Odewiksybat – przeciwwskazania

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bylvay 200 mikrogramów kapsułki twarde Bylvay 400 mikrogramów kapsułki twarde Bylvay 600 mikrogramów kapsułki twarde Bylvay 1 200 mikrogramów kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Bylvay 200 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 200 mikrogramom odewiksybatu. Bylvay 400 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 400 mikrogramom odewiksybatu. Bylvay 600 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 600 mikrogramom odewiksybatu. Bylvay 1 200 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 1200 mikrogramom odewiksybatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Bylvay 200 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 0 (21,7 mm × 7,64 mm) z nieprzezroczystym wieczkiem w kolorze kości słoniowej i białym nieprzezroczystym korpusem; z czarnym nadrukiem „A200”.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Bylvay 400 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 3 (15,9 mm × 5,82 mm) z pomarańczowym nieprzezroczystym wieczkiem i białym nieprzezroczystym korpusem; z czarnym nadrukiem „A400”. Bylvay 600 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 0 (21,7 mm × 7,64 mm) z nieprzezroczystym wieczkiem i korpusem w kolorze kości słoniowej; z czarnym nadrukiem „A600”. Bylvay 1200 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 3 (15,9 mm × 5,82 mm) z pomarańczowym nieprzezroczystym wieczkiem i korpusem; z czarnym nadrukiem „A1200”.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Bylvay jest wskazany w leczeniu postępującej rodzinnej cholestazy wewnątrzwątrobowej (ang. progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC) u pacjentów w wieku od 6 miesięcy (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu PFIC. Dawkowanie Zalecana dawka odewiksybatu to 40 μg/kg mc. podawane doustnie raz na dobę rano. Odewiksybat można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Tabela 1 przedstawia moc i liczbę kapsułek, jakie należy przyjmować codziennie w zależności od masy ciała, aby uzyskać dawkę około 40 μg/kg mc. na dobę. Tabela 1: Liczba kapsułek produktu leczniczego Bylvay potrzebna do uzyskania dawki nominalnej 40 μg/kg mc. na dobę

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Liczba kapsułek 200 μg		Liczba kapsułek 400 μg
4 do <7,5	1	lub	nd.
7,5 do <12,5	2	lub	1
12,5 do <17,5	3	lub	nd.
17,5 do <25,5	4	lub	2
25,5 do <35,5	6	lub	3
35,5 do <45,5	8	lub	4
45,5 do <55,5	10	lub	5
≥55,5	12	lub	6

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Dawkowanie

Moc/liczba kapsułek wyróżniona pogrubioną czcionką jest zalecana na podstawie przewidywanej łatwości podawania. Zwiększanie dawki Po rozpoczęciu leczenia odewiksybatem u niektórych pacjentów może stopniowo zmniejszać się nasilenie świądu i stężenie kwasów żółciowych w surowicy. Jeśli po 3 miesiącach ciągłego leczenia nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi klinicznej, dawkę można zwiększyć do 120 μg/kg mc. na dobę (patrz punkt 4.4.). Tabela 2 przedstawia moc i liczbę kapsułek, jakie należy przyjmować codziennie w zależności od masy ciała, aby uzyskać dawkę około 120 μg/kg mc. na dobę, przy maksymalnej dawce dobowej równej 7 200 μg. Tabela 2: Liczba kapsułek produktu leczniczego Bylvay potrzebna do uzyskania dawki nominalnej 120 μg/kg mc. na dobę

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Liczba kapsułek 600 μg		Liczba kapsułek 1 200 μg
4 do <7,5	1	lub	nd.
7,5 do <12,5	2	lub	1
12,5 do <17,5	3	lub	nd.
17,5 do <25,5	4	lub	2
25,5 do <35,5	6	lub	3
35,5 do <45,5	8	lub	4
45,5 do <55,5	10	lub	5
≥55,5	12	lub	6

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Dawkowanie

Moc/liczba kapsułek wyróżniona pogrubioną czcionką jest zalecana na podstawie przewidywanej łatwości podawania. W przypadku pacjentów, którzy nie wykazują korzyści klinicznych po 6 miesiącach ciągłego codziennego leczenia odewiksybatem, należy rozważyć inne leczenie. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki odewiksybatu pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę jak najszybciej, ale tak aby nie przekroczyć jednej dawki na dobę. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania odewiksybatu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD), którzy wymagają hemodializy (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego (patrz punkty 5.1 i 5.2). Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z PFIC i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha). U takich pacjentów niezbędna może być dodatkowa kontrola pod kątem działań niepożądanych po podaniu odewiksybatu (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności odewiksybatu u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Bylvay jest przeznaczony do stosowania doustnego. Produkt leczniczy należy przyjmować rano, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). Większe kapsułki 200 μg i 600 μg należy otworzyć i wsypać ich zawartość do jedzenia lub do płynu, ale można je także połykać w całości.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Dawkowanie

Mniejsze kapsułki 400 μg i 1 200 μg należy połykać w całości, ale można je także otworzyć i wsypać ich zawartość do jedzenia lub do płynu. W przypadku połykania kapsułek w całości pacjent powinien przyjmować je rano i popijać szklanką wody. Podawanie w półpłynnych produktach spożywczych W przypadku otwierania kapsułek i wsypania ich zawartości na półpłynny produkt spożywczy pacjent powinien: • umieścić w miseczce niewielką ilość (30 ml/2 łyżki) półpłynnego produktu spożywczego (jogurt, mus jabłkowy, owsianka, puree z banana lub marchewki, budyń czekoladowy lub kleik ryżowy). Produkt spożywczy powinien mieć temperaturę pokojową lub być schłodzony; • przytrzymując kapsułkę za oba końce w pozycji poziomej, przekręcić je w przeciwnych kierunkach, by otworzyć kapsułkę i wysypać jej zawartość do miseczki.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Dawkowanie

Kapsułkę należy delikatnie postukać, aby wysypać całą zawartość; • powtórzyć powyższą czynność, jeśli w celu podania dawki konieczne jest użycie więcej niż jednej kapsułki; • delikatnie zmieszać łyżeczką zawartość kapsułki z półpłynnym produktem spożywczym; • przyjąć całą dawkę bezpośrednio po zmieszaniu. Mieszaniny nie wolno zostawiać na później; • po przyjęciu dawki wypić szklankę wody; • wyrzucić wszystkie puste kapsułki. Podawanie w płynach (wymaga stosowania strzykawki doustnej) W przypadku otwierania kapsułek i wsypania ich zawartości do płynu opiekun powinien: • trzymać kapsułkę za oba końce w pozycji poziomej, przekręcić je w przeciwnych kierunkach, by otworzyć kapsułkę i wysypać jej zawartość do małego kubka. Kapsułkę należy delikatnie postukać, aby wysypać całą zawartość; • powtórzyć powyższą czynność, jeśli w celu podania dawki konieczne jest użycie więcej niż jednej kapsułki; • dodać 1 łyżeczkę (5 ml) płynu odpowiedniego do wieku dziecka (na przykład mleko matki, mleko modyfikowane lub woda).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Dawkowanie

Pozostawić zawartość kapsułki w płynie na około 5 minut, aby umożliwić całkowite jej zwilżenie (zawartość kapsułki nie rozpuści się); • po 5 minutach umieścić całą końcówkę strzykawki doustnej w małym kubku. Powoli pociągnąć tłok strzykawki w górę, aby pobrać do strzykawki mieszaninę płynu i zawartości kapsułki. Delikatnie nacisnąć tłok ponownie w dół, aby wycisnąć mieszaninę płynu i zawartości kapsułki z powrotem do małego kubka. Powtórzyć czynność 2 do 3 razy, aby zapewnić całkowite wymieszanie zawartości kapsułki z płynem (zawartość kapsułki nie rozpuści się); • pobrać całą zawartość małego kubka do strzykawki, pociągając za tłok na końcu strzykawki; • umieścić końcówkę strzykawki w przedniej części jamy ustnej dziecka, między językiem a policzkiem, a następnie delikatnie nacisnąć tłok, aby wstrzyknąć mieszaninę płynu i zawartości kapsułki w miejsce pomiędzy językiem a policzkiem dziecka.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Dawkowanie

Nie wstrzykiwać mieszaniny płynu i zawartości kapsułki do tylnej części gardła dziecka, ponieważ może to spowodować odruch wymiotny lub zadławienie; • jeśli w małym kubku pozostaną resztki mieszaniny zawartości kapsułki i płynu, powtórzyć poprzednią czynność aż do podania całej dawki. Nie należy zostawiać mieszaniny na później; • dziecko powinno popić dawkę produktu leczniczego mlekiem matki, mlekiem modyfikowanym lub innym płynem odpowiednim do wieku dziecka; • wyrzucić wszystkie puste kapsułki.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mechanizm działania odewiksybatu wymaga zachowania jelitowo-wątrobowego krążenia kwasów żółciowych i transportu soli żółciowych do kanalików żółciowych włosowatych. Choroby, leki lub zabiegi chirurgiczne, które zaburzają perystaltykę przewodu pokarmowego albo jelitowo-wątrobowe krążenie kwasów żółciowych, w tym transport soli żółciowych do kanalików żółciowych włosowatych, mogą zmniejszać skuteczność działania odewiksybatu. Z tego względu, np. pacjenci z PFIC2 z całkowitym brakiem lub niewystarczającą czynnością białka pompy eksportu kwasów żółciowych (ang. Bile Salt Export Pump, BSEP) (tj. pacjenci z PFIC2 podtypu BSEP3), nie wykazują reakcji na odewiksybat. Brak jest danych lub istnieją tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące odewiksybatu w podtypach PFIC innych niż 1 i 2. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć okresowe badania czynności wątroby. Często zgłaszanym działaniem niepożądanym podczas leczenia odewiksybatem jest biegunka. Biegunka może prowadzić do odwodnienia. Należy regularnie kontrolować pacjentów, by zapewnić im odpowiednie nawodnienie podczas epizodów biegunki (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów otrzymujących odewiksybat obserwowano podwyższone wyniki badań czynności wątroby. W przypadku wszystkich pacjentów przed włączeniem produktu leczniczego Bylvay zaleca się ocenę wyników badań czynności wątroby (aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny całkowitej) razem z kontrolą zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. U pacjentów z podwyższonymi parametrami czynności wątroby należy rozważyć częstszą kontrolę.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wszystkich pacjentów przed włączeniem produktu leczniczego Bylvay zaleca się ocenę stężenia witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (witaminy A, D, E) oraz międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) razem z kontrolą zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. Leczenie odewiksybatem może wpływać na wchłanianie produktów leczniczych rozpuszczalnych w tłuszczach (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje zależne od transportera Odewiksybat jest substratem transportera wypływu, tj. glikoproteiny P (P-gp). U zdrowych dorosłych jednoczesne podawanie itrakonazolu, silnego inhibitora P-gp, prowadziło do większej o około 50-60% ekspozycji na odewiksybat w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 7 200 μg odewiksybatu. Wzrost ten nie jest istotny klinicznie. W warunkach in vitro nie stwierdzono żadnych innych potencjalnie istotnych interakcji zależnych od transportera (patrz punkt 5.2). Interakcje zależne od cytochromu P-450 W warunkach in vitro odewiksybat nie indukował enzymów CYP (patrz punkt 5.2). Badania in vitro wykazały, że odewiksybat jest inhibitorem CYP3A4/5 (patrz punkt 5.2). U zdrowych dorosłych jednoczesne stosowanie odewiksybatu zmniejszało pole pod krzywą (AUC) doustnego midazolamu (substratu CYP3A4) o 30% i ekspozycję na 1-OH-midazolam o mniej niż 20%, czego nie uważa się za istotne klinicznie.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań interakcji z UDCA ani ryfampicyną. W badaniu interakcji z zastosowaniem lipofilowego złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg), przeprowadzonym z udziałem dorosłych, zdrowych kobiet, jednoczesne stosowanie odewiksybatu nie miało wpływu na AUC lewonorgestrelu i powodowało zmniejszenie AUC etynyloestradiolu o 17 %, czego nie uważa się za klinicznie istotne. Nie przeprowadzono badań interakcji z zastosowaniem innych lipofilowych produktów leczniczych, dlatego nie można wykluczyć wpływu na wchłanianie innych produktów leczniczych rozpuszczalnych w tłuszczach. W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów otrzymujących odewiksybat obserwowano zmniejszone stężenie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Należy kontrolować stężenie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Interakcje

Nie oczekuje się żadnych różnic między populacją osób dorosłych a populacją dzieci i młodzieży.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny w trakcie leczenia produktem leczniczym Bylvay stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania odewiksybatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu Bylvay w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy odewiksybat lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Brak wystarczających danych dotyczących przenikania odewiksybatu do mleka zwierząt (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Bylvay, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak dostępnych danych dotyczących ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność lub reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Bylvay nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była biegunka, obserwowana u 7% pacjentów. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli wymieniono działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych u pacjentów z PFIC w wieku od 4 miesięcy do 25 lat (mediana 3 lata 7 miesięcy). Działania niepożądane uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3: Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z PFIC

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka, ból brzuchaa,biegunka krwotoczna, luźne stolce
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Hepatomegalia

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Działania niepożądane

a W tym ból w nadbrzuszu Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego Działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego występowały z 11% częstością u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Bylvay. Działania niepożądane w postaci biegunki, bólu brzucha i luźnych stolców trwały krótko, w większości przez ≤5 dni; mediana czasu do pierwszego wystąpienia wynosiła 16 dni. Wszystkie zgłaszane działania miały charakter łagodny do umiarkowanego i nie miały ciężkiego nasilenia. U dwóch pacjentów wystąpiło działanie niepożądane w postaci istotnej klinicznie biegunki, definiowanej jako biegunka utrzymująca się przez 21 dni lub dłużej bez innej etiologii, o ciężkim nasileniu, wymagająca hospitalizacji lub stanowiąca istotne zdarzenie natury medycznej, bądź której towarzyszyło odwodnienie wymagające doustnego lub dożylnego podawania płynów i (lub) zastosowania innej interwencji medycznej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Działania niepożądane

Przerwanie leczenia z powodu biegunki zgłoszono u 4% pacjentów, a odstawienie produktu leczniczego Bylvay z powodu biegunki u 1%. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie może powodować objawy wynikające ze zbyt dużego natężenia znanego działania farmakodynamicznego produktu leczniczego – głównie biegunkę i dolegliwości dotyczące układu pokarmowego. Maksymalna dawka podawana zdrowym osobom w ramach badań klinicznych wynosiła 10 000 μg odewiksybatu w pojedynczej dawce, czemu nie towarzyszyły żadne niepożądane skutki. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, a w razie konieczności leczenie wspomagające.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób dróg żółciowych i wątroby, inne leki stosowane w chorobach dróg żółciowych, kod ATC: A05AX05 Mechanizm działania Odewiksybat jest odwracalnym, silnym, selektywnym inhibitorem transportera kwasów żółciowych w jelicie krętym (ang. ileal bile acid transporter, IBAT). Działanie farmakodynamiczne Odewiksybat działa miejscowo w dystalnym odcinku jelita krętego, gdzie zmniejsza wychwyt zwrotny kwasów żółciowych i zwiększa klirens kwasów żółciowych przez jelito grube, co prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasów żółciowych w surowicy. Stopień zmniejszenia stężenia kwasów żółciowych w surowicy nie koreluje z ogólnoustrojową farmakokinetyką. Skuteczność kliniczna Skuteczność produktu leczniczego Bylvay u pacjentów z PFIC oceniano w ramach dwóch badań fazy III.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwsze z nich było 24-tygodniowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo u 62 pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem PFIC typu 1 lub 2. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej placebo albo odewiksybat w dawce 40 lub 120 μg/kg na dobę i stratyfikowano według typu PFIC (1 lub 2) i wieku (6 miesięcy do 5 lat, 6 do 12 lat i 13 do ≤18 lat). Z udziału wykluczono pacjentów z nieprawidłowymi wariacjami genu ABCB11 warunkującymi całkowity brak białka BSEP oraz pacjentów z aktywnością AlAT >10 × GGN lub stężeniem bilirubiny >10 × GGN. U 13% pacjentów przeprowadzano wcześniej zabiegi odprowadzania żółci. Po ukończeniu pierwszego badania pacjenci mogli wziąć udział w drugim, 72-tygodniowym badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym w pierwszym badaniu był odsetek pacjentów z co najmniej 70% zmniejszeniem stężenia kwasów żółciowych w surowicy na czczo lub ze stężeniem ≤70 µmol/l w tygodniu 24. Drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pozytywnych ocen świądu u pacjenta w ciągu 24 tygodni leczenia na podstawie skali wyników w ocenie obserwatora (ang. observer-reported outcome, ObsRO). Pozytywną ocenę świądu stanowił wynik ≤1 lub poprawa o co najmniej 1 punkt względem stanu wyjściowego. Oceny świądu przeprowadzano rano i wieczorem, stosując 5-punktową skalę (0-4). Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmianę od stanu wyjściowego do zakończenia leczenia pod względem wzrostu, parametrów snu (wg ObsRO) i aktywności AlAT. Mediana (zakres) wieku pacjentów w pierwszym badaniu wyniosła 3,2 (0,5 do 15,9) lat; 50% uczestników było płci męskiej, a 84% rasy białej. 27% pacjentów chorowało na PFIC typu 1, a 73% na PFIC typu 2.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie wyjściowym 81% pacjentów otrzymywało leczenie UDCA, 66% ryfampicyną, a 89% UDCA i (lub) ryfampicyną. Wyjściowe zaburzenia czynności wątroby według klasyfikacji Childa-Pugha były łagodne u 66% pacjentów i umiarkowane u 34% pacjentów. Wyjściowa średnia (SD) wartość eGFR wynosiła 164 (30,6) ml/min/1,73 m². Wyjściowa średnia (SD) aktywność AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny wynosiły odpowiednio: 99 (116,8) U/l, 101 (69,8) U/l i 3,2 (3,57) mg/dl. Wyjściowy średni (SD) wynik oceny świądu (zakres: 0-4) i stężenie kwasów żółciowych w surowicy były podobne u pacjentów otrzymujących odewiksybat (odpowiednio 2,9 [0,089] i 252,1 [103,0] µmol/l) oraz pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 3,0 [0,143] i 247,5 [101,1] µmol/l). Tabela 4 przedstawia porównanie kluczowych wyników dotyczących skuteczności pomiędzy odewiksybatem a placebo w pierwszym badaniu.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane te przedstawiono w formie graficznej dla 24-tygodniowego okresu leczenia na rycinie 1 (kwasy żółciowe w surowicy) i rycinie 2 (wyniki dotyczące drapania). Tabela 4: Porównanie kluczowych wyników dotyczących skuteczności odewiksybatu w porównaniu z placebo w 24-tygodniowym okresie leczenia u pacjentów z PFIC w pierwszym badaniu

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy dotyczący skuteczności	Placebo(N=20)	Odewiksybat
40 μg/kg mc.na dobę (N=23)	120 μg/kg mc.na dobę (N=19)	Ogółem (N=42)
Odsetek pacjentów ze zmniejszonym stężeniem kwasów żółciowych w surowicy na koniecleczenia
n (%)(95% CI)	0(0,00; 16,84)	10 (43,5)(23,19; 65,51)	4 (21,1)(6,05; 45,57)	14 (33,3)(19,57; 49,55)
Różnica odsetkawzględem placebo (95% CI)		0,44(0,22; 0,66)	0,21(0,02; 0,46)	0,33(0,09; 0,50)
Jednostronna wartość pa		0,0015	0,0174	0,0015
Odsetek pozytywnych ocen świądu w okresie leczenia
Odsetek	28,74	58,31	47,69	53,51
Różnica odsetka (SE) względem placebo(95% CI)b		28,23 (9,18)(9,83; 46,64)	21,71 (9,89)(1,87; 41,54)	24,97 (8,24)(8,45; 41,49)

