływa ujemnie na stabilność produktu leczniczego Cegfila. CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Dane farmaceutycznePrzechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka (ze szkła typu I) z korkiem z gumy bromobutylowej i igłą ze stali nierdzewnej z automatycznym zabezpieczeniem igły. Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Pudełko zawiera jedną ampułko-strzykawkę w opakowaniu typu blister. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem należy obejrzeć, czy roztwór produktu leczniczego Cegfila nie zawiera widocznych drobin. Do wstrzykiwania nadaje się wyłącznie przejrzysty, bezbarwny roztwór. Nadmiernie energiczne wstrząsanie może spowodować agregację pegfilgrastymu i utratę jego aktywności biologicznej. Przed użyciem ampułko-strzykawka powinna osiągnąć temperaturę pokojową przez 30 minut. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nyvepria 6 mg roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera 6 mg pegfilgrastymu* w 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Uwzględniając jedynie zawartość białka stężenie wynosi 10 mg/ml**. *Wytwarzany w komórkach Escherichia coli za pomocą techniki rekombinacji DNA, a następnie łączony z glikolem polietylenowym (PEG). **Po uwzględnieniu cząsteczek glikolu polietylenowego stężenie wynosi 20 mg/ml. Mocy tego produktu leczniczego nie należy porównywać z innymi pegylowanymi lub niepegylowanymi białkami z tej samej grupy terapeutycznej. Więcej informacji, patrz punkt 5.1. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mg sorbitolu (E420) (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przezroczysty, bezbarwny, wolny od widocznych cząstek stałych roztwór do wstrzykiwań. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania gorączki neutropenicznej u dorosłych pacjentów leczonych chemioterapią cytotoksyczną z powodu choroby nowotworowej (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych). CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Nyvepria powinno być wdrożone i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie onkologii i (lub) hematologii. Dawkowanie Zaleca się stosowanie jednej dawki zawierającej 6 mg produktu Nyvepria (jedna ampułko-strzykawka) w każdym cyklu chemioterapii, podawanej co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym w schyłkowym stadium niewydolności. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pegfilgrastymu u dzieci i młodzieży. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt leczniczy Nyvepria należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Wstrzyknięcia powinny być podawane w udo, brzuch lub ramię. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg DawkowanieInstrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ograniczone dane kliniczne sugerują porównywalny czas do uzyskania poprawy w przebiegu ciężkiej neutropenii dla pegfilgrastymu i filgrastymu u pacjentów z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia, AML) występującą de novo (patrz punkt 5.1). Nie określono jednak długotrwałych skutków działania pegfilgrastymu w ostrej białaczce szpikowej, tak więc w tej grupie pacjentów należy stosować go ostrożnie. Czynnik wzrostu kolonii granulocytów (ang. granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF) może stymulować wzrost komórek szpiku in vitro ; podobny efekt in vitro może wystąpić dla niektórych komórek niepochodzących ze szpiku. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Specjalne środki ostroznościBezpieczeństwo stosowania i skuteczność pegfilgrastymu nie były badane u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, przewlekłą białaczką pochodzenia szpikowego oraz u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową; dlatego nie należy go stosować w tych grupach pacjentów. Szczególną uwagę należy zwrócić na rozróżnienie przemiany blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej od tej w ostrej białaczce szpikowej. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pegfilgrastymu nie były ustalone u pacjentów z ostrą białaczką szpikową występującą de novo w wieku < 55 lat z wynikiem badania cytogenetycznego t(15;17). Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pegfilgrastymu u pacjentów otrzymujących wysokie dawki chemioterapii. Nie należy stosować tego produktu leczniczego w celu zwiększenia dawki chemioterapii cytotoksycznej poza ustalone schematy dawkowania. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Specjalne środki ostroznościDziałania niepożądane w obrębie płuc Po podaniu G-CSF odnotowywano przypadki działań niepożądanych w obrębie płuc, w szczególności śródmiąższowego zapalenia płuc. Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z ostatnio przebytymi zapalnymi zmianami naciekowymi w płucach lub zapaleniem płuc (patrz punkt 4.8). Objawy płucne, takie jak kaszel, gorączka i duszność, występujące razem z objawami radiologicznymi świadczącymi o naciekach zapalnych w płucach, pogorszenie wydolności oddechowej oraz zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych mogą świadczyć o rozpoczynającym się zespole ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS). W takim przypadku lekarz podejmuje decyzję o przerwaniu stosowania pegfilgrastymu i rozpoczęciu odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.8). Kłębuszkowe zapalenie nerek U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym odnotowano występowanie kłębuszkowego zapalenia nerek. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Specjalne środki ostroznościNa ogół kłębuszkowe zapalenie nerek ustępowało po zmniejszeniu dawki lub po zaprzestaniu podawania filgrastymu i pegfilgrastymu. Zaleca się monitorowanie wyników badania moczu. Zespół przesiąkania włośniczek Po podaniu G-CSF odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który charakteryzuje się następującymi objawami: niedociśnienie tętnicze, niedobory albumin we krwi, obrzęki i zagęszczenie krwi. Pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek należy uważnie obserwować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrz punkt 4.8). Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony Po podaniu pegfilgrastymu odnotowano zwykle bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz przypadki pęknięcia śledziony, w tym kilka śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy uważnie kontrolować wielkość śledziony (np. badanie lekarskie, ultrasonografia). CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Specjalne środki ostroznościRozpoznanie pęknięcia śledziony należy rozważyć u pacjentów zgłaszających ból w lewym nadbrzuszu lub na szczycie barku. Trombocytopenia i niedokrwistość Podawanie samego pegfilgrastymu nie zapobiega wystąpieniu trombocytopenii ani niedokrwistości spowodowanej stosowaniem pełnej dawki chemioterapii mielosupresyjnej, zgodnie z przepisanym schematem dawkowania. Zaleca się regularne monitorowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania chemioterapeutyków (pojedynczo lub w skojarzeniu), które mogą powodować ciężką trombocytopenię. Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa u pacjentów z rakiem piersi i płuc W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu rozwój zespołu mielodysplastycznego (ang. myelodysplastic syndrome, MDS) i ostrej białaczki szpikowej (ang. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Specjalne środki ostroznościacute myeloid leukaemia, AML) u pacjentów z rakiem piersi i płuca był związany ze stosowaniem pegfilgrastymu w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią (patrz punkt 4.8). Pacjentów z rakiem piersi i płuc należy monitorować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS i AML. Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową przełomy choroby były związane ze stosowaniem pegfilgrastymu (patrz punkt 4.8). Dlatego lekarze powinni zachować ostrożność przepisując pegfilgrastym pacjentom z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową – należy monitorować właściwe parametry kliniczne oraz laboratoryjne i uwzględnić możliwość wystąpienia związku pomiędzy podawaniem tego produktu leczniczego a powiększeniem śledziony i przełomami spowodowanymi zamknięciem naczyń krwionośnych. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Specjalne środki ostroznościLeukocytoza U mniej niż 1% pacjentów otrzymujących pegfilgrastym liczba krwinek białych wynosiła 100 × 10 9 /l lub więcej. Nie opisano działań niepożądanych bezpośrednio związanych z takim stopniem leukocytozy. Takie zwiększenie liczby krwinek białych jest przemijające – najczęściej występuje w okresie od 24 do 48 godzin po podaniu produktu leczniczego i jest związane z efektem farmakodynamicznym tego produktu leczniczego. W związku z klinicznym działaniem i możliwością wystąpienia leukocytozy, podczas trwania terapii należy regularnie oznaczać liczbę białych krwinek. Jeśli liczba leukocytów przekroczy 50 × 10 9 /l po osiągnięciu spodziewanego nadiru, stosowanie tego produktu leczniczego należy natychmiast przerwać. Nadwrażliwość Po rozpoczęciu lub w trakcie leczenia pacjentów pegfilgrastymem, zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. U pacjentów z klinicznie istotną nadwrażliwością należy trwale zaprzestać podawania pegfilgrastymu. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Specjalne środki ostroznościNie należy podawać pegfilgrastymu pacjentom z nadwrażliwością na pegfilgrastym lub filgrastym w wywiadzie. Jeśli wystąpią ciężkie reakcje alergiczne, należy zastosować odpowiednie leczenie, ze ścisłą obserwacją pacjenta przez kilka dni. Zespół Stevensa-Johnsona W związku z leczeniem pegfilgrastymem zgłaszano rzadkie przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS), który może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Jeśli w związku ze stosowaniem pegfilgrastymu u pacjenta wystąpił SJS, w żadnym momencie nie wolno u niego wznawiać leczenia pegfilgrastymem (patrz również punkt 4.8). Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek leczniczych możliwe jest wystąpienie immunogenności. Częstość powstawania przeciwciał skierowanych przeciwko pegfilgrastymowi jest ogólnie mała. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Specjalne środki ostroznościPodobnie jak w przypadku wszystkich biologicznych produktów leczniczych spodziewane jest powstanie przeciwciał wiążących; jednakże, jak dotąd nie zaobserwowano, aby miały właściwości neutralizujące. Zapalenie aorty Zapalenie aorty zgłaszano po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G- CSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi. Zaobserwowane objawy obejmują: gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia [np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek (ang. white blood count, WBC)]. W większości przypadków zapalenie aorty zdiagnozowano za pomocą tomografii komputerowej (TK) i zwykle ustępowało ono po odstawieniu G-CSF (patrz także punkt 4.8). Inne ostrzeżenia Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności działania pegfilgrastymu podawanego w celu mobilizacji prekursorowych komórek krwi u pacjentów ani u zdrowych dawców. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Specjalne środki ostroznościZwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na terapię czynnikiem wzrostu komórek było związane z przemijającym patologicznym gromadzeniem znacznika w scyntygraficznym obrazie kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretowania wyników badań obrazowych szpiku. Sorbitol Nyvepria zawiera 30 mg sorbitolu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 50 mg/ml. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów leczniczych zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Sód Ten produkt lezniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 6 mg dawki, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z uwagi na potencjalną wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na chemioterapię cytotoksyczną, pegfilgrastym należy podawać co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii. W badaniach klinicznych stwierdzono, że pegfilgrastym można bezpiecznie podawać na 14 dni przed rozpoczęciem chemioterapii. Nie analizowano jednoczesnego stosowania pegfilgrastymu z żadnym chemioterapeutykiem. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że leczenie skojarzone za pomocą pegfilgrastymu i 5-fluorouracylu (5-FU) lub innych produktów z grupy antymetabolitów nasila działanie mielosupresyjne. W badaniach klinicznych nie analizowano szczegółowo możliwych interakcji z innymi hematopoetycznymi czynnikami wzrostu ani z cytokinami. Nie prowadzono badań nad interakcją z litem, który również powoduje nasilenie procesu uwalniania granulocytów obojętnochłonnych. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg InterakcjeNie istnieją dowody świadczące o tym, że podobna interakcja może być szkodliwa. Nie analizowano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności stosowania pegfilgrastymu u pacjentów otrzymujących chemioterapię powodującą opóźnioną mielosupresję, np. pochodne mocznika. Wprawdzie nie prowadzono swoistych badań dotyczących interakcji ani metabolizmu pegfilgrastymu, niemniej jednak w badaniach klinicznych nie stwierdzono przesłanek świadczących o interakcjach tego produktu z innymi produktami leczniczymi. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania pegfilgrastymu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pegfilgrastym nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Brak wystarczających danych dotyczących przenikania pegfilgrastymu/metabolitów do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie pegfilgrastymu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Pegfilgrastym nie wpływał na rozrodczość ani płodność u samców i samic szczurów, po zastosowaniu skumulowanej dawki tygodniowej będącej około 6 do 9 razy większą niż dawka zalecana u ludzi (na podstawie powierzchni ciała) (patrz punkt 5.3). CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Nyvepria nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi były bóle kości [bardzo często (≥ 1/10)] i bóle mięśniowo-szkieletowe [często (≥ 1/100 do < 1/10)]. Bóle kości były najczęściej przemijające i miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego; u większości pacjentów ustępowały po podaniu standardowych leków przeciwbólowych. Po podaniu pegfilgrastymu, w początkowej lub późniejszej fazie leczenia występowały reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka na skórze, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, duszność, rumień, uderzenia gorąca i spadek ciśnienia [niezbyt często (≥ 1/1000 do ˂ 1/100)]. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym mogą wystąpić ciężkie reakcje alergiczne, w tym anafilaksja (niezbyt często) (patrz punkt 4.4). U pacjentów poddawanych chemioterapii, po podaniu G-CSF odnotowano niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który może zagrażać życiu w przypadku opóźnienia leczenia, patrz punkt 4.4 i podpunkt „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Działania niepożądaneNiezbyt często występowało powiększenie śledziony, głównie bezobjawowe. Niezbyt często po podaniu pegfilgrastymu były zgłaszane pęknięcia śledziony, w tym śmiertelne (patrz punkt 4.4). Niezbyt często zgłaszano działania niepożądane dotyczące płuc, takie jak śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, zmiany naciekowe w płucach i zwłóknienia w płucach. Niezbyt często prowadziło to do niewydolności oddechowej lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), w tym przypadków zakończonych zgonem (patrz punkt 4.4). U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłaszano pojedyncze przypadki przełomów choroby (niezbyt często) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłaszane w trakcie badań klinicznych oraz zgłaszane spontanicznie. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Działania niepożądaneW obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Działania niepożądane | | Bardzo często (≥ 1/10) | Często(≥ 1/100 do < 1/10) | Niezbyt często(≥ 1/1000 do < 1/100) | Rzadko(≥ 1/10 000 do< 1/1000) | | Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) | | | Zespół mielodysplastyczny1; Ostra białaczka szpikowa1 | | | Zaburzenia krwii układu chłonnego | | Trombocytopenia1; Leukocytoza1 | Przełom niedokrwistości sierpowato-krwinkowej2; Powiększenie śledziony2;Pęknięcie śledziony2 | | | Zaburzenia układu immunologicznego | | | Reakcje nadwrażliwości; Anafilaksja | | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | | | Zwiększenie stężenia kwasu moczowego | | | Zaburzenia układu nerwowego | Ból głowy1 | | | | | Zaburzenia naczyniowe | | | Zespół przesiąkania włośniczek1 | Zapalenie aorty | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | | | Zespół ostrej niewydolności oddechowej2;Działania niepożądane w obrębie płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, nacieki zapalne i zwłóknienia w płucach);Krwioplucie | Krwotok płucny | | Zaburzenia żołądka i jelit | Nudności1 | | | | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | | | Zespół Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa)1,2; Zapalenie naczyń krwionośnych skóry1,2 | Zespół Stevensa- Johnsona | | Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | Ból kości | Ból kostno – mięśniowy (ból mięśni, ból stawów, ból kończyn, ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy, ból szyi) | | | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | | | Kłębuszkowe zapalenie nerek2 | | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | | Ból w miejscu wystrzyknięcia1; Niekardiologiczny ból w klatce piersiowej | Reakcje w miejscu wystrzyknięcia2 | | | Badania diagnostyczne | | | Zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej i fosfatazy zasadowej1; Przemijającezwiększenie aktywności AlAT lub AspAT1 | |
CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Działania niepożądane1 Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej. 2. To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane w badaniach po wprowadzeniu produktu do obrotu, ale nie zostało zaobserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych u dorosłych. Kategoria częstości została oszacowana na podstawie obliczeń statystycznych opartych na wynikach uzyskanych od 1576 pacjentów otrzymujących pegfilgrastym, w dziewięciu randomizowanych badaniach klinicznych. Opis wybranych działań niepożądanych Niezbyt często zgłaszano występowanie zespołu Sweeta, chociaż w niektórych przypadkach mogło odgrywać rolę jednoczesne występowanie nowotworów układu krwiotwórczego. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym zgłaszano niezbyt często zapalenie naczyń krwionośnych skóry. Mechanizm zapalenia naczyń u tych pacjentów nie jest znany. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Działania niepożądaneReakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia (niezbyt często), jak również ból w miejscu wstrzyknięcia (często) występowały w początkowym lub podtrzymującym leczeniu pegfilgrastymem. Zgłaszano często leukocytozę (WBC > 100 × 10 9 /l) (patrz punkt 4.4). U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej występowały: niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie stężenia kwasu moczowego i aktywności fosfatazy zasadowej oraz niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej. Wszystkie powyższe zmiany były odwracalne i nie powodowały objawów klinicznych. Stwierdzono bardzo częste występowanie nudności oraz bólu głowy u pacjentów otrzymujących chemioterapię. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po chemioterapii cytotoksycznej obserwowano niezbyt często zwiększenie wartości wyników testów wątrobowych: aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Działania niepożądaneTo zwiększenie jest przemijające i aktywności wracają do wartości początkowych. W badaniu epidemiologicznym prowadzonym u pacjentów z rakiem piersi i płuca zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia MDS i AML po zastosowaniu pegfilgrastymu w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią (patrz punkt 4.4). Zgłaszano często trombocytopenię. Przypadki występowania zespołu przesiąkania włośniczek w związku ze stosowaniem G-CSF zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Na ogół dotyczyło to pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, posocznicą, przyjmujących wielokrotnie chemioterapię lub pacjentów, u których jest wykonywana afereza (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Doświadczenie w stosowaniu produktu Nyvepria u dzieci jest ograniczone. Zaobserwowano, że ciężkie działania niepożądane u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat występowały z większą częstością (92%) niż u dzieci starszych w wieku 6-11 i 12-21 lat i u dorosłych, u których częstość ciężkich działań niepożądanych wynosiła odpowiednio 80% i 67%. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Działania niepożądaneNajczęściej występującą reakcją niepożądaną był ból kości (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki w wysokości 300 µg/kg mc. podawano podskórnie ograniczonej liczbie zdrowych ochotników oraz pacjentom z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, nie obserwując żadnych ciężkich działań niepożądanych. Działania niepożądane były podobne do tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących mniejsze dawki pegfilgrastymu. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, czynniki stymulujące tworzenie kolonii, kod ATC: L03AA13 Nyvepria jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Ludzki G-CSF jest glikoproteiną regulującą procesy wytwarzania i uwalniania granulocytów obojętnochłonnych ze szpiku kostnego. Pegfilgrastym jest koniugatem kowalencyjnym rekombinowanego ludzkiego G-CSF (r-metHuG-CSF) z jedną cząsteczką PEG, o masie cząsteczkowej 20 kDa. Pegfilgrastym ma dłuższy niż filgrastym okres półtrwania, na skutek mniejszego klirensu nerkowego. Wykazano, że pegfilgrastym i filgrastym charakteryzują się identycznym sposobem działania – powodują znaczące zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych w krwi obwodowej w ciągu 24 godzin od podania oraz niewielkie zwiększenie liczby monocytów i (lub) limfocytów. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Właściwości farmakodynamiczneNa podstawie badań aktywności chemotaktycznej i fagocytarnej wykazano, że granulocyty obojętnochłonne wytwarzane po podaniu pegfilgrastymu wykazują prawidłową lub wzmożoną aktywność, podobnie jak po podaniu filgrastymu. Podobnie jak w przypadku innych hematopoetycznych czynników wzrostu, w warunkach in vitro wykazano, że G- CSF stymuluje ludzkie komórki śródbłonkowe. W warunkach in vitro G-CSF może stymulować wzrost komórek szpikowych, w tym komórek nowotworowych; podobne działanie obserwowano również in vitro w stosunku do komórek niepochodzących ze szpiku kostnego. W dwóch randomizowanych głównych badaniach, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem pacjentów z rakiem piersi wysokiego ryzyka w stopniu zaawansowania II – IV, poddawanych chemioterapii mielosupresyjnej doksorubicyną i docetakselem, zastosowanie pegfilgrastymu w jednej dawce na cykl skróciło czas trwania neutropenii i częstość występowania neutropenii z gorączką, podobnie jak po codziennym podawaniu filgrastymu średnio przez 11 dni. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Właściwości farmakodynamicznePo zastosowaniu opisanego schematu dawkowania, bez podawania czynników wzrostu, uzyskano średni czas trwania neutropenii 4. stopnia wynoszący od 5 do 7 dni i 30 – 40% występowanie neutropenii z gorączką. W jednym z badań (n = 157) podawano pegfilgrastym w stałej dawce wynoszącej 6 mg. Średni czas trwania neutropenii 4. stopnia w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosił 1,8 dnia, a w grupie otrzymującej filgrastym 1,6 dnia (różnica pomiędzy grupami: 0,23 dnia, 95% przedział ufności: -0,15, 0,63). Przez cały czas trwania badania częstość występowania neutropenii z gorączką w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosiła 13%, a w grupie otrzymującej filgrastym 20% (różnica pomiędzy grupami: 7%; 95% przedział ufności: -19%, 5%). W drugim badaniu (n = 310) podawano dawkę dostosowaną do masy ciała (100 µg/kg mc.). Średni czas trwania neutropenii 4. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Właściwości farmakodynamicznestopnia w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosił 1,7 dnia, a w grupie otrzymującej filgrastym 1,8 dnia (różnica pomiędzy grupami: 0,03 dnia, 95% przedział ufności: -0,36, 0,30). Sumaryczna częstość występowania neutropenii z gorączką w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosiła 9%, a w grupie otrzymującej filgrastym 18% (różnica pomiędzy grupami: 9%, 95% przedział ufności: -16,8% i – 1,1%). W kontrolowanym placebo, podwójnie zaślepionym badaniu z udziałem pacjentów z rakiem piersi wpływ pegfilgrastymu na występowanie gorączki neutropenicznej oceniono po leczeniu schematem chemioterapii, w którym ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej wynosi 10-20% (docetaksel 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie przez 4 cykle). Zrandomizowano 928 pacjentów, którzy otrzymali albo pojedynczą dawkę pegfilgrastymu albo placebo około 24 godziny (dzień 2.) po chemioterapii w każdym z cykli. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Właściwości farmakodynamiczneWystępowanie gorączki neutropenicznej było mniejsze u pacjentów leczonych pegfilgrastymem niż otrzymujących placebo (odpowiednio 1% w stosunku do 17%, p < 0,001). Liczba przypadków hospitalizacji i podawania dożylnie leków przeciw zakażeniom związanym z klinicznie zdiagnozowaną gorączką neutropeniczną była mniejsza w grupie leczonej pegfilgrastymem niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 1% i 14% – hospitalizacja, p < 0,001; 2% i 10% – leki przeciw zakażeniom, p < 0,001). W niewielkim (n = 83) randomizowanym badaniu fazy II z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów poddanych chemioterapii z powodu ostrej białaczki szpikowej de novo , porównano pegfilgrastym (podany w pojedynczej dawce 6 mg) z filgrastymem podawanym podczas indukcyjnej chemioterapii. Średni czas do uzyskania poprawy w przebiegu ciężkej neutropenii oszacowano na 22 dni w obu podanych grupach. Nie uzyskano wyników dla produktu Nyvepria w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.4). CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Właściwości farmakodynamiczneW fazie II wieloośrodkowego, randomizowanego, otwartego badania u dzieci z mięsakiem (n = 37) otrzymujących 100 µg/kg mc. pegfilgrastymu po 1. cyklu chemioterapii z użyciem winkrystyny, doksorubicyny i cyklofosfamidu (VAdriaC/IE), dłuższy czas trwania ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów < 0,5 × 10 9 /l) zaobserwowano u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat (8,9 dnia) w porównaniu ze starszymi dziećmi w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 6 dni i 3,7 dnia) oraz w porównaniu z dorosłymi pacjentami. Dodatkowo u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat zaobserwowano większą częstość występowania gorączki neutropenicznej (75%) w porównaniu ze starszymi dziećmi w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 70% i 33%) oraz z pacjentami dorosłymi (patrz punkty 4.8 i 5.2). CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podskórnym podaniu jednej dawki pegfilgrastymu, maksymalne stężenie produktu w osoczu występuje po 16–120 godzinach i utrzymuje się przez cały czas trwania neutropenii związanej z chemioterapią mielosupresyjną. Eliminacja pegfilgrastymu, w odniesieniu do dawki, ma przebieg nieliniowy; klirens osoczowy pegfilgrastymu maleje w miarę zwiększania dawki produktu. Uważa się, że główną drogą eliminacji pegfilgrastymu jest klirens granulocytów obojętnochłonnych; proces ten ulega wysyceniu w przypadku stosowania wyższych dawek produktu. Zgodnie z mechanizmem autoregulacji klirensu, stężenie pegfilgrastymu w surowicy szybko obniża się z początkiem odnowy liczby granulocytów obojętnochłonnych (patrz rysunek 1). Rysunek 1. Profil mediany stężenia pegfilgrastymu w surowicy i bezwzględna liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count, ANC) u pacjentów otrzymujących chemioterapię po jednorazowym wstrzyknięciu dawki 6 mg CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Właściwości farmakokinetyczneCHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Właściwości farmakokinetyczneZ uwagi na mechanizm klirensu z udziałem granulocytów obojętnochłonnych nie uważa się, by niewydolność nerek lub wątroby wpływała na właściwości farmakokinetyczne pegfilgrastymu. W otwartym badaniu (n = 31) z użyciem pojedynczej dawki, w różnych stadiach niewydolności nerek, w tym w schyłkowym stadium nie stwierdzono wpływu niewydolności na farmakokinetykę pegfilgrastymu. Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie ograniczonej liczby dostępnych danych uważa się, że właściwości farmakokinetyczne pegfilgrastymu u pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat) są podobne jak u dorosłych osób. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka pegfilgrastymu była badana u 37 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z mięsakiem, którzy otrzymali 100 µg/kg mc. pegfilgrastymu po zakończeniu chemioterapii VAdriaC/IE. W najmłodszej grupie pacjentów (od 0 do 5 lat) występowało większe średnie narażenie na pegfilgrastym (AUC) (± odchylenie standardowe) (47,9 ± 22,5 µg·h/ml) niż u dzieci starszych w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 22,0 ± 13,1 µg·h/ml i 29,3 ± 23,2 µg·h/ml) (patrz punkt 5.1). CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Właściwości farmakokinetyczneZ wyjątkiem najmłodszej grupy pacjentów (od 0 do 5 lat), średnia AUC u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży była podobna do występującej u dorosłych pacjentów z II-IV stadium raka piersi o wysokim ryzyku, którzy po zakończeniu terapii doksorubicyną/docetakselem otrzymywali 100 µg/kg mc. pegfilgrastymu (patrz punkty 4.8 i 5.1). CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, potwierdziły oczekiwane efekty farmakologiczne, w tym zwiększenie liczby krwinek białych, rozrost elementów krwiotwórczych szpiku kostnego, hematopoezę pozaszpikową oraz powiększenie śledziony. Nie obserwowano działań niepożądanych u potomstwa samic szczurów, którym w czasie ciąży podskórnie podawano pegfilgrastym. Niemniej jednak w badaniach na królikach, którym podawano skumulowane dawki pegfilgrastymu około 4 razy większe niż zalecana dawka u ludzi, wykazano działanie toksyczne na zarodki i płody (poronienie zarodka). Nie było go u królików, którym podawano dawki zalecane u ludzi. W badaniach na szczurach wykazano, że pegfilgrastym może przenikać przez łożysko. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieBadania na szczurach wykazały, że pegfilgrastym podawany podskórnie nie miał wpływu na rozrodczość, płodność, cykl rujowy, okres pomiędzy łączeniem w pary a zapłodnieniem oraz przeżywalność wewnątrzmaciczną. Nie jest znane znaczenie tych odkryć w odniesieniu do ludzi. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu octan trójwodny Kwas octowy lodowaty Sorbitol (E420) Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, szczególnie z roztworami chlorku sodu. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Produkt Nyvepria można przechowywać w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 25°C) przez okres nieprzekraczający jednorazowo 15 dni. Produkt Nyvepria pozostawiony w temperaturze pokojowej dłużej niż 15 dni należy wyrzucić. Nie zamrażać. Przypadkowe narażenie na temperatury powodujące zamrożenie przez okres nieprzekraczający jednorazowo 24 godzin nie wpływa negatywnie na stabilność produktu Nyvepria. Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka (szkło typu I) z gumowym korkiem, igłą ze stali nierdzewnej i osłoną igły z automatycznym zabezpieczeniem igły. Ani korek tłoka strzykawki, ani osłona igły produktu Nyvepria nie zostały wykonane z kauczuku naturalnego (lateksu). Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Pudełko tekturowe zawiera 1 ampułko-strzykawkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed użyciem należy obejrzeć, czy roztwór produktu Nyvepria nie zawiera widocznych cząstek. Do wstrzykiwania nadaje się wyłącznie przejrzysty i bezbarwny roztwór. Nadmiernie energiczne wstrząsanie może spowodować agregację pegfilgrastymu i utratę jego aktywności biologicznej. Przed użyciem ampułko-strzykawki należy odczekać 30 minut, aż ampułko-strzykawka osiągnie temperaturę pokojową. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Dane farmaceutyczneWszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 6 mg pegfilgrastymu* w 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Uwzględniając jedynie zawartość białka stężenie wynosi 10 mg/ml**. Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 6 mg pegfilgrastymu* w 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Uwzględniając jedynie zawartość białka stężenie wynosi 10 mg/ml**. *Wytwarzany w komórkach Escherichia coli za pomocą techniki rekombinacji DNA, a następnie łączony z glikolem polietylenowym (PEG). **Po uwzględnieniu cząsteczek glikolu polietylenowego stężenie wynosi 20 mg/ml. Mocy tego produktu leczniczego nie należy porównywać z innymi pegylowanymi lub niepegylowanymi białkami z tej samej grupy terapeutycznej. Więcej informacji, patrz punkt 5.1. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaSubstancje pomocnicze o znanym działaniu Każda ampułko-strzykawka i wstrzykiwacz zawiera 30 mg sorbitolu (E420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Przezroczysty, bezbarwny roztwór do wstrzykiwań. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania gorączki neutropenicznej u dorosłych pacjentów leczonych chemioterapią cytotoksyczną z powodu choroby nowotworowej (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych). CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Pelgraz powinno być wdrożone i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie onkologii i (lub) hematologii. Dawkowanie Zaleca się stosowanie jednej dawki zawierającej 6 mg produktu Pelgraz (jedna ampułko-strzykawka lub wstrzykiwacz) w każdym cyklu chemioterapii, podawanej co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Pelgraz u dzieci i młodzieży. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym w schyłkowym stadium niewydolności. Sposób podawania Podanie podskórne. Wstrzyknięcia powinny być podawane podskórnie w udo, brzuch lub ramię. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg DawkowanieInstrukcje dotyczące przygotowania leku do stosowania przedstawiono w sekcji 6.6. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności przepisywanych pacjentom biologicznych produktów leczniczych należy wyraźnie zanotować nazwę handlową i numer serii podawanego produktu. Ostra białaczka szpikowa (AML, ang. acute myeloid leukaemia) Ograniczone dane kliniczne sugerują porównywalny czas do uzyskania poprawy w przebiegu ciężkiej neutropenii dla pegfilgrastymu i filgrastymu u pacjentów z AML występującą de novo (patrz punkt 5.1). Nie określono jednak długotrwałych skutków działania pegfilgrastymu w ostrej białaczce szpikowej, tak więc w tej grupie pacjentów należy stosować go ostrożnie. Czynnik G-CSF może stymulować wzrost komórek szpiku in vitro ; podobny efekt in vitro może wystąpić dla niektórych komórek niepochodzących ze szpiku. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Specjalne środki ostroznościBezpieczeństwo stosowania i skuteczność pegfilgrastymu nie były badane u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, przewlekłą białaczką pochodzenia szpikowego oraz u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową; dlatego nie należy go stosować w tych grupach pacjentów. Szczególną uwagę należy zwrócić na rozróżnienie przemiany blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej od tej w ostrej białaczce szpikowej. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pegfilgrastymu nie były ustalone u pacjentów z ostrą białaczką szpikową występującą de novo w wieku < 55 lat z wynikiem badania cytogenetycznego t (15; 17). Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pegfilgrastymu u pacjentów otrzymujących wysokie dawki chemioterapii. Nie należy stosować tego produktu leczniczego w celu zwiększenia dawki chemioterapii cytotoksycznej poza ustalone schematy dawkowania. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Specjalne środki ostroznościDziałania niepożądane w obrębie płuc Po podaniu G-CSF odnotowywano przypadki działań niepożądanych w obrębie płuc, w szczególności śródmiąższowego zapalenia płuc. Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z ostatnio przebytymi zapalnymi zmianami naciekowymi w płucach lub zapaleniem płuc (patrz punkt 4.8). Objawy płucne, takie jak kaszel, gorączka i duszność, występujące razem z objawami radiologicznymi świadczącymi o naciekach zapalnych w płucach, pogorszenie wydolności oddechowej oraz zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych mogą świadczyć o rozpoczynającym się zespole ostrej niewydolności oddechowej (ang. adult respiratory distress syndrome, ARDS). W takim przypadku lekarz podejmuje decyzję o przerwaniu stosowania pegfilgrastymu i rozpoczęciu odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.8). Kłębuszkowe zapalenie nerek U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym odnotowano występowanie kłębuszkowego zapalenia nerek. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Specjalne środki ostroznościNa ogół kłębuszkowe zapalenie nerek ustępowało po zmniejszeniu dawki lub po zaprzestaniu podawania filgrastymu i pegfilgrastymu. Zaleca się monitorowanie wyników badania moczu. Zespół przesiąkania włośniczek Po podaniu czynnika G-CSF odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który charakteryzuje się następującymi objawami: niedociśnienie tętnicze, niedobory albumin we krwi, obrzęki i zagęszczenie krwi. Pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek należy uważnie obserwować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrz punkt 4.8). Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony Po podaniu pegfilgrastymu odnotowano zwykle bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz przypadki pęknięcia śledziony, w tym kilka śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy uważnie kontrolować wielkość śledziony (np. badanie lekarskie, ultrasonografia). CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Specjalne środki ostroznościRozpoznanie pęknięcia śledziony należy rozważyć u pacjentów zgłaszających ból w lewym nadbrzuszu lub na szczycie barku. Trombocytopenia i niedokrwistość Podawanie samego pegfilgrastymu nie zapobiega wystąpieniu trombocytopenii ani niedokrwistości spowodowanej stosowaniem pełnej dawki chemioterapii mielosupresyjnej, zgodnie z przepisanym schematem dawkowania. Zaleca się regularne monitorowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania produktów leczniczych z grupy chemioterapeutyków przeciwnowotworowych (pojedynczo lub w skojarzeniu), które mogą powodować ciężką trombocytopenię. Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa u pacjentów z rakiem piersi i płuc W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu rozwój zespołu mielodysplastycznego (ang. myelodysplastic syndrome, MDS) i ostrej białaczki szpikowej (ang. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Specjalne środki ostroznościacute myeloid leukaemia, AML) u pacjentów z rakiem piersi i płuc był związany ze stosowaniem pegfilgrastymu w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią (patrz punkt 4.8). Pacjentów z rakiem piersi i płuc, należy monitorować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS i AML. Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową przełomy choroby były związane ze stosowaniem pegfilgrastymu (patrz punkt 4.8). Dlatego lekarze powinni zachować ostrożność przepisując pegfilgrastym pacjentom z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową – należy monitorować właściwe parametry kliniczne oraz laboratoryjne i uwzględnić możliwość wystąpienia związku pomiędzy podawaniem tego produktu leczniczego a powiększeniem śledziony i przełomami spowodowanymi zamknięciem naczyń krwionośnych. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Specjalne środki ostroznościLeukocytoza U mniej niż 1% pacjentów otrzymujących pegfilgrastym liczba krwinek białych wynosiła 100 × 10 9 /l lub więcej. Nie opisano działań niepożądanych bezpośrednio związanych z takim stopniem leukocytozy. Takie zwiększenie liczby krwinek białych jest przemijające – najczęściej występuje w okresie od 24 do 48 godzin po podaniu leku i jest związane z efektem farmakodynamicznym tego produktu leczniczego. W związku z klinicznym działaniem i możliwością wystąpienia leukocytozy, podczas trwania terapii należy regularnie oznaczać liczbę białych krwinek. Jeśli liczba leukocytów przekroczy 50 × 10 9 /l po osiągnięciu spodziewanego nadiru, stosowanie tego produktu leczniczego należy natychmiast przerwać. Nadwrażliwość Po rozpoczęciu lub w trakcie leczenia pacjentów pegfilgrastymem, zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. U pacjentów z klinicznie istotną nadwrażliwością należy trwale zaprzestać podawania pegfilgrastymu. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Specjalne środki ostroznościNie należy podawać pegfilgrastymu pacjentom z nadwrażliwością na pegfilgrastym lub filgrastym w wywiadzie. Jeśli wystąpią ciężkie reakcje alergiczne, należy zastosować odpowiednie leczenie, ze ścisłą obserwacją pacjenta przez kilka dni. Zespół Stevensa Johnsona (SJS) W związku z leczeniem pegfilgrastymem zgłaszano rzadkie przypadki występowania zespołu Stevensa Johnsona (ang. Stevens Johnson Syndrome, SJS), który może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Jeśli w związku ze stosowaniem pegfilgrastymu u pacjenta wystąpił zespół SJS, w żadnym momencie nie wolno u niego wznawiać leczenia pegfilgrastymem. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek leczniczych możliwe jest wystąpienie immunogenności. Częstość powstawania przeciwciał skierowanych przeciwko pegfilgrastymowi jest ogólnie mała. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Specjalne środki ostroznościPodobnie jak w przypadku wszystkich biologicznych produktów leczniczych spodziewane jest powstanie przeciwciał wiążących; jednakże, jak dotąd nie zaobserwowano, aby miały właściwości neutralizujące. Zapalenie aorty Zarówno u zdrowych osób, jak i pacjentów onkologicznych opisywano po podaniu filgrastymu lub pegfilgrastymu przypadki zapalenia aorty. Występujące u tych osób objawy obejmowały gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból dolnego odcinka kręgosłupa oraz zwiększone stężenie markerów stanu zapalnego (np. białka C-reaktywnego i liczby krwinek białych). W większości przypadków rozpoznanie zapalenia aorty było stawiane na podstawie badania TK i generalnie ustępowało po odstawieniu filgrastymu lub pegfilgrastymu. Patrz też punkt 4.8. Mobilizacja Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności działania produktu Pelgraz podawanego w celu mobilizacji prekursorowych komórek krwi u pacjentów ani u zdrowych dawców. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Specjalne środki ostroznościInne szczególne środki ostrożności Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na terapię powodującą wzrost komórek było związane z przemijającym patologicznym gromadzeniem znacznika w scyntygraficznym obrazie kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretowania wyników obrazowych szpiku. Wszyscy pacjenci Osłonka na igłę ampułko-strzykawki zawiera suchą naturalną gumę (pochodną lateksu), która może powodować reakcje alergiczne. Substancje pomocnicze Sorbitol Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 6 mg dawki, co oznacza, że jest zasadniczo „wolny od sodu”. Wszyscy pacjenci Osłonka na igłę ampułko-strzykawki zawiera suchą naturalną gumę (pochodną lateksu), która może powodować reakcje alergiczne. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z uwagi na potencjalną wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na chemioterapię cytotoksyczną, pegfilgrastym należy podawać co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii. W badaniach klinicznych stwierdzono, że pegfilgrastym można bezpiecznie podawać na 14 dni przed rozpoczęciem chemioterapii. Nie analizowano jednoczesnego stosowania produktu Pelgraz z żadnym produktem leczniczym z grupy chemioterapeutyków. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że leczenie skojarzone za pomocą pegfilgrastymu i 5-fluorouracylu (5-FU) lub innych produktów z grupy antymetabolitów nasila działanie mielosupresyjne. W badaniach klinicznych nie analizowano szczegółowo możliwych interakcji z innymi hematopoetycznymi czynnikami wzrostu ani z cytokinami. Nie prowadzono badań nad interakcją z litem, który również powoduje nasilenie procesu uwalniania granulocytów obojętnochłonnych. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg InterakcjeNie istnieją dowody świadczące o tym, że podobna interakcja może być szkodliwa. Nie analizowano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Pelgraz u pacjentów otrzymujących chemioterapię powodującą opóźnioną mielosupresję, np. pochodne mocznika. Wprawdzie nie prowadzono swoistych badań dotyczących interakcji ani metabolizmu pegfilgrastymu, niemniej jednak w badaniach klinicznych nie stwierdzono przesłanek świadczących o interakcjach tego produktu z innymi produktami leczniczymi. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania pegfilgrastymu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pegfilgrastym nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Brak wystarczających danych dotyczących przenikania pegfilgrastymu i (lub) jego metabolitów do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci w tym noworodków. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie pegfilgrastymu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Pegfilgrastym nie wpływał na rozrodczość ani płodność u samców i samic szczurów, po zastosowaniu skumulowanej dawki tygodniowej będącej około 6 do 9 razy większą niż dawka zalecana u ludzi (na podstawie powierzchni ciała) (patrz punkt 5.3). CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pegfilgrastym nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi były bóle kości [bardzo często (≥ 1/10)] i bóle mięśniowo-szkieletowe [często (≥ 1/100 do < 1/10)]. Bóle kości były najczęściej przemijające i miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego; u większości pacjentów ustępowały po podaniu standardowych leków przeciwbólowych. Po podaniu pegfilgrastymu, w początkowej lub późniejszej fazie leczenia występowały reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka na skórze, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, duszność, rumień, uderzenia gorąca i spadek ciśnienia [niezbyt często (≥ 1/1000 do ˂ 1/100)]. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym mogą wystąpić ciężkie reakcje alergiczne, w tym anafilaksja (niezbyt często) (patrz punkt 4.4). U pacjentów poddawanych chemioterapii, po podaniu czynnika G-CSF odnotowano niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który może zagrażać życiu w przypadku opóźnienia leczenia, patrz punkt 4.4 i podpunkt „Omówienie wybranych działań niepożądanych” poniżej. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Działania niepożądaneNiezbyt często występowało powiększenie śledziony, głównie bezobjawowe. Niezbyt często po podaniu pegfilgrastymu były zgłaszane pęknięcia śledziony, w tym śmiertelne (patrz punkt 4.4). Zapalenie aorty (rzadko) (patrz punkt 4.4) Niezbyt często zgłaszano działania niepożądane dotyczące płuc, takie jak śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, zmiany naciekowe w płucach i zwłóknienia w płucach. Niezbyt często prowadziło to do niewydolności oddechowej lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), w tym przypadków zakończonych zgonem (patrz punkt 4.4). U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłaszano pojedyncze przypadki przełomów choroby (niezbyt często) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłaszane w trakcie badań klinicznych oraz zgłaszane spontanicznie. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Działania niepożądaneW obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Działania niepożądane| Klasyfikacja układówi narządów MedDRA | Działania niepożądane | | Bardzo często (≥ 1/10) | Często(≥ 1/100 do < 1/10) | Niezbyt Często(≥ 1/1000 do < 1/100) | Rzadko (≥ 1/10 000 do< 1/1000) | Bardzo rzadko(< 1/10 000) | | Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy) | | | Zespół mielodysplastyczny1 Ostra białaczka szpikowa1 | | | | Zaburzenia układu krwionośnegoi limfatycznego | | Trombocytopenia1Leukocytoza1 | Przełom niedokrwistości sierpowatokrwinkowej2 Powiększenie śledziony2Pęknięcie śledziony2 | | | | Zaburzenia układu immunologicznego | | | Reakcje nadwrażliwości Anafilaksja | | | | Zaburzenia metabolizmui odżywiania | | | Zwiększenie stężeniakwasu moczowego | | | | Zaburzeniaukładu nerwowego | Ból głowy1 | | | | | | Zaburzenia naczyniowe | | | Zespół przesiąkania włośniczek1 | Zapalenieaorty | | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia | | | Zespół ostrej niewydolności oddechowej2Działania niepożądane w obrębie płuc (śródmiąższowe | Krwotokpłucny | |
CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Działania niepożądane | | | zapalenie płuc, obrzęk płuc, nacieki zapalnei zwłóknienia w płucach) Krwioplucie | | | | Zaburzeniażołądka i jelit | Nudności1 | | | | | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | | | Zespół Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa)1,2 Zapalenie naczyń krwionośnych skóry1,2 | Zespół Stevensa- Johnsona | | | Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej | Ból kości | Ból kostno- mięśniowy (ból mięśni, ból stawów, ból kończyn, ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy, ból szyi) | | | | | Zaburzenia nerek i drógmoczowych | | | Kłębuszkowe zapalenie nerek2 | | | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podawania | | Ból w miejscu wystrzyknięcia1 Niekardiologiczny ból w klatcepiersiowej | Reakcje w miejscu wystrzyknięcia2 | | | | Badaniadiagnostyczne | | | Zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej i fosfatazy zasadowej1 Przemijające podwyższenie aktywności AlAT lub AspAT1 | | |
CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Działania niepożądane1 Patrz „Omówienie wybranych działań niepożądanych” poniżej. 2. To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane w badaniach po wprowadzeniu produktu do obrotu, ale nie zostało zaobserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych u dorosłych. Kategoria częstości została oszacowana na podstawie obliczeń statystycznych opartych na wynikach uzyskanych od 1576 pacjentów otrzymujących pegfilgrastym, w dziewięciu randomizowanych badaniach klinicznych. Omówienie wybranych działań niepożądanych Niezbyt często zgłaszano występowanie zespołu Sweeta, chociaż w niektórych przypadkach mogło odgrywać rolę jednoczesne występowanie nowotworów układu krwiotwórczego. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym zgłaszano niezbyt często zapalenie naczyń krwionośnych skóry. Mechanizm zapalenia naczyń u tych pacjentów nie jest znany. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Działania niepożądaneReakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia (niezbyt często), jak również ból w miejscu wstrzyknięcia (często) występowały w początkowym lub podtrzymującym leczeniu pegfilgrastymem. Zgłaszano często leukocytozę (liczba białych krwinek > 100 × 10 9 /l) (patrz punkt 4.4). U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej występowały: niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie stężenia kwasu moczowego i aktywności fosfatazy zasadowej oraz niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej. Wszystkie powyższe zmiany były odwracalne i nie powodowały objawów klinicznych. Stwierdzono bardzo częste występowanie nudności oraz bólu głowy u pacjentów otrzymujących chemioterapię. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po chemioterapii cytotoksycznej obserwowano niezbyt często zwiększenie wartości wyników testów wątrobowych: aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Działania niepożądaneTo zwiększenie jest przemijające i aktywności wracają do wartości początkowych. W badaniu epidemiologicznym prowadzonym u pacjentów z rakiem piersi i płuc zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia MDS i AML po zastosowaniu produktu Pelgraz w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią (patrz punkt 4.4). Zgłaszano często trombocytopenię. Przypadki występowania zespołu przesiąkania włośniczek w związku ze stosowaniem czynnika G- CSF zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Na ogół dotyczyło to pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, posocznicą, przyjmujących wielokrotnie produkty lecznicze stosowane w chemioterapii lub pacjentów, u których jest wykonywana afereza (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Doświadczenie w stosowaniu produktu Pelgraz u dzieci jest ograniczone. Zaobserwowano, że ciężkie działania niepożądane u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat występowały z większą częstością (92%) niż u dorosłych i niż u dzieci starszych w wieku 6-11 i 12-21 lat, u których częstość występowania ciężkich działań niepożądanych wynosiła odpowiednio 80% i 67%. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Działania niepożądaneNajczęściej występującym działaniem niepożądanym był ból kości (patrz punkt 5.1 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki w wysokości 300 µg/kg mc. podawano podskórnie ograniczonej liczbie zdrowych ochotników oraz pacjentom z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, nie obserwując żadnych ciężkich działań niepożądanych. Działania niepożądane były podobne do tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących mniejsze dawki pegfilgrastymu. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, czynniki stymulujące tworzenie kolonii, kod ATC: L03AA13 Pelgraz to biopodobny produkt leczniczy. Szczegółowe informacje dostępne są na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków — http://www.ema.europa.eu. Ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) jest glikoproteiną regulującą procesy wytwarzania i uwalniania granulocytów obojętnochłonnych ze szpiku kostnego. Pegfilgrastym jest koniugatem kowalencyjnym rekombinowanego ludzkiego G-CSF (r-metHuG-CSF) z jedną cząsteczką glikolu polietylenowego, o masie cząsteczkowej 20 kDa. Pegfilgrastym ma dłuższy niż filgrastym okres półtrwania, na skutek mniejszego klirensu nerkowego. Wykazano, że pegfilgrastym i filgrastym charakteryzują się identycznym sposobem działania – powodują znaczące zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych w krwi obwodowej w ciągu 24 godzin od podania oraz niewielkie zwiększenie liczby monocytów i (lub) limfocytów. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Właściwości farmakodynamiczneNa podstawie badań aktywności chemotaktycznej i fagocytarnej wykazano, że granulocyty obojętnochłonne wytwarzane po podaniu pegfilgrastymu wykazują prawidłową lub wzmożoną aktywność, podobnie jak po podaniu filgrastymu. Podobnie jak w przypadku innych hematopoetycznych czynników wzrostu, w warunkach in vitro wykazano, że G-CSF stymuluje ludzkie komórki śródbłonkowe. W warunkach in vitro G-CSF może stymulować wzrost komórek szpikowych, w tym komórek nowotworowych; podobne działanie obserwowano również in vitro w stosunku do komórek niepochodzących ze szpiku kostnego. W dwóch randomizowanych głównych badaniach, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem pacjentów z rakiem piersi wysokiego ryzyka w stopniu zaawansowania II – IV, poddawanych chemioterapii mielosupresyjnej doksorubicyną i docetakselem, zastosowanie pegfilgrastymu w jednej dawce na cykl skróciło czas trwania neutropenii i częstość występowania neutropenii z gorączką, podobnie jak po codziennym podawaniu filgrastymu średnio przez 11 dni. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Właściwości farmakodynamicznePo zastosowaniu opisanego schematu dawkowania, bez podawania czynników wzrostu, uzyskano średni czas trwania neutropenii 4. stopnia wynoszący 5 – 7 dni i 30 – 40% występowanie neutropenii z gorączką. W jednym z badań (n = 157) podawano pegfilgrastym w stałej dawce wynoszącej 6 mg. Średni czas trwania neutropenii 4. stopnia w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosił 1,8 dnia, a w grupie otrzymującej filgrastym 1,6 dnia (różnica pomiędzy grupami: 0,23 dnia, 95% przedział ufności: -0,15, 0,63). Przez cały czas trwania badania częstość występowania neutropenii z gorączką w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosiła 13%, a w grupie otrzymującej filgrastym – 20% (różnica pomiędzy grupami: 7%; 95% przedział ufności: -19%, 5%). W drugim badaniu (n = 310) podawano dawkę dostosowaną do masy ciała (100 µg/kg mc.). Średni czas trwania neutropenii 4. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Właściwości farmakodynamicznestopnia w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosił 1,7 dnia, a w grupie otrzymującej filgrastym – 1,8 dnia (różnica pomiędzy grupami: 0,03 dnia, 95% przedział ufności: -0,36, 0,30). Sumaryczna częstość występowania neutropenii z gorączką w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosiła 9%, a w grupie otrzymującej filgrastym – 18% (różnica pomiędzy grupami: 9%, 95% przedział ufności: -16,8% i -1,1%). W kontrolowanym placebo, podwójnie zaślepionym badaniu z udziałem pacjentów z rakiem piersi wpływ pegfilgrastymu na występowanie gorączki neutropenicznej oceniono po leczeniu schematem chemioterapii, w którym ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej wynosi 10-20% (docetaksel 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie przez 4 cykle). Zrandomizowano 928 pacjentów, którzy otrzymali albo pojedynczą dawkę pegfilgrastymu albo placebo około 24 godziny (dzień 2.) po chemioterapii w każdym z cykli. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Właściwości farmakodynamiczneWystępowanie gorączki neutropenicznej było mniejsze u pacjentów leczonych pegfilgrastymem niż otrzymujących placebo (odpowiednio 1% w stosunku do 17%, p < 0,001). Liczba przypadków hospitalizacji i podawania dożylnie leków przeciw zakażeniom związanym z klinicznie zdiagnozowaną gorączką neutropeniczną była mniejsza w grupie leczonej pegfilgrastymem niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 1% i 14% – hospitalizacja, p < 0,001; 2% i 10% – leki przeciw zakażeniom, p < 0,001). W niewielkim (n = 83) randomizowanym badaniu fazy II z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów poddanych chemioterapii z powodu AML de novo , porównano pegfilgrastym podany w pojedynczej dawce 6 mg z filgrastymem podawanym podczas indukcyjnej chemioterapii. Średni czas do uzyskania poprawy w przebiegu ciężkiej neutropenii oszacowano na 22 dni w obu podanych grupach. Nie uzyskano wyników w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.4). CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Właściwości farmakodynamiczneW fazie II wieloośrodkowego, randomizowanego, otwartego badania u dzieci z mięsakiem (n = 37) otrzymujących 100 µg/kg mc. pegfilgrastymu po 1. cyklu chemioterapii z użyciem winkrystyny, doksorubicyny i cyklofosfamidu (VAdriaC/IE), dłuższy czas trwania ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów < 0,5 x 10 9 ) zaobserwowano u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat (8,9 dnia) w porównaniu ze starszymi dziećmi w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 6 dni i 3,7 dnia) oraz w porównaniu z dorosłymi pacjentami. Dodatkowo u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat zaobserwowano większą częstość występowania gorączki neutropenicznej (75%) w porównaniu ze starszymi dziećmi w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 70% i 33%) oraz z pacjentami dorosłymi (patrz punkt 4.8 i 5.2). CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podskórnym podaniu jednej dawki pegfilgrastymu, maksymalne stężenie produktu w osoczu występuje po 16–120 godzinach i utrzymuje się przez cały czas trwania neutropenii związanej z chemioterapią mielosupresyjną. Eliminacja pegfilgrastymu, w odniesieniu do dawki, ma przebieg nieliniowy; klirens osoczowy pegfilgrastymu maleje w miarę zwiększania dawki produktu. Uważa się, że główną drogą eliminacji pegfilgrastymu jest klirens granulocytów obojętnochłonnych; proces ten ulega wysyceniu w przypadku stosowania wyższych dawek produktu. Zgodnie z mechanizmem autoregulacji klirensu, stężenie pegfilgrastymu w surowicy szybko obniża się z początkiem odnowy liczby granulocytów obojętnochłonnych (patrz rys. 1). Rysunek 1. Profil średniego stężenia pegfilgrastymu w surowicy i bezwzględna liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count, ANC) u pacjentów otrzymujących chemioterapię po jednorazowym wstrzyknięciu dawki 6 mg Median Serum Pegfilgrastim Conc. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Właściwości farmakokinetyczne(ng/ml) Median Absolute Neutrophil Count (cells x 10 9 /l) Conc. 100. Pegfilgrastim Stężenie pegfilgrastymu ANC ANC 10 1 0,1 0.1 CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Właściwości farmakokinetyczneCHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Właściwości farmakokinetyczneŚrednie stężenie pegfilgrastymu w surowicy (ng/ml) 1000. Średnia bezwzględna liczba neutrofilów (liczba komórek 10 9 /l) 100 10 1 0.1 0 3 6 9 12 15 18 21 Study Day Dzień badania 0,1 CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Właściwości farmakokinetyczneCHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Właściwości farmakokinetyczneZ uwagi na mechanizm klirensu z udziałem granulocytów obojętnochłonnych, nie uważa się, by niewydolność wątroby lub nerek wpływała na właściwości farmakokinetyczne pegfilgrastymu. W otwartym badaniu (n = 31) z użyciem pojedynczej dawki, w różnych stadiach niewydolności nerek, w tym w schyłkowym stadium nie stwierdzono wpływu niewydolności na farmakokinetykę pegfilgrastymu. Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie ograniczonej liczby dostępnych danych uważa się, że właściwości farmakokinetyczne pegfilgrastymu u pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat) są podobne jak u młodszych osób. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka pegfilgrastymu była badana u 37 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z mięsakiem, którzy otrzymali 100 µg/kg mc. pegfilgrastymu po zakończeniu chemioterapii VAdriaC/IE. W najmłodszej grupie pacjentów (od 0 do 5 lat) występowało większe średnie narażenie na pegfilgrastym (AUC) (± odchylenie standardowe) (47,9 ± 22,5 µg·h/ml) niż u dzieci starszych w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 22,0 ± 13,1 µg·h/ml i 29,3 ± 23,2 µg·h/ml) (patrz punkt 5.1). CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Właściwości farmakokinetyczneZ wyjątkiem najmłodszej grupy pacjentów (od 0 do 5 lat), średnia AUC u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży była podobna do występującej u dorosłych pacjentów z II-IV stadium raka piersi o wysokim ryzyku, którzy po zakończeniu terapii doksorubicyną i docetakselem otrzymywali 100 µg/kg mc. pegfilgrastymu (patrz punkt 4.8 i 5.1). CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań toksyczności, prowadzonych metodą powtarzanych dawek, potwierdziły oczekiwane efekty farmakologiczne, w tym zwiększenie liczby krwinek białych, rozrost elementów krwiotwórczych szpiku kostnego, hematopoezę pozaszpikową oraz powiększenie śledziony. Nie obserwowano objawów niepożądanych u potomstwa samic szczurów, którym w czasie ciąży podskórnie podawano pegfilgrastym. Niemniej jednak w badaniach na królikach, którym podawano skumulowane dawki pegfilgrastymu około 4 razy większe niż zalecana dawka u ludzi, wykazano działanie toksyczne na zarodki i płody (poronienie zarodka). Nie było go u królików, którym podawano dawki zalecane u ludzi. W badaniach na szczurach wykazano, że pegfilgrastym może przenikać przez łożysko. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieBadania na szczurach wykazały, że pegfilgrastym podawany podskórnie nie miał wpływu na rozrodczość, płodność, cykl rujowy, okres pomiędzy łączeniem w pary a zapłodnieniem oraz przeżywalność wewnątrzmaciczną. Nie jest znane znaczenie tych odkryć w odniesieniu do ludzi. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu octan * Sorbitol (E420) Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań *Sodu octan powstaje w wyniku miareczkowania roztworu kwasu octowego lodowatego wodorotlenkiem sodu. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, szczególnie z roztworami chlorku sodu. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Produkt Pelgraz można przechowywać w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 25°C ± 2°C), przez okres nieprzekraczający jednorazowo 15 dni. Produkt Pelgraz pozostawiony w temperaturze pokojowej dłużej niż 15 dni należy wyrzucić. Nie zamrażać. Przypadkowe narażenie na temperatury powodujące zamrożenie przez okres nieprzekraczający jednorazowo 24 godzin nie wpływa negatywnie na stabilność produktu Pelgraz. Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ampułko-strzykawka (ze szkła typu I) z przymocowaną na stałe igłą ze stali nierdzewnej i osłonką zabezpieczającą igłę. Osłonka zabezpieczająca igłę przymocowaną do ampułko-strzykawki zawiera suchą, naturalną gumę (patrz punkt 4.4). Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Pudełko zawiera jedną ampułko-strzykawkę z jednym wacikiem nasączonym alkoholem zamknięte w opakowaniu blistrowym. Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wstrzykiwacz obejmujący ampułko-strzykawkę (ze szkła typu I) z przymocowaną na stałe igłą ze stali nierdzewnej. Ampułko-strzykawka jest zewnętrznie wyposażona w wyrób do samodzielnego podawania (wstrzykiwacz). Osłonka zabezpieczająca igłę przymocowaną do ampułko-strzykawki zawiera suchą, naturalną gumę (patrz punkt 4.4). Każda ampułko-strzykawka we wstrzykiwaczu zawiera 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Dane farmaceutycznePudełko zawiera jeden wstrzykiwacz z jednym wacikiem nasączonym alkoholem zamknięte w opakowaniu blistrowym. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Przed użyciem należy obejrzeć, czy roztwór produktu Pelgraz nie zawiera widocznych cząstek stałych. Do wstrzykiwania nadaje się wyłącznie przejrzysty, bezbarwny roztwór. Nadmiernie energiczne wstrząsanie może spowodować agregację pegfilgrastymu i utratę jego aktywności biologicznej. Przed wstrzyknięciem odczekać 30 minut, aż ampułko-strzykawka osiągnie temperaturę pokojową. Stosowanie ampułko-strzykawki z osłonką zabezpieczającą igłę Osłonka zabezpieczająca igłę pokrywa igłę po wykonaniu wstrzyknięcia, zapobiegając przypadkowym zakłuciom. Nie ma ona wpływu na normalne działanie strzykawki. Nacisnąć tłok i na zakończenie wstrzyknięcia mocno go docisnąć , aby całkowicie opróżnić zawartość strzykawki. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Dane farmaceutyczneNie poruszając strzykawką, powoli podnieść kciuk z główki tłoka. Tłok wówczas przesunie się do góry za kciukiem a sprężyna wycofa igłę z miejsca wstrzyknięcia do osłony zabezpieczającej igłę. Nie używać ampułko-strzykawki, jeśli została upuszczona na twarde podłoże. Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Przed użyciem należy obejrzeć, czy roztwór produktu Pelgraz nie zawiera widocznych cząstek stałych. Do wstrzykiwania nadaje się wyłącznie przejrzysty, bezbarwny roztwór. Nadmiernie energiczne wstrząsanie może spowodować agregację pegfilgrastymu i utratę jego aktywności biologicznej. Przed wstrzyknięciem odczekać 30 minut, aż ampułko-strzykawka osiągnie temperaturę pokojową. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Filgrastim HEXAL 30 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce Filgrastim HEXAL 48 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Filgrastim HEXAL 30 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 60 milionów jednostek (mln j.) (co odpowiada 600 mikrogramom [μg]) filgrastymu*. Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mln j. (co odpowiada 300 μg) filgrastymu w 0,5 ml. Filgrastim HEXAL 48 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 96 milionów jednostek (mln j.) (co odpowiada 960 mikrogramom [μg]) filgrastymu*. Każda ampułko-strzykawka zawiera 48 mln j. (co odpowiada 480 μg) filgrastymu w 0,5 ml. * rekombinowany metionylowany ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF), wytwarzany przez E. coli techniką rekombinacji DNA. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaSubstancja pomocnicza o znanym działaniu Każdy ml roztworu zawiera 50 mg sorbitolu (E420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce (do wstrzykiwań lub infuzji) Przejrzysty, bezbarwny lub lekko żółtawy roztwór. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania – Skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania gorączki neutropenicznej u pacjentów otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi z powodu stwierdzonego nowotworu złośliwego (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych) oraz skrócenie czasu trwania neutropenii u pacjentów poddanych leczeniu mieloablacyjnemu przed przeszczepieniem szpiku, u których występuje zwiększone ryzyko przedłużonej ciężkiej neutropenii. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania filgrastymu są podobne u dorosłych i dzieci otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi. – Mobilizacja komórek progenitorowych krwi obwodowej (ang. peripheral blood progenitor cells , PBPCs). – U pacjentów (dzieci lub dorośli) z ciężką wrodzoną, cykliczną lub idiopatyczną neutropenią z bezwzględną liczbą neutrofilów (ANC) ≤ 0,5 × 10 9 /l oraz ciężkimi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie, długotrwałe podawanie filgrastymu jest wskazane w celu zwiększenia liczby neutrofilów oraz zmniejszenia częstości i czasu trwania objawów związanych z zakażeniem. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Wskazania do stosowania– Leczenie przewlekłej neutropenii (ANC ≤ 1,0 × 10 9 /l) u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV w celu zmniejszenia ryzyka zakażeń bakteryjnych, gdy nie można zastosować innych metod leczenia neutropenii. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie filgrastymem należy stosować wyłącznie we współpracy ze specjalistycznym ośrodkiem onkologicznym, posiadającym doświadczenie w leczeniu G-CSF oraz w leczeniu zaburzeń hematologicznych i wyposażonym w odpowiedni sprzęt diagnostyczny. Zabiegi mobilizacji i aferezy należy przeprowadzać we współpracy z ośrodkiem onkologiczno-hematologicznym, posiadającym odpowiednie doświadczenie w tej dziedzinie oraz wyposażonym w sprzęt do prawidłowego monitorowania krwiotwórczych komórek progenitorowych. Chemioterapia lekami cytotoksycznymi Dawkowanie Zalecana dawka filgrastymu wynosi 0,5 mln j./kg mc./dobę (5 μg/kg mc./dobę). Pierwszej dawki filgrastymu nie należy podawać co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej. W randomizowanych badaniach klinicznych stosowano podawaną podskórnie dawkę 230 μg/m 2 pc./dobę (4,0-8,4 μg/kg mc./dobę). CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) DawkowanieFilgrastym należy podawać codziennie, aż do ustąpienia przewidywanego nadiru neutrofilów oraz powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. Po chemioterapii stosowanej w leczeniu guzów litych, chłoniaków i białaczki limfatycznej przewiduje się, że czas trwania leczenia spełniający wymienione wyżej kryteria wyniesie do 14 dni. Po indukcji i konsolidacji leczenia ostrej białaczki szpikowej czas trwania leczenia może być znacznie dłuższy (do 38 dni) w zależności od rodzaju, dawki i schematu chemioterapii cytotoksycznej. U pacjentów otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną, zazwyczaj 1-2 dni po rozpoczęciu leczenia filgrastymem występuje przejściowe zwiększenie liczby neutrofilów. Jednak aby uzyskać trwałą reakcję kliniczną nie należy przerywać podawania filgrastymu przed ustąpieniem przewidywanego nadiru i powrotem liczby neutrofilów do wartości prawidłowych. Przedwczesne przerwanie leczenia filgrastymem przed osiągnięciem spodziewanego nadiru neutrofilów nie jest zalecane. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) DawkowanieSposób podawania Filgrastym można podawać codziennie we wstrzyknięciu podskórnym lub po rozcieńczeniu roztworem glukozy 5% w postaci infuzji dożylnej codziennie przez 30 minut (patrz punkt 6.6). W większości przypadków preferowaną drogą podania jest wstrzyknięcie podskórne. Istnieją pewne dowody pochodzące z badania z zastosowaniem dawki pojedynczej, że podanie dożylne może skracać czas działania leku. Znaczenie kliniczne tej obserwacji w przypadku podawania dawek wielokrotnych jest niejasne. Wybór drogi podania produktu powinien zależeć od indywidualnej sytuacji klinicznej. Pacjenci otrzymujący leczenie mieloablacyjne poprzedzające przeszczepienie szpiku Dawkowanie Zalecana dawka początkowa filgrastymu wynosi 1,0 mln j./kg mc./dobę (10 μg/kg mc./dobę). Pierwszą dawkę filgrastymu należy podawać co najmniej 24 godziny po cytotoksycznej chemioterapii i co najmniej 24 godziny po infuzji szpiku kostnego. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) DawkowaniePo ustąpieniu nadiru neutrofilów dobową dawkę filgrastymu należy dostosować w zależności od zmian liczby neutrofilów według następującego schematu: CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Dawkowanie| Liczba neutrofilów | Dostosowanie dawki filgrastymu | | > 1,0 × 109/l przez 3 kolejne dni | Zmniejszyć do 0,5 mln j./kgmc./dobę (5 μg/kg mc./dobę) | | Następnie, jeśli ANC pozostaje > 1,0 × 109/lprzez następne 3 dni z rzędu | Przerwać podawanie filgrastymu | | Jeśli ANC zmniejszy się do < 1,0 × 109/l w okresie leczenia, dawkę filgrastymu należy ponownie zwiększyć, zgodnie z podanymi wyżej wskazówkami | | ANC = bezwzględna liczba neutrofilów |
CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) DawkowanieSposób podawania Filgrastym można podawać w infuzji dożylnej przez 30 minut lub 24 godziny bądź w ciągłej infuzji podskórnej przez 24 godziny. Filgrastym należy rozcieńczyć w 20 ml roztworu glukozy 5% (patrz punkt 6.6). Mobilizacja PBPC u pacjentów poddawanych leczeniu mielosupresyjnemu lub mieloablacyjnemu przed przeszczepieniem autologicznych komórek PBPC Dawkowanie Zalecana dawka filgrastymu w celu mobilizacji PBPC, gdy lek stosowany jest w monoterapii, wynosi 1,0 mln j./kg mc./dobę (10 μg/kg mc./dobę) przez 5-7 kolejnych dni. Czas wykonania leukaferezy: 1 lub 2 zabiegi leukaferezy w dniu 5. i 6. są często wystarczające. W innych sytuacjach konieczne może być wykonanie dodatkowych zabiegów leukaferezy. Podawanie filgrastymu należy kontynuować aż do ostatniej leukaferezy. Zalecana dawka filgrastymu w mobilizacji PBPC po chemioterapii mielosupresyjnej wynosi 0,5 mln j./kg mc./dobę (5 μg/kg mc./dobę), począwszy od pierwszego dnia po zakończeniu chemioterapii, aż do ustąpienia przewidywanego nadiru neutrofilów oraz powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) DawkowanieLeukaferezę należy wykonać w okresie, gdy ANC zwiększy się z < 0,5 × 10 9 /l do > 5,0 × 10 9 /l. U pacjentów, którzy nie byli w przeszłości poddani intensywnej chemioterapii, jednorazowa leukafereza jest często wystarczająca. W innych sytuacjach zaleca się wykonanie dodatkowych zabiegów leukaferezy. Sposób podawania Podawanie filgrastymu w celu mobilizacji PBPC, gdy lek stosowany jest w monoterapii: Filgrastym można podawać w ciągłym wlewie podskórnym trwającym 24 godziny lub we wstrzyknięciu podskórnym. W przypadku infuzji filgrastym należy rozcieńczyć w 20 ml roztworu glukozy 5% (patrz punkt 6.6). Podawanie filgrastymu w celu mobilizacji PBPC po leczeniu mielosupresyjnym: Filgrastym należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Mobilizacja PBPC u zdrowych dawców przed alogenicznym przeszczepieniem PBPC Dawkowanie W celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców filgrastym należy podawać w dawce 1,0 mln j./kg mc./dobę (10 μg/kg mc./dobę) przez 4-5 kolejnych dni. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) DawkowanieLeukaferezę należy rozpocząć w dniu 5. i kontynuować do dnia 6., jeśli jest to konieczne, tak aby możliwe było pobranie 4 × 10 6 komórek CD34 + /kg masy ciała biorcy. Sposób podawania Filgrastym należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Pacjenci z ciężką przewlekłą neutropenią (ang. severe chronic neutropenia, SCN) Dawkowanie Neutropenia wrodzona: Zalecana dawka początkowa wynosi 1,2 mln j./kg mc./dobę (12 μg/kg mc./dobę), jako dawka pojedyncza lub dawki podzielone. Neutropenia idiopatyczna lub cykliczna: Zalecana dawka początkowa wynosi 0,5 mln j./kg mc./dobę (5 μg/kg mc./dobę), jako dawka pojedyncza lub dawki podzielone. Dostosowanie dawki: Filgrastym należy podawać codziennie we wstrzyknięciu podskórnym, aż liczba neutrofilów zwiększy się i będzie się utrzymywać na poziomie większym niż 1,5 × 10 9 /l. Po uzyskaniu reakcji na leczenie należy ustalić minimalną skuteczną dawkę leku zapewniającą utrzymanie tego poziomu. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) DawkowanieAby utrzymać odpowiednią liczbę neutrofilów konieczne jest długotrwałe, codzienne podawanie leku. Po 1-2 tygodniach leczenia dawkę początkową można zwiększyć dwukrotnie lub zmniejszyć o połowę w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Następnie dawkę można indywidualnie dostosowywać co 1-2 tygodnie, tak aby przeciętna liczba neutrofilów utrzymywała się pomiędzy 1,5 × 10 9 /l a 10 × 10 9 /l. U pacjentów z ciężkimi zakażeniami można rozważyć szybsze zwiększanie dawki. W badaniach klinicznych u 97% pacjentów z reakcją na leczenie pełna odpowiedź wystąpiła po zastosowaniu dawki ≤ 24 μg/kg mc./dobę. Bezpieczeństwo długotrwałego stosowania filgrastymu w dawce większej niż 24 μg/kg mc./dobę u pacjentów z SCN nie zostało ustalone. Sposób podawania Neutropenia wrodzona, idiopatyczna lub cykliczna: Filgrastym należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) DawkowaniePacjenci zakażeni HIV Dawkowanie W celu odwrócenia neutropenii: Zalecana dawka początkowa filgrastymu wynosi 0,1 mln j./kg mc./dobę (1 μg/kg mc./dobę) i jest zwiększana maksymalnie do 0,4 mln j./kg mc./dobę (4 μg/kg mc./dobę). Lek należy podawać do chwili, gdy liczba neutrofilów osiągnie wartości prawidłowe i może być utrzymana na tym poziomie (ANC > 2,0 × 10 9 /l). W badaniach klinicznych u ponad 90% pacjentów uzyskano odpowiedź na leczenie tymi dawkami, a odwrócenie neutropenii nastąpiło średnio po 2 dniach. U niewielkiej liczby pacjentów (u mniej niż 10%) dla odwrócenia neutropenii konieczne było podanie dawek do 1,0 mln j./kg mc./dobę (10 μg/kg mc./dobę). W celu utrzymania prawidłowej liczby neutrofilów: Po odwróceniu neutropenii należy ustalić minimalną skuteczną dawkę leku pozwalającą na utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów. Zaleca się dostosowanie dawki początkowej i podawanie co drugą dobę 30 mln j./dobę (300 μg/dobę). CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) DawkowanieMoże wystąpić konieczność dalszego dostosowania dawki, w zależności od bezwzględnej liczby neutrofilów, tak aby utrzymywała się ona na poziomie > 2,0 × 10 9 /l. W badaniach klinicznych konieczne było podawanie dawki 30 mln j./dobę (300 μg/dobę) przez 1-7 dni w tygodniu, aby utrzymać wartości ANC > 2,0 × 10 9 /l, a średnia częstość podawania leku wynosiła 3 dni w tygodniu. W celu utrzymania wartości ANC > 2,0 × 10 9 /l może wystąpić konieczność długoterminowego podawania leku. Sposób podawania Odwrócenie neutropenii lub utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów: Filgrastym należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Osoby w podeszłym wieku Badania kliniczne z filgrastymem obejmowały niewielką liczbę pacjentów w podeszłym wieku. Nie przeprowadzono jednak specjalnych badań dotyczących tej grupy pacjentów i dlatego nie jest możliwe podanie specyficznych zaleceń dotyczących dawkowania. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) DawkowanieZaburzenia czynności nerek Badania z zastosowaniem filgrastymu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby wykazują, że profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny jest podobny, jak u osób z prawidłową czynnością tych narządów. W tej sytuacji nie ma konieczności dostosowywania dawki leku. Stosowanie u dzieci z SCN i nowotworem złośliwym Sześćdziesiąt pięć procent pacjentów ocenianych w programie badawczym dotyczącym SCN było w wieku poniżej 18 lat. Skuteczność leczenia była wyraźna dla tej grupy wiekowej, która obejmowała większość pacjentów z wrodzoną neutropenią. Nie stwierdzono różnic w profilu bezpieczeństwa leku u dzieci leczonych z powodu ciężkiej przewlekłej neutropenii. Dane z badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci wskazują, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu są podobne u dorosłych i u dzieci otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) DawkowanieZalecenia dotyczące dawkowania u dzieci są takie same, jak u dorosłych otrzymujących mielosupresyjną chemioterapię cytotoksyczną. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności czynników wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności we wszystkich wskazaniach Nadwrażliwość U pacjentów leczonych filgrastymem zgłaszano przypadki nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne występujące po rozpoczęciu lub wznowieniu leczenia. U pacjentów z istotną klinicznie nadwrażliwością należy definitywnie zakończyć stosowanie produktu leczniczego Filgrastim HEXAL. Produktu leczniczego Filgrastim HEXAL nie należy podawać pacjentom z rozpoznaną w przeszłości nadwrażliwością na filgrastym lub pegfilgrastym. Działania niepożądane w obrębie płuc Po podaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) zgłaszano przypadki działań niepożądanych, zwłaszcza śródmiąższowej choroby płuc. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościPacjenci z naciekami w płucach lub zapaleniem płuc w niedalekiej przeszłości mogą być w grupie większego ryzyka. Wystąpienie takich objawów płucnych, jak kaszel, gorączka i duszność wraz z objawami radiologicznymi wskazującymi na nacieki w płucach i pogorszeniem czynności płuc, może świadczyć o rozwijającym się zespole ostrych zaburzeń oddechowych dorosłych (ang. Adult Respiratory Distress Syndrome , ARDS). W takich przypadkach należy przerwać podawanie filgrastymu i zastosować odpowiednie leczenie. Kłębuszkowe zapalenie nerek U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym zgłaszano przypadki kłębuszkowego zapalenia nerek, które zwykle ustępowało po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu stosowania filgrastymu i pegfilgrastymu. Zaleca się monitorowanie wyników analizy moczu. Zespół przesiąkania włośniczek Po podaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów odnotowano występowanie mogącego zagrażać życiu w przypadku opóźnienia leczenia zespołu przesiąkania włośniczek, który charakteryzuje się niedociśnieniem tętniczym, hipoalbuminemią, obrzękami i zagęszczeniem krwi. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościPacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek, należy uważnie obserwować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrz punkt 4.8). Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony U pacjentów i zdrowych dawców, u których zastosowano filgrastym, odnotowano na ogół bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz przypadki pęknięcia śledziony. Niektóre przypadki pęknięć śledziony były śmiertelne. Dlatego należy starannie kontrolować wielkość śledziony (np. podczas badania klinicznego, w ramach badania ultrasonograficznego). Należy wziąć pod uwagę możliwość pęknięcia śledziony u dawców i (lub) pacjentów zgłaszających ból w lewej górnej części brzucha lub w górnej części barku. Zmniejszenie dawki powodowało spowolnienie lub zatrzymanie dalszego powiększania śledziony u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią, a 3% pacjentów wymagało wykonania splenektomii. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościWzrost komórek nowotworowych G-CSF może stymulować wzrost komórek szpikowych in vitro i podobne działanie obserwuje się w warunkach in vitro w przypadku niektórych komórek pozaszpikowych. Zespół mielodysplastyczny lub przewlekła białaczka szpikowa Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym lub przewlekłą białaczką szpikową nie zostały ustalone. Nie zaleca się podawania filgrastymu w leczeniu tych chorób. Należy zwrócić szczególną uwagę na zróżnicowanie przemiany blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej od przemiany blastycznej w ostrej białaczce szpikowej. Ostra białaczka szpikowa Wobec ograniczonych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową (ang. acute myelogenous leukemia , AML), podawanie filgrastymu wymaga zachowania ostrożności. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościBezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu u pacjentów w wieku < 55 lat z ostrą białaczką szpikową de novo i dobrze rokującymi zmianami cytogenetycznymi [t(8;21), t(15;17) i inv(16)] nie zostały ustalone. Małopłytkowość U pacjentów otrzymujących filgrastym zgłaszano małopłytkowość. Należy ściśle kontrolować liczbę płytek krwi, zwłaszcza w pierwszych kilku tygodniach leczenia filgrastymem. Jeśli u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią wystąpi małopłytkowość (liczba płytek krwi do wartości < 100 × 10 9 /l, należy rozważyć chwilowe wstrzymanie podawania filgrastymu lub zmniejszenie jego dawki. Leukocytoza U mniej niż 5% pacjentów otrzymujących filgrastym w dawkach większych niż 0,3 mln j./kg mc./dobę (3 μg/kg mc./dobę) obserwowano liczbę białych krwinek wynoszącą 100 × 10 9 /l lub więcej. Nie zgłaszano działań niepożądanych związanych bezpośrednio z leukocytozą tego stopnia. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościBiorąc jednak pod uwagę możliwe ryzyko związane z ciężką leukocytozą, podczas leczenia filgrastymem należy regularnie oznaczać liczbę białych krwinek. Jeśli liczba leukocytów będzie większa niż 50 × 10 9 /l po wystąpieniu przewidywanego nadiru, należy natychmiast przerwać podawanie filgrastymu. W przypadku podawania w celu mobilizacji PBPC filgrastym należy odstawić lub zmniejszyć jego dawkę, jeśli liczba leukocytów zwiększy się do > 70 × 10 9 /l. Immunogenność Tak jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje możliwość indukowania reakcji układu immunologicznego (immunogenność). Częstość występowania przypadków wytworzenia przeciwciał przeciwko filgrastymowi jest na ogół niewielka. Podobnie jak w przypadku wszystkich biologicznych produktów leczniczych, występują przeciwciała wiążące; jednak jak dotychczas ich występowanie nie wiąże się z działaniem neutralizującym. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościSpecjalne ostrzeżenia i środki ostrożności w przypadku występowania chorób współistniejących Specjalne środki ostrożności w przypadku występowania sierpowatokrwinkowości i niedokrwistości sierpowatokrwinkowej U pacjentów z sierpowatokrwinkowością lub niedokrwistością sierpowatokrwinkową podczas leczenia filgrastymem zgłaszano występowanie przełomów sierpowatokrwinkowych, prowadzących niekiedy do zgonu. Lekarze powinni zachować ostrożność, zalecając filgrastym pacjentom z sierpowatokrwinkowością lub niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Osteoporoza U pacjentów ze współistniejącymi chorobami kości o typie osteoporozy, otrzymujących ciągłe leczenie filgrastymem przez ponad 6 miesięcy, może być wskazane monitorowanie gęstości kości. Specjalne środki ostrożności u pacjentów z nowotworami złośliwymi Filgrastymu nie należy stosować w celu zwiększenia dawki chemioterapii lekami cytotoksycznymi poza ustalone schematy dawkowania. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościRyzyko związane ze zwiększeniem dawki chemioterapii Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów otrzymujących chemioterapię w dużych dawkach, ponieważ nie wykazano, by takie postępowanie dało lepsze wyniki leczenia nowotworu, a zwiększenie dawki chemioterapeutyków może prowadzić do nasilenia działań toksycznych, w tym dotyczących serca, płuc, układu nerwowego i skóry (patrz informacje dotyczące charakterystyki poszczególnych chemioterapeutyków). Wpływ chemioterapii na krwinki czerwone i płytki krwi Leczenie filgrastymem w monoterapii nie wyklucza wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości wywołanych stosowaniem chemioterapii substancjami o działaniu mielosupresyjnym. Ze względu na możliwość zwiększenia dawki chemioterapii (np. otrzymywania pełnych dawek zgodnie z zaleconym schematem dawkowania) pacjent może podlegać zwiększonemu ryzyku wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości. Zaleca się regularne kontrolowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościNależy zachować szczególną ostrożność podczas monoterapii lub leczenia skojarzonego lekami chemioterapeutycznymi, o których wiadomo, że wywołują ciężką małopłytkowość. Wykazano, że zastosowanie komórek progenitorowych krwi obwodowej zmobilizowanych filgrastymem zmniejsza nasilenie i czas trwania małopłytkowości po chemioterapii mielosupresyjnej lub mieloablacyjnej. Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa u pacjentów z rakiem piersi i płuc W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu do obrotu zespół mielodysplastyczny (MDS) i ostra białaczka szpikowa (AML) były związane ze stosowaniem pegfilgrastymu, alternatywnego produktu leczniczego zawierającego G-CSF, w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią u pacjentów z rakiem piersi lub płuc. Nie zaobserwowano podobnego związku między filgrastymem a MDS/AML. Niemniej jednak pacjenci z rakiem piersi lub płuc powinni być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS/AML. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościInne specjalne środki ostrożności Działanie filgrastymu u pacjentów ze znacznie zmniejszoną liczbą mieloidalnych komórek progenitorowych nie zostało zbadane. Filgrastym działa głównie na prekursory neutrofilów, powodując zwiększenie liczby neutrofilów. Dlatego u pacjentów ze zmniejszoną liczbą prekursorów reakcja na leczenie może być słabsza (np. u pacjentów otrzymujących intensywną radioterapię lub chemioterapię, lub u pacjentów z naciekami nowotworowymi szpiku). U pacjentów, którzy otrzymują chemioterapię w dużych dawkach przed zabiegiem przeszczepienia, zgłaszano sporadycznie zaburzenia naczyniowe, w tym chorobę zarostowo-zakrzepową żył i zaburzenia objętości płynów. Zgłaszano przypadki wystąpienia choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (ang. Graft versus Host Disease , GvHD) i zgonów u pacjentów otrzymujących G-CSF po alogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego (patrz punkty 4.8 i 5.1). CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościZwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na leczenie czynnikiem wzrostu było związane z przemijającym występowaniem patologicznych wyników obrazowania kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretacji wyników obrazowania kości. Zapalenie aorty zgłaszano po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G- CSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi. Zaobserwowane objawy obejmują gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia (np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek). W większości przypadków zapalenie aorty zdiagnozowano za pomocą tomografi komputerowej i zwykle ustępowało ono po odstawieniu G- CSF. Patrz także punkt 4.8. Specjalne środki ostrożności u pacjentów poddawanych mobilizacji PBPC Mobilizacja Brak prospektywnych randomizowanych badań porównujących dwie zalecane metody mobilizacji (filgrastym w monoterapii lub w połączeniu z chemioterapią mielosupresyjną) w tej samej populacji pacjentów. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościStopień zmienności między poszczególnymi pacjentami oraz między laboratoryjnymi metodami oznaczania komórek CD34 + oznacza, że bezpośrednie porównanie poszczególnych badań jest trudne. Z tego powodu trudno zalecać optymalną metodę. Wybór metody mobilizacji należy rozważać w kontekście ogólnych celów leczenia dla poszczególnych pacjentów. Wcześniejsze leczenie preparatami cytotoksycznymi Pacjenci, którzy przebyli bardzo intensywne leczenie mielosupresyjne, mogą nie wykazywać wystarczającej mobilizacji PBPC, pozwalającej na uzyskanie zalecanej minimalnej liczby komórek (≥ 2,0 × 10 6 komórek CD34 + /kg) lub przyspieszenia regeneracji płytek krwi w tym samym stopniu, co pacjenci leczenia mniej intensywnie. Niektóre środki cytotoksyczne wykazują szczególne działanie toksyczne na pulę krwiotwórczych komórek progenitorowych i mogą negatywnie wpływać na mobilizację komórek progenitorowych. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościLeki takie, jak melfalan, karmustyna (BCNU) i karboplatyna podawane przez dłuższy czas przed próbami mobilizacji komórek progenitorowych mogą zmniejszać liczbę tych komórek. Wykazano jednak, że podawanie melfalanu, karboplatyny lub BCNU razem z filgrastymem powoduje skuteczną mobilizację komórek progenitorowych. W przypadku przewidywanego przeszczepienia komórek PBPC zaleca się, by zabieg mobilizacji komórek macierzystych planować na wczesnym etapie leczenia. U tych pacjentów należy zwrócić szczególną uwagę na liczbę mobilizowanych komórek progenitorowych przed zastosowaniem chemioterapii w dużych dawkach. Jeśli liczba komórek progenitorowych jest niewystarczająca, zgodnie z podanymi wyżej kryteriami, należy rozważyć alternatywne metody leczenia bez udziału komórek progenitorowych. Ocena liczby komórek progenitorowych Podczas oceny liczby pobranych komórek progenitorowych u pacjentów leczonych filgrastymem należy zwrócić szczególną uwagę na metodę oceny ilościowej. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościWyniki analizy metodą cytometrii przepływowej liczby komórek CD34 + różnią się w zależności od dokładności zastosowanej metody liczenia komórek i zalecenia dotyczące liczby komórek oparte na wynikach badań uzyskanych w innych laboratoriach należy interpretować z zachowaniem ostrożności. Analiza statystyczna związku pomiędzy liczbą przeszczepionych komórek CD34 + a szybkością regeneracji płytek krwi po chemioterapii w dużych dawkach wskazuje na istnienie złożonej, lecz ciągłej zależności. Zalecenie minimalnej liczby ≥ 2,0 × 10 6 komórek CD34 + /kg zostało sformułowane na podstawie opublikowanych wyników doświadczeń opisujących zadowalającą odnowę hematologiczną. Uzyskanie komórek w ilości większej wydaje się korelować z szybszą regeneracją, a w ilości mniejszej – z wolniejszą regeneracją. Specjalne środki ostrożności u zdrowych dawców poddawanych mobilizacji PBPC Mobilizacja PBPC nie zapewnia bezpośredniej korzyści klinicznej dla zdrowych dawców i należy ją rozważyć wyłącznie w przypadku alogenicznego przeszczepu komórek macierzystych. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościMobilizację PBPC należy rozważyć wyłącznie u dawców, którzy spełniają prawidłowe kliniczne i laboratoryjne kryteria dla dawców komórek macierzystych, zwracając szczególną uwagę na wyniki badań hematologicznych i choroby zakaźne. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu nie zostały ocenione u dawców w wieku poniżej 16 lat lub powyżej 60 lat. U 35% analizowanych pacjentów obserwowano przemijającą małopłytkowość (płytki krwi < 100 × 10 9 /l) po podaniu filgrastymu i wykonaniu leukaferezy. Spośród tych pacjentów zgłoszono dwa przypadki, w których liczba płytek krwi wyniosła < 50 × 10 9 /l, co przypisywano zabiegowi leukaferezy. Jeśli konieczne jest wykonanie więcej niż jednego zabiegu leukaferezy, należy zwrócić szczególną uwagę na dawców z liczbą płytek krwi < 100 × 10 9 /l przed wykonaniem leukaferezy; w zasadzie aferezy nie należy przeprowadzać, jeśli liczba płytek krwi wynosi < 75 × 10 9 /l. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościLeukaferezy nie należy wykonywać u dawców, którzy przyjmują leki przeciwzakrzepowe lub u których rozpoznano zaburzenia hemostazy. Dawców otrzymujących czynniki wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) w celu mobilizacji PBPC należy monitorować do czasu normalizacji parametrów hematologicznych. Specjalne środki ostrożności u biorców alogenicznych komórek PBPC zmobilizowanych filgrastymem Obecnie dostępne dane wskazują, że interakcje immunologiczne pomiędzy alogenicznym przeszczepem PBPC a biorcą mogą mieć związek ze zwiększonym – w porównaniu z przeszczepem szpiku kostnego – ryzykiem wystąpienia ostrej i przewlekłej choroby GvHD. Specjalne środki ostrożności u pacjentów z SCN Filgrastymu nie należy podawać pacjentom z ciężką wrodzoną neutropenią, u których rozwinie się białaczka lub którzy wykazują oznaki rozwoju białaczki. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościMorfologia krwi Występują również inne zmiany dotyczące komórek krwi, w tym niedokrwistość i przejściowe zwiększenie liczby komórek progenitorowych mieloidalnych, wymagające ścisłego monitorowania ilościowego. Przekształcenie w białaczkę lub zespół mielodysplastyczny Należy zachować szczególną ostrożność podczas diagnozowania ciężkich przewlekłych neutropenii, różnicując je od innych zaburzeń układu krwiotwórczego, takich jak niedokrwistość aplastyczna, mielodysplazja i białaczka szpikowa. Przed leczeniem należy wykonać pełną morfologię krwi z rozmazem i określeniem liczby płytek oraz mielogram i badanie kariotypu. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z SCN leczonych filgrastymem odnotowano niewielką częstość występowania (około 3%) zespołów mielodysplastycznych (ang. Myelodysplastic syndrome, MDS) lub białaczki. Obserwacja ta dotyczyła wyłącznie pacjentów z wrodzoną neutropenią. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościMDS i białaczki są naturalnym powikłaniem choroby podstawowej, a ich związek z leczeniem filgrastymem jest niepewny. W podgrupie około 12% pacjentów z prawidłowym wynikiem badań cytogenetycznych przed rozpoczęciem leczenia, powtórne rutynowe badanie wykazało nieprawidłowości, w tym monosomię 7. Obecnie nie jest jasne, czy długotrwałe leczenie pacjentów z SCN predysponuje do wystąpienia anomalii cytogenetycznych, przejścia w MDS lub białaczkę. Zaleca się regularne morfologiczne i cytogenetyczne badania szpiku kostnego (co około 12 miesięcy). Inne specjalne środki ostrożności Należy wykluczyć takie przyczyny przejściowej neutropenii, jak zakażenia wirusowe. Krwiomocz był częsty, a białkomocz występował u niewielkiej liczby pacjentów. Z tego względu należy regularnie wykonywać badanie moczu w celu monitorowania tego typu zdarzeń. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku u noworodków i pacjentów z neutropenią autoimmunologiczną nie zostały ustalone. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościSpecjalne środki ostrożności u pacjentów z zakażeniem HIV Morfologia krwi Należy ściśle kontrolować ANC, zwłaszcza podczas kilku pierwszych tygodni leczenia filgrastymem. U niektórych pacjentów następuje bardzo szybka reakcja na leczenie, ze znacznym zwiększeniem liczby neutrofilów po podaniu początkowej dawki filgrastymu. Zaleca się, by przez pierwsze 2-3 dni podawania filgrastymu oznaczać ANC codziennie. W późniejszym okresie zaleca się, by ANC było oznaczane co najmniej dwa razy w tygodniu przez pierwsze 2 tygodnie, a następnie raz w tygodniu lub raz na dwa tygodnie w okresie leczenia podtrzymującego. Podczas stosowania przerywanych dawek filgrastymu, wynoszących 30 mln j./dobę (300 μg/dobę) mogą z czasem wystąpić znaczne wahania ANC. Aby stwierdzić wartości minimalne lub nadir ANC u danego pacjenta, zaleca się pobieranie krwi do badań bezpośrednio przed podaniem zaplanowanej dawki filgrastymu. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościRyzyko związane ze zwiększeniem dawki leków mielosupresyjnych Leczenie filgrastymem w monoterapii nie wyklucza wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości wywołanych terapią lekami mielosupresyjnymi. Z uwagi na możliwość otrzymania większej dawki lub liczby tych preparatów podczas leczenia filgrastymem, pacjenci mogą podlegać większemu ryzyku wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości. Zaleca się regularne kontrolowanie morfologii krwi (patrz wyżej). Zakażenia i nowotwory złośliwe powodujące mielosupresję Neutropenia może być skutkiem naciekania szpiku przez zakażenia oportunistyczne, takie jak zakażenie wywołane przez Mycobacterium avium complex lub przez nowotwory złośliwe, takie jak chłoniaki. U pacjentów ze stwierdzonymi zakażeniami lub nowotworami złośliwymi naciekającymi szpik kostny, oprócz podawania filgrastymu w leczeniu neutropenii należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia choroby podstawowej. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościWpływ filgrastymu na neutropenię wywołaną zakażeniami lub nowotworami złośliwymi naciekającymi szpik kostny nie został dobrze ustalony. Substancje pomocnicze Filgrastim HEXAL zawiera sorbitol (E420). Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Dziedziczna nietolerancja fruktozy może nie być jeszcze zdiagnozowana u niemowląt i małych dzieci (w wieku poniżej 2 lat). Produkty lecznicze (zawierające fruktozę) podawane dożylnie mogą stanowić zagrożenie dla życia takich dzieci. Są one przeciwwskazane u tych dzieci, chyba że jest to bezwzględnie konieczne i brak jest alternatywnych produktów leczniczych. Przed zastosowaniem tego produktu leczniczego u pacjentów z objawami z dziedzicznej nietolerancji fruktozy należy przeprowadzić szczegółowy wywiad. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu podawanego w tym samym dniu co chemioterapia cytotoksyczna o działaniu mielosupresyjnym nie zostały ostatecznie ustalone. Biorąc pod uwagę wrażliwość szybko dzielących się komórek mieloidalnych na chemioterapię cytotoksyczną o działaniu mielosupresyjnym, nie zaleca się stosowania filgrastymu w okresie od 24 godzin przed i do 24 godzin po chemioterapii. Wstępne dane pochodzące od niewielkiej liczby pacjentów leczonych jednocześnie filgrastymem i 5-fluorouracylem wskazują, że może dojść do nasilenia neutropenii. Dotychczas nie przeprowadzono jeszcze badań klinicznych nad możliwymi interakcjami z innymi krwiotwórczymi czynnikami wzrostu i cytokinami. Lit sprzyja uwalnianiu neutrofilów i dlatego może nasilać działanie filgrastymu. Chociaż nie przeprowadzono jeszcze formalnych badań nad tą interakcją, brak dowodów na jej szkodliwość. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania filgrastymu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. U królików stwierdzono zwiększoną częstość utraty zarodków w przypadku wielokrotnego narażenia oraz występowania toksyczności u matek (patrz punkt 5.3). Istnieją doniesienia w literaturze o przenikaniu filgrastymu przez łożysko u kobiet w ciąży. Produkt Filgrastim HEXAL nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy filgrastym/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Filgrastim HEXAL biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Filgrastym nie wpływa na płodność samców ani samic szczurów (patrz punkt 5.3). CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Filgrastym może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu filgrastymu mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8). CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najpoważniejsze działania niepożądane, które mogą wystąpić podczas leczenia filgrastymem, to m.in.: reakcja anafilaktyczna, poważne działania niepożądane dotyczące płuc (w tym śródmiąższowa choroba płuc i zespół ostrych zaburzeń oddechowych dorosłych), zespół przesiąkania włośniczek, ciężka postać powiększenia śledziony lub pęknięcie śledziony, przekształcenie w zespół mielodysplastyczny lub białaczkę u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią, wystąpienie choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” u pacjentów po alogenicznym przeszczepie szpiku kostnego lub przeszczepie komórek progenitorowych krwi obwodowej i przełom sierpowatokrwinkowy u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są gorączka, ból mięśniowo-szkieletowy (w tym ból kości, ból pleców, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból mięśniowo‑szkieletowy, ból mięśniowo‑szkieletowy w klatce piersiowej, ból karku), niedokrwistość, wymioty i nudności. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Działania niepożądaneW badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z nowotworem złośliwym łagodny lub umiarkowany ból mięśniowo-szkieletowy występował u 10% pacjentów, a silny u 3% pacjentów. b. Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Dane w poniższych tabelach opisują działania niepożądane notowane podczas badań klinicznych i w zgłoszeniach spontanicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Działania niepożądane | | Bardzo często (≥ 1/10) | Często(≥ 1/100 do < 1/10) | Niezbyt często (≥ 1/1 000 do< 1/100) | Rzadko(≥ 1/10 000 do< 1/1 000) | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | | Posocznica Zapalenie oskrzeli Zakażenia górnych dróg oddechowych Zakażenia dróg moczowych | | | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Małopłytkowość Niedokrwistośće | Powiększenie śledzionya Spadek poziomu hemoglobinye | Leukocytozaa | Pęknięcie śledzionya Niedokrwis-tość sierpowato- krwinkowaz przełomem Hemoatopoeza pozaszpikowa | | Zaburzenia układuimmunologicznego | | | Nadwrażliwość Nadwrażliwość na leka Choroba„przeszczep przeciwko gospodarzowi”b | Reakcjaanafilaktycz-na | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | | Zmniejszenie łaknieniae Zwiększenie aktywności dehydroge-nazy mleczanowej we krwi | Hiperurykemia Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi | Zmniejszenie stężenia glukozy we krwiDna rzekomaa (artropatia pirofosfora- nowa) Zaburzenia objętości płynów | | Zaburzenia psychiczne | | Bezsenność | | | | Zaburzenia układunerwowego | Ból głowya | Zawroty głowy Niedoczulica Czucie opaczne | | | | Zaburzenia naczyniowe | | Nadciśnienie tętnicze Niedociśnienie tętnicze | Choroba zarostowo- zakrzepowa żyłd | Zespół przesiąkania włośniczeka Zapalenie aorty |
CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Działania niepożądane | | Bardzo często (≥ 1/10) | Często(≥ 1/100 do < 1/10) | Niezbyt często (≥ 1/1 000 do< 1/100) | Rzadko(≥ 1/10 000 do< 1/1 000) | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | | Krwioplucie Duszność KaszelaBól jamy ustneji gardłaa, eKrwawienie z nosa | Zespół ostrej niewydolności oddechoweja Niewydolność oddechowaa Obrzęk płuca Krwotok płucny Śródmiąższowa choroba płuca Nacieki w płucacha Niedotlenienie | | | Zaburzeniażołądka i jelit | Biegunkaa, e Wymiotya, e Nudnościa | Ból w jamie ustnej Zaparciee | | | | Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | | Powiększenie wątroby Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi | Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności gamma- glutamylo- transferazy | | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Łysieniea | Wysypkaa Rumień | Wysypka plamisto- grudkowa | Zapalenie naczyń krwionoś-nych skóryaZespół Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa) | | Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej | Ból mięśniowo- szkieletowyc | Skurcze mięśni | Osteoporoza | Zmniejszenie gęstości kości Nasilenie objawów reumatoidal-nego zapalenia stawów | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | | Ból podczas oddawania moczu Krwiomocz | Białkomocz | Kłębuszkowe zapalenie nerek Nieprawidło-we parametry moczu | | Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania | Zmęczeniea Zapalenie błon śluzowycha Gorączka | Ból w klatce piersioweja Bóla OsłabienieaZłe samopoczuciee Obrzęk obwodowye | Reakcja w miejscuwstrzyknięcia | |
CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Działania niepożądane | | Bardzo często (≥ 1/10) | Często(≥ 1/100 do < 1/10) | Niezbyt często (≥ 1/1 000 do< 1/100) | Rzadko(≥ 1/10 000 do< 1/1 000) | | Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | | Reakcja natransfuzjęe | | |
CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Działania niepożądanea Patrz punkt c (Opis wybranych działań niepożądanych) b Zgłaszano przypadki wystąpienia GvHD i zgonów u pacjentów po alogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego (patrz punkt c) c Obejmuje ból kości, ból pleców, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból karku d Przypadki obserwowano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów poddawanych przeszczepieniu szpiku kostnego lub mobilizacji PBPC e Działania niepożądane występujące częściej u pacjentów przyjmujących filgrastym w porównaniu z placebo i związane z następstwami nowotworu złośliwego jako choroby podstawowej lub chemioterapii lekami cytotoksycznymi c. Opis wybranych działań niepożądanych Nadwrażliwość W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje typu nadwrażliwości, w tym anafilaksję, wysypkę, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, duszność i niedociśnienie tętnicze, występujące po rozpoczęciu lub podczas trwania leczenia. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Działania niepożądaneZgłoszenia tych działań były na ogół częstsze po podaniu dożylnym. W niektórych przypadkach nawrót objawów obserwowano po ponownym podaniu leku, co sugeruje związek przyczynowy. Filgrastym należy ostatecznie odstawić u pacjentów z ciężką reakcją alergiczną na lek. Działania niepożądane w obrębie płuc W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie działań niepożądanych w obrębie płuc, w tym śródmiąższową chorobę płuc, obrzęk płuc oraz naciek w płucach, w niektórych przypadkach prowadzące do niewydolności oddechowej lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), które mogą być śmiertelne (patrz punkt 4.4). Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony Po podaniu filgrastymu zgłaszano przypadki powiększenia śledziony i pęknięcia śledziony. Niektóre przypadki pęknięć śledziony były śmiertelne (patrz punkt 4.4). CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Działania niepożądaneZespół przesiąkania włośniczek Zgłaszano przypadki występowania zespołu przesiąkania włośniczek w związku ze stosowaniem czynnika wzrostu kolonii granulocytów. Na ogół dotyczyło to pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, posocznicą, przyjmujących wielokrotnie chemioterapię lub pacjentów, u których jest wykonywana afereza (patrz punkt 4.4). Zapalenie naczyń krwionośnych skóry U pacjentów leczonych filgrastymem zgłaszano występowanie zapalenia naczyń krwionośnych skóry. Mechanizm zapalenia naczyń krwionośnych u pacjentów przyjmujących filgrastym nie jest znany. Podczas długotrwałego stosowania u 2% pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią zgłaszano występowanie zapalenia naczyń krwionośnych skóry. Leukocytoza U 41% zdrowych dawców obserwowano leukocytozę (WBC > 50 × 10 9 /l), a przemijająca małopłytkowość (płytki krwi < 100 × 10 9 /l) po podaniu filgrastymu i wykonaniu leukaferezy wystąpiła u 35% dawców (patrz punkt 4.4). CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Działania niepożądaneZespół Sweeta Zgłaszano przypadki zespołu Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa) u pacjentów leczonych filgrastymem. Dna rzekoma (artropatia pirofosforanowa) U pacjentów z nowotworem złośliwym leczonych filgrastymem zgłaszano występowanie dny rzekomej (artropatii pirofosforanowej). Choroba „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (GvHD) Zgłaszano przypadki wystąpienia GvHD i zgonów u pacjentów otrzymujących G-CSF po alogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego (patrz punkt 4.4 i 5.1). d. Dzieci i młodzież Dane z badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci wskazują, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu są podobne u dorosłych i dzieci otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną, co sugeruje brak związanych z wiekiem różnic w farmakokinetyce filgrastymu. Jedynym stale zgłaszanym działaniem niepożądanym był ból mięśniowo-szkieletowy, co nie różni się od doświadczenia w populacji dorosłych. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Działania niepożądaneBrak wystarczających danych do dalszej oceny stosowania filgrastymu u dzieci i młodzieży. e. Inne szczególne grupy pacjentów Stosowanie u osób w podeszłym wieku Nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności między pacjentami w wieku powyżej 65 lat w porównaniu z młodszymi dorosłymi (> 18 lat) pacjentami otrzymującymi chemioterapię cytotoksyczną, a doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w reakcji na leczenie między pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi dorosłymi pacjentami. Brak wystarczających danych do oceny stosowania filgrastymu u pacjentów w podeszłym wieku w innych zatwierdzonych wskazaniach do stosowania filgrastymu. Dzieci i młodzież z SCN Zgłaszano przypadki zmniejszenia gęstości kości i osteoporozy u dzieci i młodzieży z ciężką przewlekłą neutropenią, leczonych przewlekłe filgrastymem. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Działania niepożądaneZgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie ustalono skutków przedawkowania filgrastymu. Przerwanie leczenia filgrastymem powoduje zazwyczaj zmniejszenie liczby krążących neutrofilów o 50% w ciągu 1 do 2 dni, a następnie powrót do wartości prawidłowych w ciągu 1 do 7 dni. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, czynniki wzrostu kolonii komórkowych, kod ATC: L03AA02 Filgrastim HEXAL jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) jest glikoproteiną regulującą wytwarzanie i uwalnianie neutrofilów ze szpiku kostnego. Filgrastim HEXAL zawierający r-metHuG-CSF (filgrastym) powoduje znaczne zwiększenie liczby neutrofilów we krwi obwodowej w ciągu 24 godzin, przy niewielkim zwiększeniu liczby monocytów. U niektórych pacjentów z SCN filgrastym może również wywoływać niewielkie zwiększenie liczby krążących granulocytów kwasochłonnych i zasadochłonnych względem wartości wyjściowych; u niektórych z tych pacjentów już przed leczeniem może wystąpić eozynofilia lub bazofilia. W zalecanym zakresie dawek zwiększenie liczby neutrofilów jest zależne od dawki. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczneNeutrofile wytwarzane w odpowiedzi na leczenie filgrastymem wykazują prawidłową lub zwiększoną aktywność, co wykazały badania chemotaksji i fagocytozy. Po zakończeniu leczenia filgrastymem liczba krążących neutrofilów zmniejsza się o 50% w ciągu 1-2 dni, a powraca do wartości prawidłowych w ciągu 1-7 dni. Zastosowanie filgrastymu u pacjentów otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną prowadzi do znacznego zmniejszenia częstości, nasilenia i czasu trwania neutropenii i gorączki neutropenicznej. Leczenie filgrastymem znacznie skraca czas trwania gorączki neutropenicznej, ogranicza stosowanie antybiotyków i skraca hospitalizację po chemioterapii indukcyjnej w ostrej białaczce szpikowej lub po leczeniu mieloablacyjnym poprzedzającym przeszczepienie szpiku kostnego. Nie dotyczy to zmniejszenia częstości występowania gorączki i udokumentowanych zakażeń. Czas trwania gorączki nie skrócił się u pacjentów przechodzących leczenie mieloablacyjne poprzedzające przeszczepienie szpiku kostnego. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczneZastosowanie filgrastymu w monoterapii lub po chemioterapii mobilizuje komórki progenitorowe we krwi obwodowej. Te autologiczne komórki PBPC można pobrać i podać w infuzji po chemioterapii cytotoksycznej dużymi dawkami albo zamiast, albo dodatkowo do przeszczepu szpiku. Podanie PBPC w infuzji przyspiesza regenerację hematopoezy, skracając czas zagrożenia powikłaniami krwotocznymi i zmniejszając konieczność transfuzji płytek krwi. U biorców alogenicznych komórek PBPC mobilizowanych filgrastymem występuje znacząco szybsza odnowa hematologiczna, prowadząca do istotnego skrócenia czasu niewspomaganej regeneracji płytek krwi w porównaniu z biorcami alogenicznego szpiku kostnego. W jednym retrospektywnym europejskim badaniu oceniającym zastosowanie G-CSF po alogenicznym przeszczepie szpiku kostnego u pacjentów z ostrymi białaczkami wskazano na zwiększenie ryzyka wystąpienia GvHD, śmiertelności związanej z leczeniem (ang. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamicznetreatment related mortality, TRM) i śmiertelności w przypadku podawania G-CSF. W odrębnym retrospektywnym badaniu międzynarodowym z udziałem pacjentów z ostrymi lub przewlekłymi białaczkami szpikowymi nie zaobserwowano wpływu na ryzyko wystąpienia GvHD, TRM ani śmiertelności. Metaanaliza badań przeszczepów alogenicznych, w tym wyniki 9 prospektywnych, randomizowanych badań, 8 badań retrospektywnych i 1 badania kliniczno-kontrolnego, nie wykryła wpływu na ryzyko wystąpienia ostrej GvHD, przewlekłej GvHD ani wczesnej śmiertelności związanej z leczeniem. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczne| Ryzyko względne (95% CI) GvHD i TRMPo leczeniu G-CSF po przeszczepieniu szpiku kostnego | | Publikacja | Czas trwania badania | N | Ostra GvHDstopnia II-IV | Przewlekła GvHD | TRM | | Metaanaliza | 1986-2001a | | 1,08 | 1,02 | 0,70 | | (2003) | 1198 | (0,87, 1,33) | (0,82, 1,26) | (0,38, 1,31) | | Europejskie | | | | | | | badanie retrospektywne(2004) | 1992-2002b | 1789 | 1,33(1,08, 1,64) | 1,29(1,02, 1,61) | 1,73(1,30, 2,32) | | Międzynarodowe | | | | | | | badanie retrospektywne(2006) | 1995-2000b | 2110 | 1,11(0,86, 1,42) | 1,10(0,86, 1,39) | 1,26(0,95, 1,67) |
CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamicznea Analiza obejmuje badania dotyczące przeszczepu szpiku kostnego w tym okresie; w niektórych badaniach stosowano GM-CSF b Analiza obejmuje pacjentów poddawanych przeszczepieniu szpiku kostnego w tym okresie Zastosowanie filgrastymu w celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców przed alogenicznym przeszczepieniem PBPC U zdrowych dawców dawka 1 mln j./kg mc./dobę (10 μg/kg mc./dobę) podawana podskórnie przez 4-5 kolejnych dni pozwala na pobranie ≥ 4 × 10 6 komórek CD34 + /kg masy ciała biorcy u większości dawców po dwóch leukaferezach. Zastosowanie filgrastymu u pacjentów (dzieci lub dorośli) z SCN (ciężką wrodzoną, cykliczną i idiopatyczną neutropenią) wywołuje utrzymujące się zwiększenie bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) we krwi obwodowej oraz zmniejszenie występowania zakażeń i związanych z nimi powikłań. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczneZastosowanie filgrastymu u pacjentów z zakażeniem HIV pozwala na utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów, umożliwiając podawanie zaplanowanych dawek leków przeciwwirusowych i (lub) innych produktów leczniczych o działaniu mielosupresyjnym. Brak dowodów, że pacjenci z zakażeniem HIV leczeni filgrastymem wykazują zwiększenie replikacji HIV. Podobnie jak w przypadku innych krwiotwórczych czynników wzrostu, G-CSF wykazuje in vitro działanie stymulujące ludzkie komórki śródbłonka. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne W randomizowanych, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach krzyżowych z zastosowaniem dawki pojedynczej i wielokrotnej, z udziałem 204 zdrowych ochotników wykazano, że po podaniu podskórnym i dożylnym profil farmakokinetyczny produktu Filgrastim HEXAL był porównywalny z profilem farmakokinetycznym produktu referencyjnego. Wchłanianie Pojedyncza dawka podskórna 0,5 mln j./kg mc. (5 µg/kg mc.) prowadziła do maksymalnego stężenia w surowicy po t max wynoszącym 4,5 ± 0,9 godziny (średnia ± SD). Dystrybucja Objętość dystrybucji we krwi wynosi około 150 ml/kg. Po podaniu podskórnym zalecanych dawek stężenie w surowicy utrzymywało się powyżej 10 ng/ml przez 8 – 16 godzin. Istnieje dodatnia korelacja liniowa pomiędzy wielkością dawki a stężeniem filgrastymu w surowicy, niezależnie od tego, czy lek podaje się dożylnie, czy podskórnie. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Właściwości farmakokinetyczneEliminacja Mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji (t ½ ) filgrastymu z surowicy po podaniu podskórnym pojedynczej dawki wahał się od 2,7 godziny (1,0 mln j./kg mc., 10 µg/kg mc.) do 5,7 godziny (0,25 mln j./kg mc., 2,5 µg/kg mc.) i wydłużał się po 7 dniach podawania odpowiednio do 8,5 – 14 godzin. Infuzja ciągła filgrastymu przez okres do 28 dni u pacjentów po autologicznym przeszczepieniu szpiku nie dał żadnych dowodów na kumulację leku i wykazał porównywalne okresy półtrwania w fazie eliminacji. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono trwające do 1 roku badania toksyczności filgrastymu w dawkach wielokrotnych, podczas których wykazano zmiany przypisywane działaniom farmakologicznym, w tym zwiększenie liczby leukocytów, rozrost szpiku kostnego, pozaszpikowe ogniska granulopoezy oraz powiększenie śledziony. Wszystkie te zmiany cofnęły się po zaprzestaniu leczenia. Przeprowadzono badania dotyczące wpływu filgrastymu na rozwój przedurodzeniowy u szczurów i królików. Filgrastym podawany dożylnie (w dawce 80 µg/kg mc./dobę) samicom królika w okresie organogenezy był toksyczny dla matek i powodował wzrost ryzyka samoistnego poronienia i poronienia po zagnieżdżeniu zarodka, a także zmniejszenie średniej liczby żywego potomstwa w miocie oraz masy ciała płodów. Na podstawie danych dotyczących innego produktu zawierającego filgrastym, podobnego do produktu referencyjnego, obserwowano podobne wyniki, przy czym dodatkowo stwierdzono wzrost częstości występowania wad rozwojowych u płodów po podaniu dawki wynoszącej 100 µg/kg mc./dobę, czyli dawki toksycznej dla matki, odpowiadającej narażeniu ustrojowemu na poziomie przekraczającym około 50–90-krotnie narażenie występujące u pacjentów leczonych dawką kliniczną 5 µg/kg mc./dobę. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieObserwowany w tym badaniu najwyższy poziom, przy którym nie występowała toksyczność dla zarodka i płodu wynosił 10 µg/kg mc./dobę, co odpowiada narażeniu ustrojowemu około 3–5-krotnie większemu niż występujące u pacjentów otrzymujących dawkę kliniczną. Nie stwierdzono toksycznego wpływu na płód ani na matkę po podaniu ciężarnym samicom szczura dawek dochodzących do 575 µg/kg mc./dobę. U potomstwa samic szczurów, którym podawano filgrastym w okresie okołoporodowym i w okresie laktacji, wykazano opóźnienie różnicowania zewnętrznych cech płciowych oraz zahamowanie wzrostu (≥ 20 µg/kg mc./dobę) i nieznaczne zmniejszenie wskaźników przeżycia (100 µg/kg mc./dobę). Nie wykazano wpływu filgrastymu na płodność samców i samic szczurów. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas glutaminowy Sorbitol (E420) Polisorbat 80 Wodorotlenek sodu (do wyrównania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu Filgrastim HEXAL nie wolno rozcieńczać roztworem sodu chlorku. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Rozcieńczony filgrastym może ulegać adsorpcji na szkle i materiałach z plastiku, chyba że jest rozcieńczony roztworem glukozy o stężeniu 50 mg/ml (5%) (patrz punkt 6.6). 6.3 Okres ważności 3 lata Po rozcieńczeniu: Wykazano, że rozcieńczony roztwór do infuzji zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast wykorzystać. Jeśli produkt nie zostanie zużyty bezpośrednio, użytkownik odpowiada za warunki oraz czas przechowywania, który standardowo nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczanie miało miejsce w kontrolowanych warunkach aseptycznych. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Dane farmaceutyczne6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. W czasie okresu ważności w celu zastosowania ambulatoryjnego produkt można wyjąć z lodówki i przechowywać w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 25°C) jednorazowo do 8 dni. Po upływie tego czasu produktu nie należy ponownie wkładać do lodówki i należy go usunąć. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka (ze szkła typu I) z igłą iniekcyjną (ze stali nierdzewnej) i osłoną zabezpieczającą igłę, zawierająca 0,5 ml roztworu. Opakowania po 1, 3, 5 lub 10 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór należy obejrzeć przed zastosowaniem. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Dane farmaceutyczneDo użytku nadają się wyłącznie klarowne roztwory, bez wytrąconych cząstek. Przypadkowe narażenie produktu leczniczego na działanie temperatur zamarzania nie ma negatywnego wpływu na stabilność filgrastymu. Filgrastim HEXAL nie zawiera środków konserwujących. Z uwagi na możliwe ryzyko zanieczyszczeń mikrobiologicznych strzykawki z produktem Filgrastim HEXAL przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku. Rozcieńczenie przed podaniem (opcjonalnie) W razie potrzeby lek Filgrastim HEXAL można rozcieńczać roztworem glukozy o stężeniu 50 mg/ml (5%). Rozcieńczanie do końcowego stężenia < 0,2 mln j./ml (2 μg/ml) nie jest nigdy zalecane. W przypadku pacjentów leczonych filgrastymem rozcieńczonym do stężenia < 1,5 mln j./ml (15 μg/ml), do roztworu należy dodać albuminę osocza ludzkiego (ang. human serum albumin, HSA), tak aby uzyskać jej stężenie końcowe 2 mg/ml. Przykład: W przypadku końcowej objętości wynoszącej 20 ml, do całkowitej dawki filgrastymu mniejszej niż 30 mln j. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Dane farmaceutyczne(300 µg) należy dodać 0,2 ml roztworu albuminy osocza ludzkiego (Ph.Eur.) o stężeniu 200 mg/ml (20%). Po rozcieńczeniu roztworem glukozy o stężeniu 50 mg/ml (5%) filgrastym wykazuje zgodność ze szkłem i wieloma materiałami z plastiku, w tym z polichlorkiem winylu, poliolefiną (kopolimerem polipropylenu i polietylenu) oraz polipropylenem. Stosowanie ampułko-strzykawki z osłoną zabezpieczającą igłę Osłona zabezpieczająca igłę zakrywa igłę po wykonaniu wstrzyknięcia, co zapobiega ukłuciu igłą. Nie ma to wpływu na normalne działanie strzykawki. Powoli i równomiernie naciskać tłok, aż do podania całej dawki i braku możliwości dalszego wciśnięcia tłoka. Nadal naciskając tłok strzykawki wyjąć igłę z ciała pacjenta. Osłona zabezpieczająca zakrywa igłę po zwolnieniu tłoka. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Filgrastim HEXAL 30 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce Filgrastim HEXAL 48 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Filgrastim HEXAL 30 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 60 milionów jednostek (mln j.) (co odpowiada 600 mikrogramom [μg]) filgrastymu*. Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mln j. (co odpowiada 300 μg) filgrastymu w 0,5 ml. Filgrastim HEXAL 48 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 96 milionów jednostek (mln j.) (co odpowiada 960 mikrogramom [μg]) filgrastymu*. Każda ampułko-strzykawka zawiera 48 mln j. (co odpowiada 480 μg) filgrastymu w 0,5 ml. * rekombinowany metionylowany ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF), wytwarzany przez E. coli techniką rekombinacji DNA. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaSubstancja pomocnicza o znanym działaniu Każdy ml roztworu zawiera 50 mg sorbitolu (E420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce (do wstrzykiwań lub infuzji) Przejrzysty, bezbarwny lub lekko żółtawy roztwór. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania – Skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania gorączki neutropenicznej u pacjentów otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi z powodu stwierdzonego nowotworu złośliwego (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych) oraz skrócenie czasu trwania neutropenii u pacjentów poddanych leczeniu mieloablacyjnemu przed przeszczepieniem szpiku, u których występuje zwiększone ryzyko przedłużonej ciężkiej neutropenii. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania filgrastymu są podobne u dorosłych i dzieci otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi. – Mobilizacja komórek progenitorowych krwi obwodowej (ang. peripheral blood progenitor cells , PBPCs). – U pacjentów (dzieci lub dorośli) z ciężką wrodzoną, cykliczną lub idiopatyczną neutropenią z bezwzględną liczbą neutrofilów (ANC) ≤ 0,5 × 10 9 /l oraz ciężkimi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie, długotrwałe podawanie filgrastymu jest wskazane w celu zwiększenia liczby neutrofilów oraz zmniejszenia częstości i czasu trwania objawów związanych z zakażeniem. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Wskazania do stosowania– Leczenie przewlekłej neutropenii (ANC ≤ 1,0 × 10 9 /l) u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV w celu zmniejszenia ryzyka zakażeń bakteryjnych, gdy nie można zastosować innych metod leczenia neutropenii. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie filgrastymem należy stosować wyłącznie we współpracy ze specjalistycznym ośrodkiem onkologicznym, posiadającym doświadczenie w leczeniu G-CSF oraz w leczeniu zaburzeń hematologicznych i wyposażonym w odpowiedni sprzęt diagnostyczny. Zabiegi mobilizacji i aferezy należy przeprowadzać we współpracy z ośrodkiem onkologiczno-hematologicznym, posiadającym odpowiednie doświadczenie w tej dziedzinie oraz wyposażonym w sprzęt do prawidłowego monitorowania krwiotwórczych komórek progenitorowych. Chemioterapia lekami cytotoksycznymi Dawkowanie Zalecana dawka filgrastymu wynosi 0,5 mln j./kg mc./dobę (5 μg/kg mc./dobę). Pierwszej dawki filgrastymu nie należy podawać co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej. W randomizowanych badaniach klinicznych stosowano podawaną podskórnie dawkę 230 μg/m 2 pc./dobę (4,0-8,4 μg/kg mc./dobę). CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) DawkowanieFilgrastym należy podawać codziennie, aż do ustąpienia przewidywanego nadiru neutrofilów oraz powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. Po chemioterapii stosowanej w leczeniu guzów litych, chłoniaków i białaczki limfatycznej przewiduje się, że czas trwania leczenia spełniający wymienione wyżej kryteria wyniesie do 14 dni. Po indukcji i konsolidacji leczenia ostrej białaczki szpikowej czas trwania leczenia może być znacznie dłuższy (do 38 dni) w zależności od rodzaju, dawki i schematu chemioterapii cytotoksycznej. U pacjentów otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną, zazwyczaj 1-2 dni po rozpoczęciu leczenia filgrastymem występuje przejściowe zwiększenie liczby neutrofilów. Jednak aby uzyskać trwałą reakcję kliniczną nie należy przerywać podawania filgrastymu przed ustąpieniem przewidywanego nadiru i powrotem liczby neutrofilów do wartości prawidłowych. Przedwczesne przerwanie leczenia filgrastymem przed osiągnięciem spodziewanego nadiru neutrofilów nie jest zalecane. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) DawkowanieSposób podawania Filgrastym można podawać codziennie we wstrzyknięciu podskórnym lub po rozcieńczeniu roztworem glukozy 5% w postaci infuzji dożylnej codziennie przez 30 minut (patrz punkt 6.6). W większości przypadków preferowaną drogą podania jest wstrzyknięcie podskórne. Istnieją pewne dowody pochodzące z badania z zastosowaniem dawki pojedynczej, że podanie dożylne może skracać czas działania leku. Znaczenie kliniczne tej obserwacji w przypadku podawania dawek wielokrotnych jest niejasne. Wybór drogi podania produktu powinien zależeć od indywidualnej sytuacji klinicznej. Pacjenci otrzymujący leczenie mieloablacyjne poprzedzające przeszczepienie szpiku Dawkowanie Zalecana dawka początkowa filgrastymu wynosi 1,0 mln j./kg mc./dobę (10 μg/kg mc./dobę). Pierwszą dawkę filgrastymu należy podawać co najmniej 24 godziny po cytotoksycznej chemioterapii i co najmniej 24 godziny po infuzji szpiku kostnego. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) DawkowaniePo ustąpieniu nadiru neutrofilów dobową dawkę filgrastymu należy dostosować w zależności od zmian liczby neutrofilów według następującego schematu: CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Dawkowanie| Liczba neutrofilów | Dostosowanie dawki filgrastymu | | > 1,0 × 109/l przez 3 kolejne dni | Zmniejszyć do 0,5 mln j./kgmc./dobę (5 μg/kg mc./dobę) | | Następnie, jeśli ANC pozostaje > 1,0 × 109/lprzez następne 3 dni z rzędu | Przerwać podawanie filgrastymu | | Jeśli ANC zmniejszy się do < 1,0 × 109/l w okresie leczenia, dawkę filgrastymu należy ponownie zwiększyć, zgodnie z podanymi wyżej wskazówkami | | ANC = bezwzględna liczba neutrofilów |
CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) DawkowanieSposób podawania Filgrastym można podawać w infuzji dożylnej przez 30 minut lub 24 godziny bądź w ciągłej infuzji podskórnej przez 24 godziny. Filgrastym należy rozcieńczyć w 20 ml roztworu glukozy 5% (patrz punkt 6.6). Mobilizacja PBPC u pacjentów poddawanych leczeniu mielosupresyjnemu lub mieloablacyjnemu przed przeszczepieniem autologicznych komórek PBPC Dawkowanie Zalecana dawka filgrastymu w celu mobilizacji PBPC, gdy lek stosowany jest w monoterapii, wynosi 1,0 mln j./kg mc./dobę (10 μg/kg mc./dobę) przez 5-7 kolejnych dni. Czas wykonania leukaferezy: 1 lub 2 zabiegi leukaferezy w dniu 5. i 6. są często wystarczające. W innych sytuacjach konieczne może być wykonanie dodatkowych zabiegów leukaferezy. Podawanie filgrastymu należy kontynuować aż do ostatniej leukaferezy. Zalecana dawka filgrastymu w mobilizacji PBPC po chemioterapii mielosupresyjnej wynosi 0,5 mln j./kg mc./dobę (5 μg/kg mc./dobę), począwszy od pierwszego dnia po zakończeniu chemioterapii, aż do ustąpienia przewidywanego nadiru neutrofilów oraz powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) DawkowanieLeukaferezę należy wykonać w okresie, gdy ANC zwiększy się z < 0,5 × 10 9 /l do > 5,0 × 10 9 /l. U pacjentów, którzy nie byli w przeszłości poddani intensywnej chemioterapii, jednorazowa leukafereza jest często wystarczająca. W innych sytuacjach zaleca się wykonanie dodatkowych zabiegów leukaferezy. Sposób podawania Podawanie filgrastymu w celu mobilizacji PBPC, gdy lek stosowany jest w monoterapii: Filgrastym można podawać w ciągłym wlewie podskórnym trwającym 24 godziny lub we wstrzyknięciu podskórnym. W przypadku infuzji filgrastym należy rozcieńczyć w 20 ml roztworu glukozy 5% (patrz punkt 6.6). Podawanie filgrastymu w celu mobilizacji PBPC po leczeniu mielosupresyjnym: Filgrastym należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Mobilizacja PBPC u zdrowych dawców przed alogenicznym przeszczepieniem PBPC Dawkowanie W celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców filgrastym należy podawać w dawce 1,0 mln j./kg mc./dobę (10 μg/kg mc./dobę) przez 4-5 kolejnych dni. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) DawkowanieLeukaferezę należy rozpocząć w dniu 5. i kontynuować do dnia 6., jeśli jest to konieczne, tak aby możliwe było pobranie 4 × 10 6 komórek CD34 + /kg masy ciała biorcy. Sposób podawania Filgrastym należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Pacjenci z ciężką przewlekłą neutropenią (ang. severe chronic neutropenia, SCN) Dawkowanie Neutropenia wrodzona: Zalecana dawka początkowa wynosi 1,2 mln j./kg mc./dobę (12 μg/kg mc./dobę), jako dawka pojedyncza lub dawki podzielone. Neutropenia idiopatyczna lub cykliczna: Zalecana dawka początkowa wynosi 0,5 mln j./kg mc./dobę (5 μg/kg mc./dobę), jako dawka pojedyncza lub dawki podzielone. Dostosowanie dawki: Filgrastym należy podawać codziennie we wstrzyknięciu podskórnym, aż liczba neutrofilów zwiększy się i będzie się utrzymywać na poziomie większym niż 1,5 × 10 9 /l. Po uzyskaniu reakcji na leczenie należy ustalić minimalną skuteczną dawkę leku zapewniającą utrzymanie tego poziomu. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) DawkowanieAby utrzymać odpowiednią liczbę neutrofilów konieczne jest długotrwałe, codzienne podawanie leku. Po 1-2 tygodniach leczenia dawkę początkową można zwiększyć dwukrotnie lub zmniejszyć o połowę w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Następnie dawkę można indywidualnie dostosowywać co 1-2 tygodnie, tak aby przeciętna liczba neutrofilów utrzymywała się pomiędzy 1,5 × 10 9 /l a 10 × 10 9 /l. U pacjentów z ciężkimi zakażeniami można rozważyć szybsze zwiększanie dawki. W badaniach klinicznych u 97% pacjentów z reakcją na leczenie pełna odpowiedź wystąpiła po zastosowaniu dawki ≤ 24 μg/kg mc./dobę. Bezpieczeństwo długotrwałego stosowania filgrastymu w dawce większej niż 24 μg/kg mc./dobę u pacjentów z SCN nie zostało ustalone. Sposób podawania Neutropenia wrodzona, idiopatyczna lub cykliczna: Filgrastym należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) DawkowaniePacjenci zakażeni HIV Dawkowanie W celu odwrócenia neutropenii: Zalecana dawka początkowa filgrastymu wynosi 0,1 mln j./kg mc./dobę (1 μg/kg mc./dobę) i jest zwiększana maksymalnie do 0,4 mln j./kg mc./dobę (4 μg/kg mc./dobę). Lek należy podawać do chwili, gdy liczba neutrofilów osiągnie wartości prawidłowe i może być utrzymana na tym poziomie (ANC > 2,0 × 10 9 /l). W badaniach klinicznych u ponad 90% pacjentów uzyskano odpowiedź na leczenie tymi dawkami, a odwrócenie neutropenii nastąpiło średnio po 2 dniach. U niewielkiej liczby pacjentów (u mniej niż 10%) dla odwrócenia neutropenii konieczne było podanie dawek do 1,0 mln j./kg mc./dobę (10 μg/kg mc./dobę). W celu utrzymania prawidłowej liczby neutrofilów: Po odwróceniu neutropenii należy ustalić minimalną skuteczną dawkę leku pozwalającą na utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów. Zaleca się dostosowanie dawki początkowej i podawanie co drugą dobę 30 mln j./dobę (300 μg/dobę). CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) DawkowanieMoże wystąpić konieczność dalszego dostosowania dawki, w zależności od bezwzględnej liczby neutrofilów, tak aby utrzymywała się ona na poziomie > 2,0 × 10 9 /l. W badaniach klinicznych konieczne było podawanie dawki 30 mln j./dobę (300 μg/dobę) przez 1-7 dni w tygodniu, aby utrzymać wartości ANC > 2,0 × 10 9 /l, a średnia częstość podawania leku wynosiła 3 dni w tygodniu. W celu utrzymania wartości ANC > 2,0 × 10 9 /l może wystąpić konieczność długoterminowego podawania leku. Sposób podawania Odwrócenie neutropenii lub utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów: Filgrastym należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Osoby w podeszłym wieku Badania kliniczne z filgrastymem obejmowały niewielką liczbę pacjentów w podeszłym wieku. Nie przeprowadzono jednak specjalnych badań dotyczących tej grupy pacjentów i dlatego nie jest możliwe podanie specyficznych zaleceń dotyczących dawkowania. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) DawkowanieZaburzenia czynności nerek Badania z zastosowaniem filgrastymu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby wykazują, że profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny jest podobny, jak u osób z prawidłową czynnością tych narządów. W tej sytuacji nie ma konieczności dostosowywania dawki leku. Stosowanie u dzieci z SCN i nowotworem złośliwym Sześćdziesiąt pięć procent pacjentów ocenianych w programie badawczym dotyczącym SCN było w wieku poniżej 18 lat. Skuteczność leczenia była wyraźna dla tej grupy wiekowej, która obejmowała większość pacjentów z wrodzoną neutropenią. Nie stwierdzono różnic w profilu bezpieczeństwa leku u dzieci leczonych z powodu ciężkiej przewlekłej neutropenii. Dane z badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci wskazują, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu są podobne u dorosłych i u dzieci otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) DawkowanieZalecenia dotyczące dawkowania u dzieci są takie same, jak u dorosłych otrzymujących mielosupresyjną chemioterapię cytotoksyczną. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności czynników wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności we wszystkich wskazaniach Nadwrażliwość U pacjentów leczonych filgrastymem zgłaszano przypadki nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne występujące po rozpoczęciu lub wznowieniu leczenia. U pacjentów z istotną klinicznie nadwrażliwością należy definitywnie zakończyć stosowanie produktu leczniczego Filgrastim HEXAL. Produktu leczniczego Filgrastim HEXAL nie należy podawać pacjentom z rozpoznaną w przeszłości nadwrażliwością na filgrastym lub pegfilgrastym. Działania niepożądane w obrębie płuc Po podaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) zgłaszano przypadki działań niepożądanych, zwłaszcza śródmiąższowej choroby płuc. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościPacjenci z naciekami w płucach lub zapaleniem płuc w niedalekiej przeszłości mogą być w grupie większego ryzyka. Wystąpienie takich objawów płucnych, jak kaszel, gorączka i duszność wraz z objawami radiologicznymi wskazującymi na nacieki w płucach i pogorszeniem czynności płuc, może świadczyć o rozwijającym się zespole ostrych zaburzeń oddechowych dorosłych (ang. Adult Respiratory Distress Syndrome , ARDS). W takich przypadkach należy przerwać podawanie filgrastymu i zastosować odpowiednie leczenie. Kłębuszkowe zapalenie nerek U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym zgłaszano przypadki kłębuszkowego zapalenia nerek, które zwykle ustępowało po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu stosowania filgrastymu i pegfilgrastymu. Zaleca się monitorowanie wyników analizy moczu. Zespół przesiąkania włośniczek Po podaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów odnotowano występowanie mogącego zagrażać życiu w przypadku opóźnienia leczenia zespołu przesiąkania włośniczek, który charakteryzuje się niedociśnieniem tętniczym, hipoalbuminemią, obrzękami i zagęszczeniem krwi. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościPacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek, należy uważnie obserwować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrz punkt 4.8). Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony U pacjentów i zdrowych dawców, u których zastosowano filgrastym, odnotowano na ogół bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz przypadki pęknięcia śledziony. Niektóre przypadki pęknięć śledziony były śmiertelne. Dlatego należy starannie kontrolować wielkość śledziony (np. podczas badania klinicznego, w ramach badania ultrasonograficznego). Należy wziąć pod uwagę możliwość pęknięcia śledziony u dawców i (lub) pacjentów zgłaszających ból w lewej górnej części brzucha lub w górnej części barku. Zmniejszenie dawki powodowało spowolnienie lub zatrzymanie dalszego powiększania śledziony u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią, a 3% pacjentów wymagało wykonania splenektomii. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościWzrost komórek nowotworowych G-CSF może stymulować wzrost komórek szpikowych in vitro i podobne działanie obserwuje się w warunkach in vitro w przypadku niektórych komórek pozaszpikowych. Zespół mielodysplastyczny lub przewlekła białaczka szpikowa Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym lub przewlekłą białaczką szpikową nie zostały ustalone. Nie zaleca się podawania filgrastymu w leczeniu tych chorób. Należy zwrócić szczególną uwagę na zróżnicowanie przemiany blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej od przemiany blastycznej w ostrej białaczce szpikowej. Ostra białaczka szpikowa Wobec ograniczonych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową (ang. acute myelogenous leukemia , AML), podawanie filgrastymu wymaga zachowania ostrożności. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościBezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu u pacjentów w wieku < 55 lat z ostrą białaczką szpikową de novo i dobrze rokującymi zmianami cytogenetycznymi [t(8;21), t(15;17) i inv(16)] nie zostały ustalone. Małopłytkowość U pacjentów otrzymujących filgrastym zgłaszano małopłytkowość. Należy ściśle kontrolować liczbę płytek krwi, zwłaszcza w pierwszych kilku tygodniach leczenia filgrastymem. Jeśli u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią wystąpi małopłytkowość (liczba płytek krwi do wartości < 100 × 10 9 /l, należy rozważyć chwilowe wstrzymanie podawania filgrastymu lub zmniejszenie jego dawki. Leukocytoza U mniej niż 5% pacjentów otrzymujących filgrastym w dawkach większych niż 0,3 mln j./kg mc./dobę (3 μg/kg mc./dobę) obserwowano liczbę białych krwinek wynoszącą 100 × 10 9 /l lub więcej. Nie zgłaszano działań niepożądanych związanych bezpośrednio z leukocytozą tego stopnia. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościBiorąc jednak pod uwagę możliwe ryzyko związane z ciężką leukocytozą, podczas leczenia filgrastymem należy regularnie oznaczać liczbę białych krwinek. Jeśli liczba leukocytów będzie większa niż 50 × 10 9 /l po wystąpieniu przewidywanego nadiru, należy natychmiast przerwać podawanie filgrastymu. W przypadku podawania w celu mobilizacji PBPC filgrastym należy odstawić lub zmniejszyć jego dawkę, jeśli liczba leukocytów zwiększy się do > 70 × 10 9 /l. Immunogenność Tak jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje możliwość indukowania reakcji układu immunologicznego (immunogenność). Częstość występowania przypadków wytworzenia przeciwciał przeciwko filgrastymowi jest na ogół niewielka. Podobnie jak w przypadku wszystkich biologicznych produktów leczniczych, występują przeciwciała wiążące; jednak jak dotychczas ich występowanie nie wiąże się z działaniem neutralizującym. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościSpecjalne ostrzeżenia i środki ostrożności w przypadku występowania chorób współistniejących Specjalne środki ostrożności w przypadku występowania sierpowatokrwinkowości i niedokrwistości sierpowatokrwinkowej U pacjentów z sierpowatokrwinkowością lub niedokrwistością sierpowatokrwinkową podczas leczenia filgrastymem zgłaszano występowanie przełomów sierpowatokrwinkowych, prowadzących niekiedy do zgonu. Lekarze powinni zachować ostrożność, zalecając filgrastym pacjentom z sierpowatokrwinkowością lub niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Osteoporoza U pacjentów ze współistniejącymi chorobami kości o typie osteoporozy, otrzymujących ciągłe leczenie filgrastymem przez ponad 6 miesięcy, może być wskazane monitorowanie gęstości kości. Specjalne środki ostrożności u pacjentów z nowotworami złośliwymi Filgrastymu nie należy stosować w celu zwiększenia dawki chemioterapii lekami cytotoksycznymi poza ustalone schematy dawkowania. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościRyzyko związane ze zwiększeniem dawki chemioterapii Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów otrzymujących chemioterapię w dużych dawkach, ponieważ nie wykazano, by takie postępowanie dało lepsze wyniki leczenia nowotworu, a zwiększenie dawki chemioterapeutyków może prowadzić do nasilenia działań toksycznych, w tym dotyczących serca, płuc, układu nerwowego i skóry (patrz informacje dotyczące charakterystyki poszczególnych chemioterapeutyków). Wpływ chemioterapii na krwinki czerwone i płytki krwi Leczenie filgrastymem w monoterapii nie wyklucza wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości wywołanych stosowaniem chemioterapii substancjami o działaniu mielosupresyjnym. Ze względu na możliwość zwiększenia dawki chemioterapii (np. otrzymywania pełnych dawek zgodnie z zaleconym schematem dawkowania) pacjent może podlegać zwiększonemu ryzyku wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości. Zaleca się regularne kontrolowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościNależy zachować szczególną ostrożność podczas monoterapii lub leczenia skojarzonego lekami chemioterapeutycznymi, o których wiadomo, że wywołują ciężką małopłytkowość. Wykazano, że zastosowanie komórek progenitorowych krwi obwodowej zmobilizowanych filgrastymem zmniejsza nasilenie i czas trwania małopłytkowości po chemioterapii mielosupresyjnej lub mieloablacyjnej. Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa u pacjentów z rakiem piersi i płuc W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu do obrotu zespół mielodysplastyczny (MDS) i ostra białaczka szpikowa (AML) były związane ze stosowaniem pegfilgrastymu, alternatywnego produktu leczniczego zawierającego G-CSF, w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią u pacjentów z rakiem piersi lub płuc. Nie zaobserwowano podobnego związku między filgrastymem a MDS/AML. Niemniej jednak pacjenci z rakiem piersi lub płuc powinni być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS/AML. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościInne specjalne środki ostrożności Działanie filgrastymu u pacjentów ze znacznie zmniejszoną liczbą mieloidalnych komórek progenitorowych nie zostało zbadane. Filgrastym działa głównie na prekursory neutrofilów, powodując zwiększenie liczby neutrofilów. Dlatego u pacjentów ze zmniejszoną liczbą prekursorów reakcja na leczenie może być słabsza (np. u pacjentów otrzymujących intensywną radioterapię lub chemioterapię, lub u pacjentów z naciekami nowotworowymi szpiku). U pacjentów, którzy otrzymują chemioterapię w dużych dawkach przed zabiegiem przeszczepienia, zgłaszano sporadycznie zaburzenia naczyniowe, w tym chorobę zarostowo-zakrzepową żył i zaburzenia objętości płynów. Zgłaszano przypadki wystąpienia choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (ang. Graft versus Host Disease , GvHD) i zgonów u pacjentów otrzymujących G-CSF po alogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego (patrz punkty 4.8 i 5.1). CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościZwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na leczenie czynnikiem wzrostu było związane z przemijającym występowaniem patologicznych wyników obrazowania kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretacji wyników obrazowania kości. Zapalenie aorty zgłaszano po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G- CSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi. Zaobserwowane objawy obejmują gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia (np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek). W większości przypadków zapalenie aorty zdiagnozowano za pomocą tomografi komputerowej i zwykle ustępowało ono po odstawieniu G- CSF. Patrz także punkt 4.8. Specjalne środki ostrożności u pacjentów poddawanych mobilizacji PBPC Mobilizacja Brak prospektywnych randomizowanych badań porównujących dwie zalecane metody mobilizacji (filgrastym w monoterapii lub w połączeniu z chemioterapią mielosupresyjną) w tej samej populacji pacjentów. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościStopień zmienności między poszczególnymi pacjentami oraz między laboratoryjnymi metodami oznaczania komórek CD34 + oznacza, że bezpośrednie porównanie poszczególnych badań jest trudne. Z tego powodu trudno zalecać optymalną metodę. Wybór metody mobilizacji należy rozważać w kontekście ogólnych celów leczenia dla poszczególnych pacjentów. Wcześniejsze leczenie preparatami cytotoksycznymi Pacjenci, którzy przebyli bardzo intensywne leczenie mielosupresyjne, mogą nie wykazywać wystarczającej mobilizacji PBPC, pozwalającej na uzyskanie zalecanej minimalnej liczby komórek (≥ 2,0 × 10 6 komórek CD34 + /kg) lub przyspieszenia regeneracji płytek krwi w tym samym stopniu, co pacjenci leczenia mniej intensywnie. Niektóre środki cytotoksyczne wykazują szczególne działanie toksyczne na pulę krwiotwórczych komórek progenitorowych i mogą negatywnie wpływać na mobilizację komórek progenitorowych. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościLeki takie, jak melfalan, karmustyna (BCNU) i karboplatyna podawane przez dłuższy czas przed próbami mobilizacji komórek progenitorowych mogą zmniejszać liczbę tych komórek. Wykazano jednak, że podawanie melfalanu, karboplatyny lub BCNU razem z filgrastymem powoduje skuteczną mobilizację komórek progenitorowych. W przypadku przewidywanego przeszczepienia komórek PBPC zaleca się, by zabieg mobilizacji komórek macierzystych planować na wczesnym etapie leczenia. U tych pacjentów należy zwrócić szczególną uwagę na liczbę mobilizowanych komórek progenitorowych przed zastosowaniem chemioterapii w dużych dawkach. Jeśli liczba komórek progenitorowych jest niewystarczająca, zgodnie z podanymi wyżej kryteriami, należy rozważyć alternatywne metody leczenia bez udziału komórek progenitorowych. Ocena liczby komórek progenitorowych Podczas oceny liczby pobranych komórek progenitorowych u pacjentów leczonych filgrastymem należy zwrócić szczególną uwagę na metodę oceny ilościowej. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościWyniki analizy metodą cytometrii przepływowej liczby komórek CD34 + różnią się w zależności od dokładności zastosowanej metody liczenia komórek i zalecenia dotyczące liczby komórek oparte na wynikach badań uzyskanych w innych laboratoriach należy interpretować z zachowaniem ostrożności. Analiza statystyczna związku pomiędzy liczbą przeszczepionych komórek CD34 + a szybkością regeneracji płytek krwi po chemioterapii w dużych dawkach wskazuje na istnienie złożonej, lecz ciągłej zależności. Zalecenie minimalnej liczby ≥ 2,0 × 10 6 komórek CD34 + /kg zostało sformułowane na podstawie opublikowanych wyników doświadczeń opisujących zadowalającą odnowę hematologiczną. Uzyskanie komórek w ilości większej wydaje się korelować z szybszą regeneracją, a w ilości mniejszej – z wolniejszą regeneracją. Specjalne środki ostrożności u zdrowych dawców poddawanych mobilizacji PBPC Mobilizacja PBPC nie zapewnia bezpośredniej korzyści klinicznej dla zdrowych dawców i należy ją rozważyć wyłącznie w przypadku alogenicznego przeszczepu komórek macierzystych. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościMobilizację PBPC należy rozważyć wyłącznie u dawców, którzy spełniają prawidłowe kliniczne i laboratoryjne kryteria dla dawców komórek macierzystych, zwracając szczególną uwagę na wyniki badań hematologicznych i choroby zakaźne. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu nie zostały ocenione u dawców w wieku poniżej 16 lat lub powyżej 60 lat. U 35% analizowanych pacjentów obserwowano przemijającą małopłytkowość (płytki krwi < 100 × 10 9 /l) po podaniu filgrastymu i wykonaniu leukaferezy. Spośród tych pacjentów zgłoszono dwa przypadki, w których liczba płytek krwi wyniosła < 50 × 10 9 /l, co przypisywano zabiegowi leukaferezy. Jeśli konieczne jest wykonanie więcej niż jednego zabiegu leukaferezy, należy zwrócić szczególną uwagę na dawców z liczbą płytek krwi < 100 × 10 9 /l przed wykonaniem leukaferezy; w zasadzie aferezy nie należy przeprowadzać, jeśli liczba płytek krwi wynosi < 75 × 10 9 /l. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościLeukaferezy nie należy wykonywać u dawców, którzy przyjmują leki przeciwzakrzepowe lub u których rozpoznano zaburzenia hemostazy. Dawców otrzymujących czynniki wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) w celu mobilizacji PBPC należy monitorować do czasu normalizacji parametrów hematologicznych. Specjalne środki ostrożności u biorców alogenicznych komórek PBPC zmobilizowanych filgrastymem Obecnie dostępne dane wskazują, że interakcje immunologiczne pomiędzy alogenicznym przeszczepem PBPC a biorcą mogą mieć związek ze zwiększonym – w porównaniu z przeszczepem szpiku kostnego – ryzykiem wystąpienia ostrej i przewlekłej choroby GvHD. Specjalne środki ostrożności u pacjentów z SCN Filgrastymu nie należy podawać pacjentom z ciężką wrodzoną neutropenią, u których rozwinie się białaczka lub którzy wykazują oznaki rozwoju białaczki. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościMorfologia krwi Występują również inne zmiany dotyczące komórek krwi, w tym niedokrwistość i przejściowe zwiększenie liczby komórek progenitorowych mieloidalnych, wymagające ścisłego monitorowania ilościowego. Przekształcenie w białaczkę lub zespół mielodysplastyczny Należy zachować szczególną ostrożność podczas diagnozowania ciężkich przewlekłych neutropenii, różnicując je od innych zaburzeń układu krwiotwórczego, takich jak niedokrwistość aplastyczna, mielodysplazja i białaczka szpikowa. Przed leczeniem należy wykonać pełną morfologię krwi z rozmazem i określeniem liczby płytek oraz mielogram i badanie kariotypu. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z SCN leczonych filgrastymem odnotowano niewielką częstość występowania (około 3%) zespołów mielodysplastycznych (ang. Myelodysplastic syndrome, MDS) lub białaczki. Obserwacja ta dotyczyła wyłącznie pacjentów z wrodzoną neutropenią. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościMDS i białaczki są naturalnym powikłaniem choroby podstawowej, a ich związek z leczeniem filgrastymem jest niepewny. W podgrupie około 12% pacjentów z prawidłowym wynikiem badań cytogenetycznych przed rozpoczęciem leczenia, powtórne rutynowe badanie wykazało nieprawidłowości, w tym monosomię 7. Obecnie nie jest jasne, czy długotrwałe leczenie pacjentów z SCN predysponuje do wystąpienia anomalii cytogenetycznych, przejścia w MDS lub białaczkę. Zaleca się regularne morfologiczne i cytogenetyczne badania szpiku kostnego (co około 12 miesięcy). Inne specjalne środki ostrożności Należy wykluczyć takie przyczyny przejściowej neutropenii, jak zakażenia wirusowe. Krwiomocz był częsty, a białkomocz występował u niewielkiej liczby pacjentów. Z tego względu należy regularnie wykonywać badanie moczu w celu monitorowania tego typu zdarzeń. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku u noworodków i pacjentów z neutropenią autoimmunologiczną nie zostały ustalone. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościSpecjalne środki ostrożności u pacjentów z zakażeniem HIV Morfologia krwi Należy ściśle kontrolować ANC, zwłaszcza podczas kilku pierwszych tygodni leczenia filgrastymem. U niektórych pacjentów następuje bardzo szybka reakcja na leczenie, ze znacznym zwiększeniem liczby neutrofilów po podaniu początkowej dawki filgrastymu. Zaleca się, by przez pierwsze 2-3 dni podawania filgrastymu oznaczać ANC codziennie. W późniejszym okresie zaleca się, by ANC było oznaczane co najmniej dwa razy w tygodniu przez pierwsze 2 tygodnie, a następnie raz w tygodniu lub raz na dwa tygodnie w okresie leczenia podtrzymującego. Podczas stosowania przerywanych dawek filgrastymu, wynoszących 30 mln j./dobę (300 μg/dobę) mogą z czasem wystąpić znaczne wahania ANC. Aby stwierdzić wartości minimalne lub nadir ANC u danego pacjenta, zaleca się pobieranie krwi do badań bezpośrednio przed podaniem zaplanowanej dawki filgrastymu. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościRyzyko związane ze zwiększeniem dawki leków mielosupresyjnych Leczenie filgrastymem w monoterapii nie wyklucza wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości wywołanych terapią lekami mielosupresyjnymi. Z uwagi na możliwość otrzymania większej dawki lub liczby tych preparatów podczas leczenia filgrastymem, pacjenci mogą podlegać większemu ryzyku wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości. Zaleca się regularne kontrolowanie morfologii krwi (patrz wyżej). Zakażenia i nowotwory złośliwe powodujące mielosupresję Neutropenia może być skutkiem naciekania szpiku przez zakażenia oportunistyczne, takie jak zakażenie wywołane przez Mycobacterium avium complex lub przez nowotwory złośliwe, takie jak chłoniaki. U pacjentów ze stwierdzonymi zakażeniami lub nowotworami złośliwymi naciekającymi szpik kostny, oprócz podawania filgrastymu w leczeniu neutropenii należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia choroby podstawowej. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościWpływ filgrastymu na neutropenię wywołaną zakażeniami lub nowotworami złośliwymi naciekającymi szpik kostny nie został dobrze ustalony. Substancje pomocnicze Filgrastim HEXAL zawiera sorbitol (E420). Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Dziedziczna nietolerancja fruktozy może nie być jeszcze zdiagnozowana u niemowląt i małych dzieci (w wieku poniżej 2 lat). Produkty lecznicze (zawierające fruktozę) podawane dożylnie mogą stanowić zagrożenie dla życia takich dzieci. Są one przeciwwskazane u tych dzieci, chyba że jest to bezwzględnie konieczne i brak jest alternatywnych produktów leczniczych. Przed zastosowaniem tego produktu leczniczego u pacjentów z objawami z dziedzicznej nietolerancji fruktozy należy przeprowadzić szczegółowy wywiad. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu podawanego w tym samym dniu co chemioterapia cytotoksyczna o działaniu mielosupresyjnym nie zostały ostatecznie ustalone. Biorąc pod uwagę wrażliwość szybko dzielących się komórek mieloidalnych na chemioterapię cytotoksyczną o działaniu mielosupresyjnym, nie zaleca się stosowania filgrastymu w okresie od 24 godzin przed i do 24 godzin po chemioterapii. Wstępne dane pochodzące od niewielkiej liczby pacjentów leczonych jednocześnie filgrastymem i 5-fluorouracylem wskazują, że może dojść do nasilenia neutropenii. Dotychczas nie przeprowadzono jeszcze badań klinicznych nad możliwymi interakcjami z innymi krwiotwórczymi czynnikami wzrostu i cytokinami. Lit sprzyja uwalnianiu neutrofilów i dlatego może nasilać działanie filgrastymu. Chociaż nie przeprowadzono jeszcze formalnych badań nad tą interakcją, brak dowodów na jej szkodliwość. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania filgrastymu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. U królików stwierdzono zwiększoną częstość utraty zarodków w przypadku wielokrotnego narażenia oraz występowania toksyczności u matek (patrz punkt 5.3). Istnieją doniesienia w literaturze o przenikaniu filgrastymu przez łożysko u kobiet w ciąży. Produkt Filgrastim HEXAL nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy filgrastym/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Filgrastim HEXAL biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Filgrastym nie wpływa na płodność samców ani samic szczurów (patrz punkt 5.3). CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Filgrastym może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu filgrastymu mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8). CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najpoważniejsze działania niepożądane, które mogą wystąpić podczas leczenia filgrastymem, to m.in.: reakcja anafilaktyczna, poważne działania niepożądane dotyczące płuc (w tym śródmiąższowa choroba płuc i zespół ostrych zaburzeń oddechowych dorosłych), zespół przesiąkania włośniczek, ciężka postać powiększenia śledziony lub pęknięcie śledziony, przekształcenie w zespół mielodysplastyczny lub białaczkę u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią, wystąpienie choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” u pacjentów po alogenicznym przeszczepie szpiku kostnego lub przeszczepie komórek progenitorowych krwi obwodowej i przełom sierpowatokrwinkowy u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są gorączka, ból mięśniowo-szkieletowy (w tym ból kości, ból pleców, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból mięśniowo‑szkieletowy, ból mięśniowo‑szkieletowy w klatce piersiowej, ból karku), niedokrwistość, wymioty i nudności. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Działania niepożądaneW badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z nowotworem złośliwym łagodny lub umiarkowany ból mięśniowo-szkieletowy występował u 10% pacjentów, a silny u 3% pacjentów. b. Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Dane w poniższych tabelach opisują działania niepożądane notowane podczas badań klinicznych i w zgłoszeniach spontanicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Działania niepożądane | | Bardzo często (≥ 1/10) | Często(≥ 1/100 do < 1/10) | Niezbyt często (≥ 1/1 000 do< 1/100) | Rzadko(≥ 1/10 000 do< 1/1 000) | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | | Posocznica Zapalenie oskrzeli Zakażenia górnych dróg oddechowych Zakażenia dróg moczowych | | | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Małopłytkowość Niedokrwistośće | Powiększenie śledzionya Spadek poziomu hemoglobinye | Leukocytozaa | Pęknięcie śledzionya Niedokrwis-tość sierpowato- krwinkowaz przełomem Hemoatopoeza pozaszpikowa | | Zaburzenia układuimmunologicznego | | | Nadwrażliwość Nadwrażliwość na leka Choroba„przeszczep przeciwko gospodarzowi”b | Reakcjaanafilaktycz-na | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | | Zmniejszenie łaknieniae Zwiększenie aktywności dehydroge-nazy mleczanowej we krwi | Hiperurykemia Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi | Zmniejszenie stężenia glukozy we krwiDna rzekomaa (artropatia pirofosfora- nowa) Zaburzenia objętości płynów | | Zaburzenia psychiczne | | Bezsenność | | | | Zaburzenia układunerwowego | Ból głowya | Zawroty głowy Niedoczulica Czucie opaczne | | | | Zaburzenia naczyniowe | | Nadciśnienie tętnicze Niedociśnienie tętnicze | Choroba zarostowo- zakrzepowa żyłd | Zespół przesiąkania włośniczeka Zapalenie aorty |
CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Działania niepożądane | | Bardzo często (≥ 1/10) | Często(≥ 1/100 do < 1/10) | Niezbyt często (≥ 1/1 000 do< 1/100) | Rzadko(≥ 1/10 000 do< 1/1 000) | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | | Krwioplucie Duszność KaszelaBól jamy ustneji gardłaa, eKrwawienie z nosa | Zespół ostrej niewydolności oddechoweja Niewydolność oddechowaa Obrzęk płuca Krwotok płucny Śródmiąższowa choroba płuca Nacieki w płucacha Niedotlenienie | | | Zaburzeniażołądka i jelit | Biegunkaa, e Wymiotya, e Nudnościa | Ból w jamie ustnej Zaparciee | | | | Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | | Powiększenie wątroby Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi | Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności gamma- glutamylo- transferazy | | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Łysieniea | Wysypkaa Rumień | Wysypka plamisto- grudkowa | Zapalenie naczyń krwionoś-nych skóryaZespół Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa) | | Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej | Ból mięśniowo- szkieletowyc | Skurcze mięśni | Osteoporoza | Zmniejszenie gęstości kości Nasilenie objawów reumatoidal-nego zapalenia stawów | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | | Ból podczas oddawania moczu Krwiomocz | Białkomocz | Kłębuszkowe zapalenie nerek Nieprawidło-we parametry moczu | | Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania | Zmęczeniea Zapalenie błon śluzowycha Gorączka | Ból w klatce piersioweja Bóla OsłabienieaZłe samopoczuciee Obrzęk obwodowye | Reakcja w miejscuwstrzyknięcia | |
CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Działania niepożądane | | Bardzo często (≥ 1/10) | Często(≥ 1/100 do < 1/10) | Niezbyt często (≥ 1/1 000 do< 1/100) | Rzadko(≥ 1/10 000 do< 1/1 000) | | Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | | Reakcja natransfuzjęe | | |
CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Działania niepożądanea Patrz punkt c (Opis wybranych działań niepożądanych) b Zgłaszano przypadki wystąpienia GvHD i zgonów u pacjentów po alogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego (patrz punkt c) c Obejmuje ból kości, ból pleców, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból karku d Przypadki obserwowano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów poddawanych przeszczepieniu szpiku kostnego lub mobilizacji PBPC e Działania niepożądane występujące częściej u pacjentów przyjmujących filgrastym w porównaniu z placebo i związane z następstwami nowotworu złośliwego jako choroby podstawowej lub chemioterapii lekami cytotoksycznymi c. Opis wybranych działań niepożądanych Nadwrażliwość W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje typu nadwrażliwości, w tym anafilaksję, wysypkę, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, duszność i niedociśnienie tętnicze, występujące po rozpoczęciu lub podczas trwania leczenia. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Działania niepożądaneZgłoszenia tych działań były na ogół częstsze po podaniu dożylnym. W niektórych przypadkach nawrót objawów obserwowano po ponownym podaniu leku, co sugeruje związek przyczynowy. Filgrastym należy ostatecznie odstawić u pacjentów z ciężką reakcją alergiczną na lek. Działania niepożądane w obrębie płuc W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie działań niepożądanych w obrębie płuc, w tym śródmiąższową chorobę płuc, obrzęk płuc oraz naciek w płucach, w niektórych przypadkach prowadzące do niewydolności oddechowej lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), które mogą być śmiertelne (patrz punkt 4.4). Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony Po podaniu filgrastymu zgłaszano przypadki powiększenia śledziony i pęknięcia śledziony. Niektóre przypadki pęknięć śledziony były śmiertelne (patrz punkt 4.4). CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Działania niepożądaneZespół przesiąkania włośniczek Zgłaszano przypadki występowania zespołu przesiąkania włośniczek w związku ze stosowaniem czynnika wzrostu kolonii granulocytów. Na ogół dotyczyło to pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, posocznicą, przyjmujących wielokrotnie chemioterapię lub pacjentów, u których jest wykonywana afereza (patrz punkt 4.4). Zapalenie naczyń krwionośnych skóry U pacjentów leczonych filgrastymem zgłaszano występowanie zapalenia naczyń krwionośnych skóry. Mechanizm zapalenia naczyń krwionośnych u pacjentów przyjmujących filgrastym nie jest znany. Podczas długotrwałego stosowania u 2% pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią zgłaszano występowanie zapalenia naczyń krwionośnych skóry. Leukocytoza U 41% zdrowych dawców obserwowano leukocytozę (WBC > 50 × 10 9 /l), a przemijająca małopłytkowość (płytki krwi < 100 × 10 9 /l) po podaniu filgrastymu i wykonaniu leukaferezy wystąpiła u 35% dawców (patrz punkt 4.4). CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Działania niepożądaneZespół Sweeta Zgłaszano przypadki zespołu Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa) u pacjentów leczonych filgrastymem. Dna rzekoma (artropatia pirofosforanowa) U pacjentów z nowotworem złośliwym leczonych filgrastymem zgłaszano występowanie dny rzekomej (artropatii pirofosforanowej). Choroba „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (GvHD) Zgłaszano przypadki wystąpienia GvHD i zgonów u pacjentów otrzymujących G-CSF po alogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego (patrz punkt 4.4 i 5.1). d. Dzieci i młodzież Dane z badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci wskazują, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu są podobne u dorosłych i dzieci otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną, co sugeruje brak związanych z wiekiem różnic w farmakokinetyce filgrastymu. Jedynym stale zgłaszanym działaniem niepożądanym był ból mięśniowo-szkieletowy, co nie różni się od doświadczenia w populacji dorosłych. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Działania niepożądaneBrak wystarczających danych do dalszej oceny stosowania filgrastymu u dzieci i młodzieży. e. Inne szczególne grupy pacjentów Stosowanie u osób w podeszłym wieku Nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności między pacjentami w wieku powyżej 65 lat w porównaniu z młodszymi dorosłymi (> 18 lat) pacjentami otrzymującymi chemioterapię cytotoksyczną, a doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w reakcji na leczenie między pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi dorosłymi pacjentami. Brak wystarczających danych do oceny stosowania filgrastymu u pacjentów w podeszłym wieku w innych zatwierdzonych wskazaniach do stosowania filgrastymu. Dzieci i młodzież z SCN Zgłaszano przypadki zmniejszenia gęstości kości i osteoporozy u dzieci i młodzieży z ciężką przewlekłą neutropenią, leczonych przewlekłe filgrastymem. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Działania niepożądaneZgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie ustalono skutków przedawkowania filgrastymu. Przerwanie leczenia filgrastymem powoduje zazwyczaj zmniejszenie liczby krążących neutrofilów o 50% w ciągu 1 do 2 dni, a następnie powrót do wartości prawidłowych w ciągu 1 do 7 dni. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, czynniki wzrostu kolonii komórkowych, kod ATC: L03AA02 Filgrastim HEXAL jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) jest glikoproteiną regulującą wytwarzanie i uwalnianie neutrofilów ze szpiku kostnego. Filgrastim HEXAL zawierający r-metHuG-CSF (filgrastym) powoduje znaczne zwiększenie liczby neutrofilów we krwi obwodowej w ciągu 24 godzin, przy niewielkim zwiększeniu liczby monocytów. U niektórych pacjentów z SCN filgrastym może również wywoływać niewielkie zwiększenie liczby krążących granulocytów kwasochłonnych i zasadochłonnych względem wartości wyjściowych; u niektórych z tych pacjentów już przed leczeniem może wystąpić eozynofilia lub bazofilia. W zalecanym zakresie dawek zwiększenie liczby neutrofilów jest zależne od dawki. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczneNeutrofile wytwarzane w odpowiedzi na leczenie filgrastymem wykazują prawidłową lub zwiększoną aktywność, co wykazały badania chemotaksji i fagocytozy. Po zakończeniu leczenia filgrastymem liczba krążących neutrofilów zmniejsza się o 50% w ciągu 1-2 dni, a powraca do wartości prawidłowych w ciągu 1-7 dni. Zastosowanie filgrastymu u pacjentów otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną prowadzi do znacznego zmniejszenia częstości, nasilenia i czasu trwania neutropenii i gorączki neutropenicznej. Leczenie filgrastymem znacznie skraca czas trwania gorączki neutropenicznej, ogranicza stosowanie antybiotyków i skraca hospitalizację po chemioterapii indukcyjnej w ostrej białaczce szpikowej lub po leczeniu mieloablacyjnym poprzedzającym przeszczepienie szpiku kostnego. Nie dotyczy to zmniejszenia częstości występowania gorączki i udokumentowanych zakażeń. Czas trwania gorączki nie skrócił się u pacjentów przechodzących leczenie mieloablacyjne poprzedzające przeszczepienie szpiku kostnego. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczneZastosowanie filgrastymu w monoterapii lub po chemioterapii mobilizuje komórki progenitorowe we krwi obwodowej. Te autologiczne komórki PBPC można pobrać i podać w infuzji po chemioterapii cytotoksycznej dużymi dawkami albo zamiast, albo dodatkowo do przeszczepu szpiku. Podanie PBPC w infuzji przyspiesza regenerację hematopoezy, skracając czas zagrożenia powikłaniami krwotocznymi i zmniejszając konieczność transfuzji płytek krwi. U biorców alogenicznych komórek PBPC mobilizowanych filgrastymem występuje znacząco szybsza odnowa hematologiczna, prowadząca do istotnego skrócenia czasu niewspomaganej regeneracji płytek krwi w porównaniu z biorcami alogenicznego szpiku kostnego. W jednym retrospektywnym europejskim badaniu oceniającym zastosowanie G-CSF po alogenicznym przeszczepie szpiku kostnego u pacjentów z ostrymi białaczkami wskazano na zwiększenie ryzyka wystąpienia GvHD, śmiertelności związanej z leczeniem (ang. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamicznetreatment related mortality, TRM) i śmiertelności w przypadku podawania G-CSF. W odrębnym retrospektywnym badaniu międzynarodowym z udziałem pacjentów z ostrymi lub przewlekłymi białaczkami szpikowymi nie zaobserwowano wpływu na ryzyko wystąpienia GvHD, TRM ani śmiertelności. Metaanaliza badań przeszczepów alogenicznych, w tym wyniki 9 prospektywnych, randomizowanych badań, 8 badań retrospektywnych i 1 badania kliniczno-kontrolnego, nie wykryła wpływu na ryzyko wystąpienia ostrej GvHD, przewlekłej GvHD ani wczesnej śmiertelności związanej z leczeniem. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczne| Ryzyko względne (95% CI) GvHD i TRMPo leczeniu G-CSF po przeszczepieniu szpiku kostnego | | Publikacja | Czas trwania badania | N | Ostra GvHDstopnia II-IV | Przewlekła GvHD | TRM | | Metaanaliza | 1986-2001a | | 1,08 | 1,02 | 0,70 | | (2003) | 1198 | (0,87, 1,33) | (0,82, 1,26) | (0,38, 1,31) | | Europejskie | | | | | | | badanie retrospektywne(2004) | 1992-2002b | 1789 | 1,33(1,08, 1,64) | 1,29(1,02, 1,61) | 1,73(1,30, 2,32) | | Międzynarodowe | | | | | | | badanie retrospektywne(2006) | 1995-2000b | 2110 | 1,11(0,86, 1,42) | 1,10(0,86, 1,39) | 1,26(0,95, 1,67) |
CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamicznea Analiza obejmuje badania dotyczące przeszczepu szpiku kostnego w tym okresie; w niektórych badaniach stosowano GM-CSF b Analiza obejmuje pacjentów poddawanych przeszczepieniu szpiku kostnego w tym okresie Zastosowanie filgrastymu w celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców przed alogenicznym przeszczepieniem PBPC U zdrowych dawców dawka 1 mln j./kg mc./dobę (10 μg/kg mc./dobę) podawana podskórnie przez 4-5 kolejnych dni pozwala na pobranie ≥ 4 × 10 6 komórek CD34 + /kg masy ciała biorcy u większości dawców po dwóch leukaferezach. Zastosowanie filgrastymu u pacjentów (dzieci lub dorośli) z SCN (ciężką wrodzoną, cykliczną i idiopatyczną neutropenią) wywołuje utrzymujące się zwiększenie bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) we krwi obwodowej oraz zmniejszenie występowania zakażeń i związanych z nimi powikłań. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczneZastosowanie filgrastymu u pacjentów z zakażeniem HIV pozwala na utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów, umożliwiając podawanie zaplanowanych dawek leków przeciwwirusowych i (lub) innych produktów leczniczych o działaniu mielosupresyjnym. Brak dowodów, że pacjenci z zakażeniem HIV leczeni filgrastymem wykazują zwiększenie replikacji HIV. Podobnie jak w przypadku innych krwiotwórczych czynników wzrostu, G-CSF wykazuje in vitro działanie stymulujące ludzkie komórki śródbłonka. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne W randomizowanych, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach krzyżowych z zastosowaniem dawki pojedynczej i wielokrotnej, z udziałem 204 zdrowych ochotników wykazano, że po podaniu podskórnym i dożylnym profil farmakokinetyczny produktu Filgrastim HEXAL był porównywalny z profilem farmakokinetycznym produktu referencyjnego. Wchłanianie Pojedyncza dawka podskórna 0,5 mln j./kg mc. (5 µg/kg mc.) prowadziła do maksymalnego stężenia w surowicy po t max wynoszącym 4,5 ± 0,9 godziny (średnia ± SD). Dystrybucja Objętość dystrybucji we krwi wynosi około 150 ml/kg. Po podaniu podskórnym zalecanych dawek stężenie w surowicy utrzymywało się powyżej 10 ng/ml przez 8 – 16 godzin. Istnieje dodatnia korelacja liniowa pomiędzy wielkością dawki a stężeniem filgrastymu w surowicy, niezależnie od tego, czy lek podaje się dożylnie, czy podskórnie. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Właściwości farmakokinetyczneEliminacja Mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji (t ½ ) filgrastymu z surowicy po podaniu podskórnym pojedynczej dawki wahał się od 2,7 godziny (1,0 mln j./kg mc., 10 µg/kg mc.) do 5,7 godziny (0,25 mln j./kg mc., 2,5 µg/kg mc.) i wydłużał się po 7 dniach podawania odpowiednio do 8,5 – 14 godzin. Infuzja ciągła filgrastymu przez okres do 28 dni u pacjentów po autologicznym przeszczepieniu szpiku nie dał żadnych dowodów na kumulację leku i wykazał porównywalne okresy półtrwania w fazie eliminacji. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono trwające do 1 roku badania toksyczności filgrastymu w dawkach wielokrotnych, podczas których wykazano zmiany przypisywane działaniom farmakologicznym, w tym zwiększenie liczby leukocytów, rozrost szpiku kostnego, pozaszpikowe ogniska granulopoezy oraz powiększenie śledziony. Wszystkie te zmiany cofnęły się po zaprzestaniu leczenia. Przeprowadzono badania dotyczące wpływu filgrastymu na rozwój przedurodzeniowy u szczurów i królików. Filgrastym podawany dożylnie (w dawce 80 µg/kg mc./dobę) samicom królika w okresie organogenezy był toksyczny dla matek i powodował wzrost ryzyka samoistnego poronienia i poronienia po zagnieżdżeniu zarodka, a także zmniejszenie średniej liczby żywego potomstwa w miocie oraz masy ciała płodów. Na podstawie danych dotyczących innego produktu zawierającego filgrastym, podobnego do produktu referencyjnego, obserwowano podobne wyniki, przy czym dodatkowo stwierdzono wzrost częstości występowania wad rozwojowych u płodów po podaniu dawki wynoszącej 100 µg/kg mc./dobę, czyli dawki toksycznej dla matki, odpowiadającej narażeniu ustrojowemu na poziomie przekraczającym około 50–90-krotnie narażenie występujące u pacjentów leczonych dawką kliniczną 5 µg/kg mc./dobę. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieObserwowany w tym badaniu najwyższy poziom, przy którym nie występowała toksyczność dla zarodka i płodu wynosił 10 µg/kg mc./dobę, co odpowiada narażeniu ustrojowemu około 3–5-krotnie większemu niż występujące u pacjentów otrzymujących dawkę kliniczną. Nie stwierdzono toksycznego wpływu na płód ani na matkę po podaniu ciężarnym samicom szczura dawek dochodzących do 575 µg/kg mc./dobę. U potomstwa samic szczurów, którym podawano filgrastym w okresie okołoporodowym i w okresie laktacji, wykazano opóźnienie różnicowania zewnętrznych cech płciowych oraz zahamowanie wzrostu (≥ 20 µg/kg mc./dobę) i nieznaczne zmniejszenie wskaźników przeżycia (100 µg/kg mc./dobę). Nie wykazano wpływu filgrastymu na płodność samców i samic szczurów. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas glutaminowy Sorbitol (E420) Polisorbat 80 Wodorotlenek sodu (do wyrównania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu Filgrastim HEXAL nie wolno rozcieńczać roztworem sodu chlorku. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Rozcieńczony filgrastym może ulegać adsorpcji na szkle i materiałach z plastiku, chyba że jest rozcieńczony roztworem glukozy o stężeniu 50 mg/ml (5%) (patrz punkt 6.6). 6.3 Okres ważności 3 lata Po rozcieńczeniu: Wykazano, że rozcieńczony roztwór do infuzji zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast wykorzystać. Jeśli produkt nie zostanie zużyty bezpośrednio, użytkownik odpowiada za warunki oraz czas przechowywania, który standardowo nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczanie miało miejsce w kontrolowanych warunkach aseptycznych. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Dane farmaceutyczne6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. W czasie okresu ważności w celu zastosowania ambulatoryjnego produkt można wyjąć z lodówki i przechowywać w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 25°C) jednorazowo do 8 dni. Po upływie tego czasu produktu nie należy ponownie wkładać do lodówki i należy go usunąć. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka (ze szkła typu I) z igłą iniekcyjną (ze stali nierdzewnej) i osłoną zabezpieczającą igłę, zawierająca 0,5 ml roztworu. Opakowania po 1, 3, 5 lub 10 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór należy obejrzeć przed zastosowaniem. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Dane farmaceutyczneDo użytku nadają się wyłącznie klarowne roztwory, bez wytrąconych cząstek. Przypadkowe narażenie produktu leczniczego na działanie temperatur zamarzania nie ma negatywnego wpływu na stabilność filgrastymu. Filgrastim HEXAL nie zawiera środków konserwujących. Z uwagi na możliwe ryzyko zanieczyszczeń mikrobiologicznych strzykawki z produktem Filgrastim HEXAL przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku. Rozcieńczenie przed podaniem (opcjonalnie) W razie potrzeby lek Filgrastim HEXAL można rozcieńczać roztworem glukozy o stężeniu 50 mg/ml (5%). Rozcieńczanie do końcowego stężenia < 0,2 mln j./ml (2 μg/ml) nie jest nigdy zalecane. W przypadku pacjentów leczonych filgrastymem rozcieńczonym do stężenia < 1,5 mln j./ml (15 μg/ml), do roztworu należy dodać albuminę osocza ludzkiego (ang. human serum albumin, HSA), tak aby uzyskać jej stężenie końcowe 2 mg/ml. Przykład: W przypadku końcowej objętości wynoszącej 20 ml, do całkowitej dawki filgrastymu mniejszej niż 30 mln j. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Dane farmaceutyczne(300 µg) należy dodać 0,2 ml roztworu albuminy osocza ludzkiego (Ph.Eur.) o stężeniu 200 mg/ml (20%). Po rozcieńczeniu roztworem glukozy o stężeniu 50 mg/ml (5%) filgrastym wykazuje zgodność ze szkłem i wieloma materiałami z plastiku, w tym z polichlorkiem winylu, poliolefiną (kopolimerem polipropylenu i polietylenu) oraz polipropylenem. Stosowanie ampułko-strzykawki z osłoną zabezpieczającą igłę Osłona zabezpieczająca igłę zakrywa igłę po wykonaniu wstrzyknięcia, co zapobiega ukłuciu igłą. Nie ma to wpływu na normalne działanie strzykawki. Powoli i równomiernie naciskać tłok, aż do podania całej dawki i braku możliwości dalszego wciśnięcia tłoka. Nadal naciskając tłok strzykawki wyjąć igłę z ciała pacjenta. Osłona zabezpieczająca zakrywa igłę po zwolnieniu tłoka. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ratiograstim 30 mln IU/0,5 mL roztwór do wstrzykiwań/infuzji Ratiograstim 48 mln IU/0,8 mL roztwór do wstrzykiwań/infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mL roztworu do wstrzykiwań/infuzji zawiera 60 milionów jednostek międzynarodowych [mln IU] (600 µg) filgrastymu. Ratiograstim 30 mln IU/0,5 mL roztwór do wstrzykiwań/infuzji Każda ampułko–strzykawka zawiera 30 mln IU (300 g) filgrastymu w 0,5 mL roztworu do wstrzykiwań/infuzji. Ratiograstim 48 mln IU/0,8 mL roztwór do wstrzykiwań/infuzji Każda ampułko-strzykawka zawiera 48 mln IU (480 g) filgrastymu w 0,8 mL roztworu do wstrzykiwań/infuzji. Filgrastym (rekombinowany metionylowany ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów) jest wytwarzany przez szczep K802 bakterii Escherichia coli techniką rekombinacji DNA. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każdy mL roztworu zawiera 50 mg sorbitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaPOSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań/infuzji Klarowny, bezbarwny roztwór. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Ratiograstim jest wskazany w celu skrócenia czasu trwania neutropenii i zmniejszenia częstości występowania neutropenii z gorączką u pacjentów otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi z powodu stwierdzonego nowotworu złośliwego (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych) oraz w celu skrócenia czasu trwania neutropenii u pacjentów poddanych leczeniu mieloablacyjnemu przed przeszczepieniem szpiku, u których występuje zwiększone ryzyko przedłużonej ciężkiej neutropenii. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania filgrastymu są podobne u dorosłych i dzieci otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi. Ratiograstim jest wskazany w celu mobilizacji komórek progenitorowych krwi obwodowej (ang. peripheral blood progenitor cells, PBPC). CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Wskazania do stosowaniaU pacjentów, dzieci lub dorosłych z ciężką wrodzoną, cykliczną lub idiopatyczną neutropenią z bezwzględną liczbą neutrofilów (ANC) ≤ 0,5 x 10 9 /L oraz ciężkimi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie, przewlekłe podawanie produktu Ratiograstim jest wskazane w celu zwiększenia liczby neutrofilów oraz zmniejszenia częstości i czasu trwania objawów związanych z zakażeniem. Ratiograstim jest wskazany w leczeniu przewlekłej neutropenii (ANC 1,0 x 10 9 /L) u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem wirusem HIV, w celu zmniejszenia ryzyka zakażeń bakteryjnych, gdy nie można zastosować innych metod leczenia neutropenii. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie filgrastymem należy stosować wyłącznie we współpracy ze specjalistycznym ośrodkiem onkologicznym, posiadającym doświadczenie w leczeniu czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) oraz w leczeniu zaburzeń hematologicznych i wyposażonym w odpowiedni sprzęt diagnostyczny. Zabiegi mobilizacji i aferezy należy przeprowadzać we współpracy z ośrodkiem onkologiczno-hematologicznym, posiadającym odpowiednie doświadczenie w tej dziedzinie oraz wyposażonym w sprzęt do prawidłowego monitorowania krwiotwórczych komórek progenitorowych. Chemioterapia lekami cytotoksycznymi Dawkowanie Zalecana dawka filgrastymu wynosi 0,5 mln IU (5 g)/kg mc./dobę. Pierwszą dawkę filgrastymu należy podawać co najmniej 24 godzin po chemioterapii. W randomizowanych badaniach klinicznych stosowano dawkę 23 mln IU (230 g)/m 2 pc./dobę (4,0 do 8,4 g/kg mc./dobę) podawaną podskórnie. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml DawkowanieFilgrastym należy podawać codziennie, aż do ustąpienia stanu maksymalnego zmniejszenia (nadir) ilości neutrofilów oraz powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. Po chemioterapii stosowanej w leczeniu guzów litych, chłoniaków i białaczek limfatycznych przewiduje się, że czas trwania leczenia spełniający wymienione wyżej kryteria wyniesie do 14 dni. Po indukcji i konsolidacji leczenia ostrej białaczki szpikowej czas trwania leczenia może być znacznie dłuższy (do 38 dni) w zależności od rodzaju, dawki i schematu chemioterapii. U pacjentów otrzymujących chemioterapię, zazwyczaj 1-2 dni po rozpoczęciu leczenia filgrastymem występuje przejściowe zwiększenie ilości neutrofilów. Jednak, aby uzyskać trwałą reakcję kliniczną, nie należy przerywać podawania filgrastymu przed ustąpieniem przewidywanego nadiru i powrotem liczby neutrofilów do wartości prawidłowych. Przedwczesne przerwanie leczenia filgrastymem przed osiągnięciem spodziewanego nadiru liczby neutrofilów nie jest zalecane. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml DawkowanieSposób podawania Filgrastym można podawać codziennie we wstrzyknięciu podskórnym lub w 30-minutowej infuzji dożylnej po uprzednim rozcieńczeniu 5% roztworem glukozy do infuzji (patrz punkt 6.6). W większości przypadków preferowaną drogą podania jest wstrzyknięcie podskórne. Istnieją pewne dowody pochodzące z badania z zastosowaniem dawki pojedynczej, że podanie dożylne może skracać czas działania leku. Znaczenie kliniczne tej obserwacji w przypadku podawania dawek wielokrotnych jest niejasne. Wybór drogi podania produktu powinien zależeć od indywidualnej sytuacji klinicznej. Pacjenci otrzymujący leczenie mieloablacyjne poprzedzające przeszczepienie szpiku Dawkowanie Zalecana dawka początkowa filgrastymu wynosi 1,0 mln IU (10 g)/kg mc./dobę. Pierwszą dawkę filgrastymu należy podawać co najmniej 24 godziny po chemioterapii oraz co najmniej 24 godziny po infuzji szpiku kostnego. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml DawkowaniePo ustąpieniu nadiru liczby neutrofilów, dobową dawkę filgrastymu należy dostosować w zależności od zmian liczby neutrofilów, wg następującego schematu: CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dawkowanie| Liczba neutrofilów | Dostosowanie dawki filgrastymu | | > 1,0 x 109/L przez 3 kolejne dni | Zmniejszyć dawkę do 0,5 mln IU (5 µg)/kgmc./dobę | | Następnie, jeśli ANC pozostaje > 1,0 x 109/Lprzez następne 3 dni z rzędu | Przerwać podawanie filgrastymu | | Jeśli ANC zmniejszy się do < 1,0 x 109/L w okresie leczenia, dawkę filgrastymu należy ponownie zwiększyć zgodnie z podanymi wyżej wskazówkami |
CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml DawkowanieANC = całkowita liczba neutrofilów Sposób podawania Filgrastym może być podawany w trwającej 30 minut infuzji dożylnej lub w trwającej 24 godziny ciągłej infuzji podskórnej. Filgrastym należy rozcieńczyć w 20 mL 5% roztworu glukozy do infuzji (patrz punkt 6.6). Mobilizacja PBPCs u pacjentów poddanych leczeniu mielosupresyjnemu lub mieloablacyjnemu przed autogenicznym przeszczepem PBPC Dawkowanie Zalecana dawka filgrastymu w celu mobilizacji PBPC, gdy lek stosowany jest w monoterapii wynosi 1,0 mln IU (10 g)/kg mc./dobę, przez 5 do 7 kolejnych dni. Czas wykonania leukaferezy: 1 lub 2 zabiegi leukaferezy w dniu 5. i 6. są często wystarczające. W innych sytuacjach konieczne może być wykonanie dodatkowych zabiegów leukaferezy. Podawanie filgrastymu należy kontynuować aż do ostatniej leukaferezy. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml DawkowanieZalecana dawka filgrastymu w mobilizacji PBPC po chemioterapii mielosupresyjnej wynosi 0,5 mln IU (5 g)/kg mc./dobę począwszy od pierwszego dnia po zakończeniu chemioterapii, aż do ustąpienia przewidywanego nadiru liczby neutrofilów i jej normalizacji. Leukaferezę należy wykonać w okresie, gdy ANC wzrośnie z < 0,5 x 10 9 /L do > 5,0 x 10 9 /L. U pacjentów, którzy nie byli w przeszłości poddani intensywnej chemioterapii, jednorazowa leukafereza jest często wystarczająca. W innych sytuacjach zaleca się wykonanie dodatkowych zabiegów leukaferezy. Sposób podawania Podawanie filgrastymu w monoterapii w celu mobilizacji PBPC: Filgrastym można podawać w trwającej 24 godziny ciągłej infuzji podskórnej lub w postaci wstrzyknięcia podskórnego. Przed podaniem w postaci infuzji filgrastym należy rozcieńczyć w 20 mL 5% roztworu glukozy do infuzji (patrz punkt 6.6). CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml DawkowaniePodawanie filgrastymu w celu mobilizacji PBCB po chemioterapii mielosupresyjnej: Filgrastym należy podawać w postaci wstrzyknięcia podskórnego. Mobilizacja PBPC u zdrowych dawców przed allogenicznym przeszczepem PBPC Dawkowanie W celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców, filgrastym należy podawać w dawce 1,0 mln IU (10 g)/kg mc./dobę przez 4-5 kolejnych dni. Leukaferezę należy rozpocząć w dniu 5. i kontynuować do dnia 6., jeśli jest to konieczne, tak, by możliwe było pobranie 4 x 10 6 komórek CD34 + /kg masy ciała biorcy. Sposób podawania Filgrastym należy podawać w postaci wstrzyknięcia podskórnego. Pacjenci z ciężką przewlekłą neutropenią (SCN) Dawkowanie Neutropenia wrodzona Zalecana dawka początkowa wynosi 1,2 mln IU (12 g)/kg mc./dobę, jako dawka pojedyncza lub dawki podzielone. Neutropenia idiopatyczna lub cykliczna Zalecana dawka początkowa wynosi 0,5 mln IU (5 g)/kg mc./dobę, jako dawka pojedyncza lub dawki podzielone. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml DawkowanieDostosowanie dawki Filgrastym należy podawać codziennie we wstrzyknięciu podskórnym, aż liczba neutrofilów zwiększy się i będzie się utrzymywać na poziomie przekraczającym 1,5 x 10 9 /L. Po uzyskaniu reakcji na leczenie należy ustalić minimalną skuteczną dawkę leku, zapewniającą utrzymanie tego efektu. Aby utrzymać odpowiednią liczbę neutrofilów konieczne jest przewlekłe codzienne podawanie leku. Po 1-2 tygodniach leczenia dawkę początkową można podwoić lub zmniejszyć o połowę w zależności od reakcji danego pacjenta na leczenie. Następnie dawkę można indywidualnie dostosowywać co 1-2 tygodnie, tak by przeciętna liczba neutrofilów utrzymywała się pomiędzy 1,5 x 10 9 /L a 10 x 10 9 /L. U pacjentów z ciężkimi zakażeniami można rozważyć szybsze zwiększanie dawki. W badaniach klinicznych u 97% pacjentów z reakcją na leczenie pełna odpowiedź wystąpiła po zastosowaniu dawki ≤ 2,4 mln IU (24 g)/kg mc./dobę. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml DawkowanieBezpieczeństwo przewlekłego stosowania filgrastymu w dawce większej niż 2,4 mln IU (24 g)/kg mc./dobę u pacjentów z SCN nie zostało ustalone. Sposób podawania Neutropenia wrodzona, idiopatyczna lub cykliczna: Filgrastym należy podawać w postaci wstrzyknięcia podskórnego. Pacjenci zakażeni wirusem HIV Dawkowanie Odwrócenie neutropenii Zalecana dawka początkowa filgrastymu wynosi 0,1 mln IU (1 g)/kg mc./dobę i może być zwiększona maksymalnie do 0,4 mln IU (4 g)/kg mc./dobę. Lek należy podawać do chwili, gdy liczba neutrofilów osiągnie wartości prawidłowe i może być utrzymana na tym poziomie (ANC > 2,0 x 10 9 /L). W badaniach klinicznych u ponad 90% pacjentów uzyskano odpowiedź na leczenie tymi dawkami, a odwrócenie neutropenii nastąpiło średnio po 2 dniach. U niewielkiej liczby pacjentów (< 10%) dla odwrócenia neutropenii konieczne było podanie dawek do 1,0 mln IU (10 g)/kg mc./dobę. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml DawkowanieUtrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów Po odwróceniu neutropenii należy ustalić minimalną skuteczną dawkę leku pozwalającą na utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów. Zaleca się dostosowanie dawki początkowej i podawanie co drugą dobę 30 mln IU (300 g)/dobę. Może zajść konieczność dalszego dostosowania dawki, w zależności od bezwzględnej liczby neutrofilów, tak by utrzymywała się ona powyżej wartości 2,0 x 10 9 /L. W badaniach klinicznych konieczne było podawanie dawki 30 mln IU (300 g)/dobę przez 1-7 dni w tygodniu, by utrzymać ANC powyżej 2,0 x 10 9 /L, a średnia częstość podawania leku wynosiła 3 dni w tygodniu. W celu utrzymania wartości ANC > 2,0 x 10 9 /L może zajść konieczność długoterminowego podawania leku. Sposób podawania Odwrócenie neutropenii lub utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów: Filgrastym należy podawać w postaci wstrzyknięcia podskórnego. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml DawkowanieSzczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych z filgrastymem uczestniczyła niewielka liczba pacjentów w podeszłym wieku, jednak nie przeprowadzono specjalnych badań z udziałem tej grupy wiekowej i dlatego nie można sformułować specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek Badania z zastosowaniem filgrastymu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby wykazują, że profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny jest podobny jak u osób z prawidłową czynnością tych narządów. W tej sytuacji nie ma konieczności dostosowywania dawki leku. Stosowanie u dzieci z SCN i nowotworem złośliwym Sześćdziesiąt pięć procent pacjentów uczestniczących w programie badawczym dotyczącym SCN stanowiły osoby w wieku poniżej 18 lat. Skuteczność leczenia była wyraźna w tej grupie wiekowej, której większość stanowili pacjenci z wrodzoną neutropenią. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml DawkowanieNie stwierdzono różnic w profilu bezpieczeństwa leku u dzieci leczonych z powodu SCN. Dane z badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci wskazują, że bezpieczeństwo i skuteczność stosowania filgrastymu są podobne u dorosłych i dzieci otrzymujących chemioterapię środkami cytotoksycznymi. Zalecenia dotyczące dawkowania leku u dzieci są takie same jak u dorosłych otrzymujących mielosupresyjną chemioterapię cytotoksyczną. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dla wszystkich wskazań Nadwrażliwość U pacjentów otrzymujących filgrastym zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, występujące po rozpoczęciu lub podczas leczenia. U pacjentów z klinicznie istotną nadwrażliwością należy trwale zaprzestać podawania filgrastymu. Nie należy podawać filgrastymu pacjentom z nadwrażliwością na pegfilgrastym lub filgrastym w wywiadzie. Działania niepożądane w obrębie płuc Po podaniu G-CSF zgłaszano działania niepożądane w obrębie płuc, zwłaszcza śródmiąższową chorobę płuc. Zwiększone ryzyko może wystąpić u pacjentów z ostatnio zaobserwowanymi naciekami w płucach lub zapaleniem płuc. Wystąpienie objawów płucnych, takich jak kaszel, gorączka i duszność wraz z objawami radiologicznymi, świadczącymi o naciekach w płucach i pogorszeniem czynności płuc mogą świadczyć o rozwijającym się zespole ostrej niewydolności oddechowej (ang. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościacute respiratory distress syndrome , ARDS). W takich przypadkach należy przerwać podawanie filgrastymu i zastosować odpowiednie leczenie. Kłębuszkowe zapalenie nerek U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym zgłaszano występowanie kłębuszkowego zapalenia nerek. Na ogół objawy kłębuszkowego zapalenia nerek ustępowały po zmniejszeniu dawki filgrastymu i pegfilgrastymu lub zaprzestaniu ich podawania. Zaleca się regularne przeprowadzanie badania ogólnego moczu. Zespół przesiąkania włośniczek Po podaniu G-CSF zgłaszano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek (ang. capillary leak syndrome , CLS), który może zagrażać życiu, jeśli jego leczenie jest opóźnione, i który charakteryzuje się takimi objawami, jak niedociśnienie tętnicze, hipoalbuminemia, obrzęki i zagęszczenie krwi. Pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek należy ściśle kontrolować oraz rozpocząć standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrz punkt 4.8). CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościPowiększenie i pęknięcie śledziony Po zastosowaniu filgrastymu zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych dawców obserwowano na ogół przebiegające bezobjawowo przypadki powiększenia śledziony oraz pęknięcia śledziony. Niektóre przypadki pęknięcia śledziony były śmiertelne. Dlatego należy uważnie monitorować wielkość śledziony (np. w badaniu fizykalnym, ultrasonograficznym). Należy wziąć pod uwagę możliwość pęknięcia śledziony u dawców i (lub) pacjentów zgłaszających ból w lewej górnej części brzucha lub w górnej części barku. Zmniejszenie dawki filgrastymu powodowało spowolnienie lub zatrzymanie dalszego powiększania śledziony u pacjentów z przewlekłą neutropenią, a u 3% pacjentów konieczne było wykonanie splenektomii. Wzrost komórek nowotworowych Czynnik wzrostu kolonii granulocytów może stymulować wzrost komórek szpikowych in vitro i podobne działanie można również zaobserwować in vitro w przypadku niektórych komórek pozaszpikowych. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościZespół mielodysplastyczny lub przewlekła białaczka szpikowa Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym lub przewlekłą białaczką szpikową nie zostały ustalone. Nie zaleca się stosowania filgrastymu w tych chorobach. Należy zwrócić szczególną uwagę na zróżnicowanie przemiany blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej od przemiany blastycznej w ostrej białaczce szpikowej. Ostra białaczka szpikowa Ze względu na ograniczone dane, dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową (ang. acute myelogenous leukemia , AML), podczas podawania filgrastymu należy zachować ostrożność. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność podawania filgrastymu de novo u pacjentów w wieku < 55 lat z ostrą białaczką szpikową i dobrze rokującymi zmianami cytogenetycznymi [t(8;21), t(15;17) i inv(16)] nie zostały ustalone. Małopłytkowość U pacjentów otrzymujących filgrastym zgłaszano przypadki małopłytkowości. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościW związku z tym u pacjentów należy ściśle monitorować liczbę płytek krwi, szczególnie podczas pierwszych kilku tygodni leczenia filgrastymem. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki filgrastymu u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią, u których rozwinęła się małopłytkowość (liczba płytek krwi < 100 x 10 9 /L). Leukocytoza Liczba białych krwinek obserwowana u mniej niż 5% pacjentów z nowotworem otrzymujących filgrastym w dawkach większych niż 0,3 mln IU/kg mc./dobę (3 μg/kg mc./dobę), wynosiła 100 x 10 9 /L lub więcej. Nie zgłaszano działań niepożądanych związanych bezpośrednio z leukocytozą tego stopnia. Biorąc jednak pod uwagę ryzyko związane z ciężką leukocytozą, podczas leczenia filgrastymem należy regularnie oznaczać liczbę białych krwinek. Jeśli liczba leukocytów będzie większa niż 50 x 10 9 /L po wystąpieniu przewidywanego nadiru, należy natychmiast przerwać podawanie filgrastymu. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościJednak podczas podawania filgrastymu w celu mobilizacji PBPC filgrastym należy odstawić lub zmniejszyć jego dawkę, jeśli liczba leukocytów będzie większa niż > 70 x 10 9 /L. Immunogenność Podobnie, jak w przypadku wszystkich białek leczniczych, możliwe jest wystąpienie immunogenności. Częstość powstawania przeciwciał skierowanych przeciwko filgrastymowi jest ogólnie mała. Jak w przypadku wszystkich biologicznych produktów leczniczych, spodziewane jest powstanie przeciwciał wiążących; jednak, jak dotąd nie zaobserwowano, aby miały właściwości neutralizujące. Zapalenie aorty Zapalenie aorty zgłaszano po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi. Zaobserwowane objawy obejmują gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia (np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek). CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościW większości przypadków zapalenie aorty zdiagnozowano za pomocą tomografii komputerowej i zwykle ustępowało ono po odstawieniu G-CSF. Patrz również punkt 4.8. Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności związane z chorobami współistniejącymi Szczególne środki ostrożności u pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłaszano występowanie przełomów sierpowatokrwinkowych, prowadzących niekiedy do zgonu. Lekarze powinni zachować ostrożność, przepisując filgrastym pacjentom z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Osteoporoza U pacjentów ze współistniejącymi chorobami przebiegającymi z osteoporozą, otrzymujących ciągłe leczenie filgrastymem przez ponad 6 miesięcy, może być wskazane kontrolowanie gęstości kości. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościSzczególne środki ostrożności u pacjentów z nowotworem złośliwym Filgrastymu nie należy stosować w celu zwiększenia dawki chemioterapii lekami cytotoksycznymi poza ustalone schematy dawkowania. Ryzyko związane ze zwiększeniem dawki chemioterapeutyku Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów otrzymujących chemioterapeutyki w dużych dawkach, ponieważ nie wykazano, by takie postępowanie dało lepsze wyniki leczenia nowotworu, a zwiększenie dawki chemioterapeutyków może prowadzić do nasilenia działań toksycznych, w tym dotyczących serca, płuc, układu nerwowego i skóry (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego poszczególnych chemioterapeutyków). Wpływ chemioterapii na erytrocyty i trombocyty Leczenie filgrastymem w monoterapii nie wyklucza wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości, wywołanych stosowaniem chemioterapeutyków o działaniu mielosupresyjnym. Ze względu na możliwość zwiększenia dawki chemioterapeutyku (np. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościotrzymywania pełnych dawek zgodnie z zaleconym schematem dawkowania) u pacjenta może zwiększać się ryzyko małopłytkowości i niedokrwistości. Zaleca się regularne kontrolowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas monoterapii lub leczenia skojarzonego chemioterapeutykami, o których wiadomo, że wywołują ciężką małopłytkowość. Wykazano, że zastosowanie PBPC zmobilizowanych filgrastymem zmniejsza nasilenie i czas trwania małopłytkowości po chemioterapii mielosupresyjnej lub mieloablacyjnej. Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa u pacjentów z rakiem piersi i płuc W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu rozwój zespołu mielodysplastycznego (MDS, ang. myelodysplastic syndrome) i ostrej białaczki szpikowej (AML) był związany ze stosowaniem pegfilgrastymu, alternatywnego leku G-CSF, w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią u pacjentów z rakiem piersi i płuc. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościNie zaobserwowano podobnego związku między filgrastymem a MDS/AML. Niemniej jednak pacjenci z rakiem piersi i pacjenci z rakiem płuc powinni być monitorowani w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS/AML. Inne szczególne środki ostrożności Działanie filgrastymu u pacjentów ze znacznie zmniejszoną liczbą mieloidalnych komórek progenitorowych nie zostało zbadane. Filgrastym działa głównie na prekursory neutrofilów, powodując zwiększenie liczby neutrofilów. Dlatego u pacjentów ze zmniejszoną liczbą prekursorów reakcja na leczenie może być słabsza (np. u osób otrzymujących intensywną radioterapię lub chemioterapię, bądź u pacjentów z naciekami nowotworowymi szpiku). U pacjentów poddawanych chemioterapii z zastosowaniem dużych dawek, a następnie przeszczepowi, zgłaszano niekiedy zaburzenia naczyń, w tym chorobę zarostową żył i zaburzenia objętości płynów. Zgłaszano przypadki wystąpienia choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (ang. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościgraft versus host disease , GvHD) i zgonów u pacjentów otrzymujących G-CSF po allogenicznym przeszczepie szpiku kostnego (patrz punkty 4.8 i 5.1). Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na leczenie czynnikiem wzrostu było związane z przemijającymi nieprawidłowościami w obrazowaniu kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretowania wyników badań obrazowych kości. Szczególne środki ostrożności u pacjentów poddanych mobilizacji PBPC Mobilizacja Brak prospektywnych, randomizowanych badań porównujących dwie zalecane metody mobilizacji (filgrastym w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią lekami mielosupresyjnymi) w tej samej populacji pacjentów. Stopień zróżnicowania pomiędzy poszczególnymi pacjentami oraz pomiędzy wynikami badań laboratoryjnych komórek CD34 + utrudnia bezpośrednie porównanie wyników różnych badań. Z tego względu trudno jest zalecić optymalną metodę. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościWybór metody mobilizacji dla każdego pacjenta należy rozważyć w kontekście ogólnych celów leczenia. Wcześniejsze stosowanie leków cytotoksycznych U pacjentów, którzy wcześniej przebyli bardzo intensywne leczenie mielosupresyjne, może nie występować wystarczająca mobilizacja komórek PBPC, umożliwiająca uzyskanie zalecanego minimalnego uzysku komórek (≥ 2,0 x 10 6 komórek CD34 + /kg mc.) lub przyspieszenia regeneracji płytek krwi w tym samym stopniu. Niektóre leki cytotoksyczne wykazują szczególne działanie toksyczne na pulę krwiotwórczych komórek progenitorowych i mogą negatywnie wpływać na mobilizację komórek progenitorowych. Takie leki, jak melfalan, karmustyna (BCNU) i karboplatyna, podawane przez dłuższy czas przed próbami mobilizacji komórek progenitorowych, mogą zmniejszać uzysk tych komórek. Wykazano jednak, że podawanie melfalanu, karboplatyny lub BCNU razem z filgrastymem powoduje skuteczną mobilizację komórek progenitorowych. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościJeśli przewiduje się przeszczepienie PBPC, zaleca się, by zabieg mobilizacji komórek macierzystych planować na wczesnym etapie leczenia. U tych pacjentów należy zwrócić szczególną uwagę na liczbę mobilizowanych komórek progenitorowych przed zastosowaniem chemioterapeutyku w dużych dawkach. Jeśli uzysk komórek progenitorowych jest niewystarczający, zgodnie z podanymi wyżej kryteriami należy rozważyć alternatywne metody leczenia bez udziału komórek progenitorowych. Ocena uzysku komórek progenitorowych Podczas oceny liczby pobranych komórek progenitorowych u pacjentów leczonych filgrastymem należy zwrócić szczególną uwagę na metodę oceny ilościowej. Wyniki analizy liczby komórek CD34 + metodą cytometrii przepływowej różnią się w zależności od dokładności metody liczenia komórek i dlatego zalecenia dotyczące liczby komórek oparte na wynikach badań uzyskanych w innych laboratoriach należy interpretować z zachowaniem ostrożności. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościAnaliza statystyczna związku pomiędzy liczbą przeszczepionych komórek CD34 + a szybkością regeneracji płytek krwi po chemioterapii z zastosowaniem dużych dawek wskazuje na istnienie złożonej, lecz ciągłej zależności. Zalecenie minimalnego uzysku ≥ 2,0 x 10 6 komórek CD34 + /kg zostało sformułowane na podstawie opublikowanych wyników doświadczeń opisujących zadowalającą odnowę hematologiczną. Uzyskanie większej liczby komórek wydaje się korelować z szybszą regeneracją, a mniejszej liczby – z wolniejszą regeneracją. Szczególne środki ostrożności u zdrowych dawców poddanych mobilizacji PBPC Mobilizacja PBPC nie zapewnia bezpośrednich korzyści klinicznych dla zdrowych dawców i należy ją rozważyć wyłącznie w przypadku allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych. Mobilizację PBPC należy rozważyć wyłącznie u dawców, którzy spełniają prawidłowe kliniczne i laboratoryjne kryteria dla dawców komórek macierzystych, zwracając szczególną uwagę na wyniki badań hematologicznych i choroby zakaźne. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościBezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu nie zostały ocenione u zdrowych dawców w wieku < 16 lat lub > 60 lat. U 35% analizowanych pacjentów obserwowano przemijającą małopłytkowość (płytki krwi < 100 x 10 9 /L) po podaniu filgrastymu i wykonaniu leukaferezy. Wśród tych pacjentów zgłoszono dwa przypadki, w których liczba płytek krwi wyniosła < 50 x 10 9 /L, co przypisywano zabiegowi leukaferezy. Jeśli konieczne jest wykonanie więcej niż jednego zabiegu leukaferezy, należy zwrócić szczególną uwagę na dawców z liczbą płytek krwi < 100 x 10 9 /L przed wykonaniem leukaferezy; w zasadzie leukaferezy nie należy przeprowadzać, jeśli liczba płytek krwi wynosi < 75 x 10 9 /L. Leukaferezy nie należy wykonywać u dawców, którzy przyjmują leki przeciwzakrzepowe ani u osób, u których stwierdzono zaburzenia hemostazy. Dawców otrzymujących G-CSF w celu mobilizacji PBPC należy kontrolować do czasu powrotu do normy wartości parametrów hematologicznych. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościSzczególne środki ostrożności u biorców allogenicznych PBPC poddanych mobilizacji filgrastymem Obecnie dostępne dane wskazują, że interakcje immunologiczne pomiędzy allogenicznym przeszczepem PBPC a biorcą mogą mieć związek ze zwiększonym, w porównaniu do przeszczepu szpiku kostnego, ryzykiem ostrej i przewlekłej GvHD. Szczególne środki ostrożności u pacjentów z SCN Filgrastymu nie należy podawać pacjentom z ciężką wrodzoną neutropenią, u których występuje białaczka lub oznaki rozwoju zmian białaczkowych. Morfologia krwi Występują również inne zmiany dotyczące komórek krwi, w tym niedokrwistość i przemijające zwiększenie liczby komórek progenitorowych mieloidalnych, co powoduje konieczność ścisłej kontroli liczby komórek. Przekształcenie w białaczkę lub zespół mielodysplastyczny Należy zachować szczególną ostrożność podczas diagnozowania SCN, różnicując je od innych zaburzeń układu krwiotwórczego, takich jak niedokrwistość aplastyczna, mielodysplazja i białaczka szpikowa. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościPrzed leczeniem należy wykonać pełną morfologię krwi z rozmazem i określeniem liczby płytek oraz mielogram i badanie kariotypu. W badaniach klinicznych z udziałem leczonych filgrastymem pacjentów z SCN, odnotowano niewielką częstość występowania (około 3%) zespołów mielodysplastycznych (MDS) lub białaczki. Obserwacja ta dotyczyła wyłącznie pacjentów z wrodzoną neutropenią. MDS i białaczki są naturalnym powikłaniem choroby podstawowej, a ich związek z leczeniem filgrastymem jest niepewny. W podgrupie około 12% pacjentów z prawidłowym wynikiem badań cytogenetycznych przed rozpoczęciem leczenia, powtórne rutynowe badanie wykazało nieprawidłowości, w tym monosomię. Obecnie nie jest jasne, czy długotrwałe leczenie pacjentów z SCN predysponuje do wystąpienia anomalii cytogenetycznych, przejścia w MDS lub białaczkę. Zaleca się regularne morfologiczne i cytogenetyczne badania szpiku kostnego (co około 12 miesięcy). CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościInne szczególne środki ostrożności Należy wykluczyć takie przyczyny przemijającej neutropenii, jak zakażenia wirusowe. Często zgłaszanym działaniem niepożądanym był krwiomocz. U niewielkiej liczby pacjentów występował białkomocz. Z tego względu należy regularnie wykonywać badanie moczu. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku u noworodków i pacjentów z neutropenią autoimmunologiczną nie zostały ustalone. Szczególne środki ostrożności u pacjentów zakażonych wirusem HIV Morfologia krwi Należy ściśle kontrolować całkowitą liczę neutrofilów (ANC), zwłaszcza podczas kilku pierwszych tygodni leczenia filgrastymem. U niektórych pacjentów następuje bardzo szybka reakcja na leczenie, ze znacznym zwiększeniem liczby neutrofilów po podaniu początkowej dawki filgrastymu. Zaleca się, by przez pierwsze 2-3 dni podawania filgrastymu codziennie oznaczać ANC. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościW późniejszym okresie zaleca się, by ANC oznaczać co najmniej dwa razy w tygodniu przez pierwsze dwa tygodnie, a następnie raz w tygodniu lub raz na dwa tygodnie w okresie leczenia podtrzymującego. Podczas przerywanego stosowania dawek wynoszących 30 mln IU (300 µg) filgrastymu na dobę, mogą z czasem wystąpić znaczne wahania ANC. Aby stwierdzić wartości minimalne lub nadir ANC u danego pacjenta, zaleca się pobieranie krwi do badań bezpośrednio przed podaniem zaplanowanej dawki filgrastymu. Ryzyko związane ze zwiększaniem dawek mielosupresyjnych produktów leczniczych Leczenie filgrastymem w monoterapii nie wyklucza wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości, wywołanych przyjmowaniem mielosupresyjnych produktów leczniczych. Z uwagi na możliwość podawania większych dawek lub większej liczby produktów leczniczych podczas leczenia filgrastymem, u pacjenta może zwiększać się ryzyko małopłytkowości i niedokrwistości. Zaleca się regularne kontrolowanie morfologii krwi (patrz wyżej). CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościZakażenia i nowotwory złośliwe powodujące mielosupresję Neutropenia może być spowodowana naciekaniem szpiku w wyniku zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi, takimi jak Mycobacterium avium complex (MAC) lub przez nowotwory złośliwe, takie jak chłoniaki. U pacjentów z zakażeniami lub nowotworami złośliwymi naciekającymi szpik kostny, oprócz podawania filgrastymu w leczeniu neutropenii należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia choroby podstawowej. Nie określono dobrze wpływu filgrastymu na neutropenię wywołaną zakażeniami lub nowotworami złośliwymi naciekającymi szpik kostny. Wszyscy pacjenci Sorbitol Ratiograstim zawiera sorbitol (E420). Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Do podania dożylnego Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościDziedziczna nietolerancja fruktozy może nie być jeszcze zdiagnozowana u niemowląt i małych dzieci (w wieku poniżej 2 lat). Produkty lecznicze (zawierające sorbitol/fruktozę) podawane dożylnie mogą stanowić zagrożenie dla życia takich dzieci. Są one przeciwwskazane u tych dzieci, chyba że jest to bezwzględnie konieczne i brak jest alternatywnych produktów leczniczych. Przed zastosowaniem tego produktu leczniczego u pacjentów z objawami z dziedzicznej nietolerancji fruktozy należy przeprowadzić szczegółowy wywiad. Sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ampułko-strzykawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania filgrastymu podawanego w tym samym dniu co chemioterapia mielosupresyjna nie zostały ostatecznie ustalone. Biorąc pod uwagę wrażliwość szybko dzielących się komórek mieloidalnych na chemioterapię cytotoksyczną o działaniu mielosupresyjnym, nie zaleca się stosowania filgrastymu w okresie od 24 godzin przed do 24 godzin po chemioterapii. Wstępne dane pochodzące od niewielkiej liczby pacjentów leczonych jednocześnie filgrastymem i 5-fluorouracylem wskazują, że może dojść do pogłębienia neutropenii. Dotychczas nie przeprowadzono jeszcze badań klinicznych nad możliwymi interakcjami z innymi krwiotwórczymi czynnikami wzrostu i cytokinami. Lit sprzyja uwalnianiu neutrofilów i dlatego może nasilać działanie filgrastymu. Mimo że nie przeprowadzono jeszcze formalnych badań nad tą interakcją, brak dowodów na jej szkodliwość. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania filgrastymu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. U królików stwierdzono zwiększenie częstości utraty zarodka przy dużej wielokrotności ekspozycji klinicznej i występowaniu działania toksycznego u matki (patrz punkt 5.3). Istnieją doniesienia w literaturze o przenikaniu filgrastymu przez łożysko u kobiet w ciąży. Nie zaleca się stosowania filgrastymu u kobiet w ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy filgrastym i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionych piersią noworodków i niemowląt. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie filgrastymu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęPłodność Filgrastym nie wpływał na zdolność do reprodukcji ani na płodność u samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3). CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Filgrastym może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu filgrastymu mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8). CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najcięższych działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas leczenia filgrastymem, należą: reakcja anafilaktyczna, ciężkie działania niepożądane w obrębie płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc i ARDS), zespół przesiąkania włośniczek, ciężka splenomegalia/pęknięcie śledziony, przekształcenie w zespół mielodysplastyczny lub białaczkę u pacjentów z SCN, „choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi” (ang. Graft versus Host Disease , GvHD) u pacjentów poddanych allogenicznemu przeszczepieniu szpiku kostnego lub transplantacji komórek progenitorowych krwi obwodowej i przełom sierpowatokrwinkowy u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą: gorączka, bóle mięśniowo-szkieletowe (w tym ból kości, ból kręgosłupa, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból szyi), niedokrwistość, wymioty i nudności. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądaneW badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z nowotworem złośliwym bóle mięśniowo-szkieletowe o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym występowały u 10% pacjentów, a o nasileniu ciężkim – u 3% pacjentów. b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane w tabeli poniżej opisują działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i spontanicznie. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane zostały wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądane| Klasyfikacjaukładówi narządów MedDRA | Działania niepożądane | | Bardzo często (≥ 1/10) | Często(≥ 1/100 do< 1/10) | Niezbyt często (≥ 1/1 000 do< 1/100) | Rzadko(≥ 1/10 000 do< 1/1 000) | Bardzo rzadko (< 1/10 000) | | Zakażeniai zarażenia pasożytnicze | | Posocznica Zapalenie oskrzeli Zakażenia górnych dróg odde chowychZakażenie drógmoczowych | | | | | Zaburzenia krwii układu chłonnego | Małopłytkowość Niedokrwistośće | Powiększe nie śledzionya Zmniejszenie stężeniahemo globinye | Leuko cytozaa | Pęknięcie śledzionya Niedo krwistość sierpowato krwinkowa zprzełomem | | | Zaburzenia układu immunologi cznego | | | Nadwraż liwość Nadwraż liwość na leka Chorobaprzeszczep przeciw gospodarzowib | Reakcja anafilak tyczna | | | Zaburzenia metabolizm ui odżywiani | | Zmniejszenie łaknieniae Zwiększenie aktywności dehydro genazy mlecza nowejwe krwi | Hiper urykemia Zwiększe nie stężenia kwasumoczowego we krwi | Zmniejszenie stężeniaglukozy we krwiDna rzekomaa (Chondro kalcynoza pirofosforanowa) Zaburzenia objętości płynóww organizmie | | | Zaburzenia psychiczne | | Bezsenność | | | | | Zaburzeniaukładunerwowego | Ból głowya | Zawroty głowyHipoestezja Parestezja | | | | | Zaburzenia naczyniowe | | Nadciśnienie tętnicze Niedociśnienietętnicze | Chorobazarostowa żyłd | Zespół przesiąkania włośniczekaZapalenie aorty | | | Zaburzenia układu oddechoweg o, klatki piersioweji śródpiersia | | Krwioplucie Duszność KaszelaBól w części ustnej gardłaa,e Krwawienie z nosa | Zespół ostrej niewydol ności oddechoweja Niewydolność oddechowaaObrzęk płuca Krwotok płucny | | |
CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądane | | | Śródmiąż szowa choroba płucaNacieki płucneaNiedotle nienie | | | | Zaburzeniażołądkai jelit | Biegunkaa, eWymiotya,eNudnościa | Ból w jamieustnej Zaparciae | | | | | Zaburzeniawątrobyi drógżółciowych | | Hepatomegalia Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi | Zwiększenie aktywności amino transferazy asparaginianowe jZwiększenie aktywności gammaglutamyl otransferazy | | | | Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej | Łysieniea | WysypkaaRumień | Wysypka grudkowo- plamkowa | Zapalenie naczyń skórya Zespół Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa) | | | Zaburzenia mięśniowo-s zkieletowe i tkanki łącznej | Bólmięśniowo-szkie letowyc | Skurcze mięśni | Osteo poroza | Zmniejsze nie gęstości kości Zaostrzeniereumatoidalnegozapalenia stawów | | | Zaburzenia nereki dróg moczowych | | Dyzuria Hematuria | Białkomocz | Kłębuszkowe zapalenie nerek Nieprawidłowoś ciw wynikachbadań moczu | | | Zaburzenia ogólnei stanyw miejscu podania | Zmęczeniea Zapalenie błon śluzowycha Gorączka | Bólw klatce piersioweja Bóla Asteniaa Złe samo poczuciee Obrzękiobwodowee | Reakcja w miejscu wstrzyk nięcia | | | | Urazy, zatruciai powikłania po zabiegach | | Reakcja poprzeto czeniowae | | | |
CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądanea Patrz punkt c (opis wybranych działań niepożądanych) b U pacjentów po allogenicznej transplantacji szpiku kostnego zgłaszano przypadki GvHD i zgonów (patrz punkt c) c Obejmuje ból kości, ból pleców, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból szyi d Przypadki zaobserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów poddawanych przeszczepowi szpiku kostnego lub mobilizacji PBPC e Działania niepożądane o większej częstości występowania u pacjentów leczonych filgrastymem w porównaniu do częstości występowania u pacjentów otrzymujących placebo i związane z następstwami choroby nowotworowej lub chemioterapii cytotoksycznej c. Opis wybranych działań niepożądanych Nadwrażliwość W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję, wysypkę, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, duszność i niedociśnienie tętnicze, występujące po rozpoczęciu lub podczas trwania leczenia. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądaneZgłoszenia tych działań były częstsze po podaniu iv. W niektórych przypadkach nawrót objawów obserwowano po ponownym podaniu leku, co wskazuje na związek przyczynowy. Ratiograstim należy ostatecznie odstawić u pacjentów z ciężką reakcją alergiczną. Działania niepożądane w obrębie płuc W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie działań niepożądanych dotyczących płuc, w tym śródmiąższową chorobę płuc, obrzęk płuc oraz nacieki w płucach, w niektórych przypadkach prowadzące do wystąpienia niewydolności oddechowej lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome , ARDS,), które mogą być śmiertelne (patrz punkt 4.4). Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony Po podaniu filgrastymu odnotowano przypadki powiększenia śledziony oraz pęknięcia śledziony. Niektóre przypadki pęknięcia śledziony zakończyły się zgonem (patrz punkt 4.4). CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądaneZespół przesiąkania włośniczek Po zastosowaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów zgłaszano przypadki zespołu przesiąkania włośniczek. Występował on na ogół u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, z posocznicą, u pacjentów otrzymujących wielolekową chemioterapię lub poddawanych aferezie (patrz punkt 4.4). Zapalenie naczyń krwionośnych skóry U pacjentów leczonych filgrastymem zgłaszano przypadki zapalenia naczyń krwionośnych skóry. Mechanizm zapalenia naczyń u pacjentów otrzymujących filgrastym jest nieznany. Podczas długotrwałego stosowania przypadki zapalenia naczyń krwionośnych skóry zgłoszono u 2% pacjentów z SCN. Leukocytoza U 41% zdrowych dawców zgłoszono przypadki leukocytozy (WBC > 50 x 10 9 /L), natomiast u 35% dawców – przemijającą małopłytkowość (płytki krwi < 100 x 10 9 /L) po podaniu filgrastymu i wykonaniu leukaferezy (patrz punkt 4.4). CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądaneZespół Sweeta U pacjentów leczonych filgrastymem zgłoszono przypadki zespołu Sweeta (ostrej gorączkowej dermatozy neutrofilowej). Dna rzekoma (chondrokalcynoza pirofosforanowa) U pacjentów z nowotworem złośliwym leczonych filgrastymem zgłaszano przypadki dny rzekomej (chondrokalcynozy pirofosforanowej). GvHD U pacjentów otrzymujących G-CSF po allogicznym przeszczepieniu szpiku kostnego zgłaszano przypadki choroby GvHD oraz zgonów pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.1). d. Dzieci i młodzież Dane z badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci wskazują, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu są podobne u dorosłych i dzieci otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną, co sugeruje brak związanych z wiekiem różnic w farmakokinetyce filgrastymu. Jedynym stale zgłaszanym działaniem niepożądanym był ból mięśniowo-szkieletowy, co nie różni się od doświadczenia w populacji dorosłych. Brak wystarczających danych do dalszej oceny stosowania filgrastymu u dzieci i młodzieży. e. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądaneInne szczególne grupy pacjentów Stosowanie u osób w podeszłym wieku Nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności między pacjentami w wieku powyżej 65 lat w porównaniu z młodszymi dorosłymi (w wieku > 18 lat) pacjentami otrzymującymi chemioterapię cytotoksyczną, a doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w reakcji na leczenie między pacjentami w podeszłym wieku, a młodszymi dorosłymi pacjentami. Brak wystarczających danych do oceny stosowania filgrastymu u pacjentów w podeszłym wieku w innych zatwierdzonych wskazaniach do stosowania filgrastymu. Dzieci i młodzież z SCN Zgłaszano przypadki zmniejszenia gęstości kości i osteoporozy u dzieci i młodzieży z SCN, leczonych przewlekle filgrastymem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądaneUmożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie ustalono jakie działanie występuje po przedawkowaniu filgrastymu. Przerwanie leczenia filgrastymem powoduje zazwyczaj 50% obniżenie liczby neutrofilów krążących w ciągu 1-2 dni, a następnie normalizację w ciągu 1-7 dni. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: immunostymulatory, czynniki wzrostu kolonii komórkowych, kod ATC: L03AA02 Ratiograstim jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu. Ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) jest glikoproteiną regulującą wytwarzanie i uwalnianie neutrofilów ze szpiku kostnego. Ratiograstim zawierający r-metHuG-CSF (filgrastym) powoduje znaczny wzrost liczby neutrofilów we krwi obwodowej w ciągu 24 godzin, przy niewielkim wzroście liczby monocytów. U niektórych pacjentów z SCN filgrastym może również wywoływać niewielki wzrost liczby granulocytów eozynochłonnych i bazofilów względem wartości wyjściowych; u niektórych z tych pacjentów przed leczeniem może wystąpić eozynofilia lub bazofilia. W zalecanym zakresie dawek wzrost liczby neutrofilów jest zależny od dawki. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneNeutrofile wytwarzane w odpowiedzi na leczenie filgrastymem wykazują prawidłową lub zwiększoną aktywność, co wykazały badania chemotaksji i fagocytozy. Po zakończeniu leczenia filgrastymem liczba krążących neutrofilów zmniejsza się o 50% w ciągu 1-2 dni, a następnie wraca do wartości prawidłowych w ciągu 1-7 dni. Zastosowanie filgrastymu u pacjentów otrzymujących chemioterapię prowadzi do znacznego zmniejszenia częstości występowania, nasilenia i czasu trwania neutropenii i neutropenii z gorączką. Leczenie filgrastymem znacznie skraca czas trwania neutropenii z gorączką, ogranicza stosowanie antybiotyków i skraca hospitalizację po chemioterapii indukcyjnej w ostrej białaczce szpikowej lub po leczeniu mieloablacyjnym poprzedzającym przeszczep szpiku kostnego. Nie dotyczy to zmniejszenia częstości występowania gorączki i udokumentowanych zakażeń. Czas trwania gorączki nie uległ skróceniu u pacjentów przechodzących leczenie mieloablacyjne poprzedzające przeszczep szpiku kostnego. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneZastosowanie filgrastymu, w monoterapii lub po chemioterapii, mobilizuje komórki progenitorowe we krwi obwodowej. Te autologiczne komórki PBPC można pobrać i podać w infuzji po chemioterapii dużymi dawkami, zamiast lub dodatkowo do przeszczepu szpiku. Podanie PBPC przyspiesza regenerację hematopoezy, skracając czas zagrożenia wystąpieniem powikłań krwotocznych i zmniejszając konieczność transfuzji płytek krwi. U biorców allogenicznych komórek PBPC zmobilizowanych przy pomocy filgrastymu odnowa hematologiczna była znacznie szybsza, pozwalając na istotne skrócenie czasu do samoistnej regeneracji płytek krwi, w porównaniu z allogenicznym przeszczepem szpiku kostnego. W jednym retrospektywnym europejskim badaniu, oceniającym zastosowanie G-CSF po allogenicznym przeszczepie szpiku kostnego u pacjentów z ostrymi białaczkami, wskazano na zwiększenie ryzyka wystąpienia GvHD, śmiertelności związanej z leczeniem (ang. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakodynamicznetreatment related mortality , TRM) i śmiertelności związanej z podawaniem G-CSF. W odrębnym retrospektywnym badaniu międzynarodowym z udziałem pacjentów z ostrymi lub przewlekłymi białaczkami szpikowymi nie zaobserwowano wpływu na ryzyko GvHD, TRM ani śmiertelności. Metaanaliza badań przeszczepów allogenicznych, w tym wyniki 9 prospektywnych, randomizowanych badań, 8 badań retrospektywnych i 1 badania kliniczno-kontrolnego, nie wykryła wpływu na ryzyko ostrej GvHD, przewlekłej GvHD ani wczesnej śmiertelności związanej z leczeniem. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Ryzyko względne (95% CI) GvHD i TRM po leczeniu G-CSF po przeszczepieniu szpiku kostnego | | Publikacja | Czas trwania badania | N | Ostra GvHD stopnia II–IV | Przewlekła GvHD | TRM | | Metaanaliza | 1986 – 2001a | 1 198 | 1,08 | 1,02 | 0,70 | | (2003) | | | (0,87; 1,33) | (0,82; 1,26) | (0,38; 1,31) | | Europejskie | 1992 – 2002b | 1 789 | 1,33 | 1,29 | 1,73 | | badanie | | | (1,08; 1,64) | (1,02; 1,61) | (1,30; 2,32) | | retrospektywn | | | | | | | e (2004) | | | | | | | Międzynarodo | 1995 – 2000b | 2 110 | 1,11 | 1,10 | 1,26 | | we badanie | | | (0,86; 1,42) | (0,86; 1,39) | (0,95; 1,67) | | retrospektywn | | | | | | | e (2006) | | | | | | | aAnaliza obejmuje badania dotyczące przeszczepu szpiku kostnego w tym okresie; w niektórych badaniach stosowano GM-CSF (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów)bAnaliza obejmuje pacjentów poddawanych przeszczepowi szpiku kostnego w tym okresie |
CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakodynamicznePrzed allogenicznym przeszczepem PBPC, u większości dawców stosowanie filgrastymu w celu mobilizacji PBPC pozwala na pobranie po dwóch leukafarezach 4 x 10 6 komórek CD34 + /kg mc. biorcy. Zdrowi dawcy otrzymują dawkę 10 g/kg mc./dobę podawaną podskórnie przez 4-5 kolejne dni. Stosowanie filgrastymu u pacjentów, dorosłych lub dzieci, z ciężką przewlekłą neutropenią (ciężką wrodzoną, cykliczną i idiopatyczną neutropenią) wywołuje utrzymujący się wzrost bezwzględnej liczby neutrofilów we krwi obwodowej oraz zmniejszenie występowania zakażeń i związanych z nimi powikłań. Stosowanie filgrastymu u pacjentów z zakażeniem HIV pozwala na utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów umożliwiając podawanie zaplanowanych dawek leków przeciwwirusowych i (lub) innych leków o działaniu mielosupresyjnym. Brak jest dowodów, by pacjenci z zakażeniem HIV leczeni filgrastymem wykazywali wzrost replikacji wirusa HIV. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakodynamicznePodobnie jak w przypadku innych krwiotwórczych czynników wzrostu, G-CSF wykazuje in vitro właściwości pobudzające względem ludzkich komórek śródbłonka. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Ratiograstim oceniano w randomizowanych, kontrolowanych badaniach III fazy u pacjentów z rakiem piersi, rakiem płuc i chłoniakiem nieziarniczym. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy produktem Ratiograstim a produktem referencyjnym w odniesieniu do czasu trwania ciężkiej neutropenii i częstości występowania neutropenii z gorączką. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne W randomizowanym, pojedynczo-ślepym, badaniu krzyżowym z zastosowaniem pojedynczej dawki, z udziałem 196 zdrowych ochotników wykazano, że po podaniu podskórnym i dożylnym, profil farmakokinetyczny produktu Ratiograstim był porównywalny do profilu farmakokinetycznego produktu referencyjnego. Wykazano, że klirens filgrastymu charakteryzuje się farmakokinetyką liniową zarówno po podaniu podskórnym jak i dożylnym. Okres półtrwania w fazie eliminacji filgrastymu z surowicy wynosi około 3,5 godziny, a klirens – około 0,6 mL/min/kg. Wlew ciągły filgrastymu przez okres do 28 dni u pacjentów po autologicznym przeszczepie szpiku nie dał żadnych dowodów na kumulację leku i wykazał porównywalne okresy półtrwania eliminacji. Istnieje dodatnia korelacja liniowa pomiędzy wysokością dawki a stężeniem filgrastymu w surowicy, niezależnie od tego czy lek podaje się dożylnie czy podskórnie. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakokinetycznePo podskórnym podaniu zalecanych dawek stężenia w surowicy utrzymywały się powyżej 10 ng/mL przez 8-16 godzin. Objętość dystrybucji we krwi wynosi około 150 mL/kg. U pacjentów z nowotworem złośliwym profil farmakokinetyczny produktu Ratiograstim i produktu referencyjnego był porównywalny po pojedynczym i wielokrotnym podskórnym podaniu leku. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności filgrastymu po podaniu wielokrotnym przez okres do 1 roku potwierdziły oczekiwane działania farmakologiczne, w tym zwiększenie liczby krwinek białych, rozrost elementów krwiotwórczych szpiku kostnego, hematopoezę pozaszpikową oraz powiększenie śledziony. Zmiany te były przemijające po przerwaniu leczenia. Wpływ filgrastymu na rozwój prenatalny badano u szczurów i królików. Dożylne podanie filgrastymu (80 μg/kg mc./dobę) królikom w okresie organogenezy powodowało działanie toksyczne u matki, obserwowano zwiększenie częstości spontanicznych poronień oraz poimplantacyjnej utraty płodów i zmniejszenie średniej liczby żywych płodów w miocie oraz masy płodów. Na podstawie danych zgłoszonych dla innego produktu zawierającego filgrastym, podobnego do produktu referencyjnego, podobne wyniki oraz zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych płodu obserwowano podczas stosowania dawek toksycznych dla matki, wynoszących 100 μg/kg/dobę, co odpowiadało ekspozycji ogólnoustrojowej około 50-90 razy większej od ekspozycji obserwowanej u pacjentów otrzymujących dawkę kliniczną 5 μg/kg/dobę. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieW tym badaniu nie obserwowano działania toksycznego na zarodki i płody po podaniu dawek 10 μg/kg/dobę, co odpowiada ogólnoustrojowej ekspozycji około 3-5 razy większej od ekspozycji obserwowanej u pacjentów otrzymujących dawkę kliniczną. W badaniach u ciężarnych szczurów nie obserwowano działania toksycznego na matki i płody po podaniu dawek do 575 μg/kg/dobę. U potomstwa samic szczurów, którym podawano filgrastym w okresie okołoporodowym i podczas laktacji, obserwowano opóźnienie w różnicowaniu zewnętrznym i opóźnienie wzrostu (≥ 20 μg/kg/dobę) oraz nieznaczne zmniejszenie przeżywalności (100 μg/kg/dobę). Nie obserwowano wpływu filgrastymu na płodność samców i samic szczurów. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas octowy lodowaty Sodu wodorotlenek Sorbitol (E420) Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu Ratiograstim nie należy rozcieńczać roztworami chlorku sodu. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Rozcieńczony filgrastym może ulegać adsorpcji na szkle i tworzywach sztucznych, z wyjątkiem rozcieńczeń opisanych w punkcie 6.6 6.3 Okres ważności 30 miesięcy Po rozcieńczeniu: Wykazano, że rozcieńczony roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze 2 C – 8 C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast wykorzystać. W przeciwnym razie użytkownik ponosi odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania produktu, który nie powinien zazwyczaj przekraczać 24 godzin w temperaturze 2 C – 8 C, chyba, że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych warunkach aseptycznych. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dane farmaceutyczne6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 C – 8 C). W ciągu okresu ważności i w ramach stosowania ambulatoryjnego produkt można wyjąć z lodówki (2°C – 8°C) i przechowywać w temperaturze do 25°C jednorazowo przez okres wynoszący do 4 dni. W przypadku nieużycia produktu w ciągu 4 dni można go znowu przechowywać w lodówce (2°C – 8°C) aż do upływu terminu ważności. Jeśli strzykawki były przechowywane w temperaturze powyżej 8°C przez więcej niż 4 dni, należy je usunąć. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka wykonana ze szkła typu I, z dołączoną igłą ze stali nierdzewnej z urządzeniem lub bez urządzenia zabezpieczającego igłę przed uszkodzeniem i ponownym użyciem. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dane farmaceutyczneRatiograstim 30 mln IU/0,5 mL roztwór do wstrzykiwań/infuzji Opakowanie zawierające 1, 5 lub 10 ampułko-strzykawek z 0,5 mL roztworu lub opakowanie zbiorcze zawierające 10 (2 opakowania po 5) ampułko-strzykawek z 0,5 mL roztworu. Ratiograstim 48 mln IU/0,8 mL roztwór do wstrzykiwań/infuzji Opakowanie zawierające 1, 5 lub 10 ampułko-strzykawek z 0,8 mL roztworu lub opakowanie zbiorcze zawierające 10 (2 opakowania po 5) ampułko-strzykawek z 0,8 mL roztworu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W razie potrzeby Ratiograstim można rozcieńczać roztworem glukozy o stężeniu 50 mg/mL przeznaczonym do infuzji. Rozcieńczanie do końcowego stężenia poniżej 0,2 mln IU (2 g) na mL nie jest nigdy zalecane. Przed użyciem należy uważnie obejrzeć roztwór. Tylko klarowne roztwory, bez wytraconych cząstek nadają się do użytku. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dane farmaceutyczneW przypadku pacjentów leczonych filgrastymem w stężeniu poniżej 1,5 mln IU (15 g) na mL, do roztworu należy dodać ludzkiej albuminy osocza (HSA) tak, by uzyskać stężenie końcowe 2 mg/mL. Przykład: W przypadku końcowej objętości wynoszącej 20 mL do całkowitej dawki filgrastymu mniejszej niż 30 mln IU (300 µg) należy dodać 0,2 mL 200 mg/mL (20%) roztworu ludzkiej albuminy. Po rozcieńczeniu (5%) roztworem glukozy do infuzji, o stężeniu 50 mg/mL, Ratiograstim wykazuje zgodność ze szkłem i wieloma materiałami plastykowymi, w tym PCW, poliolefinami (kopolimerem polipropylenu i polietylenu) oraz polipropylenem. Ratiograstim nie zawiera żadnych środków konserwujących. Z uwagi na możliwe ryzyko zanieczyszczeń mikrobiologicznych, strzykawki z produktem Ratiograstim przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku. Przypadkowe narażenie leku na działanie temperatur zamarzania nie ma negatywnego wpływu na stabilność produktu Ratiograstim. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dane farmaceutyczneWszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Neulasta 6 mg roztwór do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera 6 mg pegfilgrastymu* w 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Uwzględniając jedynie zawartość białka stężenie wynosi 10 mg/ml**. *Wytwarzany w komórkach Escherichia coli za pomocą techniki rekombinacji DNA, a następnie łączony z glikolem polietylenowym (PEG). **Po uwzględnieniu cząsteczek glikolu polietylenowego stężenie wynosi 20 mg/ml. Mocy produktu Neulasta nie należy porównywać z innymi pegylowanymi lub niepegylowanymi białkami z tej samej grupy terapeutycznej. Więcej informacji, patrz punkt 5.1. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mg sorbitolu (E420) (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przezroczysty, bezbarwny roztwór do wstrzykiwań. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania gorączki neutropenicznej u dorosłych pacjentów leczonych chemioterapią cytotoksyczną z powodu choroby nowotworowej (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych). CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Neulasta powinno być wdrożone i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie onkologii i (lub) hematologii. Dawkowanie Zaleca się stosowanie jednej dawki zawierającej 6 mg produktu Neulasta (jedna ampułko-strzykawka) w każdym cyklu chemioterapii, podawanej co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Neulasta u dzieci. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym w schyłkowym stadium niewydolności. Sposób podawania Produkt leczniczy Neulasta należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Wstrzyknięcia powinny być podawane w udo, brzuch lub ramię. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml DawkowanieInstrukcje dotyczące przygotowania leku do stosowania przedstawiono w sekcji 6.6. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności przepisywanych pacjentom czynników wzrostu kolonii granulocytów (ang. granulocyte-colony stimulating factors, G-CSFs), należy w dokumentacji pacjenta czytelnie zapisać nazwę handlową podawanego produktu. Ograniczone dane kliniczne sugerują porównywalny czas do uzyskania poprawy w przebiegu ciężkiej neutropenii dla pegfilgrastymu i filgrastymu u pacjentów z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia, AML) występującą de novo (patrz punkt 5.1). Nie określono jednak długotrwałych skutków działania pegfilgrastymu w ostrej białaczce szpikowej, tak więc w tej grupie pacjentów należy stosować go ostrożnie. Czynnik G-CSF może stymulować wzrost komórek szpiku in vitro ; podobny efekt in vitro może wystąpić dla niektórych komórek niepochodzących ze szpiku. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Specjalne środki ostroznościBezpieczeństwo stosowania i skuteczność pegfilgrastymu nie były badane u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, przewlekłą białaczką pochodzenia szpikowego oraz u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową; dlatego nie należy go stosować w tych grupach pacjentów. Szczególną uwagę należy zwrócić na rozróżnienie przemiany blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej od tej w ostrej białaczce szpikowej. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pegfilgrastymu nie były ustalone u pacjentów z ostrą białaczką szpikową występującą de novo w wieku < 55 lat z wynikiem badania cytogenetycznego t (15; 17). Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pegfilgrastymu u pacjentów otrzymujących wysokie dawki chemioterapii. Nie należy stosować tego produktu leczniczego w celu zwiększenia dawki chemioterapii cytotoksycznej poza ustalone schematy dawkowania. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Specjalne środki ostroznościDziałania niepożądane w obrębie płuc Po podaniu G-CSF odnotowywano przypadki działań niepożądanych w obrębie płuc, w szczególności śródmiąższowego zapalenia płuc. Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z ostatnio przebytymi zapalnymi zmianami naciekowymi w płucach lub zapaleniem płuc (patrz punkt 4.8). Objawy płucne, takie jak kaszel, gorączka i duszność, występujące razem z objawami radiologicznymi świadczącymi o naciekach zapalnych w płucach, pogorszenie wydolności oddechowej oraz zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych mogą świadczyć o rozpoczynającym się zespole ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS). W takim przypadku lekarz podejmuje decyzję o przerwaniu stosowania pegfilgrastymu i rozpoczęciu odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.8). Kłębuszkowe zapalenie nerek U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym odnotowano występowanie kłębuszkowego zapalenia nerek. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Specjalne środki ostroznościNa ogół kłębuszkowe zapalenie nerek ustępowało po zmniejszeniu dawki lub po zaprzestaniu podawania filgrastymu i pegfilgrastymu. Zaleca się monitorowanie wyników badania moczu. Zespół przesiąkania włośniczek Po podaniu czynnika G-CSF odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który charakteryzuje się następującymi objawami: niedociśnienie tętnicze, niedobory albumin we krwi, obrzęki i zagęszczenie krwi. Pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek należy uważnie obserwować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrz punkt 4.8). Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony Po podaniu pegfilgrastymu odnotowano zwykle bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz przypadki pęknięcia śledziony, w tym kilka śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy uważnie kontrolować wielkość śledziony (np. badanie lekarskie, ultrasonografia). CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Specjalne środki ostroznościRozpoznanie pęknięcia śledziony należy rozważyć u pacjentów zgłaszających ból w lewym nadbrzuszu lub na szczycie barku. Trombocytopenia i niedokrwistość Podawanie samego pegfilgrastymu nie zapobiega wystąpieniu trombocytopenii ani niedokrwistości spowodowanej stosowaniem pełnej dawki chemioterapii mielosupresyjnej, zgodnie z przepisanym schematem dawkowania. Zaleca się regularne monitorowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania chemioterapeutyków (pojedynczo lub w skojarzeniu), które mogą powodować ciężką trombocytopenię. Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa u pacjentów z rakiem piersi i płuc W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu rozwój zespołu mielodysplastycznego (ang. myelodysplastic syndrome, MDS) i ostrej białaczki szpikowej (ang. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Specjalne środki ostroznościacute myeloid leukaemia, AML) u pacjentów z rakiem piersi i płuc był związany ze stosowaniem pegfilgrastymu w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią (patrz punkt 4.8). Pacjentów z rakiem piersi i płuc należy monitorować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS i AML. Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową przełomy choroby były związane ze stosowaniem pegfilgrastymu (patrz punkt 4.8). Dlatego lekarze powinni zachować ostrożność przepisując pegfilgrastym pacjentom z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową – należy monitorować właściwe parametry kliniczne oraz laboratoryjne i uwzględnić możliwość wystąpienia związku pomiędzy podawaniem tego produktu leczniczego a powiększeniem śledziony i przełomami spowodowanymi zamknięciem naczyń krwionośnych. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Specjalne środki ostroznościLeukocytoza U mniej niż 1% pacjentów otrzymujących pegfilgrastym liczba krwinek białych wynosiła 100 × 10 9 /l lub więcej. Nie opisano zdarzeń niepożądanych bezpośrednio związanych z takim stopniem leukocytozy. Takie zwiększenie liczby krwinek białych jest przemijające – najczęściej występuje w okresie od 24 do 48 godzin po podaniu leku i jest związane z efektem farmakodynamicznym tego produktu leczniczego. W związku z klinicznym działaniem i możliwością wystąpienia leukocytozy, podczas trwania terapii należy regularnie oznaczać liczbę białych krwinek. Jeśli liczba leukocytów przekroczy 50 × 10 9 /l po osiągnięciu spodziewanego nadiru, stosowanie tego produktu leczniczego należy natychmiast przerwać. Nadwrażliwość Po rozpoczęciu lub w trakcie leczenia pacjentów pegfilgrastymem, zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. U pacjentów z klinicznie istotną nadwrażliwością należy trwale zaprzestać podawania pegfilgrastymu. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Specjalne środki ostroznościNie należy podawać pegfilgrastymu pacjentom z nadwrażliwością na pegfilgrastym lub filgrastym w wywiadzie. Jeśli wystąpią ciężkie reakcje alergiczne, należy zastosować odpowiednie leczenie, ze ścisłą obserwacją pacjenta przez kilka dni. Zespół Stevensa-Johnsona W związku z leczeniem pegfilgrastymem zgłaszano rzadkie przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome, SJS), który może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Jeśli w związku ze stosowaniem pegfilgrastymu u pacjenta wystąpił zespół SJS, w żadnym momencie nie wolno u niego wznawiać leczenia pegfilgrastymem. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek leczniczych możliwe jest wystąpienie immunogenności. Częstość powstawania przeciwciał skierowanych przeciwko pegfilgrastymowi jest ogólnie mała. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Specjalne środki ostroznościPodobnie jak w przypadku wszystkich biologicznych produktów leczniczych spodziewane jest powstanie przeciwciał wiążących; jednakże, jak dotąd nie zaobserwowano, aby miały właściwości neutralizujące. Zapalenie aorty Zapalenie aorty zgłaszano po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi. Zaobserwowane objawy obejmują: gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia (np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek). W większości przypadków zapalenie aorty zdiagnozowano za pomocą tomografii komputerowej i zwykle ustępowało ono po odstawieniu G-CSF. Patrz także punkt 4.8. Inne ostrzeżenia Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności działania produktu Neulasta podawanego w celu mobilizacji prekursorowych komórek krwi u pacjentów ani u zdrowych dawców. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Specjalne środki ostroznościNasadka na igłę w ampułko-strzykawce zawiera suchą, naturalną gumę (pochodną lateksu), która może powodować reakcje alergiczne. Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na terapię powodującą wzrost komórek było związane z przemijającym patologicznym gromadzeniem znacznika w scyntygraficznym obrazie kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretowania wyników obrazowych szpiku. Sorbitol Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 6 mg dawki, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z uwagi na potencjalną wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na chemioterapię cytotoksyczną, pegfilgrastym należy podawać co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii. W badaniach klinicznych stwierdzono, że produkt Neulasta można bezpiecznie podawać na 14 dni przed rozpoczęciem chemioterapii. Nie analizowano jednoczesnego stosowania produktu Neulasta z żadnym chemioterapeutykiem. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że leczenie skojarzone za pomocą produktu Neulasta i 5-fluorouracylu (5-FU) lub innych produktów z grupy antymetabolitów nasila działanie mielosupresyjne. W badaniach klinicznych nie analizowano szczegółowo możliwych interakcji z innymi hematopoetycznymi czynnikami wzrostu ani z cytokinami. Nie prowadzono badań nad interakcją z litem, który również powoduje nasilenie procesu uwalniania granulocytów obojętnochłonnych. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml InterakcjeNie istnieją dowody świadczące o tym, że podobna interakcja może być szkodliwa. Nie analizowano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Neulasta u pacjentów otrzymujących chemioterapię powodującą opóźnioną mielosupresję, np. pochodne mocznika. Wprawdzie nie prowadzono swoistych badań dotyczących interakcji ani metabolizmu produktu Neulasta, niemniej jednak w badaniach klinicznych nie stwierdzono przesłanek świadczących o interakcjach tego produktu z innymi produktami leczniczymi. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania pegfilgrastymu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pegfilgrastym nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Brak wystarczających danych dotyczących przenikania pegfilgrastymu / metabolitów do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie pegfilgrastymu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Pegfilgrastym nie wpływał na rozrodczość ani płodność u samców i samic szczurów, po zastosowaniu skumulowanej dawki tygodniowej będącej około 6 do 9 razy większą niż dawka zalecana u ludzi (na podstawie powierzchni ciała) (patrz punkt 5.3). CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pegfilgrastym nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi były bóle kości [bardzo często (≥ 1/10)] i bóle mięśniowo-szkieletowe [często (≥ 1/100 do < 1/10)]. Bóle kości były najczęściej przemijające i miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego; u większości pacjentów ustępowały po podaniu standardowych leków przeciwbólowych. Po podaniu pegfilgrastymu, w początkowej lub późniejszej fazie leczenia występowały reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka na skórze, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, duszność, rumień, uderzenia gorąca i spadek ciśnienia [niezbyt często (≥ 1/1 000 do ˂ 1/100)]. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym mogą wystąpić ciężkie reakcje alergiczne, w tym anafilaksja (niezbyt często) (patrz punkt 4.4). U pacjentów poddawanych chemioterapii po podaniu czynnika G-CSF odnotowano niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który może zagrażać życiu w przypadku opóźnienia leczenia, patrz punkt 4.4 i podpunkt „Omówienie wybranych działań niepożądanych” poniżej. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Działania niepożądaneNiezbyt często występowało powiększenie śledziony, głównie bezobjawowe. Niezbyt często po podaniu pegfilgrastymu były zgłaszane pęknięcia śledziony, w tym śmiertelne (patrz punkt 4.4). Niezbyt często zgłaszano działania niepożądane dotyczące płuc, takie jak śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, zmiany naciekowe w płucach i zwłóknienia w płucach. Niezbyt często prowadziło to do niewydolności oddechowej lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), w tym przypadków zakończonych zgonem (patrz punkt 4.4). U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłaszano pojedyncze przypadki przełomów choroby (niezbyt często) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłaszane w trakcie badań klinicznych oraz zgłaszane spontanicznie. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Działania niepożądane | | Bardzo często(≥ 1/10) | Często(≥ 1/100 do< 1/10) | Niezbyt Często(≥ 1/1 000 do < 1/100) | Rzadko(≥ 1/10 000 do< 1/1 000) | | Nowotwory łagodne, | | | Zespół | | | złośliwe i nieokreślone | mielodysplastyczny1 | | (w tym torbiele i polipy) | Ostra białaczka | | szpikowa1 | | Zaburzenia układu | | Trombocytopenia1 | Przełom niedokrwistości | | | krwionośnego i | Leukocytoza1 | sierpowato-krwinkowej2 | | limfatycznego | | Powiększenie śledziony2 | | | Pęknięcie śledziony2 |
CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Działania niepożądane | | Bardzo często(≥ 1/10) | Często(≥ 1/100 do< 1/10) | Niezbyt Często(≥ 1/1 000 do < 1/100) | Rzadko(≥ 1/10 000 do< 1/1 000) | | Zaburzenia układu immunologicznego | | | Reakcje nadwrażliwości Anafilaksja | | | Zaburzeniametabolizmu i odżywiania | | | Zwiększenie stężenia kwasu moczowego | | | Zaburzenia układu nerwowego | Ból głowy1 | | | | | Zaburzenia naczyniowe | | | Zespół przesiąkania włośniczek1 | Zapalenie aorty | | Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia | | | Zespół ostrej niewydolności oddechowej2Działania niepożądane w obrębie płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, nacieki zapalne izwłóknienia w płucach) Krwioplucie | Krwotok płucny | | Zaburzenia żołądka i jelit | Nudności1 | | | | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | | | Zespół Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa)1,2 Zapalenie naczyńkrwionośnych skóry1,2 | Zespół Stevensa- Johnsona | | Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | Ból kości | Ból kostno – mięśniowy (ból mięśni, ból stawów, ból kończyn, ból pleców, ból mięśniowo- szkieletowy, bólszyi) | | | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | | | Kłębuszkowe zapalenie nerek2 | | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podawania | | Ból w miejscu wstrzyknięcia1 Niekardiologiczny ból w klatcepiersiowej | Reakcje w miejscu wstrzyknięcia2 | | | Badania diagnostyczne | | | Zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej i fosfatazy zasadowej1 Przemijające podwyższenieaktywności AlAT lub AspAT1 | |
CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Działania niepożądane1 Patrz „Omówienie wybranych działań niepożądanych” poniżej. 2. To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane w badaniach po wprowadzeniu produktu do obrotu, ale nie zostało zaobserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych u dorosłych. Kategoria częstości została oszacowana na podstawie obliczeń statystycznych opartych na wynikach uzyskanych od 1 576 pacjentów otrzymujących produkt Neulasta, w dziewięciu randomizowanych badaniach klinicznych. Omówienie wybranych działań niepożądanych Niezbyt często zgłaszano występowanie zespołu Sweeta, chociaż w niektórych przypadkach mogło odgrywać rolę jednoczesne występowanie nowotworów układu krwiotwórczego. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym zgłaszano niezbyt często zapalenie naczyń krwionośnych skóry. Mechanizm zapalenia naczyń u tych pacjentów nie jest znany. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Działania niepożądaneReakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia (niezbyt często), jak również ból w miejscu wstrzyknięcia (często) występowały w początkowym lub podtrzymującym leczeniu pegfilgrastymem. Zgłaszano często leukocytozę (liczba białych krwinek > 100 × 10 9 /l) (patrz punkt 4.4). U pacjentów otrzymujących produkt Neulasta po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej występowały: niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie stężenia kwasu moczowego i aktywności fosfatazy zasadowej oraz niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej. Wszystkie powyższe zmiany były odwracalne i nie powodowały objawów klinicznych. Stwierdzono bardzo częste występowanie nudności oraz bólu głowy u pacjentów otrzymujących chemioterapię. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po chemioterapii cytotoksycznej obserwowano niezbyt często zwiększenie wartości wyników testów wątrobowych: aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Działania niepożądaneTo zwiększenie jest przemijające i aktywności wracają do wartości początkowych. W badaniu epidemiologicznym prowadzonym u pacjentów z rakiem piersi i płuc zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia MDS i AML po zastosowaniu produktu Neulasta w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią (patrz punkt 4.4). Zgłaszano często trombocytopenię. Przypadki występowania zespołu przesiąkania włośniczek w związku ze stosowaniem czynnika G-CSF zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Na ogół dotyczyło to pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, posocznicą, przyjmujących wielokrotnie chemioterapię lub pacjentów, u których jest wykonywana afereza (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Doświadczenie w stosowaniu produktu Neulasta u dzieci jest ograniczone. Zaobserwowano, że ciężkie działania niepożądane u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat występowały z większą częstością (92%) niż u dorosłych i niż u dzieci starszych w wieku 6-11 i 12-21 lat, u których częstość ciężkich zdarzeń niepożądanych wynosiła odpowiednio 80% i 67%. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Działania niepożądaneNajczęściej występującą reakcją niepożądaną był ból kości (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki w wysokości 300 µg/kg mc. podawano podskórnie ograniczonej liczbie zdrowych ochotników oraz pacjentom z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, nie obserwując żadnych ciężkich działań niepożądanych. Zdarzenia niepożądane były podobne do tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących mniejsze dawki pegfilgrastymu. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, czynniki stymulujące tworzenie kolonii, kod ATC: L03AA13 Ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) jest glikoproteiną regulującą procesy wytwarzania i uwalniania granulocytów obojętnochłonnych ze szpiku kostnego. Pegfilgrastym jest koniugatem kowalencyjnym rekombinowanego metionylowego ludzkiego G-CSF (r-metHuG-CSF) z jedną cząsteczką glikolu polietylenowego (PEG), o masie cząsteczkowej 20 kDa. Pegfilgrastym ma dłuższy niż filgrastym okres półtrwania, na skutek mniejszego klirensu nerkowego. Wykazano, że pegfilgrastym i filgrastym charakteryzują się identycznym sposobem działania – powodują znaczące zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych w krwi obwodowej w ciągu 24 godzin od podania oraz niewielkie zwiększenie liczby monocytów i (lub) limfocytów. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakodynamiczneNa podstawie badań aktywności chemotaktycznej i fagocytarnej wykazano, że granulocyty obojętnochłonne wytwarzane po podaniu pegfilgrastymu wykazują prawidłową lub wzmożoną aktywność, podobnie jak po podaniu filgrastymu. Podobnie jak w przypadku innych hematopoetycznych czynników wzrostu, w warunkach in vitro wykazano, że G-CSF stymuluje ludzkie komórki śródbłonkowe. W warunkach in vitro G-CSF może stymulować wzrost komórek szpikowych, w tym komórek nowotworowych; podobne działanie obserwowano również in vitro w stosunku do komórek niepochodzących ze szpiku kostnego. W dwóch randomizowanych głównych badaniach, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem pacjentów z rakiem piersi wysokiego ryzyka w stopniu zaawansowania II – IV, poddawanych chemioterapii mielosupresyjnej doksorubicyną i docetakselem, zastosowanie pegfilgrastymu w jednej dawce na cykl skróciło czas trwania neutropenii i częstość występowania neutropenii z gorączką, podobnie jak po codziennym podawaniu filgrastymu średnio przez 11 dni. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakodynamicznePo zastosowaniu opisanego schematu dawkowania, bez podawania czynników wzrostu, uzyskano średni czas trwania neutropenii 4. stopnia wynoszący 5 – 7 dni i 30 – 40% występowanie neutropenii z gorączką. W jednym z badań (n = 157) podawano pegfilgrastym w stałej dawce wynoszącej 6 mg. Średni czas trwania neutropenii 4. stopnia w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosił 1,8 dnia, a w grupie otrzymującej filgrastym 1,6 dnia (różnica pomiędzy grupami: 0,23 dnia, 95% przedział ufności: -0,15, 0,63). Przez cały czas trwania badania częstość występowania neutropenii z gorączką w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosiła 13%, a w grupie otrzymującej filgrastym – 20% (różnica pomiędzy grupami: 7%; 95% przedział ufności: -19%, 5%). W drugim badaniu (n = 310) podawano dawkę dostosowaną do masy ciała (100 µg/kg mc.). Średni czas trwania neutropenii 4. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakodynamicznestopnia w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosił 1,7 dnia, a w grupie otrzymującej filgrastym – 1,8 dnia (różnica pomiędzy grupami: 0,03 dnia, 95% przedział ufności: -0,36, 0,30). Sumaryczna częstość występowania neutropenii z gorączką w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosiła 9%, a w grupie otrzymującej filgrastym – 18% (różnica pomiędzy grupami: 9%, 95% przedział ufności: -16,8% i -1,1%). W kontrolowanym placebo, podwójnie ślepym badaniu z udziałem pacjentów z rakiem piersi wpływ pegfilgrastymu na występowanie gorączki neutropenicznej oceniono po leczeniu schematem chemioterapii, w którym ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej wynosi 10-20% (docetaksel 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie przez 4 cykle). Zrandomizowano 928 pacjentów, którzy otrzymali albo pojedynczą dawkę pegfilgrastymu albo placebo około 24 godziny (dzień 2.) po chemioterapii w każdym z cykli. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakodynamiczneWystępowanie gorączki neutropenicznej było mniejsze u pacjentów leczonych pegfilgrastymem niż otrzymujących placebo (odpowiednio 1% w stosunku do 17%, p < 0,001). Liczba przypadków hospitalizacji i podawania dożylnie leków przeciw zakażeniom związanym z klinicznie zdiagnozowaną gorączką neutropeniczną była mniejsza w grupie leczonej pegfilgrastymem niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 1% i 14% – hospitalizacja, p < 0,001; 2% i 10% – leki przeciw zakażeniom, p < 0,001). W niewielkim (n = 83) randomizowanym badaniu fazy II z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów poddanych chemioterapii z powodu ostrej białaczki szpikowej de novo , porównano pegfilgrastym podany w pojedynczej dawce 6 mg z filgrastymem podawanym podczas indukcyjnej chemioterapii. Średni czas do uzyskania poprawy w przebiegu ciężkej neutropenii oszacowano na 22 dni w obu podanych grupach. Nie uzyskano wyników dla produktu Neulasta w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.4). CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakodynamiczneW fazie II wieloośrodkowego, randomizowanego, otwartego badania u dzieci z mięsakiem (n = 37) otrzymujących 100 µg/kg mc. pegfilgrastymu po 1. cyklu chemioterapii z użyciem winkrystyny, doksorubicyny i cyklofosfamidu (VAdriaC/IE) dłuższy czas trwania ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów < 0,5 × 10 9 /l) zaobserwowano u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat (8,9 dnia) w porównaniu ze starszymi dziećmi w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 6 dni i 3,7 dnia) oraz w porównaniu z dorosłymi pacjentami. Dodatkowo u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat zaobserwowano większą częstość występowania gorączki neutropenicznej (75%) w porównaniu ze starszymi dziećmi w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 70% i 33%) oraz z pacjentami dorosłymi (patrz punkt 4.8 i 5.2). CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podskórnym podaniu jednej dawki pegfilgrastymu, maksymalne stężenie produktu w osoczu występuje po 16–120 godzinach i utrzymuje się przez cały czas trwania neutropenii związanej z chemioterapią mielosupresyjną. Eliminacja pegfilgrastymu, w odniesieniu do dawki, ma przebieg nieliniowy; klirens osoczowy pegfilgrastymu maleje w miarę zwiększania dawki produktu. Uważa się, że główną drogą eliminacji pegfilgrastymu jest klirens granulocytów obojętnochłonnych; proces ten ulega wysyceniu w przypadku stosowania wyższych dawek produktu. Zgodnie z mechanizmem autoregulacji klirensu, stężenie pegfilgrastymu w surowicy szybko obniża się z początkiem odnowy liczby granulocytów obojętnochłonnych (patrz rys. 1). Średnia bezwzględna liczna neutrofilów (liczba komórek × 10 9 /l) Rysunek 1. Profil średniego stężenia pegfilgrastymu w surowicy i bezwzględna liczba neutrofilów (ang. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakokinetyczneabsolute neutrophil count, ANC) u pacjentów otrzymujących chemioterapię po jednorazowym wstrzyknięciu dawki 6 mg CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakokinetyczneCHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakokinetyczneCHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakokinetyczneCHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakokinetyczneStężenie pegfilgrastymu ANC CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakokinetyczneCHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakokinetyczneCHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakokinetyczneCHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakokinetyczneŚrednie stężenie pegfilgrastymu w surowicy (ng/ml) Dzień badania GRH0005 v3 Z uwagi na mechanizm klirensu z udziałem granulocytów obojętnochłonnych, nie uważa się, by niewydolność wątroby lub nerek wpływała na właściwości farmakokinetyczne pegfilgrastymu. W otwartym badaniu (n = 31) z użyciem pojedynczej dawki, w różnych stadiach niewydolności nerek, w tym w schyłkowym stadium nie stwierdzono wpływu niewydolności na farmakokinetykę pegfilgrastymu. Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie ograniczonej liczby dostępnych danych uważa się, że właściwości farmakokinetyczne pegfilgrastymu u pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat) są podobne jak u młodszych osób. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka pegfilgrastymu była badana u 37 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z mięsakiem, którzy otrzymali 100 µg/kg mc. pegfilgrastymu po zakończeniu chemioterapii VAdriaC/IE. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakokinetyczneW najmłodszej grupie pacjentów (od 0 do 5 lat) występowało większe średnie narażenie na pegfilgrastym (AUC) (± odchylenie standardowe) (47,9 ± 22,5 µg·h/ml) niż u dzieci starszych w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 22,0 ± 13,1 µg·h/ml i 29,3 ± 23,2 µg·h/ml) (patrz punkt 5.1). Z wyjątkiem najmłodszej grupy pacjentów (od 0 do 5 lat), średnia AUC u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży była podobna do występującej u dorosłych pacjentów z II-IV stadium raka piersi o wysokim ryzyku, którzy po zakończeniu terapii doksorubicyną (docetakselem) otrzymywali 100 µg/kg mc. pegfilgrastymu (patrz punkt 4.8 i 5.1). CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań toksyczności, prowadzonych metodą powtarzanych dawek, potwierdziły oczekiwane efekty farmakologiczne, w tym zwiększenie liczby krwinek białych, rozrost elementów krwiotwórczych szpiku kostnego, hematopoezę pozaszpikową oraz powiększenie śledziony. Nie obserwowano objawów niepożądanych u potomstwa samic szczurów, którym w czasie ciąży podskórnie podawano pegfilgrastym. Niemniej jednak w badaniach na królikach, którym podawano skumulowane dawki pegfilgrastymu około 4 razy większe niż zalecana dawka u ludzi, wykazano działanie toksyczne na zarodki i płody (poronienie zarodka). Nie było go u królików, którym podawano dawki zalecane u ludzi. W badaniach na szczurach wykazano, że pegfilgrastym może przenikać przez łożysko. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieBadania na szczurach wykazały, że pegfilgrastym podawany podskórnie nie miał wpływu na rozrodczość, płodność, cykl rujowy, okres pomiędzy łączeniem w pary a zapłodnieniem oraz przeżywalność wewnątrzmaciczną. Nie jest znane znaczenie tych odkryć w odniesieniu do ludzi. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu octan * Sorbitol (E420) Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań * Octan sodu powstaje w wyniku miareczkowania roztworu kwasu octowego lodowatego wodorotlenkiem sodu. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, szczególnie z roztworami chlorku sodu. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Produkt Neulasta można przechowywać w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 30°C), przez okres nieprzekraczający jednorazowo 72 godzin. Produkt Neulasta pozostawiony w temperaturze pokojowej dłużej niż 72 godziny należy wyrzucić. Nie zamrażać. Przypadkowe narażenie na temperatury powodujące zamrożenie przez okres nieprzekraczający jednorazowo 24 godzin nie wpływa negatywnie na stabilność produktu Neulasta. Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka (szkło typu I), z gumowym korkiem, igłą ze stali nierdzewnej i nasadką na igłę, z lub bez automatycznego zabezpieczenia igły. Nasadka na igłę w ampułko-strzykawce zawiera suchą, naturalną gumę (pochodną lateksu) (patrz punkt 4.4). Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Pudełko zawiera 1 ampułko-strzykawkę w opakowaniu typu blister lub bez opakowania typu blister. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Przed użyciem należy obejrzeć, czy roztwór produktu Neulasta nie zawiera widocznych drobin. Do wstrzykiwania nadaje się wyłącznie przejrzysty, bezbarwny roztwór. Nadmiernie energiczne wstrząsanie może spowodować agregację pegfilgrastymu i utratę jego aktywności biologicznej. Przed wstrzyknięciem za pomocą ampułko-strzykawki należy odczekać 30 minut, aż osiągnie ona temperaturę pokojową. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Dane farmaceutyczneWszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Neupogen, 300 mikrogramów/ml (30 mln j.m./ml), roztwór do wstrzykiwań filgrastym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 300 mikrogramów (30 milionów jednostek) filgrastymu w 1 ml roztworu do wstrzykiwań (0,3 mg/ml). Filgrastym (rekombinowany metionylowany ludzki czynnik pobudzający tworzenie kolonii granulocytów) jest wytwarzany za pomocą technologii r-DNA przez szczep bakterii E. coli (K12). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każdy ml roztworu zawiera 50 mg sorbitolu (E420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Przejrzysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Neupogen wskazany jest w celu skrócenia czasu trwania neutropenii i zmniejszenia częstości występowania gorączki neutropenicznej u pacjentów poddawanych chemioterapii cytotoksycznej z powodu nowotworów złośliwych (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych) oraz w celu skrócenia czasu trwania neutropenii u pacjentów poddawanych chemioterapii mieloablacyjnej, po której wykonuje się przeszczepienie szpiku kostnego, narażonych na wystąpienie przedłużonej ciężkiej neutropenii. Bezpieczeństwo i skuteczność leczenia produktem Neupogen są podobne u dorosłych i u dzieci otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną. Neupogen jest wskazany w celu mobilizacji komórek progenitorowych krwi obwodowej (PBPC, ang. peripheral blood progenitor cells). U pacjentów, zarówno dzieci, jak i dorosłych z ciężką wrodzoną, cykliczną lub idiopatyczną neutropenią przebiegającą z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC, ang. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Wskazania do stosowaniaabsolute neutrophil count) ≤ 0,5 × 109/l, u których w wywiadzie stwierdza się ciężkie lub nawracające zakażenia, długotrwałe podawanie produktu Neupogen wskazane jest w celu zwiększenia liczby granulocytów obojętnochłonnych oraz zmniejszenia częstości występowania i skrócenia czasu trwania powikłań infekcyjnych. Neupogen wskazany jest do leczenia uporczywej neutropenii (ANC ≤ 1,0 × 109/l) u pacjentów w zaawansowanym stadium zakażenia wirusem HIV, w celu zmniejszenia ryzyka zakażeń bakteryjnych, jeśli inne metody leczenia neutropenii nie mogą być zastosowane. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Neupogen należy prowadzić tylko we współpracy ze specjalistycznym ośrodkiem onkologicznym, który ma doświadczenie w stosowaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF, ang. granulocyte-colony stimulating factor) i w leczeniu hematologicznym oraz dysponuje odpowiednim zapleczem diagnostycznym. Procedury mobilizacji i aferezy należy przeprowadzać we współpracy z ośrodkiem onkologiczno-hematologicznym, mającym odpowiednie doświadczenie w tej dziedzinie oraz możliwość prawidłowego monitorowania hematopoetycznych komórek progenitorowych. Chemioterapia cytotoksyczna Dawkowanie Zalecaną dawką produktu Neupogen jest 5 mikrogramów (0,5 mln j.m.)/kg mc. na dobę. Pierwsza dawka produktu Neupogen powinna być podawana co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej. W randomizowanych badaniach klinicznych stosowano podskórnie dawkę wynoszącą 230 mikrogramów/m2 pc. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Dawkowaniena dobę (4,0 do 8,4 mikrogramów/kg mc. na dobę). Codzienne podawanie produktu Neupogen należy kontynuować aż do przeminięcia spodziewanego nadiru granulocytów obojętnochłonnych i powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. Po zastosowaniu chemioterapii w przypadku guzów litych, chłoniaków oraz białaczki limfatycznej, spodziewany czas leczenia wymagany do spełnienia tych kryteriów może wynosić do 14 dni. Po leczeniu indukcyjnym i konsolidującym w przebiegu ostrej białaczki szpikowej czas leczenia może być znacznie dłuższy (do 38 dni) w zależności od rodzaju, dawki i schematu podawania zastosowanej chemioterapii cytotoksycznej. U pacjentów poddawanych chemioterapii cytotoksycznej, na ogół 1 do 2 dni od rozpoczęcia leczenia produktem Neupogen występuje przemijające zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) DawkowanieJednakże w celu uzyskania trwałej odpowiedzi terapeutycznej, nie należy przerywać leczenia produktem Neupogen, zanim nie przeminie spodziewany nadir, a liczba granulocytów obojętnochłonnych nie powróci do wartości prawidłowych. Nie zaleca się przedwczesnego odstawiania produktu Neupogen, przed czasem wystąpienia spodziewanego nadiru granulocytów obojętnochłonnych. Sposób podawania Neupogen może być podawany w postaci codziennych wstrzyknięć podskórnych lub po rozcieńczeniu 5% roztworem glukozy w postaci codziennej infuzji dożylnej, trwającej 30 minut (patrz punkt 6.6). W większości przypadków preferowaną drogą podawania produktu leczniczego jest podawanie podskórne. Dane z badania dotyczącego podawania dawek pojedynczych sugerują, że podawanie dożylne może skrócić czas działania produktu leczniczego. Kliniczne znaczenie tej obserwacji dla podawania dawek wielokrotnych nie jest jasne. Wybór drogi podania powinien zależeć od indywidualnego stanu klinicznego. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) DawkowaniePacjenci poddawani leczeniu mieloablacyjnemu, a następnie zabiegowi przeszczepienia szpiku kostnego Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu Neupogen wynosi 10 mikrogramów (1,0 mln j.m.)/kg mc. na dobę. Pierwszą dawkę produktu Neupogen należy podać co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej i co najmniej 24 godziny po przeszczepieniu szpiku kostnego. Po przekroczeniu nadiru granulocytów obojętnochłonnych dobową dawkę produktu Neupogen należy dostosować do liczby granulocytów obojętnochłonnych, zgodnie z poniższym schematem: Liczba granulocytów obojętnochłonnych > 1,0 × 109/l przez 3 kolejne dni: Zmniejszyć dawkę do 5 mikrogramów (0,5 mln j.m.)/kg mc. na dobę Następnie, jeżeli ANC > 1,0 × 109/l przez kolejne 3 dni: Odstawić Neupogen Jeżeli podczas leczenia ANC ulegnie obniżeniu do < 1,0 × 109/l, należy ponownie dostosować dawkę produktu Neupogen zgodnie z powyższym schematem. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) DawkowanieANC = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych Sposób podawania Neupogen może być podawany w infuzji dożylnej trwającej 30 minut lub 24 godziny, lub w ciągłej, trwającej 24 godziny infuzji podskórnej. Neupogen należy rozcieńczyć w 20 ml 5% roztworu glukozy (patrz punkt 6.6). W celu mobilizacji PBPC u pacjentów poddanych leczeniu mielosupresyjnemu lub mieloablacyjnemu, a następnie przeszczepieniu autologicznych obwodowych komórek progenitorowych Dawkowanie Zalecana dawka produktu Neupogen stosowanego w monoterapii w celu mobilizacji PBPC wynosi 10 mikrogramów (1,0 mln j.m.)/kg mc. na dobę przez 5 do 7 kolejnych dni. Czas przeprowadzenia leukaferezy: często wystarczające jest przeprowadzenie jednej lub dwóch zabiegów leukaferezy w 5. i … 6. Dawkowanie i sposób podawania W dniu podawania produktu leczniczego. W pozostałych przypadkach może być konieczne przeprowadzenie dodatkowych zabiegów leukaferezy. Neupogen należy podawać aż do czasu ostatniej leukaferezy. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Dawkowanie6.1 Zalecana dawka produktu Neupogen Zalecana dawka produktu Neupogen stosowanego w celu mobilizacji PBPC po chemioterapii mielosupresyjnej wynosi 5 mikrogramów (0,5 mln j.m.)/kg mc. na dobę od pierwszego dnia po zakończeniu chemioterapii do przeminięcia spodziewanego nadiru granulocytów obojętnochłonnych i powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. Leukaferezę powinno się przeprowadzać w okresie wzrostu ANC od < 0,5 × 109/l do > 5,0 × 109/l. U pacjentów, którzy nie byli w przeszłości poddani intensywnej chemioterapii, często wystarcza przeprowadzenie jednej leukaferezy. W pozostałych przypadkach zaleca się przeprowadzenie dodatkowych zabiegów leukaferezy. 6.2 Sposób podawania Neupogen stosowany w monoterapii w celu mobilizacji PBPC: Neupogen może być podawany w trwającej 24 godziny infuzji podskórnej lub w pojedynczych wstrzyknięciach podskórnych. Przed podaniem w postaci infuzji Neupogen należy rozcieńczyć w 20 ml 5% roztworu glukozy (patrz punkt 6.6). CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) DawkowanieNeupogen stosowany w celu mobilizacji PBPC po chemioterapii mielosupresyjnej: Neupogen należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. 6.3 W celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców przed przeszczepieniem allogenicznych komórek progenitorowych krwi obwodowej Dawkowanie W celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców Neupogen należy podawać w dawce 10 mikrogramów (1,0 mln j.m.)/kg mc. na dobę przez 4 do 5 kolejnych dni. Przeprowadzanie leukaferezy należy rozpocząć 5. dnia i kontynuować, jeśli to konieczne, do 6. dnia tak, aby zebrać 4 × 106 komórek CD34+/kg mc. biorcy. Sposób podawania Neupogen należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. 6.4 Pacjenci z ciężką, przewlekłą neutropeni? Dawkowanie Neutropenia wrodzona: zalecana dawka początkowa wynosi 12 mikrogramów (1,2 mln j.m.)/kg mc. na dobę w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych. Neutropenia idiopatyczna lub cykliczna: zalecana dawka początkowa wynosi 5 mikrogramów (0,5 mln j.m.)/kg mc. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Dawkowaniena dobę w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych. Modyfikacje dawki: Neupogen należy podawać codziennie w postaci wstrzyknięć podskórnych, aż liczba granulocytów obojętnochłonnych zwiększy się i utrzyma na poziomie wyższym niż 1,5 × 109/l. Po uzyskaniu odpowiedzi terapeutycznej należy ustalić minimalną skuteczną dawkę, wystarczającą do utrzymania tej liczby granulocytów obojętnochłonnych. W celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych konieczne jest długotrwałe, codzienne podawanie produktu leczniczego. Po jednym lub dwóch tygodniach leczenia dawkę początkową można podwoić lub zmniejszyć o połowę, w zależności od odpowiedzi u chorego. Następnie dawkę produktu leczniczego można indywidualnie modyfikować co 1 do 2 tygodni tak, aby utrzymać przeciętną liczbę granulocytów obojętnochłonnych w zakresie od 1,5 × 109/l do 10 × 109/l. Szybsze zwiększenie dawki można rozważać u pacjentów z objawami ciężkiego zakażenia. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) DawkowanieW badaniach klinicznych u 97% pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, odpowiedź całkowitą uzyskano stosując dawki ≤ 24 mikrogramów/kg mc. na dobę. Nie ustalono bezpieczeństwa długotrwałego stosowania produktu Neupogen w dawkach większych niż 24 mikrogramy/kg mc. na dobę u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią. Sposób podawania Neutropenia wrodzona, idiopatyczna lub cykliczna: Neupogen należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. 6.5 Pacjenci z zakażeniem HIV Dawkowanie W celu cofnięcia neutropenii: Zalecaną dawką początkową produktu Neupogen jest 1 mikrogram (0,1 mln j.m.)/kg mc. na dobę. Dawka początkowa może być stopniowo zwiększana do wartości maksymalnej 4 mikrogramów (0,4 mln j.m.)/kg mc. na dobę do momentu uzyskania i utrzymania prawidłowej liczby neutrofilów (ANC > 2,0 × 109/l). W badaniach klinicznych uzyskano odpowiedź na leczenie takimi dawkami u ponad 90% pacjentów. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) DawkowanieLiczba neutrofilów powróciła do wartości prawidłowych w okresie, którego mediana wynosiła 2 dni. U niewielkiego odsetka pacjentów (< 10%) do przywrócenia prawidłowej liczby neutrofilów konieczne było zastosowanie dawek do 10 mikrogramów (1,0 mln j.m.)/kg mc. na dobę. W celu utrzymania prawidłowej liczby neutrofilów: Po uzyskaniu prawidłowej liczby neutrofilów należy ustalić minimalną skuteczną dawkę, aby utrzymać efekt leczenia. Zaleca się modyfikację dawki początkowej produktu Neupogen do 300 mikrogramów (30 mln j.m.) na dobę podawanej co drugi dzień. W celu utrzymania liczby neutrofilów na poziomie > 2,0 × 109/l może być konieczne dalsze dostosowanie dawki w zależności od ANC u pacjenta. W badaniach klinicznych do utrzymania wartości ANC > 2,0 × 109/l konieczne było stosowanie dawki 300 mikrogramów (30 mln j.m.) na dobę przez 1 do 7 dni w tygodniu; mediana częstości stosowania wynosiła 3 dni w tygodniu. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) DawkowanieAby utrzymać wartość ANC > 2,0 × 109/l może być konieczne długotrwałe podawanie produktu leczniczego. Sposób podawania Cofnięcie neutropenii lub utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów: Neupogen należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. 6.6 Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych dotyczących produktu Neupogen brała udział niewielka liczba pacjentów w podeszłym wieku, lecz nie przeprowadzano specjalnych badań dla tej grupy chorych, dlatego też nie można dla nich ustalić specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania. 6.7 Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W badaniach dotyczących produktu Neupogen u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub wątroby wykazano profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny podobny do tego, jaki obserwowany jest u osób zdrowych. W tych przypadkach nie jest konieczne modyfikowanie dawki. 6.8 Zastosowanie u dzieci i młodzieży z ciężką przewlekłą neutropenią i chorobą nowotworow? CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) DawkowanieW programie badawczym dotyczącym ciężkiej przewlekłej neutropenii 65% badanych pacjentów było w wieku poniżej 18 lat. Leczenie było skuteczne w tej grupie wiekowej, gdzie u większości pacjentów występowała wrodzona postać neutropenii. Nie obserwowano różnic w profilu działań niepożądanych u dzieci i młodzieży leczonych z powodu ciężkiej przewlekłej neutropenii. Dane z badań klinicznych przeprowadzanych u dzieci i młodzieży wskazują, że bezpieczeństwo i skuteczność produktu Neupogen są podobne w leczeniu zarówno dorosłych, jak i dzieci, poddawanych chemioterapii cytotoksycznej. Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży są takie same jak u dorosłych otrzymujących chemioterapię mielosupresyjną. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dla wszystkich wskazań Nadwrażliwość U pacjentów leczonych produktem Neupogen stwierdzono występowanie nadwrażliwości, łącznie z reakcjami anafilaktycznymi, podczas pierwszej lub kolejnych terapii. Należy trwale przerwać podawanie produktu Neupogen pacjentom z klinicznie istotną nadwrażliwością. Nie wolno podawać produktu Neupogen pacjentom, u których w wywiadzie występuje nadwrażliwość na filgrastym lub pegfilgrastym. Objawy niepożądane ze strony układu oddechowego Po podawaniu G-CSF notowano występowanie objawów niepożądanych ze strony układu oddechowego, w szczególności śródmiąższowej choroby płuc. Pacjenci z ostatnio zaobserwowanymi naciekami w płucach lub po przebytym zapaleniu płuc mogą mieć większe ryzyko wystąpienia powyższych objawów. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościWystąpienie objawów ze strony układu oddechowego, takich jak: kaszel, gorączka i duszność oraz nacieki w płucach widoczne w obrazie radiologicznym i pogorszenie czynności oddechowej mogą być wstępnym objawem ostrego zespołu niewydolności oddechowej (ARDS, ang. acute respiratory distress syndrome). Należy zaprzestać podawania produktu Neupogen i zastosować odpowiednie leczenie. Kłębuszkowe zapalenie nerek U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym zgłaszano przypadki kłębuszkowego zapalenia nerek. Ustępuje ono na ogół po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu filgrastymu i pegfilgrastymu. Zalecane jest kontrolowanie wyników badania moczu. Zespół przesiąkania włośniczek Po podaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który może zagrażać życiu, jeśli jego leczenie jest opóźnione, i który charakteryzuje się następującymi objawami: niedociśnienie tętnicze, hipoalbuminemia we krwi, obrzęki i zagęszczenie krwi. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościStan pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek należy uważnie monitorować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrz punkt 4.8). Powiększenie i pęknięcie śledziony U pacjentów i zdrowych dawców, u których stosowano produkt Neupogen, odnotowano zwykle bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz pęknięcia śledziony. Niektóre przypadki pęknięcia śledziony były śmiertelne. Dlatego należy starannie kontrolować wielkość śledziony (np. w badaniu fizykalnym lub ultrasonograficznym). Należy wziąć pod uwagę możliwość pęknięcia śledziony u dawców lub pacjentów zgłaszających ból w lewej górnej części brzucha lub na szczycie stawu barkowego. Zmniejszenie dawki produktu Neupogen powodowało spowolnienie lub zatrzymanie dalszego powiększania śledziony u pacjentów z ciężką, przewlekłą neutropenią, a u 3% pacjentów konieczne było wykonanie splenektomii. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościWzrost komórek nowotworowych Czynnik pobudzający wzrost kolonii granulocytów może stymulować w warunkach in vitro wzrost komórek szpikowych; podobny efekt obserwuje się w warunkach in vitro dla niektórych komórek pozaszpikowych. Zespół mielodysplastyczny lub przewlekła białaczka szpikowa Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Neupogen u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym lub przewlekłą białaczką szpikową nie zostały dotychczas ustalone. Stosowanie produktu Neupogen nie jest wskazane w tych chorobach. Należy zwrócić szczególną uwagę na rozróżnienie transformacji blastycznej w przebiegu przewlekłej białaczki szpikowej od ostrej białaczki szpikowej. Ostra białaczka szpikowa Biorąc pod uwagę ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Neupogen u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową (AML, ang. acute myeloid leukemia), podawanie go wymaga zachowania ostrożności. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościBezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Neupogen u pacjentów w wieku < 55 lat z noworozpoznaną AML i korzystnym profilem cytogenetycznym [t(8; 21), t(15; 17) i inv(16)] nie zostały ustalone. Małopłytkowość U pacjentów otrzymujących Neupogen zgłaszano występowanie małopłytkowości. Należy dokładnie kontrolować liczbę płytek krwi, szczególnie podczas kilku pierwszych tygodni podawania produktu Neupogen. Należy rozważyć odstawienie na pewien czas lub zmniejszenie dawki produktu Neupogen u pacjentów z ciężką, przewlekłą neutropenią, u których występuje trombocytopenia, tj. liczba płytek < 100 × 109 l. Leukocytoza U mniej niż 5% pacjentów z nowotworem otrzymujących Neupogen w dawkach większych niż 3 mikrogramy (0,3 mln j.m.)/ kg mc. na dobę obserwowano liczbę białych krwinek wynoszącą 100 × 109/l lub większą. Brak jest doniesień o działaniach niepożądanych bezpośrednio związanych z takim stopniem leukocytozy. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościJednakże ze względu na możliwe zagrożenia związane z ciężką leukocytozą, podczas leczenia produktem Neupogen należy regularnie kontrolować liczbę białych krwinek. Gdy po osiągnięciu spodziewanego nadiru liczba leukocytów przekroczy 50 × 109/l, należy natychmiast przerwać podawanie produktu Neupogen. Podczas stosowania produktu Neupogen w celu mobilizacji PBPC podawanie produktu leczniczego należy przerwać lub zmniejszyć jego dawkę wówczas, gdy liczba leukocytów wzrośnie do > 70 × 109/l. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek stosowanych w celach leczniczych może wystąpić immunogenność. Wskaźnik powstawania przeciwciał przeciw filgrastymowi jest na ogół niski. Obserwuje się występowanie przeciwciał wiążących, co nie jest zaskoczeniem w przypadku leków biologicznych, jednak zjawisko to nie jest związane z działaniem neutralizującym. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościZapalenie aorty Zapalenie aorty zgłaszano po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi. Zaobserwowane objawy obejmują: gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia (np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek). W większości przypadków zapalenie aorty zdiagnozowano za pomocą tomografii komputerowej i zwykle ustępowało ono po odstawieniu G-CSF. Patrz także punkt 4.8. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności związane z chorobami współistniejącymi Specjalne ostrzeżenia w przypadku nosicielstwa genu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej i w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej U pacjentów, którzy stosują Neupogen i z nosicielstwem genu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłaszano przypadki przełomu choroby, niekiedy zakończone zgonem. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościLekarze powinni zachować ostrożność przepisując produkt Neupogen pacjentom z nosicielstwem genu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Osteoporoza U pacjentów ze współistniejącymi chorobami kości o typie osteoporozy, otrzymujących ciągłe leczenie Neupogenem przez ponad 6 miesięcy może być wskazane monitorowanie gęstości mineralnej kości. Szczególne środki ostrożności u pacjentów z nowotworami złośliwymi Nie należy stosować produktu Neupogen w celu zwiększenia dawki chemioterapii cytotoksycznej powyżej ustalonych schematów dawkowania. Zagrożenia związane z chemioterapią w zwiększonych dawkach W przypadku stosowania chemioterapii w wysokich dawkach należy zachować szczególną ostrożność, gdyż efekt terapeutyczny takiego leczenia jest niepewny, natomiast zwiększenie dawek cytostatyków może prowadzić do nasilenia ich toksycznego wpływu na serce, płuca, układ nerwowy i skórę (należy przeczytać informacje dotyczące stosowania poszczególnych leków cytostatycznych). CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościDziałanie chemioterapii na krwinki czerwone i płytki krwi Stosowanie produktu Neupogen w monoterapii nie zapobiega wystąpieniu małopłytkowości i niedokrwistości związanych z leczeniem mielosupresyjnym. Możliwość podawania większych dawek leków cytostatycznych (np. pełnych dawek zgodnie z zastosowanym schematem leczenia) sprawia, że pacjent może być w większym stopniu narażony na wystąpienie małopłytkowości i niedokrwistości. W związku z tym zaleca się regularne kontrolowanie liczby płytek i wartości hematokrytu. Szczególną ostrożność należy zachować w razie stosowania cytostatyków w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym, o znanym działaniu wywołującym ciężką małopłytkowość. Wykazano, że mobilizacja PBPC za pomocą produktu Neupogen prowadzi do skrócenia czasu trwania i zmniejszenia stopnia nasilenia małopłytkowości spowodowanej zastosowaniem chemioterapii mielosupresyjnej lub mieloablacyjnej. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościZespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa u pacjentów z rakiem piersi i płuc W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu rozwój zespołu mielodysplastycznego (MDS, ang. myelodysplastic syndrome) i ostrej białaczki szpikowej (AML) był związany ze stosowaniem pegfilgrastymu, alternatywnego leku G-CSF, w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią u pacjentów z rakiem piersi i płuc. Nie zaobserwowano podobnego związku pomiędzy filgrastymem a MDS/AML. Niemniej jednak pacjenci z rakiem piersi i pacjenci z rakiem płuc powinni być monitorowani w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS/AML. Inne specjalne ostrzeżenia Nie badano skutków stosowania produktu Neupogen u pacjentów ze znacznie zmniejszoną liczbą szpikowych komórek progenitorowych. Neupogen działa głównie na prekursory granulocytów obojętnochłonnych i powoduje zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościDlatego też, u pacjentów ze zmniejszoną liczbą prekursorów granulocytów obojętnochłonnych (np. otrzymujących intensywną radioterapię lub chemioterapię, lub mających nacieki nowotworowe w szpiku) odpowiedź ze strony granulocytów obojętnochłonnych może być zmniejszona. U pacjentów, u których stosowana była chemioterapia w wysokich dawkach poprzedzająca transplantację sporadycznie obserwowano zaburzenia naczyniowe, w tym chorobę zatorową naczyń oraz zaburzenia objętości płynów. U pacjentów otrzymujących G-CSF po przeszczepieniu allogenicznego szpiku kostnego zgłaszano przypadki choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. graft versus host disease) i przypadki zgonów (patrz punkty 4.8 i 5.1). Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na terapię czynnikiem wzrostu komórek było związane z przemijającym występowaniem nieprawidłowych wyników obrazowania kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretacji wyników badań obrazowych kości. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościSpecjalne ostrzeżenia u pacjentów poddanych mobilizacji PBPC Mobilizacja Brak prospektywnych, randomizowanych badań porównujących dwie zalecane metody mobilizacji (Neupogen w monoterapii lub w połączeniu z chemioterapią mielosupresyjną) w tej samej populacji pacjentów. Stopień zmienności pomiędzy poszczególnymi pacjentami oraz pomiędzy laboratoryjnymi metodami oznaczania komórek CD34+ powoduje, że bezpośrednie porównanie pomiędzy poszczególnymi badaniami jest trudne. Z tego powodu trudno jest zalecać optymalną metodę. Wybór metody mobilizacji powinien zostać rozważony w kontekście wszystkich celów leczenia dla poszczególnych chorych. Uprzednia terapia lekami cytotoksycznymi Pacjenci poddani uprzednio bardzo intensywnemu leczeniu mielosupresyjnemu mogą nie wykazywać dostatecznej mobilizacji PBPC umożliwiającej uzyskanie zalecanej minimalnej liczby komórek (≥ 2,0 × 106 komórek CD34+/kg) lub przyspieszenia regeneracji płytek krwi, w tym samym stopniu co pacjenci mniej intensywnie leczeni. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościNiektóre leki cytotoksyczne wykazują szczególne działanie toksyczne skierowane przeciwko puli hematopoetycznych komórek progenitorowych i mogą mieć niekorzystny wpływ na mobilizację komórek progenitorowych. Leki takie jak melfalan, karmustyna (BCNU) i karboplatyna, jeśli podawane są przez dłuższe okresy przed próbą mobilizacji, mogą spowodować zmniejszenie liczby komórek progenitorowych. Jednakże wykazano, że podawanie melfalanu, karboplatyny lub BCNU razem z produktem Neupogen jest skuteczne w mobilizacji komórek progenitorowych. Jeśli rozważane jest przeszczepienie komórek progenitorowych krwi obwodowej, zaleca się zaplanowanie procedury mobilizacji komórek pnia we wczesnym etapie leczenia pacjenta. Przed podaniem chemioterapii w wysokich dawkach należy zwrócić szczególną uwagę na liczbę komórek progenitorowych zmobilizowanych u tych chorych. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościJeśli liczba komórek jest nieodpowiednia według kryteriów podanych powyżej, należy rozważyć alternatywne sposoby leczenia, niewymagające przeszczepienia komórek progenitorowych. Ocena liczby komórek progenitorowych Podczas oceny liczby komórek progenitorowych zebranych u pacjentów, którym podawano Neupogen, należy zwrócić szczególną uwagę na metodę oceny ilościowej. Wyniki analizy liczby komórek CD34+ przy pomocy cytometrii przepływowej różnią się w zależności od dokładności zastosowanej metodologii, a zalecenia co do liczby tych komórek, ustalane na podstawie badań w innych laboratoriach powinny być interpretowane z ostrożnością. Analiza statystyczna związku pomiędzy liczbą przetoczonych komórek CD34+ a szybkością regeneracji płytek krwi po chemioterapii w wysokich dawkach wskazuje na złożony, lecz stały związek. Zalecenie zebrania minimalnej liczby ≥ 2,0 × 106 komórek CD34+/kg oparte jest na opublikowanych doświadczeniach dotyczących właściwej rekonstytucji hematologicznej. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościWiększa liczba komórek wydaje się korelować z szybszą regeneracją, mniejsza – z wolniejszą regeneracją. Specjalne ostrzeżenia u zdrowych dawców poddawanych mobilizacji PBPC Mobilizacja PBPC nie przynosi bezpośrednich korzyści klinicznych zdrowym dawcom i może być rozważana wyłącznie w celu przeszczepienia allogenicznych komórek pnia. Mobilizacja PBPC powinna być rozważana wyłącznie u osób, które spełniają kliniczne i laboratoryjne kryteria kwalifikacji do bycia dawcą, ze zwróceniem szczególnej uwagi na wartości hematologiczne i choroby zakaźne. Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności produktu Neupogen u zdrowych dawców w wieku < 16 lat i > 60 lat. U około 35% badanych po podaniu filgrastymu i przeprowadzeniu leukaferezy obserwowano przemijającą trombocytopenię (płytki < 100 × 109/l). Wśród tych pacjentów, w dwóch przypadkach liczba płytek krwi wynosiła < 50 × 109/l, co związane było z procedurą leukaferezy. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościJeśli wymagane jest wykonanie więcej niż jednej leukaferezy, należy zwrócić szczególną uwagę na dawców z liczbą płytek krwi < 100 × 109/l przed leukaferezą; na ogół nie powinno się wykonywać aferezy, jeśli liczba płytek krwi < 75 × 109/l. Nie powinno się wykonywać leukaferezy u dawców, u których stosowane są leki przeciwzakrzepowe lub u których występują zaburzenia hemostazy. Dawcy otrzymujący G-CSF w celu mobilizacji PBPC powinni być monitorowani do czasu, gdy parametry hematologiczne powrócą do normy. Specjalne ostrzeżenia u biorców allogenicznych PBPC mobilizowanych za pomocą produktu Neupogen Obecne dane wskazują, że interakcje immunologiczne pomiędzy allogenicznym przeszczepem PBPC a organizmem biorcy mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ostrej i przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, w porównaniu z przeszczepieniem szpiku kostnego. Specjalne ostrzeżenia u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropeni? CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościNie należy stosować produktu Neupogen u pacjentów z ciężką wrodzoną neutropenią, u których dochodzi do wystąpienia białaczki lub obecne są cechy ewolucji w kierunku białaczki. Liczba krwinek Mogą także wystąpić inne zmiany w morfologii krwi, takie jak niedokrwistość i przemijające zwiększenie liczby komórek progenitorowych szpiku, co wymaga dokładnego kontrolowania liczby krwinek. Przemiana w białaczkę lub zespół mielodysplastyczny Należy zwrócić szczególną uwagę na różnicowanie ciężkich, przewlekłych neutropenii z innymi chorobami hematologicznymi, takimi jak niedokrwistość aplastyczna, mielodysplazja czy białaczka szpikowa. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać pełne badanie morfologii krwi obwodowej, łącznie z oceną rozmazu i liczby płytek, badanie szpiku i badanie kariotypu. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościZ małą częstością (u około 3% pacjentów) w badaniach klinicznych obserwowano występowanie zespołów mielodysplastycznych (MDS) lub białaczki u leczonych produktem Neupogen pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią. Dotyczyło to wyłącznie pacjentów z wrodzoną neutropenią. Występowanie MDS i białaczek stanowi naturalne powikłanie ciężkiej wrodzonej neutropenii, a jego związek ze stosowaniem produktu Neupogen jest niepewny. U około 12% pacjentów z prawidłowym obrazem cytogenetycznym w badaniu początkowym wykazywano następnie w rutynowym badaniu kontrolnym zmiany cytogenetyczne, obejmujące m.in. monosomię 7. Nie wiadomo obecnie, czy długotrwałe leczenie pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią może predysponować ich do wystąpienia zmian cytogenetycznych lub przemiany w MDS lub białaczkę. Zaleca się, aby u tych pacjentów wykonywać badanie morfologiczne i cytogenetyczne szpiku w regularnych odstępach czasu (mniej więcej co 12 miesięcy). CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościInne specjalne ostrzeżenia Należy upewnić się, że nie ma przyczyn przemijającej neutropenii, takich jak zakażenia wirusowe. U niewielkiej liczby pacjentów obserwowano często krwiomocz lub występowanie białkomoczu. W celu kontrolowania tych powikłań należy regularnie wykonywać badanie ogólne moczu. Nie zostało ustalone bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Neupogen u noworodków i u pacjentów z neutropenią autoimmunologiczną. Specjalne ostrzeżenia u pacjentów z zakażeniem HIV Liczba krwinek W czasie kilku pierwszych tygodni leczenia produktem Neupogen należy regularnie kontrolować bezwzględną liczbę neutrofilów. U niektórych pacjentów może nastąpić bardzo szybka odpowiedź na leczenie w postaci znaczącego zwiększenia liczby neutrofilów po podaniu początkowej dawki produktu Neupogen. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościZaleca się oznaczanie ANC codziennie przez pierwsze 2-3 dni stosowania produktu leczniczego, następnie przynajmniej dwa razy w tygodniu przez pierwsze dwa tygodnie, a potem raz w tygodniu lub co drugi tydzień w czasie leczenia podtrzymującego. Jeśli Neupogen stosuje się nieregularnie w dawce 300 mikrogramów (30 mln j.m.) na dobę, mogą wystąpić znaczne wahania bezwzględnej liczby neutrofilów. W celu ustalenia najniższej wartości ANC przed podaniem kolejnej dawki lub wartości nadiru ANC zaleca się pobieranie próbek krwi do badania tuż przed podaniem każdej wynikającej ze schematu leczenia dawki produktu Neupogen. Ryzyko związane ze stosowaniem leków mielosupresyjnych w większych dawkach Leczenie wyłącznie produktem Neupogen nie wyklucza wystąpienia trombocytopenii i niedokrwistości z powodu zastosowania leków mielosupresyjnych. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościW wyniku możliwości otrzymywania ich w wyższych dawkach lub większej liczby tych leków w trakcie leczenia produktem Neupogen, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia trombocytopenii i niedokrwistości. Zaleca się regularne badanie liczby krwinek (patrz powyżej). Zakażenia i zmiany nowotworowe wywołujące supresję szpiku kostnego Neutropenia może być spowodowana naciekaniem szpiku kostnego w przebiegu zakażeń oportunistycznych, takich jak infekcja kompleksem Mycobacterium avium lub zmian nowotworowych, takich jak chłoniak. U pacjentów, u których rozpoznano zakażenie lub nowotwór, powodujące naciekanie szpiku kostnego, należy rozważyć wdrożenie właściwego leczenia choroby podstawowej, oprócz leczenia neutropenii produktem Neupogen. Wpływ stosowania produktu leczniczego w neutropenii spowodowanej naciekaniem szpiku kostnego w wyniku zakażenia lub zmian nowotworowych nie został jeszcze dobrze ustalony. Wszystkie grupy pacjentów Neupogen zawiera sorbitol (E420). CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostroznościPacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Dziedziczna nietolerancja fruktozy może nie być jeszcze zdiagnozowana u niemowląt i małych dzieci (w wieku poniżej 2 lat). Produkty lecznicze (zawierające sorbitol/fruktozę) podawane dożylnie mogą stanowić zagrożenie dla życia takich dzieci. Są one przeciwwskazane u tych dzieci, chyba że jest to bezwzględnie konieczne i brak jest alternatywnych produktów leczniczych. Przed zastosowaniem tego produktu leczniczego u pacjentów z objawami z dziedzicznej nietolerancji fruktozy należy przeprowadzić szczegółowy wywiad. Neupogen zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę 0,3 mg/ml, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. W celu poprawienia kontroli nad przepisywanymi pacjentom czynnikami wzrostu kolonii granulocytów (G-CSFs), należy w karcie pacjenta wyraźnie odnotować nazwę handlową podanego produktu leczniczego. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Neupogen podawanego w tym samym dniu co chemioterapia mielosupresyjna nie zostały ostatecznie ustalone. Biorąc pod uwagę wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na leki cytotoksyczne wywołujące mielosupresję, stosowane w ramach chemioterapii, nie zaleca się stosowania produktu Neupogen w okresie od 24 godzin przed rozpoczęciem podawania do 24 godzin po zakończeniu podawania leków cytostatycznych. Wstępne wyniki badań na małej grupie pacjentów otrzymujących równocześnie Neupogen i 5-fluorouracyl wykazały, że może dojść do nasilenia neutropenii. W badaniach klinicznych nie badano dotychczas możliwych interakcji z innymi krwiotwórczymi czynnikami wzrostu i cytokinami. Ponieważ sole litu zwiększają uwalnianie granulocytów obojętnochłonnych, jest prawdopodobne, że lit nasila działanie produktu Neupogen. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) InterakcjeChociaż nie przeprowadzano specjalnych badań dotyczących tej interakcji, brak jest dowodów, że taka interakcja jest szkodliwa. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania filgrastymu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Zaobserwowano zwiększenie częstości poronień u królików po dużej, wielokrotnej ekspozycji klinicznej i wystąpieniu działania toksycznego u samicy (patrz punkt 5.3). W literaturze dopisane są doniesienia, w których wykazano przenikanie filgrastymu przez łożysko u kobiet ciężarnych. Produkt Neupogen nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy filgrastym i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Neupogen, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęPłodność Filgrastym nie wpływał na rozrodczość ani płodność u samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3). CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Neupogen może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu produktu Neupogen mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8). CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Do najpoważniejszych działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas leczenia produktem Neupogen należą: reakcja anafilaktyczna, ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu oddechowego (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc i ARDS), zespół przesiąkania włośniczek, ciężka splenomegalia/pęknięcie śledziony, transformacja do zespołu mielodysplastycznego lub białaczki u pacjentów z ciężką, przewlekłą neutropenią, GvHD u pacjentów poddanych allogenicznemu przeszczepieniu szpiku lub przeszczepieniu obwodowych komórek progenitorowych oraz przełom sierpowatokrwinkowy u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą: gorączka, bóle mięśniowo-szkieletowe (obejmujące ból kości, ból pleców, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból szyi), niedokrwistość, wymioty i nudności. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Działania niepożądaneW badaniach klinicznych u pacjentów z chorobami nowotworowymi ból mięśniowo-szkieletowy o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym występował u 10% pacjentów, a o nasileniu ciężkim – u 3% pacjentów. b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane przedstawione w tabeli poniżej odnoszą się do działań niepożądanych zgłaszanych w trakcie badań klinicznych oraz pochodzących ze zgłoszeń spontanicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie ustalono skutków przedawkowania produktu Neupogen. Przerwanie leczenia produktem leczniczym powoduje zazwyczaj zmniejszenie liczby krążących granulocytów obojętnochłonnych o 50% w ciągu 1 do 2 dni, a następnie powrót do wartości prawidłowych w ciągu 1 do 7 dni. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: czynniki stymulujące tworzenie kolonii, kod ATC: L03AA02. Ludzki czynnik pobudzający tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) jest glikoproteiną regulującą wytwarzanie i uwalnianie ze szpiku kostnego dojrzałych granulocytów obojętnochłonnych. Neupogen zawierający r-metHuG-CSF (filgrastym) wywołuje znaczne zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi obwodowej w ciągu 24 godzin po podaniu oraz, w mniejszym stopniu, zwiększenie liczby monocytów. U niektórych pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią filgrastym indukuje także, w mniejszym stopniu, zwiększenie liczby krążących granulocytów kwasochłonnych i zasadochłonnych w porównaniu z wartościami początkowymi; niektórzy z tych chorych mogą mieć objawy eozynofilii lub bazofilii już przed leczeniem. W zakresie zalecanych dawek, zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych jest zależne od wielkości zastosowanej dawki. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczneNa podstawie badania właściwości chemotaktycznych i czynności fagocytarnej granulocytów obojętnochłonnych stwierdzono, że granulocyty obojętnochłonne, wytwarzane w organizmie człowieka w odpowiedzi na filgrastym, wykazują prawidłową lub zwiększoną aktywność. Po zakończeniu stosowania filgrastymu liczba krążących granulocytów obojętnochłonnych zmniejsza się o 50% w ciągu 1 lub 2 dni, a następnie powraca do wartości prawidłowych w ciągu 1 do 7 dni. Zastosowanie filgrastymu u pacjentów otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną prowadzi do znaczącego zmniejszenia częstości występowania, stopnia nasilenia i czasu trwania neutropenii oraz gorączki neutropenicznej. Leczenie filgrastymem znacząco skraca czas trwania gorączki neutropenicznej, zastosowania antybiotyków oraz hospitalizacji po chemioterapii indukcyjnej w przebiegu ostrej białaczki szpikowej lub po chemioterapii mieloablacyjnej, po której następuje przeszczepienie szpiku kostnego. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczneCzęstość występowania gorączki i udokumentowanych zakażeń nie była zmniejszona w żadnym z tych wskazań. Czas trwania gorączki nie był skrócony u chorych poddawanych chemioterapii mieloablacyjnej, po której wykonuje się przeszczepienie szpiku kostnego. Zastosowanie filgrastymu, zarówno w monoterapii, jak i po chemioterapii, mobilizuje hematopoetyczne komórki progenitorowe do krwi obwodowej (PBPC). Te autologiczne PBPC można gromadzić w celu ich późniejszego przeszczepienia po chemioterapii cytotoksycznej w wysokich dawkach albo zamiast przeszczepienia szpiku kostnego, albo dodatkowo po nim. Przetoczenie PBPC przyspiesza regenerację hematopoezy, skracając tym samym okres zagrożenia powikłaniami krwotocznymi i zmniejszając konieczność przetaczania płytek krwi. U biorców allogenicznych PBPC mobilizowanych produktem Neupogen występuje znacząco szybsza regeneracja hematologiczna, prowadząca do istotnego skrócenia czasu niewspomaganej regeneracji płytek krwi, w porównaniu z biorcami allogenicznego szpiku kostnego. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczneJedno retrospektywne badanie prowadzone w Europie, oceniające podawanie G-CSF po przeszczepieniu allogenicznego szpiku kostnego u pacjentów z ostrymi białaczkami sugerowało zwiększenie ryzyka wystąpienia: choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD), śmiertelności związanej z leczeniem oraz śmiertelności po podaniu G-CSF. W innym retrospektywnym, międzynarodowym badaniu u pacjentów z ostrymi i przewlekłymi białaczkami szpikowymi nie zauważono wpływu na ryzyko wystąpienia choroby GvHD, śmiertelności związanej z leczeniem oraz śmiertelności po podaniu G-CSF. Metaanaliza badań dotyczących przeszczepów allogenicznych, w tym wyników z 9 randomizowanych badań prospektywnych, 8 badań retrospektywnych oraz 1 badania kliniczno-kontrolnego, nie wykazała wpływu na ryzyko wystąpienia ostrej choroby GvHD, przewlekłej choroby GvHD lub wczesnej śmiertelności związanej z leczeniem. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczneRyzyko względne (95% CI) wystąpienia choroby GvHD i śmiertelności związanej z leczeniem po podaniu G-CSF po przeszczepieniu szpiku kostnego Publikacja Okres, w jakim toczyło się badanie n Ostra GvHD w stopniu II-IV Przewlekła GvHD Śmiertelność związana z leczeniem Metaanaliza (2003) 1986-2001 1198 1,08 (0,87; 1,33) 1,02 (0,82; 1,26) 0,70 (0,38; 1,31) Europejskie badanie retrospektywne (2004) 1992-2002 1789 1,33 (1,08; 1,64) 1,29 (1,02; 1,61) 1,73 (1,30; 2,32) Międzynarodowe badanie retrospektywne (2006) 1995-2000 2110 1,11 (0,86; 1,42) 1,10 (0,86; 1,39) 1,26 (0,95; 1,67) a Analiza obejmuje badania dotyczące przeszczepu szpiku kostnego w tym okresie; w kilku badaniach podawano czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF, ang. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamicznegranulocyte-macrophage-colony stimulating factor) b Analiza obejmuje pacjentów otrzymujących przeszczep szpiku kostnego w tym okresie Zastosowanie filgrastymu w mobilizacji PBPC u zdrowych dawców przed allogenicznym przeszczepieniem komórek progenitorowych krwi obwodowej U zdrowych dawców dawka 10 mikrogramów/kg mc. na dobę podawana podskórnie przez 4 do 5 kolejnych dni pozwala u większości dawców na zebranie w trakcie dwóch zabiegów aferezy ≥ 4 × 106 komórek CD34+/kg mc. biorcy. Zastosowanie filgrastymu zarówno u dzieci, jak i u dorosłych z ciężką przewlekłą neutropenią (ciężką wrodzoną, cykliczną i idiopatyczną neutropenią) prowadzi do trwałego wzrostu bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi obwodowej oraz do zmniejszenia częstości występowania zakażeń i związanych z nimi powikłań. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczneDzięki stosowaniu filgrastymu u pacjentów zakażonych HIV utrzymuje się prawidłowa liczba neutrofilów, co umożliwia przeprowadzenie leczenia przeciwwirusowego i (lub) mielosupresyjnego zgodnego ze schematem. Nie ma dowodów na to, że u pacjentów zakażonych HIV, otrzymujących filgrastym, dochodzi do zwiększonej replikacji wirusa. Tak jak w przypadku innych hematopoetycznych czynników wzrostu, G-CSF wykazuje in vitro działanie stymulujące ludzkie komórki endotelialne. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Eliminacja filgrastymu przebiega zgodnie z zasadami farmakokinetyki pierwszego rzędu, zarówno po podaniu podskórnym, jak i dożylnym. Okres półtrwania filgrastymu w surowicy krwi wynosi około 3,5 godziny, a klirens około 0,6 ml/min/kg. W następstwie ciągłej infuzji produktu Neupogen przez okres do 28 dni, u pacjentów po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego nie zaobserwowano objawów kumulacji produktu oraz stwierdzono porównywalne okresy półtrwania. Po dożylnym lub podskórnym podaniu filgrastymu istnieje dodatnia liniowa zależność pomiędzy dawką a stężeniem produktu w surowicy. W następstwie podskórnego podawania produktu w zalecanych dawkach, stężenia w osoczu utrzymywały się powyżej 10 ng/ml przez 8 do 16 godzin. Objętość dystrybucji produktu we krwi wynosi około 150 ml/kg. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności filgrastymu po podaniu wielokrotnym trwające do 1 roku potwierdziły oczekiwane efekty farmakologiczne, w tym zwiększenie liczby krwinek białych, rozrost elementów krwiotwórczych szpiku kostnego, tworzenie się ziarnistości pozaszpikowej oraz powiększenie śledziony. Zmiany te były odwracalne po przerwaniu stosowania. Wpływ filgrastymu na rozwój przedurodzeniowy był testowany w badaniach ma szczurach i królikach. Podanie dożylne (80 mikrogramów/kg mc. na dobę) filgrastymu królikom w okresie organogenezy miało działanie toksyczne na samicę i zwiększało samoistne poronienia, poronienia po implantacji, a także zmniejszało średnią wielkość miotu i masę płodu. Na podstawie danych zgłoszonych dla innego leku zawierającego filgrastym, podobnego do produktu Neupogen, obserwowano porównywalne wyniki. Dodatkowo obserwowano wady rozwojowe płodu przy dawkach 100 mikrogramów/kg mc. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwiena dobę, działanie toksyczne na samicę przy dawce, która odpowiadała narażeniu ogólnoustrojowemu będącemu około 50-90 – krotnym narażeniem obserwowanym u pacjentów leczonych dawką kliniczną 5 mikrogramów/kg mc. na dobę. Wartość NOAEL (ang. no observed adverse effect level) w odniesieniu do toksyczności dla zarodka i płodu wyniosła w tym badaniu 10 mikrogramów/kg mc. na dobę, co odpowiada narażeniu ogólnoustrojowemu około 3-5 – krotnemu narażeniu obserwowanemu u pacjentów leczonych dawką kliniczną. U ciężarnych szczurów nie obserwowano działania toksycznego ani na samicę, ani na płód w zakresie dawek do 575 mikrogramów/kg mc. na dobę. U potomstwa szczurów, któremu podawano filgrastym w okresie okołoporodowym i laktacji, obserwowano opóźnienie w różnicowaniu cech zewnętrznych, opóźnienie wzrostu (≥ 20 mikrogramów/kg mc. na dobę) i nieznacznie zmniejszony wskaźnik przeżywalności (100 mikrogramów/kg mc. na dobę). Nie obserwowano wpływu filgrastymu na płodność samców i samic szczurów. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas octowy lodowaty Sodu wodorotlenek 1 N Sorbitol (E420) Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie należy rozcieńczać produktu leczniczego Neupogen roztworami chlorku sodu. Rozcieńczony filgrastym może ulegać adsorpcji na szkle lub materiałach plastikowych. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata. Wykazano, że stabilność chemiczna i fizyczna rozcieńczonego roztworu do podawania w infuzji wynosi 24 godziny w temperaturze 2 do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt leczniczy należy użyć natychmiast. Jeśli nie zostanie natychmiast użyty, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. Prawidłowo czas ten nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2 do 8°C, chyba że wykonanie rozcieńczenia miało miejsce w warunkach kontrolowanej i potwierdzonej jałowości. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Dane farmaceutyczne6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. Przypadkowe narażenie na temperaturę zamarzania nie wpływa na stabilność produktu Neupogen. Przechowywać fiolki w zewnętrznym tekturowym pudełku w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie zawiera 5 fiolek po 1 ml roztworu do wstrzykiwań produktu Neupogen. Fiolka ze szkła typu I zamknięta gumowym korkiem z aluminiowym uszczelnieniem i z polipropylenową nakładką typu „flip-off”, w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Jeśli to konieczne, Neupogen może być rozcieńczony w 5% roztworze glukozy. W żadnym przypadku nie zaleca się rozcieńczania do stężenia końcowego wynoszącego mniej niż 2 mikrogramy (0,2 mln j.m.)/ml. Roztwór należy obejrzeć przed użyciem. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Dane farmaceutyczneTylko przejrzysty roztwór bez cząstek nadaje się do użycia. Dla pacjentów leczonych filgrastymem rozcieńczonym do stężeń poniżej 15 mikrogramów (1,5 mln j.m.)/ml, należy dodać ludzkiej albuminy do stężenia końcowego wynoszącego 2 mg/ml. Przykład: w końcowej objętości do wstrzyknięcia wynoszącej 20 ml, całkowita dawka filgrastymu mniejsza niż 300 mikrogramów (30 mln j.m.) powinna zostać podana z 0,2 ml 20% roztworu ludzkiej albuminy dodanej do Farmakopei Europejskiej. Neupogen nie zawiera środków konserwujących. Wobec możliwego ryzyka skażenia mikrobiologicznego, fiolki z produktem Neupogen przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku. Po rozcieńczeniu 5% roztworem glukozy produkt Neupogen jest kompatybilny ze szkłem oraz z różnymi syntetykami, takimi jak PVC, poliolefina (kopolimer polipropylenu i polietylenu) oraz polipropylen. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Neupogen, 600 mikrogramów/ml (30 mln j.m./0,5 ml), roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce filgrastym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera 300 mikrogramów (30 milionów jednostek) filgrastymu w 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań (0,6 mg/ml). Filgrastym (rekombinowany metionylowany ludzki czynnik pobudzający tworzenie kolonii granulocytów) jest wytwarzany za pomocą technologii r-DNA przez szczep bakterii E. coli (K12). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każdy ml roztworu zawiera 50 mg sorbitolu (E420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji w ampułko-strzykawce. Przejrzysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Neupogen wskazany jest w celu skrócenia czasu trwania neutropenii i zmniejszenia częstości występowania gorączki neutropenicznej u pacjentów poddawanych chemioterapii cytotoksycznej z powodu nowotworów złośliwych (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych) oraz w celu skrócenia czasu trwania neutropenii u pacjentów poddawanych chemioterapii mieloablacyjnej, po której wykonuje się przeszczepienie szpiku kostnego, narażonych na wystąpienie przedłużonej ciężkiej neutropenii. Bezpieczeństwo i skuteczność leczenia produktem Neupogen są podobne u dorosłych i u dzieci otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną. Neupogen jest wskazany w celu mobilizacji komórek progenitorowych krwi obwodowej (PBPC, ang. peripheral blood progenitor cells). U pacjentów, zarówno dzieci, jak i dorosłych z ciężką wrodzoną, cykliczną lub idiopatyczną neutropenią przebiegającą z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC, ang. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Wskazania do stosowaniaabsolute neutrophil count) ≤ 0,5 × 10⁹/l, u których w wywiadzie stwierdza się ciężkie lub nawracające zakażenia, długotrwałe podawanie produktu Neupogen wskazane jest w celu zwiększenia liczby granulocytów obojętnochłonnych oraz zmniejszenia częstości występowania i skrócenia czasu trwania powikłań infekcyjnych. Neupogen wskazany jest do leczenia uporczywej neutropenii (ANC ≤ 1,0 × 10⁹/l) u pacjentów w zaawansowanym stadium zakażenia wirusem HIV, w celu zmniejszenia ryzyka zakażeń bakteryjnych, jeśli inne metody leczenia neutropenii nie mogą być zastosowane. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Neupogen należy prowadzić tylko we współpracy ze specjalistycznym ośrodkiem onkologicznym, który ma doświadczenie w stosowaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF, ang. granulocyte-colony stimulating factor) i w leczeniu hematologicznym oraz dysponuje odpowiednim zapleczem diagnostycznym. Procedury mobilizacji i aferezy należy przeprowadzać we współpracy z ośrodkiem onkologiczno-hematologicznym, mającym odpowiednie doświadczenie w tej dziedzinie oraz możliwość prawidłowego monitorowania hematopoetycznych komórek progenitorowych. Chemioterapia cytotoksyczna Dawkowanie Zalecaną dawką produktu Neupogen jest 5 mikrogramów (0,5 mln j.m.)/kg mc. na dobę. Pierwsza dawka produktu Neupogen powinna być podawana co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej. W randomizowanych badaniach klinicznych stosowano podskórnie dawkę wynoszącą 230 mikrogramów/m² pc. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Dawkowaniena dobę (4,0 do 8,4 mikrogramów/kg mc. na dobę). Codzienne podawanie produktu Neupogen należy kontynuować aż do przeminięcia spodziewanego nadiru granulocytów obojętnochłonnych i powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. Po zastosowaniu chemioterapii w przypadku guzów litych, chłoniaków oraz białaczki limfatycznej, spodziewany czas leczenia wymagany do spełnienia tych kryteriów może wynosić do 14 dni. Po leczeniu indukcyjnym i konsolidującym w przebiegu ostrej białaczki szpikowej czas leczenia może być znacznie dłuższy (do 38 dni) w zależności od rodzaju, dawki i schematu podawania zastosowanej chemioterapii cytotoksycznej. U pacjentów poddawanych chemioterapii cytotoksycznej, na ogół 1 do 2 dni od rozpoczęcia leczenia produktem Neupogen występuje przemijające zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) DawkowanieJednakże w celu uzyskania trwałej odpowiedzi terapeutycznej, nie należy przerywać leczenia produktem Neupogen, zanim nie przeminie spodziewany nadir, a liczba granulocytów obojętnochłonnych nie powróci do wartości prawidłowych. Nie zaleca się przedwczesnego odstawiania produktu Neupogen, przed czasem wystąpienia spodziewanego nadiru granulocytów obojętnochłonnych. Sposób podawania Neupogen może być podawany w postaci codziennych wstrzyknięć podskórnych lub po rozcieńczeniu 5% roztworem glukozy w postaci codziennej infuzji dożylnej, trwającej 30 minut (patrz punkt 6.6). W większości przypadków preferowaną drogą podawania produktu leczniczego jest podawanie podskórne. Dane z badania dotyczącego podawania dawek pojedynczych sugerują, że podawanie dożylne może skrócić czas działania produktu leczniczego. Kliniczne znaczenie tej obserwacji dla podawania dawek wielokrotnych nie jest jasne. Wybór drogi podania powinien zależeć od indywidualnego stanu klinicznego. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) DawkowaniePacjenci poddawani leczeniu mieloablacyjnemu, a następnie zabiegowi przeszczepienia szpiku kostnego Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu Neupogen wynosi 10 mikrogramów (1,0 mln j.m.)/kg mc. na dobę. Pierwszą dawkę produktu Neupogen należy podać co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej i co najmniej 24 godziny po przeszczepieniu szpiku kostnego. Po przekroczeniu nadiru granulocytów obojętnochłonnych dobową dawkę produktu Neupogen należy dostosować do liczby granulocytów obojętnochłonnych, zgodnie z poniższym schematem: Liczba granulocytów obojętnochłonnych > 1,0 × 10⁹/l przez 3 kolejne dni Następnie, jeżeli ANC > 1,0 × 10⁹/l przez kolejne 3 dni Dostosowanie dawki produktu Neupogen Zmniejszyć dawkę do 5 mikrogramów (0,5 mln j.m.)/kg mc. na dobę Odstawić Neupogen Jeżeli podczas leczenia ANC ulegnie obniżeniu do < 1,0 × 10⁹/l, należy ponownie dostosować dawkę produktu Neupogen zgodnie z powyższym schematem. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) DawkowanieANC = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych Sposób podawania Neupogen może być podawany w infuzji dożylnej trwającej 30 minut lub 24 godziny, lub w ciągłej, trwającej 24 godziny infuzji podskórnej. Neupogen należy rozcieńczyć w 20 ml 5% roztworu glukozy (patrz punkt 6.6). W celu mobilizacji PBPC u pacjentów poddanych leczeniu mielosupresyjnemu lub mieloablacyjnemu, a następnie przeszczepieniu autologicznych obwodowych komórek progenitorowych. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Neupogen stosowanego w monoterapii w celu mobilizacji PBPC wynosi 10 mikrogramów (1,0 mln j.m.)/kg mc. na dobę przez 5 do 7 kolejnych dni. Czas przeprowadzenia leukaferezy: często wystarczające jest przeprowadzenie jednej lub dwóch zabiegów leukaferezy w 5. i 6. Dawkowanie i sposób podawania W dniu podawania produktu leczniczego. W pozostałych przypadkach może być konieczne przeprowadzenie dodatkowych zabiegów leukaferezy. Neupogen należy podawać aż do czasu ostatniej leukaferezy. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) DawkowanieZalecana dawka produktu Neupogen stosowanego w celu mobilizacji PBPC po chemioterapii mielosupresyjnej wynosi 5 mikrogramów (0,5 mln j.m.)/kg mc. na dobę od pierwszego dnia po zakończeniu chemioterapii do przeminięcia spodziewanego nadiru granulocytów obojętnochłonnych i powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. Leukaferezę powinno się przeprowadzać w okresie wzrostu ANC od < 0,5 × 10⁹/l do > 5,0 × 10⁹/l. U pacjentów, którzy nie byli w przeszłości poddani intensywnej chemioterapii, często wystarcza przeprowadzenie jednej leukaferezy. W pozostałych przypadkach zaleca się przeprowadzenie dodatkowych zabiegów leukaferezy. 6.1 Sposób podawania Neupogen stosowany w monoterapii w celu mobilizacji PBPC: Neupogen może być podawany w trwającej 24 godziny infuzji podskórnej lub w pojedynczych wstrzyknięciach podskórnych. Przed podaniem w postaci infuzji Neupogen należy rozcieńczyć w 20 ml 5% roztworu glukozy (patrz punkt 6.6). CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) DawkowanieNeupogen stosowany w celu mobilizacji PBPC po chemioterapii mielosupresyjnej: Neupogen należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. 6.2 W celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców przed przeszczepieniem allogenicznych komórek progenitorowych krwi obwodowej Dawkowanie W celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców Neupogen należy podawać w dawce 10 mikrogramów (1,0 mln j.m.)/kg mc. na dobę przez 4 do 5 kolejnych dni. Przeprowadzanie leukaferezy należy rozpocząć 5. dnia i kontynuować, jeśli to konieczne, do 6. dnia tak, aby zebrać 4 × 10⁶ komórek CD34⁺/kg mc. biorcy. Sposób podawania Neupogen należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. 6.3 Pacjenci z ciężką, przewlekłą neutropeni? Dawkowanie Neutropenia wrodzona: zalecana dawka początkowa wynosi 12 mikrogramów (1,2 mln j.m.)/kg mc. na dobę w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych. Neutropenia idiopatyczna lub cykliczna: zalecana dawka początkowa wynosi 5 mikrogramów (0,5 mln j.m.)/kg mc. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Dawkowaniena dobę w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych. Modyfikacje dawki: Neupogen należy podawać codziennie w postaci wstrzyknięć podskórnych, aż liczba granulocytów obojętnochłonnych zwiększy się i utrzyma na poziomie wyższym niż 1,5 × 10⁹/l. Po uzyskaniu odpowiedzi terapeutycznej należy ustalić minimalną skuteczną dawkę, wystarczającą do utrzymania tej liczby granulocytów obojętnochłonnych. W celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych konieczne jest długotrwałe, codzienne podawanie produktu leczniczego. Po jednym lub dwóch tygodniach leczenia dawkę początkową można podwoić lub zmniejszyć o połowę, w zależności od odpowiedzi u chorego. Następnie dawkę produktu leczniczego można indywidualnie modyfikować co 1 do 2 tygodni tak, aby utrzymać przeciętną liczbę granulocytów obojętnochłonnych w zakresie od 1,5 × 10⁹/l do 10 × 10⁹/l. Szybsze zwiększenie dawki można rozważać u pacjentów z objawami ciężkiego zakażenia. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) DawkowanieW badaniach klinicznych u 97% pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, odpowiedź całkowitą uzyskano stosując dawki ≤ 24 mikrogramów/kg mc. na dobę. Nie ustalono bezpieczeństwa długotrwałego stosowania produktu Neupogen w dawkach większych niż 24 mikrogramy/kg mc. na dobę u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią. Sposób podawania Neutropenia wrodzona, idiopatyczna lub cykliczna: Neupogen należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. 6.4 Pacjenci z zakażeniem HIV Dawkowanie W celu cofnięcia neutropenii: Zalecaną dawką początkową produktu Neupogen jest 1 mikrogram (0,1 mln j.m.)/kg mc. na dobę. Dawka początkowa może być stopniowo zwiększana do wartości maksymalnej 4 mikrogramów (0,4 mln j.m.)/kg mc. na dobę do momentu uzyskania i utrzymania prawidłowej liczby neutrofilów (ANC > 2,0 × 10⁹/l). W badaniach klinicznych uzyskano odpowiedź na leczenie takimi dawkami u ponad 90% pacjentów. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) DawkowanieLiczba neutrofilów powróciła do wartości prawidłowych w okresie, którego mediana wynosiła 2 dni. U niewielkiego odsetka pacjentów (< 10%) do przywrócenia prawidłowej liczby neutrofilów konieczne było zastosowanie dawek do 10 mikrogramów (1,0 mln j.m.)/kg mc. na dobę. W celu utrzymania prawidłowej liczby neutrofilów: Po uzyskaniu prawidłowej liczby neutrofilów należy ustalić minimalną skuteczną dawkę, aby utrzymać efekt leczenia. Zaleca się modyfikację dawki początkowej produktu Neupogen do 300 mikrogramów (30 mln j.m.) na dobę podawanej co drugi dzień. W celu utrzymania liczby neutrofilów na poziomie > 2,0 × 10⁹/l może być konieczne dalsze dostosowanie dawki w zależności od ANC u pacjenta. W badaniach klinicznych do utrzymania wartości ANC > 2,0 × 10⁹/l konieczne było stosowanie dawki 300 mikrogramów (30 mln j.m.) na dobę przez 1 do 7 dni w tygodniu; mediana częstości stosowania wynosiła 3 dni w tygodniu. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) DawkowanieAby utrzymać wartość ANC > 2,0 × 10⁹/l może być konieczne długotrwałe podawanie produktu leczniczego. Sposób podawania Cofnięcie neutropenii lub utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów: Neupogen należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. 6.5 Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych dotyczących produktu Neupogen brała udział niewielka liczba pacjentów w podeszłym wieku, lecz nie przeprowadzano specjalnych badań dla tej grupy chorych, dlatego też nie można dla nich ustalić specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania. 6.6 Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W badaniach dotyczących produktu Neupogen u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub wątroby wykazano profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny podobny do tego, jaki obserwowany jest u osób zdrowych. W tych przypadkach nie jest konieczne modyfikowanie dawki. 6.7 Zastosowanie u dzieci i młodzieży z ciężką przewlekłą neutropenią i chorobą nowotworow? CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) DawkowanieW programie badawczym dotyczącym ciężkiej przewlekłej neutropenii 65% badanych pacjentów było w wieku poniżej 18 lat. Leczenie było skuteczne w tej grupie wiekowej, gdzie u większości pacjentów występowała wrodzona postać neutropenii. Nie obserwowano różnic w profilu działań niepożądanych u dzieci i młodzieży leczonych z powodu ciężkiej przewlekłej neutropenii. Dane z badań klinicznych przeprowadzanych u dzieci i młodzieży wskazują, że bezpieczeństwo i skuteczność produktu Neupogen są podobne w leczeniu zarówno dorosłych, jak i dzieci, poddawanych chemioterapii cytotoksycznej. Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży są takie same jak u dorosłych otrzymujących chemioterapię mielosupresyjną. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dla wszystkich wskazań. Nadwrażliwość U pacjentów leczonych produktem Neupogen stwierdzono występowanie nadwrażliwości, łącznie z reakcjami anafilaktycznymi, podczas pierwszej lub kolejnych terapii. Należy trwale przerwać podawanie produktu Neupogen pacjentom z klinicznie istotną nadwrażliwością. Nie wolno podawać produktu Neupogen pacjentom, u których w wywiadzie występuje nadwrażliwość na filgrastym lub pegfilgrastym. Objawy niepożądane ze strony układu oddechowego Po podawaniu G-CSF notowano występowanie objawów niepożądanych ze strony układu oddechowego, w szczególności śródmiąższowej choroby płuc. Pacjenci z ostatnio zaobserwowanymi naciekami w płucach lub po przebytym zapaleniu płuc mogą mieć większe ryzyko wystąpienia powyższych objawów. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Specjalne środki ostroznościWystąpienie objawów ze strony układu oddechowego, takich jak: kaszel, gorączka i duszność oraz nacieki w płucach widoczne w obrazie radiologicznym i pogorszenie czynności oddechowej mogą być wstępnym objawem ostrego zespołu niewydolności oddechowej (ARDS, ang. acute respiratory distress syndrome). Należy zaprzestać podawania produktu Neupogen i zastosować odpowiednie leczenie. Kłębuszkowe zapalenie nerek U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym zgłaszano przypadki kłębuszkowego zapalenia nerek. Ustępuje ono na ogół po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu filgrastymu i pegfilgrastymu. Zalecane jest kontrolowanie wyników badania moczu. Zespół przesiąkania włośniczek Po podaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który może zagrażać życiu, jeśli jego leczenie jest opóźnione, i który charakteryzuje się następującymi objawami: niedociśnienie tętnicze, hipoalbuminemia we krwi, obrzęki i zagęszczenie krwi. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Specjalne środki ostroznościStan pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek należy uważnie monitorować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrz punkt 4.8). Powiększenie i pęknięcie śledziony U pacjentów i zdrowych dawców, u których stosowano produkt Neupogen, odnotowano zwykle bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz pęknięcia śledziony. Niektóre przypadki pęknięcia śledziony były śmiertelne. Dlatego należy starannie kontrolować wielkość śledziony (np. w badaniu fizykalnym lub ultrasonograficznym). Należy wziąć pod uwagę możliwość pęknięcia śledziony u dawców lub pacjentów zgłaszających ból w lewej górnej części brzucha lub na szczycie stawu barkowego. Zmniejszenie dawki produktu Neupogen powodowało spowolnienie lub zatrzymanie dalszego powiększania śledziony u pacjentów z ciężką, przewlekłą neutropenią, a u 3% pacjentów konieczne było wykonanie splenektomii. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Specjalne środki ostroznościWzrost komórek nowotworowych Czynnik pobudzający wzrost kolonii granulocytów może stymulować w warunkach in vitro wzrost komórek szpikowych; podobny efekt obserwuje się w warunkach in vitro dla niektórych komórek pozaszpikowych. Zespół mielodysplastyczny lub przewlekła białaczka szpikowa Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Neupogen u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym lub przewlekłą białaczką szpikową nie zostały dotychczas ustalone. Stosowanie produktu Neupogen nie jest wskazane w tych chorobach. Należy zwrócić szczególną uwagę na rozróżnienie transformacji blastycznej w przebiegu przewlekłej białaczki szpikowej od ostrej białaczki szpikowej. Ostra białaczka szpikowa Biorąc pod uwagę ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Neupogen u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową (AML, ang. acute myeloid leukemia), podawanie go wymaga zachowania ostrożności. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Specjalne środki ostroznościBezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Neupogen u pacjentów w wieku < 55 lat z noworozpoznaną AML i korzystnym profilem cytogenetycznym [t(8; 21), t(15; 17) i inv(16)] nie zostały ustalone. Małopłytkowość U pacjentów otrzymujących Neupogen zgłaszano występowanie małopłytkowości. Należy dokładnie kontrolować liczbę płytek krwi, szczególnie podczas kilku pierwszych tygodni podawania produktu Neupogen. Należy rozważyć odstawienie na pewien czas lub zmniejszenie dawki produktu Neupogen u pacjentów z ciężką, przewlekłą neutropenią, u których występuje trombocytopenia, tj. liczba płytek < 100 × 10⁹ l. Leukocytoza U mniej niż 5% pacjentów z nowotworem otrzymujących Neupogen w dawkach większych niż 3 mikrogramy (0,3 mln j.m.)/ kg mc. na dobę obserwowano liczbę białych krwinek wynoszącą 100 × 10⁹/l lub większą. Brak jest doniesień o działaniach niepożądanych bezpośrednio związanych z takim stopniem leukocytozy. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Specjalne środki ostroznościJednakże ze względu na możliwe zagrożenia związane z ciężką leukocytozą, podczas leczenia produktem Neupogen należy regularnie kontrolować liczbę białych krwinek. Gdy po osiągnięciu spodziewanego nadiru liczba leukocytów przekroczy 50 × 10⁹/l, należy natychmiast przerwać podawanie produktu Neupogen. Podczas stosowania produktu Neupogen w celu mobilizacji PBPC podawanie produktu leczniczego należy przerwać lub zmniejszyć jego dawkę wówczas, gdy liczba leukocytów wzrośnie do > 70 × 10⁹/l. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek stosowanych w celach leczniczych może wystąpić immunogenność. Wskaźnik powstawania przeciwciał przeciw filgrastymowi jest na ogół niski. Obserwuje się występowanie przeciwciał wiążących, co nie jest zaskoczeniem w przypadku leków biologicznych, jednak zjawisko to nie jest związane z działaniem neutralizującym. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Specjalne środki ostroznościZapalenie aorty Zapalenie aorty zgłaszano po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi. Zaobserwowane objawy obejmują: gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia (np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek). W większości przypadków zapalenie aorty zdiagnozowano za pomocą tomografii komputerowej i zwykle ustępowało ono po odstawieniu G-CSF. Patrz także punkt 4.8. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności związane z chorobami współistniejącymi Specjalne ostrzeżenia w przypadku nosicielstwa genu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej i w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej. U pacjentów, którzy stosują Neupogen i z nosicielstwem genu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłaszano przypadki przełomu choroby, niekiedy zakończone zgonem. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Specjalne środki ostroznościLekarze powinni zachować ostrożność przepisując produkt Neupogen pacjentom z nosicielstwem genu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Neupogen podawanego w tym samym dniu co chemioterapia mielosupresyjna nie zostały ostatecznie ustalone. Biorąc pod uwagę wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na leki cytotoksyczne wywołujące mielosupresję, stosowane w ramach chemioterapii, nie zaleca się stosowania produktu Neupogen w okresie od 24 godzin przed rozpoczęciem podawania do 24 godzin po zakończeniu podawania leków cytostatycznych. Wstępne wyniki badań na małej grupie pacjentów otrzymujących równocześnie Neupogen i 5-fluorouracyl wykazały, że może dojść do nasilenia neutropenii. W badaniach klinicznych nie badano dotychczas możliwych interakcji z innymi krwiotwórczymi czynnikami wzrostu i cytokinami. Ponieważ sole litu zwiększają uwalnianie granulocytów obojętnochłonnych, jest prawdopodobne, że lit nasila działanie produktu Neupogen. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) InterakcjeChociaż nie przeprowadzano specjalnych badań dotyczących tej interakcji, brak jest dowodów, że taka interakcja jest szkodliwa. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania filgrastymu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Zaobserwowano zwiększenie częstości poronień u królików po dużej, wielokrotnej ekspozycji klinicznej i wystąpieniu działania toksycznego u samicy (patrz punkt 5.3). W literaturze dopisane są doniesienia, w których wykazano przenikanie filgrastymu przez łożysko u kobiet ciężarnych. Produkt Neupogen nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy filgrastym i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Neupogen, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęPłodność Filgrastym nie wpływał na rozrodczość ani płodność u samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3). CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Neupogen może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu produktu Neupogen mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8). CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Do najpoważniejszych działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas leczenia produktem Neupogen należą: reakcja anafilaktyczna, ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu oddechowego (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc i ARDS), zespół przesiąkania włośniczek, ciężka splenomegalia/pęknięcie śledziony, transformacja do zespołu mielodysplastycznego lub białaczki u pacjentów z ciężką, przewlekłą neutropenią, GvHD u pacjentów poddanych allogenicznemu przeszczepieniu szpiku lub przeszczepieniu obwodowych komórek progenitorowych oraz przełom sierpowatokrwinkowy u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą: gorączka, bóle mięśniowo-szkieletowe (obejmujące ból kości, ból pleców, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból szyi), niedokrwistość, wymioty i nudności. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Działania niepożądaneW badaniach klinicznych u pacjentów z chorobami nowotworowymi ból mięśniowo-szkieletowy o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym występował u 10% pacjentów, a o nasileniu ciężkim – u 3% pacjentów. b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane przedstawione w tabeli poniżej odnoszą się do działań niepożądanych zgłaszanych w trakcie badań klinicznych oraz pochodzących ze zgłoszeń spontanicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo częste (≥ 1/10) Częste (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt częste (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadkie (≥ 1/10 000 do < 1/1000) CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie ustalono skutków przedawkowania produktu Neupogen. Przerwanie leczenia produktem leczniczym powoduje zazwyczaj zmniejszenie liczby krążących granulocytów obojętnochłonnych o 50% w ciągu 1 do 2 dni, a następnie powrót do wartości prawidłowych w ciągu 1 do 7 dni. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: czynniki stymulujące tworzenie kolonii, kod ATC: L03AA02. Ludzki czynnik pobudzający tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) jest glikoproteiną regulującą wytwarzanie i uwalnianie ze szpiku kostnego dojrzałych granulocytów obojętnochłonnych. Neupogen zawierający r-metHuG-CSF (filgrastym) wywołuje znaczne zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi obwodowej w ciągu 24 godzin po podaniu oraz, w mniejszym stopniu, zwiększenie liczby monocytów. U niektórych pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią filgrastym indukuje także, w mniejszym stopniu, zwiększenie liczby krążących granulocytów kwasochłonnych i zasadochłonnych w porównaniu z wartościami początkowymi; niektórzy z tych chorych mogą mieć objawy eozynofilii lub bazofilii już przed leczeniem. W zakresie zalecanych dawek, zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych jest zależne od wielkości zastosowanej dawki. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Właściwości farmakodynamiczneNa podstawie badania właściwości chemotaktycznych i czynności fagocytarnej granulocytów obojętnochłonnych stwierdzono, że granulocyty obojętnochłonne, wytwarzane w organizmie człowieka w odpowiedzi na filgrastym, wykazują prawidłową lub zwiększoną aktywność. Po zakończeniu stosowania filgrastymu liczba krążących granulocytów obojętnochłonnych zmniejsza się o 50% w ciągu 1 lub 2 dni, a następnie powraca do wartości prawidłowych w ciągu 1 do 7 dni. Zastosowanie filgrastymu u pacjentów otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną prowadzi do znaczącego zmniejszenia częstości występowania, stopnia nasilenia i czasu trwania neutropenii oraz gorączki neutropenicznej. Leczenie filgrastymem znacząco skraca czas trwania gorączki neutropenicznej, zastosowania antybiotyków oraz hospitalizacji po chemioterapii indukcyjnej w przebiegu ostrej białaczki szpikowej lub po chemioterapii mieloablacyjnej, po której następuje przeszczepienie szpiku kostnego. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Właściwości farmakodynamiczneCzęstość występowania gorączki i udokumentowanych zakażeń nie była zmniejszona w żadnym z tych wskazań. Czas trwania gorączki nie był skrócony u chorych poddawanych chemioterapii mieloablacyjnej, po której wykonuje się przeszczepienie szpiku kostnego. Zastosowanie filgrastymu, zarówno w monoterapii, jak i po chemioterapii, mobilizuje hematopoetyczne komórki progenitorowe do krwi obwodowej (PBPC). Te autologiczne PBPC można gromadzić w celu ich późniejszego przeszczepienia po chemioterapii cytotoksycznej w wysokich dawkach albo zamiast przeszczepienia szpiku kostnego, albo dodatkowo po nim. Przetoczenie PBPC przyspiesza regenerację hematopoezy, skracając tym samym okres zagrożenia powikłaniami krwotocznymi i zmniejszając konieczność przetaczania płytek krwi. U biorców allogenicznych PBPC mobilizowanych produktem Neupogen występuje znacząco szybsza regeneracja hematologiczna, prowadząca do istotnego skrócenia czasu niewspomaganej regeneracji płytek krwi, w porównaniu z biorcami allogenicznego szpiku kostnego. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Właściwości farmakodynamiczneJedno retrospektywne badanie prowadzone w Europie, oceniające podawanie G-CSF po przeszczepieniu allogenicznego szpiku kostnego u pacjentów z ostrymi białaczkami sugerowało zwiększenie ryzyka wystąpienia: choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD), śmiertelności związanej z leczeniem oraz śmiertelności po podaniu G-CSF. W innym retrospektywnym, międzynarodowym badaniu u pacjentów z ostrymi i przewlekłymi białaczkami szpikowymi nie zauważono wpływu na ryzyko wystąpienia choroby GvHD, śmiertelności związanej z leczeniem oraz śmiertelności po podaniu G-CSF. Metaanaliza badań dotyczących przeszczepów allogenicznych, w tym wyników z 9 randomizowanych badań prospektywnych, 8 badań retrospektywnych oraz 1 badania kliniczno-kontrolnego, nie wykazała wpływu na ryzyko wystąpienia ostrej choroby GvHD, przewlekłej choroby GvHD lub wczesnej śmiertelności związanej z leczeniem. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Właściwości farmakodynamiczneRyzyko względne (95% CI) wystąpienia choroby GvHD i śmiertelności związanej z leczeniem po podaniu G-CSF po przeszczepieniu szpiku kostnego Ostra GvHD Publikacja Metaanaliza (2003) Europejskie badanie retrospektywne (2004) Międzynarodowe badanie retrospektywne (2006) Okres, w jakim toczyło się badanie 1986-2001ᵃ 1992-2002ᵇ 1995-2000ᵇ n 1198 1789 2110 w stopniu II-IV 1,08 (0,87; 1,33) 1,33 (1,08; 1,64) 1,11 (0,86; 1,42) Przewlekła GvHD 1,02 (0,82; 1,26) 1,29 (1,02; 1,61) 1,10 (0,86; 1,39) Śmiertelność związana z leczeniem 0,70 (0,38; 1,31) 1,73 (1,30; 2,32) 1,26 (0,95; 1,67) ᵃ Analiza obejmuje badania dotyczące przeszczepu szpiku kostnego w tym okresie; w kilku badaniach podawano czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF, ang. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Właściwości farmakodynamicznegranulocyte-macrophage- colony stimulating factor) ᵇ Analiza obejmuje pacjentów otrzymujących przeszczep szpiku kostnego w tym okresie Zastosowanie filgrastymu w mobilizacji PBPC u zdrowych dawców przed allogenicznym przeszczepieniem komórek progenitorowych krwi obwodowej U zdrowych dawców dawka 10 mikrogramów/kg mc. na dobę podawana podskórnie przez 4 do 5 kolejnych dni pozwala u większości dawców na zebranie w trakcie dwóch zabiegów aferezy ≥ 4 × 10⁶ komórek CD34⁺/kg mc. biorcy. Zastosowanie filgrastymu zarówno u dzieci, jak i u dorosłych z ciężką przewlekłą neutropenią (ciężką wrodzoną, cykliczną i idiopatyczną neutropenią) prowadzi do trwałego wzrostu bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi obwodowej oraz do zmniejszenia częstości występowania zakażeń i związanych z nimi powikłań. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Właściwości farmakodynamiczneDzięki stosowaniu filgrastymu u pacjentów zakażonych HIV utrzymuje się prawidłowa liczba neutrofilów, co umożliwia przeprowadzenie leczenia przeciwwirusowego i (lub) mielosupresyjnego zgodnego ze schematem. Nie ma dowodów na to, że u pacjentów zakażonych HIV, otrzymujących filgrastym, dochodzi do zwiększonej replikacji wirusa. Tak jak w przypadku innych hematopoetycznych czynników wzrostu, G-CSF wykazuje in vitro działanie stymulujące ludzkie komórki endotelialne. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Eliminacja filgrastymu przebiega zgodnie z zasadami farmakokinetyki pierwszego rzędu, zarówno po podaniu podskórnym, jak i dożylnym. Okres półtrwania filgrastymu w surowicy krwi wynosi około 3,5 godziny, a klirens około 0,6 ml/min/kg. W następstwie ciągłej infuzji produktu Neupogen przez okres do 28 dni, u pacjentów po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego nie zaobserwowano objawów kumulacji produktu oraz stwierdzono porównywalne okresy półtrwania. Po dożylnym lub podskórnym podaniu filgrastymu istnieje dodatnia liniowa zależność pomiędzy dawką a stężeniem produktu w surowicy. W następstwie podskórnego podawania produktu w zalecanych dawkach, stężenia w osoczu utrzymywały się powyżej 10 ng/ml przez 8 do 16 godzin. Objętość dystrybucji produktu we krwi wynosi około 150 ml/kg. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności filgrastymu po podaniu wielokrotnym trwające do 1 roku potwierdziły oczekiwane efekty farmakologiczne, w tym zwiększenie liczby krwinek białych, rozrost elementów krwiotwórczych szpiku kostnego, tworzenie się ziarnistości pozaszpikowej oraz powiększenie śledziony. Zmiany te były odwracalne po przerwaniu stosowania. Wpływ filgrastymu na rozwój przedurodzeniowy był testowany w badaniach ma szczurach i królikach. Podanie dożylne (80 mikrogramów/kg mc. na dobę) filgrastymu królikom w okresie organogenezy miało działanie toksyczne na samicę i zwiększało samoistne poronienia, poronienia po implantacji, a także zmniejszało średnią wielkość miotu i masę płodu. Na podstawie danych zgłoszonych dla innego leku zawierającego filgrastym, podobnego do produktu Neupogen, obserwowano porównywalne wyniki. Dodatkowo obserwowano wady rozwojowe płodu przy dawkach 100 mikrogramów/kg mc. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwiena dobę, działanie toksyczne na samicę przy dawce, która odpowiadała narażeniu ogólnoustrojowemu będącemu około 50-90 – krotnym narażeniem obserwowanym u pacjentów leczonych dawką kliniczną 5 mikrogramów/kg mc. na dobę. Wartość NOAEL (ang. no observed adverse effect level) w odniesieniu do toksyczności dla zarodka i płodu wyniosła w tym badaniu 10 mikrogramów/kg mc. na dobę, co odpowiada narażeniu ogólnoustrojowemu około 3-5 – krotnemu narażeniu obserwowanemu u pacjentów leczonych dawką kliniczną. U ciężarnych szczurów nie obserwowano działania toksycznego ani na samicę, ani na płód w zakresie dawek do 575 mikrogramów/kg mc. na dobę. U potomstwa szczurów, któremu podawano filgrastym w okresie okołoporodowym i laktacji, obserwowano opóźnienie w różnicowaniu cech zewnętrznych, opóźnienie wzrostu (≥ 20 mikrogramów/kg mc. na dobę) i nieznacznie zmniejszony wskaźnik przeżywalności (100 mikrogramów/kg mc. na dobę). Nie obserwowano wpływu filgrastymu na płodność samców i samic szczurów. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas octowy lodowaty Sodu wodorotlenek 1 N Sorbitol (E420) Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie należy rozcieńczać produktu leczniczego Neupogen roztworami chlorku sodu. Rozcieńczony filgrastym może ulegać adsorpcji na szkle lub materiałach plastikowych. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata. Wykazano, że stabilność chemiczna i fizyczna rozcieńczonego roztworu do podawania w infuzji wynosi 24 godziny w temperaturze 2 do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt leczniczy należy użyć natychmiast. Jeśli nie zostanie natychmiast użyty, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. Prawidłowo czas ten nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2 do 8°C, chyba że wykonanie rozcieńczenia miało miejsce w warunkach kontrolowanej i potwierdzonej jałowości. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Dane farmaceutyczne6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. Przypadkowe narażenie na temperaturę zamarzania nie wpływa na stabilność produktu Neupogen. Przechowywać ampułko-strzykawki w zewnętrznym tekturowym pudełku w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie zawiera 1 ampułko-strzykawkę z 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań produktu Neupogen. Ampułko-strzykawka wykonana ze szkła typu I, z zamocowaną nierdzewną, stalową igłą w osłonce. Osłonka igły ampułkostrzykawki zawiera suchą, naturalną gumę (pochodną lateksu) lub gumę syntetyczną. Patrz punkt 4.4. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Jeśli to konieczne, Neupogen może być rozcieńczony w 5% roztworze glukozy. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Dane farmaceutyczneW żadnym przypadku nie zaleca się rozcieńczania do stężenia końcowego wynoszącego mniej niż 2 mikrogramy (0,2 mln j.m.)/ml. Roztwór należy obejrzeć przed użyciem. Tylko przejrzysty roztwór bez cząstek nadaje się do użycia. Dla pacjentów leczonych filgrastymem rozcieńczonym do stężeń poniżej 15 mikrogramów (1,5 mln j.m.)/ml do stężenia końcowego wynoszącego 2 mg/ml należy dodać ludzkiej albuminy osoczowej (HSA). Przykład: w końcowej objętości do wstrzyknięcia wynoszącej 20 ml, całkowita dawka filgrastymu mniejsza niż 300 mikrogramów (30 mln j.m.) powinna zostać podana z 0,2 ml 20% roztworu ludzkiej albuminy dodanej do Farmakopei Europejskiej. Neupogen nie zawiera środków konserwujących. Wobec możliwego ryzyka skażenia mikrobiologicznego, ampułko-strzykawki z produktem Neupogen przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Dane farmaceutycznePo rozcieńczeniu 5% roztworem glukozy produkt Neupogen jest kompatybilny ze szkłem oraz z różnymi syntetykami, takimi jak PVC, poliolefina (kopolimer polipropylenu i polietylenu) oraz polipropylen. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Neupogen, 960 mikrogramów/ml (48 mln j.m./0,5 ml), roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce filgrastym. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera 480 mikrogramów (48 milionów jednostek) filgrastymu w 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań (0,96 mg/ml). Filgrastym (rekombinowany metionylowany ludzki czynnik pobudzający tworzenie kolonii granulocytów) jest wytwarzany za pomocą technologii r-DNA przez szczep bakterii E. coli (K12). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każdy ml roztworu zawiera 50 mg sorbitolu (E420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji w ampułko-strzykawce. Przejrzysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Neupogen wskazany jest w celu skrócenia czasu trwania neutropenii i zmniejszenia częstości występowania gorączki neutropenicznej u pacjentów poddawanych chemioterapii cytotoksycznej z powodu nowotworów złośliwych (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych) oraz w celu skrócenia czasu trwania neutropenii u pacjentów poddawanych chemioterapii mieloablacyjnej, po której wykonuje się przeszczepienie szpiku kostnego, narażonych na wystąpienie przedłużonej ciężkiej neutropenii. Bezpieczeństwo i skuteczność leczenia produktem Neupogen są podobne u dorosłych i u dzieci otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną. Neupogen jest wskazany w celu mobilizacji komórek progenitorowych krwi obwodowej (PBPC, ang. peripheral blood progenitor cells). U pacjentów, zarówno dzieci, jak i dorosłych z ciężką wrodzoną, cykliczną lub idiopatyczną neutropenią przebiegającą z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC, ang. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Wskazania do stosowaniaabsolute neutrophil count) ≤ 0,5 × 10⁹/l, u których w wywiadzie stwierdza się ciężkie lub nawracające zakażenia, długotrwałe podawanie produktu Neupogen wskazane jest w celu zwiększenia liczby granulocytów obojętnochłonnych oraz zmniejszenia częstości występowania i skrócenia czasu trwania powikłań infekcyjnych. Neupogen wskazany jest do leczenia uporczywej neutropenii (ANC ≤ 1,0 × 10⁹/l) u pacjentów w zaawansowanym stadium zakażenia wirusem HIV, w celu zmniejszenia ryzyka zakażeń bakteryjnych, jeśli inne metody leczenia neutropenii nie mogą być zastosowane. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Neupogen należy prowadzić tylko we współpracy ze specjalistycznym ośrodkiem onkologicznym, który ma doświadczenie w stosowaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF, ang. granulocyte-colony stimulating factor) i w leczeniu hematologicznym oraz dysponuje odpowiednim zapleczem diagnostycznym. Procedury mobilizacji i aferezy należy przeprowadzać we współpracy z ośrodkiem onkologiczno-hematologicznym, mającym odpowiednie doświadczenie w tej dziedzinie oraz możliwość prawidłowego monitorowania hematopoetycznych komórek progenitorowych. Chemioterapia cytotoksyczna Dawkowanie Zalecaną dawką produktu Neupogen jest 5 mikrogramów (0,5 mln j.m.)/kg mc. na dobę. Pierwsza dawka produktu Neupogen powinna być podawana co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej. W randomizowanych badaniach klinicznych stosowano podskórnie dawkę wynoszącą 230 mikrogramów/m² pc. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Dawkowaniena dobę (4,0 do 8,4 mikrogramów/kg mc. na dobę). Codzienne podawanie produktu Neupogen należy kontynuować aż do przeminięcia spodziewanego nadiru granulocytów obojętnochłonnych i powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. Po zastosowaniu chemioterapii w przypadku guzów litych, chłoniaków oraz białaczki limfatycznej, spodziewany czas leczenia wymagany do spełnienia tych kryteriów może wynosić do 14 dni. Po leczeniu indukcyjnym i konsolidującym w przebiegu ostrej białaczki szpikowej czas leczenia może być znacznie dłuższy (do 38 dni) w zależności od rodzaju, dawki i schematu podawania zastosowanej chemioterapii cytotoksycznej. U pacjentów poddawanych chemioterapii cytotoksycznej, na ogół 1 do 2 dni od rozpoczęcia leczenia produktem Neupogen występuje przemijające zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) DawkowanieJednakże w celu uzyskania trwałej odpowiedzi terapeutycznej, nie należy przerywać leczenia produktem Neupogen, zanim nie przeminie spodziewany nadir, a liczba granulocytów obojętnochłonnych nie powróci do wartości prawidłowych. Nie zaleca się przedwczesnego odstawiania produktu Neupogen, przed czasem wystąpienia spodziewanego nadiru granulocytów obojętnochłonnych. Sposób podawania Neupogen może być podawany w postaci codziennych wstrzyknięć podskórnych lub po rozcieńczeniu 5% roztworem glukozy w postaci codziennej infuzji dożylnej, trwającej 30 minut (patrz punkt 6.6). W większości przypadków preferowaną drogą podawania produktu leczniczego jest podawanie podskórne. Dane z badania dotyczącego podawania dawek pojedynczych sugerują, że podawanie dożylne może skrócić czas działania produktu leczniczego. Kliniczne znaczenie tej obserwacji dla podawania dawek wielokrotnych nie jest jasne. Wybór drogi podania powinien zależeć od indywidualnego stanu klinicznego. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) DawkowaniePacjenci poddawani leczeniu mieloablacyjnemu, a następnie zabiegowi przeszczepienia szpiku kostnego Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu Neupogen wynosi 10 mikrogramów (1,0 mln j.m.)/kg mc. na dobę. Pierwszą dawkę produktu Neupogen należy podać co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej i co najmniej 24 godziny po przeszczepieniu szpiku kostnego. Po przekroczeniu nadiru granulocytów obojętnochłonnych dobową dawkę produktu Neupogen należy dostosować do liczby granulocytów obojętnochłonnych, zgodnie z poniższym schematem: Liczba granulocytów obojętnochłonnych > 1,0 × 10⁹/l przez 3 kolejne dni Następnie, jeżeli ANC > 1,0 × 10⁹/l przez kolejne 3 dni Dostosowanie dawki produktu Neupogen Zmniejszyć dawkę do 5 mikrogramów (0,5 mln j.m.)/kg mc. na dobę Odstawić Neupogen Jeżeli podczas leczenia ANC ulegnie obniżeniu do < 1,0 × 10⁹/l, należy ponownie dostosować dawkę produktu Neupogen zgodnie z powyższym schematem. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) DawkowanieANC = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych Sposób podawania Neupogen może być podawany w infuzji dożylnej trwającej 30 minut lub 24 godziny, lub w ciągłej, trwającej 24 godziny infuzji podskórnej. Neupogen należy rozcieńczyć w 20 ml 5% roztworu glukozy (patrz punkt 6.6). W celu mobilizacji PBPC u pacjentów poddanych leczeniu mielosupresyjnemu lub mieloablacyjnemu, a następnie przeszczepieniu autologicznych obwodowych komórek progenitorowych. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Neupogen stosowanego w monoterapii w celu mobilizacji PBPC wynosi 10 mikrogramów (1,0 mln j.m.)/kg mc. na dobę przez 5 do 7 kolejnych dni. Czas przeprowadzenia leukaferezy: często wystarczające jest przeprowadzenie jednej lub dwóch zabiegów leukaferezy w 5. i… 6. Dawkowanie i sposób podawania W dniu podawania produktu leczniczego. W pozostałych przypadkach może być konieczne przeprowadzenie dodatkowych zabiegów leukaferezy. Neupogen należy podawać aż do czasu ostatniej leukaferezy. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) DawkowanieZalecana dawka produktu Neupogen stosowanego w celu mobilizacji PBPC po chemioterapii mielosupresyjnej wynosi 5 mikrogramów (0,5 mln j.m.)/kg mc. na dobę od pierwszego dnia po zakończeniu chemioterapii do przeminięcia spodziewanego nadiru granulocytów obojętnochłonnych i powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. Leukaferezę powinno się przeprowadzać w okresie wzrostu ANC od < 0,5 × 10⁹/l do > 5,0 × 10⁹/l. U pacjentów, którzy nie byli w przeszłości poddani intensywnej chemioterapii, często wystarcza przeprowadzenie jednej leukaferezy. W pozostałych przypadkach zaleca się przeprowadzenie dodatkowych zabiegów leukaferezy. 6.1 Sposób podawania Neupogen stosowany w monoterapii w celu mobilizacji PBPC: Neupogen może być podawany w trwającej 24 godziny infuzji podskórnej lub w pojedynczych wstrzyknięciach podskórnych. Przed podaniem w postaci infuzji Neupogen należy rozcieńczyć w 20 ml 5% roztworu glukozy (patrz punkt 6.6). CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) DawkowanieNeupogen stosowany w celu mobilizacji PBPC po chemioterapii mielosupresyjnej: Neupogen należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. 6.2 W celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców przed przeszczepieniem allogenicznych komórek progenitorowych krwi obwodowej Dawkowanie W celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców Neupogen należy podawać w dawce 10 mikrogramów (1,0 mln j.m.)/kg mc. na dobę przez 4 do 5 kolejnych dni. Przeprowadzanie leukaferezy należy rozpocząć 5. dnia i kontynuować, jeśli to konieczne, do 6. dnia tak, aby zebrać 4 × 10⁶ komórek CD34⁺/kg mc. biorcy. Sposób podawania Neupogen należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. 6.3 Pacjenci z ciężką, przewlekłą neutropeni? Dawkowanie Neutropenia wrodzona: zalecana dawka początkowa wynosi 12 mikrogramów (1,2 mln j.m.)/kg mc. na dobę w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych. Neutropenia idiopatyczna lub cykliczna: zalecana dawka początkowa wynosi 5 mikrogramów (0,5 mln j.m.)/kg mc. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Dawkowaniena dobę w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych. Modyfikacje dawki: Neupogen należy podawać codziennie w postaci wstrzyknięć podskórnych, aż liczba granulocytów obojętnochłonnych zwiększy się i utrzyma na poziomie wyższym niż 1,5 × 10⁹/l. Po uzyskaniu odpowiedzi terapeutycznej należy ustalić minimalną skuteczną dawkę, wystarczającą do utrzymania tej liczby granulocytów obojętnochłonnych. W celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych konieczne jest długotrwałe, codzienne podawanie produktu leczniczego. Po jednym lub dwóch tygodniach leczenia dawkę początkową można podwoić lub zmniejszyć o połowę, w zależności od odpowiedzi u chorego. Następnie dawkę produktu leczniczego można indywidualnie modyfikować co 1 do 2 tygodni tak, aby utrzymać przeciętną liczbę granulocytów obojętnochłonnych w zakresie od 1,5 × 10⁹/l do 10 × 10⁹/l. Szybsze zwiększenie dawki można rozważać u pacjentów z objawami ciężkiego zakażenia. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) DawkowanieW badaniach klinicznych u 97% pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, odpowiedź całkowitą uzyskano stosując dawki ≤ 24 mikrogramów/kg mc. na dobę. Nie ustalono bezpieczeństwa długotrwałego stosowania produktu Neupogen w dawkach większych niż 24 mikrogramy/kg mc. na dobę u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią. Sposób podawania Neutropenia wrodzona, idiopatyczna lub cykliczna: Neupogen należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. 6.4 Pacjenci z zakażeniem HIV Dawkowanie W celu cofnięcia neutropenii: Zalecaną dawką początkową produktu Neupogen jest 1 mikrogram (0,1 mln j.m.)/kg mc. na dobę. Dawka początkowa może być stopniowo zwiększana do wartości maksymalnej 4 mikrogramów (0,4 mln j.m.)/kg mc. na dobę do momentu uzyskania i utrzymania prawidłowej liczby neutrofilów (ANC > 2,0 × 10⁹/l). W badaniach klinicznych uzyskano odpowiedź na leczenie takimi dawkami u ponad 90% pacjentów. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) DawkowanieLiczba neutrofilów powróciła do wartości prawidłowych w okresie, którego mediana wynosiła 2 dni. U niewielkiego odsetka pacjentów (< 10%) do przywrócenia prawidłowej liczby neutrofilów konieczne było zastosowanie dawek do 10 mikrogramów (1,0 mln j.m.)/kg mc. na dobę. W celu utrzymania prawidłowej liczby neutrofilów: Po uzyskaniu prawidłowej liczby neutrofilów należy ustalić minimalną skuteczną dawkę, aby utrzymać efekt leczenia. Zaleca się modyfikację dawki początkowej produktu Neupogen do 300 mikrogramów (30 mln j.m.) na dobę podawanej co drugi dzień. W celu utrzymania liczby neutrofilów na poziomie > 2,0 × 10⁹/l może być konieczne dalsze dostosowanie dawki w zależności od ANC u pacjenta. W badaniach klinicznych do utrzymania wartości ANC > 2,0 × 10⁹/l konieczne było stosowanie dawki 300 mikrogramów (30 mln j.m.) na dobę przez 1 do 7 dni w tygodniu; mediana częstości stosowania wynosiła 3 dni w tygodniu. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) DawkowanieAby utrzymać wartość ANC > 2,0 × 10⁹/l może być konieczne długotrwałe podawanie produktu leczniczego. Sposób podawania Cofnięcie neutropenii lub utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów: Neupogen należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. 6.5 Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych dotyczących produktu Neupogen brała udział niewielka liczba pacjentów w podeszłym wieku, lecz nie przeprowadzano specjalnych badań dla tej grupy chorych, dlatego też nie można dla nich ustalić specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania. 6.6 Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W badaniach dotyczących produktu Neupogen u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub wątroby wykazano profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny podobny do tego, jaki obserwowany jest u osób zdrowych. W tych przypadkach nie jest konieczne modyfikowanie dawki. 6.7 Zastosowanie u dzieci i młodzieży z ciężką przewlekłą neutropenią i chorobą nowotworow? CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) DawkowanieW programie badawczym dotyczącym ciężkiej przewlekłej neutropenii 65% badanych pacjentów było w wieku poniżej 18 lat. Leczenie było skuteczne w tej grupie wiekowej, gdzie u większości pacjentów występowała wrodzona postać neutropenii. Nie obserwowano różnic w profilu działań niepożądanych u dzieci i młodzieży leczonych z powodu ciężkiej przewlekłej neutropenii. Dane z badań klinicznych przeprowadzanych u dzieci i młodzieży wskazują, że bezpieczeństwo i skuteczność produktu Neupogen są podobne w leczeniu zarówno dorosłych, jak i dzieci, poddawanych chemioterapii cytotoksycznej. Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży są takie same jak u dorosłych otrzymujących chemioterapię mielosupresyjną. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dla wszystkich wskazań. Nadwrażliwość U pacjentów leczonych produktem Neupogen stwierdzono występowanie nadwrażliwości, łącznie z reakcjami anafilaktycznymi, podczas pierwszej lub kolejnych terapii. Należy trwale przerwać podawanie produktu Neupogen pacjentom z klinicznie istotną nadwrażliwością. Nie wolno podawać produktu Neupogen pacjentom, u których w wywiadzie występuje nadwrażliwość na filgrastym lub pegfilgrastym. Objawy niepożądane ze strony układu oddechowego Po podawaniu G-CSF notowano występowanie objawów niepożądanych ze strony układu oddechowego, w szczególności śródmiąższowej choroby płuc. Pacjenci z ostatnio zaobserwowanymi naciekami w płucach lub po przebytym zapaleniu płuc mogą mieć większe ryzyko wystąpienia powyższych objawów. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Specjalne środki ostroznościWystąpienie objawów ze strony układu oddechowego, takich jak: kaszel, gorączka i duszność oraz nacieki w płucach widoczne w obrazie radiologicznym i pogorszenie czynności oddechowej mogą być wstępnym objawem ostrego zespołu niewydolności oddechowej (ARDS, ang. acute respiratory distress syndrome). Należy zaprzestać podawania produktu Neupogen i zastosować odpowiednie leczenie. Kłębuszkowe zapalenie nerek U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym zgłaszano przypadki kłębuszkowego zapalenia nerek. Ustępuje ono na ogół po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu filgrastymu i pegfilgrastymu. Zalecane jest kontrolowanie wyników badania moczu. Zespół przesiąkania włośniczek Po podaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który może zagrażać życiu, jeśli jego leczenie jest opóźnione, i który charakteryzuje się następującymi objawami: niedociśnienie tętnicze, hipoalbuminemia we krwi, obrzęki i zagęszczenie krwi. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Specjalne środki ostroznościStan pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek należy uważnie monitorować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrz punkt 4.8). Powiększenie i pęknięcie śledziony U pacjentów i zdrowych dawców, u których stosowano produkt Neupogen, odnotowano zwykle bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz pęknięcia śledziony. Niektóre przypadki pęknięcia śledziony były śmiertelne. Dlatego należy starannie kontrolować wielkość śledziony (np. w badaniu fizykalnym lub ultrasonograficznym). Należy wziąć pod uwagę możliwość pęknięcia śledziony u dawców lub pacjentów zgłaszających ból w lewej górnej części brzucha lub na szczycie stawu barkowego. Zmniejszenie dawki produktu Neupogen powodowało spowolnienie lub zatrzymanie dalszego powiększania śledziony u pacjentów z ciężką, przewlekłą neutropenią, a u 3% pacjentów konieczne było wykonanie splenektomii. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Specjalne środki ostroznościWzrost komórek nowotworowych Czynnik pobudzający wzrost kolonii granulocytów może stymulować w warunkach in vitro wzrost komórek szpikowych; podobny efekt obserwuje się w warunkach in vitro dla niektórych komórek pozaszpikowych. Zespół mielodysplastyczny lub przewlekła białaczka szpikowa Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Neupogen u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym lub przewlekłą białaczką szpikową nie zostały dotychczas ustalone. Stosowanie produktu Neupogen nie jest wskazane w tych chorobach. Należy zwrócić szczególną uwagę na rozróżnienie transformacji blastycznej w przebiegu przewlekłej białaczki szpikowej od ostrej białaczki szpikowej. Ostra białaczka szpikowa Biorąc pod uwagę ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Neupogen u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową (AML, ang. acute myeloid leukemia), podawanie go wymaga zachowania ostrożności. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Specjalne środki ostroznościBezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Neupogen u pacjentów w wieku < 55 lat z noworozpoznaną AML i korzystnym profilem cytogenetycznym [t(8; 21), t(15; 17) i inv(16)] nie zostały ustalone. Małopłytkowość U pacjentów otrzymujących Neupogen zgłaszano występowanie małopłytkowości. Należy dokładnie kontrolować liczbę płytek krwi, szczególnie podczas kilku pierwszych tygodni podawania produktu Neupogen. Należy rozważyć odstawienie na pewien czas lub zmniejszenie dawki produktu Neupogen u pacjentów z ciężką, przewlekłą neutropenią, u których występuje trombocytopenia, tj. liczba płytek < 100 × 10⁹ l. Leukocytoza U mniej niż 5% pacjentów z nowotworem otrzymujących Neupogen w dawkach większych niż 3 mikrogramy (0,3 mln j.m.)/ kg mc. na dobę obserwowano liczbę białych krwinek wynoszącą 100 × 10⁹/l lub większą. Brak jest doniesień o działaniach niepożądanych bezpośrednio związanych z takim stopniem leukocytozy. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Specjalne środki ostroznościJednakże ze względu na możliwe zagrożenia związane z ciężką leukocytozą, podczas leczenia produktem Neupogen należy regularnie kontrolować liczbę białych krwinek. Gdy po osiągnięciu spodziewanego nadiru liczba leukocytów przekroczy 50 × 10⁹/l, należy natychmiast przerwać podawanie produktu Neupogen. Podczas stosowania produktu Neupogen w celu mobilizacji PBPC podawanie produktu leczniczego należy przerwać lub zmniejszyć jego dawkę wówczas, gdy liczba leukocytów wzrośnie do > 70 × 10⁹/l. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek stosowanych w celach leczniczych może wystąpić immunogenność. Wskaźnik powstawania przeciwciał przeciw filgrastymowi jest na ogół niski. Obserwuje się występowanie przeciwciał wiążących, co nie jest zaskoczeniem w przypadku leków biologicznych, jednak zjawisko to nie jest związane z działaniem neutralizującym. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Specjalne środki ostroznościZapalenie aorty Zapalenie aorty zgłaszano po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi. Zaobserwowane objawy obejmują: gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia (np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek). W większości przypadków zapalenie aorty zdiagnozowano za pomocą tomografii komputerowej i zwykle ustępowało ono po odstawieniu G-CSF. Patrz także punkt 4.8. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności związane z chorobami współistniejącymi Specjalne ostrzeżenia w przypadku nosicielstwa genu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej i w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej. U pacjentów, którzy stosują Neupogen i z nosicielstwem genu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłaszano przypadki przełomu choroby, niekiedy zakończone zgonem. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Specjalne środki ostroznościLekarze powinni zachować ostrożność przepisując produkt Neupogen pacjentom z nosicielstwem genu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Neupogen podawanego w tym samym dniu co chemioterapia mielosupresyjna nie zostały ostatecznie ustalone. Biorąc pod uwagę wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na leki cytotoksyczne wywołujące mielosupresję, stosowane w ramach chemioterapii, nie zaleca się stosowania produktu Neupogen w okresie od 24 godzin przed rozpoczęciem podawania do 24 godzin po zakończeniu podawania leków cytostatycznych. Wstępne wyniki badań na małej grupie pacjentów otrzymujących równocześnie Neupogen i 5-fluorouracyl wykazały, że może dojść do nasilenia neutropenii. W badaniach klinicznych nie badano dotychczas możliwych interakcji z innymi krwiotwórczymi czynnikami wzrostu i cytokinami. Ponieważ sole litu zwiększają uwalnianie granulocytów obojętnochłonnych, jest prawdopodobne, że lit nasila działanie produktu Neupogen. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) InterakcjeChociaż nie przeprowadzano specjalnych badań dotyczących tej interakcji, brak jest dowodów, że taka interakcja jest szkodliwa. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania filgrastymu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Zaobserwowano zwiększenie częstości poronień u królików po dużej, wielokrotnej ekspozycji klinicznej i wystąpieniu działania toksycznego u samicy (patrz punkt 5.3). W literaturze dopisane są doniesienia, w których wykazano przenikanie filgrastymu przez łożysko u kobiet ciężarnych. Produkt Neupogen nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy filgrastym i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Neupogen, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęPłodność Filgrastym nie wpływał na rozrodczość ani płodność u samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3). CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Neupogen może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu produktu Neupogen mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8). CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Do najpoważniejszych działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas leczenia produktem Neupogen należą: reakcja anafilaktyczna, ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu oddechowego (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc i ARDS), zespół przesiąkania włośniczek, ciężka splenomegalia/pęknięcie śledziony, transformacja do zespołu mielodysplastycznego lub białaczki u pacjentów z ciężką, przewlekłą neutropenią, GvHD u pacjentów poddanych allogenicznemu przeszczepieniu szpiku lub przeszczepieniu obwodowych komórek progenitorowych oraz przełom sierpowatokrwinkowy u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą: gorączka, bóle mięśniowo-szkieletowe (obejmujące ból kości, ból pleców, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból szyi), niedokrwistość, wymioty i nudności. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Działania niepożądaneW badaniach klinicznych u pacjentów z chorobami nowotworowymi ból mięśniowo-szkieletowy o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym występował u 10% pacjentów, a o nasileniu ciężkim – u 3% pacjentów. b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane przedstawione w tabeli poniżej odnoszą się do działań niepożądanych zgłaszanych w trakcie badań klinicznych oraz pochodzących ze zgłoszeń spontanicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie ustalono skutków przedawkowania produktu Neupogen. Przerwanie leczenia produktem leczniczym powoduje zazwyczaj zmniejszenie liczby krążących granulocytów obojętnochłonnych o 50% w ciągu 1 do 2 dni, a następnie powrót do wartości prawidłowych w ciągu 1 do 7 dni. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: czynniki stymulujące tworzenie kolonii, kod ATC: L03AA02. Ludzki czynnik pobudzający tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) jest glikoproteiną regulującą wytwarzanie i uwalnianie ze szpiku kostnego dojrzałych granulocytów obojętnochłonnych. Neupogen zawierający r-metHuG-CSF (filgrastym) wywołuje znaczne zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi obwodowej w ciągu 24 godzin po podaniu oraz, w mniejszym stopniu, zwiększenie liczby monocytów. U niektórych pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią filgrastym indukuje także, w mniejszym stopniu, zwiększenie liczby krążących granulocytów kwasochłonnych i zasadochłonnych w porównaniu z wartościami początkowymi; niektórzy z tych chorych mogą mieć objawy eozynofilii lub bazofilii już przed leczeniem. W zakresie zalecanych dawek, zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych jest zależne od wielkości zastosowanej dawki. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Właściwości farmakodynamiczneNa podstawie badania właściwości chemotaktycznych i czynności fagocytarnej granulocytów obojętnochłonnych stwierdzono, że granulocyty obojętnochłonne, wytwarzane w organizmie człowieka w odpowiedzi na filgrastym, wykazują prawidłową lub zwiększoną aktywność. Po zakończeniu stosowania filgrastymu liczba krążących granulocytów obojętnochłonnych zmniejsza się o 50% w ciągu 1 lub 2 dni, a następnie powraca do wartości prawidłowych w ciągu 1 do 7 dni. Zastosowanie filgrastymu u pacjentów otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną prowadzi do znaczącego zmniejszenia częstości występowania, stopnia nasilenia i czasu trwania neutropenii oraz gorączki neutropenicznej. Leczenie filgrastymem znacząco skraca czas trwania gorączki neutropenicznej, zastosowania antybiotyków oraz hospitalizacji po chemioterapii indukcyjnej w przebiegu ostrej białaczki szpikowej lub po chemioterapii mieloablacyjnej, po której następuje przeszczepienie szpiku kostnego. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Właściwości farmakodynamiczneCzęstość występowania gorączki i udokumentowanych zakażeń nie była zmniejszona w żadnym z tych wskazań. Czas trwania gorączki nie był skrócony u chorych poddawanych chemioterapii mieloablacyjnej, po której wykonuje się przeszczepienie szpiku kostnego. Zastosowanie filgrastymu, zarówno w monoterapii, jak i po chemioterapii, mobilizuje hematopoetyczne komórki progenitorowe do krwi obwodowej (PBPC). Te autologiczne PBPC można gromadzić w celu ich późniejszego przeszczepienia po chemioterapii cytotoksycznej w wysokich dawkach albo zamiast przeszczepienia szpiku kostnego, albo dodatkowo po nim. Przetoczenie PBPC przyspiesza regenerację hematopoezy, skracając tym samym okres zagrożenia powikłaniami krwotocznymi i zmniejszając konieczność przetaczania płytek krwi. U biorców allogenicznych PBPC mobilizowanych produktem Neupogen występuje znacząco szybsza regeneracja hematologiczna, prowadząca do istotnego skrócenia czasu niewspomaganej regeneracji płytek krwi, w porównaniu z biorcami allogenicznego szpiku kostnego. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Właściwości farmakodynamiczneJedno retrospektywne badanie prowadzone w Europie, oceniające podawanie G-CSF po przeszczepieniu allogenicznego szpiku kostnego u pacjentów z ostrymi białaczkami sugerowało zwiększenie ryzyka wystąpienia: choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD), śmiertelności związanej z leczeniem oraz śmiertelności po podaniu G-CSF. W innym retrospektywnym, międzynarodowym badaniu u pacjentów z ostrymi i przewlekłymi białaczkami szpikowymi nie zauważono wpływu na ryzyko wystąpienia choroby GvHD, śmiertelności związanej z leczeniem oraz śmiertelności po podaniu G-CSF. Metaanaliza badań dotyczących przeszczepów allogenicznych, w tym wyników z 9 randomizowanych badań prospektywnych, 8 badań retrospektywnych oraz 1 badania kliniczno-kontrolnego, nie wykazała wpływu na ryzyko wystąpienia ostrej choroby GvHD, przewlekłej choroby GvHD lub wczesnej śmiertelności związanej z leczeniem. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Właściwości farmakodynamiczneRyzyko względne (95% CI) wystąpienia choroby GvHD i śmiertelności związanej z leczeniem po podaniu G-CSF po przeszczepieniu szpiku kostnego Ostra GvHD Publikacja Metaanaliza (2003) Europejskie badanie retrospektywne (2004) Międzynarodowe badanie retrospektywne (2006) Okres, w jakim toczyło się badanie 1986-2001ᵃ 1992-2002ᵇ 1995-2000ᵇ n 1198 1789 2110 w stopniu II-IV 1,08 (0,87; 1,33) 1,33 (1,08; 1,64) 1,11 (0,86; 1,42) Przewlekła GvHD 1,02 (0,82; 1,26) 1,29 (1,02; 1,61) 1,10 (0,86; 1,39) Śmiertelność związana z leczeniem 0,70 (0,38; 1,31) 1,73 (1,30; 2,32) 1,26 (0,95; 1,67) ᵃ Analiza obejmuje badania dotyczące przeszczepu szpiku kostnego w tym okresie; w kilku badaniach podawano czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF, ang. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Właściwości farmakodynamicznegranulocyte-macrophage- colony stimulating factor) ᵇ Analiza obejmuje pacjentów otrzymujących przeszczep szpiku kostnego w tym okresie Zastosowanie filgrastymu w mobilizacji PBPC u zdrowych dawców przed allogenicznym przeszczepieniem komórek progenitorowych krwi obwodowej U zdrowych dawców dawka 10 mikrogramów /kg mc. na dobę podawana podskórnie przez 4 do 5 kolejnych dni pozwala u większości dawców na zebranie w trakcie dwóch zabiegów aferezy ≥ 4 × 10⁶ komórek CD34⁺/kg mc. biorcy. Zastosowanie filgrastymu zarówno u dzieci, jak i u dorosłych z ciężką przewlekłą neutropenią (ciężką wrodzoną, cykliczną i idiopatyczną neutropenią) prowadzi do trwałego wzrostu bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi obwodowej oraz do zmniejszenia częstości występowania zakażeń i związanych z nimi powikłań. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Właściwości farmakodynamiczneDzięki stosowaniu filgrastymu u pacjentów zakażonych HIV utrzymuje się prawidłowa liczba neutrofilów, co umożliwia przeprowadzenie leczenia przeciwwirusowego i (lub) mielosupresyjnego zgodnego ze schematem. Nie ma dowodów na to, że u pacjentów zakażonych HIV, otrzymujących filgrastym, dochodzi do zwiększonej replikacji wirusa. Tak jak w przypadku innych hematopoetycznych czynników wzrostu, G-CSF wykazuje in vitro działanie stymulujące ludzkie komórki endotelialne. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Eliminacja filgrastymu przebiega zgodnie z zasadami farmakokinetyki pierwszego rzędu, zarówno po podaniu podskórnym, jak i dożylnym. Okres półtrwania filgrastymu w surowicy krwi wynosi około 3,5 godziny, a klirens około 0,6 ml/min/kg. W następstwie ciągłej infuzji produktu Neupogen przez okres do 28 dni, u pacjentów po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego nie zaobserwowano objawów kumulacji produktu oraz stwierdzono porównywalne okresy półtrwania. Po dożylnym lub podskórnym podaniu filgrastymu istnieje dodatnia liniowa zależność pomiędzy dawką a stężeniem produktu w surowicy. W następstwie podskórnego podawania produktu w zalecanych dawkach, stężenia w osoczu utrzymywały się powyżej 10 ng/ml przez 8 do 16 godzin. Objętość dystrybucji produktu we krwi wynosi około 150 ml/kg. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności filgrastymu po podaniu wielokrotnym trwające do 1 roku potwierdziły oczekiwane efekty farmakologiczne, w tym zwiększenie liczby krwinek białych, rozrost elementów krwiotwórczych szpiku kostnego, tworzenie się ziarnistości pozaszpikowej oraz powiększenie śledziony. Zmiany te były odwracalne po przerwaniu stosowania. Wpływ filgrastymu na rozwój przedurodzeniowy był testowany w badaniach ma szczurach i królikach. Podanie dożylne (80 mikrogramów/kg mc. na dobę) filgrastymu królikom w okresie organogenezy miało działanie toksyczne na samicę i zwiększało samoistne poronienia, poronienia po implantacji, a także zmniejszało średnią wielkość miotu i masę płodu. Na podstawie danych zgłoszonych dla innego leku zawierającego filgrastym, podobnego do produktu Neupogen, obserwowano porównywalne wyniki. Dodatkowo obserwowano wady rozwojowe płodu przy dawkach 100 mikrogramów/kg mc. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwiena dobę, działanie toksyczne na samicę przy dawce, która odpowiadała narażeniu ogólnoustrojowemu będącemu około 50-90 – krotnym narażeniem obserwowanym u pacjentów leczonych dawką kliniczną 5 mikrogramów/kg mc. na dobę. Wartość NOAEL (ang. no observed adverse effect level) w odniesieniu do toksyczności dla zarodka i płodu wyniosła w tym badaniu 10 mikrogramów/kg mc. na dobę, co odpowiada narażeniu ogólnoustrojowemu około 3-5 – krotnemu narażeniu obserwowanemu u pacjentów leczonych dawką kliniczną. U ciężarnych szczurów nie obserwowano działania toksycznego ani na samicę, ani na płód w zakresie dawek do 575 mikrogramów/kg mc. na dobę. U potomstwa szczurów, któremu podawano filgrastym w okresie okołoporodowym i laktacji, obserwowano opóźnienie w różnicowaniu cech zewnętrznych, opóźnienie wzrostu (≥ 20 mikrogramów/kg mc. na dobę) i nieznacznie zmniejszony wskaźnik przeżywalności (100 mikrogramów/kg mc. na dobę). Nie obserwowano wpływu filgrastymu na płodność samców i samic szczurów. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas octowy lodowaty Sodu wodorotlenek 1 N Sorbitol (E420) Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie należy rozcieńczać produktu leczniczego Neupogen roztworami chlorku sodu. Rozcieńczony filgrastym może ulegać adsorpcji na szkle lub materiałach plastikowych. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata. Wykazano, że stabilność chemiczna i fizyczna rozcieńczonego roztworu do podawania w infuzji wynosi 24 godziny w temperaturze 2 do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt leczniczy należy użyć natychmiast. Jeśli nie zostanie natychmiast użyty, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. Prawidłowo czas ten nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2 do 8°C, chyba że wykonanie rozcieńczenia miało miejsce w warunkach kontrolowanej i potwierdzonej jałowości. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Dane farmaceutyczne6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. Przypadkowe narażenie na temperaturę zamarzania nie wpływa na stabilność produktu Neupogen. Przechowywać ampułko-strzykawki w zewnętrznym tekturowym pudełku w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie zawiera 1 ampułko-strzykawkę z 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań produktu Neupogen. Ampułko-strzykawka wykonana ze szkła typu I, z zamocowaną nierdzewną, stalową igłą w osłonce. Osłonka igły ampułkostrzykawki zawiera suchą, naturalną gumę (pochodną lateksu) lub gumę syntetyczną. Patrz punkt 4.4. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Jeśli to konieczne, Neupogen może być rozcieńczony w 5% roztworze glukozy. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Dane farmaceutyczneW żadnym przypadku nie zaleca się rozcieńczania do stężenia końcowego wynoszącego mniej niż 2 mikrogramy (0,2 mln j.m.)/ml. Roztwór należy obejrzeć przed użyciem. Tylko przejrzysty roztwór bez cząstek nadaje się do użycia. Dla pacjentów leczonych filgrastymem rozcieńczonym do stężeń poniżej 15 mikrogramów (1,5 mln j.m.)/ml do stężenia końcowego wynoszącego 2 mg/ml należy dodać ludzkiej albuminy osoczowej (HSA). Przykład: w końcowej objętości do wstrzyknięcia wynoszącej 20 ml, całkowita dawka filgrastymu mniejsza niż 300 mikrogramów (30 mln j.m.) powinna zostać podana z 0,2 ml 20% roztworu ludzkiej albuminy dodanej do Farmakopei Europejskiej. Neupogen nie zawiera środków konserwujących. Wobec możliwego ryzyka skażenia mikrobiologicznego, ampułko-strzykawki z produktem Neupogen przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Dane farmaceutycznePo rozcieńczeniu 5% roztworem glukozy produkt Neupogen jest kompatybilny ze szkłem oraz z różnymi syntetykami, takimi jak PVC, poliolefina (kopolimer polipropylenu i polietylenu) oraz polipropylen. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Grastofil 30 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań / do infuzji w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 milionów jednostek (mln j.)/(300 mikrogramów) filgrastymu w 0,5ml (0,6 mg/ml) roztworu do wstrzykiwań / infuzji. Filgrastym jest rekombinowanym metionylowanym ludzkim czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów wytwarzanym przez Escherichia coli (BL21) techniką rekombinacji DNA. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każdy ml roztworu zawiera 50 mg sorbitolu (E420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań / do infuzji. Przejrzysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Grastofil jest wskazany w celu skrócenia czasu trwania neutropenii i zmniejszenia częstości występowania neutropenii z gorączką u pacjentów otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi z powodu stwierdzonego nowotworu złośliwego (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych) oraz w celu skrócenia czasu trwania neutropenii u pacjentów poddanych leczeniu mieloablacyjnemu przed przeszczepieniem szpiku, u których występuje zwiększone ryzyko przedłużonej ciężkiej neutropenii. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Grastofil są podobne u dorosłych i dzieci otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi. Grastofil jest wskazany do stosowania w celu mobilizacji komórek progenitorowych krwi obwodowej (ang. peripheral blood progenitor cells , PBPC). CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Wskazania do stosowaniaU dzieci lub dorosłych pacjentów z ciężką wrodzoną, cykliczną lub idiopatyczną neutropenią z bezwzględną liczbą neutrofili (ANC) ≤ 0,5 x 10 9 /l oraz ciężkimi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie, długotrwałe podawanie produktu leczniczego Grastofil jest wskazane w celu zwiększenia liczby neutrofili i zmniejszenia częstości i czasu trwania objawów związanych z zakażeniem. Grastofil jest wskazany w leczeniu przewlekłej neutropenii (ANC ≤1,0 x 10 9 l) u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem wirusem HIV, w celu zmniejszenia ryzyka zakażeń bakteryjnych, gdy nie można zastosować innych metod leczenia neutropenii. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Grastofil należy stosować wyłącznie we współpracy ze specjalistycznym ośrodkiem onkologicznym, posiadającym doświadczenie w leczeniu czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów (ang. granulocyte-colony stimulating factor , G-CSF) oraz w leczeniu zaburzeń hematologicznych i wyposażonym w odpowiedni sprzęt diagnostyczny. Zabiegi mobilizacji i aferezy należy przeprowadzać we współpracy z ośrodkiem onkologiczno-hematologicznym, posiadającym odpowiednie doświadczenie w tej dziedzinie oraz wyposażonym w sprzęt do prawidłowego monitorowania krwiotwórczych komórek progenitorowych. Chemioterapia lekami cytotoksycznymi Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Grastofil wynosi 0,5 mln j./kg mc./dobę (5 mikrogramów/kg mc./dobę). Pierwszą dawkę produktu leczniczego Grastofil należy podawać po upływie co najmniej 24 godzin od chemioterapii cytotoksycznej. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml DawkowanieW randomizowanych badaniach klinicznych stosowano podawaną podskórnie dawkę wynoszącą 230 mikrogramów/m 2 pc./dobę (4 do 8,4 mikrogramów/kg mc./dobę). Grastofil należy podawać codziennie, aż do ustąpienia przewidywanego nadiru neutrofili oraz powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. Po chemioterapii stosowanej w leczeniu guzów litych, chłoniaków i białaczek limfatycznych przewiduje się, że czas trwania leczenia spełniający wymienione wyżej kryteria wyniesie do 14 dni. Po indukcji i konsolidacji leczenia ostrej białaczki szpikowej czas trwania leczenia może być znacznie dłuższy (do 38 dni) w zależności od rodzaju, dawki i schematu chemioterapii cytotoksycznej. U pacjentów otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną, zazwyczaj 1 do 2 dni po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Grastofil występuje przemijające zwiększenie liczby neutrofili. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml DawkowanieJednak aby uzyskać trwałą reakcję kliniczną, nie należy przerywać podawania produktu leczniczego Grastofil przed ustąpieniem przewidywanego nadiru i powrotem liczby neutrofili do wartości prawidłowych. Przedwczesne przerwanie leczenia produktem leczniczym Grastofil przed osiągnięciem spodziewanego nadiru neutrofili nie jest zalecane. Sposób podawania Grastofil można podawać codziennie we wstrzyknięciu podskórnym lub codziennie w 30-minutowej infuzji dożylnej po uprzednim rozcieńczeniu roztworem glukozy 5% (patrz punkt 6.6). W większości przypadków preferowaną drogą podania jest wstrzyknięcie podskórne. Istnieją pewne dowody pochodzące z badania z zastosowaniem dawki pojedynczej, że podanie dożylne może skracać czas działania leku. Znaczenie kliniczne tej obserwacji w przypadku podawania dawek wielokrotnych jest niejasne. Wybór drogi podania produktu powinien zależeć od indywidualnej sytuacji klinicznej. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml DawkowaniePacjenci otrzymujący leczenie mieloablacyjne poprzedzające przeszczepienie szpiku Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Grastofil wynosi 1,0 mln j./kg mc./dobę (10 mikrogramów/kg mc./dobę). Pierwszą dawkę produktu leczniczego Grastofil należy podawać co najmniej 24 godziny po chemioterapii cytotoksycznej i co najmniej 24 godziny po wstrzyknięciu lub infuzji szpiku kostnego. Po ustąpieniu nadiru neutrofili dobową dawkę produktu leczniczego Grastofil należy dostosować w zależności od zmian liczby neutrofili według następującego schematu: CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dawkowanie| Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) | Dostosowanie dawki produktu leczniczegoGrastofil | | ANC > 1,0 x 109/l przez 3 kolejne dni | Zmniejszyć do 0,5 mln j./kg mc./dobę(5 mikrogramów/kg mc./dobę) | | Następnie, jeśli ANC pozostaje > 1,0 x 109/lprzez następne 3 kolejne dni | Przerwać podawanie produktu leczniczegoGrastofil |
CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dawkowanie| Jeśli ANC zmniejszy się do < 1,0 x 109/l w okresie leczenia, dawkę produktu leczniczego Grastofilnależy ponownie zwiększyć zgodnie z podanymi wyżej wskazówkami | | ANC = bezwzględna liczba neutrofili |
CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml DawkowanieSposób podawania Grastofil można podawać w 30-minutowym lub 24-godzinnym wstrzyknięciu lub infuzji dożylnej, albo w ciągłej 24-godzinnego wstrzyknięcia lub infuzji podskórnej. Grastofil należy rozcieńczyć w 20 ml roztworu glukozy 5% (patrz punkt 6.6). W celu mobilizacji komórek progenitorowych krwi obwodowej (ang. peripheral blood progenitor cells , PBPC) u pacjentów poddawanych leczeniu mielosupresyjnemu lub mieloablacyjnemu przed przeszczepem autologicznych komórek PBPC Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Grastofil w celu mobilizacji PBPC, gdy lek stosowany jest w monoterapii, wynosi 1,0 mln j./kg mc./dobę (10 mikrogramów/kg mc./dobę) przez 5-7 kolejnych dni. Czas wykonania leukaferez: jeden lub dwa zabiegi leukaferezy w 5. i 6. dniu, są często wystarczające. W innych sytuacjach konieczne może być wykonanie dodatkowych zabiegów leukaferezy. Podawanie produktu leczniczego Grastofil należy kontynuować aż do ostatniej leukaferezy. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml DawkowanieZalecana dawka produktu leczniczego Grastofil w mobilizacji PBPC po chemioterapii mielosupresyjnej wynosi 0,5 mln j./kg mc./dobę (5 mikrogramów/kg mc./dobę), począwszy od pierwszego dnia po zakończeniu chemioterapii, aż do ustąpienia przewidywanego nadiru neutrofili oraz powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. Leukaferezę należy przeprowadzić w okresie, gdy ANC zwiększa się z < 0,5 x 10 9 /l do > 5,0 x 10 9 /l. U pacjentów, którzy nie byli w przeszłości poddani intensywnej chemioterapii, jednorazowa leukafereza jest często wystarczająca. W innych sytuacjach zaleca się wykonanie dodatkowych zabiegów leukaferezy. Sposób podawania Grastofil w celu mobilizacji PBPC w monoterapii Grastofil można podawać w ciągłej 24-godzinnej infuzji podskórnej lub wstrzyknięciu podskórnym. W celu podania wstrzyknięcia lub infuzji produktu leczniczego Grastofil należy rozcieńczyć w 20 mlroztworu glukozy 5% (patrz punkt 6.6). CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml DawkowanieGrastofil w celu mobilizacji PBPC po chemioterapii mielosupresyjnej Grastofil należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. W celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców przed alogenicznym przeszczepem PBPC Dawkowanie W celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców Grastofil należy podawać w dawce 1,0 mln j./kg mc./dobę (10 mikrogramów/kg mc./dobę) przez 4-5 kolejnych dni. Leukaferezę należy rozpocząć w 5. dniu i kontynuować do 6. dnia, jeśli jest to konieczne, tak aby możliwe było pobranie 4 x 10 6 komórek CD34 + /kg masy ciała biorcy. Sposób podawania Grastofil należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Pacjenci z ciężką przewlekłą neutropenią (ang. severe chronic neutropenia , SCN) Dawkowanie Neutropenia wrodzona: zalecana dawka początkowa wynosi 1,2 mln j./kg mc./dobę (12 mikrogramów/kg mc./dobę) jako dawka pojedyncza lub dawki podzielone. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml DawkowanieNeutropenia idiopatyczna lub cykliczna: zalecana dawka początkowa wynosi 0,5 mln j./kg mc./dobę (5 mikrogramów/kg mc./dobę) jako dawka pojedyncza lub dawki podzielone. Dostosowanie dawki: Grastofil należy podawać codziennie we wstrzyknięciu podskórnym, aż liczba neutrofili zwiększy się i będzie się utrzymywać na poziomie większym niż 1,5 x 10 9 /l. Po uzyskaniu reakcji na leczenie należy ustalić minimalną skuteczną dawkę leku, zapewniającą utrzymanie tego poziomu. Aby utrzymać odpowiednią liczbę neutrofili konieczne jest długotrwałe, codzienne podawanie leku. Po 1-2 tygodniach leczenia dawkę początkową można podwoić lub zmniejszyć o połowę w zależności od reakcji danego pacjenta na leczenie. Następnie dawkę można indywidualnie dostosowywać co 1-2 tygodnie tak, aby średnia liczba neutrofili utrzymywała się pomiędzy 1,5 x 10 9 /l a 10 x 10 9 /l. U pacjentów z ciężkimi zakażeniami można rozważyć szybsze zwiększanie dawki. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml DawkowanieW badaniach klinicznych u 97% pacjentów z reakcją na leczenie pełna odpowiedź wystąpiła po zastosowaniu dawek ≤ 2,4 mln j./kg mc./dobę (24 mikrogramy/kg mc./dobę). Nie określono bezpieczeństwa długotrwałego podawania produktu leczniczego Grastofil w dawkach większych niż 2,4 mln j./kg mc./dobę (24 mikrogramy/kg mc./dobę) u pacjentów z SCN. Sposób podawania Neutropenia wrodzona, idiopatyczna lub cykliczna: Grastofil należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Pacjenci zakażeni wirusem HIV Dawkowanie Odwrócenie neutropenii Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Grastofil to 0,1 mln j./kg mc./dobę (1 mikrogram/kg mc./dobę) może być zwiększona maksymalnie do 0,4 mln j./kg mc./dobę (4 mikrogramy/kg mc./dobę), gdy liczba neutrofili osiągnie wartości prawidłowe i może być utrzymana na tym poziomie (ANC> 2,0 x 10 9 /l). W badaniach klinicznych u > 90% pacjentów uzyskano odpowiedź na leczenie tymi dawkami, a odwrócenie neutropenii nastąpiło średnio po 2 dniach. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml DawkowanieU niewielkiej liczby pacjentów (< 10%) w celu odwrócenia neutropenii konieczne było podanie dawek do 1,0 mln j./kg mc./dobę (10 mikrogramów/kg mc./dobę). Utrzymanie prawidłowej liczby neutrofili Po odwróceniu neutropenii należy ustalić minimalną skuteczną dawkę pozwalającą na utrzymanie prawidłowej liczby neutrofili. Zaleca się dostosowanie dawki początkowej i podawanie co drugą dobę 30 mln j./dobę (300 mikrogramów/dobę). Może być konieczne dalsze dostosowanie dawki w zależności od bezwzględnej liczby neutrofili w celu utrzymania liczby neutrofili na poziomie >2,0 x 10 9 /l. W badaniach klinicznych konieczne było podawanie dawki 30 mln j./dobę (300 mikrogramów/dobę) przez 1-7 dni w tygodniu w celu utrzymania wartości ANC >2,0 x 10 9 /l, przy medianie częstości podawania leku wynoszącej 3 dni w tygodniu. W celu utrzymania wartości ANC >2,0 x 10 9 /l może być konieczne długotrwałe podawanie leku. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml DawkowanieSposób podawania Odwrócenie neutropenii lub utrzymanie prawidłowej liczby neutrofili: Grastofil należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych z filgrastymem uczestniczyła niewielka liczba pacjentów w podeszłym wieku, jednak nie przeprowadzono specjalnych badań z udziałem tej grupy pacjentów i dlatego nie można podać specyficznych zaleceń dotyczących dawkowania u tych pacjentów. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Badania z zastosowaniem filgrastymu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby wykazują, że profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny jest podobny jak u pacjentów z prawidłową czynnością tych narządów. W tej sytuacji nie ma konieczności dostosowywania dawki. Stosowanie u dzieci i młodzieży z SCN i nowotworem złośliwym Sześćdziesiąt pięć procent pacjentów biorących udział w badaniu SCN, było w wieku poniżej 18 lat. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml DawkowanieSkuteczność leczenia była wyraźna w tej grupie wiekowej, której większość stanowili pacjenci z wrodzoną neutropenią. Nie stwierdzono żadnych różnic w profilu bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży leczonych z powodu SCN. Dane z badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży wskazują, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu są podobne u dorosłych, dzieci i młodzieży otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi. Zalecenia dotyczące dawkowania leku u dzieci i młodzieży są takie same jak u dorosłych otrzymujących mielosupresyjną chemioterapię cytotoksyczną. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy wyraźnie odnotować nazwę i numer serii podawanego produktu. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności w poszczególnych wskazaniach Nadwrażliwość U pacjentów leczonych filgrastymem zgłaszano przypadki nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, występujące po rozpoczęciu lub wznowieniu leczenia. U pacjentów z istotną klinicznie nadwrażliwością należy definitywnie zakończyć stosowanie filgrastymu. Filgrastymu nie należy podawać pacjentom z nadwrażliwością na filgrastym lub pegfilgrastym w wywiadzie. Działania niepożądane dotyczące płuc Po podawaniu G-CSF zgłaszano występowanie działań niepożądanych dotyczących płuc, zwłaszcza chorób płuc. Pacjenci z naciekami w płucach lub zapaleniem płuc w niedalekiej przeszłości mogą być w grupie większego ryzyka. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościWystąpienie takich objawów płucnych, jak kaszel, gorączka i duszność wraz z objawami radiologicznymi świadczącymi o naciekach w płucach i pogorszeniem czynności płuc mogą świadczyć o rozwijającym się zespole ostrej niewydolności oddechowej (ang. Acute Respiratory Distress Syndrome , ARDS). Należy przerwać podawanie filgrastymu i zastosować odpowiednie leczenie. Kłębuszkowe zapalenie nerek U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym zgłaszano przypadki kłębuszkowego zapalenia nerek, które zwykle ustępowało po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu stosowania filgrastymu i pegfilgrastymu. Zaleca się monitorowanie wyników badań moczu. Zespół nieszczelności naczyń włosowatych Po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów obserwowano występowanie zespołu nieszczelności naczyń włosowatych, który może zagrażać życiu w przypadku opóźnionego leczenia i który charakteryzuje się hipoalbuminemią, obrzękiem i hemokoncentracją (zwiększeniem liczby erytrocytów). CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościPacjenci, u których wystąpiły objawy zespołu nieszczelności naczyń włosowatych, powinni być poddani uważnej obserwacji i standardowemu leczeniu objawowemu, które może się wiązać również z koniecznością intensywnej terapii (patrz punkt 4.8). Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony Po podaniu filgrastymu u pacjentów i dawców obserwowano na ogół przebiegające bezobjawowo powiększenie śledziony i przypadki pęknięcia śledziony. Niektóre przypadki pęknięć śledziony kończyły się zgonem. Dlatego należy starannie monitorować wielkość śledziony (np. podczas badania klinicznego, badaniem ultrasonograficznym). Należy wziąć pod uwagę możliwość pęknięcia śledziony u dawców i (lub) pacjentów zgłaszających ból w lewej górnej części brzucha lub w górnej części ramienia. U pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią zmniejszenie dawki powodowało spowolnienie lub zatrzymanie dalszego powiększania śledziony, a u 3% pacjentów konieczne było wykonanie splenektomii. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościWzrost komórek nowotworowych Czynnik wzrostu kolonii granulocytów może pobudzać wzrost komórek szpikowych in vitro i podobne działania obserwuje się in vitro w przypadku niektórych komórek pozaszpikowych. Zespół mielodysplastyczny lub przewlekła białaczka szpikowa Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności filgrastymu u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym lub przewlekłą białaczką szpikową. Filgrastym nie jest wskazany do stosowania w leczeniu tych chorób. Należy zwrócić szczególną uwagę na odróżnienie przemiany blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej od przemiany blastycznej w ostrej białaczce szpikowej. Ostra białaczka szpikowa Ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z wtórną AML, podczas podawania filgrastymu należy zachować ostrożność. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościNie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności filgrastymu u pacjentów w wieku < 55 lat z ostrą białaczką szpikową de novo i dobrze rokującymi zmianami cytogenetycznymi [t (8; 21), t (15; 17), i inv (16)]. Małopłytkowość U pacjentów otrzymujących filgrastym zgłaszano małopłytkowość. Należy ściśle kontrolować liczbę płytek krwi, zwłaszcza w pierwszych kilku tygodniach leczenia filgrastymem. Jeśli u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią wystąpi małopłytkowość (liczba płytek krwi < 100 x 9 9 /l), należy rozważyć czasowe przerwanie podawania filgrastymu lub zmniejszenie jego dawki. Leukocytoza U mniej niż 5% pacjentów z nowotworami złośliwymi otrzymujących filgrastym w dawkach większych niż 0,3 mln.j./kg mc./dobę (3 μg/kg mc./dobę) obserwowano liczbę białych krwinek wynoszącą 100 x 10 9 /l lub więcej. Nie zgłaszano działań niepożądanych związanych bezpośrednio z leukocytozą tego stopnia. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościBiorąc jednak pod uwagę ryzyko związane z ciężką leukocytozą, podczas leczenia filgrastymem należy regularnie oznaczać liczbę białych krwinek. Jeśli liczba leukocytów będzie większa niż 50 x 10 9 /l po wystąpieniu przewidywanego nadiru, należy natychmiast przerwać podawanie filgrastymu. Podczas podawania w celu mobilizacji PBPC, należy przerwać podawanie filgrastymu lub zmniejszyć jego dawkę, jeśli liczba leukocytów będzie większa niż > 70 x 10 9 /l. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje możliwość wystąpienia immunogenności. Częstość występowania przypadków wytworzenia przeciwciał przeciwko filgrastymowi jest na ogół niewielka. Podobnie jak w przypadku wszystkich biologicznych produktów leczniczych, występują przeciwciała wiążące, ale dotychczas nie wykazano by miały działanie neutralizujące. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościZapalenie aorty Zgłaszano zapalenie aorty po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G- CSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi. Zaobserwowane objawy obejmują gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia (np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek). W większości przypadków zapalenie aorty zdiagnozowano za pomocą tomografi komputerowej i zwykle ustępowało ono po odstawieniu G- CSF. Patrz także punkt 4.8. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności związane z chorobami współistniejącymi Specjalne środki ostrożności u pacjentów będących nosicielami genu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową U pacjentów będących nosicielami genu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłaszano występowanie przełomów sierpowatokrwinkowych, prowadzących w niektórych przypadkach do zgonu. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościLekarze powinni zachować ostrożność zalecając filgrastym u pacjentów będących nosicielami genu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Osteoporoza U pacjentów ze współistniejącymi chorobami kości o typie osteoporozy otrzymujących ciągłe leczenie filgrastymem przez ponad 6 miesięcy może być wskazane kontrolowanie gęstości kości. Szczególne środki ostrożności u pacjentów z nowotworami złośliwymi Filgrastymu nie należy stosować w celu zwiększenia dawki chemioterapii lekami cytotoksycznymi poza ustalone schematy dawkowania. Ryzyko związane ze zwiększeniem dawki chemioterapii Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów otrzymujących chemioterapię w dużych dawkach, ponieważ nie wykazano, by takie postępowanie dało lepsze wyniki leczenia nowotworu, a zwiększenie dawki chemioterapeutycznych produktów leczniczych może prowadzić do nasilenia działań toksycznych, w tym dotyczących serca, płuc, układu nerwowego i skóry (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego poszczególnych chemioterapeutycznych produktów leczniczych). CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościWpływ chemioterapii na erytrocyty i trombocyty Leczenie filgrastymem w monoterapii nie wyklucza wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości wywołanych stosowaniem chemioterapii substancjami o działaniu mielosupresyjnym. Ze względu na możliwość zwiększenia dawki chemioterapii (np. otrzymywania pełnych dawek zgodnie z zaleconym schematem dawkowania) u pacjenta może zwiększać się ryzyko trombocytopenii i niedokrwistości. Zaleca się regularne kontrolowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas monoterapii lub leczenia skojarzonego lekami chemioterapeutycznymi, o których wiadomo, że wywołują ciężką małopłytkowość. Wykazano, że zastosowanie komórek progenitorowych krwi obwodowej zmobilizowanych filgrastymem zmniejsza nasilenie i czas trwania trombocytopenii po chemioterapii mielosupresyjnej lub mieloablacyjnej. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościZespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa u pacjentów chorych na raka piersi i płuc Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zanotowano, że zespół mielodysplastyczny (MDS) i ostra białaczka szpikowa (AML) były związane ze stosowaniem pegfilgrastymu, alternatywnego leku zawierającego G-CSF, w połączeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią u pacjentów z rakiem piersi i płuc. Nie zaobserwowano podobnego związku między filgrastymem a MDS/AML. Niemniej jednak pacjentów z rakiem piersi i pacjentów z rakiem płuc należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS/AML. Inne specjalne środki ostrożności Nie zbadano działania filgrastymu u pacjentów ze znacznie zmniejszoną liczbą mieloidalnych komórek progenitorowych. Filgrastym działa głównie na prekursory neutrofili, powodując zwiększenie liczby neutrofili. Dlatego u pacjentów ze zmniejszoną liczbą prekursorów neutrofili reakcja na leczenie może być słabsza (np. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościu osób otrzymujących intensywną radioterapię lub chemioterapię, lub u pacjentów z naciekami nowotworowymi szpiku). U pacjentów otrzymujących chemioterapię w dużych dawkach przed przeszczepem zgłaszano niekiedy zaburzenia naczyń, w tym chorobę zarostową żył i zaburzenia objętości płynów. Zgłaszano przypadki wystąpienia choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (ang. Graft versus Host Disease , GvHD) i zgonów u pacjentów otrzymujących G-CSF po alogenicznym przeszczepie szpiku kostnego (patrz punkt 4.8 i 5.1). Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na leczenie czynnikiem wzrostu było związane z przemijającymi nieprawidłowymi wynikami obrazowania kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretowania wyników badań obrazowych kości. Specjalne środki ostrożności u pacjentów poddawanych mobilizacji PBPC Mobilizacja Brak prospektywnych, randomizowanych badań porównujących dwie zalecane metody mobilizacji (filgrastym w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią lekami mielosupresyjnymi) w tej samej populacji pacjentów. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościStopień zróżnicowania pomiędzy poszczególnymi pacjentami oraz pomiędzy wynikami badań laboratoryjnych komórek CD34 + utrudnia bezpośrednie porównanie wyników różnych badań. Z tego względu trudno jest zalecić optymalną metodę. Wybór metody mobilizacji należy rozważyć w kontekście ogólnych celów leczenia dla danego pacjenta. Wcześniejsze leczenie produktami cytotoksycznymi U pacjentów, którzy wcześniej przebyli bardzo intensywne leczenie mielosupresyjne, może nie występować wystarczająca mobilizacja komórek PBPC, umożliwiająca uzyskanie zalecanej minimalnej liczby komórek (2,0 x 10 6 komórek CD34 + /kg) lub przyspieszenia regeneracji płytek krwi w tym samym stopniu. Niektóre leki cytotoksyczne wykazują szczególne działanie toksyczne na pulę krwiotwórczych komórek progenitorowych i mogą negatywnie wpływać na mobilizacje komórek progenitorowych. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościLeki, takie jak melfalan, karmustyna (BCNU) i karboplatyna, podawane przez dłuższy czas przed próbami mobilizacji komórek progenitorowych, mogą zmniejszać liczbę tych komórek. Wykazano jednak, że podawanie melfalanu, karboplatyny lub karmustyny (BCNU) razem z filgrastymem powoduje skuteczną mobilizację komórek progenitorowych. Jeśli przewiduje się przeszczep komórek progenitorowych krwi obwodowej zaleca się, by zabieg mobilizacji komórek macierzystych planować na wczesnym etapie leczenia pacjenta. U tych pacjentów należy zwrócić szczególną uwagę na liczbę mobilizowanych komórek progenitorowych przed zastosowaniem chemioterapii w dużych dawkach. Jeśli liczba komórek progenitorowych jest niewystarczająca, zgodnie z podanymi wyżej kryteriami, należy rozważyć alternatywne metody leczenia bez udziału komórek progenitorowych. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościOcena liczby komórek progenitorowych Podczas oceny liczby pobranych komórek progenitorowych u pacjentów leczonych filgrastymem należy zwrócić szczególną uwagę na metodę oceny ilościowej. Wyniki analizy liczby komórek CD34 + metodą cytometrii przepływowej różnią się w zależności od dokładności zastosowanej metody liczenia komórek i dlatego zalecenia dotyczące liczby komórek ustalone na podstawie wyników badań uzyskanych w innych laboratoriach należy interpretować z zachowaniem ostrożności. Analiza statystyczna związku pomiędzy liczbą przeszczepionych komórek CD34 + a szybkością regeneracji płytek krwi po chemioterapii w dużych dawkach wskazuje na istnienie złożonej, lecz ciągłej zależności. Zalecenie minimalnej liczby ≥ 2,0 x 10 6 komórek CD34 + /kg zostało sformułowane na podstawie opublikowanych wyników doświadczeń opisujących zadowalającą odnowę hematologiczną. Uzyskanie większej liczby komórek wydaje się korelować z szybszą regeneracją, a mniejszej liczby – z wolniejszą regeneracją. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościSpecjalne środki ostrożności u zdrowych dawców poddanych mobilizacji komórek progenitorowych krwi obwodowej Mobilizacja PBPC nie zapewnia bezpośrednich korzyści klinicznych dla zdrowych dawców i należy ją rozważyć wyłącznie w przypadku alogenicznego przeszczepu komórek macierzystych. Mobilizację PBPC należy rozważyć wyłącznie u dawców, którzy spełniają prawidłowe kliniczne i laboratoryjne kryteria dla dawców komórek macierzystych zwracając szczególną uwagę na wyniki badań hematologicznych i choroby zakaźne. Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności filgrastymu u zdrowych dawców w wieku poniżej 16 lat lub powyżej 60 lat. U 35% badanych pacjentów obserwowano przemijającą małopłytkowość (płytki krwi < 100 x 10 9 /l) po podaniu filgrastymu i wykonaniu leukaferezy. Wśród tych pacjentów zgłoszono dwa przypadki, w których liczba płytek krwi wyniosła < 50 x 10 9 /l, co przypisywano zabiegowi leukaferezy. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościJeśli konieczne jest wykonanie więcej niż jednego zabiegu leukaferezy, należy zwrócić szczególną uwagę na dawców z liczbą płytek krwi < 100 x 10 9 /l przed wykonaniem leukaferezy; w zasadzie leukaferezy nie należy przeprowadzać, jeśli liczba płytek krwi wynosi < 75 x 10 9 /l. Leukaferezy nie należy wykonywać u dawców, którzy przyjmują leki przeciwzakrzepowe ani u osób, u których stwierdzono zaburzenia hemostazy. Dawców otrzymujących czynniki wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) w celu mobilizacji PBPC należy kontrolować do czasu powrotu do normy parametrów hematologicznych. Specjalne środki ostrożności u biorców allogenicznych PBPC zmobilizowanych filgrastymem Obecnie dostępne dane wskazują, że interakcje immunologiczne pomiędzy alogenicznym przeszczepem PBPC a biorcą mogą mieć związek ze zwiększonym – w porównaniu do przeszczepu szpiku kostnego – ryzykiem ostrej i przewlekłej choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” GvHD. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościSpecjalne środki ostrożności u pacjentów z SCN Filgrastymu nie należy podawać pacjentom z ciężką wrodzoną neutropenią, u których rozwinie się białaczka lub występują dowody na ewolucję cytogenetyczną białaczki. Morfologia krwi Występują również inne zmiany dotyczące komórek krwi, w tym niedokrwistość i przemijające zwiększenie liczby komórek progenitorowych mieloidalnych, co powoduje konieczność ścisłej kontroli liczby komórek. Przekształcenie w białaczkę lub zespół mielodysplastyczny Należy zachować szczególną ostrożność podczas diagnozowania ciężkich przewlekłych neutropenii, różnicując je od innych zaburzeń układu krwiotwórczego, takich jak niedokrwistość aplastyczna, mielodysplazja i białaczka szpikowa. Przed leczeniem należy wykonać pełną morfologię krwi z rozmazem i określeniem liczby płytek oraz mielogram i badanie kariotypu. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościW badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z SCN leczonych filgrastymem odnotowano niewielką częstość występowania (około 3%) zespołów mielodysplastycznych (ang. myelodysplastic syndromes , MDS) lub białaczki. Obserwacja ta dotyczyła wyłącznie pacjentów z wrodzoną neutropenią. MDS i białaczki są naturalnym powikłaniem choroby podstawowej, a ich związek z leczeniem filgrastymem jest niepewny. W podgrupie około 12% pacjentów z prawidłowym wynikiem badań cytogenetycznych przed rozpoczęciem leczenia, powtórne rutynowe badanie wykazało nieprawidłowości, w tym monosomię 7. Obecnie nie jest jasne, czy długotrwałe leczenie pacjentów z SCN predysponuje do wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych, przejścia w MDS lub białaczkę. Zaleca się regularne morfologiczne i cytogenetyczne badania szpiku kostnego (co około 12 miesięcy). Inne specjalne środki ostrożności Należy wykluczyć takie przyczyny przemijającej neutropenii, jak zakażenia wirusowe. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościKrwiomocz był częsty, a białkomocz występował u niewielkiej liczby pacjentów. Z tego względu należy regularnie wykonywać badanie moczu. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u noworodków i pacjentów z neutropenią autoimmunologiczną. Specjalne środki ostrożności u pacjentów zakażonych wirusem HIV Morfologia krwi Należy ściśle kontrolować bezwzględną liczbę neutrofili ( and. absolute neutrophil count , ANC), zwłaszcza podczas kilku pierwszych tygodni leczenia filgrastymem. U niektórych pacjentów następuje bardzo szybka reakcja na leczenie, ze znacznym zwiększeniem liczby neutrofili po podaniu początkowej dawki filgrastymu. Zaleca się, by przez pierwsze 2-3 dni podawania filgrastymu codziennie oznaczać ANC. W późniejszym okresie zaleca się, by ANC było oznaczane co najmniej dwa razy w tygodniu przez pierwsze dwa tygodnie, a następnie raz w tygodniu lub raz na dwa tygodnie w okresie leczenia podtrzymującego. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościPodczas stosowania przerywanych dawek wynoszących 30 mln j. (300 mikrogramów) filgrastymu na dobę mogą z czasem wystąpić znaczne wahania ANC. Aby stwierdzić wartości minimalne lub nadir ANC u danego pacjenta, zaleca się pobieranie krwi do badań bezpośrednio przed podaniem zaplanowanej dawki filgrastymu. Ryzyko związane ze zwiększeniem dawki leków mielosupresyjnych Leczenie filgrastymem w monoterapii nie wyklucza wystąpienia trombocytopenii i niedokrwistości wywołanych przyjmowaniem leków mielosupresyjnych. Ze względu na możliwość podawania większych dawek lub większej liczby tych leków podczas leczenia filgrastymem u pacjenta może zwiększać się ryzyko małopłytkowości i niedokrwistości. Zaleca się regularne kontrolowanie morfologii krwi (patrz wyżej). Zakażenia i nowotwory złośliwe powodujące mielosupresję Neutropenia może być spowodowana naciekaniem szpiku przez zakażenia oportunistyczne, takie jak zakażenia wywołane przez Mycobacterium avium complex lub przez nowotwory złośliwe, takie jak chłoniaki. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościU pacjentów z zakażeniami lub nowotworami złośliwymi naciekającymi szpik kostny, oprócz podawania filgrastymu w leczeniu neutropenii należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia choroby podstawowej. Nie określono w dobrym stopniu wpływu filgrastymu na neutropenię wywołaną zakażeniami lub nowotworami złośliwymi naciekającymi szpik kostny. Wszyscy pacjenci Ten produkt leczniczy zawiera 50 mg sorbitolu. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Niemowlęta i małe dzieci (w wieku poniżej 2 lat) mogą jeszcze nie mieć zdiagnozowanej dziedzicznej nietolerancji fruktozy . Leki (zawierające sorbitol/fruktozę) podawane dożylnie mogą zagrażać życiu i powinny być przeciwwskazane w tej populacji, chyba że istnieje wyjątkowa potrzeba kliniczna lub nie ma dostępnego alternatywnego leczenia. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostroznościPrzed podaniem tego produktu leczniczego należy zebrać szczegółowy wywiad dotyczący objawów dziedzicznej nietolerancji fruktozy od każdego pacjenta. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Osłonka na igłę w ampułko-strzykawce zawiera suchą, naturalną gumę (pochodną lateksu), która może powodować reakcje alergiczne. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie określono ostatecznie bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności filgrastymu podawanego w tym samym dniu co chemioterapia cytotoksyczna o działaniu mielosupresyjnym. Biorąc pod uwagę wrażliwość szybko dzielących się komórek mieloidalnych na chemioterapię cytotoksyczną o działaniu mielosupresyjnym, nie zaleca się stosowania filgrastymu w okresie od 24 godzin przed rozpoczęciem i do 24 godzin po zakończeniu chemioterapii. Wstępne dane pochodzące od niewielkiej liczby pacjentów leczonych jednocześnie filgrastymem i 5-fluorouracylem wskazują, że może dojść do nasilenia neutropenii. Dotychczas nie przeprowadzono jeszcze badań klinicznych dotyczących możliwych interakcji z innymi krwiotwórczymi czynnikami wzrostu i cytokinami. Lit sprzyja uwalnianiu neutrofili i dlatego może nasilać działanie filgrastymu. Chociaż nie przeprowadzono jeszcze formalnych badań nad tą interakcją, brak dowodów na jej szkodliwość. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania filgrastymu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. U królików stwierdzono wzrost częstości występowania utraty zarodka w przypadku wielokrotnie większego narażenia niż stosowane klinicznie, oraz występowania toksyczności u matek (patrz punkt 5.3). Istnieją doniesienia w literaturze o przenikaniu filgrastymu przez łożysko u kobiet w ciąży. Filgrastym nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy filgrastym/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy też przerwać podawanie filgrastymu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęPłodność Filgrastym nie wpływa na zdolność do reprodukcji lub płodność samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3). CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Filgrastym wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu filgrastymu mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8). CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najcięższych działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas leczenia filgrastymem, należą reakcja anafilaktyczna, ciężkie działania niepożądane dotyczące płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc i ARDS), zespół nieszczelności naczyń włosowatych, ciężkie powiększenie śledziony i (lub) pęknięcie śledziony, przekształcenie do zespołu mielodysplastycznego lub białaczka u pacjentów z SCN, GvHD u pacjentów po alogenicznym przeszczepie szpiku kostnego lub po przeszczepie komórek progenitorowych krwi obwodowej oraz przełom sierpowatokrwinkowy u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą gorączka, ból mięśniowo-szkieletowy (w tym ból kości, ból pleców, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy, mięśniowo-szkieletowy ból w klatce piersiowej, ból karku), niedokrwistość, wymioty i nudności. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądaneW badaniach klinicznych u pacjentów z nowotworem złośliwym ból mięśniowo-szkieletowy był łagodny lub umiarkowany u 10% pacjentów i silny u 3% pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane w tabelach poniżej opisują działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i w zgłoszeniach spontanicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządówMedDRA | Działania niepożądane | | Bardzo często(≥1/10) | Często (≥1/100 do<1/10) | Niezbyt często(≥1/1 000 do <1/100) | Rzadko(≥1/10 000 do<1/1 000) | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | | SepsaZapalenie oskrzeliInfekcja górnych dróg oddechowychInfekcja układu moczowego | | | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Małopłytkowość Niedokrwistośće | Powiększenie śledzionyaZmniejszenie stężenia hemoglobinye | Leukocytozaa | Pęknięcie śledzionyaNiedokrwistość sierpowatokrwin- kowa z przełomem | | Zaburzenia układu immunologicznego | | | Nadwrażliwość Nadwrażliwość na lekaChoroba „przeszczep przeciwkogospodarzowi”b | Reakcja anafilaktyczna | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | | Zmniejszenie łaknieniaaZwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi | HiperurykemiaZwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi | Zmniejszenie stężenia glukozy we krwiDna rzekomaa (chondrokalcyno- za pirofosforanowa)Zaburzenia objętości płynów | | Zaburzeniapsychiczne | | Bezsenność | | | | Zaburzenia układu nerwowego | Ból głowya | Zawroty głowyNiedoczulica | | |
CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządówMedDRA | Działania niepożądane | | Bardzo często(≥1/10) | Często (≥1/100 do<1/10) | Niezbyt często(≥1/1 000 do <1/100) | Rzadko(≥1/10 000 do<1/1 000) | | | Parestezje | | | | Zaburzenia naczyniowe | | Nadciśnienie tętniczeNiedociśnienie tętnicze | Choroba zarostowa żyłd | Zespół nieszczelności naczyń włosowatychaZapalenie aorty | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | | Krwioplucie Duszność KaszelaBól jamy ustnej i gardłaa, eKrwawienie z nosa | Zespół ostrej niewydolności oddechowejaNiewydolność oddechowaaObrzęk płuca Krwotok płucnyŚródmiąższowa choroba płucaNacieki w płucacha Hipoksja | | | Zaburzenia żołądka i jelit | Biegunkaa, eWymiotya, eNudnościa | Ból jamy ustnej Zaparciae | | | | Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | | Powiększenie wątrobyZwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi | Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowejZwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy | | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Łysieniea | Wysypkaa Rumień | Wysypkaplamisto-grudkowa | Zapalenie naczyń krwionośnych skóryaZespół Sweeta (ostra dermatoza neutrofilowa z gorączką) | | Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej | Ból mięśniowo- szkieletowyc | Skurcze mięśni | Osteoporoza | Spadek gęstości kościNasilenie objawów reumatoidalnego zapalenia stawów | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | | Ból podczas oddawania moczu | Białkomocz | Kłębuszkowe zapalenie nerekNieprawidłowe |
CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządówMedDRA | Działania niepożądane | | Bardzo często(≥1/10) | Często (≥1/100 do<1/10) | Niezbyt często(≥1/1 000 do <1/100) | Rzadko(≥1/10 000 do<1/1 000) | | | Krwiomocz | | parametry moczu | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | ZmęczenieaZapalenie błony śluzowejaGorączka | Ból w klatce piersiowejaBólaOsłabienieaZłe samopoczucieeObrzęki obwodowee | Reakcja w miejscu wstrzyknięcia | | | Urazy, zatrucia ipowikłania po zabiegach | | Reakcja na transfuzjęe | | |
CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądanea Patrz punkt: Opis wybranych działań niepożądanych b Zgłaszano przypadki wystąpienia GvHD i zgonów u pacjentów po alogenicznym przeszczepie szpiku kostnego (patrz punkt Opis wybranych działań niepożądanych) c Obejmuje ból kości, ból pleców, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy, mięśniowo- szkieletowy ból w klatce piersiowej, ból karku d Przypadki obserwowano po wprowadzeniu filgrastymu do obrotu u pacjentów poddawanych przeszczepowi szpiku kostnego lub mobilizacji PBPC e Działania niepożądane z większym odsetkiem występowania u pacjentów otrzymujących filgrastym w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo i powiązane z następstwami współistniejącej choroby nowotworowej lub chemioterapii cytotoksycznej Opis wybranych działań niepożądanych Nadwrażliwość Reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, wysypka, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, duszność i niedociśnienie tętnicze występowały po rozpoczęciu leczenia lub podczas trwania leczenia zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądaneZgłoszenia tych działań były w zasadzie częstsze po podaniu dożylnym. W niektórych przypadkach nawrót objawów obserwowano po ponownym podaniu leku, co sugeruje związek przyczynowy. Filgrastym należy ostatecznie odstawić u pacjentów z ciężką reakcją alergiczną. Działania niepożądane dotyczące płuc W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano występowanie działań niepożądanych dotyczących płuc, w tym śródmiąższową chorobę płuc, obrzęk płuc i nacieki w płucach, w niektórych przypadkach prowadzące do wystąpienia niewydolności oddechowej lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), które mogą prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.4). Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony Po podaniu filgrastymu zgłaszano przypadki powiększenia śledziony i pęknięcia śledziony. Niektóre przypadki pęknięcia śledziony kończyły się zgonem (patrz punkt 4.4). CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądaneZespół nieszczelności naczyń krwionośnych Zgłaszano przypadki zespołu nieszczelności naczyń krwionośnych występujące w połączeniu z zastosowaniem czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów. Zasadniczo pojawiły się one u pacjentów cierpiących na zaawansowane postacie schorzeń nowotworowych, sepsę, poddawanych chemioterapii przy użyciu kilku produktów leczniczych lub aferezie (patrz punkt 4.4). Zapalenie naczyń krwionośnych skóry U pacjentów leczonych filgrastymem zgłaszano występowanie zapalenia naczyń krwionośnych skóry. Mechanizm zapalenia naczyń u pacjentów otrzymujących filgrastym jest nieznany. Zapalenie naczyń krwionośnych skóry zgłaszano u 2% pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią podczas długotrwałego stosowania. Leukocytoza U 41% dawców obserwowano leukocytozę (liczba białych krwinek > 50 x 10 9 /l), a przemijającą małopłytkowość (liczba płytek < 100 x 10 9 /l) po leczeniu filgrastymem i wykonaniu leukaferezy obserwowano u 35% dawców (patrz punkt 4.4). CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądaneZespół Sweeta U pacjentów leczonych filgrastymem zgłaszano występowanie zespołu Sweeta (ostra dermatoza neutrofilowa z gorączką). Dna rzekoma (chondrokalcynoza pirofosforanowa) U pacjentów z nowotworem złośliwym, leczonych filgrastymem, zgłaszano występowanie dny rzekomej (chondrokalcynoza pirofosforanowa). GvHD Zgłaszano przypadki wystąpienia GvHD i zgonów u pacjentów otrzymujących G-CSF po alogenicznym przeszczepie szpiku kostnego (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dzieci i młodzież Dane z badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży wskazują, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu są podobne u dorosłych i dzieci otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi, co wskazuje na brak związanych z wiekiem różnic w farmakokinetyce filgrastymu. Jedynym konsekwentnie zgłaszanym działaniem niepożądanym był ból mięśniowo-szkieletowy, co nie różni się od doświadczenia u dorosłych pacjentów. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądaneNie ma wystarczających danych do dalszej oceny stosowania filgrastymu u dzieci i młodzieży. Inne specjalne populacje Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku Brak ogólnych różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności leku u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, w porównaniu do młodszych dorosłych (> 18 lat) pacjentów otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną. Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w odpowiedziach na leczenie między starszymi i młodszymi pacjentami dorosłymi. Nie ma wystarczających danych do oceny stosowania filgrastymu u pacjentów w podeszłym wieku w innych zarejestrowanych wskazaniach tego leku. SCN u dzieci i młodzieży Przypadki zmniejszenia gęstości kości i osteoporozy odnotowano u dzieci i młodzieży z ciężką przewlekłą neutropenią otrzymujących długotrwałe leczenie filgrastymem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądaneUmożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie określono skutków przedawkowania produktu leczniczego Grastofil. Przerwanie leczenia filgrastymem powoduje zazwyczaj 50% zmniejszenie liczby neutrofili krążących w ciągu 1-2 dni, a następnie powrót do normy w ciągu 1-7 dni. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: czynniki wzrostu kolonii komórkowych, kod ATC: L03AA02 Grastofil jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Działanie farmakodynamiczne Ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) jest glikoproteiną regulującą wytwarzanie i uwalnianie neutrofili ze szpiku kostnego. Grastofil zawierający r-metHuG-CSF (filgrastym) powoduje znaczne zwiększenie liczby neutrofili we krwi obwodowej w ciągu 24 godzin, z niewielkim zwiększeniem liczby monocytów. U niektórych pacjentów z SCN filgrastym może również wywoływać niewielkie zwiększenie liczby krążących granulocytów eozynochłonnych i bazofilów w stosunku do wartości początkowych; u niektórych z tych pacjentów już przed leczeniem może wystąpić eozynofilia lub bazofilia. W zalecanym zakresie dawek zwiększenie liczby neutrofili zależy od dawki. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneNeutrofile wytwarzane w odpowiedzi na leczenie filgrastymem wykazują prawidłową lub zwiększoną aktywność, co wykazały badania chemotaksji i fagocytozy. Po zakończeniu leczenia filgrastymem liczba krążących neutrofili zmniejsza się o 50% w ciągu 1 do 2 dni, a następnie wraca do wartości prawidłowych w ciągu 1 do 7 dni. Zastosowanie filgrastymu u pacjentów otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną prowadzi do znacznego zmniejszenia częstości występowania, nasilenia i czasu trwania neutropenii i neutropenii z gorączką. Leczenie filgrastymem znacznie skraca czas trwania neutropenii z gorączką, ogranicza stosowanie antybiotyków i skraca hospitalizację po chemioterapii indukcyjnej w ostrej białaczce szpikowej lub po leczeniu mieloablacyjnym poprzedzającym przeszczep szpiku kostnego. Nie dotyczy to zmniejszenia częstości występowania gorączki i udokumentowanych zakażeń. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneCzas trwania gorączki nie uległ skróceniu u pacjentów poddawanych leczeniu mieloablacyjnemu, poprzedzającemu przeszczep szpiku kostnego. Zastosowanie filgrastymu, w monoterapii lub po chemioterapii, mobilizuje komórki progenitorowe we krwi obwodowej. Te autologiczne komórki PBPC można pobrać i podać w infuzji po chemioterapii dużymi dawkami, zamiast lub dodatkowo do przeszczepu szpiku. Podanie PBPC w infuzji przyspiesza regenerację hematopoezy, skracając czas występowania ryzyka powikłań krwotocznych i zmniejszając konieczność transfuzji płytek krwi. U biorców alogenicznych komórek PBPC zmobilizowanych za pomocą filgrastymu odnowa hematologiczna była znacznie szybsza, co umożliwiało istotne skrócenie czasu samoistnej regeneracji płytek krwi, w porównaniu z alogenicznym przeszczepem szpiku kostnego. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneW jednym retrospektywnym europejskim badaniu, oceniającym zastosowanie G-CSF po alogenicznym przeszczepie szpiku kostnego u pacjentów z ostrymi białaczkami, wskazano na zwiększenie ryzyka GvHD, śmiertelności związanej z leczeniem (ang. treatment related mortality , TRM) i śmiertelności związanej z podawaniem G-CSF. W odrębnym retrospektywnym badaniu międzynarodowym z udziałem pacjentów z ostrymi lub przewlekłymi białaczkami szpikowymi nie zaobserwowano wpływu na ryzyko GvHD, TRM ani śmiertelności. Metaanaliza badań przeszczepów alogenicznych, w tym wyniki 9 prospektywnych, randomizowanych badań, 8 badań retrospektywnych i 1 badania kliniczno-kontrolnego, nie wykryła wpływu na ryzyko ostrej GvHD, przewlekłej GvHD ani wczesnej śmiertelności związanej z leczeniem. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Ryzyko względne (95% CI) GvHD i TRM po leczeniu G-CSF po przeszczepie szpikukostnego | | Publikacja | Czas trwaniabadania | N | Ostra GvHDstopnia II-IV | PrzewlekłaGvHD | TRM | | Metaanaliza(2003) | a1986 – 2001 | 1198 | 1,08(0,87, 1,33) | 1,02(0,82, 1,26) | 0,70(0,38, 1,31) | | Europejskiebadanie | b1992 – 2002 | 1789 | 1,33(1,08, 1,64) | 1,29(1,02, 1,61) | 1,73(1,30, 2,32) | | retrospektywne | | | | | | | (2004) | | | | | | | Międzynarodowebadanie | b1995 – 2000 | 2110 | 1,11(0,86, 1,42) | 1,10(0,86, 1,39) | 1,26(0,95, 1,67) | | retrospektywne | | | | | | | (2006) | | | | | |
CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakodynamicznea Analiza obejmuje badania dotyczące przeszczepu szpiku kostnego w tym okresie; w niektórych badaniach stosowano GM-CSF b Analiza obejmuje pacjentów poddawanych przeszczepowi szpiku kostnego w tym okresie Zastosowanie filgrastymu w celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców przed alogenicznym przeszczepem PBPC U zdrowych dawców dawka 10 mikrogramów/kg mc./dobę podawana podskórnie przez 4-5 kolejnych dni pozwala na pobranie ≥ 4 x 10 6 komórek CD34 + /kg masy ciała biorcy u większości dawców po dwóch leukaferezach. Zastosowanie filgrastymu u pacjentów, dzieci lub dorosłych z SCN (ciężką wrodzoną, cykliczną i idiopatyczną neutropenią) wywołuje utrzymujące się zwiększenie bezwzględnej liczby neutrofili we krwi obwodowej oraz zmniejszenie występowania zakażeń i związanych z nimi powikłań. Zastosowanie filgrastymu u pacjentów z zakażeniem wirusem HIV pozwala na utrzymanie prawidłowej liczby neutrofili umożliwiając podawanie zaplanowanych dawek leków przeciwwirusowych i (lub) innych produktów leczniczych o działaniu mielosupresyjnym. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneBrak dowodów, że u pacjentów z zakażeniem wirusem HIV, leczonych filgrastymem, występowało zwiększenie replikacji wirusa HIV. Podobnie jak inne hematopoetyczne czynniki wzrostu, G-CSF wykazuje w warunkach in vitro właściwości pobudzające ludzkie komórki śródbłonka . CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym zalecanych dawek stężenia w surowicy utrzymywały się powyżej 10 ng/ml przez 8 do 16 godzin. Dystrybucja Objętość dystrybucji we krwi wynosi około 150 ml/kg. Eliminacja Wykazano, że klirens filgrastymu charakteryzuje się farmakokinetyką liniową zarówno po podaniu podskórnym, jak i dożylnym. Okres półtrwania w fazie eliminacji filgrastymu z surowicy wynosi około 3,5 godziny, a klirens około 0,6 ml/min/kg. Wlew ciągły filgrastymu przez okres do 28 dni u pacjentów po autologicznym przeszczepie szpiku nie dał żadnych dowodów na kumulację leku i wykazał porównywalne okresy półtrwania eliminacji. Liniowość Istnieje dodatnia korelacja liniowa pomiędzy wielkością dawki a stężeniem filgrastymu w surowicy, niezależnie od tego, czy lek podaje się dożylnie czy podskórnie. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono trwające maksymalnie rok badania toksyczności filgrastymu w dawkach wielokrotnych, podczas których wykazano zmiany przypisywane oczekiwanym działaniom farmakologicznym, w tym zwiększenie liczby leukocytów, rozrost szpiku kostnego, pozaszpikowe ogniska granulopoezy oraz powiększenie śledziony. Wszystkie zmiany były odwracalne po przerwaniu leczenia. Przeprowadzono badania dotyczące wpływu filgrastymu na rozwój przedurodzeniowy u szczurów i królików. Filgrastym podawany dożylnie (w dawce 80 µg/kg mc./dobę) samicom królika w okresie organogenezy był toksyczny dla matek i powodował wzrost ryzyka samoistnego poronienia, poronienia po zagnieżdżeniu zarodka i zmniejszenie średniej liczby żywego potomstwa w miocie, oraz masy ciała płodów. Na podstawie danych dotyczących innego produktu zawierającego filgrastym, podobnego do produktu leczniczego Grastofil, obserwowano podobne wyniki, przy czym dodatkowo stwierdzono wzrost częstości występowania wad rozwojowych u płodów po podaniu dawki wynoszącej 100 µg/kg mc./dobę, czyli dawki toksycznej dla matki, odpowiadającej narażeniu ustrojowemu na poziomie przekraczającym około 50–90-krotnie narażenie występujące u pacjentów leczonych dawką kliniczną 5 µg/kg mc./dobę. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwiePoziom bez obserwowanych działań niepożądanych związanych z toksycznością dla zarodka i płodu w tym badaniu wynosił 10 µg/kg mc./dobę, co odpowiada narażeniu ustrojowemu około 3–5-krotnie większemu niż występujące u pacjentów otrzymujących dawkę kliniczną. Nie stwierdzono toksycznego wpływu na płód ani na matkę po podaniu ciężarnym samicom szczurów dawek do 575 µg/kg mc./dobę. U potomstwa samic szczurów, którym podawano filgrastym w okresie okołoporodowym i w okresie laktacji, wykazano opóźnienie różnicowania cech zewnętrznych oraz opóźnienie wzrostu (≥ 20 µg/kg mc./dobę) i nieznaczne zmniejszenie wskaźnika przeżycia (100 µg/kg mc./dobę). Nie wykazano wpływu filgrastymu na płodność samców i samic szczurów. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas octowy lodowaty Sodu wodorotlenek Sorbitol (E420) Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Rozcieńczony filgrastym może ulegać adsorpcji na szkle i materiałach z plastiku. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Wykazano, że rozcieńczony roztwór do wstrzykiwań lub infuzji zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy natychmiast użyć. Jeśli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, użytkownik odpowiada za warunki i czas przechowywania produktu, który standardowo nie powinien być dłuższy niż 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8 °C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dane farmaceutycznePrzechowywać strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Przypadkowe jednorazowe narażenie na działanie temperatur prowadzących do zamrażania nie ma negatywnego wpływu na stabilność produktu leczniczego Grastofil. Nie należy stosować produktu Grastofil, jeśli narażenie na działanie temperatur zamrażania było dłuższe niż 24 godziny lub jeśli produkt był zamrażany częściej niż raz. W czasie okresu ważności, w celu zastosowania ambulatoryjnego produkt Grastofil można wyjąć z lodówki i przechowywać w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 25°C) jednorazowo do 15 dni. Po upływie tego czasu produktu Grastofil nie należy ponownie wkładać do lodówki i należy go usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawki wykonane ze szkła typu I z przymocowaną na stałe igłą z końcówką ze stali nierdzewnej posiadają podziałkę na cylindrze co 1/40 od 0,1 ml do 1 ml. Osłonka zabezpieczająca igłę w ampułko-strzykawce zawiera suchą, naturalną gumę (lateks, patrz punkt 4.4). Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,5 ml roztworu. Wielkości opakowań: pudełka zawierające 1 lub 5 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Jeśli konieczne, produkt leczniczy Grastofil można rozcieńczać 5% roztworem glukozy do wstrzykiwań / do infuzji. Nigdy nie zaleca się rozcieńczania do końcowego stężenia poniżej 0,2 mln j. (2 μg) na ml. Przed zastosowaniem należy obejrzeć roztwór. Do użycia nadają się tylko klarowne roztwory bez wytrąconych cząstek. Nie wstrząsać. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dane farmaceutyczneU pacjentów leczonych filgrastymem rozcieńczonym do stężenia poniżej 1,5 mln j. (15 µg) na ml, do roztworu należy dodać ludzkiej albuminy osocza (HSA) tak, aby uzyskać stężenie końcowe 2 mg/ml. Przykład: Jeśli końcowa objętość wynosi 20 ml, do całkowitej dawki filgrastymu mniejszej niż 30 mln j. (300 µg) należy dodać 0,2 ml 200 mg/ml (20%) roztworu ludzkiej albuminy. Grastofil nie zawiera środków konserwujących. Ze wzgledu na potencjalne ryzyko zanieczyszczeń mikrobiologicznych, napełnione fabrycznie ampułko-strzykawki zawierające Grastofil przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użycia. Po rozcieńczeniu 5% roztworem glukozy Grastofil wykazuje zgodność ze szkłem i z różnymi tworzywami sztucznymi, w tym z PCV, poliolefinami (kopolimerem polipropylenu i polietylenu) oraz polipropylenem. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 6 mg pegfilgrastymu* w 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Uwzględniając jedynie zawartość białka stężenie wynosi 10 mg/ml**. Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 6 mg pegfilgrastymu* w 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Uwzględniając jedynie zawartość białka stężenie wynosi 10 mg/ml**. *Wytwarzany w komórkach Escherichia coli za pomocą techniki rekombinacji DNA, a następnie łączony z glikolem polietylenowym (PEG). **Po uwzględnieniu cząsteczek glikolu polietylenowego stężenie wynosi 20 mg/ml. Mocy tego produktu leczniczego nie należy porównywać z innymi pegylowanymi lub niepegylowanymi białkami z tej samej grupy terapeutycznej. Więcej informacji, patrz punkt 5.1. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaSubstancje pomocnicze o znanym działaniu Każda ampułko-strzykawka i wstrzykiwacz zawiera 30 mg sorbitolu (E420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Przezroczysty, bezbarwny roztwór do wstrzykiwań. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania gorączki neutropenicznej u dorosłych pacjentów leczonych chemioterapią cytotoksyczną z powodu choroby nowotworowej (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych). CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Pelgraz powinno być wdrożone i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie onkologii i (lub) hematologii. Dawkowanie Zaleca się stosowanie jednej dawki zawierającej 6 mg produktu Pelgraz (jedna ampułko-strzykawka lub wstrzykiwacz) w każdym cyklu chemioterapii, podawanej co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Pelgraz u dzieci i młodzieży. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym w schyłkowym stadium niewydolności. Sposób podawania Podanie podskórne. Wstrzyknięcia powinny być podawane podskórnie w udo, brzuch lub ramię. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg DawkowanieInstrukcje dotyczące przygotowania leku do stosowania przedstawiono w sekcji 6.6. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności przepisywanych pacjentom biologicznych produktów leczniczych należy wyraźnie zanotować nazwę handlową i numer serii podawanego produktu. Ostra białaczka szpikowa (AML, ang. acute myeloid leukaemia) Ograniczone dane kliniczne sugerują porównywalny czas do uzyskania poprawy w przebiegu ciężkiej neutropenii dla pegfilgrastymu i filgrastymu u pacjentów z AML występującą de novo (patrz punkt 5.1). Nie określono jednak długotrwałych skutków działania pegfilgrastymu w ostrej białaczce szpikowej, tak więc w tej grupie pacjentów należy stosować go ostrożnie. Czynnik G-CSF może stymulować wzrost komórek szpiku in vitro ; podobny efekt in vitro może wystąpić dla niektórych komórek niepochodzących ze szpiku. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Specjalne środki ostroznościBezpieczeństwo stosowania i skuteczność pegfilgrastymu nie były badane u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, przewlekłą białaczką pochodzenia szpikowego oraz u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową; dlatego nie należy go stosować w tych grupach pacjentów. Szczególną uwagę należy zwrócić na rozróżnienie przemiany blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej od tej w ostrej białaczce szpikowej. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pegfilgrastymu nie były ustalone u pacjentów z ostrą białaczką szpikową występującą de novo w wieku < 55 lat z wynikiem badania cytogenetycznego t (15; 17). Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pegfilgrastymu u pacjentów otrzymujących wysokie dawki chemioterapii. Nie należy stosować tego produktu leczniczego w celu zwiększenia dawki chemioterapii cytotoksycznej poza ustalone schematy dawkowania. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Specjalne środki ostroznościDziałania niepożądane w obrębie płuc Po podaniu G-CSF odnotowywano przypadki działań niepożądanych w obrębie płuc, w szczególności śródmiąższowego zapalenia płuc. Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z ostatnio przebytymi zapalnymi zmianami naciekowymi w płucach lub zapaleniem płuc (patrz punkt 4.8). Objawy płucne, takie jak kaszel, gorączka i duszność, występujące razem z objawami radiologicznymi świadczącymi o naciekach zapalnych w płucach, pogorszenie wydolności oddechowej oraz zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych mogą świadczyć o rozpoczynającym się zespole ostrej niewydolności oddechowej (ang. adult respiratory distress syndrome, ARDS). W takim przypadku lekarz podejmuje decyzję o przerwaniu stosowania pegfilgrastymu i rozpoczęciu odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.8). Kłębuszkowe zapalenie nerek U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym odnotowano występowanie kłębuszkowego zapalenia nerek. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Specjalne środki ostroznościNa ogół kłębuszkowe zapalenie nerek ustępowało po zmniejszeniu dawki lub po zaprzestaniu podawania filgrastymu i pegfilgrastymu. Zaleca się monitorowanie wyników badania moczu. Zespół przesiąkania włośniczek Po podaniu czynnika G-CSF odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który charakteryzuje się następującymi objawami: niedociśnienie tętnicze, niedobory albumin we krwi, obrzęki i zagęszczenie krwi. Pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek należy uważnie obserwować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrz punkt 4.8). Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony Po podaniu pegfilgrastymu odnotowano zwykle bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz przypadki pęknięcia śledziony, w tym kilka śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy uważnie kontrolować wielkość śledziony (np. badanie lekarskie, ultrasonografia). CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Specjalne środki ostroznościRozpoznanie pęknięcia śledziony należy rozważyć u pacjentów zgłaszających ból w lewym nadbrzuszu lub na szczycie barku. Trombocytopenia i niedokrwistość Podawanie samego pegfilgrastymu nie zapobiega wystąpieniu trombocytopenii ani niedokrwistości spowodowanej stosowaniem pełnej dawki chemioterapii mielosupresyjnej, zgodnie z przepisanym schematem dawkowania. Zaleca się regularne monitorowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania produktów leczniczych z grupy chemioterapeutyków przeciwnowotworowych (pojedynczo lub w skojarzeniu), które mogą powodować ciężką trombocytopenię. Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa u pacjentów z rakiem piersi i płuc W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu rozwój zespołu mielodysplastycznego (ang. myelodysplastic syndrome, MDS) i ostrej białaczki szpikowej (ang. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Specjalne środki ostroznościacute myeloid leukaemia, AML) u pacjentów z rakiem piersi i płuc był związany ze stosowaniem pegfilgrastymu w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią (patrz punkt 4.8). Pacjentów z rakiem piersi i płuc, należy monitorować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS i AML. Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową przełomy choroby były związane ze stosowaniem pegfilgrastymu (patrz punkt 4.8). Dlatego lekarze powinni zachować ostrożność przepisując pegfilgrastym pacjentom z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową – należy monitorować właściwe parametry kliniczne oraz laboratoryjne i uwzględnić możliwość wystąpienia związku pomiędzy podawaniem tego produktu leczniczego a powiększeniem śledziony i przełomami spowodowanymi zamknięciem naczyń krwionośnych. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Specjalne środki ostroznościLeukocytoza U mniej niż 1% pacjentów otrzymujących pegfilgrastym liczba krwinek białych wynosiła 100 × 10 9 /l lub więcej. Nie opisano działań niepożądanych bezpośrednio związanych z takim stopniem leukocytozy. Takie zwiększenie liczby krwinek białych jest przemijające – najczęściej występuje w okresie od 24 do 48 godzin po podaniu leku i jest związane z efektem farmakodynamicznym tego produktu leczniczego. W związku z klinicznym działaniem i możliwością wystąpienia leukocytozy, podczas trwania terapii należy regularnie oznaczać liczbę białych krwinek. Jeśli liczba leukocytów przekroczy 50 × 10 9 /l po osiągnięciu spodziewanego nadiru, stosowanie tego produktu leczniczego należy natychmiast przerwać. Nadwrażliwość Po rozpoczęciu lub w trakcie leczenia pacjentów pegfilgrastymem, zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. U pacjentów z klinicznie istotną nadwrażliwością należy trwale zaprzestać podawania pegfilgrastymu. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Specjalne środki ostroznościNie należy podawać pegfilgrastymu pacjentom z nadwrażliwością na pegfilgrastym lub filgrastym w wywiadzie. Jeśli wystąpią ciężkie reakcje alergiczne, należy zastosować odpowiednie leczenie, ze ścisłą obserwacją pacjenta przez kilka dni. Zespół Stevensa Johnsona (SJS) W związku z leczeniem pegfilgrastymem zgłaszano rzadkie przypadki występowania zespołu Stevensa Johnsona (ang. Stevens Johnson Syndrome, SJS), który może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Jeśli w związku ze stosowaniem pegfilgrastymu u pacjenta wystąpił zespół SJS, w żadnym momencie nie wolno u niego wznawiać leczenia pegfilgrastymem. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek leczniczych możliwe jest wystąpienie immunogenności. Częstość powstawania przeciwciał skierowanych przeciwko pegfilgrastymowi jest ogólnie mała. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Specjalne środki ostroznościPodobnie jak w przypadku wszystkich biologicznych produktów leczniczych spodziewane jest powstanie przeciwciał wiążących; jednakże, jak dotąd nie zaobserwowano, aby miały właściwości neutralizujące. Zapalenie aorty Zarówno u zdrowych osób, jak i pacjentów onkologicznych opisywano po podaniu filgrastymu lub pegfilgrastymu przypadki zapalenia aorty. Występujące u tych osób objawy obejmowały gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból dolnego odcinka kręgosłupa oraz zwiększone stężenie markerów stanu zapalnego (np. białka C-reaktywnego i liczby krwinek białych). W większości przypadków rozpoznanie zapalenia aorty było stawiane na podstawie badania TK i generalnie ustępowało po odstawieniu filgrastymu lub pegfilgrastymu. Patrz też punkt 4.8. Mobilizacja Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności działania produktu Pelgraz podawanego w celu mobilizacji prekursorowych komórek krwi u pacjentów ani u zdrowych dawców. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Specjalne środki ostroznościInne szczególne środki ostrożności Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na terapię powodującą wzrost komórek było związane z przemijającym patologicznym gromadzeniem znacznika w scyntygraficznym obrazie kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretowania wyników obrazowych szpiku. Wszyscy pacjenci Osłonka na igłę ampułko-strzykawki zawiera suchą naturalną gumę (pochodną lateksu), która może powodować reakcje alergiczne. Substancje pomocnicze Sorbitol Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 6 mg dawki, co oznacza, że jest zasadniczo „wolny od sodu”. Wszyscy pacjenci Osłonka na igłę ampułko-strzykawki zawiera suchą naturalną gumę (pochodną lateksu), która może powodować reakcje alergiczne. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z uwagi na potencjalną wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na chemioterapię cytotoksyczną, pegfilgrastym należy podawać co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii. W badaniach klinicznych stwierdzono, że pegfilgrastym można bezpiecznie podawać na 14 dni przed rozpoczęciem chemioterapii. Nie analizowano jednoczesnego stosowania produktu Pelgraz z żadnym produktem leczniczym z grupy chemioterapeutyków. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że leczenie skojarzone za pomocą pegfilgrastymu i 5-fluorouracylu (5-FU) lub innych produktów z grupy antymetabolitów nasila działanie mielosupresyjne. W badaniach klinicznych nie analizowano szczegółowo możliwych interakcji z innymi hematopoetycznymi czynnikami wzrostu ani z cytokinami. Nie prowadzono badań nad interakcją z litem, który również powoduje nasilenie procesu uwalniania granulocytów obojętnochłonnych. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg InterakcjeNie istnieją dowody świadczące o tym, że podobna interakcja może być szkodliwa. Nie analizowano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Pelgraz u pacjentów otrzymujących chemioterapię powodującą opóźnioną mielosupresję, np. pochodne mocznika. Wprawdzie nie prowadzono swoistych badań dotyczących interakcji ani metabolizmu pegfilgrastymu, niemniej jednak w badaniach klinicznych nie stwierdzono przesłanek świadczących o interakcjach tego produktu z innymi produktami leczniczymi. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania pegfilgrastymu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pegfilgrastym nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Brak wystarczających danych dotyczących przenikania pegfilgrastymu i (lub) jego metabolitów do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci w tym noworodków. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie pegfilgrastymu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Pegfilgrastym nie wpływał na rozrodczość ani płodność u samców i samic szczurów, po zastosowaniu skumulowanej dawki tygodniowej będącej około 6 do 9 razy większą niż dawka zalecana u ludzi (na podstawie powierzchni ciała) (patrz punkt 5.3). CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pegfilgrastym nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi były bóle kości [bardzo często (≥ 1/10)] i bóle mięśniowo-szkieletowe [często (≥ 1/100 do < 1/10)]. Bóle kości były najczęściej przemijające i miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego; u większości pacjentów ustępowały po podaniu standardowych leków przeciwbólowych. Po podaniu pegfilgrastymu, w początkowej lub późniejszej fazie leczenia występowały reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka na skórze, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, duszność, rumień, uderzenia gorąca i spadek ciśnienia [niezbyt często (≥ 1/1000 do ˂ 1/100)]. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym mogą wystąpić ciężkie reakcje alergiczne, w tym anafilaksja (niezbyt często) (patrz punkt 4.4). U pacjentów poddawanych chemioterapii, po podaniu czynnika G-CSF odnotowano niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który może zagrażać życiu w przypadku opóźnienia leczenia, patrz punkt 4.4 i podpunkt „Omówienie wybranych działań niepożądanych” poniżej. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Działania niepożądaneNiezbyt często występowało powiększenie śledziony, głównie bezobjawowe. Niezbyt często po podaniu pegfilgrastymu były zgłaszane pęknięcia śledziony, w tym śmiertelne (patrz punkt 4.4). Zapalenie aorty (rzadko) (patrz punkt 4.4) Niezbyt często zgłaszano działania niepożądane dotyczące płuc, takie jak śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, zmiany naciekowe w płucach i zwłóknienia w płucach. Niezbyt często prowadziło to do niewydolności oddechowej lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), w tym przypadków zakończonych zgonem (patrz punkt 4.4). U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłaszano pojedyncze przypadki przełomów choroby (niezbyt często) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłaszane w trakcie badań klinicznych oraz zgłaszane spontanicznie. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Działania niepożądaneW obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Działania niepożądane| Klasyfikacja układówi narządów MedDRA | Działania niepożądane | | Bardzo często (≥ 1/10) | Często(≥ 1/100 do < 1/10) | Niezbyt Często(≥ 1/1000 do < 1/100) | Rzadko (≥ 1/10 000 do< 1/1000) | Bardzo rzadko(< 1/10 000) | | Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy) | | | Zespół mielodysplastyczny1 Ostra białaczka szpikowa1 | | | | Zaburzenia układu krwionośnegoi limfatycznego | | Trombocytopenia1Leukocytoza1 | Przełom niedokrwistości sierpowatokrwinkowej2 Powiększenie śledziony2Pęknięcie śledziony2 | | | | Zaburzenia układu immunologicznego | | | Reakcje nadwrażliwości Anafilaksja | | | | Zaburzenia metabolizmui odżywiania | | | Zwiększenie stężeniakwasu moczowego | | | | Zaburzeniaukładu nerwowego | Ból głowy1 | | | | | | Zaburzenia naczyniowe | | | Zespół przesiąkania włośniczek1 | Zapalenieaorty | | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia | | | Zespół ostrej niewydolności oddechowej2Działania niepożądane w obrębie płuc (śródmiąższowe | Krwotokpłucny | |
CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Działania niepożądane | | | zapalenie płuc, obrzęk płuc, nacieki zapalnei zwłóknienia w płucach) Krwioplucie | | | | Zaburzeniażołądka i jelit | Nudności1 | | | | | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | | | Zespół Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa)1,2 Zapalenie naczyń krwionośnych skóry1,2 | Zespół Stevensa- Johnsona | | | Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej | Ból kości | Ból kostno- mięśniowy (ból mięśni, ból stawów, ból kończyn, ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy, ból szyi) | | | | | Zaburzenia nerek i drógmoczowych | | | Kłębuszkowe zapalenie nerek2 | | | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podawania | | Ból w miejscu wystrzyknięcia1 Niekardiologiczny ból w klatcepiersiowej | Reakcje w miejscu wystrzyknięcia2 | | | | Badaniadiagnostyczne | | | Zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej i fosfatazy zasadowej1 Przemijające podwyższenie aktywności AlAT lub AspAT1 | | |
CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Działania niepożądane1 Patrz „Omówienie wybranych działań niepożądanych” poniżej. 2. To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane w badaniach po wprowadzeniu produktu do obrotu, ale nie zostało zaobserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych u dorosłych. Kategoria częstości została oszacowana na podstawie obliczeń statystycznych opartych na wynikach uzyskanych od 1576 pacjentów otrzymujących pegfilgrastym, w dziewięciu randomizowanych badaniach klinicznych. Omówienie wybranych działań niepożądanych Niezbyt często zgłaszano występowanie zespołu Sweeta, chociaż w niektórych przypadkach mogło odgrywać rolę jednoczesne występowanie nowotworów układu krwiotwórczego. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym zgłaszano niezbyt często zapalenie naczyń krwionośnych skóry. Mechanizm zapalenia naczyń u tych pacjentów nie jest znany. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Działania niepożądaneReakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia (niezbyt często), jak również ból w miejscu wstrzyknięcia (często) występowały w początkowym lub podtrzymującym leczeniu pegfilgrastymem. Zgłaszano często leukocytozę (liczba białych krwinek > 100 × 10 9 /l) (patrz punkt 4.4). U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej występowały: niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie stężenia kwasu moczowego i aktywności fosfatazy zasadowej oraz niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej. Wszystkie powyższe zmiany były odwracalne i nie powodowały objawów klinicznych. Stwierdzono bardzo częste występowanie nudności oraz bólu głowy u pacjentów otrzymujących chemioterapię. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po chemioterapii cytotoksycznej obserwowano niezbyt często zwiększenie wartości wyników testów wątrobowych: aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Działania niepożądaneTo zwiększenie jest przemijające i aktywności wracają do wartości początkowych. W badaniu epidemiologicznym prowadzonym u pacjentów z rakiem piersi i płuc zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia MDS i AML po zastosowaniu produktu Pelgraz w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią (patrz punkt 4.4). Zgłaszano często trombocytopenię. Przypadki występowania zespołu przesiąkania włośniczek w związku ze stosowaniem czynnika G- CSF zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Na ogół dotyczyło to pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, posocznicą, przyjmujących wielokrotnie produkty lecznicze stosowane w chemioterapii lub pacjentów, u których jest wykonywana afereza (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Doświadczenie w stosowaniu produktu Pelgraz u dzieci jest ograniczone. Zaobserwowano, że ciężkie działania niepożądane u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat występowały z większą częstością (92%) niż u dorosłych i niż u dzieci starszych w wieku 6-11 i 12-21 lat, u których częstość występowania ciężkich działań niepożądanych wynosiła odpowiednio 80% i 67%. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Działania niepożądaneNajczęściej występującym działaniem niepożądanym był ból kości (patrz punkt 5.1 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki w wysokości 300 µg/kg mc. podawano podskórnie ograniczonej liczbie zdrowych ochotników oraz pacjentom z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, nie obserwując żadnych ciężkich działań niepożądanych. Działania niepożądane były podobne do tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących mniejsze dawki pegfilgrastymu. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, czynniki stymulujące tworzenie kolonii, kod ATC: L03AA13 Pelgraz to biopodobny produkt leczniczy. Szczegółowe informacje dostępne są na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków — http://www.ema.europa.eu. Ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) jest glikoproteiną regulującą procesy wytwarzania i uwalniania granulocytów obojętnochłonnych ze szpiku kostnego. Pegfilgrastym jest koniugatem kowalencyjnym rekombinowanego ludzkiego G-CSF (r-metHuG-CSF) z jedną cząsteczką glikolu polietylenowego, o masie cząsteczkowej 20 kDa. Pegfilgrastym ma dłuższy niż filgrastym okres półtrwania, na skutek mniejszego klirensu nerkowego. Wykazano, że pegfilgrastym i filgrastym charakteryzują się identycznym sposobem działania – powodują znaczące zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych w krwi obwodowej w ciągu 24 godzin od podania oraz niewielkie zwiększenie liczby monocytów i (lub) limfocytów. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Właściwości farmakodynamiczneNa podstawie badań aktywności chemotaktycznej i fagocytarnej wykazano, że granulocyty obojętnochłonne wytwarzane po podaniu pegfilgrastymu wykazują prawidłową lub wzmożoną aktywność, podobnie jak po podaniu filgrastymu. Podobnie jak w przypadku innych hematopoetycznych czynników wzrostu, w warunkach in vitro wykazano, że G-CSF stymuluje ludzkie komórki śródbłonkowe. W warunkach in vitro G-CSF może stymulować wzrost komórek szpikowych, w tym komórek nowotworowych; podobne działanie obserwowano również in vitro w stosunku do komórek niepochodzących ze szpiku kostnego. W dwóch randomizowanych głównych badaniach, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem pacjentów z rakiem piersi wysokiego ryzyka w stopniu zaawansowania II – IV, poddawanych chemioterapii mielosupresyjnej doksorubicyną i docetakselem, zastosowanie pegfilgrastymu w jednej dawce na cykl skróciło czas trwania neutropenii i częstość występowania neutropenii z gorączką, podobnie jak po codziennym podawaniu filgrastymu średnio przez 11 dni. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Właściwości farmakodynamicznePo zastosowaniu opisanego schematu dawkowania, bez podawania czynników wzrostu, uzyskano średni czas trwania neutropenii 4. stopnia wynoszący 5 – 7 dni i 30 – 40% występowanie neutropenii z gorączką. W jednym z badań (n = 157) podawano pegfilgrastym w stałej dawce wynoszącej 6 mg. Średni czas trwania neutropenii 4. stopnia w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosił 1,8 dnia, a w grupie otrzymującej filgrastym 1,6 dnia (różnica pomiędzy grupami: 0,23 dnia, 95% przedział ufności: -0,15, 0,63). Przez cały czas trwania badania częstość występowania neutropenii z gorączką w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosiła 13%, a w grupie otrzymującej filgrastym – 20% (różnica pomiędzy grupami: 7%; 95% przedział ufności: -19%, 5%). W drugim badaniu (n = 310) podawano dawkę dostosowaną do masy ciała (100 µg/kg mc.). Średni czas trwania neutropenii 4. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Właściwości farmakodynamicznestopnia w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosił 1,7 dnia, a w grupie otrzymującej filgrastym – 1,8 dnia (różnica pomiędzy grupami: 0,03 dnia, 95% przedział ufności: -0,36, 0,30). Sumaryczna częstość występowania neutropenii z gorączką w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosiła 9%, a w grupie otrzymującej filgrastym – 18% (różnica pomiędzy grupami: 9%, 95% przedział ufności: -16,8% i -1,1%). W kontrolowanym placebo, podwójnie zaślepionym badaniu z udziałem pacjentów z rakiem piersi wpływ pegfilgrastymu na występowanie gorączki neutropenicznej oceniono po leczeniu schematem chemioterapii, w którym ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej wynosi 10-20% (docetaksel 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie przez 4 cykle). Zrandomizowano 928 pacjentów, którzy otrzymali albo pojedynczą dawkę pegfilgrastymu albo placebo około 24 godziny (dzień 2.) po chemioterapii w każdym z cykli. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Właściwości farmakodynamiczneWystępowanie gorączki neutropenicznej było mniejsze u pacjentów leczonych pegfilgrastymem niż otrzymujących placebo (odpowiednio 1% w stosunku do 17%, p < 0,001). Liczba przypadków hospitalizacji i podawania dożylnie leków przeciw zakażeniom związanym z klinicznie zdiagnozowaną gorączką neutropeniczną była mniejsza w grupie leczonej pegfilgrastymem niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 1% i 14% – hospitalizacja, p < 0,001; 2% i 10% – leki przeciw zakażeniom, p < 0,001). W niewielkim (n = 83) randomizowanym badaniu fazy II z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów poddanych chemioterapii z powodu AML de novo , porównano pegfilgrastym podany w pojedynczej dawce 6 mg z filgrastymem podawanym podczas indukcyjnej chemioterapii. Średni czas do uzyskania poprawy w przebiegu ciężkiej neutropenii oszacowano na 22 dni w obu podanych grupach. Nie uzyskano wyników w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.4). CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Właściwości farmakodynamiczneW fazie II wieloośrodkowego, randomizowanego, otwartego badania u dzieci z mięsakiem (n = 37) otrzymujących 100 µg/kg mc. pegfilgrastymu po 1. cyklu chemioterapii z użyciem winkrystyny, doksorubicyny i cyklofosfamidu (VAdriaC/IE), dłuższy czas trwania ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów < 0,5 x 10 9 ) zaobserwowano u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat (8,9 dnia) w porównaniu ze starszymi dziećmi w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 6 dni i 3,7 dnia) oraz w porównaniu z dorosłymi pacjentami. Dodatkowo u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat zaobserwowano większą częstość występowania gorączki neutropenicznej (75%) w porównaniu ze starszymi dziećmi w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 70% i 33%) oraz z pacjentami dorosłymi (patrz punkt 4.8 i 5.2). CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podskórnym podaniu jednej dawki pegfilgrastymu, maksymalne stężenie produktu w osoczu występuje po 16–120 godzinach i utrzymuje się przez cały czas trwania neutropenii związanej z chemioterapią mielosupresyjną. Eliminacja pegfilgrastymu, w odniesieniu do dawki, ma przebieg nieliniowy; klirens osoczowy pegfilgrastymu maleje w miarę zwiększania dawki produktu. Uważa się, że główną drogą eliminacji pegfilgrastymu jest klirens granulocytów obojętnochłonnych; proces ten ulega wysyceniu w przypadku stosowania wyższych dawek produktu. Zgodnie z mechanizmem autoregulacji klirensu, stężenie pegfilgrastymu w surowicy szybko obniża się z początkiem odnowy liczby granulocytów obojętnochłonnych (patrz rys. 1). Rysunek 1. Profil średniego stężenia pegfilgrastymu w surowicy i bezwzględna liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count, ANC) u pacjentów otrzymujących chemioterapię po jednorazowym wstrzyknięciu dawki 6 mg Median Serum Pegfilgrastim Conc. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Właściwości farmakokinetyczne(ng/ml) Median Absolute Neutrophil Count (cells x 10 9 /l) Conc. 100. Pegfilgrastim Stężenie pegfilgrastymu ANC ANC 10 1 0,1 0.1 CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Właściwości farmakokinetyczneCHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Właściwości farmakokinetyczneŚrednie stężenie pegfilgrastymu w surowicy (ng/ml) 1000. Średnia bezwzględna liczba neutrofilów (liczba komórek 10 9 /l) 100 10 1 0.1 0 3 6 9 12 15 18 21 Study Day Dzień badania 0,1 CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Właściwości farmakokinetyczneCHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Właściwości farmakokinetyczneZ uwagi na mechanizm klirensu z udziałem granulocytów obojętnochłonnych, nie uważa się, by niewydolność wątroby lub nerek wpływała na właściwości farmakokinetyczne pegfilgrastymu. W otwartym badaniu (n = 31) z użyciem pojedynczej dawki, w różnych stadiach niewydolności nerek, w tym w schyłkowym stadium nie stwierdzono wpływu niewydolności na farmakokinetykę pegfilgrastymu. Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie ograniczonej liczby dostępnych danych uważa się, że właściwości farmakokinetyczne pegfilgrastymu u pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat) są podobne jak u młodszych osób. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka pegfilgrastymu była badana u 37 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z mięsakiem, którzy otrzymali 100 µg/kg mc. pegfilgrastymu po zakończeniu chemioterapii VAdriaC/IE. W najmłodszej grupie pacjentów (od 0 do 5 lat) występowało większe średnie narażenie na pegfilgrastym (AUC) (± odchylenie standardowe) (47,9 ± 22,5 µg·h/ml) niż u dzieci starszych w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 22,0 ± 13,1 µg·h/ml i 29,3 ± 23,2 µg·h/ml) (patrz punkt 5.1). CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Właściwości farmakokinetyczneZ wyjątkiem najmłodszej grupy pacjentów (od 0 do 5 lat), średnia AUC u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży była podobna do występującej u dorosłych pacjentów z II-IV stadium raka piersi o wysokim ryzyku, którzy po zakończeniu terapii doksorubicyną i docetakselem otrzymywali 100 µg/kg mc. pegfilgrastymu (patrz punkt 4.8 i 5.1). CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań toksyczności, prowadzonych metodą powtarzanych dawek, potwierdziły oczekiwane efekty farmakologiczne, w tym zwiększenie liczby krwinek białych, rozrost elementów krwiotwórczych szpiku kostnego, hematopoezę pozaszpikową oraz powiększenie śledziony. Nie obserwowano objawów niepożądanych u potomstwa samic szczurów, którym w czasie ciąży podskórnie podawano pegfilgrastym. Niemniej jednak w badaniach na królikach, którym podawano skumulowane dawki pegfilgrastymu około 4 razy większe niż zalecana dawka u ludzi, wykazano działanie toksyczne na zarodki i płody (poronienie zarodka). Nie było go u królików, którym podawano dawki zalecane u ludzi. W badaniach na szczurach wykazano, że pegfilgrastym może przenikać przez łożysko. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieBadania na szczurach wykazały, że pegfilgrastym podawany podskórnie nie miał wpływu na rozrodczość, płodność, cykl rujowy, okres pomiędzy łączeniem w pary a zapłodnieniem oraz przeżywalność wewnątrzmaciczną. Nie jest znane znaczenie tych odkryć w odniesieniu do ludzi. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu octan * Sorbitol (E420) Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań *Sodu octan powstaje w wyniku miareczkowania roztworu kwasu octowego lodowatego wodorotlenkiem sodu. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, szczególnie z roztworami chlorku sodu. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Produkt Pelgraz można przechowywać w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 25°C ± 2°C), przez okres nieprzekraczający jednorazowo 15 dni. Produkt Pelgraz pozostawiony w temperaturze pokojowej dłużej niż 15 dni należy wyrzucić. Nie zamrażać. Przypadkowe narażenie na temperatury powodujące zamrożenie przez okres nieprzekraczający jednorazowo 24 godzin nie wpływa negatywnie na stabilność produktu Pelgraz. Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ampułko-strzykawka (ze szkła typu I) z przymocowaną na stałe igłą ze stali nierdzewnej i osłonką zabezpieczającą igłę. Osłonka zabezpieczająca igłę przymocowaną do ampułko-strzykawki zawiera suchą, naturalną gumę (patrz punkt 4.4). Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Pudełko zawiera jedną ampułko-strzykawkę z jednym wacikiem nasączonym alkoholem zamknięte w opakowaniu blistrowym. Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wstrzykiwacz obejmujący ampułko-strzykawkę (ze szkła typu I) z przymocowaną na stałe igłą ze stali nierdzewnej. Ampułko-strzykawka jest zewnętrznie wyposażona w wyrób do samodzielnego podawania (wstrzykiwacz). Osłonka zabezpieczająca igłę przymocowaną do ampułko-strzykawki zawiera suchą, naturalną gumę (patrz punkt 4.4). Każda ampułko-strzykawka we wstrzykiwaczu zawiera 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Dane farmaceutycznePudełko zawiera jeden wstrzykiwacz z jednym wacikiem nasączonym alkoholem zamknięte w opakowaniu blistrowym. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Przed użyciem należy obejrzeć, czy roztwór produktu Pelgraz nie zawiera widocznych cząstek stałych. Do wstrzykiwania nadaje się wyłącznie przejrzysty, bezbarwny roztwór. Nadmiernie energiczne wstrząsanie może spowodować agregację pegfilgrastymu i utratę jego aktywności biologicznej. Przed wstrzyknięciem odczekać 30 minut, aż ampułko-strzykawka osiągnie temperaturę pokojową. Stosowanie ampułko-strzykawki z osłonką zabezpieczającą igłę Osłonka zabezpieczająca igłę pokrywa igłę po wykonaniu wstrzyknięcia, zapobiegając przypadkowym zakłuciom. Nie ma ona wpływu na normalne działanie strzykawki. Nacisnąć tłok i na zakończenie wstrzyknięcia mocno go docisnąć , aby całkowicie opróżnić zawartość strzykawki. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Dane farmaceutyczneNie poruszając strzykawką, powoli podnieść kciuk z główki tłoka. Tłok wówczas przesunie się do góry za kciukiem a sprężyna wycofa igłę z miejsca wstrzyknięcia do osłony zabezpieczającej igłę. Nie używać ampułko-strzykawki, jeśli została upuszczona na twarde podłoże. Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Przed użyciem należy obejrzeć, czy roztwór produktu Pelgraz nie zawiera widocznych cząstek stałych. Do wstrzykiwania nadaje się wyłącznie przejrzysty, bezbarwny roztwór. Nadmiernie energiczne wstrząsanie może spowodować agregację pegfilgrastymu i utratę jego aktywności biologicznej. Przed wstrzyknięciem odczekać 30 minut, aż ampułko-strzykawka osiągnie temperaturę pokojową. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
|
Kategorie
Leki bez recepty (OTC)
Leki na receptę (RX)
Suplementy diety
Wyroby medyczne
Środki spożywcze
Dermokosmetyki
Poradniki
Schorzenia
Substancje czynne
Interakcje
Porady
Kalkulatory
Badania kliniczne