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją pod względem typu PFIC. Wartości p dla grup dawek skorygowano pod względem liczebności. b Na podstawie średnich najmniejszych kwadratów z analizy modelu kowariancji z wyjściowymi wynikami świądu w dzień i w nocy jako zmiennymi towarzyszącymi oraz grupą leczenia i czynnikami stratyfikacyjnymi (typ PFIC i kategoria wiekowa) jako efektami stałymi. Rycina 1: Średnia (±SE) zmiana stężenia kwasów żółciowych w surowicy (µmol/l) w czasie względem punktu wyjściowego Mean (SE) of Change 0 4 8 12. Tygodnie 18 22 24

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia (SE) zmiana względem pun fr k o t m u w B y a j s ś e ci l o in w e ego 100 50 0 -50 -100 -150 -200 16 20. Weeks -250 Placebo N=20

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat 40 μg/kg/dobę N=23

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat 120 μg/kg/dobę N=19

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat wszystkie dawki N=42

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo 20	20	18	17	16	12	11
40 μg/kg mc. 23	21	21	20	15	14	17
120 μg/kg 19	19	16	16	11	11	15
Wszystkie 42	40	37	36	26	25	32

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów na dobę mc. na dobę dawki Rycina 2: Średnia (±SE) zmiana w skali nasilenia świądu (drapania) w czasie względem punktu wyjściowego 0.5 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 Średnia (SE) zmiana względem punktu wyjściowego Placebo N=20

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat 40 μg/kg/dobę Mean (SE) of Change from Baseline N=23

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat 120 μg/kg/dobę N=19

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat wszystkie dawki N=42 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Tygodnie

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

25. Weeks

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo 20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	18	18	17	17	17	16	15	15	15	15	13	12
40 μg/kg mc. 23	23	23	23	23	23	23	22	22	23	23	23	23	19	19	19	19	20	19	18	19	19	19	19	17
120 μg/kg mc. 19	19	19	19	19	19	19	19	19	18	18	18	18	16	16	16	16	16	16	16	16	16	16	15	14
Wszystkie 42	42	42	42	42	42	42	41	41	41	41	41	41	35	35	35	35	36	35	34	35	35	35	34	31

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów na dobę na dobę dawki Analogicznie do wyników dotyczących zmniejszenia świądu (drapania) odewiksybat zmniejszał również odsetek dni, gdy pacjent wymagał łagodzenia świądu, a także pomocy w zasypianiu i spania z opiekunem. Leczenie odewiksybatem wiązało się także z poprawą wyjściowych wyników badań czynnościowych wątroby (tabela 5). Przedstawiono także wpływ odewiksybatu na parametry wzrostu w ciągu 24 tygodni. Tabela 5: Porównanie wyników dotyczących skuteczności odewiksybatu w porównaniu z placebo w 24-tygodniowym okresie leczenia pod względem wzrostu i wątrobowych parametrów biochemicznych u pacjentów z PFIC w pierwszym badaniu

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy dotyczący skuteczności	Placebo(N=20)	Odewiksybat
40 μg/kg mc. na dobę(N=23)	120 μg/kg mc. nadobę (N=19)	Ogółem (N=42)
Aminotransferaza alaninowa (U/l) (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	76,9 (12,57)	127,7 (34,57)	89,1 (19,95)	110,2 (20,96)
Zmiana do tygodnia 24	3,7 (4,95)	-27,9 (17,97)	-25,3 (22,47)	-26,7 (13,98)
Średnia różnica w		-14,8 (16,63)	-14,9 (17,25)	-14,8 (15,05)
porównaniu z placebo	(-48,3; 18,7)	(-49,6; 19,9)	(-45,1; 15,4)
(95% CI)a
Aminotransferaza asparaginianowa (U/l) (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	90,2 (11,59)	114,2 (17,24)	96,0 (16,13)	106,0 (11,87)
Zmiana do tygodnia 24	4,7 (5,84)	-36,7 (12,21)	-27,0 (19,42)	-32,1 (11,02)
Bilirubina całkowita (µmol/l) (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	53,3 (12,97)	52,2 (10,13)	57,0 (18,05)	54,4 (9,75)
Zmiana do tygodnia 24	-9,6 (15,16)	-23,7 (9,23)	-19,3 (13,62)	-21,7 (7,92)
Wyniki standaryzowane wzrostu (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	-2,26 (0,34)	-1,45 (0,27)	-2,09 (0,37)	-1,74 (0,23)
Zmiana do tygodnia 24	-0,16 (0,10)	0,05 (0,11)	0,00 (0,16)	0,03 (0,09)
Średnia różnica w		0,32 (0,16)	0,15 (0,17)	0,24 (0,14)
porównaniu z placebo	(0,00; 0,65)	(-0,18; 0,48)	(-0,05; 0,53)
(95% CI)a
Wyniki standaryzowane masy ciała (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	-1,52 (0,32)	-0,74 (0,27)	-1,19 (0,35)	-0,94 (0,21)
Zmiana do tygodnia 24	0,10 (0,10)	0,29 (0,11)	0,15 (0,12)	0,22 (0,08)
Średnia różnica w		0,28 (0,14)	0,08 (0,15)	0,18 (0,13)
porównaniu z placebo	(-0,01; 0,57)	(-0,22; 0,37)	(-0,08; 0,44)
(95% CI)a

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie średnich najmniejszych kwadratów z modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów (ang. mixed model for repeated measures, MMRM) z wartością wyjściową jako zmienną towarzyszącą oraz grupą leczenia, wizytą, interakcją leczenie-wizyta, interakcją leczenie-wartość wyjściowa i czynnikami stratyfikacyjnymi (typ PFIC i kategoria wiekowa) jako efektami stałymi. Drugie badanie stanowi śródokresowe odcięcie danych z trwającego 72-tygodniowego badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby z udziałem pacjentów z PFIC otrzymujących produkt leczniczy Bylvay w dawce 120 μg/kg mc. na dobę. U 79 pacjentów (PFIC1 [22%], PFIC2 [51%], PFIC3 [5%] lub PFIC6 [1%]) otrzymujących dawkę 120 μg/kg mc. na dobę przez maksymalnie 48 tygodni zaobserwowano trwały wpływ na zmniejszenie stężenia kwasów żółciowych w surowicy oraz poprawę wyników świądu i aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny całkowitej.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród tych 79 pacjentów 45 poddano ocenie po upływie co najmniej 48 tygodni leczenia odewiksybatem, w tym 13 pacjentów z PFIC1, 30 z PFIC2, 1 pacjent z PFIC3 i 1 pacjent z PFIC6; odpowiednio 9, 21, 4 i 0 pacjentów nie ukończyło jeszcze 48 tygodni leczenia i nadal uczestniczyło w badaniu w momencie odcięcia danych. Łącznie 7 pacjentów z PFIC2 przerwało leczenie odewiksybatem przed upływem 48 tygodni. Poprawa wyników standaryzowanych wzrostu i masy ciała wskazuje na przyspieszenie wzrostu i możliwość odrobienia strat w tym zakresie u rosnących dzieci. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Bylvay w populacji dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy; stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. Wyjątkowe okoliczności Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Odewiksybat w minimalnym stopniu ulega wchłanianiu po podaniu doustnym; dane na temat biodostępności bezwzględnej w organizmie ludzkim nie są dostępne, a szacowana biodostępność względna wynosi <1%. Maksymalne stężenie odewiksybatu w osoczu (C max ) jest osiągane w ciągu 1 do 5 godzin. Symulowane wartości C max w populacji dzieci i młodzieży z PFIC dla dawek 40 i 120 μg/kg mc. na dobę to odpowiednio 0,211 ng/ml i 0,623 ng/ml, a wartości AUC to odpowiednio 2,26 ng × h/ml i 5,99 ng × h/ml. Obserwuje się minimalną kumulację odewiksybatu po podawaniu raz na dobę. Wpływ pokarmów Ogólnoustrojowa ekspozycja na odewiksybat nie warunkuje jego skuteczności. Dlatego też nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wpływu pokarmów. Jednoczesne spożycie wysokotłuszczowego posiłku (800-1000 kalorii, przy około 50% udziale tłuszczu w całkowitej wartości kalorycznej posiłku) powodowało spadek C max i AUC 0-24 odpowiednio o około 72% i 62% w porównaniu z podawaniem na czczo.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku wsypania odewiksybatu do musu jabłkowego obserwowano spadek C max i AUC 0-24 odpowiednio o około 39% i 36% w porównaniu z podawaniem na czczo. Biorąc pod uwag brak zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznej i konieczność wsypywania zawartości kapsułki odewiksybatu do jedzenia w przypadku młodszych dzieci, odewiksybat może być podawany z posiłkiem. Dystrybucja Odewiksybat wiąże się z białkami osocza ludzkiego w ponad 99%. Średnia pozorna objętość dystrybucji (V/F) skorygowana o masę ciała u dzieci dla schematów dawkowania 40 i 120 μg/kg mc. na dobę wynosi odpowiednio 40,3 i 43,7 l/kg. Metabolizm Odewiksybat jest metabolizowany w organizmie ludzkim w minimalnym stopniu. Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym osobom dorosłym pojedynczej dawki 3000 μg odewiksybatu znakowanego izotopem średni procentowy odzysk podanej dawki wyniósł 82,9% w kale i mniej niż 0,002% w moczu. Ponad 97% radioaktywności w kale stanowiła niezmieniona postać odewiksybatu.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie wartości pozornego całkowitego klirensu znormalizowanego względem masy ciała CL/F u dzieci przy schematach dawkowania 40 i 120 μg/kg mc. na dobę wynoszą odpowiednio 26,4 i 23,0 l/kg/h, a średni okres półtrwania to około 2,5 godziny. Liniowość lub nieliniowość Wartości C max i AUC 0-t zwiększają się wraz ze wzrostem dawki w sposób proporcjonalny; niemniej ze względu na wysoką zmienność międzyosobniczą sięgającą około 40% nie można precyzyjnie oszacować proporcjonalności względem dawki. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Ze względu na mechanizm i miejsce działania odewiksybatu w przewodzie pokarmowym nie obserwuje się zależności między ekspozycją ogólnoustrojową a skutkami klinicznymi. Nie ustalono także zależności reakcji od dawki w badanym zakresie dawek 10-200 μg/kg mc. na dobę oraz w odniesieniu do parametrów farmakodynamicznych C4 i FGF19.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce odewiksybatu w zależności od wieku, płci i rasy. Zaburzenia czynności wątroby Większość pacjentów z PFIC wykazuje jakiś stopień zaburzeń czynności wątroby ze względu na swoją chorobę. Metabolizm wątrobowy nie stanowi istotnej drogi eliminacji odewiksybatu. Analiza danych z kontrolowanego placebo badania u pacjentów z PFIC typu 1 i 2 nie wykazała istotnego klinicznie wpływu łagodnych zaburzeń czynności wątroby (stopień A w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę odewiksybatu. Choć wartości CL/F skorygowanego o masę ciała były niższe, a wartości V/F skorygowanego o masę ciała były wyższe u dzieci z PFIC i zaburzeniami czynności wątroby stopnia B w skali Childa-Pugha w porównaniu ze zdrowymi uczestnikami, profil bezpieczeństwa był porównywalny w obu grupach. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Brak jest danych klinicznych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ale wpływ tych zaburzeń powinien być niewielki ze względu na małą ekspozycję ogólnoustrojową i fakt, że odewiksybat nie jest wydalany z moczem. Badania in vitro W badaniach in vitro odewiksybat nie hamował aktywności enzymów CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ani 2D6 w stężeniach istotnych klinicznie, ale wykazano, że jest inhibitorem CYP3A4/5. Odewiksybat nie hamuje transporterów P-gp, białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP), transporterów anionów organicznych (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), transportera kationów organicznych (OCT2) ani białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1 lub MATE2-K). Odewiksybat nie jest substratem BCRP.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa U ciężarnych samic królika rasy białej nowozelandzkiej obserwowano przedwczesny poród/poronienie u dwóch samic królika otrzymujących odewiksybat w okresie organogenezy płodu przy wielokrotności ekspozycji ≥2,3 oczekiwanej ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC 0-24 całkowitego stężenia odewiksybatu w osoczu). We wszystkich grupach dawek zaobserwowano zmniejszenie masy ciała i pobierania pokarmu u samicy (przejściowe przy wielokrotności ekspozycji równej 1,1 oczekiwanej ekspozycji klinicznej).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Począwszy od wielokrotności ekspozycji równej 1,1 klinicznej ekspozycji u człowieka (na podstawie AUC 0-24 całkowitego stężenia odewiksybatu w osoczu), u 7 płodów (1,3% wszystkich płodów samic otrzymujących odewiksybat) we wszystkich grupach dawek występowały wady układu sercowo-naczyniowego (tj. uchyłek komory, mała komora i poszerzony łuk aorty). Wad tych nie obserwowano przy podawaniu odewiksybatu ciężarnym samicom szczura. Ze względu na wyniki badań na królikach nie można wykluczyć wpływu odewiksybatu na rozwój układu sercowo-naczyniowego. Odewiksybat nie miał wpływu na wydajność reprodukcyjną, płodność, rozwój zarodkowo-płodowy ani badania rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów przy ekspozycji równej 133-krotności oczekiwanej ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC 0-24 całkowitego stężenia odewiksybatu w osoczu), w tym u młodych (ekspozycja równa 63-krotności oczekiwanej ekspozycji u ludzi).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Brak jest wystarczających danych dotyczących przenikania odewiksybatu do mleka zwierząt. W badaniach na zwierzętach nie mierzono zawartości odewiksybatu w mleku. W badaniu toksyczności rozwojowej przed- i pourodzeniowej na szczurach wykazano ekspozycję u osesków karmiących samic (3,2-52,1% stężenia odewiksybatu w osoczu karmiących samic). Dlatego też istnieje możliwość przenikania odewiksybatu do mleka ludzkiego.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza Ph. Eur Otoczka kapsułki Bylvay 200 μg i 600 μg kapsułki twarde Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Bylvay 400 μg i 1 200 μg kapsułki twarde Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz do nadruku Szelak Ph. Eur. Glikol propylenowy Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem z pierścieniem gwarancyjnym i zabezpieczającym przed dostępem dzieci.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania: 30 kapsułek twardych 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bylvay 200 mikrogramów kapsułki twarde Bylvay 400 mikrogramów kapsułki twarde Bylvay 600 mikrogramów kapsułki twarde Bylvay 1 200 mikrogramów kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Bylvay 200 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 200 mikrogramom odewiksybatu. Bylvay 400 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 400 mikrogramom odewiksybatu. Bylvay 600 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 600 mikrogramom odewiksybatu. Bylvay 1 200 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 1200 mikrogramom odewiksybatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Bylvay 200 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 0 (21,7 mm × 7,64 mm) z nieprzezroczystym wieczkiem w kolorze kości słoniowej i białym nieprzezroczystym korpusem; z czarnym nadrukiem „A200”.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Bylvay 400 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 3 (15,9 mm × 5,82 mm) z pomarańczowym nieprzezroczystym wieczkiem i białym nieprzezroczystym korpusem; z czarnym nadrukiem „A400”. Bylvay 600 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 0 (21,7 mm × 7,64 mm) z nieprzezroczystym wieczkiem i korpusem w kolorze kości słoniowej; z czarnym nadrukiem „A600”. Bylvay 1200 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 3 (15,9 mm × 5,82 mm) z pomarańczowym nieprzezroczystym wieczkiem i korpusem; z czarnym nadrukiem „A1200”.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Bylvay jest wskazany w leczeniu postępującej rodzinnej cholestazy wewnątrzwątrobowej (ang. progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC) u pacjentów w wieku od 6 miesięcy (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu PFIC. Dawkowanie Zalecana dawka odewiksybatu to 40 μg/kg mc. podawane doustnie raz na dobę rano. Odewiksybat można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Tabela 1 przedstawia moc i liczbę kapsułek, jakie należy przyjmować codziennie w zależności od masy ciała, aby uzyskać dawkę około 40 μg/kg mc. na dobę. Tabela 1: Liczba kapsułek produktu leczniczego Bylvay potrzebna do uzyskania dawki nominalnej 40 μg/kg mc. na dobę

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Liczba kapsułek 200 μg		Liczba kapsułek 400 μg
4 do <7,5	1	lub	nd.
7,5 do <12,5	2	lub	1
12,5 do <17,5	3	lub	nd.
17,5 do <25,5	4	lub	2
25,5 do <35,5	6	lub	3
35,5 do <45,5	8	lub	4
45,5 do <55,5	10	lub	5
≥55,5	12	lub	6

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Dawkowanie

Moc/liczba kapsułek wyróżniona pogrubioną czcionką jest zalecana na podstawie przewidywanej łatwości podawania. Zwiększanie dawki Po rozpoczęciu leczenia odewiksybatem u niektórych pacjentów może stopniowo zmniejszać się nasilenie świądu i stężenie kwasów żółciowych w surowicy. Jeśli po 3 miesiącach ciągłego leczenia nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi klinicznej, dawkę można zwiększyć do 120 μg/kg mc. na dobę (patrz punkt 4.4.). Tabela 2 przedstawia moc i liczbę kapsułek, jakie należy przyjmować codziennie w zależności od masy ciała, aby uzyskać dawkę około 120 μg/kg mc. na dobę, przy maksymalnej dawce dobowej równej 7 200 μg. Tabela 2: Liczba kapsułek produktu leczniczego Bylvay potrzebna do uzyskania dawki nominalnej 120 μg/kg mc. na dobę

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Liczba kapsułek 600 μg		Liczba kapsułek 1 200 μg
4 do <7,5	1	lub	nd.
7,5 do <12,5	2	lub	1
12,5 do <17,5	3	lub	nd.
17,5 do <25,5	4	lub	2
25,5 do <35,5	6	lub	3
35,5 do <45,5	8	lub	4
45,5 do <55,5	10	lub	5
≥55,5	12	lub	6

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Dawkowanie

Moc/liczba kapsułek wyróżniona pogrubioną czcionką jest zalecana na podstawie przewidywanej łatwości podawania. W przypadku pacjentów, którzy nie wykazują korzyści klinicznych po 6 miesiącach ciągłego codziennego leczenia odewiksybatem, należy rozważyć inne leczenie. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki odewiksybatu pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę jak najszybciej, ale tak aby nie przekroczyć jednej dawki na dobę. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania odewiksybatu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD), którzy wymagają hemodializy (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego (patrz punkty 5.1 i 5.2). Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z PFIC i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha). U takich pacjentów niezbędna może być dodatkowa kontrola pod kątem działań niepożądanych po podaniu odewiksybatu (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności odewiksybatu u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Bylvay jest przeznaczony do stosowania doustnego. Produkt leczniczy należy przyjmować rano, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). Większe kapsułki 200 μg i 600 μg należy otworzyć i wsypać ich zawartość do jedzenia lub do płynu, ale można je także połykać w całości.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Dawkowanie

Mniejsze kapsułki 400 μg i 1 200 μg należy połykać w całości, ale można je także otworzyć i wsypać ich zawartość do jedzenia lub do płynu. W przypadku połykania kapsułek w całości pacjent powinien przyjmować je rano i popijać szklanką wody. Podawanie w półpłynnych produktach spożywczych W przypadku otwierania kapsułek i wsypania ich zawartości na półpłynny produkt spożywczy pacjent powinien: • umieścić w miseczce niewielką ilość (30 ml/2 łyżki) półpłynnego produktu spożywczego (jogurt, mus jabłkowy, owsianka, puree z banana lub marchewki, budyń czekoladowy lub kleik ryżowy). Produkt spożywczy powinien mieć temperaturę pokojową lub być schłodzony; • przytrzymując kapsułkę za oba końce w pozycji poziomej, przekręcić je w przeciwnych kierunkach, by otworzyć kapsułkę i wysypać jej zawartość do miseczki.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Dawkowanie

Kapsułkę należy delikatnie postukać, aby wysypać całą zawartość; • powtórzyć powyższą czynność, jeśli w celu podania dawki konieczne jest użycie więcej niż jednej kapsułki; • delikatnie zmieszać łyżeczką zawartość kapsułki z półpłynnym produktem spożywczym; • przyjąć całą dawkę bezpośrednio po zmieszaniu. Mieszaniny nie wolno zostawiać na później; • po przyjęciu dawki wypić szklankę wody; • wyrzucić wszystkie puste kapsułki. Podawanie w płynach (wymaga stosowania strzykawki doustnej) W przypadku otwierania kapsułek i wsypania ich zawartości do płynu opiekun powinien: • trzymać kapsułkę za oba końce w pozycji poziomej, przekręcić je w przeciwnych kierunkach, by otworzyć kapsułkę i wysypać jej zawartość do małego kubka. Kapsułkę należy delikatnie postukać, aby wysypać całą zawartość; • powtórzyć powyższą czynność, jeśli w celu podania dawki konieczne jest użycie więcej niż jednej kapsułki; • dodać 1 łyżeczkę (5 ml) płynu odpowiedniego do wieku dziecka (na przykład mleko matki, mleko modyfikowane lub woda).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Dawkowanie

Pozostawić zawartość kapsułki w płynie na około 5 minut, aby umożliwić całkowite jej zwilżenie (zawartość kapsułki nie rozpuści się); • po 5 minutach umieścić całą końcówkę strzykawki doustnej w małym kubku. Powoli pociągnąć tłok strzykawki w górę, aby pobrać do strzykawki mieszaninę płynu i zawartości kapsułki. Delikatnie nacisnąć tłok ponownie w dół, aby wycisnąć mieszaninę płynu i zawartości kapsułki z powrotem do małego kubka. Powtórzyć czynność 2 do 3 razy, aby zapewnić całkowite wymieszanie zawartości kapsułki z płynem (zawartość kapsułki nie rozpuści się); • pobrać całą zawartość małego kubka do strzykawki, pociągając za tłok na końcu strzykawki; • umieścić końcówkę strzykawki w przedniej części jamy ustnej dziecka, między językiem a policzkiem, a następnie delikatnie nacisnąć tłok, aby wstrzyknąć mieszaninę płynu i zawartości kapsułki w miejsce pomiędzy językiem a policzkiem dziecka.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Dawkowanie

Nie wstrzykiwać mieszaniny płynu i zawartości kapsułki do tylnej części gardła dziecka, ponieważ może to spowodować odruch wymiotny lub zadławienie; • jeśli w małym kubku pozostaną resztki mieszaniny zawartości kapsułki i płynu, powtórzyć poprzednią czynność aż do podania całej dawki. Nie należy zostawiać mieszaniny na później; • dziecko powinno popić dawkę produktu leczniczego mlekiem matki, mlekiem modyfikowanym lub innym płynem odpowiednim do wieku dziecka; • wyrzucić wszystkie puste kapsułki.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mechanizm działania odewiksybatu wymaga zachowania jelitowo-wątrobowego krążenia kwasów żółciowych i transportu soli żółciowych do kanalików żółciowych włosowatych. Choroby, leki lub zabiegi chirurgiczne, które zaburzają perystaltykę przewodu pokarmowego albo jelitowo-wątrobowe krążenie kwasów żółciowych, w tym transport soli żółciowych do kanalików żółciowych włosowatych, mogą zmniejszać skuteczność działania odewiksybatu. Z tego względu, np. pacjenci z PFIC2 z całkowitym brakiem lub niewystarczającą czynnością białka pompy eksportu kwasów żółciowych (ang. Bile Salt Export Pump, BSEP) (tj. pacjenci z PFIC2 podtypu BSEP3), nie wykazują reakcji na odewiksybat. Brak jest danych lub istnieją tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące odewiksybatu w podtypach PFIC innych niż 1 i 2. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć okresowe badania czynności wątroby. Często zgłaszanym działaniem niepożądanym podczas leczenia odewiksybatem jest biegunka. Biegunka może prowadzić do odwodnienia. Należy regularnie kontrolować pacjentów, by zapewnić im odpowiednie nawodnienie podczas epizodów biegunki (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów otrzymujących odewiksybat obserwowano podwyższone wyniki badań czynności wątroby. W przypadku wszystkich pacjentów przed włączeniem produktu leczniczego Bylvay zaleca się ocenę wyników badań czynności wątroby (aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny całkowitej) razem z kontrolą zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. U pacjentów z podwyższonymi parametrami czynności wątroby należy rozważyć częstszą kontrolę.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wszystkich pacjentów przed włączeniem produktu leczniczego Bylvay zaleca się ocenę stężenia witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (witaminy A, D, E) oraz międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) razem z kontrolą zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. Leczenie odewiksybatem może wpływać na wchłanianie produktów leczniczych rozpuszczalnych w tłuszczach (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje zależne od transportera Odewiksybat jest substratem transportera wypływu, tj. glikoproteiny P (P-gp). U zdrowych dorosłych jednoczesne podawanie itrakonazolu, silnego inhibitora P-gp, prowadziło do większej o około 50-60% ekspozycji na odewiksybat w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 7 200 μg odewiksybatu. Wzrost ten nie jest istotny klinicznie. W warunkach in vitro nie stwierdzono żadnych innych potencjalnie istotnych interakcji zależnych od transportera (patrz punkt 5.2). Interakcje zależne od cytochromu P-450 W warunkach in vitro odewiksybat nie indukował enzymów CYP (patrz punkt 5.2). Badania in vitro wykazały, że odewiksybat jest inhibitorem CYP3A4/5 (patrz punkt 5.2). U zdrowych dorosłych jednoczesne stosowanie odewiksybatu zmniejszało pole pod krzywą (AUC) doustnego midazolamu (substratu CYP3A4) o 30% i ekspozycję na 1-OH-midazolam o mniej niż 20%, czego nie uważa się za istotne klinicznie.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań interakcji z UDCA ani ryfampicyną. W badaniu interakcji z zastosowaniem lipofilowego złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg), przeprowadzonym z udziałem dorosłych, zdrowych kobiet, jednoczesne stosowanie odewiksybatu nie miało wpływu na AUC lewonorgestrelu i powodowało zmniejszenie AUC etynyloestradiolu o 17 %, czego nie uważa się za klinicznie istotne. Nie przeprowadzono badań interakcji z zastosowaniem innych lipofilowych produktów leczniczych, dlatego nie można wykluczyć wpływu na wchłanianie innych produktów leczniczych rozpuszczalnych w tłuszczach. W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów otrzymujących odewiksybat obserwowano zmniejszone stężenie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Należy kontrolować stężenie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Interakcje

Nie oczekuje się żadnych różnic między populacją osób dorosłych a populacją dzieci i młodzieży.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny w trakcie leczenia produktem leczniczym Bylvay stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania odewiksybatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu Bylvay w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy odewiksybat lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Brak wystarczających danych dotyczących przenikania odewiksybatu do mleka zwierząt (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Bylvay, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak dostępnych danych dotyczących ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność lub reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Bylvay nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była biegunka, obserwowana u 7% pacjentów. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli wymieniono działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych u pacjentów z PFIC w wieku od 4 miesięcy do 25 lat (mediana 3 lata 7 miesięcy). Działania niepożądane uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3: Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z PFIC

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka, ból brzuchaa,biegunka krwotoczna, luźne stolce
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Hepatomegalia

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Działania niepożądane

a W tym ból w nadbrzuszu Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego Działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego występowały z 11% częstością u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Bylvay. Działania niepożądane w postaci biegunki, bólu brzucha i luźnych stolców trwały krótko, w większości przez ≤5 dni; mediana czasu do pierwszego wystąpienia wynosiła 16 dni. Wszystkie zgłaszane działania miały charakter łagodny do umiarkowanego i nie miały ciężkiego nasilenia. U dwóch pacjentów wystąpiło działanie niepożądane w postaci istotnej klinicznie biegunki, definiowanej jako biegunka utrzymująca się przez 21 dni lub dłużej bez innej etiologii, o ciężkim nasileniu, wymagająca hospitalizacji lub stanowiąca istotne zdarzenie natury medycznej, bądź której towarzyszyło odwodnienie wymagające doustnego lub dożylnego podawania płynów i (lub) zastosowania innej interwencji medycznej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Działania niepożądane

Przerwanie leczenia z powodu biegunki zgłoszono u 4% pacjentów, a odstawienie produktu leczniczego Bylvay z powodu biegunki u 1%. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie może powodować objawy wynikające ze zbyt dużego natężenia znanego działania farmakodynamicznego produktu leczniczego – głównie biegunkę i dolegliwości dotyczące układu pokarmowego. Maksymalna dawka podawana zdrowym osobom w ramach badań klinicznych wynosiła 10 000 μg odewiksybatu w pojedynczej dawce, czemu nie towarzyszyły żadne niepożądane skutki. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, a w razie konieczności leczenie wspomagające.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób dróg żółciowych i wątroby, inne leki stosowane w chorobach dróg żółciowych, kod ATC: A05AX05 Mechanizm działania Odewiksybat jest odwracalnym, silnym, selektywnym inhibitorem transportera kwasów żółciowych w jelicie krętym (ang. ileal bile acid transporter, IBAT). Działanie farmakodynamiczne Odewiksybat działa miejscowo w dystalnym odcinku jelita krętego, gdzie zmniejsza wychwyt zwrotny kwasów żółciowych i zwiększa klirens kwasów żółciowych przez jelito grube, co prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasów żółciowych w surowicy. Stopień zmniejszenia stężenia kwasów żółciowych w surowicy nie koreluje z ogólnoustrojową farmakokinetyką. Skuteczność kliniczna Skuteczność produktu leczniczego Bylvay u pacjentów z PFIC oceniano w ramach dwóch badań fazy III.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwsze z nich było 24-tygodniowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo u 62 pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem PFIC typu 1 lub 2. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej placebo albo odewiksybat w dawce 40 lub 120 μg/kg na dobę i stratyfikowano według typu PFIC (1 lub 2) i wieku (6 miesięcy do 5 lat, 6 do 12 lat i 13 do ≤18 lat). Z udziału wykluczono pacjentów z nieprawidłowymi wariacjami genu ABCB11 warunkującymi całkowity brak białka BSEP oraz pacjentów z aktywnością AlAT >10 × GGN lub stężeniem bilirubiny >10 × GGN. U 13% pacjentów przeprowadzano wcześniej zabiegi odprowadzania żółci. Po ukończeniu pierwszego badania pacjenci mogli wziąć udział w drugim, 72-tygodniowym badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym w pierwszym badaniu był odsetek pacjentów z co najmniej 70% zmniejszeniem stężenia kwasów żółciowych w surowicy na czczo lub ze stężeniem ≤70 µmol/l w tygodniu 24. Drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pozytywnych ocen świądu u pacjenta w ciągu 24 tygodni leczenia na podstawie skali wyników w ocenie obserwatora (ang. observer-reported outcome, ObsRO). Pozytywną ocenę świądu stanowił wynik ≤1 lub poprawa o co najmniej 1 punkt względem stanu wyjściowego. Oceny świądu przeprowadzano rano i wieczorem, stosując 5-punktową skalę (0-4). Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmianę od stanu wyjściowego do zakończenia leczenia pod względem wzrostu, parametrów snu (wg ObsRO) i aktywności AlAT. Mediana (zakres) wieku pacjentów w pierwszym badaniu wyniosła 3,2 (0,5 do 15,9) lat; 50% uczestników było płci męskiej, a 84% rasy białej. 27% pacjentów chorowało na PFIC typu 1, a 73% na PFIC typu 2.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie wyjściowym 81% pacjentów otrzymywało leczenie UDCA, 66% ryfampicyną, a 89% UDCA i (lub) ryfampicyną. Wyjściowe zaburzenia czynności wątroby według klasyfikacji Childa-Pugha były łagodne u 66% pacjentów i umiarkowane u 34% pacjentów. Wyjściowa średnia (SD) wartość eGFR wynosiła 164 (30,6) ml/min/1,73 m². Wyjściowa średnia (SD) aktywność AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny wynosiły odpowiednio: 99 (116,8) U/l, 101 (69,8) U/l i 3,2 (3,57) mg/dl. Wyjściowy średni (SD) wynik oceny świądu (zakres: 0-4) i stężenie kwasów żółciowych w surowicy były podobne u pacjentów otrzymujących odewiksybat (odpowiednio 2,9 [0,089] i 252,1 [103,0] µmol/l) oraz pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 3,0 [0,143] i 247,5 [101,1] µmol/l). Tabela 4 przedstawia porównanie kluczowych wyników dotyczących skuteczności pomiędzy odewiksybatem a placebo w pierwszym badaniu.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane te przedstawiono w formie graficznej dla 24-tygodniowego okresu leczenia na rycinie 1 (kwasy żółciowe w surowicy) i rycinie 2 (wyniki dotyczące drapania). Tabela 4: Porównanie kluczowych wyników dotyczących skuteczności odewiksybatu w porównaniu z placebo w 24-tygodniowym okresie leczenia u pacjentów z PFIC w pierwszym badaniu

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy dotyczący skuteczności	Placebo(N=20)	Odewiksybat
40 μg/kg mc.na dobę (N=23)	120 μg/kg mc.na dobę (N=19)	Ogółem (N=42)
Odsetek pacjentów ze zmniejszonym stężeniem kwasów żółciowych w surowicy na koniecleczenia
n (%)(95% CI)	0(0,00; 16,84)	10 (43,5)(23,19; 65,51)	4 (21,1)(6,05; 45,57)	14 (33,3)(19,57; 49,55)
Różnica odsetkawzględem placebo (95% CI)		0,44(0,22; 0,66)	0,21(0,02; 0,46)	0,33(0,09; 0,50)
Jednostronna wartość pa		0,0015	0,0174	0,0015
Odsetek pozytywnych ocen świądu w okresie leczenia
Odsetek	28,74	58,31	47,69	53,51
Różnica odsetka (SE) względem placebo(95% CI)b		28,23 (9,18)(9,83; 46,64)	21,71 (9,89)(1,87; 41,54)	24,97 (8,24)(8,45; 41,49)

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją pod względem typu PFIC. Wartości p dla grup dawek skorygowano pod względem liczebności. b Na podstawie średnich najmniejszych kwadratów z analizy modelu kowariancji z wyjściowymi wynikami świądu w dzień i w nocy jako zmiennymi towarzyszącymi oraz grupą leczenia i czynnikami stratyfikacyjnymi (typ PFIC i kategoria wiekowa) jako efektami stałymi. Rycina 1: Średnia (±SE) zmiana stężenia kwasów żółciowych w surowicy (µmol/l) w czasie względem punktu wyjściowego Mean (SE) of Change 0 4 8 12. Tygodnie 18 22 24

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia (SE) zmiana względem pun fr k o t m u w B y a j s ś e ci l o in w e ego 100 50 0 -50 -100 -150 -200 16 20. Weeks -250 Placebo N=20

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat 40 μg/kg/dobę N=23

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat 120 μg/kg/dobę N=19

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat wszystkie dawki N=42

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo 20	20	18	17	16	12	11
40 μg/kg mc. 23	21	21	20	15	14	17
120 μg/kg 19	19	16	16	11	11	15
Wszystkie 42	40	37	36	26	25	32

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów na dobę mc. na dobę dawki Rycina 2: Średnia (±SE) zmiana w skali nasilenia świądu (drapania) w czasie względem punktu wyjściowego 0.5 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 Średnia (SE) zmiana względem punktu wyjściowego Placebo N=20

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat 40 μg/kg/dobę Mean (SE) of Change from Baseline N=23

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat 120 μg/kg/dobę N=19

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat wszystkie dawki N=42 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Tygodnie

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

25. Weeks

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo 20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	18	18	17	17	17	16	15	15	15	15	13	12
40 μg/kg mc. 23	23	23	23	23	23	23	22	22	23	23	23	23	19	19	19	19	20	19	18	19	19	19	19	17
120 μg/kg mc. 19	19	19	19	19	19	19	19	19	18	18	18	18	16	16	16	16	16	16	16	16	16	16	15	14
Wszystkie 42	42	42	42	42	42	42	41	41	41	41	41	41	35	35	35	35	36	35	34	35	35	35	34	31

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów na dobę na dobę dawki Analogicznie do wyników dotyczących zmniejszenia świądu (drapania) odewiksybat zmniejszał również odsetek dni, gdy pacjent wymagał łagodzenia świądu, a także pomocy w zasypianiu i spania z opiekunem. Leczenie odewiksybatem wiązało się także z poprawą wyjściowych wyników badań czynnościowych wątroby (tabela 5). Przedstawiono także wpływ odewiksybatu na parametry wzrostu w ciągu 24 tygodni. Tabela 5: Porównanie wyników dotyczących skuteczności odewiksybatu w porównaniu z placebo w 24-tygodniowym okresie leczenia pod względem wzrostu i wątrobowych parametrów biochemicznych u pacjentów z PFIC w pierwszym badaniu

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy dotyczący skuteczności	Placebo(N=20)	Odewiksybat
40 μg/kg mc. na dobę(N=23)	120 μg/kg mc. nadobę (N=19)	Ogółem (N=42)
Aminotransferaza alaninowa (U/l) (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	76,9 (12,57)	127,7 (34,57)	89,1 (19,95)	110,2 (20,96)
Zmiana do tygodnia 24	3,7 (4,95)	-27,9 (17,97)	-25,3 (22,47)	-26,7 (13,98)
Średnia różnica w		-14,8 (16,63)	-14,9 (17,25)	-14,8 (15,05)
porównaniu z placebo	(-48,3; 18,7)	(-49,6; 19,9)	(-45,1; 15,4)
(95% CI)a
Aminotransferaza asparaginianowa (U/l) (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	90,2 (11,59)	114,2 (17,24)	96,0 (16,13)	106,0 (11,87)
Zmiana do tygodnia 24	4,7 (5,84)	-36,7 (12,21)	-27,0 (19,42)	-32,1 (11,02)
Bilirubina całkowita (µmol/l) (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	53,3 (12,97)	52,2 (10,13)	57,0 (18,05)	54,4 (9,75)
Zmiana do tygodnia 24	-9,6 (15,16)	-23,7 (9,23)	-19,3 (13,62)	-21,7 (7,92)
Wyniki standaryzowane wzrostu (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	-2,26 (0,34)	-1,45 (0,27)	-2,09 (0,37)	-1,74 (0,23)
Zmiana do tygodnia 24	-0,16 (0,10)	0,05 (0,11)	0,00 (0,16)	0,03 (0,09)
Średnia różnica w		0,32 (0,16)	0,15 (0,17)	0,24 (0,14)
porównaniu z placebo	(0,00; 0,65)	(-0,18; 0,48)	(-0,05; 0,53)
(95% CI)a
Wyniki standaryzowane masy ciała (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	-1,52 (0,32)	-0,74 (0,27)	-1,19 (0,35)	-0,94 (0,21)
Zmiana do tygodnia 24	0,10 (0,10)	0,29 (0,11)	0,15 (0,12)	0,22 (0,08)
Średnia różnica w		0,28 (0,14)	0,08 (0,15)	0,18 (0,13)
porównaniu z placebo	(-0,01; 0,57)	(-0,22; 0,37)	(-0,08; 0,44)
(95% CI)a

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie średnich najmniejszych kwadratów z modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów (ang. mixed model for repeated measures, MMRM) z wartością wyjściową jako zmienną towarzyszącą oraz grupą leczenia, wizytą, interakcją leczenie-wizyta, interakcją leczenie-wartość wyjściowa i czynnikami stratyfikacyjnymi (typ PFIC i kategoria wiekowa) jako efektami stałymi. Drugie badanie stanowi śródokresowe odcięcie danych z trwającego 72-tygodniowego badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby z udziałem pacjentów z PFIC otrzymujących produkt leczniczy Bylvay w dawce 120 μg/kg mc. na dobę. U 79 pacjentów (PFIC1 [22%], PFIC2 [51%], PFIC3 [5%] lub PFIC6 [1%]) otrzymujących dawkę 120 μg/kg mc. na dobę przez maksymalnie 48 tygodni zaobserwowano trwały wpływ na zmniejszenie stężenia kwasów żółciowych w surowicy oraz poprawę wyników świądu i aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny całkowitej.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród tych 79 pacjentów 45 poddano ocenie po upływie co najmniej 48 tygodni leczenia odewiksybatem, w tym 13 pacjentów z PFIC1, 30 z PFIC2, 1 pacjent z PFIC3 i 1 pacjent z PFIC6; odpowiednio 9, 21, 4 i 0 pacjentów nie ukończyło jeszcze 48 tygodni leczenia i nadal uczestniczyło w badaniu w momencie odcięcia danych. Łącznie 7 pacjentów z PFIC2 przerwało leczenie odewiksybatem przed upływem 48 tygodni. Poprawa wyników standaryzowanych wzrostu i masy ciała wskazuje na przyspieszenie wzrostu i możliwość odrobienia strat w tym zakresie u rosnących dzieci. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Bylvay w populacji dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy; stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. Wyjątkowe okoliczności Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Odewiksybat w minimalnym stopniu ulega wchłanianiu po podaniu doustnym; dane na temat biodostępności bezwzględnej w organizmie ludzkim nie są dostępne, a szacowana biodostępność względna wynosi <1%. Maksymalne stężenie odewiksybatu w osoczu (C max ) jest osiągane w ciągu 1 do 5 godzin. Symulowane wartości C max w populacji dzieci i młodzieży z PFIC dla dawek 40 i 120 μg/kg mc. na dobę to odpowiednio 0,211 ng/ml i 0,623 ng/ml, a wartości AUC to odpowiednio 2,26 ng × h/ml i 5,99 ng × h/ml. Obserwuje się minimalną kumulację odewiksybatu po podawaniu raz na dobę. Wpływ pokarmów Ogólnoustrojowa ekspozycja na odewiksybat nie warunkuje jego skuteczności. Dlatego też nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wpływu pokarmów. Jednoczesne spożycie wysokotłuszczowego posiłku (800-1000 kalorii, przy około 50% udziale tłuszczu w całkowitej wartości kalorycznej posiłku) powodowało spadek C max i AUC 0-24 odpowiednio o około 72% i 62% w porównaniu z podawaniem na czczo.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku wsypania odewiksybatu do musu jabłkowego obserwowano spadek C max i AUC 0-24 odpowiednio o około 39% i 36% w porównaniu z podawaniem na czczo. Biorąc pod uwag brak zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznej i konieczność wsypywania zawartości kapsułki odewiksybatu do jedzenia w przypadku młodszych dzieci, odewiksybat może być podawany z posiłkiem. Dystrybucja Odewiksybat wiąże się z białkami osocza ludzkiego w ponad 99%. Średnia pozorna objętość dystrybucji (V/F) skorygowana o masę ciała u dzieci dla schematów dawkowania 40 i 120 μg/kg mc. na dobę wynosi odpowiednio 40,3 i 43,7 l/kg. Metabolizm Odewiksybat jest metabolizowany w organizmie ludzkim w minimalnym stopniu. Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym osobom dorosłym pojedynczej dawki 3000 μg odewiksybatu znakowanego izotopem średni procentowy odzysk podanej dawki wyniósł 82,9% w kale i mniej niż 0,002% w moczu. Ponad 97% radioaktywności w kale stanowiła niezmieniona postać odewiksybatu.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie wartości pozornego całkowitego klirensu znormalizowanego względem masy ciała CL/F u dzieci przy schematach dawkowania 40 i 120 μg/kg mc. na dobę wynoszą odpowiednio 26,4 i 23,0 l/kg/h, a średni okres półtrwania to około 2,5 godziny. Liniowość lub nieliniowość Wartości C max i AUC 0-t zwiększają się wraz ze wzrostem dawki w sposób proporcjonalny; niemniej ze względu na wysoką zmienność międzyosobniczą sięgającą około 40% nie można precyzyjnie oszacować proporcjonalności względem dawki. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Ze względu na mechanizm i miejsce działania odewiksybatu w przewodzie pokarmowym nie obserwuje się zależności między ekspozycją ogólnoustrojową a skutkami klinicznymi. Nie ustalono także zależności reakcji od dawki w badanym zakresie dawek 10-200 μg/kg mc. na dobę oraz w odniesieniu do parametrów farmakodynamicznych C4 i FGF19.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce odewiksybatu w zależności od wieku, płci i rasy. Zaburzenia czynności wątroby Większość pacjentów z PFIC wykazuje jakiś stopień zaburzeń czynności wątroby ze względu na swoją chorobę. Metabolizm wątrobowy nie stanowi istotnej drogi eliminacji odewiksybatu. Analiza danych z kontrolowanego placebo badania u pacjentów z PFIC typu 1 i 2 nie wykazała istotnego klinicznie wpływu łagodnych zaburzeń czynności wątroby (stopień A w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę odewiksybatu. Choć wartości CL/F skorygowanego o masę ciała były niższe, a wartości V/F skorygowanego o masę ciała były wyższe u dzieci z PFIC i zaburzeniami czynności wątroby stopnia B w skali Childa-Pugha w porównaniu ze zdrowymi uczestnikami, profil bezpieczeństwa był porównywalny w obu grupach. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Brak jest danych klinicznych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ale wpływ tych zaburzeń powinien być niewielki ze względu na małą ekspozycję ogólnoustrojową i fakt, że odewiksybat nie jest wydalany z moczem. Badania in vitro W badaniach in vitro odewiksybat nie hamował aktywności enzymów CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ani 2D6 w stężeniach istotnych klinicznie, ale wykazano, że jest inhibitorem CYP3A4/5. Odewiksybat nie hamuje transporterów P-gp, białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP), transporterów anionów organicznych (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), transportera kationów organicznych (OCT2) ani białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1 lub MATE2-K). Odewiksybat nie jest substratem BCRP.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa U ciężarnych samic królika rasy białej nowozelandzkiej obserwowano przedwczesny poród/poronienie u dwóch samic królika otrzymujących odewiksybat w okresie organogenezy płodu przy wielokrotności ekspozycji ≥2,3 oczekiwanej ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC 0-24 całkowitego stężenia odewiksybatu w osoczu). We wszystkich grupach dawek zaobserwowano zmniejszenie masy ciała i pobierania pokarmu u samicy (przejściowe przy wielokrotności ekspozycji równej 1,1 oczekiwanej ekspozycji klinicznej).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Począwszy od wielokrotności ekspozycji równej 1,1 klinicznej ekspozycji u człowieka (na podstawie AUC 0-24 całkowitego stężenia odewiksybatu w osoczu), u 7 płodów (1,3% wszystkich płodów samic otrzymujących odewiksybat) we wszystkich grupach dawek występowały wady układu sercowo-naczyniowego (tj. uchyłek komory, mała komora i poszerzony łuk aorty). Wad tych nie obserwowano przy podawaniu odewiksybatu ciężarnym samicom szczura. Ze względu na wyniki badań na królikach nie można wykluczyć wpływu odewiksybatu na rozwój układu sercowo-naczyniowego. Odewiksybat nie miał wpływu na wydajność reprodukcyjną, płodność, rozwój zarodkowo-płodowy ani badania rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów przy ekspozycji równej 133-krotności oczekiwanej ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC 0-24 całkowitego stężenia odewiksybatu w osoczu), w tym u młodych (ekspozycja równa 63-krotności oczekiwanej ekspozycji u ludzi).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Brak jest wystarczających danych dotyczących przenikania odewiksybatu do mleka zwierząt. W badaniach na zwierzętach nie mierzono zawartości odewiksybatu w mleku. W badaniu toksyczności rozwojowej przed- i pourodzeniowej na szczurach wykazano ekspozycję u osesków karmiących samic (3,2-52,1% stężenia odewiksybatu w osoczu karmiących samic). Dlatego też istnieje możliwość przenikania odewiksybatu do mleka ludzkiego.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza Ph. Eur Otoczka kapsułki Bylvay 200 μg i 600 μg kapsułki twarde Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Bylvay 400 μg i 1 200 μg kapsułki twarde Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz do nadruku Szelak Ph. Eur. Glikol propylenowy Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem z pierścieniem gwarancyjnym i zabezpieczającym przed dostępem dzieci.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania: 30 kapsułek twardych 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bylvay 200 mikrogramów kapsułki twarde Bylvay 400 mikrogramów kapsułki twarde Bylvay 600 mikrogramów kapsułki twarde Bylvay 1 200 mikrogramów kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Bylvay 200 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 200 mikrogramom odewiksybatu. Bylvay 400 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 400 mikrogramom odewiksybatu. Bylvay 600 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 600 mikrogramom odewiksybatu. Bylvay 1 200 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 1200 mikrogramom odewiksybatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Bylvay 200 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 0 (21,7 mm × 7,64 mm) z nieprzezroczystym wieczkiem w kolorze kości słoniowej i białym nieprzezroczystym korpusem; z czarnym nadrukiem „A200”.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Bylvay 400 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 3 (15,9 mm × 5,82 mm) z pomarańczowym nieprzezroczystym wieczkiem i białym nieprzezroczystym korpusem; z czarnym nadrukiem „A400”. Bylvay 600 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 0 (21,7 mm × 7,64 mm) z nieprzezroczystym wieczkiem i korpusem w kolorze kości słoniowej; z czarnym nadrukiem „A600”. Bylvay 1200 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 3 (15,9 mm × 5,82 mm) z pomarańczowym nieprzezroczystym wieczkiem i korpusem; z czarnym nadrukiem „A1200”.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Bylvay jest wskazany w leczeniu postępującej rodzinnej cholestazy wewnątrzwątrobowej (ang. progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC) u pacjentów w wieku od 6 miesięcy (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu PFIC. Dawkowanie Zalecana dawka odewiksybatu to 40 μg/kg mc. podawane doustnie raz na dobę rano. Odewiksybat można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Tabela 1 przedstawia moc i liczbę kapsułek, jakie należy przyjmować codziennie w zależności od masy ciała, aby uzyskać dawkę około 40 μg/kg mc. na dobę. Tabela 1: Liczba kapsułek produktu leczniczego Bylvay potrzebna do uzyskania dawki nominalnej 40 μg/kg mc. na dobę

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Liczba kapsułek 200 μg		Liczba kapsułek 400 μg
4 do <7,5	1	lub	nd.
7,5 do <12,5	2	lub	1
12,5 do <17,5	3	lub	nd.
17,5 do <25,5	4	lub	2
25,5 do <35,5	6	lub	3
35,5 do <45,5	8	lub	4
45,5 do <55,5	10	lub	5
≥55,5	12	lub	6

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Dawkowanie

Moc/liczba kapsułek wyróżniona pogrubioną czcionką jest zalecana na podstawie przewidywanej łatwości podawania. Zwiększanie dawki Po rozpoczęciu leczenia odewiksybatem u niektórych pacjentów może stopniowo zmniejszać się nasilenie świądu i stężenie kwasów żółciowych w surowicy. Jeśli po 3 miesiącach ciągłego leczenia nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi klinicznej, dawkę można zwiększyć do 120 μg/kg mc. na dobę (patrz punkt 4.4.). Tabela 2 przedstawia moc i liczbę kapsułek, jakie należy przyjmować codziennie w zależności od masy ciała, aby uzyskać dawkę około 120 μg/kg mc. na dobę, przy maksymalnej dawce dobowej równej 7 200 μg. Tabela 2: Liczba kapsułek produktu leczniczego Bylvay potrzebna do uzyskania dawki nominalnej 120 μg/kg mc. na dobę

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Liczba kapsułek 600 μg		Liczba kapsułek 1 200 μg
4 do <7,5	1	lub	nd.
7,5 do <12,5	2	lub	1
12,5 do <17,5	3	lub	nd.
17,5 do <25,5	4	lub	2
25,5 do <35,5	6	lub	3
35,5 do <45,5	8	lub	4
45,5 do <55,5	10	lub	5
≥55,5	12	lub	6

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Dawkowanie

Moc/liczba kapsułek wyróżniona pogrubioną czcionką jest zalecana na podstawie przewidywanej łatwości podawania. W przypadku pacjentów, którzy nie wykazują korzyści klinicznych po 6 miesiącach ciągłego codziennego leczenia odewiksybatem, należy rozważyć inne leczenie. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki odewiksybatu pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę jak najszybciej, ale tak aby nie przekroczyć jednej dawki na dobę. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania odewiksybatu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD), którzy wymagają hemodializy (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego (patrz punkty 5.1 i 5.2). Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z PFIC i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha). U takich pacjentów niezbędna może być dodatkowa kontrola pod kątem działań niepożądanych po podaniu odewiksybatu (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności odewiksybatu u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Bylvay jest przeznaczony do stosowania doustnego. Produkt leczniczy należy przyjmować rano, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). Większe kapsułki 200 μg i 600 μg należy otworzyć i wsypać ich zawartość do jedzenia lub do płynu, ale można je także połykać w całości.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Dawkowanie

Mniejsze kapsułki 400 μg i 1 200 μg należy połykać w całości, ale można je także otworzyć i wsypać ich zawartość do jedzenia lub do płynu. W przypadku połykania kapsułek w całości pacjent powinien przyjmować je rano i popijać szklanką wody. Podawanie w półpłynnych produktach spożywczych W przypadku otwierania kapsułek i wsypania ich zawartości na półpłynny produkt spożywczy pacjent powinien: • umieścić w miseczce niewielką ilość (30 ml/2 łyżki) półpłynnego produktu spożywczego (jogurt, mus jabłkowy, owsianka, puree z banana lub marchewki, budyń czekoladowy lub kleik ryżowy). Produkt spożywczy powinien mieć temperaturę pokojową lub być schłodzony; • przytrzymując kapsułkę za oba końce w pozycji poziomej, przekręcić je w przeciwnych kierunkach, by otworzyć kapsułkę i wysypać jej zawartość do miseczki.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Dawkowanie

Kapsułkę należy delikatnie postukać, aby wysypać całą zawartość; • powtórzyć powyższą czynność, jeśli w celu podania dawki konieczne jest użycie więcej niż jednej kapsułki; • delikatnie zmieszać łyżeczką zawartość kapsułki z półpłynnym produktem spożywczym; • przyjąć całą dawkę bezpośrednio po zmieszaniu. Mieszaniny nie wolno zostawiać na później; • po przyjęciu dawki wypić szklankę wody; • wyrzucić wszystkie puste kapsułki. Podawanie w płynach (wymaga stosowania strzykawki doustnej) W przypadku otwierania kapsułek i wsypania ich zawartości do płynu opiekun powinien: • trzymać kapsułkę za oba końce w pozycji poziomej, przekręcić je w przeciwnych kierunkach, by otworzyć kapsułkę i wysypać jej zawartość do małego kubka. Kapsułkę należy delikatnie postukać, aby wysypać całą zawartość; • powtórzyć powyższą czynność, jeśli w celu podania dawki konieczne jest użycie więcej niż jednej kapsułki; • dodać 1 łyżeczkę (5 ml) płynu odpowiedniego do wieku dziecka (na przykład mleko matki, mleko modyfikowane lub woda).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Dawkowanie

Pozostawić zawartość kapsułki w płynie na około 5 minut, aby umożliwić całkowite jej zwilżenie (zawartość kapsułki nie rozpuści się); • po 5 minutach umieścić całą końcówkę strzykawki doustnej w małym kubku. Powoli pociągnąć tłok strzykawki w górę, aby pobrać do strzykawki mieszaninę płynu i zawartości kapsułki. Delikatnie nacisnąć tłok ponownie w dół, aby wycisnąć mieszaninę płynu i zawartości kapsułki z powrotem do małego kubka. Powtórzyć czynność 2 do 3 razy, aby zapewnić całkowite wymieszanie zawartości kapsułki z płynem (zawartość kapsułki nie rozpuści się); • pobrać całą zawartość małego kubka do strzykawki, pociągając za tłok na końcu strzykawki; • umieścić końcówkę strzykawki w przedniej części jamy ustnej dziecka, między językiem a policzkiem, a następnie delikatnie nacisnąć tłok, aby wstrzyknąć mieszaninę płynu i zawartości kapsułki w miejsce pomiędzy językiem a policzkiem dziecka.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Dawkowanie

Nie wstrzykiwać mieszaniny płynu i zawartości kapsułki do tylnej części gardła dziecka, ponieważ może to spowodować odruch wymiotny lub zadławienie; • jeśli w małym kubku pozostaną resztki mieszaniny zawartości kapsułki i płynu, powtórzyć poprzednią czynność aż do podania całej dawki. Nie należy zostawiać mieszaniny na później; • dziecko powinno popić dawkę produktu leczniczego mlekiem matki, mlekiem modyfikowanym lub innym płynem odpowiednim do wieku dziecka; • wyrzucić wszystkie puste kapsułki.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mechanizm działania odewiksybatu wymaga zachowania jelitowo-wątrobowego krążenia kwasów żółciowych i transportu soli żółciowych do kanalików żółciowych włosowatych. Choroby, leki lub zabiegi chirurgiczne, które zaburzają perystaltykę przewodu pokarmowego albo jelitowo-wątrobowe krążenie kwasów żółciowych, w tym transport soli żółciowych do kanalików żółciowych włosowatych, mogą zmniejszać skuteczność działania odewiksybatu. Z tego względu, np. pacjenci z PFIC2 z całkowitym brakiem lub niewystarczającą czynnością białka pompy eksportu kwasów żółciowych (ang. Bile Salt Export Pump, BSEP) (tj. pacjenci z PFIC2 podtypu BSEP3), nie wykazują reakcji na odewiksybat. Brak jest danych lub istnieją tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące odewiksybatu w podtypach PFIC innych niż 1 i 2. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć okresowe badania czynności wątroby. Często zgłaszanym działaniem niepożądanym podczas leczenia odewiksybatem jest biegunka. Biegunka może prowadzić do odwodnienia. Należy regularnie kontrolować pacjentów, by zapewnić im odpowiednie nawodnienie podczas epizodów biegunki (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów otrzymujących odewiksybat obserwowano podwyższone wyniki badań czynności wątroby. W przypadku wszystkich pacjentów przed włączeniem produktu leczniczego Bylvay zaleca się ocenę wyników badań czynności wątroby (aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny całkowitej) razem z kontrolą zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. U pacjentów z podwyższonymi parametrami czynności wątroby należy rozważyć częstszą kontrolę.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wszystkich pacjentów przed włączeniem produktu leczniczego Bylvay zaleca się ocenę stężenia witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (witaminy A, D, E) oraz międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) razem z kontrolą zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. Leczenie odewiksybatem może wpływać na wchłanianie produktów leczniczych rozpuszczalnych w tłuszczach (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje zależne od transportera Odewiksybat jest substratem transportera wypływu, tj. glikoproteiny P (P-gp). U zdrowych dorosłych jednoczesne podawanie itrakonazolu, silnego inhibitora P-gp, prowadziło do większej o około 50-60% ekspozycji na odewiksybat w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 7 200 μg odewiksybatu. Wzrost ten nie jest istotny klinicznie. W warunkach in vitro nie stwierdzono żadnych innych potencjalnie istotnych interakcji zależnych od transportera (patrz punkt 5.2). Interakcje zależne od cytochromu P-450 W warunkach in vitro odewiksybat nie indukował enzymów CYP (patrz punkt 5.2). Badania in vitro wykazały, że odewiksybat jest inhibitorem CYP3A4/5 (patrz punkt 5.2). U zdrowych dorosłych jednoczesne stosowanie odewiksybatu zmniejszało pole pod krzywą (AUC) doustnego midazolamu (substratu CYP3A4) o 30% i ekspozycję na 1-OH-midazolam o mniej niż 20%, czego nie uważa się za istotne klinicznie.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań interakcji z UDCA ani ryfampicyną. W badaniu interakcji z zastosowaniem lipofilowego złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg), przeprowadzonym z udziałem dorosłych, zdrowych kobiet, jednoczesne stosowanie odewiksybatu nie miało wpływu na AUC lewonorgestrelu i powodowało zmniejszenie AUC etynyloestradiolu o 17 %, czego nie uważa się za klinicznie istotne. Nie przeprowadzono badań interakcji z zastosowaniem innych lipofilowych produktów leczniczych, dlatego nie można wykluczyć wpływu na wchłanianie innych produktów leczniczych rozpuszczalnych w tłuszczach. W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów otrzymujących odewiksybat obserwowano zmniejszone stężenie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Należy kontrolować stężenie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Interakcje

Nie oczekuje się żadnych różnic między populacją osób dorosłych a populacją dzieci i młodzieży.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny w trakcie leczenia produktem leczniczym Bylvay stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania odewiksybatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu Bylvay w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy odewiksybat lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Brak wystarczających danych dotyczących przenikania odewiksybatu do mleka zwierząt (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Bylvay, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak dostępnych danych dotyczących ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność lub reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Bylvay nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była biegunka, obserwowana u 7% pacjentów. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli wymieniono działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych u pacjentów z PFIC w wieku od 4 miesięcy do 25 lat (mediana 3 lata 7 miesięcy). Działania niepożądane uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3: Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z PFIC

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka, ból brzuchaa,biegunka krwotoczna, luźne stolce
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Hepatomegalia

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Działania niepożądane

a W tym ból w nadbrzuszu Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego Działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego występowały z 11% częstością u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Bylvay. Działania niepożądane w postaci biegunki, bólu brzucha i luźnych stolców trwały krótko, w większości przez ≤5 dni; mediana czasu do pierwszego wystąpienia wynosiła 16 dni. Wszystkie zgłaszane działania miały charakter łagodny do umiarkowanego i nie miały ciężkiego nasilenia. U dwóch pacjentów wystąpiło działanie niepożądane w postaci istotnej klinicznie biegunki, definiowanej jako biegunka utrzymująca się przez 21 dni lub dłużej bez innej etiologii, o ciężkim nasileniu, wymagająca hospitalizacji lub stanowiąca istotne zdarzenie natury medycznej, bądź której towarzyszyło odwodnienie wymagające doustnego lub dożylnego podawania płynów i (lub) zastosowania innej interwencji medycznej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Działania niepożądane

Przerwanie leczenia z powodu biegunki zgłoszono u 4% pacjentów, a odstawienie produktu leczniczego Bylvay z powodu biegunki u 1%. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie może powodować objawy wynikające ze zbyt dużego natężenia znanego działania farmakodynamicznego produktu leczniczego – głównie biegunkę i dolegliwości dotyczące układu pokarmowego. Maksymalna dawka podawana zdrowym osobom w ramach badań klinicznych wynosiła 10 000 μg odewiksybatu w pojedynczej dawce, czemu nie towarzyszyły żadne niepożądane skutki. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, a w razie konieczności leczenie wspomagające.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób dróg żółciowych i wątroby, inne leki stosowane w chorobach dróg żółciowych, kod ATC: A05AX05 Mechanizm działania Odewiksybat jest odwracalnym, silnym, selektywnym inhibitorem transportera kwasów żółciowych w jelicie krętym (ang. ileal bile acid transporter, IBAT). Działanie farmakodynamiczne Odewiksybat działa miejscowo w dystalnym odcinku jelita krętego, gdzie zmniejsza wychwyt zwrotny kwasów żółciowych i zwiększa klirens kwasów żółciowych przez jelito grube, co prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasów żółciowych w surowicy. Stopień zmniejszenia stężenia kwasów żółciowych w surowicy nie koreluje z ogólnoustrojową farmakokinetyką. Skuteczność kliniczna Skuteczność produktu leczniczego Bylvay u pacjentów z PFIC oceniano w ramach dwóch badań fazy III.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwsze z nich było 24-tygodniowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo u 62 pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem PFIC typu 1 lub 2. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej placebo albo odewiksybat w dawce 40 lub 120 μg/kg na dobę i stratyfikowano według typu PFIC (1 lub 2) i wieku (6 miesięcy do 5 lat, 6 do 12 lat i 13 do ≤18 lat). Z udziału wykluczono pacjentów z nieprawidłowymi wariacjami genu ABCB11 warunkującymi całkowity brak białka BSEP oraz pacjentów z aktywnością AlAT >10 × GGN lub stężeniem bilirubiny >10 × GGN. U 13% pacjentów przeprowadzano wcześniej zabiegi odprowadzania żółci. Po ukończeniu pierwszego badania pacjenci mogli wziąć udział w drugim, 72-tygodniowym badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym w pierwszym badaniu był odsetek pacjentów z co najmniej 70% zmniejszeniem stężenia kwasów żółciowych w surowicy na czczo lub ze stężeniem ≤70 µmol/l w tygodniu 24. Drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pozytywnych ocen świądu u pacjenta w ciągu 24 tygodni leczenia na podstawie skali wyników w ocenie obserwatora (ang. observer-reported outcome, ObsRO). Pozytywną ocenę świądu stanowił wynik ≤1 lub poprawa o co najmniej 1 punkt względem stanu wyjściowego. Oceny świądu przeprowadzano rano i wieczorem, stosując 5-punktową skalę (0-4). Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmianę od stanu wyjściowego do zakończenia leczenia pod względem wzrostu, parametrów snu (wg ObsRO) i aktywności AlAT. Mediana (zakres) wieku pacjentów w pierwszym badaniu wyniosła 3,2 (0,5 do 15,9) lat; 50% uczestników było płci męskiej, a 84% rasy białej. 27% pacjentów chorowało na PFIC typu 1, a 73% na PFIC typu 2.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie wyjściowym 81% pacjentów otrzymywało leczenie UDCA, 66% ryfampicyną, a 89% UDCA i (lub) ryfampicyną. Wyjściowe zaburzenia czynności wątroby według klasyfikacji Childa-Pugha były łagodne u 66% pacjentów i umiarkowane u 34% pacjentów. Wyjściowa średnia (SD) wartość eGFR wynosiła 164 (30,6) ml/min/1,73 m². Wyjściowa średnia (SD) aktywność AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny wynosiły odpowiednio: 99 (116,8) U/l, 101 (69,8) U/l i 3,2 (3,57) mg/dl. Wyjściowy średni (SD) wynik oceny świądu (zakres: 0-4) i stężenie kwasów żółciowych w surowicy były podobne u pacjentów otrzymujących odewiksybat (odpowiednio 2,9 [0,089] i 252,1 [103,0] µmol/l) oraz pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 3,0 [0,143] i 247,5 [101,1] µmol/l). Tabela 4 przedstawia porównanie kluczowych wyników dotyczących skuteczności pomiędzy odewiksybatem a placebo w pierwszym badaniu.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane te przedstawiono w formie graficznej dla 24-tygodniowego okresu leczenia na rycinie 1 (kwasy żółciowe w surowicy) i rycinie 2 (wyniki dotyczące drapania). Tabela 4: Porównanie kluczowych wyników dotyczących skuteczności odewiksybatu w porównaniu z placebo w 24-tygodniowym okresie leczenia u pacjentów z PFIC w pierwszym badaniu

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy dotyczący skuteczności	Placebo(N=20)	Odewiksybat
40 μg/kg mc.na dobę (N=23)	120 μg/kg mc.na dobę (N=19)	Ogółem (N=42)
Odsetek pacjentów ze zmniejszonym stężeniem kwasów żółciowych w surowicy na koniecleczenia
n (%)(95% CI)	0(0,00; 16,84)	10 (43,5)(23,19; 65,51)	4 (21,1)(6,05; 45,57)	14 (33,3)(19,57; 49,55)
Różnica odsetkawzględem placebo (95% CI)		0,44(0,22; 0,66)	0,21(0,02; 0,46)	0,33(0,09; 0,50)
Jednostronna wartość pa		0,0015	0,0174	0,0015
Odsetek pozytywnych ocen świądu w okresie leczenia
Odsetek	28,74	58,31	47,69	53,51
Różnica odsetka (SE) względem placebo(95% CI)b		28,23 (9,18)(9,83; 46,64)	21,71 (9,89)(1,87; 41,54)	24,97 (8,24)(8,45; 41,49)

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją pod względem typu PFIC. Wartości p dla grup dawek skorygowano pod względem liczebności. b Na podstawie średnich najmniejszych kwadratów z analizy modelu kowariancji z wyjściowymi wynikami świądu w dzień i w nocy jako zmiennymi towarzyszącymi oraz grupą leczenia i czynnikami stratyfikacyjnymi (typ PFIC i kategoria wiekowa) jako efektami stałymi. Rycina 1: Średnia (±SE) zmiana stężenia kwasów żółciowych w surowicy (µmol/l) w czasie względem punktu wyjściowego Mean (SE) of Change 0 4 8 12. Tygodnie 18 22 24

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia (SE) zmiana względem pun fr k o t m u w B y a j s ś e ci l o in w e ego 100 50 0 -50 -100 -150 -200 16 20. Weeks -250 Placebo N=20

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat 40 μg/kg/dobę N=23

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat 120 μg/kg/dobę N=19

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat wszystkie dawki N=42

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo 20	20	18	17	16	12	11
40 μg/kg mc. 23	21	21	20	15	14	17
120 μg/kg 19	19	16	16	11	11	15
Wszystkie 42	40	37	36	26	25	32

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów na dobę mc. na dobę dawki Rycina 2: Średnia (±SE) zmiana w skali nasilenia świądu (drapania) w czasie względem punktu wyjściowego 0.5 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 Średnia (SE) zmiana względem punktu wyjściowego Placebo N=20

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat 40 μg/kg/dobę Mean (SE) of Change from Baseline N=23

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat 120 μg/kg/dobę N=19

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat wszystkie dawki N=42 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Tygodnie

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

25. Weeks

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo 20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	18	18	17	17	17	16	15	15	15	15	13	12
40 μg/kg mc. 23	23	23	23	23	23	23	22	22	23	23	23	23	19	19	19	19	20	19	18	19	19	19	19	17
120 μg/kg mc. 19	19	19	19	19	19	19	19	19	18	18	18	18	16	16	16	16	16	16	16	16	16	16	15	14
Wszystkie 42	42	42	42	42	42	42	41	41	41	41	41	41	35	35	35	35	36	35	34	35	35	35	34	31

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów na dobę na dobę dawki Analogicznie do wyników dotyczących zmniejszenia świądu (drapania) odewiksybat zmniejszał również odsetek dni, gdy pacjent wymagał łagodzenia świądu, a także pomocy w zasypianiu i spania z opiekunem. Leczenie odewiksybatem wiązało się także z poprawą wyjściowych wyników badań czynnościowych wątroby (tabela 5). Przedstawiono także wpływ odewiksybatu na parametry wzrostu w ciągu 24 tygodni. Tabela 5: Porównanie wyników dotyczących skuteczności odewiksybatu w porównaniu z placebo w 24-tygodniowym okresie leczenia pod względem wzrostu i wątrobowych parametrów biochemicznych u pacjentów z PFIC w pierwszym badaniu

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy dotyczący skuteczności	Placebo(N=20)	Odewiksybat
40 μg/kg mc. na dobę(N=23)	120 μg/kg mc. nadobę (N=19)	Ogółem (N=42)
Aminotransferaza alaninowa (U/l) (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	76,9 (12,57)	127,7 (34,57)	89,1 (19,95)	110,2 (20,96)
Zmiana do tygodnia 24	3,7 (4,95)	-27,9 (17,97)	-25,3 (22,47)	-26,7 (13,98)
Średnia różnica w		-14,8 (16,63)	-14,9 (17,25)	-14,8 (15,05)
porównaniu z placebo	(-48,3; 18,7)	(-49,6; 19,9)	(-45,1; 15,4)
(95% CI)a
Aminotransferaza asparaginianowa (U/l) (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	90,2 (11,59)	114,2 (17,24)	96,0 (16,13)	106,0 (11,87)
Zmiana do tygodnia 24	4,7 (5,84)	-36,7 (12,21)	-27,0 (19,42)	-32,1 (11,02)
Bilirubina całkowita (µmol/l) (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	53,3 (12,97)	52,2 (10,13)	57,0 (18,05)	54,4 (9,75)
Zmiana do tygodnia 24	-9,6 (15,16)	-23,7 (9,23)	-19,3 (13,62)	-21,7 (7,92)
Wyniki standaryzowane wzrostu (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	-2,26 (0,34)	-1,45 (0,27)	-2,09 (0,37)	-1,74 (0,23)
Zmiana do tygodnia 24	-0,16 (0,10)	0,05 (0,11)	0,00 (0,16)	0,03 (0,09)
Średnia różnica w		0,32 (0,16)	0,15 (0,17)	0,24 (0,14)
porównaniu z placebo	(0,00; 0,65)	(-0,18; 0,48)	(-0,05; 0,53)
(95% CI)a
Wyniki standaryzowane masy ciała (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	-1,52 (0,32)	-0,74 (0,27)	-1,19 (0,35)	-0,94 (0,21)
Zmiana do tygodnia 24	0,10 (0,10)	0,29 (0,11)	0,15 (0,12)	0,22 (0,08)
Średnia różnica w		0,28 (0,14)	0,08 (0,15)	0,18 (0,13)
porównaniu z placebo	(-0,01; 0,57)	(-0,22; 0,37)	(-0,08; 0,44)
(95% CI)a

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie średnich najmniejszych kwadratów z modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów (ang. mixed model for repeated measures, MMRM) z wartością wyjściową jako zmienną towarzyszącą oraz grupą leczenia, wizytą, interakcją leczenie-wizyta, interakcją leczenie-wartość wyjściowa i czynnikami stratyfikacyjnymi (typ PFIC i kategoria wiekowa) jako efektami stałymi. Drugie badanie stanowi śródokresowe odcięcie danych z trwającego 72-tygodniowego badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby z udziałem pacjentów z PFIC otrzymujących produkt leczniczy Bylvay w dawce 120 μg/kg mc. na dobę. U 79 pacjentów (PFIC1 [22%], PFIC2 [51%], PFIC3 [5%] lub PFIC6 [1%]) otrzymujących dawkę 120 μg/kg mc. na dobę przez maksymalnie 48 tygodni zaobserwowano trwały wpływ na zmniejszenie stężenia kwasów żółciowych w surowicy oraz poprawę wyników świądu i aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny całkowitej.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród tych 79 pacjentów 45 poddano ocenie po upływie co najmniej 48 tygodni leczenia odewiksybatem, w tym 13 pacjentów z PFIC1, 30 z PFIC2, 1 pacjent z PFIC3 i 1 pacjent z PFIC6; odpowiednio 9, 21, 4 i 0 pacjentów nie ukończyło jeszcze 48 tygodni leczenia i nadal uczestniczyło w badaniu w momencie odcięcia danych. Łącznie 7 pacjentów z PFIC2 przerwało leczenie odewiksybatem przed upływem 48 tygodni. Poprawa wyników standaryzowanych wzrostu i masy ciała wskazuje na przyspieszenie wzrostu i możliwość odrobienia strat w tym zakresie u rosnących dzieci. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Bylvay w populacji dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy; stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. Wyjątkowe okoliczności Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Odewiksybat w minimalnym stopniu ulega wchłanianiu po podaniu doustnym; dane na temat biodostępności bezwzględnej w organizmie ludzkim nie są dostępne, a szacowana biodostępność względna wynosi <1%. Maksymalne stężenie odewiksybatu w osoczu (C max ) jest osiągane w ciągu 1 do 5 godzin. Symulowane wartości C max w populacji dzieci i młodzieży z PFIC dla dawek 40 i 120 μg/kg mc. na dobę to odpowiednio 0,211 ng/ml i 0,623 ng/ml, a wartości AUC to odpowiednio 2,26 ng × h/ml i 5,99 ng × h/ml. Obserwuje się minimalną kumulację odewiksybatu po podawaniu raz na dobę. Wpływ pokarmów Ogólnoustrojowa ekspozycja na odewiksybat nie warunkuje jego skuteczności. Dlatego też nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wpływu pokarmów. Jednoczesne spożycie wysokotłuszczowego posiłku (800-1000 kalorii, przy około 50% udziale tłuszczu w całkowitej wartości kalorycznej posiłku) powodowało spadek C max i AUC 0-24 odpowiednio o około 72% i 62% w porównaniu z podawaniem na czczo.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku wsypania odewiksybatu do musu jabłkowego obserwowano spadek C max i AUC 0-24 odpowiednio o około 39% i 36% w porównaniu z podawaniem na czczo. Biorąc pod uwag brak zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznej i konieczność wsypywania zawartości kapsułki odewiksybatu do jedzenia w przypadku młodszych dzieci, odewiksybat może być podawany z posiłkiem. Dystrybucja Odewiksybat wiąże się z białkami osocza ludzkiego w ponad 99%. Średnia pozorna objętość dystrybucji (V/F) skorygowana o masę ciała u dzieci dla schematów dawkowania 40 i 120 μg/kg mc. na dobę wynosi odpowiednio 40,3 i 43,7 l/kg. Metabolizm Odewiksybat jest metabolizowany w organizmie ludzkim w minimalnym stopniu. Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym osobom dorosłym pojedynczej dawki 3000 μg odewiksybatu znakowanego izotopem średni procentowy odzysk podanej dawki wyniósł 82,9% w kale i mniej niż 0,002% w moczu. Ponad 97% radioaktywności w kale stanowiła niezmieniona postać odewiksybatu.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie wartości pozornego całkowitego klirensu znormalizowanego względem masy ciała CL/F u dzieci przy schematach dawkowania 40 i 120 μg/kg mc. na dobę wynoszą odpowiednio 26,4 i 23,0 l/kg/h, a średni okres półtrwania to około 2,5 godziny. Liniowość lub nieliniowość Wartości C max i AUC 0-t zwiększają się wraz ze wzrostem dawki w sposób proporcjonalny; niemniej ze względu na wysoką zmienność międzyosobniczą sięgającą około 40% nie można precyzyjnie oszacować proporcjonalności względem dawki. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Ze względu na mechanizm i miejsce działania odewiksybatu w przewodzie pokarmowym nie obserwuje się zależności między ekspozycją ogólnoustrojową a skutkami klinicznymi. Nie ustalono także zależności reakcji od dawki w badanym zakresie dawek 10-200 μg/kg mc. na dobę oraz w odniesieniu do parametrów farmakodynamicznych C4 i FGF19.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce odewiksybatu w zależności od wieku, płci i rasy. Zaburzenia czynności wątroby Większość pacjentów z PFIC wykazuje jakiś stopień zaburzeń czynności wątroby ze względu na swoją chorobę. Metabolizm wątrobowy nie stanowi istotnej drogi eliminacji odewiksybatu. Analiza danych z kontrolowanego placebo badania u pacjentów z PFIC typu 1 i 2 nie wykazała istotnego klinicznie wpływu łagodnych zaburzeń czynności wątroby (stopień A w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę odewiksybatu. Choć wartości CL/F skorygowanego o masę ciała były niższe, a wartości V/F skorygowanego o masę ciała były wyższe u dzieci z PFIC i zaburzeniami czynności wątroby stopnia B w skali Childa-Pugha w porównaniu ze zdrowymi uczestnikami, profil bezpieczeństwa był porównywalny w obu grupach. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Brak jest danych klinicznych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ale wpływ tych zaburzeń powinien być niewielki ze względu na małą ekspozycję ogólnoustrojową i fakt, że odewiksybat nie jest wydalany z moczem. Badania in vitro W badaniach in vitro odewiksybat nie hamował aktywności enzymów CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ani 2D6 w stężeniach istotnych klinicznie, ale wykazano, że jest inhibitorem CYP3A4/5. Odewiksybat nie hamuje transporterów P-gp, białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP), transporterów anionów organicznych (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), transportera kationów organicznych (OCT2) ani białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1 lub MATE2-K). Odewiksybat nie jest substratem BCRP.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa U ciężarnych samic królika rasy białej nowozelandzkiej obserwowano przedwczesny poród/poronienie u dwóch samic królika otrzymujących odewiksybat w okresie organogenezy płodu przy wielokrotności ekspozycji ≥2,3 oczekiwanej ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC 0-24 całkowitego stężenia odewiksybatu w osoczu). We wszystkich grupach dawek zaobserwowano zmniejszenie masy ciała i pobierania pokarmu u samicy (przejściowe przy wielokrotności ekspozycji równej 1,1 oczekiwanej ekspozycji klinicznej).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Począwszy od wielokrotności ekspozycji równej 1,1 klinicznej ekspozycji u człowieka (na podstawie AUC 0-24 całkowitego stężenia odewiksybatu w osoczu), u 7 płodów (1,3% wszystkich płodów samic otrzymujących odewiksybat) we wszystkich grupach dawek występowały wady układu sercowo-naczyniowego (tj. uchyłek komory, mała komora i poszerzony łuk aorty). Wad tych nie obserwowano przy podawaniu odewiksybatu ciężarnym samicom szczura. Ze względu na wyniki badań na królikach nie można wykluczyć wpływu odewiksybatu na rozwój układu sercowo-naczyniowego. Odewiksybat nie miał wpływu na wydajność reprodukcyjną, płodność, rozwój zarodkowo-płodowy ani badania rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów przy ekspozycji równej 133-krotności oczekiwanej ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC 0-24 całkowitego stężenia odewiksybatu w osoczu), w tym u młodych (ekspozycja równa 63-krotności oczekiwanej ekspozycji u ludzi).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Brak jest wystarczających danych dotyczących przenikania odewiksybatu do mleka zwierząt. W badaniach na zwierzętach nie mierzono zawartości odewiksybatu w mleku. W badaniu toksyczności rozwojowej przed- i pourodzeniowej na szczurach wykazano ekspozycję u osesków karmiących samic (3,2-52,1% stężenia odewiksybatu w osoczu karmiących samic). Dlatego też istnieje możliwość przenikania odewiksybatu do mleka ludzkiego.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza Ph. Eur Otoczka kapsułki Bylvay 200 μg i 600 μg kapsułki twarde Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Bylvay 400 μg i 1 200 μg kapsułki twarde Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz do nadruku Szelak Ph. Eur. Glikol propylenowy Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem z pierścieniem gwarancyjnym i zabezpieczającym przed dostępem dzieci.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania: 30 kapsułek twardych 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bylvay 200 mikrogramów kapsułki twarde Bylvay 400 mikrogramów kapsułki twarde Bylvay 600 mikrogramów kapsułki twarde Bylvay 1 200 mikrogramów kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Bylvay 200 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 200 mikrogramom odewiksybatu. Bylvay 400 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 400 mikrogramom odewiksybatu. Bylvay 600 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 600 mikrogramom odewiksybatu. Bylvay 1 200 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 1200 mikrogramom odewiksybatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Bylvay 200 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 0 (21,7 mm × 7,64 mm) z nieprzezroczystym wieczkiem w kolorze kości słoniowej i białym nieprzezroczystym korpusem; z czarnym nadrukiem „A200”.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Bylvay 400 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 3 (15,9 mm × 5,82 mm) z pomarańczowym nieprzezroczystym wieczkiem i białym nieprzezroczystym korpusem; z czarnym nadrukiem „A400”. Bylvay 600 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 0 (21,7 mm × 7,64 mm) z nieprzezroczystym wieczkiem i korpusem w kolorze kości słoniowej; z czarnym nadrukiem „A600”. Bylvay 1200 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 3 (15,9 mm × 5,82 mm) z pomarańczowym nieprzezroczystym wieczkiem i korpusem; z czarnym nadrukiem „A1200”.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Bylvay jest wskazany w leczeniu postępującej rodzinnej cholestazy wewnątrzwątrobowej (ang. progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC) u pacjentów w wieku od 6 miesięcy (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu PFIC. Dawkowanie Zalecana dawka odewiksybatu to 40 μg/kg mc. podawane doustnie raz na dobę rano. Odewiksybat można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Tabela 1 przedstawia moc i liczbę kapsułek, jakie należy przyjmować codziennie w zależności od masy ciała, aby uzyskać dawkę około 40 μg/kg mc. na dobę. Tabela 1: Liczba kapsułek produktu leczniczego Bylvay potrzebna do uzyskania dawki nominalnej 40 μg/kg mc. na dobę

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Liczba kapsułek 200 μg		Liczba kapsułek 400 μg
4 do <7,5	1	lub	nd.
7,5 do <12,5	2	lub	1
12,5 do <17,5	3	lub	nd.
17,5 do <25,5	4	lub	2
25,5 do <35,5	6	lub	3
35,5 do <45,5	8	lub	4
45,5 do <55,5	10	lub	5
≥55,5	12	lub	6

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Dawkowanie

Moc/liczba kapsułek wyróżniona pogrubioną czcionką jest zalecana na podstawie przewidywanej łatwości podawania. Zwiększanie dawki Po rozpoczęciu leczenia odewiksybatem u niektórych pacjentów może stopniowo zmniejszać się nasilenie świądu i stężenie kwasów żółciowych w surowicy. Jeśli po 3 miesiącach ciągłego leczenia nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi klinicznej, dawkę można zwiększyć do 120 μg/kg mc. na dobę (patrz punkt 4.4.). Tabela 2 przedstawia moc i liczbę kapsułek, jakie należy przyjmować codziennie w zależności od masy ciała, aby uzyskać dawkę około 120 μg/kg mc. na dobę, przy maksymalnej dawce dobowej równej 7 200 μg. Tabela 2: Liczba kapsułek produktu leczniczego Bylvay potrzebna do uzyskania dawki nominalnej 120 μg/kg mc. na dobę

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Liczba kapsułek 600 μg		Liczba kapsułek 1 200 μg
4 do <7,5	1	lub	nd.
7,5 do <12,5	2	lub	1
12,5 do <17,5	3	lub	nd.
17,5 do <25,5	4	lub	2
25,5 do <35,5	6	lub	3
35,5 do <45,5	8	lub	4
45,5 do <55,5	10	lub	5
≥55,5	12	lub	6

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Dawkowanie

Moc/liczba kapsułek wyróżniona pogrubioną czcionką jest zalecana na podstawie przewidywanej łatwości podawania. W przypadku pacjentów, którzy nie wykazują korzyści klinicznych po 6 miesiącach ciągłego codziennego leczenia odewiksybatem, należy rozważyć inne leczenie. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki odewiksybatu pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę jak najszybciej, ale tak aby nie przekroczyć jednej dawki na dobę. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania odewiksybatu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD), którzy wymagają hemodializy (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego (patrz punkty 5.1 i 5.2). Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z PFIC i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha). U takich pacjentów niezbędna może być dodatkowa kontrola pod kątem działań niepożądanych po podaniu odewiksybatu (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności odewiksybatu u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Bylvay jest przeznaczony do stosowania doustnego. Produkt leczniczy należy przyjmować rano, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). Większe kapsułki 200 μg i 600 μg należy otworzyć i wsypać ich zawartość do jedzenia lub do płynu, ale można je także połykać w całości.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Dawkowanie

Mniejsze kapsułki 400 μg i 1 200 μg należy połykać w całości, ale można je także otworzyć i wsypać ich zawartość do jedzenia lub do płynu. W przypadku połykania kapsułek w całości pacjent powinien przyjmować je rano i popijać szklanką wody. Podawanie w półpłynnych produktach spożywczych W przypadku otwierania kapsułek i wsypania ich zawartości na półpłynny produkt spożywczy pacjent powinien: • umieścić w miseczce niewielką ilość (30 ml/2 łyżki) półpłynnego produktu spożywczego (jogurt, mus jabłkowy, owsianka, puree z banana lub marchewki, budyń czekoladowy lub kleik ryżowy). Produkt spożywczy powinien mieć temperaturę pokojową lub być schłodzony; • przytrzymując kapsułkę za oba końce w pozycji poziomej, przekręcić je w przeciwnych kierunkach, by otworzyć kapsułkę i wysypać jej zawartość do miseczki.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Dawkowanie

Kapsułkę należy delikatnie postukać, aby wysypać całą zawartość; • powtórzyć powyższą czynność, jeśli w celu podania dawki konieczne jest użycie więcej niż jednej kapsułki; • delikatnie zmieszać łyżeczką zawartość kapsułki z półpłynnym produktem spożywczym; • przyjąć całą dawkę bezpośrednio po zmieszaniu. Mieszaniny nie wolno zostawiać na później; • po przyjęciu dawki wypić szklankę wody; • wyrzucić wszystkie puste kapsułki. Podawanie w płynach (wymaga stosowania strzykawki doustnej) W przypadku otwierania kapsułek i wsypania ich zawartości do płynu opiekun powinien: • trzymać kapsułkę za oba końce w pozycji poziomej, przekręcić je w przeciwnych kierunkach, by otworzyć kapsułkę i wysypać jej zawartość do małego kubka. Kapsułkę należy delikatnie postukać, aby wysypać całą zawartość; • powtórzyć powyższą czynność, jeśli w celu podania dawki konieczne jest użycie więcej niż jednej kapsułki; • dodać 1 łyżeczkę (5 ml) płynu odpowiedniego do wieku dziecka (na przykład mleko matki, mleko modyfikowane lub woda).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Dawkowanie

Pozostawić zawartość kapsułki w płynie na około 5 minut, aby umożliwić całkowite jej zwilżenie (zawartość kapsułki nie rozpuści się); • po 5 minutach umieścić całą końcówkę strzykawki doustnej w małym kubku. Powoli pociągnąć tłok strzykawki w górę, aby pobrać do strzykawki mieszaninę płynu i zawartości kapsułki. Delikatnie nacisnąć tłok ponownie w dół, aby wycisnąć mieszaninę płynu i zawartości kapsułki z powrotem do małego kubka. Powtórzyć czynność 2 do 3 razy, aby zapewnić całkowite wymieszanie zawartości kapsułki z płynem (zawartość kapsułki nie rozpuści się); • pobrać całą zawartość małego kubka do strzykawki, pociągając za tłok na końcu strzykawki; • umieścić końcówkę strzykawki w przedniej części jamy ustnej dziecka, między językiem a policzkiem, a następnie delikatnie nacisnąć tłok, aby wstrzyknąć mieszaninę płynu i zawartości kapsułki w miejsce pomiędzy językiem a policzkiem dziecka.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Dawkowanie

Nie wstrzykiwać mieszaniny płynu i zawartości kapsułki do tylnej części gardła dziecka, ponieważ może to spowodować odruch wymiotny lub zadławienie; • jeśli w małym kubku pozostaną resztki mieszaniny zawartości kapsułki i płynu, powtórzyć poprzednią czynność aż do podania całej dawki. Nie należy zostawiać mieszaniny na później; • dziecko powinno popić dawkę produktu leczniczego mlekiem matki, mlekiem modyfikowanym lub innym płynem odpowiednim do wieku dziecka; • wyrzucić wszystkie puste kapsułki.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mechanizm działania odewiksybatu wymaga zachowania jelitowo-wątrobowego krążenia kwasów żółciowych i transportu soli żółciowych do kanalików żółciowych włosowatych. Choroby, leki lub zabiegi chirurgiczne, które zaburzają perystaltykę przewodu pokarmowego albo jelitowo-wątrobowe krążenie kwasów żółciowych, w tym transport soli żółciowych do kanalików żółciowych włosowatych, mogą zmniejszać skuteczność działania odewiksybatu. Z tego względu, np. pacjenci z PFIC2 z całkowitym brakiem lub niewystarczającą czynnością białka pompy eksportu kwasów żółciowych (ang. Bile Salt Export Pump, BSEP) (tj. pacjenci z PFIC2 podtypu BSEP3), nie wykazują reakcji na odewiksybat. Brak jest danych lub istnieją tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące odewiksybatu w podtypach PFIC innych niż 1 i 2. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć okresowe badania czynności wątroby. Często zgłaszanym działaniem niepożądanym podczas leczenia odewiksybatem jest biegunka. Biegunka może prowadzić do odwodnienia. Należy regularnie kontrolować pacjentów, by zapewnić im odpowiednie nawodnienie podczas epizodów biegunki (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów otrzymujących odewiksybat obserwowano podwyższone wyniki badań czynności wątroby. W przypadku wszystkich pacjentów przed włączeniem produktu leczniczego Bylvay zaleca się ocenę wyników badań czynności wątroby (aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny całkowitej) razem z kontrolą zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. U pacjentów z podwyższonymi parametrami czynności wątroby należy rozważyć częstszą kontrolę.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wszystkich pacjentów przed włączeniem produktu leczniczego Bylvay zaleca się ocenę stężenia witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (witaminy A, D, E) oraz międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) razem z kontrolą zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. Leczenie odewiksybatem może wpływać na wchłanianie produktów leczniczych rozpuszczalnych w tłuszczach (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje zależne od transportera Odewiksybat jest substratem transportera wypływu, tj. glikoproteiny P (P-gp). U zdrowych dorosłych jednoczesne podawanie itrakonazolu, silnego inhibitora P-gp, prowadziło do większej o około 50-60% ekspozycji na odewiksybat w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 7 200 μg odewiksybatu. Wzrost ten nie jest istotny klinicznie. W warunkach in vitro nie stwierdzono żadnych innych potencjalnie istotnych interakcji zależnych od transportera (patrz punkt 5.2). Interakcje zależne od cytochromu P-450 W warunkach in vitro odewiksybat nie indukował enzymów CYP (patrz punkt 5.2). Badania in vitro wykazały, że odewiksybat jest inhibitorem CYP3A4/5 (patrz punkt 5.2). U zdrowych dorosłych jednoczesne stosowanie odewiksybatu zmniejszało pole pod krzywą (AUC) doustnego midazolamu (substratu CYP3A4) o 30% i ekspozycję na 1-OH-midazolam o mniej niż 20%, czego nie uważa się za istotne klinicznie.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań interakcji z UDCA ani ryfampicyną. W badaniu interakcji z zastosowaniem lipofilowego złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg), przeprowadzonym z udziałem dorosłych, zdrowych kobiet, jednoczesne stosowanie odewiksybatu nie miało wpływu na AUC lewonorgestrelu i powodowało zmniejszenie AUC etynyloestradiolu o 17 %, czego nie uważa się za klinicznie istotne. Nie przeprowadzono badań interakcji z zastosowaniem innych lipofilowych produktów leczniczych, dlatego nie można wykluczyć wpływu na wchłanianie innych produktów leczniczych rozpuszczalnych w tłuszczach. W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów otrzymujących odewiksybat obserwowano zmniejszone stężenie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Należy kontrolować stężenie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Interakcje

Nie oczekuje się żadnych różnic między populacją osób dorosłych a populacją dzieci i młodzieży.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny w trakcie leczenia produktem leczniczym Bylvay stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania odewiksybatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu Bylvay w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy odewiksybat lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Brak wystarczających danych dotyczących przenikania odewiksybatu do mleka zwierząt (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Bylvay, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak dostępnych danych dotyczących ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność lub reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Bylvay nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była biegunka, obserwowana u 7% pacjentów. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli wymieniono działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych u pacjentów z PFIC w wieku od 4 miesięcy do 25 lat (mediana 3 lata 7 miesięcy). Działania niepożądane uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3: Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z PFIC

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka, ból brzuchaa,biegunka krwotoczna, luźne stolce
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Hepatomegalia

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Działania niepożądane

a W tym ból w nadbrzuszu Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego Działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego występowały z 11% częstością u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Bylvay. Działania niepożądane w postaci biegunki, bólu brzucha i luźnych stolców trwały krótko, w większości przez ≤5 dni; mediana czasu do pierwszego wystąpienia wynosiła 16 dni. Wszystkie zgłaszane działania miały charakter łagodny do umiarkowanego i nie miały ciężkiego nasilenia. U dwóch pacjentów wystąpiło działanie niepożądane w postaci istotnej klinicznie biegunki, definiowanej jako biegunka utrzymująca się przez 21 dni lub dłużej bez innej etiologii, o ciężkim nasileniu, wymagająca hospitalizacji lub stanowiąca istotne zdarzenie natury medycznej, bądź której towarzyszyło odwodnienie wymagające doustnego lub dożylnego podawania płynów i (lub) zastosowania innej interwencji medycznej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Działania niepożądane

Przerwanie leczenia z powodu biegunki zgłoszono u 4% pacjentów, a odstawienie produktu leczniczego Bylvay z powodu biegunki u 1%. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie może powodować objawy wynikające ze zbyt dużego natężenia znanego działania farmakodynamicznego produktu leczniczego – głównie biegunkę i dolegliwości dotyczące układu pokarmowego. Maksymalna dawka podawana zdrowym osobom w ramach badań klinicznych wynosiła 10 000 μg odewiksybatu w pojedynczej dawce, czemu nie towarzyszyły żadne niepożądane skutki. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, a w razie konieczności leczenie wspomagające.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób dróg żółciowych i wątroby, inne leki stosowane w chorobach dróg żółciowych, kod ATC: A05AX05 Mechanizm działania Odewiksybat jest odwracalnym, silnym, selektywnym inhibitorem transportera kwasów żółciowych w jelicie krętym (ang. ileal bile acid transporter, IBAT). Działanie farmakodynamiczne Odewiksybat działa miejscowo w dystalnym odcinku jelita krętego, gdzie zmniejsza wychwyt zwrotny kwasów żółciowych i zwiększa klirens kwasów żółciowych przez jelito grube, co prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasów żółciowych w surowicy. Stopień zmniejszenia stężenia kwasów żółciowych w surowicy nie koreluje z ogólnoustrojową farmakokinetyką. Skuteczność kliniczna Skuteczność produktu leczniczego Bylvay u pacjentów z PFIC oceniano w ramach dwóch badań fazy III.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwsze z nich było 24-tygodniowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo u 62 pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem PFIC typu 1 lub 2. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej placebo albo odewiksybat w dawce 40 lub 120 μg/kg na dobę i stratyfikowano według typu PFIC (1 lub 2) i wieku (6 miesięcy do 5 lat, 6 do 12 lat i 13 do ≤18 lat). Z udziału wykluczono pacjentów z nieprawidłowymi wariacjami genu ABCB11 warunkującymi całkowity brak białka BSEP oraz pacjentów z aktywnością AlAT >10 × GGN lub stężeniem bilirubiny >10 × GGN. U 13% pacjentów przeprowadzano wcześniej zabiegi odprowadzania żółci. Po ukończeniu pierwszego badania pacjenci mogli wziąć udział w drugim, 72-tygodniowym badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym w pierwszym badaniu był odsetek pacjentów z co najmniej 70% zmniejszeniem stężenia kwasów żółciowych w surowicy na czczo lub ze stężeniem ≤70 µmol/l w tygodniu 24. Drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pozytywnych ocen świądu u pacjenta w ciągu 24 tygodni leczenia na podstawie skali wyników w ocenie obserwatora (ang. observer-reported outcome, ObsRO). Pozytywną ocenę świądu stanowił wynik ≤1 lub poprawa o co najmniej 1 punkt względem stanu wyjściowego. Oceny świądu przeprowadzano rano i wieczorem, stosując 5-punktową skalę (0-4). Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmianę od stanu wyjściowego do zakończenia leczenia pod względem wzrostu, parametrów snu (wg ObsRO) i aktywności AlAT. Mediana (zakres) wieku pacjentów w pierwszym badaniu wyniosła 3,2 (0,5 do 15,9) lat; 50% uczestników było płci męskiej, a 84% rasy białej. 27% pacjentów chorowało na PFIC typu 1, a 73% na PFIC typu 2.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie wyjściowym 81% pacjentów otrzymywało leczenie UDCA, 66% ryfampicyną, a 89% UDCA i (lub) ryfampicyną. Wyjściowe zaburzenia czynności wątroby według klasyfikacji Childa-Pugha były łagodne u 66% pacjentów i umiarkowane u 34% pacjentów. Wyjściowa średnia (SD) wartość eGFR wynosiła 164 (30,6) ml/min/1,73 m². Wyjściowa średnia (SD) aktywność AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny wynosiły odpowiednio: 99 (116,8) U/l, 101 (69,8) U/l i 3,2 (3,57) mg/dl. Wyjściowy średni (SD) wynik oceny świądu (zakres: 0-4) i stężenie kwasów żółciowych w surowicy były podobne u pacjentów otrzymujących odewiksybat (odpowiednio 2,9 [0,089] i 252,1 [103,0] µmol/l) oraz pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 3,0 [0,143] i 247,5 [101,1] µmol/l). Tabela 4 przedstawia porównanie kluczowych wyników dotyczących skuteczności pomiędzy odewiksybatem a placebo w pierwszym badaniu.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane te przedstawiono w formie graficznej dla 24-tygodniowego okresu leczenia na rycinie 1 (kwasy żółciowe w surowicy) i rycinie 2 (wyniki dotyczące drapania). Tabela 4: Porównanie kluczowych wyników dotyczących skuteczności odewiksybatu w porównaniu z placebo w 24-tygodniowym okresie leczenia u pacjentów z PFIC w pierwszym badaniu

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy dotyczący skuteczności	Placebo(N=20)	Odewiksybat
40 μg/kg mc.na dobę (N=23)	120 μg/kg mc.na dobę (N=19)	Ogółem (N=42)
Odsetek pacjentów ze zmniejszonym stężeniem kwasów żółciowych w surowicy na koniecleczenia
n (%)(95% CI)	0(0,00; 16,84)	10 (43,5)(23,19; 65,51)	4 (21,1)(6,05; 45,57)	14 (33,3)(19,57; 49,55)
Różnica odsetkawzględem placebo (95% CI)		0,44(0,22; 0,66)	0,21(0,02; 0,46)	0,33(0,09; 0,50)
Jednostronna wartość pa		0,0015	0,0174	0,0015
Odsetek pozytywnych ocen świądu w okresie leczenia
Odsetek	28,74	58,31	47,69	53,51
Różnica odsetka (SE) względem placebo(95% CI)b		28,23 (9,18)(9,83; 46,64)	21,71 (9,89)(1,87; 41,54)	24,97 (8,24)(8,45; 41,49)

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją pod względem typu PFIC. Wartości p dla grup dawek skorygowano pod względem liczebności. b Na podstawie średnich najmniejszych kwadratów z analizy modelu kowariancji z wyjściowymi wynikami świądu w dzień i w nocy jako zmiennymi towarzyszącymi oraz grupą leczenia i czynnikami stratyfikacyjnymi (typ PFIC i kategoria wiekowa) jako efektami stałymi. Rycina 1: Średnia (±SE) zmiana stężenia kwasów żółciowych w surowicy (µmol/l) w czasie względem punktu wyjściowego Mean (SE) of Change 0 4 8 12. Tygodnie 18 22 24

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia (SE) zmiana względem pun fr k o t m u w B y a j s ś e ci l o in w e ego 100 50 0 -50 -100 -150 -200 16 20. Weeks -250 Placebo N=20

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat 40 μg/kg/dobę N=23

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat 120 μg/kg/dobę N=19

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat wszystkie dawki N=42

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo 20	20	18	17	16	12	11
40 μg/kg mc. 23	21	21	20	15	14	17
120 μg/kg 19	19	16	16	11	11	15
Wszystkie 42	40	37	36	26	25	32

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów na dobę mc. na dobę dawki Rycina 2: Średnia (±SE) zmiana w skali nasilenia świądu (drapania) w czasie względem punktu wyjściowego 0.5 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 Średnia (SE) zmiana względem punktu wyjściowego Placebo N=20

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat 40 μg/kg/dobę Mean (SE) of Change from Baseline N=23

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat 120 μg/kg/dobę N=19

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat wszystkie dawki N=42 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Tygodnie

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

25. Weeks

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo 20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	18	18	17	17	17	16	15	15	15	15	13	12
40 μg/kg mc. 23	23	23	23	23	23	23	22	22	23	23	23	23	19	19	19	19	20	19	18	19	19	19	19	17
120 μg/kg mc. 19	19	19	19	19	19	19	19	19	18	18	18	18	16	16	16	16	16	16	16	16	16	16	15	14
Wszystkie 42	42	42	42	42	42	42	41	41	41	41	41	41	35	35	35	35	36	35	34	35	35	35	34	31

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów na dobę na dobę dawki Analogicznie do wyników dotyczących zmniejszenia świądu (drapania) odewiksybat zmniejszał również odsetek dni, gdy pacjent wymagał łagodzenia świądu, a także pomocy w zasypianiu i spania z opiekunem. Leczenie odewiksybatem wiązało się także z poprawą wyjściowych wyników badań czynnościowych wątroby (tabela 5). Przedstawiono także wpływ odewiksybatu na parametry wzrostu w ciągu 24 tygodni. Tabela 5: Porównanie wyników dotyczących skuteczności odewiksybatu w porównaniu z placebo w 24-tygodniowym okresie leczenia pod względem wzrostu i wątrobowych parametrów biochemicznych u pacjentów z PFIC w pierwszym badaniu

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy dotyczący skuteczności	Placebo(N=20)	Odewiksybat
40 μg/kg mc. na dobę(N=23)	120 μg/kg mc. nadobę (N=19)	Ogółem (N=42)
Aminotransferaza alaninowa (U/l) (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	76,9 (12,57)	127,7 (34,57)	89,1 (19,95)	110,2 (20,96)
Zmiana do tygodnia 24	3,7 (4,95)	-27,9 (17,97)	-25,3 (22,47)	-26,7 (13,98)
Średnia różnica w		-14,8 (16,63)	-14,9 (17,25)	-14,8 (15,05)
porównaniu z placebo	(-48,3; 18,7)	(-49,6; 19,9)	(-45,1; 15,4)
(95% CI)a
Aminotransferaza asparaginianowa (U/l) (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	90,2 (11,59)	114,2 (17,24)	96,0 (16,13)	106,0 (11,87)
Zmiana do tygodnia 24	4,7 (5,84)	-36,7 (12,21)	-27,0 (19,42)	-32,1 (11,02)
Bilirubina całkowita (µmol/l) (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	53,3 (12,97)	52,2 (10,13)	57,0 (18,05)	54,4 (9,75)
Zmiana do tygodnia 24	-9,6 (15,16)	-23,7 (9,23)	-19,3 (13,62)	-21,7 (7,92)
Wyniki standaryzowane wzrostu (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	-2,26 (0,34)	-1,45 (0,27)	-2,09 (0,37)	-1,74 (0,23)
Zmiana do tygodnia 24	-0,16 (0,10)	0,05 (0,11)	0,00 (0,16)	0,03 (0,09)
Średnia różnica w		0,32 (0,16)	0,15 (0,17)	0,24 (0,14)
porównaniu z placebo	(0,00; 0,65)	(-0,18; 0,48)	(-0,05; 0,53)
(95% CI)a
Wyniki standaryzowane masy ciała (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	-1,52 (0,32)	-0,74 (0,27)	-1,19 (0,35)	-0,94 (0,21)
Zmiana do tygodnia 24	0,10 (0,10)	0,29 (0,11)	0,15 (0,12)	0,22 (0,08)
Średnia różnica w		0,28 (0,14)	0,08 (0,15)	0,18 (0,13)
porównaniu z placebo	(-0,01; 0,57)	(-0,22; 0,37)	(-0,08; 0,44)
(95% CI)a

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie średnich najmniejszych kwadratów z modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów (ang. mixed model for repeated measures, MMRM) z wartością wyjściową jako zmienną towarzyszącą oraz grupą leczenia, wizytą, interakcją leczenie-wizyta, interakcją leczenie-wartość wyjściowa i czynnikami stratyfikacyjnymi (typ PFIC i kategoria wiekowa) jako efektami stałymi. Drugie badanie stanowi śródokresowe odcięcie danych z trwającego 72-tygodniowego badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby z udziałem pacjentów z PFIC otrzymujących produkt leczniczy Bylvay w dawce 120 μg/kg mc. na dobę. U 79 pacjentów (PFIC1 [22%], PFIC2 [51%], PFIC3 [5%] lub PFIC6 [1%]) otrzymujących dawkę 120 μg/kg mc. na dobę przez maksymalnie 48 tygodni zaobserwowano trwały wpływ na zmniejszenie stężenia kwasów żółciowych w surowicy oraz poprawę wyników świądu i aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny całkowitej.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród tych 79 pacjentów 45 poddano ocenie po upływie co najmniej 48 tygodni leczenia odewiksybatem, w tym 13 pacjentów z PFIC1, 30 z PFIC2, 1 pacjent z PFIC3 i 1 pacjent z PFIC6; odpowiednio 9, 21, 4 i 0 pacjentów nie ukończyło jeszcze 48 tygodni leczenia i nadal uczestniczyło w badaniu w momencie odcięcia danych. Łącznie 7 pacjentów z PFIC2 przerwało leczenie odewiksybatem przed upływem 48 tygodni. Poprawa wyników standaryzowanych wzrostu i masy ciała wskazuje na przyspieszenie wzrostu i możliwość odrobienia strat w tym zakresie u rosnących dzieci. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Bylvay w populacji dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy; stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. Wyjątkowe okoliczności Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Odewiksybat w minimalnym stopniu ulega wchłanianiu po podaniu doustnym; dane na temat biodostępności bezwzględnej w organizmie ludzkim nie są dostępne, a szacowana biodostępność względna wynosi <1%. Maksymalne stężenie odewiksybatu w osoczu (C max ) jest osiągane w ciągu 1 do 5 godzin. Symulowane wartości C max w populacji dzieci i młodzieży z PFIC dla dawek 40 i 120 μg/kg mc. na dobę to odpowiednio 0,211 ng/ml i 0,623 ng/ml, a wartości AUC to odpowiednio 2,26 ng × h/ml i 5,99 ng × h/ml. Obserwuje się minimalną kumulację odewiksybatu po podawaniu raz na dobę. Wpływ pokarmów Ogólnoustrojowa ekspozycja na odewiksybat nie warunkuje jego skuteczności. Dlatego też nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wpływu pokarmów. Jednoczesne spożycie wysokotłuszczowego posiłku (800-1000 kalorii, przy około 50% udziale tłuszczu w całkowitej wartości kalorycznej posiłku) powodowało spadek C max i AUC 0-24 odpowiednio o około 72% i 62% w porównaniu z podawaniem na czczo.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku wsypania odewiksybatu do musu jabłkowego obserwowano spadek C max i AUC 0-24 odpowiednio o około 39% i 36% w porównaniu z podawaniem na czczo. Biorąc pod uwag brak zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznej i konieczność wsypywania zawartości kapsułki odewiksybatu do jedzenia w przypadku młodszych dzieci, odewiksybat może być podawany z posiłkiem. Dystrybucja Odewiksybat wiąże się z białkami osocza ludzkiego w ponad 99%. Średnia pozorna objętość dystrybucji (V/F) skorygowana o masę ciała u dzieci dla schematów dawkowania 40 i 120 μg/kg mc. na dobę wynosi odpowiednio 40,3 i 43,7 l/kg. Metabolizm Odewiksybat jest metabolizowany w organizmie ludzkim w minimalnym stopniu. Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym osobom dorosłym pojedynczej dawki 3000 μg odewiksybatu znakowanego izotopem średni procentowy odzysk podanej dawki wyniósł 82,9% w kale i mniej niż 0,002% w moczu. Ponad 97% radioaktywności w kale stanowiła niezmieniona postać odewiksybatu.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie wartości pozornego całkowitego klirensu znormalizowanego względem masy ciała CL/F u dzieci przy schematach dawkowania 40 i 120 μg/kg mc. na dobę wynoszą odpowiednio 26,4 i 23,0 l/kg/h, a średni okres półtrwania to około 2,5 godziny. Liniowość lub nieliniowość Wartości C max i AUC 0-t zwiększają się wraz ze wzrostem dawki w sposób proporcjonalny; niemniej ze względu na wysoką zmienność międzyosobniczą sięgającą około 40% nie można precyzyjnie oszacować proporcjonalności względem dawki. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Ze względu na mechanizm i miejsce działania odewiksybatu w przewodzie pokarmowym nie obserwuje się zależności między ekspozycją ogólnoustrojową a skutkami klinicznymi. Nie ustalono także zależności reakcji od dawki w badanym zakresie dawek 10-200 μg/kg mc. na dobę oraz w odniesieniu do parametrów farmakodynamicznych C4 i FGF19.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce odewiksybatu w zależności od wieku, płci i rasy. Zaburzenia czynności wątroby Większość pacjentów z PFIC wykazuje jakiś stopień zaburzeń czynności wątroby ze względu na swoją chorobę. Metabolizm wątrobowy nie stanowi istotnej drogi eliminacji odewiksybatu. Analiza danych z kontrolowanego placebo badania u pacjentów z PFIC typu 1 i 2 nie wykazała istotnego klinicznie wpływu łagodnych zaburzeń czynności wątroby (stopień A w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę odewiksybatu. Choć wartości CL/F skorygowanego o masę ciała były niższe, a wartości V/F skorygowanego o masę ciała były wyższe u dzieci z PFIC i zaburzeniami czynności wątroby stopnia B w skali Childa-Pugha w porównaniu ze zdrowymi uczestnikami, profil bezpieczeństwa był porównywalny w obu grupach. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Brak jest danych klinicznych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ale wpływ tych zaburzeń powinien być niewielki ze względu na małą ekspozycję ogólnoustrojową i fakt, że odewiksybat nie jest wydalany z moczem. Badania in vitro W badaniach in vitro odewiksybat nie hamował aktywności enzymów CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ani 2D6 w stężeniach istotnych klinicznie, ale wykazano, że jest inhibitorem CYP3A4/5. Odewiksybat nie hamuje transporterów P-gp, białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP), transporterów anionów organicznych (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), transportera kationów organicznych (OCT2) ani białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1 lub MATE2-K). Odewiksybat nie jest substratem BCRP.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa U ciężarnych samic królika rasy białej nowozelandzkiej obserwowano przedwczesny poród/poronienie u dwóch samic królika otrzymujących odewiksybat w okresie organogenezy płodu przy wielokrotności ekspozycji ≥2,3 oczekiwanej ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC 0-24 całkowitego stężenia odewiksybatu w osoczu). We wszystkich grupach dawek zaobserwowano zmniejszenie masy ciała i pobierania pokarmu u samicy (przejściowe przy wielokrotności ekspozycji równej 1,1 oczekiwanej ekspozycji klinicznej).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Począwszy od wielokrotności ekspozycji równej 1,1 klinicznej ekspozycji u człowieka (na podstawie AUC 0-24 całkowitego stężenia odewiksybatu w osoczu), u 7 płodów (1,3% wszystkich płodów samic otrzymujących odewiksybat) we wszystkich grupach dawek występowały wady układu sercowo-naczyniowego (tj. uchyłek komory, mała komora i poszerzony łuk aorty). Wad tych nie obserwowano przy podawaniu odewiksybatu ciężarnym samicom szczura. Ze względu na wyniki badań na królikach nie można wykluczyć wpływu odewiksybatu na rozwój układu sercowo-naczyniowego. Odewiksybat nie miał wpływu na wydajność reprodukcyjną, płodność, rozwój zarodkowo-płodowy ani badania rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów przy ekspozycji równej 133-krotności oczekiwanej ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC 0-24 całkowitego stężenia odewiksybatu w osoczu), w tym u młodych (ekspozycja równa 63-krotności oczekiwanej ekspozycji u ludzi).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Brak jest wystarczających danych dotyczących przenikania odewiksybatu do mleka zwierząt. W badaniach na zwierzętach nie mierzono zawartości odewiksybatu w mleku. W badaniu toksyczności rozwojowej przed- i pourodzeniowej na szczurach wykazano ekspozycję u osesków karmiących samic (3,2-52,1% stężenia odewiksybatu w osoczu karmiących samic). Dlatego też istnieje możliwość przenikania odewiksybatu do mleka ludzkiego.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza Ph. Eur Otoczka kapsułki Bylvay 200 μg i 600 μg kapsułki twarde Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Bylvay 400 μg i 1 200 μg kapsułki twarde Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz do nadruku Szelak Ph. Eur. Glikol propylenowy Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem z pierścieniem gwarancyjnym i zabezpieczającym przed dostępem dzieci.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania: 30 kapsułek twardych 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO KAYFANDA 200 mikrogramów kapsułki twarde KAYFANDA 400 mikrogramów kapsułki twarde KAYFANDA 600 mikrogramów kapsułki twarde KAYFANDA 1200 mikrogramów kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY KAYFANDA 200 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 200 mikrogramom odewiksybatu. KAYFANDA 400 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 400 mikrogramom odewiksybatu. KAYFANDA 600 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 600 mikrogramom odewiksybatu. KAYFANDA 1200 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 1200 mikrogramom odewiksybatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda KAYFANDA 200 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 0 (21,7 mm × 7,64 mm) z nieprzezroczystym wieczkiem w kolorze kości słoniowej i białym nieprzezroczystym korpusem; z czarnym nadrukiem „A200”. KAYFANDA 400 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 3 (15,9 mm × 5,82 mm) z pomarańczowym nieprzezroczystym wieczkiem i białym nieprzezroczystym korpusem; z czarnym nadrukiem „A400”. KAYFANDA 600 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 0 (21,7 mm × 7,64 mm) z nieprzezroczystym wieczkiem i korpusem w kolorze kości słoniowej; z czarnym nadrukiem „A600”. KAYFANDA 1200 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 3 (15,9 mm × 5,82 mm) z pomarańczowym nieprzezroczystym wieczkiem i korpusem; z czarnym nadrukiem „A1200”.

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy KAYFANDA jest wskazany w leczeniu świądu cholestatycznego u pacjentów z zespołem Alagille’a (ALGS) w wieku od 6 miesięcy (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu ALGS. Dawkowanie Zalecana dawka odewiksybatu to 120 μg/kg mc. podawana doustnie raz na dobę rano. Odewiksybat można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. W Tabeli 1 przedstawiono moc i liczbę kapsułek, jakie należy przyjmować codziennie w zależności od masy ciała, aby uzyskać dawkę około 120 μg/kg mc. na dobę, przy maksymalnej dawce dobowej równej 7 200 μg/kg mc. Tabela 1: Liczba kapsułek odewiksybatu potrzebna do uzyskania dawki nominalnej 120 μg/kg mc. na dobę

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Dawka całkowita (μg)	Liczba kapsułek600 μg		Liczba kapsułek1 200 μg
4 do <7,5	600	1	lub	nie dotyczy (nd.)
7,5 do <12,5	1 200	2	lub	1
12,5 do <17,5	1 800	3	lub	nd.
17,5 do <25,5	2 400	4	lub	2
25,5 do <35,5	3 600	6	lub	3
35,5 do <45,5	4 800	8	lub	4
45,5 do <55,5	6 000	10	lub	5
≥55,5	7 200	12	lub	6

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Dawkowanie

Moc/liczba kapsułek wyróżniona pogrubioną czcionką jest zalecana na podstawie przewidywanej łatwości podawania. Jeśli to konieczne, można połączyć dowolną z czterech mocy kapsułek, aby uzyskać dawkę nominalną. Zmniejszenie dawki Można rozważyć zmniejszenie dawki do 40 μg/kg mc. na dobę, jeśli wystąpią problemy z tolerancją, tj. ciężka lub wymagająca nawodnienia dożylnego biegunka trwająca ≥ 3 dni (patrz punkt 4.4) bez innych stwierdzonych przyczyn. Po rozwiązaniu problemów z tolerancją należy zwiększyć dawkę do 120 μg/kg mc. na dobę. W Tabeli 2 przedstawiono moc i liczbę kapsułek, jakie należy przyjmować codziennie w zależności od masy ciała, aby uzyskać dawkę około 40 μg/kg mc. Tabela 2: Liczba kapsułek odewiksybatu potrzebna do uzyskania dawki nominalnej 40 μg/kg mc. na dobę

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Dawka całkowita (μg)	Liczba kapsułek200 μg		Liczba kapsułek400 μg
4 to < 7.5	200	1	lub	nd.
7.5 to < 12.5	400	2	lub	1
12.5 to < 17.5	600	3	lub	nd.
17.5 to < 25.5	800	4	lub	2
25.5 to < 35.5	1 200	6	lub	3
35.5 to < 45.5	1 600	8	lub	4
45.5 to < 55.5	2 000	10	lub	5
≥ 55.5	2 400	12	lub	6

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Dawkowanie

Moc/liczba kapsułek wyróżniona pogrubioną czcionką jest zalecana na podstawie przewidywanej łatwości podawania. Jeśli to konieczne, można połączyć dowolną z czterech mocy kapsułek, aby uzyskać dawkę nominalną. W przypadku pacjentów, którzy nie wykazują korzyści klinicznych po 6 miesiącach ciągłego codziennego leczenia odewiksybatem, należy rozważyć inne leczenie. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki odewiksybatu pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę jak najszybciej, ale tak aby nie zastosować więcej niż jednej dawki na dobę. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania odewiksybatu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD), którzy wymagają hemodializy.

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Dawkowanie

Jednakże ze względu na minimalne stężenia w osoczu i znikome wydalanie przez nerki, nie jest konieczne dostosowanie dawki u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego (patrz punkty 5.1 i 5.2). Nie zbadano w wystarczającym stopniu stosowania odewiksybatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha). Ze względu na minimalną absorpcję nie jest konieczne dostosowanie dawki. Zaleca się jednak bardzo dokładna kontrolę pacjentów ze schyłkową chorobą wątroby lub zaburzeniami czynności wątroby w stanie progresji lub dekompensacji (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności odewiksybatu u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy KAYFANDA jest przeznaczony do stosowania doustnego.

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Dawkowanie

Produkt leczniczy należy przyjmować rano, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). Większe kapsułki 200 μg i 600 μg należy otworzyć i wsypać ich zawartość do jedzenia lub do płynu, ale można je także połykać w całości. Mniejsze kapsułki 400 μg i 1 200 μg należy połykać w całości, ale można je także otworzyć i wsypać ich zawartość do jedzenia lub do płynu. W przypadku połykania kapsułek w całości pacjent powinien przyjmować je rano i popijać szklanką wody. Podawanie w półpłynnych produktach spożywczych W przypadku otwierania kapsułek i wsypania ich zawartości na półpłynny produkt spożywczy pacjent lub opiekun powinien: • umieścić w miseczce niewielką ilość (30 ml/2 łyżki) półpłynnego produktu spożywczego (jogurt, mus jabłkowy, owsianka, puree z banana lub marchewki, budyń czekoladowy lub kleik ryżowy).

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Dawkowanie

Produkt spożywczy powinien mieć temperaturę pokojową lub niższą; • przytrzymując kapsułkę za oba końce w pozycji poziomej, przekręcić je w przeciwnych kierunkach, by otworzyć kapsułkę i wysypać jej zawartość do miseczki. Kapsułkę należy delikatnie postukać, aby wysypać całą zawartość; • powtórzyć powyższą czynność, jeśli w celu podania dawki konieczne jest użycie więcej niż jednej kapsułki; • delikatnie zmieszać łyżeczką zawartość kapsułki z półpłynnym produktem spożywczym; • przyjąć całą dawkę bezpośrednio po zmieszaniu. Mieszaniny nie wolno zostawiać na później; • po przyjęciu dawki wypić szklankę wody; • wyrzucić wszystkie puste kapsułki. Podawanie w płynach (wymaga stosowania strzykawki doustnej) W przypadku otwierania kapsułek i wsypania ich zawartości do płynu pacjent lub opiekun powinien: • trzymać kapsułkę za oba końce w pozycji poziomej, przekręcić je w przeciwnych kierunkach, by otworzyć kapsułkę i wysypać jej zawartość do małego kubka.

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Dawkowanie

Kapsułkę należy delikatnie postukać, aby wysypać całą zawartość; • powtórzyć powyższą czynność, jeśli w celu podania dawki konieczne jest użycie więcej niż jednej kapsułki; • dodać 1 łyżeczkę (5 ml) płynu odpowiedniego do wieku dziecka (na przykład mleko matki, mleko modyfikowane lub woda). Pozostawić zawartość kapsułki w płynie na około 5 minut, aby umożliwić całkowite jej zwilżenie (zawartość kapsułki nie rozpuści się); • po 5 minutach umieścić całą końcówkę strzykawki doustnej w małym kubku. Powoli pociągnąć tłok strzykawki w górę, aby pobrać do strzykawki mieszaninę płynu i zawartości kapsułki. Delikatnie nacisnąć tłok ponownie w dół, aby wycisnąć mieszaninę płynu i zawartości kapsułki z powrotem do małego kubka. Powtórzyć czynność 2 do 3 razy, aby zapewnić całkowite wymieszanie zawartości kapsułki z płynem (zawartość kapsułki nie rozpuści się); • pobrać całą zawartość małego kubka do strzykawki, pociągając za tłok na końcu strzykawki; • umieścić końcówkę strzykawki w przedniej części jamy ustnej dziecka, między językiem a policzkiem, a następnie delikatnie nacisnąć tłok, aby wstrzyknąć mieszaninę płynu i zawartości kapsułki w miejsce pomiędzy językiem a policzkiem dziecka.

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Dawkowanie

Nie wstrzykiwać mieszaniny płynu i zawartości kapsułki do tylnej części gardła dziecka, ponieważ może to spowodować odruch wymiotny lub zadławienie; • jeśli w małym kubku pozostaną resztki mieszaniny zawartości kapsułki i płynu, powtórzyć poprzednią czynność aż do podania całej dawki. Nie należy zostawiać mieszaniny na później; • dziecko powinno popić dawkę produktu leczniczego mlekiem matki, mlekiem modyfikowanym lub innym płynem odpowiednim do wieku dziecka; • wyrzucić wszystkie puste kapsułki.

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Krążenie jelitowo-wątrobowe Mechanizm działania odewiksybatu wymaga zachowania jelitowo-wątrobowego krążenia kwasów żółciowych i transportu soli żółciowych do kanalików żółciowych włosowatych. Choroby, leki lub zabiegi chirurgiczne, które zaburzają perystaltykę przewodu pokarmowego albo jelitowo-wątrobowe krążenie kwasów żółciowych, w tym transport soli żółciowych do kanalików żółciowych włosowatych, mogą zmniejszać skuteczność odewiksybatu. Biegunka Często zgłaszanym działaniem niepożądanym podczas leczenia odewiksybatem jest biegunka. Biegunka może prowadzić do odwodnienia. Należy regularnie kontrolować pacjentów, by zapewnić im odpowiednie nawodnienie podczas epizodów biegunki (patrz punkt 4.8). Kontrolowanie czynności wątroby Podczas leczenia odewiksybatem obserwowano zwiększoną aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT) i gamma-glutamylotransferazy (γ-GT) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Specjalne środki ostrozności

Obecnie nie jest znane znaczenie kliniczne ani długoterminowy wpływ tych działań. Zaleca się kontrolę czynności wątroby przed rozpoczęciem przyjmowania odewiksybatu oraz 6 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć okresowe badania czynności wątroby. Wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach W przypadku wszystkich pacjentów przed włączeniem odewiksybatu zaleca się ocenę stężenia witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (witaminy A, D, E) oraz wartością międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) razem z kontrolą zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. W przypadku rozpoznania niedoboru witamin rozpuszczalnych w tłuszczach należy zastosować leczenie uzupełniające

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Witaminy rozpuszczalne w tłuszczach W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów otrzymujących odewiksybat obserwowano zmniejszone stężenie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Należy kontrolować stężenie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (patrz punkt 4.4). Interakcje zależne od transportera Odewiksybat jest substratem transportera wypływu, tj. glikoproteiny P (P-gp). U zdrowych dorosłych jednoczesne podawanie itrakonazolu, silnego inhibitora P-gp, prowadziło do większej o około 50-60% ekspozycji na odewiksybat w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 7200 μg odewiksybatu. Wzrost ten nie jest istotny klinicznie. W warunkach in vitro nie stwierdzono żadnych innych potencjalnie istotnych interakcji zależnych od transportera (patrz punkt 5.2). Interakcje zależne od cytochromu (CYP) P450 W warunkach in vitro odewiksybat nie indukował enzymów CYP (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Interakcje

Badania in vitro wykazały, że odewiksybat jest inhibitorem CYP3A4/5 (patrz punkt 5.2). U zdrowych dorosłych jednoczesne stosowanie odewiksybatu zmniejszało pole pod krzywą (AUC) doustnego midazolamu (substratu CYP3A4) o 30% i ekspozycję na 1-OH-midazolam o mniej niż 20%, czego nie uważa się za istotne klinicznie. Kwas ursodeoksycholowy (UDCA) i ryfampicyna Nie przeprowadzono badań interakcji z UDCA ani ryfampicyną. Lipofilowe produkty lecznicze W badaniu interakcji z zastosowaniem lipofilowego złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg), przeprowadzonym z udziałem dorosłych, zdrowych kobiet, jednoczesne stosowanie odewiksybatu nie miało wpływu na AUC lewonorgestrelu i powodowało zmniejszenie AUC etynyloestradiolu o 17%, czego nie uważa się za klinicznie istotne.

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań interakcji z zastosowaniem innych lipofilowych produktów leczniczych, dlatego nie można wykluczyć wpływu na wchłanianie innych produktów leczniczych rozpuszczalnych w tłuszczach. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Nie oczekuje się żadnych różnic między populacją osób dorosłych a populacją dzieci i młodzieży.

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny w trakcie leczenia odewiksybatem stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania odewiksybatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania odewiksybatu w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy odewiksybat lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Brak wystarczających danych dotyczących przenikania odewiksybatu do mleka zwierząt (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie odewiksybatem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących ludzi.

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność lub reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Odewiksybat nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów z ALGS leczonych odewiksybatem w badaniach klinicznych była biegunka (11,5%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W Tabeli 3 przedstawiono działania niepożądane stwierdzone u pacjentów z ALGS. Działania niepożądane uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów oraz według częstości występowania. Częstości określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3: Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów z ALGS

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo często	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka*	ból brzuchaa*, wymioty*
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		zwiększona aktywność enzymu wątrobowegob

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Działania niepożądane

a W tym ból w nadbrzuszu b W tym zwiększona aktywność enzymu wątrobowego, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy (patrz punkt 4.4) *Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego PFIC Działania niepożądane w postaci biegunki występowały z częstością 11,5% u pacjentów z ALGS leczonych odewiksybatem. Mediana czasu do wystąpienia biegunki wyniosła 14,5 dnia, a mediana czasu trwania biegunki 4 dni. U 5,8% pacjentów wystąpiła istotna klinicznie biegunka utrzymująca się przez 3 dni lub dłużej bez innej etiologii (patrz punkt 4.4). Nie odnotowano żadnych przerw w leczeniu ani przerwania leczenia z powodu biegunki. Działania niepożądane w postaci bólu brzucha i wymiotów zgłoszono odpowiednio u 7,7% i 3,8% pacjentów; żadnemu nie towarzyszyły działania niepożądane w postaci biegunki.

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia bólu brzucha wyniosła 1,5 dnia, a mediana czasu trwania bólu brzucha wyniosła 6 dni. W przypadku wymiotów mediana czasu do wystąpienia wymiotów wyniosła 2,5 dnia, a mediana czasu trwania wymiotów wyniosła 13,5 dnia. Z wyjątkiem jednego przypadku przerwania leczenia z powodu bólu brzucha, nie odnotowano żadnych innych przerw lub przerwania leczenia z powodu bólu brzucha lub wymiotów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie może powodować objawy wynikające ze zbyt dużego natężenia znanego działania farmakodynamicznego produktu leczniczego – głównie biegunkę. Maksymalna dawka podawana zdrowym dorosłym osobom w ramach badań klinicznych wynosiła 10 000 μg odewiksybatu w pojedynczej dawce, czemu nie towarzyszyły żadne niepożądane skutki. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, a w razie konieczności leczenie wspomagające.

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób dróg żółciowych i wątroby, inne leki stosowane w chorobach dróg żółciowych, kod ATC: A05AX05 Mechanizm działania Odewiksybat jest odwracalnym, silnym, selektywnym inhibitorem transportera kwasów żółciowych w jelicie krętym (ang. ileal bile acid transporter , IBAT). Odewiksybat działa miejscowo w dystalnym odcinku jelita krętego, gdzie zmniejsza wychwyt zwrotny kwasów żółciowych i zwiększa klirens kwasów żółciowych przez jelito grube, co prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasów żółciowych w surowicy. Stopień zmniejszenia stężenia kwasów żółciowych w surowicy nie koreluje z ogólnoustrojową farmakokinetyką. Skuteczność kliniczna Skuteczność odewiksybatu u pacjentów z ALGS oceniano w dwóch badaniach fazy III.

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie A4250-012 (ASSERT) było 24-tygodniowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, przeprowadzonym z udziałem 52 pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem ALGS. Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej 120 µg/kg mc. na dobę odewiksybatu lub placebo i stratyfikowano według wieku w momencie randomizacji (<10 lat i ≥10 do <18 lat). Pacjenci, u których aktywność AlAT była >10 × górna granica normy (GGN) lub stężenie bilirubiny całkowitej >15 × GGN podczas badania przesiewowego, zostali wykluczeni z badania ASSERT. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu ASSERT była zmiana w ocenie nasilenia drapania względem punktu wyjściowego do miesiąca 6 (tygodnie od 21 do 24) na podstawie najgorszego wyniku w zakresie drapania przy użyciu skali wyników w ocenie obserwatora (ang. observer-reported outcome , ObsRO). Drapanie oceniano raz rano i raz wieczorem z zastosowaniem 5-stopniowej skali (0-4).

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym była zmiana stężenia kwasów żółciowych w surowicy względem punktu wyjściowego do średniej z tygodni 20 i 24. Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmianę parametrów snu względem punktu wyjściowego do końca leczenia (ocenianych przy użyciu 5-punktowej skali (0-4)), stężenia cholesterolu całkowitego i kliniczną ocenę żółtaków. Mediana (zakres) wieku pacjentów w pierwszym badaniu ASSERT wyniosła 5,45 (0,5 do 15,5) roku; 51,9% uczestników było płci męskiej, a 82,7% rasy białej. 92,3% pacjentów miało mutację w genie kodującym białko Jagged-1 ligandu receptora NOTCH (ang. Jagged canonical NOTCH ligand 1 , JAG1), a 7,7% miało mutację NOTCH2. W punkcie wyjściowym 98,1% pacjentów otrzymywało jednocześnie leki przeciwświądowe, w tym UDCA (88,5%). Ogółem, 51 (98,1%) z 52 pacjentów miało umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, a 1 (1,9%) (grupa placebo) miał ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa średnia wartość odchylenia standardowego (ang. standard deviation , SD) dla szacunkowego współczynnika filtracji kłębuszkowej (ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR) wynosiła 158,65 (51,437) ml/min/1,73 m². Wyjściowa średnia (SD) aktywność AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny całkowitej wynosiły odpowiednio: 173,7 (84,48) U/l, 167,0 (83,22) U/l i 55,14 (47,911) µmol/L. Wyjściowy średni (SD) wynik oceny nasilenia drapania (zakres: 0-4) i stężenie kwasów żółciowych w surowicy były podobne u pacjentów otrzymujących odewiksybat (odpowiednio 2,80 [0,520] i 237,4 [114,88] µmol/l) oraz pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 3,01 [0.636] i 246.1 [120.53] µmol/l). Tabela 4 przedstawia wyniki zmiany średniego wyniku drapania względem punktu wyjściowego na podstawie ocen ObsRO do miesiąca 6 (tygodnie od 21 do 24) oraz wyniki zmiany względem punktu wyjściowego w zakresie stężenia kwasów żółciowych w surowicy do wartości średniej z tygodni 20 i 24.

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4: Porównanie kluczowych wyników dotyczących skuteczności odewiksybatu w porównaniu z placebo w 24-tygodniowym okresie leczenia (ASSERT)

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo(N=17)	Odewiksybat120 µg/kg mc. na dobę (N=35)
Zmiana średniego wyniku drapaniaa względem punktu wyjściowego do miesiąca 6 (tygodnieod 21 do 24) leczenia
LSM (95% CI)b	-0,80 (-1.27, -0,33)	-1,69 (-2.04, -1.34)
Różnica LSM względem placebo
(95% CI)b	-0,88 (-1,44; -0,33)
Dwustronna wartość pb	0,0025
Zmiana względem punktu wyjściowego w zakresie stężenia kwasów żółciowych w surowicy(µmol/l) do wartości średniej z tygodni 20 i 24
LSM (95% CI)b	22,39 (-34.75, 79.52)	-90,35 (-1.33, -47.56)
Różnica LSM względem placebo
(95% CI)b	-112,74 (-178,78; -46,69)
Dwustronna wartość pb	0,0012

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności; LSM = średnie najmniejszych kwadratów (ang. Least Squares Means ) a Na podstawie skali ObsRO, która jest zwalidowaną skalą 0-4 wypełnianą przez opiekunów (0=brak do 4=bardzo poważne), gdzie wykazano, że zmiany ≥1,0 mają znaczenie kliniczne. b Analizy opierają się na powtarzanych pomiarach w modelu mieszanym (ang. mixed-model effect repeated measures, MMRM) z wyjściową oceną nasilenia drapania lub wyjściowym stężeniem kwasów żółciowych w surowicy (odpowiednio dla punktu końcowego) jako zmienną towarzyszącą i wyjściową stratyfikacją wiekową (<10, ≥10 lat), wyjściowym stężeniem bilirubiny bezpośredniej (tylko ocena nasilenia drapania), grupą leczoną, czasem (miesiące/wizyty) i interakcją leczenia w czasie jako efektami stałymi. Ryciny 1 i 2 przedstawiają graficznie odpowiednio średnie zmiany błędu standardowego (ang.

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

standard error , SE) względem punktu wyjściowego średnich wyników drapania u pacjentów w każdej grupie leczenia i w każdym tygodniu oraz stężeń kwasów żółciowych w surowicy u pacjentów w każdej grupie leczenia i w każdym miesiącu. Rycina 1: Średnia (±SE) zmiana oceny nasilenia świądu (drapania) w czasie względem punktu wyjściowego (ASSERT) Odevixibat 120 μg/kg/day N=35 Placebo N=17 Odewiksybat 120 µg/kg mc. na dobę N=35

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia (SE) zmiana względem punktu wyjściowego 0.5 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 -2.5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Tygodnie

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów
Placebo	17	17	17	16	17	17	17	17	17	17	16	16	16	15	15	16	15	16	17	17	16	16	16	17	16
120 μg/kg mc.                                na                                            dobę	35	34	35	34	34	35	35	33	34	34	34	34	34	34	33	33	34	35	35	35	33	34	35	33	31

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2: Średnia (±SE) zmiana stężenia kwasów żółciowych w surowicy (µmol/l) w czasie względem punktu wyjściowego (ASSERT) Mean (SE) of Change from Baseline 100 50 0 -50 -100 -150 -200

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo N=17

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kayfanda, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne