Menu

Metotreksat – wskazania – na co działa?

Metotreksat to lek o szerokim zastosowaniu, który odgrywa kluczową rolę w leczeniu wielu chorób autoimmunologicznych i nowotworowych. Jego działanie polega na hamowaniu wzrostu i podziału szybko dzielących się komórek, co wykorzystywane jest zarówno w terapii nowotworów, jak i chorób zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów czy łuszczyca. W zależności od postaci leku i sposobu podania, wskazania do stosowania metotreksatu mogą się różnić, obejmując zarówno dorosłych, jak i dzieci. Właściwy dobór dawki oraz monitorowanie stanu zdrowia pacjenta są niezbędne, aby leczenie było skuteczne i bezpieczne.

Spis treści

Jak działa metotreksat?

Metotreksat należy do grupy leków cytotoksycznych, zwanych antymetabolitami, będących pochodnymi kwasu foliowego¹². Jego działanie polega na hamowaniu enzymu odpowiedzialnego za przemiany kwasu foliowego w organizmie, co prowadzi do zatrzymania syntezy DNA w komórkach. Najbardziej wrażliwe na metotreksat są komórki, które szybko się dzielą, takie jak komórki nowotworowe, komórki układu odpornościowego czy komórki skóry w łuszczycy¹². Dzięki temu lek znalazł zastosowanie zarówno w leczeniu nowotworów, jak i chorób autoimmunologicznych i zapalnych³.

Wskazania do stosowania metotreksatu u dorosłych

Metotreksat występuje w różnych postaciach – jako tabletki, roztwór do wstrzykiwań, koncentrat do infuzji oraz we wstrzykiwaczach automatycznych. Wskazania do stosowania zależą od postaci leku oraz sposobu podania⁴⁵⁶⁷⁸⁹. Poniżej znajduje się lista najważniejszych wskazań dla dorosłych:

Reumatoidalne zapalenie stawów – przewlekła choroba zapalna stawów, w której metotreksat stosowany jest jako lek podstawowy hamujący postęp choroby⁶⁷⁸⁹
Łuszczyca umiarkowana i ciężka oraz łuszczycowe zapalenie stawów – metotreksat pomaga ograniczyć nadmierne namnażanie się komórek skóry i łagodzi objawy choroby⁵⁶⁷⁸⁹
Choroba Leśniowskiego-Crohna – lek jest stosowany u dorosłych pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym przebiegiem tej choroby, gdy inne terapie okazały się nieskuteczne lub nietolerowane⁶⁸
Nowotwory złośliwe – metotreksat znajduje zastosowanie w leczeniu różnych nowotworów, takich jak:
- ostra białaczka limfoblastyczna, w tym białaczka oponowa⁴¹⁰¹¹
- chłoniaki nieziarnicze⁴¹⁰¹¹
- rak piersi, rak jądra, rak jajnika⁴¹⁰
- nowotwory głowy i szyi, drobnokomórkowy rak płuc⁴¹⁰
- kosmówczak i inne choroby trofoblastyczne⁴¹⁰¹¹
- mięsaki kości⁴¹⁰
- zaawansowany rak pęcherza moczowego¹¹
Reumatoidalne i inne choroby autoimmunologiczne – metotreksat jest także wykorzystywany w terapii niektórych innych chorób z autoagresji, np. w niektórych przypadkach reumatoidalnego zapalenia stawów⁵⁶

Ważne: Wskazania do stosowania metotreksatu zależą od postaci leku i drogi podania. Na przykład, postać doustna (tabletki) jest wykorzystywana głównie w terapii łuszczycy, reumatoidalnego zapalenia stawów oraz w leczeniu skojarzonym nowotworów, natomiast roztwory do wstrzykiwań lub koncentraty do infuzji są stosowane w leczeniu ostrych białaczek, chłoniaków i innych nowotworów, a także w chorobach autoimmunologicznych i zapalnych. Wybór odpowiedniej formy leku oraz dawkowanie powinny być zawsze dostosowane do indywidualnych potrzeb pacjenta oraz prowadzone pod ścisłym nadzorem lekarza⁴⁶⁷.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Metotreksat jest również stosowany u dzieci, jednak wskazania są bardziej ograniczone i zależą od wieku oraz postaci leku:

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów – metotreksat może być stosowany u dzieci w postaci wielostawowej, jeśli leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi nie przynosi efektów⁶⁷⁸
Ostra białaczka limfoblastyczna – lek jest wykorzystywany w leczeniu ostrych białaczek, w tym białaczki oponowej, również u dzieci⁴¹⁰

W przypadku dzieci poniżej 3 lat nie zaleca się stosowania metotreksatu ze względu na brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa w tej grupie wiekowej¹²¹³.

⁶⁷⁸⁴¹⁰¹²¹³

Wskazania przeciwwskazane u dzieci

Nie wszystkie wskazania, które dotyczą dorosłych, są dopuszczone u dzieci. Na przykład leczenie choroby Leśniowskiego-Crohna oraz niektóre wskazania onkologiczne mogą nie być odpowiednie dla najmłodszych pacjentów, dlatego decyzja o zastosowaniu leku powinna być zawsze podejmowana przez lekarza specjalistę¹²¹³.

Inne specjalne grupy pacjentów

Metotreksat wymaga szczególnej ostrożności u osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. U tych pacjentów konieczne może być stosowanie niższych dawek i częstsza kontrola parametrów laboratoryjnych¹⁴¹⁵¹⁶. Kobiety w ciąży nie powinny stosować metotreksatu ze względu na ryzyko poważnych wad rozwojowych płodu¹⁷¹²¹³.

Porównanie wskazań w różnych grupach pacjentów – tabela

Wskazanie	Dorośli	Dzieci > 12 lat	Dzieci < 12 lat	Osoby starsze	Pacjenci z niewydolnością nerek
Reumatoidalne zapalenie stawów	Tak	Tak, w młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów	Nie zaleca się poniżej 3 lat	Tak, z modyfikacją	Tak, z modyfikacją lub przeciwwskazany przy ciężkiej niewydolności
Łuszczyca/łuszczycowe zapalenie stawów	Tak	Brak wskazań	Brak wskazań	Tak, z modyfikacją	Tak, z modyfikacją lub przeciwwskazany przy ciężkiej niewydolności
Choroba Leśniowskiego-Crohna	Tak	Brak wskazań	Brak wskazań	Tak, z modyfikacją	Tak, z modyfikacją lub przeciwwskazany przy ciężkiej niewydolności
Ostra białaczka limfoblastyczna, chłoniaki	Tak	Tak	Tak, wg zaleceń specjalisty	Tak, z modyfikacją	Tak, z modyfikacją lub przeciwwskazany przy ciężkiej niewydolności
Inne nowotwory (np. rak piersi, jajnika, głowy i szyi, pęcherza)	Tak	Rzadko	Rzadko	Tak, z modyfikacją	Tak, z modyfikacją lub przeciwwskazany przy ciężkiej niewydolności

⁴⁶⁷⁸⁹¹⁰¹¹¹²¹³

Wskazówka dla pacjenta:

Metotreksat stosuje się tylko raz w tygodniu, niezależnie od wskazania.
Wskazania i sposób stosowania zawsze powinny być indywidualnie ocenione przez lekarza.
Lek wymaga regularnej kontroli laboratoryjnej, zwłaszcza przy długotrwałym leczeniu.
Niektóre choroby (np. łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów) wymagają potwierdzenia rozpoznania i wcześniejszego wykluczenia innych przyczyn.
W przypadku chorób nowotworowych metotreksat jest zwykle stosowany w ramach terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

Metotreksat – uniwersalność i bezpieczeństwo w terapii

Metotreksat to wszechstronny lek, który znajduje zastosowanie w leczeniu wielu poważnych chorób – od nowotworów, przez choroby autoimmunologiczne, po przewlekłe zapalenia stawów. Jego skuteczność została potwierdzona zarówno u dorosłych, jak i u dzieci w wybranych wskazaniach. Ważne jest, by każda decyzja o rozpoczęciu leczenia była oparta na indywidualnej ocenie stanu pacjenta oraz szczegółowych wytycznych dotyczących konkretnej postaci leku i drogi podania. Dzięki temu możliwe jest skuteczne łagodzenie objawów chorób, spowalnianie ich postępu i poprawa jakości życia pacjentów⁴⁵⁶⁷⁸.

Pytania i odpowiedzi

Jakie są główne wskazania do stosowania metotreksatu u dorosłych?

Metotreksat jest stosowany u dorosłych w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów, choroby Leśniowskiego-Crohna oraz w leczeniu wielu nowotworów, takich jak ostra białaczka limfoblastyczna, chłoniaki, rak piersi, rak jajnika i inne nowotwory złośliwe.⁴⁶¹⁰¹¹

Czy metotreksat można stosować u dzieci?

Tak, ale tylko w wybranych wskazaniach, np. w leczeniu młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów oraz ostrych białaczek. U dzieci poniżej 3 lat nie zaleca się stosowania metotreksatu.⁶⁷⁸

Jakie są przeciwwskazania do stosowania metotreksatu?

Przeciwwskazaniami są m.in. ciąża, ciężka niewydolność nerek lub wątroby, wiek poniżej 3 lat, a także nadwrażliwość na substancję czynną.¹⁷¹²¹³

Czy metotreksat stosuje się tylko w leczeniu nowotworów?

Nie, metotreksat jest również szeroko wykorzystywany w leczeniu chorób autoimmunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca czy choroba Leśniowskiego-Crohna.⁵⁶⁸

Czy wskazania do stosowania metotreksatu zależą od postaci leku?

Tak, wskazania zależą od postaci leku (tabletki, roztwory do wstrzykiwań, koncentraty do infuzji) oraz drogi podania.⁴⁶

Wskazania w zależności od postaci leku

Metotreksat w postaci doustnej (tabletki) stosuje się najczęściej w leczeniu przewlekłych chorób zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i łuszczyca, a także w niektórych nowotworach jako część terapii skojarzonej. Roztwory do wstrzykiwań i koncentraty do infuzji są wykorzystywane głównie w leczeniu nowotworów oraz w sytuacjach, gdy konieczne jest szybkie i precyzyjne dawkowanie leku⁴⁶.

Najczęstsze ograniczenia i przeciwwskazania

Metotreksat nie jest zalecany dla kobiet w ciąży oraz u osób z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby. U dzieci poniżej 3 lat stosowanie leku nie jest rekomendowane. W przypadku starszych pacjentów i osób z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, konieczne jest dostosowanie dawki i ścisłe monitorowanie stanu zdrowia¹⁷¹²¹³.

Metotreksat w terapii skojarzonej

W leczeniu nowotworów metotreksat jest często stosowany razem z innymi lekami przeciwnowotworowymi, co zwiększa skuteczność terapii. Połączenia leków i schematy leczenia dobiera się indywidualnie w zależności od rodzaju nowotworu oraz stanu pacjenta⁴¹⁰.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Metotreksat to lek stosowany w leczeniu różnych chorób, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca, choroby nowotworowe oraz młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. Dawkowanie metotreksatu jest zawsze indywidualnie ustalane przez lekarza i zależy od rodzaju choroby, wieku pacjenta, postaci leku oraz ogólnego stanu zdrowia. Różne drogi podania i postacie leku wymagają ścisłego przestrzegania zaleceń, a nieprawidłowe stosowanie może prowadzić do poważnych skutków ubocznych. Poznaj najważniejsze informacje na temat dawkowania metotreksatu.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Metotreksat to lek, który może być stosowany w różnych postaciach i dawkach, dlatego profil jego działań niepożądanych jest szeroki i zróżnicowany. Objawy niepożądane mogą być łagodne, ale również poważne, a ich występowanie zależy od wielu czynników, takich jak sposób podania, dawka czy indywidualna wrażliwość pacjenta. Poznanie możliwych działań niepożądanych pozwala na świadome podejmowanie decyzji o leczeniu oraz na szybką reakcję w przypadku pojawienia się niepokojących objawów.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Metotreksat to substancja czynna o szerokim zastosowaniu, wykorzystywana zarówno w leczeniu nowotworów, jak i chorób autoimmunologicznych czy łuszczycy. Jego mechanizm działania polega na hamowaniu namnażania komórek, co pozwala na skuteczne zwalczanie szybko dzielących się komórek nowotworowych, ale także wpływa na procesy zapalne w organizmie. Poznaj, jak metotreksat działa w Twoim ciele, jak jest przetwarzany i wydalany, a także jakie wnioski płyną z badań nad tą substancją.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Metotreksat, azatiopryna i cyklofosfamid należą do grupy leków immunosupresyjnych oraz cytotoksycznych, które stosuje się w leczeniu chorób autoimmunologicznych, nowotworów, a także w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepów. Choć mają podobne zastosowania, różnią się mechanizmem działania, bezpieczeństwem stosowania i wpływem na różne grupy pacjentów. Poznaj najważniejsze podobieństwa i różnice pomiędzy tymi trzema substancjami czynnymi, aby lepiej zrozumieć ich rolę w terapii i wybrać najlepszą opcję leczenia dla siebie lub bliskiej osoby.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Metotreksat to substancja czynna szeroko stosowana w leczeniu różnych chorób, w tym nowotworów, łuszczycy czy schorzeń reumatycznych. Profil bezpieczeństwa tej substancji jest złożony i zależy od wielu czynników, takich jak postać leku, dawka, sposób podania oraz stan zdrowia pacjenta. Ważne jest, aby przed zastosowaniem metotreksatu znać możliwe ryzyka i środki ostrożności, zwłaszcza u osób z chorobami nerek, wątroby, kobiet w ciąży, matek karmiących oraz seniorów.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Metotreksat to lek o silnym działaniu, wykorzystywany w leczeniu nowotworów, chorób autoimmunologicznych oraz łuszczycy. Pomimo skuteczności, jego stosowanie wiąże się z szeregiem przeciwwskazań, które należy znać, by uniknąć poważnych powikłań. W tym opisie znajdziesz najważniejsze informacje o sytuacjach, w których metotreksat nie powinien być stosowany lub wymaga szczególnej ostrożności.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Metotreksat to substancja czynna stosowana w leczeniu różnych chorób, takich jak nowotwory, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów czy łuszczyca. U dzieci bezpieczeństwo jego stosowania wymaga szczególnej uwagi i ściśle określonych wskazań, a decyzje dotyczące terapii zawsze podejmowane są przez doświadczonych specjalistów. Różne postacie leku i drogi podania mają znaczenie dla skuteczności i ryzyka działań niepożądanych, dlatego opieka i regularna kontrola są niezbędne w trakcie leczenia młodych pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Metotreksat to substancja stosowana w leczeniu różnych chorób, w tym reumatycznych i nowotworowych. Podczas terapii mogą pojawić się objawy, które wpływają na koncentrację i refleks. Dla osób prowadzących pojazdy lub obsługujących maszyny ważne jest, aby znać możliwe skutki uboczne, które mogą zaburzać codzienną aktywność.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży i karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ substancja ta może mieć poważny wpływ na rozwijające się dziecko. Metotreksat jest przeciwwskazany u kobiet ciężarnych w większości wskazań, a także podczas karmienia piersią, niezależnie od postaci leku czy drogi podania. Poznaj, jakie są zagrożenia związane z przyjmowaniem metotreksatu w tych szczególnych okresach życia kobiety i jakie środki ostrożności należy zachować.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Przedawkowanie metotreksatu, niezależnie od drogi podania – doustnej, dożylnej czy domięśniowej – niesie za sobą poważne ryzyko dla zdrowia. Najczęściej wynika z nieumyślnego codziennego przyjmowania leku zamiast zalecanej dawki tygodniowej. Objawy mogą być bardzo poważne i dotyczą głównie krwi oraz układu pokarmowego, a nieleczone przedawkowanie może prowadzić nawet do zgonu. W leczeniu kluczową rolę odgrywa szybkie zastosowanie odtrutki – folinianu wapnia.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Methotrexat-Ebewe, 10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 10 mg metotreksatu (Methotrexatum). 1 fiolka 1 ml zawiera 10 mg metotreksatu. 1 fiolka 5 ml zawiera 50 mg metotreksatu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 ml roztworu zawiera około 3,74 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Klarowny, żółtawy roztwór do wstrzykiwań
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory złośliwe, np. ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) włącznie z białaczką oponową, nieziarniczy chłoniak złośliwy (ang. Non-Hodgkin’s Lymphoma – NHL), rak piersi, rak jądra, rak jajnika, nowotwory głowy i szyi, drobnokomórkowy rak płuc, nabłoniak kosmówkowy złośliwy, mięsaki kości. Oporna na inne leczenie łuszczyca.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Metotreksat może być podawany domięśniowo, dożylnie (bolus lub wlew), dokanałowo i dotętniczo. Dawkowanie oparte jest na masie ciała lub powierzchni ciała pacjenta, z wyjątkiem podania dokanałowego, gdzie maksymalna zalecana dawka wynosi 15 mg, a zalecane maksymalne stężenie 5 mg/ml. W przypadku obniżenia wartości parametrów hematologicznych, zaburzeń wątroby lub nerek dawki należy zmniejszyć. Duże dawki (większe niż 100 mg) podawane są zwykle we wlewie dożylnym przez okres nie dłuższy niż 24 godziny. Część dawki można podać jako wstępne szybkie wstrzyknięcie. Metotreksat stosuje się z pozytywnym skutkiem w leczeniu wielu różnych chorób nowotworowych, w monoterapii oraz w połączeniu z innymi środkami cytotoksycznymi, hormonami, radioterapią i zabiegami chirurgicznymi.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie
Dlatego też schematy dawkowania w zależności od zastosowania klinicznego mogą być bardzo zróżnicowane, szczególnie w przypadku dawek większych niż 150 mg/m² pc. Stosując takie dawki, należy podać pacjentowi folinian wapnia w celu ochrony przed toksycznym działaniem metotreksatu na komórki prawidłowe. Schematy dawkowania ochronnego folinianu wapnia zależą od podanej dawki metotreksatu. Zwykle stosuje się do 150 mg w dawkach podzielonych, w ciągu 12-24 godzin, we wstrzyknięciu domięśniowym, w dożylnym wstrzyknięciu w postaci szybkiego wlewu (bolus), albo we wlewie dożylnym lub doustnie i następnie 12-25 mg domięśniowo, dożylnie lub 15 mg doustnie (jedna kapsułka), co sześć godzin przez następne 48 godzin. Leczenie osłonowe zaczyna się z opóźnieniem 8 do 24 godzin od rozpoczęcia wlewu z metotreksatem. Jeśli zastosowano mniejsze dawki metotreksatu (mniej niż 100 mg), wystarczy podać jedną kapsułkę (15 mg) folinianu wapnia co sześć godzin przez 48 do 72 godzin.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie
Podane niżej schematy dawkowania metotreksatu należy traktować jedynie jako przykłady. Białaczka 3,3 mg/m² pc. w połączeniu z innymi środkami cytostatycznymi jeden raz na dobę przez 4–6 tygodni. 2,5 mg/kg mc. co drugi tydzień. 30 mg/m² pc./tydzień w leczeniu podtrzymującym. Schemat z zastosowaniem dużych dawek między 1 i 12 g/m² pc. (dożylnie 1-6 h), powtarzany co 1-3 tygodnie. 20 mg/m² pc. w połączeniu z innymi środkami cytostatycznymi jeden raz w tygodniu. Rak piersi 40 mg/m² pc. dożylnie w połączeniu z innymi środkami cytostatycznymi w 1. dniu lub w 1. i 3. lub w 1. i 8. lub 3 razy w roku. Nabłoniak kosmówkowy złośliwy 15-30 mg w ciągu doby przez 5 dni z przerwami w leczeniu wynoszącymi jeden tydzień lub więcej. Łuszczyca Zalecana początkowa dawka w łuszczycy wynosi 7,5 mg raz w tygodniu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie
Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego Methotrexat-Ebewe (metotreksat) W leczeniu opornej na inne leczenie łuszczycy Methotrexat-Ebewe (metotreksat) należy stosować wyłącznie raz na tydzień. Błędy w dawkowaniu podczas stosowania produktu leczniczego Methotrexat-Ebewe (metotreksat) mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Należy bardzo uważnie przeczytać ten punkt Charakterystyki Produktu Leczniczego. Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Efekt leczniczy osiągany jest zwykle w ciągu 4-6 tygodni lub dłużej, a stan pacjenta poprawia się w ciągu następnych 8-10 tygodni lub dłużej. Jeśli po 6 tygodniach nie zostanie uzyskany efekt terapeutyczny, a jednocześnie nie obserwuje się działania toksycznego, dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg/tydzień. Zwykle optymalna dawka tygodniowa wynosi 10-25 mg.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie
Stosowanie metotreksatu u pacjentów z łuszczycą umożliwia powrót do standardowego leczenia miejscowego z zadowalającym skutkiem. Dodatkowo, w celu wykrycia jakichkolwiek objawów idiosynkrazji, tydzień przed rozpoczęciem leczenia można podać jedną dawkę, tzw. początkową dawkę testową. Pacjenta należy poinformować o ryzyku związanym z leczeniem, a lekarz klinicysta powinien zwrócić szczególną uwagę, czy nie doszło do toksycznego działania na wątrobę, przeprowadzając próby czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem i powtarzając je co 2-4 miesiące w jego trakcie. Większe dawki wymagają uważnego długotrwałego monitorowania możliwych działań toksycznych na wątrobę, szpik kostny i płuca. Należy jednocześnie podawać kwas foliowy (1-2 mg na dobę) lub folinowy (2,5–5 mg raz na tydzień, 8-12 godzin po podaniu metotreksatu), aby zmniejszyć ryzyko długotrwałych działań toksycznych metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie
Kwas foliowy lub kwas folinowy (folinian wapnia) w zalecanych dawkach nie wpływają na skuteczność metotreksatu. Paracetamol lub kwas acetylosalicylowy można stosować z metotreksatem wyłącznie z zachowaniem ostrożności, gdyż stosowane jednocześnie często powodują zaburzenia czynności wątroby. Zaburzenia te rzadziej występują podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu z innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Stwierdzona nadwrażliwość na metotreksat lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zaburzenia czynności wątroby. Uszkodzenie wątroby (spowodowane nadużywaniem alkoholu lub inne przewlekłe choroby wątroby). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) dla małych dawek metotreksatu (< 100 mg/m² pc.), patrz punkty 4.2 i 4.4. Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) dla średnich i dużych dawek metotreksatu (>100 mg/m² pc.), patrz punkty 4.2 i 4.4. Zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (np. po wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii). Ciężkie i (lub) czynne ostre zakażenia. Zaburzenia czynności układu odpornościowego. Nadużywanie alkoholu. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Ciąża (we wskazaniach nieonkologicznych, patrz punkt 4.6).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Toksyczność Ze względu na możliwość ciężkich działań toksycznych (które mogą prowadzić do zgonu) podczas leczenia metotreksatem, należy ściśle kontrolować stan pacjentów, aby móc wcześnie wykryć objawy zatrucia. Pacjentów należy poinformować o możliwych korzyściach z leczenia metotreksatem i związanym z nim ryzykiem (w tym o wczesnych objawach przedmiotowych i podmiotowych działania toksycznego). Ponadto należy poinstruować ich o konieczności natychmiastowego zwrócenia się do lekarza w razie wystąpienia objawów zatrucia oraz niezbędnej obserwacji takich objawów (z włączeniem wykonywania regularnych badań laboratoryjnych). Odstawienie metotreksatu nie zawsze prowadzi do całkowitego ustąpienia działań niepożądanych. Podczas leczenia metotreksatem należy oznaczać jego stężenie w surowicy. U pacjentów z patologiczną kumulacją płynu w jamach ciała („trzeciej przestrzeni”), tj.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
wysięk opłucnowy lub wodobrzusze, okres półtrwania metotreksatu w fazie eliminacji z osocza jest wydłużony. Jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia nadmiar płynu należy usunąć, stosując punkcję lub drenaż. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Metotreksat może zahamować hemopoezę, powodując niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczną, pancytopenię, leukopenię, neutropenię i (lub) małopłytkowość. Pierwszymi objawami powikłań zagrażających życiu mogą być: gorączka, ból gardła, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, dolegliwości grypopodobne, silne wyczerpanie, krwawienie z nosa i w obrębie skóry. Długotrwałe leczenie może spowodować niedokrwistość megaloblastyczną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Czynność wątroby Ze względu na działanie hepatotoksyczne, podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować innych leków, które działają lub mogą działać hepatotoksycznie. W trakcie leczenia należy również unikać spożywania alkoholu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Metotreksat może spowodować (zazwyczaj tylko po długotrwałym stosowaniu) ostre zapalenie wątroby i przewlekłą, zagrażającą życiu hepatotoksyczność (zwłóknienie i marskość). Często obserwuje się znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zazwyczaj przemijające i bezobjawowe, bez objawów rozwijających się chorób wątroby. Metotreksat powodował uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B i zaostrzenie zakażenia wątroby typu C, również zakończone zgonem. Niektóre przypadki uaktywnienia wirusowego zapalenia wątroby typu B miały miejsce już po odstawieniu metotreksatu. Do oceny istniejącej wcześniej choroby wątroby u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B lub C konieczne jest przeprowadzenie badań klinicznych i laboratoryjnych. Na postawie ich wyników można wnioskować, czy metotreksat jest odpowiednim lekiem dla danego pacjenta.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku utajonych, przewlekłych zakażeń, takich jak półpasiec lub gruźlica, ze względu na możliwość uczynnienia choroby. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z cukrzycą insulinozależną, gdyż podczas leczenia metotreksatem notowano pojedyncze przypadki marskości wątroby bez wcześniejszego zwiększenia aktywności aminotransferaz. Czynność nerek Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek można oczekiwać zwiększonych, dłużej utrzymujących się stężeń metotreksatu w surowicy krwi, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. u osób w podeszłym wieku) leczenie metotreksatem wymaga zachowania ostrożności i zastosowania mniejszych dawek ze względu na opóźnioną eliminację metotreksatu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku występowania czynników ryzyka, takich jak niewydolność nerek, w tym łagodna niewydolność nerek, nie zaleca się jednoczesnego stosowania metotreksatu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Leczenie metotreksatem może być przyczyną pogorszenia czynności nerek ze zwiększeniem wartości wyników niektórych badań laboratoryjnych (stężenie kreatyniny, mocznika, kwasu moczowego w surowicy) i ostrej niewydolności nerek ze skąpomoczem lub bezmoczem. Przyczyną tych zmian może być wytrącanie się metotreksatu i jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Zaburzenia prowadzące do odwodnienia (tj. wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej) mogą spowodować zwiększenie stężenia metotreksatu we krwi i nasilić w ten sposób jego działanie toksyczne. W takim wypadku należy przerwać podawanie metotreksatu do czasu ustąpienia objawów.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia żołądka i jelit W razie wystąpienia wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej lub biegunki, krwawych wymiotów, czarnego zabarwienia stolca lub obecności krwi w stolcu, leczenie należy przerwać ze względu na ryzyko krwotocznego zapalenia jelit i zgonu wskutek perforacji jelit. Układ odpornościowy Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym zagrażające życiu zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, które może prowadzić do zgonu. Takie rozpoznanie należy rozważyć u pacjentów z objawami płucnymi. Ze względu na możliwe działanie na układ odpornościowy, metotreksat może fałszować wyniki badań immunologicznych i osłabiać odpowiedź na szczepienie. Szczepienia wykonywane w trakcie stosowania metotreksatu mogą okazać się nieskuteczne. Ze względu na zwiększone ryzyko zakażenia u pacjentów leczonych metotreksatem nie należy stosować żywych szczepionek.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Czynność płuc Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności płuc. Powikłania płucne (wysięk płucny, zapalenie pęcherzyków płucnych lub zapalenie płuc z takimi objawami, jak kaszel (również suchy), gorączka, złe samopoczucie ogólne, ból w klatce piersiowej, duszność, niedotlenienie i nacieki widoczne w badaniu radiologicznym) lub niespecyficzne zapalenie tkanki płucnej występujące podczas leczenia metotreksatem mogą wskazywać na potencjalnie groźne zmiany, które mogą prowadzić do zgonu. W badaniach wycinków tkanki płucnej stwierdzano różne zmiany (np. obrzęk śródmiąższowy, nacieki komórek jednojądrzastych lub ziarniniaki nieserowaciejące). Jeśli istnieje podejrzenie takich powikłań, leczenie metotreksatem należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć dokładne badania w celu wykluczenia podłoża zapalnego i nowotworowego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Wywołane działaniem metotreksatu choroby płuc mogą rozwinąć się w dowolnym czasie leczenia, nie zawsze są odwracalne i opisywano ich przypadki po zastosowaniu małej dawki 7,5 mg na tydzień. Skóra i tkanka podskórna Jednorazowe lub wielokrotne podawanie metotreksatu powodowało ciężkie i czasami zakończone zgonem reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella). Skórne zmiany łuszczycowe mogą się nasilić podczas napromieniania światłem UV i jednoczesnego podawania metotreksatu. Podczas stosowania metotreksatu może wystąpić nawrót zapalenia skóry wywołanego przez radioterapię lub oparzenie słoneczne (tzw. „reakcja z przypomnienia”). Metotreksat należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z zakażeniami. Jego stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z rozpoznanym lub potwierdzonym laboratoryjnie zespołem niedoboru odporności.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nowotowory Podczas stosowania małych dawek metotreksatu niezbyt często notowano rozwój chłoniaków złośliwych, które w niektórych przypadkach ustępowały po przerwaniu leczenia metotreksatem. Jeśli u pacjenta rozwinie się chłoniak, należy przede wszystkim przerwać stosowanie metotreksatu i tylko w razie nieustąpienia powikłania wdrożyć odpowiednie leczenie. Układ nerwowy Dożylne podawanie metotreksatu może spowodować wystąpienie ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii (nieprawidłowych zmian w mózgu) prowadzących do zgonu. Opisywano również przypadki leukoencefalopatii u pacjentów otrzymujących metotreksat doustnie. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. Suplementacja kwasu foliowego Niedobór kwasu foliowego może zwiększyć toksyczność metotreksatu (patrz punkt 4.5). Płodność i czynności rozrodcze Informowano, że u ludzi w czasie leczenia i przez krótki czas po jego zakończeniu metotreksat powoduje zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki, wpływając na spermatogenezę i oogenezę w okresie podawania – wydaje się, że objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy omówić możliwy wpływ na płodność z pacjentem w wieku rozrodczym płci żeńskiej, jak i męskiej. Ze względu na ryzyko działania genotoksycznego pacjenci leczeni metotreksatem nie powinni planować ojcostwa podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące od zakończenia przyjmowania metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Powinni oni uzyskać poradę dotyczącą możliwości konserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ metotreksat może być genotoksyczny w dużych dawkach. Kobiety planujące ciążę powinny zostać skierowane przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem do poradni genetycznej. Działanie teratogenne – ryzyko zaburzeń rozrodczości U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu. Z tego względu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwy wpływ na rozrodczość, utratę ciąży i wady wrodzone (patrz punkt 4.6). Przed zastosowaniem produktu leczniczego Methotrexat-Ebewe należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn – patrz punkt 4.6.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Szczególne informacje dotyczące leczenia nowotworów Metotreksat może być podawany jedynie pod nadzorem lekarza specjalisty w dziedzinie onkologii, doświadczonego w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej, w tym metotreksatu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. W leczeniu choroby nowotworowej podawanie metotreksatu należy kontynuować tylko wtedy, gdy możliwa korzyść z leczenia przeważa nad ryzykiem ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego. U pacjentów z ostrą białaczką limfatyczną metotreksat może wywoływać ból w lewym nadbrzuszu (zapalenie torebki śledziony na skutek rozpadu komórek białaczkowych). Należy pamiętać, że stosowanie produktów leczniczych o działaniu mielotoksycznym, a także napromienianie obejmujące szpik kostny, może spowodować zmniejszenie rezerwy szpikowej. Skutkiem tego możliwe jest zwiększenie wrażliwości szpiku na działanie metotreksatu i nasilone hamowanie czynności układu krwiotwórczego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W razie konieczności podczas długotrwałego leczenia metotreksatem należy wykonywać badanie szpiku. Podczas długotrwałego stosowania metotreksatu należy wykonywać, jeśli to konieczne, biopsje szpiku. Układ nerwowy U pacjentów poddawanych wcześniej napromienianiu czaszki opisywano rozwój leukoencefalopatii po podawaniu metotreksatu drogą dożylną. Przewlekła leukoencefalopatia występowała również u pacjentów bez wcześniejszego napromieniania czaszki, którzy otrzymywali wielokrotne duże dawki metotreksatu razem z folinianem wapnia. Wykazano, że jednoczesne napromienianie czaszki i dokanałowe leczenie metotreksatem zwiększa częstość leukoencefalopatii (patrz także punkt 4.8). Po podaniu dokanałowym należy ściśle kontrolować, czy u pacjenta nie występują objawy neurotoksycznego działania metotreksatu (uszkodzenie OUN, podrażnienie mózgu, przemijające lub trwałe porażenie, encefalopatia).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Obserwowano przypadki ciężkich neurologicznych działań niepożądanych o różnym nasileniu, od bólu głowy do porażenia, śpiączki i epizodów przypominających udar, u pacjentów (głównie młodzieży i młodych dorosłych) otrzymujących dokanałowo metotreksat w skojarzeniu z cytarabiną podawaną dożylnie. Podczas leczenia metotreksatem w dużych dawkach obserwowano objawy przemijającego ostrego zespołu neurologicznego, który może objawiać się zaburzeniami zachowania, miejscowymi objawami czuciowo-ruchowymi (włącznie z przemijającą utratą wzroku) i nieprawidłowymi odruchami. Dokładna przyczyna takich zaburzeń nie jest znana. Nowotwory U pacjentów z szybko rozwijającymi się guzami metotreksat, tak jak inne produkty lecznicze o działaniu cytotoksycznym, może powodować zespół rozpadu guza. Powikłaniu temu można zapobiec lub je złagodzić przez wdrożenie odpowiedniego farmakologicznego postępowania podtrzymującego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nie dowiedziono dotąd korzyści ze stosowania schematów terapeutycznych zawierających duże dawki metotreksatu w leczeniu chorób nowotworowych spoza zatwierdzonych wskazań. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i zaburzenia kości Radioterapia stosowana w trakcie leczenia metotreksatem może zwiększyć ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości. Zalecane badania i środki bezpieczeństwa Przed rozpoczęciem leczenia: pełna morfologia krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi; aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa); stężenie bilirubiny i albuminy w surowicy; badania czynności nerek (jeśli to konieczne, z oznaczeniem klirensu kreatyniny); serologiczna diagnostyka zapalenia wątroby (typu A, B, C); badanie w celu wykluczenia gruźlicy (jeśli to wskazane klinicznie); zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Wskazane może być badanie czynności płuc, jeśli u pacjenta podejrzewa się chorobę płuc lub jeśli dostępne są odpowiednie odniesieniowe wyniki pierwszego badania. Konieczne jest regularne kontrolowanie stężenia metotreksatu w surowicy, zależnie do stosowanej dawki lub schematu leczenia, zwłaszcza w trakcie i po zakończeniu terapii metotreksatem w dużej dawce (patrz także punkt 4.9). Można w ten sposób znacząco zmniejszyć działanie toksyczne i śmiertelność związaną z leczeniem metotreksatem. Szczególnie uważnie należy kontrolować stan pacjentów po wcześniejszej terapii cisplatyną, z wysiękiem opłucnowym, wodobrzuszem, niedrożnością przewodu pokarmowego, odwodnionych, ze zmniejszonym pH moczu lub z zaburzeniami czynności nerek, gdyż istnieje u nich ryzyko zwiększonego stężenia metotreksatu lub stężenie to zmniejsza się z opóźnieniem. U niektórych pacjentów stwierdza się również opóźnione wydalanie metotreksatu nawet bez zauważalnych przyczyn.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Ważne, aby zidentyfikować pacjentów, u których stężenie metotreksatu mogło zwiększyć się w ciągu 48 godzin od rozpoczęcia leczenia metotreksatem, w przeciwnym razie jego toksyczne działanie może być nieodwracalne. Po terapii metotreksatem (w dawce od 100 mg/m² pc.) należy przeprowadzić ochronne (ratunkowe) leczenie folinianem wapnia. Zależnie od podawanej dawki metotreksatu i czasu trwania infuzji, konieczne mogą być różne dawki folinianu wapnia w celu zapobiegania ciężkim toksycznym działaniom niepożądanym po zastosowaniu metotreksatu. Ratunkowe podawanie folinianu wapnia należy rozpocząć w ciągu 42 do 48 godzin po podaniu metotreksatu. Stężenie metotreksatu w surowicy należy skontrolować co najmniej po 24, 48 i 72 godzinach i, w razie konieczności, kontynuować oznaczenia w celu ustalenia, jak długo trzeba podawać folinian wapnia.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia metotreksatem należy stale (od kontroli codziennej do jednego oznaczenia w tygodniu) kontrolować morfologię krwi, włącznie z liczba płytek krwi i leukocytów. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego z zastosowaniem dużej dawki metotreksatu liczba leukocytów i płytek krwi powinna być powyżej minimalnych wartości określonych w odpowiednim schemacie leczenia (leukocytów od 1000 do 1500/µl, zaś płytek krwi od 50 000 do 100 000/ µl). Nadir liczby krążących leukocytów, neutrofilów i płytek krwi występuje na ogół od 5 do 13 dni po dożylnym podaniu metotreksatu (powrót do wartości prawidłowych następuje po 14-28 dniach). Leukopenia i neutropenia mogą sporadycznie mieć dwie fazy: pierwszą w dniach od 4. do 7. oraz drugą po 12-21 dniach. Należy regularnie kontrolować czynność wątroby i nerek oraz wykonywać badanie moczu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U 13-20% pacjentów leczonych metotreksatem stwierdza się przemijające, 2-3-krotne zwiększenie aktywności aminotransferaz, które zazwyczaj nie jest podstawą do zmiany schematu leczenia. Jednak utrzymująca się nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy może być objawem ciężkiego toksycznego działania na wątrobę. Jeśli zwiększona aktywność enzymów wątrobowych utrzymuje się, należy rozważyć zmniejszenie dawki metotreksatu lub przerwanie leczenia. U pacjentów z długotrwałymi zaburzeniami czynności wątroby należy odstawić metotreksat. Ocena aktywności enzymów nie pozwala na wiarygodne prognozowanie morfologicznych zmian w wątrobie, tzn. nawet przy prawidłowej aktywności aminotransferaz może rozwinąć się zwłóknienie lub (rzadziej) marskość wątroby, wykrywane w badaniu histologicznym. W celu wczesnego wykrycia możliwych zaburzeń wydalania metotreksatu, zaleca się skontrolowanie stężenia kreatyniny, mocznika i elektrolitów w 2. i 3.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
dniu stosowania produktu leczniczego, zwłaszcza w dużej dawce. W razie stwierdzenia zaburzeń czynności nerek (tj. znaczące działania niepożądane po poprzednim leczeniu metotreksatem lub zatrzymanie moczu), należy oznaczyć klirens kreatyniny. Zastosowanie dużych dawek metotreksatu (>100 mg/m² pc.) jest możliwe tylko przy prawidłowym stężeniu kreatyniny (klirens kreatyniny >80 mg/ml), patrz punkty 4.2 i 4.3. Ponieważ metotreksat wydalany jest głównie przez nerki, opóźnienie wydalania (którego można spodziewać się przy zmniejszonym klirensie kreatyniny) może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. Jeśli wartość klirensu kreatyniny jest zwiększona, dawkę metotreksatu należy zmniejszyć. Nie należy stosować średnich i dużych dawek metotreksatu, jeśli klirens jest mniejszy niż 60 ml/min (patrz punkty 4.2 i 4.3). Nie należy rozpoczynać leczenia metotreksatem przy pH moczu mniejszym niż 7,0.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Przez co najmniej 24 godziny od rozpoczęcia stosowania metotreksatu należy badać alkaliczność moczu poprzez powtarzane pomiary pH (wartości ≥6,8). Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest większe niż 2 mg/dl i klirens kreatyniny jest mniejszy niż30 ml/min, leczenia metotreksatem nie należy rozpoczynać. Zaburzenia czynności nerek lub graniczna czynność nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku) wymagają częstszego badania, zwłaszcza wtedy, gdy jednocześnie z metotreksatem stosowane są inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać jego wydalanie, powodować uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub mogą szkodliwie działać na układ krwiotwórczy. Podczas infuzji metotreksatu należy kontrolować wydalanie i pH moczu. Jeśli metotreksat stosowany jest w dużej dawce, bezwzględnie konieczne jest dożylne podawanie wystarczającej ilości płynów oraz zapewnienie pH moczu ≥7 (alkalizacja moczu) w celu zmniejszenia toksycznego działania na nerki i zapobieganiu rozwojowi niewydolności nerek.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy codziennie badać jamę ustną i gardło w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych. Zachowanie szczególnej ostrożności jest konieczne u pacjentów poddawanych uprzednio intensywnym naświetlaniom, w gorszym stanie ogólnym, a także w młodym lub podeszłym wieku. Częstsze kontrole mogą być konieczne: na początku leczenia po zmianie dawki metotreksatu w sytuacjach zwiększonego ryzyka podwyższonego stężenia metotreksatu we krwi (tj. odwodnienie, zaburzenia czynności nerek, podawanie dodatkowych leków lub zwiększenie dawki innych leków jednocześnie stosowanych, np. NLPZ). Stosowanie u dzieci i młodzieży Leczenie metotreksatem dzieci wymaga szczególnej ostrożności i powinno przebiegać według schematów opracowanych dla tej grupy pacjentów. U dzieci i młodzieży z ostrą białaczką limfatyczną dożylne stosowanie metotreksatu w średniej dawce (1 g/m² pc.) może mieć ciężkie działanie neurotoksyczne (powodować uszkodzenie układu nerwowego), objawiające się zazwyczaj uogólnionymi lub częściowymi napadami drgawkowymi.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z takimi objawami w badaniach z zastosowaniem obrazowania obserwowano leukoencefalopatię i (lub) zwapnienia w małych naczyniach. Stosowanie u osób w podeszłym wieku Stosowanie metotreksatu u osób w podeszłym wieku również wymaga ostrożności. Należy często badać, czy nie występują u nich wczesne objawy toksyczności. Nie oceniono w pełni farmakologii klinicznej metotreksatu u osób w podeszłym wieku. Dawkę metotreksatu należy dostosować do osłabionej na skutek wieku pacjenta czynności wątroby i nerek. Dla pacjentów w starszym wieku (od 55 r.ż.) opracowano częściowo zmodyfikowane schematy leczenia, np. ostrej białaczki limfoblastycznej. Szczególne informacje dotyczące leczenia łuszczycy Metotreksat powinien był przepisywany wyłącznie przez lekarzy, którzy mają dostateczne doświadczenie w jego stosowaniu. Szczególne ostrzeżenia Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Lekarz przepisujący lek powinien się upewnić, że pacjent rozumie, że produkt leczniczy Methotrexat-Ebewe (metotreksat) należy przyjmować tylko raz w tygodniu. Pacjenta należy pouczyć, że bardzo ważne jest przestrzeganie zalecenia przyjmowania leku raz na tydzień, a omyłkowe przyjmowanie codziennie zalecanej tygodniowej dawki metotreksatu powodowało toksyczne działanie zakończone zgonem. Notowano przypadki zgonu, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, na skutek omyłkowego podawania codziennie tygodniowej dawki metotreksatu. Toksyczność Ze względu na możliwość ciężkich działań toksycznych (z ryzykiem zgonu) metotreksat należy stosować tylko w przypadku łuszczycy o ciężkim, przewlekłym i powodującym inwalidztwo przebiegu, niereagującej odpowiednio na inne metody leczenia. Czynność wątroby Przewlekła hepatotoksyczność występowała zazwyczaj po długotrwałym (na ogół po co najmniej 2 latach) i po podaniu całkowitej dawki skumulowanej >1,5 g.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W badaniach z udziałem pacjentów z łuszczycą wykazano, że działanie toksyczne na wątrobę wiąże się z całkowitą dawką skumulowaną i nasila je nadużywanie alkoholu, otyłość, cukrzyca i zaawansowany wiek. W bioptatach wątroby pobranych po długotrwałym stosowaniu metotreksatu stwierdzano zmiany histologiczne, opisywano również zwłóknienie i marskość. Czynność nerek W obecności czynników ryzyka (tj. zaburzenia czynności nerek, nawet graniczne) nie zaleca się jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych ze względu na możliwość nasilenia działania toksycznego. Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego w przypadku zaburzeń czynności tego narządu można spodziewać się zwiększonego, dłużej utrzymującego się stężenia metotreksatu w surowicy, co może prowadzić do ciężkich reakcji niepożądanych, takich jak ciężkie zaburzenia czynności nerek (aż do ostrej niewydolności nerek).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Istnieją doniesienia o wystąpieniu ciężkich działań niepożądanych, włącznie ze zgonem, po zastosowaniu razem z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Stosowanie u osób w podeszłym wieku Notowano przypadki zgonów w wyniku omyłkowego codziennego przyjmowania przez pacjentów (zwłaszcza w podeszłym wieku) tygodniowej dawki metotreksatu. Ponadto należy często kontrolować, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, czy nie występują wczesne objawy działania toksycznego. Dawkę metotreksatu należy dostosować ze względu na starszy wiek i zmniejszoną czynność wątroby i nerek (patrz punkt 4.2). Stosowanie u dzieci i młodzieży Leczenie metotreksatem dzieci i młodzieży powinien rozpoczynać i kontrolować specjalista z odpowiednim doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu chorób objętych wskazaniami do stosowania. Specjalna uwaga Należy unikać kontaktu metotreksatu ze skórą i błonami śluzowymi. W razie zanieczyszczenia miejsce kontaktu należy przemyć dużą ilością wody.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zalecane badania i środki bezpieczeństwa Stan pacjentów leczonych metotreksatem należy ściśle kontrolować (włącznie z odpowiednim nawodnieniem, alkalizacją moczu, oznaczeniem stężenia metotreksatu w surowicy i oceną czynności nerek) w celu możliwie szybkiego rozpoznania objawów zatrucia. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem: pełna morfologia krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), stężenie bilirubiny stężenie albuminy w surowicy badania czynności nerek (z klirensem kreatyniny w razie konieczności) serologiczne badanie zapalenia wątroby (typu A, B, C) wykluczenie gruźlicy (jeśli to konieczne). zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej (w razie konieczności) Podczas leczenia (co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie, następnie co dwa tygodnie przez kolejny miesiąc, potem w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta mniej-więcej co miesiąc.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Częstsze badania kontrolne mogą być konieczne podczas zmiany dawki lub w razie stwierdzenia zwiększonego stężenia metotreksatu. 1. Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych. 2. Pełna morfologia krwi z rozmazem i oceną liczby płytek. Należy natychmiast przerwać stosowanie metotreksatu, jeśli wystąpi znaczne zmniejszenie liczby krwinek. 3. Badania czynności wątroby. Należy unikać rozpoczęcia leczenia lub przerwać leczenie, jeśli stwierdzono jakiekolwiek utrzymujące się lub znaczne nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby, innych nieinwazyjnych badaniach zwłóknienia wątroby lub w biopsji wątroby. U 13-20% pacjentów opisywano przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz do poziomu dwu- lub trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy. Utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku utrzymującej się zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych, należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego lub przerwanie leczenia. Zmiany histologiczne, zwłóknienie oraz (rzadziej) marskość wątroby, mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby. Istnieją przypadki marskości wątroby, w których aktywność aminotransferaz jest prawidłowa. Dlatego, oprócz testów czynnościowych wątroby, należy rozważyć wykorzystanie nieinwazyjnych metod diagnostycznych do monitorowania stanu wątroby. Biopsję wątroby należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę choroby współistniejące u pacjenta, wywiad chorobowy i ryzyko związane z biopsją. Czynniki ryzyka hepatotoksyczności obejmują wcześniejsze nadmierne spożycie alkoholu, utrzymującą się zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych, choroby wątroby w wywiadzie, wrodzone choroby wątroby w wywiadzie rodzinnym, cukrzycę, otyłość i wcześniejszą styczność z lekami lub substancjami hepatotoksycznymi oraz długotrwałe leczenie metotreksatem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia metotreksatem nie należy podawać innych hepatotoksycznych produktów leczniczych, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Należy unikać spożywania alkoholu (patrz punkty 4.3 i 4.5). U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne hepatotoksyczne produkty lecznicze należy ściśle monitorować aktywność enzymów wątrobowych. 4. Kontrolowanie czynności nerek/stężenia kreatyniny w surowicy. W razie zwiększenia stężenia kreatyniny należy zmniejszyć dawkę metotreksatu. Metotreksatu nie należy stosować, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest większe niż 2 mg/dl i klirens kreatyniny jest mniejszy niż 20 ml/min (patrz punkt 4.2). W przypadku granicznej czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku) należy zwiększyć częstość i dokładność kontroli, zwłaszcza gdy jednocześnie z metotreksatem stosowane są inne produkty lecznicze, które wpływają na jego wydalanie, powodują uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub mogą działać szkodliwie na układ krwiotwórczy.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
5. Zebranie wywiadu w kierunku możliwych zaburzeń czynności płuc, a w razie konieczności badanie ich czynności w razie podejrzenia choroby płuc (np. śródmiąższowego zapalenia płuc), zwłaszcza jeśli istnieją istotne wartości referencyjne od pierwszego badania. Częstsze badania kontrolne są konieczne: w początkowej fazie leczenia podczas zwiększania dawki gdy zwiększa się ryzyko podwyższonego stężenia metotreksatu we krwi (np. w wyniku odwodnienia, zaburzeń czynności nerek, podawania lub zwiększenia dawki jednocześnie stosowanych produktów leczniczych, takich jak NLPZ). Dodatkowe informacje W trakcie leczenia metotreksatem należy ściśle kontrolować stan pacjentów, aby móc wcześnie wykryć objawy zatrucia. Stosowanie cytostatyków u osób poddawanych szczepieniu żywymi szczepionkami wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju zakażenia. Dlatego u pacjentów leczonych metotreksatem należy unikać stosowania żywych szczepionek.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Istnieją doniesienia o przypadkach ospy krowiej u leczonych metotreksatem pacjentów szczepionych przeciwko ospie. Cytostatyki mogą osłabiać powstawanie przeciwciał po szczepieniu przeciwko grypie. Produkt Methotrexat-Ebewe przed podaniem dokanałowym należy rozcieńczyć. Zalecane maksymalne stężenie wynosi 5 mg/ml. Podczas stosowania tego produktu leczniczego konieczne jest przestrzeganie zasad dotyczących postępowania z substancjami cytotoksycznymi. Produkt leczniczy zawiera około 3,74 mg sodu w fiolce 1 ml co odpowiada 0,19 % zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera około 18,7 mg sodu w fiolce 5 ml co odpowiada 0,95% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt może być rozcieńczany w 0,9% roztworze NaCl. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego stosowanego rozcieńczalnika.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zastosowanie podtlenku azotu (gazu rozweselającego) wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co skutkuje większą toksycznością, np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresją i zapaleniem jamy ustnej oraz w przypadku podawania dooponowego: ostrą, nieprzewidywalną neurotoksycznością. Pomimo że działanie to można zmniejszyć podając folinian wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. L-asparaginaza działa antagonistycznie w stosunku do jednocześnie podawanego metotreksatu. Kolestyramina może zwiększyć pozanerkową eliminację metotreksatu w wyniku zakłócenia krążenia wątrobowego. Jednoczesne podawanie koncentratu erytrocytów i metotreksatu wymaga szczególnego kontrolowania stanu pacjenta.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
U pacjentów, u których wykonuje się przetoczenie krwi po podaniu metotreksatu w infuzji przez 24 godziny może wystąpić nasilone działanie toksyczne ze względu na wydłużony czas dużego stężenia metotreksatu w surowicy. Jednoczesne podawanie produktów leczniczych, które powodują niedobór kwasu foliowego i (lub) zmniejszają wydzielanie kanalikowe (tj. sulfonamidy, trymetoprym z sulfametoksazolem), może zwiększyć toksyczność metotreksatu. Dlatego zaleca się ostrożność u pacjentów z niedoborem kwasu foliowego. Z drugiej strony jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, a także preparatów witaminowych zawierających kwas foliowy lub jego pochodne może osłabić skuteczność metotreksatu. Duże dawki folinianu wapnia mogą wpłynąć na skuteczność metotreksatu podawanego dokanałowo. Regularne spożywanie alkoholu lub przyjmowanie produktów leczniczych o potencjalnym działaniu toksycznym na wątrobę (tj. azatiopryna, leflunomid, retinoidy [np.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
etretynat], sulfasalazyna) może zwiększyć ryzyko hepatotoksycznego działania metotreksatu. Należy ściśle kontrolować stan pacjentów, którzy podczas leczenia metotreksatem muszą przyjmować produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać picia alkoholu. W pojedynczych przypadkach podanie kortykosteroidów otrzymującym metotreksat pacjentom z półpaścem lub neuralgią popółpaścową prowadziło do rozwoju rozsianej postaci półpaśca. Leczenie skojarzone metotreksatem i leflunomidem może zwiększyć ryzyko pancytopenii. Metotreksat może zwiększyć stężenie merkaptopuryn w osoczu, prawdopodobnie na skutek zahamowania ich metabolizmu. Dlatego jednoczesne stosowanie może wymagać dostosowania dawki. Leków modyfikujących przebieg choroby (ang. disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD) oraz niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) nie należy podawać przed lub w trakcie stosowania dużych dawek metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
Jednoczesne podawanie niektórych NLPZ i dużych dawek metotreksatu prowadzi do zwiększenia i utrzymywania się zwiększonego stężenia metotreksatu w surowicy, co może spowodować zgon w wyniku ciężkiego toksycznego działania na układ krwiotwórczy (zahamowanie czynności szpiku kostnego i niedokrwistość aplastyczna) i pokarmowy. W doświadczeniu na zwierzętach wykazano, że niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas salicylowy, zmniejszają kanalikowe wydzielanie metotreksatu i zwiększając jego stężenie nasilają działanie toksyczne. Metotreksat w małych dawkach można stosować razem z NLPZ, ale wyłącznie z zachowaniem ostrożności. U pacjentów z czynnikami ryzyka (np. graniczną czynnością nerek) nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ i metotreksatu. Nie badano jednoczesnego stosowania metotreksatu i DMARD (tj. sole złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna), więc nie można wykluczyć zwiększonego toksycznego działania metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim zakresie działania, mogą ograniczać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe przez niszczenie flory bakteryjnej jelit i hamowanie metabolizmu metotreksatu z udziałem bakterii. Penicyliny i sulfonamidy mogą w pojedynczych przypadkach zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, powodując w ten sposób zwiększenie jego stężenia w surowicy i toksyczne działanie na układ krwiotwórczy i pokarmowy. Cyprofloksacyna zmniejsza kanalikowe wydzielanie metotreksatu, dlatego przebieg skojarzonego leczenia należy uważnie monitorować. U pacjentów z ostrą białaczką limfocytową obserwowano zmniejszenie stężenia fenytoiny w osoczu podczas indukcji leczenia obejmującego (oprócz prednizonu) winkrystynę, 6-merkaptopurynę i dużą dawkę metotreksatu z folinianem wapnia.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
Jednoczesne stosowanie pirymetaminy lub kotrimoksazolu z metotreksatem może spowodować pancytopenię, prawdopodobnie w wyniku dodatkowego hamowania aktywności reduktazy kwasu dihydrofoliowego (patrz wyżej interakcje między sulfonamidami a metotreksatem). Podawanie prokarbazyny w trakcie terapii z zastosowaniem dużych dawek metotreksatu zwiększa ryzyko zaburzeń czynności nerek. Jednoczesne stosowanie metotreksatu i inhibitorów pompy protonowej (omeprazolu, pantoprazolu, lanzoprazolu) może spowodować opóźnienie lub zahamowanie nerkowej eliminacji metotreksatu i przez zwiększenie w ten sposób jego stężenia w osoczu wywołać kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe działania toksycznego. Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej i dużych dawek metotreksatu, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Radioterapia w trakcie leczenia metotreksatem może zwiększyć ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
Jednoczesne stosowanie metotreksatu i dożylnie podawanej cytarabiny może zwiększyć ryzyko ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, od bólu głowy do porażenia, śpiączki i epizodów przypominających udar. Metotreksat może zmniejszać klirens jednocześnie stosowanej teofiliny. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu należy regularnie kontrolować stężenie teofiliny w osoczu. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać spożywania nadmiernej ilości napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawy, napojów zawierających kofeinę, czarnej herbaty), ponieważ skuteczność metotreksatu może być zmniejszona na skutek możliwej interakcji metotreksatu i metyloksantyn na poziomie receptorów adenozynowych. Następujące leki mogą zwiększyć biodostępność metotrekastu (pośrednie zwiększenie dawki) i zwiększyć jego toksyczność w wyniku wypierania go z miejsc wiązania z białkami osocza: pochodne aminofenazonu, kwas p-aminobenzoesowy, barbiturany, doksorubicyna, doustne środki antykoncepcyjne, fenylobutazon, fenytoina, probenecyd, salicylany, sulfonamidy, tetracykliny, leki uspokajające, pochodne sulfonylomocznika, penicyliny, prystynamycyna i chloramfenikol.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
Przebieg skojarzonego leczenia należy uważnie monitorować. Penicyliny (np. amoksycylina) mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu powodując potencjalne zwiększenie toksyczności. Następujące produkty lecznicze mogą zmniejszać wydzielanie kanalikowe i nasilać w ten sposób toksyczność metotreksatu (zwłaszcza w zakresie małych dawek): kwas p-aminohipurowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, probenecyd, salicylany, sulfonamidy i inne słabe kwasy organiczne. Należy uważnie kontrolować przebieg skojarzonego leczenia z metotreksatem. Jednoczesne stosowanie dużych dawek metotreksatu i chemioterapeutyków o potencjalnym działaniu toksycznym na nerki (tj. cisplatyna) może nasilić działanie nefrotoksyczne. Należy pamiętać, że wcześniejsze podawanie leków, które mogą mieć niekorzystne działanie na szpik kostny (tj.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
pochodne aminofenazonu, chloramfenikol, fenytoina, pirymetamina, sulfonamidy, trimetoprym z sulfametoksazolem, cytostatyki) może być przyczyną znaczących zaburzeń układu krwiotwórczego podczas leczenia metotreksatem. Podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i triamterenu opisywano przypadki zahamowania czynności szpiku kostnego i zmniejszone stężenie folianów. Podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować żywych szczepionek (patrz punkt 4.4). Zgodnie z doniesieniami, jednoczesne stosowanie metotreksatu i lewetyracetamu zmniejsza klirens metotreksatu, powodując zwiększone i (lub) utrzymujące się jego stężenie do wartości o potencjalnie toksycznym działaniu. U pacjentów otrzymujących oba produkty lecznicze należy uważnie kontrolować stężenie obu substancji czynnych we krwi. Podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i przeciwreumatycznych produktów leczniczych (tj.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje
sole złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna) na ogół nie należy spodziewać się nasilenia działań toksycznych metotreksatu. Wprawdzie leczenie skojarzone metotreksatem i sulfasalazyną może zwiększać skuteczność metotreksatu przez hamowanie syntezy kwasu foliowego pod wpływem sulfasalazyny i w ten sposób zwiększać ryzyko działań toksycznych, jednak zjawisko to obserwowano zaledwie u pojedynczych pacjentów w kilku badaniach klinicznych. Alkaloidy Vinca mogą zwiększać wewnątrzkomórkowe stężenia metotreksatu i poliglutaminianów metotreksatu. Amiodaron powodował wrzodziejące uszkodzenie skóry u pacjentów otrzymujących metotreksat w leczeniu łuszczycy. U niektórych pacjentów z łuszczycą notowano raka skóry podczas stosowania metotreksatu i PUVA.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym – antykoncepcja u kobiet Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 miesiące od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Ciąża Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn). U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Ciężkie wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych, zwłaszcza w przypadku typowych dawek stosowanych we wskazaniach onkologicznych. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli metotreksat stosuje się we wskazaniach onkologicznych, nie należy go podawać w okresie ciąży, zwłaszcza w czasie pierwszego trymestru. W każdym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego ryzyka dla płodu. Jeżeli lek jest stosowany w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania metotreksatu, należy poinformować pacjentkę o możliwym ryzyku dla płodu. Karmienie piersi? Metotreksat przenika do mleka kobiecego, dlatego w czasie leczenia karmienie piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli stosowanie metotreksatu w tym czasie jest konieczne, przed rozpoczęciem leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Przed zastosowaniem we wskazaniach onkologicznych kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się w miarę możliwości zgłoszenie się przed rozpoczęciem leczenia na konsultację do poradni genetycznej, a mężczyźni powinni skorzystać z porady dotyczącej możliwości przechowania nasienia pobranego przed rozpoczęciem terapii, ponieważ metotreksat w większych dawkach może mieć działanie genotoksyczne (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Po zastosowaniu metotreksatu mogą wystąpić objawy niepożądanego działania na ośrodkowy układ nerwowy, takie jak uczucie zmęczenia i zawroty głowy, zaburzające w pojedynczych przypadkach zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Dotyczy to zwłaszcza picia alkoholu w trakcie leczenia metotreksatem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Występowanie i nasilenie działań niepożądanych ma zazwyczaj związek z wielkością dawki, sposobem podawania metotreksatu i czasem trwania leczenia. Ponieważ ciężkie działania niepożądane mogą występować nawet po podaniu małych dawek metotreksatu i na dowolnym etapie leczenia, podczas leczenia konieczne jest regularne monitorowanie stanu pacjenta w krótkich odstępach czasu. Większość działań niepożądanych jest odwracalna, jeśli zostaną wcześnie rozpoznane. Jednak niektóre ciężkie, wymienione niżej działania niepożądane, mogą w bardzo rzadkich przypadkach prowadzić do nagłego zgonu. Jeśli u pacjenta wystąpią działania niepożądane, należy w razie konieczności zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie metotreksatu i wdrożyć odpowiednie postępowanie (patrz punkt 4.9). Leczenie metotreksatem można wznowić wyłącznie z zachowaniem ostrożności, po dokonaniu wnikliwej oceny konieczności dalszego leczenia oraz ze świadomością możliwego nawrotu działań toksycznych.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych są zazwyczaj działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę metotreksatu. Ich nasilenie zależy od zastosowanej dawki, sposobu stosowania i czasu trwania leczenia. Zapalenie błon śluzowych występuje po około 3 do 7 dniach od podania metotreksatu, a leukopenia i małopłytkowość po upływie od 4 do 14 dni. Zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych są na ogół odwracalne i u pacjentów, u których nie stwierdza się zaburzeń mechanizmów eliminacji, ustępują w ciągu 14 dni (patrz punkt 4.4). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są małopłytkowość, leukopenia, ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego, kaszel, utrata apetytu, biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin po podaniu metotreksatu), zwiększona aktywność enzymów wątrobowych i zwiększone stężenie bilirubiny, łysienie, zmniejszony klirens kreatyniny, zmęczenie i złe samopoczucie.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Pierwszym objawem działania toksycznego jest zazwyczaj wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: obniżona odporność na zakażenia, zapalenie gardła Często: półpasiec Niezbyt często: zakażenia oportunistyczne (które mogą w niektórych przypadkach prowadzić do zgonu) Rzadko: posocznica (w tym przypadki zakończone zgonem) Bardzo rzadko: zapalenie wątroby wywołane przez wirusa opryszczki zwykłej, kryptokokoza, histoplazmoza, zakażenia wywołane wirusem cytomegalii (m.in.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
zapalenie płuc), rozsiane zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, nokardioza, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii* Częstość nieznana: zapalenie płuc, uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B, zaostrzenie wirusowego zapalenia wątroby typu C Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: chłoniak złośliwy* Bardzo rzadko: zespół rozpadu guza* Częstość nieznana: rak skóry (patrz punkt 4.5) Zaburzenia krwi i układu chłonnego* Bardzo często: małopłytkowość, leukopenia Często: niedokrwistość, pancytopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, agranulocytoza Rzadko: niedokrwistość megaloblastyczna Bardzo rzadko: niedokrwistość aplastyczna, eozynofilia, neutropenia, limfadenopatia (częściowo odwracalna), zaburzenia limfoproliferacyjne (częściowo odwracalne) Chłoniak i zaburzenia limfoproliferacyjne: notowano pojedyncze przypadki chłoniaka i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w kilku przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Pierwszymi objawami powikłań zagrażających życiu mogą być: gorączka, ból gardła, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, dolegliwości grypopodobne, silne wyczerpanie, krwawienie z nosa i krwotok skórny. Jeśli liczba krwinek znacząco się zmniejszy, stosowanie metotreksatu należy niezwłocznie przerwać. Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje alergiczne aż do wstrząsu anafilaktycznego, zahamowanie czynności układu odpornościowego Bardzo rzadko: hipogammaglobulinemia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: cukrzyca Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: depresja Rzadko: zmiany nastroju, przemijające zaburzenia postrzegania Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego Często: senność, parestezje lub niedoczulica⁰ Niezbyt często: niedowład połowiczy, splątanie, napady drgawek, encefalopatia/leukoencefalopatia* Rzadko: niedowład, zaburzenia mowy, w tym dyzartria i afazja, mielopatia (po podaniu dolędźwiowym) Bardzo rzadko: miastenia i ból w kończynach, zaburzenia smaku (metaliczny posmak), ostre jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z odczynem oponowym; objawy zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych bez zakażenia (porażenie, wymioty), zaburzenia nerwów czaszkowych Częstość nieznana: neurotoksyczność, zlepne zapalenie pajęczynówki, porażenie poprzeczne, stupor, ataksja, otępienie, zwiększenie ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego Dożylne podanie metotreksatu może również prowadzić do ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii prowadzącej do zgonu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia oka Często: zapalenie spojówek Rzadko: zaburzenia widzenia (również ciężkie), zakrzepica naczyń siatkówki (również ciężka) Bardzo rzadko: obrzęk okołooczodołowy, zapalenie brzegów powiek, łzawienie na skutek niedostatecznego odprowadzania filmu łzowego i światłowstręt, przemijająca ślepota, utrata wzroku Częstość nieznana: retinopatia Zaburzenia serca Bardzo rzadko: zapalenie osierdzia, tamponada osierdzia, wysięk osierdziowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: zapalenie naczyń krwionośnych, alergiczne zapalenie naczyń krwionośnych Rzadko: niedociśnienie tętnicze, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica tętnic i naczyń mózgu, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył głębokich) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia* Bardzo często: kaszel Często: powikłania płucne na skutek śródmiąższowego zapalenia płuc, zapalenia pęcherzyków płucnych, mogące prowadzić do zgonu, niezależnie od dawki i czasu trwania leczenia metotreksatem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Po podaniu doustnym i dokanałowym zgłaszano również ostry obrzęk płuc. Niezbyt często: zwłóknienie płuc, wysięk płucny Rzadko: zapalenie gardła; zatrzymanie oddechu, zatorowość płucna Bardzo rzadko: przewlekła obturacyjna choroba płuc, reakcje przypominające astmę oskrzelową z kaszlem, dusznością i zmianami patologicznymi w badaniach czynności płuc Częstość nieznana: ból w klatce piersiowej, niedotlenienie, krwawienie pęcherzykowe (notowane podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach) Zaburzenia żołądka i jelit* Bardzo często: utrata apetytu, biegunka (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin od podania metotreksatu), ból brzucha, nudności, wymioty, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin od podania metotreksatu) Niezbyt często: owrzodzenie błony śluzowej żołądka i jelit, krwotoki, zapalenie trzustki Rzadko: zapalenie jelit, zapalenie dziąseł, smoliste stolce Bardzo rzadko: krwawe wymioty Częstość nieznana: niezakaźne zapalenie otrzewnej, perforacja jelita, zapalenie języka, ostre rozdęcie okrężnicy Jeśli wystąpi biegunka lub owrzodzenie w obrębie jamy ustnej i gardła, konieczne może być przerwanie leczenia ze względu na ryzyko perforacji przewodu pokarmowego lub krwotocznego zapalenia jelit.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych* Bardzo często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny Niezbyt często: toksyczne działanie na wątrobę, stłuszczenie wątroby, przewlekłe zwłóknienie i marskość wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w surowicy Rzadko: ostre zapalenie wątroby Bardzo rzadko: ostra martwica wątroby, ostre zwyrodnienie wątroby, niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: łysienie Często: wysypka, rumień, świąd, wrażliwość na światło, owrzodzenie skóry Niezbyt często: ciężkie objawy toksyczności: opryszczkopodobne wykwity na skórze, wykwity na skórze, zespół Stevensa-Johnsona*, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella)*, pokrzywka, zwiększona pigmentacja skóry, guzki pometotreksatowe, zaburzenia gojenia się ran, bolesność zmian łuszczycowych Rzadko: trądzik, wybroczyny, rumień wielopostaciowy, rumieniowe wysypki skórne, nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej Bardzo rzadko: czyraczność, teleangiektazje, ostra zanokcica Częstość nieznana: polekowa reakcja z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), zapalenie skóry, łuszczenie się skóry (złuszczające zapalenie skóry).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zmiany łuszczycowe mogą się nasilić po jednoczesnej ekspozycji na światło ultrafioletowe. Stosowanie metotreksatu może być przyczyną nawrotu zapalenia skóry i poparzenia skóry spowodowanego przez napromienianie (tzw. reakcje przypomnienia). U pacjentów z łuszczycą zgłaszano występowanie owrzodzenia skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: bóle stawów, bóle mięśni, osteoporoza Rzadko: złamania z przeciążenia Częstość nieznana: martwica kości, martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych) Zaburzenia nerek i dróg moczowych* Bardzo często: zmniejszony klirens kreatyniny Niezbyt często: nefropatia, niewydolność nerek, zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego (może przebiegać z krwiomoczem), zaburzenia oddawania moczu, bolesne oddawanie moczu, skąpomocz, bezmocz Rzadko: hiperurykemia, zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w surowicy, azotemia Bardzo rzadko: krwiomocz, białkomocz Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Niezbyt często: wady wrodzone u płodu Rzadko: poronienie Bardzo rzadko: śmierć płodu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenie pochwy Rzadko: przemijająca oligospermia, przemijające zaburzenia miesiączkowania Bardzo rzadko: zaburzenia oogenezy/spermatogenezy*, niepłodność*, zaburzenia cyklu miesiączkowego, utrata libido, impotencja, upławy, ginekomastia Częstość nieznana: zaburzenia układu moczowo-płciowego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: zmęczenie, złe samopoczucie Niezbyt często: gorączka Bardzo rzadko: dreszcze Częstość nieznana: martwica w miejscu podania, obrzęk * Informacja na temat ciężkich działań niepożądanych, patrz punkt 4.4.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
⁰ Występujące bardzo rzadko w przypadku stosowania małych dawek metotreksatu. Po podaniu domięśniowym mogą wystąpić działania niepożądane w miejscu wstrzyknięcia (odczucie pieczenia) lub uszkodzenie (powstawanie ropnia jałowego, uszkodzenie tkanki tłuszczowej). Podanie podskórne metotreksatu jest dobrze tolerowane. Obserwowano tylko łagodne reakcje skórne, zmniejszające się w trakcie leczenia. Działania niepożądane związane z podaniem dokanałowym Działanie toksyczne na OUN, które może wystąpić po podaniu dokanałowym, może objawiać się w różny sposób: ostre chemicznie wywołane zapalenie pajęczynówki, objawiające się bólem głowy, pleców, ramion, sztywnością karku i gorączką; podostra mielopatia, charakteryzująca się np. niedowładem/porażeniem (obejmującym jeden lub kilka korzeni nerwowych; przewlekła leukoencefalopatia manifestująca się splątaniem, drażliwością, sennością, ataksją, otępieniem, drgawkami i śpiączką.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Toksyczne działanie na OUN może nasilać się i prowadzić do zgonu. Dowiedziono, że jednoczesne napromienianie czaszki i dokanałowe stosowanie metotreksatu zwiększa częstość leukoencefalopatii. Po podaniu dokanałowym należy ściśle kontrolować, czy u pacjenta nie występują objawy neurotoksycznego działania metotreksatu (podrażnienie mózgu, przemijające lub trwałe porażenie, encefalopatia). Dokanałowe i dożylne podanie metotreksatu może również prowadzić do ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii prowadzącej do zgonu. Istnieją doniesienia o pacjentach z chłoniakami OUN w okolicy okołokomorowej, u których rozwinęło się wgłobienie mózgu po dokanałowym podaniu metotreksatu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania Jak wskazuje doświadczenie z okresu po wprowadzeniu do obrotu, przedawkowanie metotreksatu występuje zazwyczaj po podaniu drogą doustną, ale może wystąpić również po podaniu dożylnym, domięśniowym lub dokanałowym. Przedawkowanie po podaniu doustnym wystąpiło u pacjentów, którzy nieumyślnie przyjęli tygodniową dawkę w ciągu jednego dnia (w całości lub podzieloną na kilka dawek pojedynczych). Notowano przypadki przedawkowania, w tym śmiertelne, w wyniku omyłkowego przyjmowania doustnie metotreksatu codziennie zamiast raz na tydzień. W tych przypadkach często zgłaszanymi objawami były reakcje hematologiczne i żołądkowo-jelitowe, przede wszystkim: leukocytopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, pancytopenia, neutropenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie błon śluzowych, zapalenie i owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenie oraz krwawienie w obrębie przewodu pokarmowego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Przedawkowanie
U niektórych pacjentów po przedawkowaniu nie wystąpiły objawy toksyczności, ale opisano również przypadki zakończone zgonem. Stwierdzono wówczas posocznicę, wstrząs septyczny, niewydolność nerek i niedokrwistość aplastyczną. Po podaniu dokanałowym występują ogólne objawy ze strony OUN, z takimi objawami, jak ból głowy, nudności, wymioty, napady drgawek lub kurcze mięśni oraz ostra toksyczna encefalopatia. U niektórych pacjentów po przedawkowaniu nie wystąpiły objawy toksyczności, ale opisano również przypadki zakończone zgonem oraz związane z nimi powstawanie wgłobienia mózgu na skutek zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego i ostrej toksycznej encefalopatii. Leczenie w przypadku przedawkowania Do celów zapobiegania wystąpieniu i do leczenia toksycznych działań niepożądanych dostępny jest folinian wapnia, jako specyficzna odtrutka. a) Zapobieganie Po podaniu metotreksatu w dawce od 100 mg/m² pc. należy podać folinian wapnia.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Przedawkowanie
Informacje dotyczące dawki i czasu stosowania folinianu wapnia, jako odtrutki, opisane są w fachowej literaturze. b) Leczenie Leczenie objawów zatrucia na skutek terapii metotreksatem w małej dawce (dawka pojedyncza <100 mg/m² pc.), które można przypisać niedoborowi kwasu tetrahydrofoliowego: niezwłocznie 6-12 mg folinianu wapnia dożylnie lub domięśniowo, a następnie kilkakrotnie (co najmniej 4 razy) ta sama dawka w odstępie 3 do 6 godzin. Informacje o intensywnym leczeniu ratunkowym folinianem wapnia w razie opóźnionego wydalania metotreksatu podczas terapii średnio-dużą i dużą dawką dostępne są w fachowej literaturze. Skuteczność folinianu wapnia zmniejsza się wraz z wydłużeniem odstępu między podaniem metotreksatu a podaniem folinianu wapnia. W celu określenia optymalnej dawki i czasu podawania folinianu wapnia konieczne jest monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Przedawkowanie
W razie znacznego przedawkowania może być konieczne nawodnienie pacjenta i alkalizacja moczu w celu zapobiegania wytrąceniu metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Jeśli przyczyną zatrucia jest znacząco opóźniona eliminacja metotreksatu (duże stężenie w surowicy!), np. w wyniku ostrej niewydolności nerek, można rozważyć zastosowanie hemodializy i (lub) hemoperfuzji. Ani standardowa hemodializa, ani dializa otrzewnowa nie zwiększają eliminacji metotreksatu. Skuteczne usunięcie metotreksatu uzyskuje się stosując intensywną, przerywaną hemodializę wysokoprzepływową. Przypadkowe przedawkowanie metotreksatu podawanego dokanałowo może wymagać zastosowania silnych środków o działaniu ogólnoustrojowym: podawanie folinianu wapnia ogólne – nie dokanałowe!, zakwaszenie moczu, szybki drenaż płynu mózgowo-rdzeniowego i perfuzji komorowo-przedsionkowej. Konieczne może być zastosowanie innych środków wspomagających leczenie.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Przedawkowanie
U pacjentów z łuszczycą podanie kwasu foliowego lub folinowego może zmniejszyć toksyczność metotreksatu (objawy żołądkowo-jelitowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wypadanie włosów i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych), patrz punkt 4.5. Przed zastosowaniem produktów leczniczych zawierających kwas foliowy zaleca się skontrolowanie stężenia witaminy B₁₂, gdyż kwas foliowy może maskować jej niedobór, zwłaszcza u pacjentów w wieku powyżej 50 lat.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, cytostatyki, antymetabolity, analogi kwasu foliowego. Kod ATC: L01BA01 Metotreksat jest pochodną kwasu foliowego, należy do związków cytotoksycznych, zwanych antymetabolitami. Działa głównie w okresie fazy S cyklu komórkowego, przez kompetycyjne hamowanie enzymu reduktazy dihydrofolianowej, zapobiegając redukcji dihydrofolianu do tetrahydrofolianu, koniecznemu etapowi w procesie syntezy DNA i podziału komórkowego. Tkanki szybko proliferujące, jak komórki nowotworowe, szpik kostny, komórki płodu, błona śluzowa jamy ustnej i jelit czy komórki pęcherza moczowego, są zwykle bardziej wrażliwe na działanie metotreksatu. Jeśli proliferacja komórek w tkance nowotworowej jest silniejsza niż w tkankach prawidłowych, metotreksat może hamować wzrost nowotworu bez szkodliwego działania na tkanki prawidłowe.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Proliferacja komórek naskórka u chorych na łuszczycę jest znacznie większa niż u osób zdrowych; objaw ten jest podstawą do stosowania metotreksatu w ciężkich postaciach łuszczycy.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Metotreksat podany parenteralnie wchłania się zwykle całkowicie. Maksymalne stężenia po podaniu domięśniowym osiągane są po 30–60 minutach. Po podaniu dożylnym początkowa objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 0,18 l/kg (18% masy ciała), a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 0,4 do 0,8 l/kg (40% do 80% masy ciała). Metotreksat współzawodniczy z folianami w transporcie aktywnym przez błonę komórkową przy udziale pojedynczych nośników transportu czynnego. Przy stężeniach w surowicy większych niż 100 mikromoli, główną drogą osiągnięcia skutecznych stężeń wewnątrzkomórkowych staje się transport bierny. W surowicy metotreksat związany jest z białkami w 50%. Metotreksat podany doustnie lub parenteralnie nie przenika w ilościach terapeutycznych przez barierę krew–płyn mózgowo-rdzeniowy. Duże stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym można uzyskać po podaniu dokanałowym.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Metotreksat wiąże się z białkami i jest bardzo wolno eliminowany z płynu wysiękowego opłucnej i z puchliny brzusznej, z tego powodu eliminacja z organizmu może być znacznie opóźniona (patrz także punkt 4.4). Metotreksat metabolizowany jest w większości do trzech metabolitów; 7-hydroksymetotreksat wytwarzany jest w wątrobie przy udziale oksydazy aldehydowej, szczególnie po podaniu dużych dawek w infuzji. Choć wykazuje on 200-krotnie mniejsze powinowactwo do reduktazy dihydrofolianowej, może odgrywać rolę w wychwycie komórkowym metotreksatu, poliglutamylacji i hamowaniu syntezy DNA. Kwas 2,4-diamino-N-metylopterowy (DAMPA) wytwarzany jest z udziałem karbopeptydazy bakterii jelitowych. Po dożylnym podaniu metotreksatu DAMPA stanowi tylko 6% metabolitów wykrywanych w moczu. Wynikiem poliglutamylacji metotreksatu jest wewnątrzkomórkowa kumulacja leku, która nie pozostaje w stanie równowagi ze stężeniem zewnątrzkomórkowym metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Ponieważ metotreksat i naturalne foliany współzawodniczą w dostępie do enzymu syntetazy poliglutamylowej, duże stężenie wewnątrzkomórkowego metotreksatu prowadzi do zwiększonej syntezy poliglutamylo- metotreksatu, nasilając cytotoksyczne działanie leku. Okres półtrwania metotreksatu w końcowej fazie eliminacji wynosi 3 do 10 godzin u pacjentów leczonych z powodu łuszczycy lub otrzymujących niskodawkową terapię przeciwnowotworową (mniej niż 30 mg/m² pc.). U pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 8 do 15 godzin. Główną drogą eliminacji jest wydalanie przez nerki, a proces ten jest zależny od dawkowania i drogi podania. Po podaniu dożylnym 80% do 90% podanej dawki jest wydalane w ciągu 24 godzin w stanie niezmienionym. Zachodzi także ograniczone wydalanie z żółcią, sięgające nie więcej niż 10% podanej dawki. Sugeruje się też krążenie wątrobowo- jelitowe.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Metotreksat działa głównie na tkanki proliferujące. Wywiera toksyczny wpływ na rozród: u różnych gatunków zwierząt metotreksat w dawkach nietoksycznych dla matek wykazuje działanie teratogenne i toksyczne dla płodu. Badania nad rakotwórczym działaniem produktu przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że metotreksat nie ma właściwości rakotwórczych. Chociaż wykazano, że metotreksat wywołuje uszkodzenia chromosomów w komórkach somatycznych zwierząt i komórkach szpiku kostnego ludzi, działania te są przemijające i odwracalne. Dane uzyskane u pacjentów leczonych metotreksatem nie są wystarczające do wyciągnięcia jakichkolwiek wniosków na temat zwiększonego zagrożenia nowotworami. Mutagenność: toksyczne działanie metotreksatu na płód wykazano in vitro i in vivo w licznych badaniach u ssaków.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 23. NL/H/xxxx/WS/718 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Silne utleniacze i kwasy. Łączenie z chlorowodorkiem chloropromazyny, droperidolem, idarubicyną, chlorowodorkiem metoklopramidu, roztworem heparyny, solą sodową fosforanu prednizolonu i chlorowodorkiem prometazyny powoduje wytrącanie się osadu lub zmętnienie roztworu. 6.3 Okres ważności Przed otwarciem: 3 lata Po otwarciu: Produkt pobrać bezpośrednio przed użyciem. Ze względów mikrobiologicznych produkt należy natychmiast zużyć. W przeciwnym razie odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania pozostałego produktu ponosi użytkownik. Po pierwszym pobraniu pozostałego produktu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze pokojowej, chyba że pobrania dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Produkt przechowywany w lodówce lub temperaturze pokojowej bez dostępu światła zachowuje wówczas fizyko-chemiczną stabilność do 28 dni. W temperaturze pokojowej i z dostępem światła produkt zachowuje fizyko-chemiczną stabilność do 7 dni. Po rozcieńczeniu: Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. W przeciwnym razie odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania sporządzonego roztworu ponosi użytkownik. Przygotowanych roztworów nie należy przechowywać dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki. Wykazano fizyczną i chemiczną stabilność do 28 dni roztworu Methotrexat-Ebewe 10 mg/ml w stężeniu 0,10 mg/ml i 3 mg/ml rozcieńczonego w 0,9% roztworze NaCl lub 5% roztworze glukozy, przechowywanego w lodówce lub w temperaturze pokojowej bez dostępu światła.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Dla roztworu w stężeniu 3 mg/ml wykazano również fizyczną i chemiczną stabilność do 7 dni w temperaturze pokojowej z dostępem światła. Dla roztworu w stężeniu 5 mg/ml rozcieńczonego w 0,9 % roztworze NaCl wykazano również fizyczną i chemiczną stabilność do 28 dni w temperaturze pokojowej z dostępem światła. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C, chronić przed światłem. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po otwarciu i po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki ze szkła bezbarwnego typu I z szarym korkiem typu I z gumy chlorobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem. Fiolki mogą być umieszczone w opakowaniach ochronnych z tworzywa sztucznego (ONKO-Safe lub Sleeving). 1 fiolka po 5 ml zawierająca 50 mg metotreksatu; 5 fiolek po 5 ml zawierających po 50 mg metotreksatu; 10 fiolek po 1 ml zawierających po 10 mg metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania Parenteralne produkty metotreksatu nie zawierają przeciwbakteryjnych środków konserwujących. Niezużyty roztwór należy usunąć. W przeciwnym razie, odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania sporządzonego roztworu ponosi użytkownik, a roztwór może być przechowywany nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze pokojowej, bez dostępu światła. Nie należy mieszać innych leków z metotreksatem w tym samym pojemniku do wlewu. Postępowanie z substancjami cytotoksycznymi: Jedynie odpowiednio wyszkolony personel może w specjalnie wyznaczonych pomieszczeniach przygotowywać leki cytotoksyczne. Powierzchnię w miejscu przygotowania należy pokryć papierem pochłaniającym, jednorazowego użytku, laminowanym plastikiem. W celu uniknięcia przypadkowego kontaktu leku ze skórą lub oczami należy nosić rękawice i okulary ochronne.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Metotreksat nie wykazuje właściwości żrących i w kontakcie ze skórą nie powinien powodować jej uszkodzeń. W razie kontaktu ze skórą produkt należy natychmiast zmyć wodą. Jeśli wystąpi przejściowe pieczenie, można zastosować łagodny krem. Gdy zaistnieje ryzyko wchłonięcia układowego znacznych ilości metotreksatu jakąkolwiek drogą, należy podać folinian wapnia. Kobiety w ciąży nie powinny mieć do czynienia z produktami cytotoksycznymi. Niezużyte lub rozlane resztki należy usunąć przez spopielenie. Nie istnieją szczególne zalecenia dotyczące temperatury spopielania. Postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi substancji cytotoksycznych.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Methotrexat-Ebewe, 100 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu zawiera 100 mg metotreksatu (Methotrexatum). 1 fiolka 5 ml zawiera 500 mg metotreksatu. 1 fiolka 10 ml zawiera 1000 mg metotreksatu. 1 fiolka 50 ml zawiera 5000 mg metotreksatu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu 1 ml koncentratu zawiera 11,15 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Klarowny, żółty koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory złośliwe, np. ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) włącznie z białaczką oponową, nieziarniczy chłoniak złośliwy (ang. Non-Hodgkin’s Lymphoma – NHL), rak piersi, rak jądra, rak jajnika, nowotwory głowy i szyi, drobnokomórkowy rak płuc, nabłoniak kosmówkowy złośliwy, mięsaki kości. Oporna na inne leczenie łuszczyca.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Metotreksat może być podawany domięśniowo, dożylnie (bolus lub wlew), dokanałowo i dotętniczo. Dawkowanie oparte jest na masie ciała lub powierzchni ciała pacjenta, z wyjątkiem podania dokanałowego, gdzie maksymalna zalecana dawka wynosi 15 mg, a zalecane maksymalne stężenie 5 mg/ml. W przypadku obniżenia wartości parametrów hematologicznych, zaburzeń wątroby lub nerek dawki należy zmniejszyć. Duże dawki (większe niż 100 mg) podawane są zwykle we wlewie dożylnym przez okres nie dłuższy niż 24 godziny. Część dawki można podać jako wstępne szybkie wstrzyknięcie. Metotreksat stosuje się z pozytywnym skutkiem w leczeniu wielu różnych chorób nowotworowych, w monoterapii oraz w połączeniu z innymi środkami cytotoksycznymi, hormonami, radioterapią i zabiegami chirurgicznymi.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Dlatego też schematy dawkowania w zależności od zastosowania klinicznego mogą być bardzo zróżnicowane, szczególnie w przypadku dawek większych niż 150 mg/m². Stosując takie dawki, należy podać pacjentowi folinian wapnia w celu ochrony przed toksycznym działaniem metotreksatu na komórki prawidłowe. Schematy dawkowania ochronnego folinianu wapnia zależą od podanej dawki metotreksatu. Zwykle stosuje się do 150 mg w dawkach podzielonych, w ciągu 12-24 godzin, we wstrzyknięciu domięśniowym, w dożylnym wstrzyknięciu w postaci szybkiego wlewu (bolus), albo we wlewie dożylnym lub doustnie i następnie 12-25 mg domięśniowo, dożylnie lub 15 mg doustnie (jedna kapsułka), co sześć godzin przez następne 48 godzin. Leczenie osłonowe zaczyna się z opóźnieniem 8 do 24 godzin od rozpoczęcia wlewu z metotreksatem. Jeśli zastosowano mniejsze dawki metotreksatu (mniej niż 100 mg), wystarczy podać jedną kapsułkę (15 mg) folinianu wapnia co sześć godzin przez 48 do 72 godzin.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Podane niżej schematy dawkowania metotreksatu należy traktować jedynie jako przykłady. Białaczka 3,3 mg/m² pc. w połączeniu z innymi środkami cytostatycznymi jeden raz na dobę przez 4–6 tygodni. 2,5 mg/kg mc. co drugi tydzień. 30 mg/m² pc./tydzień w leczeniu podtrzymującym. Schemat z zastosowaniem dużych dawek między 1 i 12 g/m² pc. (dożylnie 1-6 h), powtarzany co 1-3 tygodnie. 20 mg/m² pc. w połączeniu z innymi środkami cytostatycznymi jeden raz w tygodniu. Rak piersi 40 mg/m² pc. dożylnie w połączeniu z innymi środkami cytostatycznymi w 1. dniu lub w 1. i 3. lub w 1. i 8. lub 3 razy w roku. Nabłoniak kosmówkowy złośliwy 15-30 mg w ciągu doby przez 5 dni z przerwami w leczeniu wynoszącymi jeden tydzień lub więcej. Łuszczyca Zalecana początkowa dawka w łuszczycy wynosi 7,5 mg raz w tygodniu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego Methotrexat-Ebewe (metotreksat) W leczeniu opornej na inne leczenie łuszczycy Methotreksat-Ebewe (metotreksat) należy stosować raz na tydzień. Błędy w dawkowaniu podczas stosowania produktu leczniczego Methotreksat-Ebewe (metotreksat) mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Należy bardzo uważnie przeczytać ten punkt Charakterystyki Produktu Leczniczego. Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Efekt leczniczy osiągany jest zwykle w ciągu 4-6 tygodni lub dłużej, a stan pacjenta poprawia się w ciągu następnych 8-10 tygodni lub dłużej. Jeśli po 6 tygodniach nie zostanie uzyskany efekt terapeutyczny, a jednocześnie nie obserwuje się działania toksycznego, dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg/tydzień. Zwykle optymalna dawka tygodniowa wynosi 10-25 mg.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Stosowanie metotreksatu u pacjentów z łuszczycą umożliwia powrót do standardowego leczenia miejscowego z zadowalającym skutkiem. Dodatkowo, w celu wykrycia jakichkolwiek objawów idiosynkrazji, tydzień przed rozpoczęciem leczenia można podać jedną dawkę, tzw. początkową dawkę testową. Pacjenta należy poinformować o ryzyku związanym z leczeniem, a lekarz klinicysta powinien zwrócić szczególną uwagę, czy nie doszło do toksycznego działania na wątrobę, przeprowadzając próby czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem i powtarzając je co 2-4 miesiące w jego trakcie. Większe dawki wymagają uważnego długotrwałego monitorowania możliwych działań toksycznych na wątrobę, szpik kostny i płuca. Należy jednocześnie podawać kwas foliowy (1-2 mg na dobę) lub folinowy (2,5–5 mg raz na tydzień, 8-12 godzin po podaniu metotreksatu), aby zmniejszyć ryzyko długotrwałych działań toksycznych metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Kwas foliowy lub kwas folinowy (folinian wapnia) w zalecanych dawkach nie wpływają na skuteczność metotreksatu. Paracetamol lub kwas acetylosalicylowy można stosować z metotreksatem wyłącznie z zachowaniem ostrożności, gdyż stosowane jednocześnie często powodują zaburzenia czynności wątroby. Zaburzenia te rzadziej występują podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu z innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Stwierdzona nadwrażliwość na metotreksat lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zaburzenia czynności wątroby. Uszkodzenie wątroby (spowodowane nadużywaniem alkoholu lub inne przewlekłe choroby wątroby). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) dla małych dawek metotreksatu (< 100 mg/m² pc.), patrz punkty 4.2 i 4.4. Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) dla średnich i dużych dawek metotreksatu (>100 mg/m² pc.), patrz punkty 4.2 i 4.4. Zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (np. po wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii). Ciężkie i (lub) czynne ostre zakażenia. Zaburzenia czynności układu odpornościowego. Nadużywanie alkoholu. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Ciąża (we wskazaniach nieonkologicznych, patrz punkt 4.6).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Toksyczność Ze względu na możliwość ciężkich działań toksycznych (które mogą prowadzić do zgonu) podczas leczenia metotreksatem, należy ściśle kontrolować stan pacjentów, aby móc wcześnie wykryć objawy zatrucia. Pacjentów należy poinformować o możliwych korzyściach z leczenia metotreksatem i związanym z nim ryzykiem (w tym o wczesnych objawach przedmiotowych i podmiotowych działania toksycznego). Ponadto należy poinstruować ich o konieczności natychmiastowego zwrócenia się do lekarza w razie wystąpienia objawów zatrucia oraz niezbędnej obserwacji takich objawów (z włączeniem wykonywania regularnych badań laboratoryjnych). Odstawienie metotreksatu nie zawsze prowadzi do całkowitego ustąpienia działań niepożądanych. Podczas leczenia metotreksatem należy oznaczać jego stężenie w surowicy. U pacjentów z patologiczną kumulacją płynu w jamach ciała („trzeciej przestrzeni”), tj.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
wysięk opłucnowy lub wodobrzusze, okres półtrwania metotreksatu w fazie eliminacji z osocza jest wydłużony. Jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia nadmiar płynu należy usunąć, stosując punkcję lub drenaż. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Metotreksat może zahamować hemopoezę, powodując niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczną, pancytopenię, leukopenię, neutropenię i (lub) małopłytkowość. Pierwszymi objawami powikłań zagrażających życiu mogą być: gorączka, ból gardła, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, dolegliwości grypopodobne, silne wyczerpanie, krwawienie z nosa i w obrębie skóry. Długotrwałe leczenie może spowodować niedokrwistość megaloblastyczną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Czynność wątroby Ze względu na działanie hepatotoksyczne, podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować innych leków, które działają lub mogą działać hepatotoksycznie. W trakcie leczenia należy również unikać spożywania alkoholu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Metotreksat może spowodować (zazwyczaj tylko po długotrwałym stosowaniu) ostre zapalenie wątroby i przewlekłą, zagrażającą życiu hepatotoksyczność (zwłóknienie i marskość). Często obserwuje się znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zazwyczaj przemijające i bezobjawowe, bez objawów rozwijających się chorób wątroby. Metotreksat powodował uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B i zaostrzenie zakażenia wątroby typu C, również zakończone zgonem. Niektóre przypadki uaktywnienia wirusowego zapalenia wątroby typu B miały miejsce już po odstawieniu metotreksatu. Do oceny istniejącej wcześniej choroby wątroby u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B lub C konieczne jest przeprowadzenie badań klinicznych i laboratoryjnych. Na postawie ich wyników można wnioskować, czy metotreksat jest odpowiednim lekiem dla danego pacjenta.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku utajonych, przewlekłych zakażeń, takich jak półpasiec lub gruźlica, ze względu na możliwość uczynnienia choroby. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z cukrzycą insulinozależną, gdyż podczas leczenia metotreksatem notowano pojedyncze przypadki marskości wątroby bez wcześniejszego zwiększenia aktywności aminotransferaz. Czynność nerek Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek można oczekiwać zwiększonych, dłużej utrzymujących się stężeń metotreksatu w surowicy krwi, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. u osób w podeszłym wieku) leczenie metotreksatem wymaga zachowania ostrożności i zastosowania mniejszych dawek ze względu na opóźnioną eliminację metotreksatu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku występowania czynników ryzyka, takich jak niewydolność nerek, w tym łagodna niewydolność nerek, nie zaleca się jednoczesnego stosowania metotreksatu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Leczenie metotreksatem może być przyczyną pogorszenia czynności nerek ze zwiększeniem wartości wyników niektórych badań laboratoryjnych (stężenie kreatyniny, mocznika, kwasu moczowego w surowicy) i ostrej niewydolności nerek ze skąpomoczem lub bezmoczem. Przyczyną tych zmian może być wytrącanie się metotreksatu i jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Zaburzenia prowadzące do odwodnienia (tj. wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej) mogą spowodować zwiększenie stężenia metotreksatu we krwi i nasilić w ten sposób jego działanie toksyczne. W takim wypadku należy przerwać podawanie metotreksatu do czasu ustąpienia objawów.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia żołądka i jelit W razie wystąpienia wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej lub biegunki, krwawych wymiotów, czarnego zabarwienia stolca lub obecności krwi w stolcu, leczenie należy przerwać ze względu na ryzyko krwotocznego zapalenia jelit i zgonu wskutek perforacji jelit. Układ odpornościowy Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym zagrażające życiu zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, które może prowadzić do zgonu. Takie rozpoznanie należy rozważyć u pacjentów z objawami płucnymi. Ze względu na możliwe działanie na układ odpornościowy, metotreksat może fałszować wyniki badań immunologicznych i osłabiać odpowiedź na szczepienie. Szczepienia wykonywane w trakcie stosowania metotreksatu mogą okazać się nieskuteczne. Ze względu na zwiększone ryzyko zakażenia u pacjentów leczonych metotreksatem nie należy stosować żywych szczepionek.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Czynność płuc Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności płuc. Powikłania płucne (wysięk płucny, zapalenie pęcherzyków płucnych lub zapalenie płuc z takimi objawami, jak kaszel (również suchy), gorączka, złe samopoczucie ogólne, ból w klatce piersiowej, duszność, niedotlenienie i nacieki widoczne w badaniu radiologicznym) lub niespecyficzne zapalenie tkanki płucnej występujące podczas leczenia metotreksatem mogą wskazywać na potencjalnie groźne zmiany, które mogą prowadzić do zgonu. W badaniach wycinków tkanki płucnej stwierdzano różne zmiany (np. obrzęk śródmiąższowy, nacieki komórek jednojądrzastych lub ziarniniaki nieserowaciejące). Jeśli istnieje podejrzenie takich powikłań, leczenie metotreksatem należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć dokładne badania w celu wykluczenia podłoża zapalnego i nowotworowego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Wywołane działaniem metotreksatu choroby płuc mogą rozwinąć się w dowolnym czasie leczenia, nie zawsze są odwracalne i opisywano ich przypadki po zastosowaniu małej dawki 7,5 mg na tydzień. Skóra i tkanka podskórna Jednorazowe lub wielokrotne podawanie metotreksatu powodowało ciężkie i czasami zakończone zgonem reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella). Skórne zmiany łuszczycowe mogą się nasilić podczas napromieniania światłem UV i jednoczesnego podawania metotreksatu. Podczas stosowania metotreksatu może wystąpić nawrót zapalenia skóry wywołanego przez radioterapię lub oparzenie słoneczne (tzw. „reakcja z przypomnienia”). Metotreksat należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z zakażeniami. Jego stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z rozpoznanym lub potwierdzonym laboratoryjnie zespołem niedoboru odporności.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nowotowory Podczas stosowania małych dawek metotreksatu niezbyt często notowano rozwój chłoniaków złośliwych, które w niektórych przypadkach ustępowały po przerwaniu leczenia metotreksatem. Jeśli u pacjenta rozwinie się chłoniak, należy przede wszystkim przerwać stosowanie metotreksatu i tylko w razie nieustąpienia powikłania wdrożyć odpowiednie leczenie. Układ nerwowy Dożylne podawanie metotreksatu może spowodować wystąpienie ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii (nieprawidłowych zmian w mózgu) prowadzących do zgonu. Opisywano również przypadki leukoencefalopatii u pacjentów otrzymujących metotreksat doustnie. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. Suplementacja kwasu foliowego Niedobór kwasu foliowego może zwiększyć toksyczność metotreksatu (patrz punkt 4.5). Płodność i czynności rozrodcze Informowano, że u ludzi w czasie leczenia i przez krótki czas po jego zakończeniu metotreksat powoduje zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki, wpływając na spermatogenezę i oogenezę w okresie podawania – wydaje się, że objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy omówić możliwy wpływ na płodność z pacjentem w wieku rozrodczym płci żeńskiej, jak i męskiej. Ze względu na ryzyko działania genotoksycznego pacjenci leczeni metotreksatem nie powinni planować ojcostwa podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące od zakończenia przyjmowania metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Powinni oni uzyskać poradę dotyczącą możliwości konserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ metotreksat może być genotoksyczny w dużych dawkach. Kobiety planujące ciążę powinny zostać skierowane przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem do poradni genetycznej. Działanie teratogenne – ryzyko zaburzeń rozrodczości U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu. Z tego względu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwy wpływ na rozrodczość, utratę ciąży i wady wrodzone (patrz punkt 4.6). Przed zastosowaniem produktu leczniczego Methotrexat-Ebewe należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn – patrz punkt 4.6.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Szczególne informacje dotyczące leczenia nowotworów Metotreksat może być podawany jedynie pod nadzorem lekarza specjalisty w dziedzinie onkologii, doświadczonego w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej, w tym metotreksatu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego W leczeniu choroby nowotworowej podawanie metotreksatu należy kontynuować tylko wtedy, gdy możliwa korzyść z leczenia przeważa nad ryzykiem ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego. U pacjentów z ostrą białaczką limfatyczną metotreksat może wywoływać ból w lewym nadbrzuszu (zapalenie torebki śledziony na skutek rozpadu komórek białaczkowych).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zastosowanie podtlenku azotu (gazu rozweselającego) wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co skutkuje większą toksycznością, np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresją i zapaleniem jamy ustnej oraz w przypadku podawania dooponowego: ostrą, nieprzewidywalną neurotoksycznością. Pomimo że działanie to można zmniejszyć podając folinian wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. L-asparaginaza działa antagonistycznie w stosunku do jednocześnie podawanego metotreksatu. Kolestyramina może zwiększyć pozanerkową eliminację metotreksatu w wyniku zakłócenia krążenia wątrobowego. Jednoczesne podawanie koncentratu erytrocytów i metotreksatu wymaga szczególnego kontrolowania stanu pacjenta.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
U pacjentów, u których wykonuje się przetoczenie krwi po podaniu metotreksatu w infuzji przez 24 godziny może wystąpić nasilone działanie toksyczne ze względu na wydłużony czas dużego stężenia metotreksatu w surowicy. Jednoczesne podawanie produktów leczniczych, które powodują niedobór kwasu foliowego i (lub) zmniejszają wydzielanie kanalikowe (tj. sulfonamidy, trymetoprym z sulfametoksazolem), może zwiększyć toksyczność metotreksatu. Dlatego zaleca się ostrożność u pacjentów z niedoborem kwasu foliowego. Z drugiej strony jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, a także preparatów witaminowych zawierających kwas foliowy lub jego pochodne może osłabić skuteczność metotreksatu. Duże dawki folinianu wapnia mogą wpłynąć na skuteczność metotreksatu podawanego dokanałowo. Regularne spożywanie alkoholu lub przyjmowanie produktów leczniczych o potencjalnym działaniu toksycznym na wątrobę (tj. azatiopryna, leflunomid, retinoidy [np.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
etretynat], sulfasalazyna) może zwiększyć ryzyko hepatotoksycznego działania metotreksatu. Należy ściśle kontrolować stan pacjentów, którzy podczas leczenia metotreksatem muszą przyjmować produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać picia alkoholu. W pojedynczych przypadkach podanie kortykosteroidów otrzymującym metotreksat pacjentom z półpaścem lub neuralgią popółpaścową prowadziło do rozwoju rozsianej postaci półpaśca. Leczenie skojarzone metotreksatem i leflunomidem może zwiększyć ryzyko pancytopenii. Metotreksat może zwiększyć stężenie merkaptopuryn w osoczu, prawdopodobnie na skutek zahamowania ich metabolizmu. Dlatego jednoczesne stosowanie może wymagać dostosowania dawki. Leków modyfikujących przebieg choroby (ang. disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD) oraz niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) nie należy podawać przed lub w trakcie stosowania dużych dawek metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
Jednoczesne podawanie niektórych NLPZ i metotreksatu prowadzi do zwiększenia i utrzymywania się zwiększonego stężenia metotreksatu w surowicy, co może spowodować zgon w wyniku ciężkiego toksycznego działania na układ krwiotwórczy (zahamowanie czynności szpiku kostnego i niedokrwistość aplastyczna) i pokarmowy. W doświadczeniu na zwierzętach wykazano, że niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas salicylowy, zmniejszają kanalikowe wydzielanie metotreksatu i zwiększając jego stężenie nasilają działanie toksyczne. Metotreksat w małych dawkach można stosować razem z NLPZ, ale wyłącznie z zachowaniem ostrożności. U pacjentów z czynnikami ryzyka (np. graniczną czynnością nerek) nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ i metotreksatu. Nie badano jednoczesnego stosowania metotreksatu i DMARD (tj. sole złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna), więc nie można wykluczyć zwiększonego toksycznego działania metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim zakresie działania, mogą ograniczać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe przez niszczenie flory bakteryjnej jelit i hamowanie metabolizmu metotreksatu z udziałem bakterii. Penicyliny i sulfonamidy mogą w pojedynczych przypadkach zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, powodując w ten sposób zwiększenie jego stężenia w surowicy i toksyczne działanie na układ krwiotwórczy i pokarmowy. Cyprofloksacyna zmniejsza kanalikowe wydzielanie metotreksatu, dlatego przebieg skojarzonego leczenia należy uważnie monitorować. U pacjentów z ostrą białaczką limfocytową obserwowano zmniejszenie stężenia fenytoiny w osoczu podczas indukcji leczenia obejmującego (oprócz prednizonu) winkrystynę, 6-merkaptopurynę i dużą dawkę metotreksatu z folinianem wapnia.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
Jednoczesne stosowanie pirymetaminy lub kotrimoksazolu z metotreksatem może spowodować pancytopenię, prawdopodobnie w wyniku dodatkowego hamowania aktywności reduktazy kwasu dihydrofoliowego (patrz wyżej interakcje między sulfonamidami a metotreksatem). Podawanie prokarbazyny w trakcie terapii z zastosowaniem dużych dawek metotreksatu zwiększa ryzyko zaburzeń czynności nerek. Jednoczesne stosowanie metotreksatu i inhibitorów pompy protonowej (omeprazolu, pantoprazolu, lanzoprazolu) może spowodować opóźnienie lub zahamowanie nerkowej eliminacji metotreksatu i przez zwiększenie w ten sposób jego stężenia w osoczu wywołać kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe działania toksycznego. Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej i dużych dawek metotreksatu, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Radioterapia w trakcie leczenia metotreksatem może zwiększyć ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
Jednoczesne stosowanie metotreksatu i dożylnie podawanej cytarabiny może zwiększyć ryzyko ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, od bólu głowy do porażenia, śpiączki i epizodów przypominających udar. Metotreksat może zmniejszać klirens jednocześnie stosowanej teofiliny. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu należy regularnie kontrolować stężenie teofiliny w osoczu. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać spożywania nadmiernej ilości napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawy, napojów zawierających kofeinę, czarnej herbaty), ponieważ skuteczność metotreksatu może być zmniejszona na skutek możliwej interakcji metotreksatu i metyloksantyn na poziomie receptorów adenozynowych. Następujące leki mogą zwiększyć biodostępność metotrekastu (pośrednie zwiększenie dawki) i zwiększyć jego toksyczność w wyniku wypierania go z miejsc wiązania z białkami osocza: pochodne aminofenazonu, kwas p-aminobenzoesowy, barbiturany, doksorubicyna, doustne środki antykoncepcyjne, fenylobutazon, fenytoina, probenecyd, salicylany, sulfonamidy, tetracykliny, leki uspokajające, pochodne sulfonylomocznika, penicyliny, prystynamycyna i chloramfenikol.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
Przebieg skojarzonego leczenia należy uważnie monitorować. Penicyliny (np. amoksycylina) mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu powodując potencjalne zwiększenie toksyczności. Następujące produkty lecznicze mogą zmniejszać wydzielanie kanalikowe i nasilać w ten sposób toksyczność metotreksatu (zwłaszcza w zakresie małych dawek): kwas p-aminohipurowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, probenecyd, salicylany, sulfonamidy i inne słabe kwasy organiczne. Należy uważnie kontrolować przebieg skojarzonego leczenia z metotreksatem. Jednoczesne stosowanie dużych dawek metotreksatu i chemioterapeutyków o potencjalnym działaniu toksycznym na nerki (tj. cisplatyna) może nasilić działanie nefrotoksyczne. Należy pamiętać, że wcześniejsze podawanie leków, które mogą mieć niekorzystne działanie na szpik kostny (tj.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
pochodne aminofenazonu, chloramfenikol, fenytoina, pirymetamina, sulfonamidy, trimetoprym z sulfametoksazolem, cytostatyki) może być przyczyną znaczących zaburzeń układu krwiotwórczego podczas leczenia metotreksatem. Podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i triamterenu opisywano przypadki zahamowania czynności szpiku kostnego i zmniejszone stężenie folianów. Podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować żywych szczepionek (patrz punkt 4.4). Zgodnie z doniesieniami, jednoczesne stosowanie metotreksatu i lewetyracetamu zmniejsza klirens metotreksatu, powodując zwiększone i (lub) utrzymujące się jego stężenie do wartości o potencjalnie toksycznym działaniu. U pacjentów otrzymujących oba produkty lecznicze należy uważnie kontrolować stężenie obu substancji czynnych we krwi. Podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i przeciwreumatycznych produktów leczniczych (tj.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
sole złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna) na ogół nie należy spodziewać się nasilenia działań toksycznych metotreksatu. Wprawdzie leczenie skojarzone metotreksatem i sulfasalazyną może zwiększać skuteczność metotreksatu przez hamowanie syntezy kwasu foliowego pod wpływem sulfasalazyny i w ten sposób zwiększać ryzyko działań toksycznych, jednak zjawisko to obserwowano zaledwie u pojedynczych pacjentów w kilku badaniach klinicznych. Alkaloidy Vinca mogą zwiększać wewnątrzkomórkowe stężenia metotreksatu i poliglutaminianów metotreksatu. Amiodaron powodował wrzodziejące uszkodzenie skóry u pacjentów otrzymujących metotreksat w leczeniu łuszczycy. U niektórych pacjentów z łuszczycą notowano raka skóry podczas stosowania metotreksatu i PUVA.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym – antykoncepcja u kobiet Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 miesiące od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Ciąża Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn). U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Ciężkie wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych, zwłaszcza w przypadku typowych dawek stosowanych we wskazaniach onkologicznych. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli metotreksat stosuje się we wskazaniach onkologicznych, nie należy go podawać w okresie ciąży, zwłaszcza w czasie pierwszego trymestru. W każdym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego ryzyka dla płodu. Jeżeli lek jest stosowany w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania metotreksatu, należy poinformować pacjentkę o możliwym ryzyku dla płodu. Karmienie piersi? Metotreksat przenika do mleka kobiecego, dlatego w czasie leczenia karmienie piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli stosowanie metotreksatu w tym czasie jest konieczne, przed rozpoczęciem leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Przed zastosowaniem we wskazaniach onkologicznych kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się w miarę możliwości zgłoszenie się przed rozpoczęciem leczenia na konsultację do poradni genetycznej, a mężczyźni powinni skorzystać z porady dotyczącej możliwości przechowania nasienia pobranego przed rozpoczęciem terapii, ponieważ metotreksat w większych dawkach może mieć działanie genotoksyczne (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Po zastosowaniu metotreksatu mogą wystąpić objawy niepożądanego działania na ośrodkowy układ nerwowy, takie jak uczucie zmęczenia i zawroty głowy, zaburzające w pojedynczych przypadkach zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Dotyczy to zwłaszcza picia alkoholu w trakcie leczenia metotreksatem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Występowanie i nasilenie działań niepożądanych ma zazwyczaj związek z wielkością dawki, sposobem podawania metotreksatu i czasem trwania leczenia. Ponieważ ciężkie działania niepożądane mogą występować nawet po podaniu małych dawek metotreksatu i na dowolnym etapie leczenia, podczas leczenia konieczne jest regularne monitorowanie stanu pacjenta w krótkich odstępach czasu. Większość działań niepożądanych jest odwracalna, jeśli zostaną wcześnie rozpoznane. Jednak niektóre ciężkie, wymienione niżej działania niepożądane, mogą w bardzo rzadkich przypadkach prowadzić do nagłego zgonu. Jeśli u pacjenta wystąpią działania niepożądane, należy w razie konieczności zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie metotreksatu i wdrożyć odpowiednie postępowanie (patrz punkt 4.9). Leczenie metotreksatem można wznowić wyłącznie z zachowaniem ostrożności, po dokonaniu wnikliwej oceny konieczności dalszego leczenia oraz ze świadomością możliwego nawrotu działań toksycznych.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych są zazwyczaj działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę metotreksatu. Ich nasilenie zależy od zastosowanej dawki, sposobu stosowania i czasu trwania leczenia. Zapalenie błon śluzowych występuje po około 3 do 7 dniach od podania metotreksatu, a leukopenia i małopłytkowość po upływie od 4 do 14 dni. Zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych są na ogół odwracalne i u pacjentów, u których nie stwierdza się zaburzeń mechanizmów eliminacji, ustępują w ciągu 14 dni (patrz punkt 4.4). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są małopłytkowość, leukopenia, ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego, kaszel, utrata apetytu, biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin po podaniu metotreksatu), zwiększona aktywność enzymów wątrobowych i zwiększone stężenie bilirubiny, łysienie, zmniejszony klirens kreatyniny, zmęczenie i złe samopoczucie.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Pierwszym objawem działania toksycznego jest zazwyczaj wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: obniżona odporność na zakażenia, zapalenie gardła Często: półpasiec Niezbyt często: zakażenia oportunistyczne (które mogą w niektórych przypadkach prowadzić do zgonu) Rzadko: posocznica (w tym przypadki zakończone zgonem) Bardzo rzadko: zapalenie wątroby wywołane przez wirusa opryszczki zwykłej, kryptokokoza, histoplazmoza, zakażenia wywołane wirusem cytomegalii (m.in.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
zapalenie płuc), rozsiane zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, nokardioza, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii* Częstość nieznana: zapalenie płuc, uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B, zaostrzenie wirusowego zapalenia wątroby typu C Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: chłoniak złośliwy* Bardzo rzadko: zespół rozpadu guza* Częstość nieznana: rak skóry (patrz punkt 4.5) Zaburzenia krwi i układu chłonnego* Bardzo często: małopłytkowość, leukopenia Często: niedokrwistość, pancytopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, agranulocytoza Rzadko: niedokrwistość megaloblastyczna Bardzo rzadko: niedokrwistość aplastyczna, eozynofilia, neutropenia, limfadenopatia (częściowo odwracalna), zaburzenia limfoproliferacyjne (częściowo odwracalne) Chłoniak i zaburzenia limfoproliferacyjne: notowano pojedyncze przypadki chłoniaka i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w kilku przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Pierwszymi objawami powikłań zagrażających życiu mogą być: gorączka, ból gardła, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, dolegliwości grypopodobne, silne wyczerpanie, krwawienie z nosa i krwotok skórny. Jeśli liczba krwinek znacząco się zmniejszy, stosowanie metotreksatu należy niezwłocznie przerwać. Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje alergiczne aż do wstrząsu anafilaktycznego, zahamowanie czynności układu odpornościowego Bardzo rzadko: hipogammaglobulinemia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: cukrzyca Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: depresja Rzadko: zmiany nastroju, przemijające zaburzenia postrzegania Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego Często: senność, parestezje lub niedoczulica⁰ Niezbyt często: niedowład połowiczy, splątanie, napady drgawek, encefalopatia/leukoencefalopatia* Rzadko: niedowład, zaburzenia mowy, w tym dyzartria i afazja, mielopatia (po podaniu dolędźwiowym) Bardzo rzadko: miastenia i ból w kończynach, zaburzenia smaku (metaliczny posmak), ostre jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z odczynem oponowym; objawy zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych bez zakażenia (porażenie, wymioty), zaburzenia nerwów czaszkowych Częstość nieznana: neurotoksyczność, zlepne zapalenie pajęczynówki, porażenie poprzeczne, stupor, ataksja, otępienie, zwiększenie ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego Dożylne podanie metotreksatu może również prowadzić do ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii prowadzącej do zgonu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia oka Często: zapalenie spojówek Rzadko: zaburzenia widzenia (również ciężkie), zakrzepica naczyń siatkówki (również ciężka) Bardzo rzadko: obrzęk okołooczodołowy, zapalenie brzegów powiek, łzawienie na skutek niedostatecznego odprowadzania filmu łzowego i światłowstręt, przemijająca ślepota, utrata wzroku Częstość nieznana: retinopatia Zaburzenia serca Bardzo rzadko: zapalenie osierdzia, tamponada osierdzia, wysięk osierdziowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: zapalenie naczyń krwionośnych, alergiczne zapalenie naczyń krwionośnych Rzadko: niedociśnienie tętnicze, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica tętnic i naczyń mózgu, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył głębokich) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia* Bardzo często: kaszel Często: powikłania płucne na skutek śródmiąższowego zapalenia płuc, zapalenia pęcherzyków płucnych, mogące prowadzić do zgonu, niezależnie od dawki i czasu trwania leczenia metotreksatem Po podaniu doustnym i dokanałowym zgłaszano również ostry obrzęk płuc.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Niezbyt często: zwłóknienie płuc, wysięk płucny Rzadko: zapalenie gardła; zatrzymanie oddechu, zatorowość płucna Bardzo rzadko: przewlekła obturacyjna choroba płuc, reakcje przypominające astmę oskrzelową z kaszlem, dusznością i zmianami patologicznymi w badaniach czynności płuc Częstość nieznana: ból w klatce piersiowej, niedotlenienie, krwawienie pęcherzykowe (notowane podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach) Zaburzenia żołądka i jelit* Bardzo często: utrata apetytu, biegunka (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin od podania metotreksatu), ból brzucha, nudności, wymioty, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin od podania metotreksatu) Niezbyt często: owrzodzenie błony śluzowej żołądka i jelit, krwotoki, zapalenie trzustki Rzadko: zapalenie jelit, zapalenie dziąseł, smoliste stolce Bardzo rzadko: krwawe wymioty Częstość nieznana: niezakaźne zapalenie otrzewnej, perforacja jelita, zapalenie języka, ostre rozdęcie okrężnicy Jeśli wystąpi biegunka lub owrzodzenie w obrębie jamy ustnej i gardła, konieczne może być przerwanie leczenia ze względu na ryzyko perforacji przewodu pokarmowego lub krwotocznego zapalenia jelit.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych* Bardzo często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny Niezbyt często: toksyczne działanie na wątrobę, stłuszczenie wątroby, przewlekłe zwłóknienie i marskość wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w surowicy Rzadko: ostre zapalenie wątroby Bardzo rzadko: ostra martwica wątroby, ostre zwyrodnienie wątroby, niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: łysienie Często: wysypka, rumień, świąd, wrażliwość na światło, owrzodzenie skóry Niezbyt często: ciężkie objawy toksyczności: opryszczkopodobne wykwity na skórze, wykwity na skórze, zespół Stevensa-Johnsona*, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella)*, pokrzywka, zwiększona pigmentacja skóry, guzki pometotreksatowe, zaburzenia gojenia się ran, bolesność zmian łuszczycowych Rzadko: trądzik, wybroczyny, rumień wielopostaciowy, rumieniowe wysypki skórne, nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej Bardzo rzadko: czyraczność, teleangiektazje, ostra zanokcica Częstość nieznana: polekowa reakcja z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), zapalenie skóry, łuszczenie się skóry (złuszczające zapalenie skóry) Zmiany łuszczycowe mogą się nasilić po jednoczesnej ekspozycji na światło ultrafioletowe.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Stosowanie metotreksatu może być przyczyną nawrotu zapalenia skóry i poparzenia skóry spowodowanego przez napromienianie (tzw. reakcje przypomnienia). U pacjentów z łuszczycą zgłaszano występowanie owrzodzenia skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: bóle stawów, bóle mięśni, osteoporoza Rzadko: złamania z przeciążenia Częstość nieznana: martwica kości, martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych) Zaburzenia nerek i dróg moczowych* Bardzo często: zmniejszony klirens kreatyniny Niezbyt często: nefropatia, niewydolność nerek, zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego (może przebiegać z krwiomoczem), zaburzenia oddawania moczu, bolesne oddawanie moczu, skąpomocz, bezmocz Rzadko: hiperurykemia, zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w surowicy, azotemia Bardzo rzadko: krwiomocz, białkomocz Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Niezbyt często: wady wrodzone u płodu Rzadko: poronienie Bardzo rzadko: śmierć płodu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenie pochwy Rzadko: przemijająca oligospermia, przemijające zaburzenia miesiączkowania Bardzo rzadko: zaburzenia oogenezy/spermatogenezy*, niepłodność*, zaburzenia cyklu miesiączkowego, utrata libido, impotencja, upławy, ginekomastia Częstość nieznana: zaburzenia układu moczowo-płciowego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: zmęczenie, złe samopoczucie Niezbyt często: gorączka Bardzo rzadko: dreszcze Częstość nieznana: martwica w miejscu podania, obrzęk * Informacja na temat ciężkich działań niepożądanych, patrz punkt 4.4.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
⁰ Występujące bardzo rzadko w przypadku stosowania małych dawek metotreksatu. Po podaniu domięśniowym mogą wystąpić działania niepożądane w miejscu wstrzyknięcia (odczucie pieczenia) lub uszkodzenie (powstawanie ropnia jałowego, uszkodzenie tkanki tłuszczowej). Podanie podskórne metotreksatu jest dobrze tolerowane. Obserwowano tylko łagodne reakcje skórne, zmniejszające się w trakcie leczenia. Działania niepożądane związane z podaniem dokanałowym Działanie toksyczne na OUN, które może wystąpić po podaniu dokanałowym, może objawiać się w różny sposób: ostre chemicznie wywołane zapalenie pajęczynówki, objawiające się bólem głowy, pleców, ramion, sztywnością karku i gorączką; podostra mielopatia, charakteryzująca się np. niedowładem/porażeniem (obejmującym jeden lub kilka korzeni nerwowych); przewlekła leukoencefalopatia manifestująca się splątaniem, drażliwością, sennością, ataksją, otępieniem, drgawkami i śpiączką.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Toksyczne działanie na OUN może nasilać się i prowadzić do zgonu. Dowiedziono, że jednoczesne napromienianie czaszki i dokanałowe stosowanie metotreksatu zwiększa częstość leukoencefalopatii. Po podaniu dokanałowym należy ściśle kontrolować, czy u pacjenta nie występują objawy neurotoksycznego działania metotreksatu (podrażnienie mózgu, przemijające lub trwałe porażenie, encefalopatia). Dokanałowe i dożylne podanie metotreksatu może również prowadzić do ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii prowadzącej do zgonu. Istnieją doniesienia o pacjentach z chłoniakami OUN w okolicy okołokomorowej, u których rozwinęło się wgłobienie mózgu po dokanałowym podaniu metotreksatu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania Jak wskazuje doświadczenie z okresu po wprowadzeniu do obrotu, przedawkowanie metotreksatu występuje zazwyczaj po podaniu drogą doustną, ale może wystąpić również po podaniu dożylnym, domięśniowym lub dokanałowym. Przedawkowanie po podaniu doustnym wystąpiło u pacjentów, którzy nieumyślnie przyjęli tygodniową dawkę w ciągu jednego dnia (w całości lub podzieloną na kilka dawek pojedynczych). Notowano przypadki przedawkowania, w tym śmiertelne, w wyniku omyłkowego przyjmowania doustnie metotreksatu codziennie zamiast raz na tydzień. W tych przypadkach często zgłaszanymi objawami były reakcje hematologiczne i żołądkowo-jelitowe, przede wszystkim: leukocytopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, pancytopenia, neutropenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie błon śluzowych, zapalenie i owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenie oraz krwawienie w obrębie przewodu pokarmowego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przedawkowanie
U niektórych pacjentów po przedawkowaniu nie wystąpiły objawy toksyczności, ale opisano również przypadki zakończone zgonem. Stwierdzono wówczas posocznicę, wstrząs septyczny, niewydolność nerek i niedokrwistość aplastyczną. Po podaniu dokanałowym występują ogólne objawy ze strony OUN, z takimi objawami, jak ból głowy, nudności, wymioty, napady drgawek lub kurcze mięśni oraz ostra toksyczna encefalopatia. U niektórych pacjentów po przedawkowaniu nie wystąpiły objawy toksyczności, ale opisano również przypadki zakończone zgonem oraz związane z nimi powstawanie wgłobienia mózgu na skutek zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego i ostrej toksycznej encefalopatii. Leczenie w przypadku przedawkowania Do celów zapobiegania wystąpieniu i do leczenia toksycznych działań niepożądanych dostępny jest folinian wapnia, jako specyficzna odtrutka. a) Zapobieganie Po podaniu metotreksatu w dawce od 100 mg/m² pc. należy podać folinian wapnia.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przedawkowanie
Informacje dotyczące dawki i czasu stosowania folinianu wapnia, jako odtrutki, opisane są w fachowej literaturze. b) Leczenie Leczenie objawów zatrucia na skutek terapii metotreksatem w małej dawce (dawka pojedyncza <100 mg/m² pc.), które można przypisać niedoborowi kwasu tetrahydrofoliowego: niezwłocznie 6-12 mg folinianu wapnia dożylnie lub domięśniowo, a następnie kilkakrotnie (co najmniej 4 razy) ta sama dawka w odstępie 3 do 6 godzin. Informacje o intensywnym leczeniu ratunkowym folinianem wapnia w razie opóźnionego wydalania metotreksatu podczas terapii średnio-dużą i dużą dawką dostępne są w fachowej literaturze. Skuteczność folinianu wapnia zmniejsza się wraz z wydłużeniem odstępu między podaniem metotreksatu a podaniem folinianu wapnia. W celu określenia optymalnej dawki i czasu podawania folinianu wapnia konieczne jest monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przedawkowanie
W razie znacznego przedawkowania może być konieczne nawodnienie pacjenta i alkalizacja moczu w celu zapobiegania wytrąceniu metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Jeśli przyczyną zatrucia jest znacząco opóźniona eliminacja metotreksatu (duże stężenie w surowicy!), np. w wyniku ostrej niewydolności nerek, można rozważyć zastosowanie hemodializy i (lub) hemoperfuzji. Ani standardowa hemodializa, ani dializa otrzewnowa nie zwiększają eliminacji metotreksatu. Skuteczne usunięcie metotreksatu uzyskuje się stosując intensywną, przerywaną hemodializę wysokoprzepływową. Przypadkowe przedawkowanie metotreksatu podawanego dokanałowo może wymagać zastosowania silnych środków o działaniu ogólnoustrojowym: podawanie folinianu wapnia ogólne – nie dokanałowe!, zakwaszenie moczu, szybki drenaż płynu mózgowo-rdzeniowego i perfuzji komorowo-przedsionkowej. Konieczne może być zastosowanie innych środków wspomagających leczenie.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przedawkowanie
U pacjentów z łuszczycą podanie kwasu foliowego lub folinowego może zmniejszyć toksyczność metotreksatu (objawy żołądkowo-jelitowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wypadanie włosów i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych), patrz punkt 4.5. Przed zastosowaniem produktów leczniczych zawierających kwas foliowy zaleca się skontrolowanie stężenia witaminy B₁₂, gdyż kwas foliowy może maskować jej niedobór, zwłaszcza u pacjentów w wieku powyżej 50 lat.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, cytostatyki, antymetabolity, analogi kwasu foliowego. Kod ATC: L01BA01 Metotreksat jest pochodną kwasu foliowego, należy do związków cytotoksycznych, zwanych antymetabolitami. Działa głównie w okresie fazy S cyklu komórkowego, przez kompetycyjne hamowanie enzymu reduktazy dihydrofolianowej, zapobiegając redukcji dihydrofolianu do tetrahydrofolianu, koniecznemu etapowi w procesie syntezy DNA i podziału komórkowego. Tkanki szybko proliferujące, jak komórki nowotworowe, szpik kostny, komórki płodu, błona śluzowa jamy ustnej i jelit czy komórki pęcherza moczowego, są zwykle bardziej wrażliwe na działanie metotreksatu. Jeśli proliferacja komórek w tkance nowotworowej jest silniejsza niż w tkankach prawidłowych, metotreksat może hamować wzrost nowotworu bez szkodliwego działania na tkanki prawidłowe.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Proliferacja komórek naskórka u chorych na łuszczycę jest znacznie większa niż u osób zdrowych; objaw ten jest podstawą do stosowania metotreksatu w ciężkich postaciach łuszczycy.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Metotreksat podany parenteralnie wchłania się zwykle całkowicie. Maksymalne stężenia po podaniu domięśniowym osiągane są po 30–60 minutach. Po podaniu dożylnym początkowa objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 0,18 l/kg (18% masy ciała), a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 0,4 do 0,8 l/kg (40% do 80% masy ciała). Metotreksat współzawodniczy z folianami w transporcie aktywnym przez błonę komórkową przy udziale pojedynczych nośników transportu czynnego. Przy stężeniach w surowicy większych niż 100 mikromoli główną drogą osiągnięcia skutecznych stężeń wewnątrzkomórkowych staje się transport bierny. W surowicy metotreksat związany jest z białkami w 50%. Metotreksat podany doustnie lub parenteralnie nie przenika w ilościach terapeutycznych przez barierę krew–płyn mózgowo-rdzeniowy. Duże stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym można uzyskać po podaniu dokanałowym.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Metotreksat wiąże się z białkami i jest bardzo wolno eliminowany z płynu wysiękowego opłucnej i z puchliny brzusznej, z tego powodu eliminacja z organizmu może być znacznie opóźniona (patrz także punkt 4.4). Metotreksat metabolizowany jest w większości do trzech metabolitów; 7-hydroksymetotreksat wytwarzany jest w wątrobie przy udziale oksydazy aldehydowej, szczególnie po podaniu dużych dawek w infuzji. Choć wykazuje on 200-krotnie mniejsze powinowactwo do reduktazy dihydrofolianowej, może odgrywać rolę w wychwycie komórkowym metotreksatu, poliglutamylacji i hamowaniu syntezy DNA. Kwas 2,4-diamino-N-metylopterowy (DAMPA) wytwarzany jest z udziałem karbopeptydazy bakterii jelitowych. Po dożylnym podaniu metotreksatu DAMPA stanowi tylko 6% metabolitów wykrywanych w moczu. Wynikiem poliglutamylacji metotreksatu jest wewnątrzkomórkowa kumulacja leku, która nie pozostaje w stanie równowagi ze stężeniem zewnątrzkomórkowym metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Ponieważ metotreksat i naturalne foliany współzawodniczą w dostępie do enzymu syntetazy poliglutamylowej, duże stężenie wewnątrzkomórkowego metotreksatu prowadzi do zwiększonej syntezy poliglutamylo- metotreksatu, nasilając cytotoksyczne działanie leku. Okres półtrwania metotreksatu w końcowej fazie eliminacji wynosi 3 do 10 godzin u pacjentów leczonych z powodu łuszczycy lub otrzymujących niskodawkową terapię przeciwnowotworową (mniej niż 30 mg/m² pc.). U pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 8 do 15 godzin. Główną drogą eliminacji jest wydalanie przez nerki, a proces ten jest zależny od dawkowania i drogi podania. Po podaniu dożylnym 80% do 90% podanej dawki jest wydalane w ciągu 24 godzin w stanie niezmienionym. Zachodzi także ograniczone wydalanie z żółcią, sięgające nie więcej niż 10% podanej dawki. Sugeruje się też krążenie wątrobowo- jelitowe.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Metotreksat działa głównie na tkanki proliferujące. Wywiera toksyczny wpływ na rozród: u różnych gatunków zwierząt metotreksat w dawkach nietoksycznych dla matek wykazuje działanie teratogenne i toksyczne dla płodu. Badania nad rakotwórczym działaniem produktu przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że metotreksat nie ma właściwości rakotwórczych. Chociaż wykazano, że metotreksat wywołuje uszkodzenia chromosomów w komórkach somatycznych zwierząt i komórkach szpiku kostnego ludzi, działania te są przemijające i odwracalne. Dane uzyskane u pacjentów leczonych metotreksatem nie są wystarczające do wyciągnięcia jakichkolwiek wniosków na temat zwiększonego zagrożenia nowotworami. Mutagenność: toksyczne działanie metotreksatu na płód wykazano in vitro i in vivo w licznych badaniach u ssaków.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Silne utleniacze i kwasy. Łączenie z chlorowodorkiem chloropromazyny, droperidolem, idarubicyną, chlorowodorkiem metoklopramidu, roztworem heparyny, solą sodową fosforanu prednizolonu i chlorowodorkiem prometazyny powoduje wytrącanie się osadu lub zmętnienie roztworu. 6.3 Okres ważności Przed otwarciem: 3 lata Po otwarciu: Produkt pobrać bezpośrednio przed użyciem. Ze względów mikrobiologicznych produkt należy natychmiast zużyć. W przeciwnym razie odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania pozostałego produktu ponosi użytkownik. Po pierwszym pobraniu, pozostałego produktu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze pokojowej, chyba że pobrania dokonano w kontrolowanych sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Produkt przechowywany w lodówce lub temperaturze pokojowej bez dostępu światła zachowuje wówczas fizyko-chemiczną stabilność do 28 dni. W temperaturze pokojowej i z dostępem światła produkt zachowuje fizyko-chemiczną stabilność do 28 dni. Po rozcieńczeniu: Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. W przeciwnym razie, odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania sporządzonego roztworu ponosi użytkownik. Przygotowanych roztworów nie należy przechowywać dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki. Wykazano fizyczną i chemiczną stabilność do 28 dni roztworu Methotrexat-Ebewe 100 mg/ml w stężeniu 5 mg/ml i 20 mg/ml rozcieńczonego w 0,9% roztworze NaCl lub 5% roztworze glukozy, przechowywanego w lodówce lub w temperaturze pokojowej bez dostępu światła oraz do 7 dni w temperaturze pokojowej z dostępem światła.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Dla roztworu w stężeniu 5 mg/ml rozcieńczonego w 0,9 % roztworze NaCl wykazano również fizyczną i chemiczną stabilność do 28 dni w temperaturze pokojowej z dostępem światła. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C, chronić przed światłem. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po otwarciu i po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z przezroczystego szkła z gumowym korkiem, w tekturowym pudełku. Fiolki mogą być umieszczone w opakowaniach ochronnych z tworzywa sztucznego (ONKO-Safe lub Sleeving). 1 fiolka po 5 ml zawierająca 500 mg metotreksatu; 5 fiolek po 5 ml zawierających po 500 mg metotreksatu; 1 fiolka po 10 ml zawierająca 1000 mg metotreksatu; 1 fiolka po 50 ml zawierająca 5000 mg metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania Parenteralne produkty metotreksatu nie zawierają przeciwbakteryjnych środków konserwujących. Niezużyty roztwór należy usunąć. W przeciwnym razie, odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania sporządzonego roztworu ponosi użytkownik, a roztwór może być przechowywany nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze pokojowej, bez dostępu światła. Nie należy mieszać innych leków z metotreksatem w tym samym pojemniku do wlewu. Postępowanie z substancjami cytotoksycznymi: Jedynie odpowiednio wyszkolony personel może w specjalnie wyznaczonych pomieszczeniach przygotowywać leki cytotoksyczne. Powierzchnię w miejscu przygotowania należy pokryć papierem pochłaniającym, jednorazowego użytku, laminowanym plastikiem. W celu uniknięcia przypadkowego kontaktu leku ze skórą lub oczami należy nosić rękawice i okulary ochronne.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Metotreksat nie wykazuje właściwości żrących i w kontakcie ze skórą nie powinien powodować jej uszkodzeń. W razie kontaktu ze skórą produkt należy natychmiast zmyć wodą. Jeśli wystąpi przejściowe pieczenie, można zastosować łagodny krem. Gdy zaistnieje ryzyko wchłonięcia układowego znacznych ilości metotreksatu jakąkolwiek drogą, należy podać folinian wapnia. Kobiety w ciąży nie powinny mieć do czynienia z produktami cytotoksycznymi. Niezużyte lub rozlane resztki należy usunąć przez spopielenie. Nie istnieją szczególne zalecenia dotyczące temperatury spopielania. Postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi substancji cytotoksycznych.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Methotreksat-Ebewe, 2,5 mg, tabletki Methotreksat-Ebewe, 5 mg, tabletki Methotreksat-Ebewe, 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tabletki 2,5 mg Każda tabletka zawiera 2,5 mg metotreksatu (Methotrexatum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 78,6 mg laktozy jednowodnej. Tabletki 5 mg Każda tabletka zawiera 5 mg metotreksatu (Methotrexatum). Tabletki można podzielić na połowy. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 157,2 mg laktozy jednowodnej. Tabletki 10 mg Każda tabletka zawiera 10 mg metotreksatu (Methotrexatum). Tabletki można podzielić na połowy. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 314,4 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Jasnożółte tabletki, które mogą mieć żółte lub czerwone nakrapianie.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Najcięższa, oporna na leczenie postać uogólnionej łuszczycy pospolitej (psoriasis vulgaris), włącznie z łuszczycowym zapaleniem stawów (łuszczyca stawowa). Choroby autoimmunologiczne, np. reumatoidalne zapalenie stawów. Skojarzone leczenie wielolekowe nowotworów złośliwych i ostrych białaczek, kiedy występują wskazania do leczenia doustnego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Dawkowanie Oporna na leczenie uogólniona postać łuszczycy pospolitej, łuszczycowego zapalenia stawów oraz inne choroby autoimmunologiczne. Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego Methotrexat-Ebewe (metotreksat) W leczeniu opornej na leczenie uogólnionej postaci łuszczycy pospolitej, łuszczycowego zapalenia stawów i innych chorób autoimmunologicznych Methotreksat-Ebewe (metotreksat) należy przyjmować tylko raz na tydzień. Błędy dawkowania podczas stosowania produktu leczniczego Methotreksat-Ebewe (metotreksat) mogą spowodować wystąpienie ciężkich działań niepożądanych, w tym zgonu. Należy bardzo uważnie zapoznać się z treścią tego punktu Charakterystyki Produktu Leczniczego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
Lekarz przepisujący produkt powinien upewnić się, że pacjent lub jego opiekun będzie w stanie przestrzegać schematu dawkowania raz na tydzień. Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Dawkowanie i czas trwania terapii zależy od stopnia zaawansowania choroby i tolerancji pacjenta na metotreksat (MTX). Dawka tygodniowa wynosi zazwyczaj od 10 do 25 mg metotreksatu podawanego doustnie. Dawkowanie powinno być uzależnione od wyników terapii i występowania działań niepożądanych leku. Leczenie rozpoczyna się najczęściej od dawki 2,5–5 mg/tydzień. Dawka taka może zostać zwiększona do 7,5–25 mg/tydzień. Tygodniową dawkę metotreksatu można podać jednorazowo, na czczo, bezpośrednio przed posiłkiem. Nowotwory złośliwe i ostre białaczki. Dawkowanie metotreksatu zależy od wskazania, stanu chorego oraz morfologii krwi.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
Stosowane najczęściej dawki metotreksatu zależą od prowadzonego schematu wielolekowej chemioterapii: mała dawka pojedyncza nie przekracza 100 mg/m² pc., średnia dawka pojedyncza wynosi od 100 do 1000 mg/m² pc., duża dawka pojedyncza jest większa niż 1000 mg/m² pc. Doustna postać metotreksatu stanowi najczęściej uzupełnienie leczenia pozajelitowego i stosowana jest tylko w terapii małymi dawkami leku. Szczegóły dotyczące stosowania średnich i dużych dawek metotreksatu, a także wskazówki dotyczące leczenia ochronnego folinianem wapnia, znajdują się w charakterystyce produktów leczniczych Methotrexat-Ebewe, 10 mg/ml i Methotrexat-Ebewe, 100 mg/ml. Sposób podawania Tabletki przyjmuje się na czczo, popijając małą ilością wody.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie i (lub) czynne zakażenia. Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie przewodu pokarmowego. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny >5 mg/dl [85,5 µmol/l]). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) w przypadku stosowania małych dawek metotreksatu (<100 mg/m² pc.), patrz punkt 4.2. Zaburzenia układu krwiotwórczego (np. po wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii). Niedobory odporności. Nadużywanie alkoholu, poalkoholowa choroba wątroby i inne przewlekłe choroby wątroby. Istniejące zmiany w obrazie krwi. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Ciąża (we wskazaniach nieonkologicznych, patrz punkt 4.6). Świeże rany chirurgiczne.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Toksyczność. Ze względu na możliwość ciężkich działań toksycznych (które mogą prowadzić do zgonu) podczas leczenia metotreksatem, należy ściśle kontrolować stan pacjentów, aby móc wcześnie wykryć objawy zatrucia. Pacjentów należy poinformować o możliwych korzyściach z leczenia metotreksatem i związanym z nim ryzykiem (w tym o wczesnych objawach przedmiotowych i podmiotowych działania toksycznego). Ponadto należy poinstruować ich o konieczności natychmiastowego zwrócenia się do lekarza w razie wystąpienia objawów zatrucia oraz niezbędnej obserwacji takich objawów (z włączeniem wykonywania regularnych badań laboratoryjnych). Odstawienie metotreksatu nie zawsze prowadzi do całkowitego ustąpienia działań niepożądanych. Podczas leczenia metotreksatem należy kontrolować jego stężenie w surowicy. U pacjentów z patologiczną kumulacją płynu w jamach ciała („trzeciej przestrzeni”), tj.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
wysięk opłucnowy lub wodobrzusze, okres półtrwania metotreksatu w fazie eliminacji z osocza jest wydłużony. Jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia nadmiar płynu należy usunąć, stosując punkcję lub drenaż. Zaburzenia żołądka i jelit W razie wystąpienia wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej lub biegunki, krwawych wymiotów, czarnego zabarwienia stolca lub obecności krwi w stolcu, leczenie należy przerwać ze względu na ryzyko krwotocznego zapalenia jelit i zgonu wskutek perforacji jelit. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Metotreksat może zahamować hemopoezę, powodując niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczną, pancytopenię, leukopenię, neutropenię i (lub) małopłytkowość. Pierwszymi objawami powikłań zagrażających życiu mogą być: gorączka, ból gardła, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, dolegliwości grypopodobne, silne wyczerpanie, krwawienie z nosa i w obrębie skóry.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Długotrwałe leczenie może spowodować niedokrwistość megaloblastyczną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Czynność wątroby Ze względu na działanie hepatotoksyczne, podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować innych leków, które działają lub mogą działać hepatotoksycznie. W trakcie leczenia należy również unikać spożywania alkoholu. Metotreksat może spowodować (zazwyczaj tylko po długotrwałym stosowaniu) ostre zapalenie wątroby i przewlekłą, zagrażającą życiu hepatotoksyczność (zwłóknienie i marskość). Często obserwuje się znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zazwyczaj przemijające i bezobjawowe, bez objawów rozwijających się chorób wątroby. Metotreksat powodował uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B i zaostrzenie zakażenia wątroby typu C, również zakończone zgonem. Niektóre przypadki uaktywnienia wirusowego zapalenia wątroby typu B miały miejsce już po odstawieniu metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Do oceny istniejącej wcześniej choroby wątroby u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B lub C konieczne jest przeprowadzenie badań klinicznych i laboratoryjnych. Na postawie ich wyników można wnioskować, czy metotreksat jest odpowiednim lekiem dla danego pacjenta. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku utajonych, przewlekłych zakażeń, takich jak półpasiec lub gruźlica, ze względu na możliwość uczynnienia choroby. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z cukrzycą insulinozależną, gdyż podczas leczenia metotreksatem notowano pojedyncze przypadki marskości wątroby bez wcześniejszego zwiększenia aktywności aminotransferaz. Czynność nerek Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek można oczekiwać zwiększonych, dłużej utrzymujących się stężeń metotreksatu w surowicy krwi, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
pacjentów w podeszłym wieku), leczenie metotreksatem wymaga zachowania ostrożności i zastosowania mniejszych dawek ze względu na opóźnioną eliminację metotreksatu (patrz punkt 4.2). W przypadku występowania czynników ryzyka, takich jak niewydolność nerek, w tym łagodna niewydolność nerek, nie zaleca się jednoczesnego stosowania metotreksatu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Leczenie metotreksatem może być przyczyną pogorszenia czynności nerek ze zwiększeniem wartości wyników niektórych badań laboratoryjnych (stężenie kreatyniny, mocznika, kwasu moczowego w surowicy) i ostrej niewydolności nerek ze skąpomoczem lub bezmoczem. Przyczyną tych zmian może być wytrącanie się metotreksatu i jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Zaburzenia prowadzące do odwodnienia (tj. wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej) mogą spowodować zwiększenie stężenia metotreksatu we krwi i nasilić w ten sposób jego działanie toksyczne.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W takim wypadku należy przerwać podawanie metotreksatu do czasu ustąpienia objawów. Układ nerwowy Przewlekła leukoencefalopatia występowała u pacjentów otrzymujących wielokrotne duże dawki metotreksatu razem z folinianem wapnia, bez napromieniania czaszki. Dotyczy to również pacjentów otrzymujących metotreksat doustnie. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. Czynność płuc Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności płuc.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Powikłania płucne (wysięk płucny, zapalenie pęcherzyków płucnych lub zapalenie płuc z takimi objawami, jak kaszel (również suchy), gorączka, złe samopoczucie ogólne, ból w klatce piersiowej, duszność, niedotlenienie i nacieki widoczne w badaniu radiologicznym) lub niespecyficzne zapalenie tkanki płucnej występujące podczas leczenia metotreksatem mogą wskazywać na potencjalnie groźne zmiany, które mogą prowadzić do zgonu. W badaniach wycinków tkanki płucnej stwierdzano różne zmiany (np. obrzęk śródmiąższowy, nacieki komórek jednojądrzastych lub ziarniniaki nieserowaciejące). Jeśli istnieje podejrzenie takich powikłań, leczenie metotreksatem należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć dokładne badania w celu wykluczenia podłoża zapalnego i nowotworowego. Wywołane działaniem metotreksatu choroby płuc mogą rozwinąć się w dowolnym czasie leczenia, nie zawsze są odwracalne i opisywano ich przypadki po zastosowaniu małej dawki 7,5 mg na tydzień.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Dodatkowo zgłaszano przypadki krwawienia pęcherzykowego podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być również związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania. Skóra i tkanka podskórna Jednorazowe lub wielokrotne podawanie metotreksatu powodowało ciężkie i czasami zakończone zgonem reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella). Skórne zmiany łuszczycowe mogą się nasilić podczas napromieniania światłem UV i jednoczesnego podawania metotreksatu. Podczas stosowania metotreksatu może wystąpić nawrót zapalenia skóry wywołanego przez radioterapię lub oparzenie słoneczne (tzw. „reakcja z przypomnienia”).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Układ odpornościowy Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym zagrażające życiu zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, które może prowadzić do zgonu. Takie rozpoznanie należy rozważyć u pacjentów z objawami płucnymi. Ze względu na możliwe działanie na układ odpornościowy, metotreksat może fałszować wyniki badań immunologicznych osłabiać odpowiedź na szczepienie. Szczepienia wykonywane w trakcie stosowania metotreksatu mogą okazać się nieskuteczne. Ze względu na zwiększone ryzyko zakażenia u pacjentów leczonych metotreksatem nie należy stosować żywych szczepionek. Nowotwory Podczas stosowania małych dawek metotreksatu niezbyt często notowano rozwój chłoniaków złośliwych, które w niektórych przypadkach ustępowały po przerwaniu leczenia metotreksatem. Jeśli u pacjenta rozwinie się chłoniak, należy przede wszystkim przerwać stosowanie metotreksatu i tylko w razie nieustąpienia powikłania wdrożyć odpowiednie leczenie.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Wyniki nowszego badania nie wskazały na zwiększoną częstość chłoniaków podczas leczenia metotreksatem. Suplementacja kwasu foliowego Niedobór kwasu foliowego może zwiększyć toksyczność metotreksatu (patrz punkt 4.5). Podanie kwasu foliowego lub folinowego może zmniejszyć toksyczność metotreksatu (objawy żołądkowo-jelitowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wypadanie włosów i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych). Przed zastosowaniem produktów leczniczych zawierających kwas foliowy zaleca się skontrolowanie stężenia witaminy B12, gdyż kwas foliowy może maskować jej niedobór, zwłaszcza u pacjentów w wieku powyżej 50 lat. Szczególne informacje dotyczące wskazań onkologicznych Zaburzenia krwi i układu chłonnego. W leczeniu chorób nowotworowych leczenie metotreksatem należy kontynuować tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy pamiętać, że stosowanie produktów leczniczych o działaniu mielotoksycznym, a także napromienianie obejmujące szpik kostny, może spowodować zmniejszenie rezerwy szpikowej. Skutkiem tego możliwe jest zwiększenie wrażliwości szpiku na działanie metotreksatu i nasilone hamowanie czynności układu krwiotwórczego. W razie konieczności podczas długotrwałego leczenia metotreksatem należy wykonywać badanie szpiku. U pacjentów z ciężką białaczką limfatyczną metotreksat może powodować ból w lewym nadbrzuszu (zapalenie torebki śledziony w wyniku rozpadu komórek białaczkowych). Nowotwory Tak jak inne produkty lecznicze o działaniu cytotoksycznym, metotreksat może powodować zespół rozpadu guza u pacjentów z szybko rozwijającymi się guzami. Powikłaniu temu można zapobiec lub je złagodzić przez wdrożenie odpowiedniego podtrzymującego i farmakologicznego postępowania.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i zaburzenia kości Radioterapia stosowana w trakcie leczenia metotreksatem może zwiększyć ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości. Zalecane badania i środki bezpieczeństwa Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem: pełna morfologia krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa) stężenie bilirubiny i albuminy w surowicy badania czynności nerek (jeśli to konieczne, z oznaczeniem klirensu kreatyniny); serologiczna diagnostyka zapalenia wątroby (typu A, B, C) wykluczenie gruźlicy (jeśli to konieczne) zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej Wskazane może być badanie czynności płuc, jeśli u pacjenta podejrzewa się chorobę płuc (np. śródmiąższowe zapalenie płuc) lub jeśli dostępne są odpowiednie odniesieniowe wyniki pierwszego badania.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne jest regularne kontrolowanie stężenia metotreksatu w surowicy, zależnie do stosowanej dawki lub protokołu leczenia, zwłaszcza w trakcie i po zakończeniu terapii metotreksatem w dużej dawce (patrz także punkt 4.9). Można w ten sposób znacząco zmniejszyć działanie toksyczne i śmiertelność związaną z leczeniem metotreksatem. Stan pacjentów z wysiękiem opłucnowym, wodobrzuszem, niedrożnością przewodu pokarmowego, po wcześniejszej terapii cisplatyną, odwodnionych, ze zmniejszonym pH moczu lub zaburzeniami czynności nerek należy ściśle kontrolować, gdyż istnieje u nich ryzyko zwiększonego stężenia metotreksatu lub stężenie to zmniejsza się z opóźnieniem. U niektórych pacjentów stwierdza się również opóźnione wydalanie metotreksatu nawet bez zauważalnych przyczyn. Ważne, aby zidentyfikować pacjentów, u których stężenie metotreksatu mogło zwiększyć się w ciągu 48 godzin po rozpoczęciu leczenia metotreksatem, w przeciwnym razie jego toksyczne działanie może być nieodwracalne.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia metotreksatem należy stale (od kontroli codziennej do jednego oznaczenia w tygodniu) kontrolować morfologię krwi, włącznie z liczba płytek krwi i leukocytów. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego z zastosowaniem dużej dawki metotreksatu liczba leukocytów i płytek krwi powinna być powyżej minimalnych wartości określonych w odpowiednim schemacie leczenia (leukocytów od 1000 do 1500/µl, zaś płytek krwi od 50 000 do 100 000/ µl). Nadir liczby krążących leukocytów, neutrofilów i płytek krwi występuje na ogół od 5 do 13 dni po dożylnym podaniu metotreksatu (powrót do wartości prawidłowych następuje po 14-28 dniach). Leukopenia i neutropenia mogą sporadycznie mieć dwie fazy: pierwszą w dniach od 4. do 7. oraz drugą po 12-21 dniach. Należy regularnie kontrolować czynność wątroby i nerek oraz wykonywać badanie moczu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co skutkuje większą toksycznością, np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresją i zapaleniem jamy ustnej oraz w przypadku podawania dooponowego: ostrą, nieprzewidywalną neurotoksycznością. Pomimo że działanie to można zmniejszyć podając folinian wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. L-asparaginaza działa antagonistycznie w stosunku do jednocześnie podawanego metotreksatu. Kolestyramina może zwiększyć pozanerkową eliminację metotreksatu w wyniku zakłócenia krążenia wątrobowego. Jednoczesne podawanie koncentratu erytrocytów i metotreksatu wymaga szczególnego kontrolowania stanu pacjenta, gdyż istnieje możliwość nasilonego działania toksyczne ze względu na wydłużony czas dużego stężenia metotreksatu w surowicy.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie produktów leczniczych, które powodują niedobór kwasu foliowego i (lub) zmniejszają wydzielanie kanalikowe (tj. sulfonamidy, trymetoprym z sulfametoksazolem), może w rzadkich przypadkach zwiększyć toksyczność metotreksatu. Dlatego zaleca się ostrożność u pacjentów z niedoborem kwasu foliowego. Z drugiej strony jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, a także preparatów witaminowych zawierających kwas foliowy lub jego pochodne może osłabić skuteczność metotreksatu. Regularne spożywanie alkoholu lub przyjmowanie produktów leczniczych o działaniu toksycznym na wątrobę (tj. azatiopryna, leflunomid, sulfasalazyna i retinoidy) zwiększa ryzyko hepatotoksycznego działania metotreksatu. Należy ściśle kontrolować stan pacjentów, którzy muszą przyjmować podczas leczenia metotreksatem produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Podczas leczenia produktem Methotrexat-Ebewe należy unikać spożywania alkoholu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Interakcje
W pojedynczych przypadkach podanie kortykosteroidów otrzymującym metotreksat pacjentom z półpaścem lub neuralgią popółpaścową prowadziło do rozwoju rozsianej postaci półpaśca. Leczenie skojarzone metotreksatem i leflunomidem może zwiększyć ryzyko pancytopenii. Metotreksat może zwiększyć stężenie merkaptopuryn w osoczu, prawdopodobnie na skutek zahamowania ich metabolizmu. Dlatego jednoczesne stosowanie może wymagać dostosowania dawki. W doświadczeniu na zwierzętach wykazano, że niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas salicylowy, zmniejszają kanalikowe wydzielanie metotreksatu i zwiększając jego stężenie nasilają działanie toksyczne. Dlatego można stosować NLPZ z metotreksatem w małych dawkach z zachowaniem ostrożności. Podczas jednoczesnego stosowania NLPZ i metotreksatu (zwłaszcza w dużych dawkach) notowano ciężkie działania niepożądane, w tym zgon, niespodziewanie ciężką mielosupresję, niedokrwistość aplastyczną i toksyczne działanie na przewód pokarmowy.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Interakcje
U pacjentów z czynnikami ryzyka (np. graniczną czynnością nerek) nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ i metotreksatu. Nie badano jednoczesnego stosowania metotreksatu i leków modyfikujących przebieg choroby (tj. sole złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna), więc nie można wykluczyć zwiększonego toksycznego działania metotreksatu. Jednoczesne stosowanie metotreksatu i sulfasalazyny może spowodować nasilenie działania metotreksatu w wyniku zahamowania przez sulfasalazynę syntezy kwasu foliowego. Stan taki może prowadzić do zwiększonego ryzyka reakcji niepożądanych, chociaż w kilku badaniach obserwowano takie działanie jedynie u pojedynczych pacjentów. Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim zakresie działania, mogą ograniczać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe przez niszczenie flory bakteryjnej jelit i hamowanie metabolizmu metotreksatu z udziałem bakterii.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Interakcje
Penicyliny i sulfonamidy mogą w pojedynczych przypadkach zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, powodując w ten sposób zwiększenie jego stężenia w surowicy i toksyczne działanie na układ krwiotwórczy i pokarmowy. Cyprofloksacyna zmniejsza kanalikowe wydzielanie metotreksatu, dlatego przebieg skojarzonego leczenia należy uważnie monitorować. Jednoczesne stosowanie pirymetaminy lub kotrimoksazolu z metotreksatem może spowodować pancytopenię, prawdopodobnie w wyniku dodatkowego hamowania aktywności reduktazy kwasu dihydrofoliowego (patrz wyżej interakcje między sulfonamidami a metotreksatem). Jednoczesne stosowanie metotreksatu i inhibitorów pompy protonowej (omeprazolu, pantoprazolu, lanzoprazolu) może spowodować opóźnienie nerkowej eliminacji metotreksatu i zwiększać w ten sposób jego stężenie w osoczu z klinicznymi przedmiotowymi i podmiotowymi objawami działania toksycznego. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Interakcje
Metotreksat może zmniejszać klirens jednocześnie stosowanej teofiliny. Dlatego należy regularnie kontrolować stężenie teofiliny we krwi. Następujące leki mogą zwiększyć biodostępność metotreksatu (pośrednie zwiększenie dawki) i zwiększyć jego toksyczność w wyniku wypierania go z miejsc wiązania z białkami osocza: pochodne aminofenazonu, kwas p-aminobenzoesowy, barbiturany, doksorubicyna, doustne środki antykoncepcyjne, fenylobutazon, fenytoina, probenecyd, salicylany, sulfonamidy, tetracykliny, leki uspokajające, pochodne sulfonylomocznika, penicyliny, prystynamycyna i chloramfenikol. Przebieg skojarzonego leczenia należy uważnie monitorować. Penicyliny (np. amoksycylina) mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu powodując potencjalne zwiększenie toksyczności. Następujące produkty lecznicze mogą zmniejszać wydzielanie kanalikowe i nasilać w ten sposób toksyczność metotreksatu (zwłaszcza w zakresie małych dawek): kwas p-aminohipurowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), probenecyd, salicylany, sulfonamidy i inne słabe kwasy organiczne.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Interakcje
Należy uważnie kontrolować przebieg skojarzonego leczenia z metotreksatem. U pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu (zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek) należy brać pod uwagę ryzyko interakcji z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy kontrolować morfologię krwi i czynność nerek pacjenta. Należy zachować ostrożność, gdy metotreksat i NLPZ podawane są w ciągu 24 godzin, ze względu na możliwość zwiększenia stężenia metotreksatu i jego toksyczności. Podczas jednoczesnego stosowania z probenecydem dawkę metotreksatu należy zmniejszyć. Wcześniejsze lub jednoczesne podawanie leków, które mogą mieć niekorzystne działanie na szpik kostny lub powodować niedobór kwasu foliowego (tj. pochodne aminofenazonu, chloramfenikol, fenytoina, pirymetamina, sulfonamidy, trimetoprym z sulfametoksazolem, leki cytostatyczne), może zwiększyć toksyczność metotreksatu i prowadzić do znaczących zaburzeń układu krwiotwórczego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Interakcje
Zaleca się ostrożność podczas stosowania metotreksatu u pacjentów ze współistniejącym niedoborem kwasu foliowego. Podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i triamterenu opisywano zahamowanie czynności szpiku kostnego i zmniejszone stężenie folianów. Zgodnie z doniesieniami, jednoczesne stosowanie metotreksatu i lewetyracetamu zmniejsza klirens metotreksatu, powodując zwiększone i (lub) utrzymujące się jego stężenie do wartości o potencjalnie toksycznym działaniu. U pacjentów otrzymujących oba produkty lecznicze należy uważnie kontrolować stężenie obu substancji czynnych we krwi. Należy unikać jednoczesnego stosowania metotreksatu i leków o działaniu nefrotoksycznym i hepatotoksycznym (z alkoholem włącznie). Jednoczesne stosowanie metotreksatu i kwasu folinowego może zmniejszyć skuteczność leczenia. Jednoczesne podawanie innych antagonistów kwasu foliowego, takich jak trimetoprym z sulfametoksazolem, rzadko powodowało wystąpienie ostrej pancytopenii.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym – antykoncepcja u kobiet Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 miesiące od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Ciąża Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn). U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych, zwłaszcza w przypadku typowych dawek stosowanych we wskazaniach onkologicznych. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli metotreksat stosuje się we wskazaniach onkologicznych, nie należy go podawać w okresie ciąży, zwłaszcza w czasie pierwszego trymestru. Kobiety otrzymujące metotreksat we wskazaniach onkologicznych powinny planować zajście w ciążę nie wcześniej niż po upływie 1-2 lat od zakończenia leczenia. W każdym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego ryzyka dla płodu. Jeżeli stosowanie metotreksatu w okresie ciąży jest bezwzględnie konieczne lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania metotreksatu, należy poinformować pacjentkę o możliwym ryzyku dla płodu. Karmienie piersi? Metotreksat przenika do mleka kobiecego, dlatego stosowanie produktu leczniczego w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli stosowanie metotreksatu w okresie laktacji jest konieczne, przed rozpoczęciem leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia. Przed zastosowaniem we wskazaniach onkologicznych kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się w miarę możliwości zgłoszenie się przed rozpoczęciem leczenia na konsultację do poradni genetycznej, a mężczyźni powinni skorzystać z porady dotyczącej możliwości przechowania nasienia pobranego przed rozpoczęciem terapii, ponieważ metotreksat w większych dawkach może mieć działanie genotoksyczne (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Po zastosowaniu metotreksatu mogą wystąpić objawy niepożądanego działania na ośrodkowy układ nerwowy, takie jak uczucie zmęczenia i zawroty głowy, zaburzające w pojedynczych przypadkach zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Dotyczy to zwłaszcza picia alkoholu w trakcie leczenia metotreksatem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Uważa się, że występowanie i nasilenie działań niepożądanych mają związek z wielkością dawki, sposobem i częstością podawania produktu leczniczego. Ciężkie działania niepożądane mogą występować jednak nawet po podaniu małych dawek metotreksatu, dlatego podczas leczenia konieczne jest regularne monitorowanie stanu pacjenta w krótkich odstępach czasu. Większość działań niepożądanych jest odwracalna, jeśli zostaną wcześnie rozpoznane. Jednak niektóre ciężkie, wymienione niżej działania niepożądane, mogą w bardzo rzadkich przypadkach prowadzić do nagłego zgonu. W razie wystąpienia działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie metotreksatu i wdrożyć odpowiednie postępowanie (patrz punkt 4.9). Leczenie metotreksatem można wznowić wyłącznie z zachowaniem ostrożności, po dokonaniu wnikliwej oceny konieczności dalszego leczenia oraz ze świadomością możliwego nawrotu działań toksycznych.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
Zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych są zazwyczaj działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę metotreksatu. Ich nasilenie zależy od zastosowanej dawki, sposobu stosowania i czasu trwania leczenia. Zapalenie błon śluzowych występuje po około 3 do 7 dniach od podania metotreksatu, a leukopenia i małopłytkowość po upływie od 4 do 14 dni. Zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych są na ogół odwracalne i u pacjentów, u których nie stwierdza się bez zaburzeń mechanizmów eliminacji, ustępują w ciągu 14 dni (patrz punkt 4.4). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są: małopłytkowość leukopenia ból głowy zawroty głowy pochodzenia obwodowego kaszel utrata apetytu biegunka ból brzucha nudności wymioty wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin po podaniu metotreksatu) zwiększona aktywność enzymów wątrobowych zwiększone stężenie bilirubiny łysienie zmniejszony klirens kreatyniny zmęczenie złe samopoczucie Pierwszym objawem działania toksycznego jest zazwyczaj wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
Wymienione niżej działania niepożądane były zgłaszane głównie po zastosowaniu dużych dawek metotreksatu w chemioterapii. Działania te występują rzadziej i są mniej nasilone po zastosowaniu małych dawek metotreksatu w leczeniu łuszczycy i chorób autoimmunologicznych. Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: zmniejszona odporność na zakażenia, zapalenie gardła Często: półpasiec Niezbyt często: zakażenia oportunistyczne (w niektórych przypadkach mogą prowadzić do zgonu), w tym zapalenie płuc, zakażenia o różnej lokalizacji Rzadko: posocznica (w tym przypadki zakończone zgonem) Bardzo rzadko: zapalenie wątroby wywołane przez wirusa opryszczki zwykłej, kryptokokoza, histoplazmoza, zakażenia wywołane wirusem cytomegalii (m.in.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
zapalenie płuc), rozsiane zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, nokardioza, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii Częstość nieznana: zapalenie płuc, reaktywacja zapalenia wątroby typu B, zaostrzenie zapalenia wątroby typu C Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: chłoniak złośliwy (patrz także punkt 4.4) Częstość nieznana: rak skóry (patrz punkt 4.5) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: małopłytkowość, leukopenia Często: niedokrwistość, pancytopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, agranulocytoza Rzadko: niedokrwistość megaloblastyczna Bardzo rzadko: niedokrwistość aplastyczna, eozynofilia, neutropenia, limfadenopatia (częściowo odwracalna), zaburzenia limfoproliferacyjne Chłoniak i zaburzenia limfoproliferacyjne: notowano pojedyncze przypadki chłoniaka i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w kilku przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje alergiczne aż do wstrząsu anafilaktycznego, zahamowanie czynności układu odpornościowego Bardzo rzadko: hipogammaglobulinemia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: cukrzyca Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: depresja Rzadko: zmiany nastroju, przemijające zaburzenia funkcji poznawczych Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego Często: senność Niezbyt często: niedowład połowiczy, splątanie Rzadko: niedowład, zaburzenia mowy, w tym dyzartria i afazja, leukoencefalopatia Bardzo rzadko: miastenia, ból w kończynach, zaburzenia smaku (metaliczny posmak), ostre jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z odczynem oponowym (porażenie, wymioty), zaburzenia nerwów czaszkowych, parestezje lub niedoczulica Częstość nieznana: napady drgawek, neurotoksyczność, zlepne zapalenie pajęczynówki, paraplegia, osłupienie, ataksja, otępienie, zwiększenie ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego, encefalopatia Zaburzenia oka Często: zapalenie spojówek Rzadko: zaburzenia widzenia (również ciężkie), ciężka zakrzepica naczyń siatkówki Bardzo rzadko: obrzęk okołooczodołowy, zapalenie brzegów powiek, łzawienie na skutek niedostatecznego odprowadzania filmu łzowego, światłowstręt, przemijająca ślepota, utrata wzroku Częstość nieznana: retinopatia Zaburzenia serca Bardzo rzadko: zapalenie osierdzia, tamponada osierdzia, wysięk osierdziowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: zapalenie naczyń krwionośnych, alergiczne zapalenie naczyń krwionośnych Rzadko: niedociśnienie tętnicze, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica tętnic i naczyń mózgu, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył głębokich) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: kaszel Często: powikłania płucne spowodowane śródmiąższowym zapaleniem pęcherzyków płucnych lub zapaleniem tkanki płucnej oraz zgon związany z tymi powikłaniami (niezależnie od dawki i czasu trwania leczenia metotreksatem), patrz punkt 4.4.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
Po podaniu doustnym i dokanałowym zgłaszano ostry obrzęk płuc. Niezbyt często: zwłóknienie płuc, wysięk płucny Rzadko: zapalenie gardła, zatrzymanie oddechu, zatorowość płucna Bardzo rzadko: przewlekła obturacyjna choroba płuc, reakcje przypominające astmę oskrzelową z kaszlem, dusznością i zmianami patologicznymi w badaniach czynności płuc Częstość nieznana: ból w klatce piersiowej, niedotlenienie, krwawienie pęcherzykowe (notowane podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: utrata apetytu, biegunka (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin od podania metotreksatu), ból brzucha, nudności, wymioty, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin od podania metotreksatu) Niezbyt często: owrzodzenie błony śluzowej żołądka i jelit, krwotoki, zapalenie trzustki Rzadko: zapalenie jelit, zapalenie dziąseł, smoliste stolce Bardzo rzadko: krwawe wymioty Częstość nieznana: niezakaźne zapalenie otrzewnej, perforacja jelita, zapalenie języka, ostre rozdęcie okrężnicy Jeśli wystąpi biegunka lub owrzodzenie w obrębie jamy ustnej i gardła, konieczne może być przerwanie leczenia ze względu na ryzyko perforacji przewodu pokarmowego lub krwotocznego zapalenia jelit.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny Niezbyt często: toksyczne działanie na wątrobę, stłuszczenie wątroby, przewlekłe zwłóknienie i marskość wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w surowicy Rzadko: ostre zapalenie wątroby Bardzo rzadko: ostra martwica wątroby, ostre zwyrodnienie wątroby, niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: łysienie Często: wysypka, rumień, świąd, wrażliwość na światło, owrzodzenie skóry Niezbyt często: ciężkie objawy toksyczności: opryszczkopodobne wykwity na skórze, wykwity na skórze, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), pokrzywka, zwiększona pigmentacja skóry, guzki pometotreksatowe, zaburzenia gojenia się ran, bolesność zmian łuszczycowych Rzadko: trądzik, wybroczyny, rumień wielopostaciowy, rumieniowe wysypki skórne, nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej Bardzo rzadko: czyraczność, teleangiektazje, ostra zanokcica Częstość nieznana: polekowa reakcja z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), zapalenie skóry, łuszczenie się skóry (złuszające zapalenie skóry).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
Zmiany łuszczycowe mogą zaostrzyć się na skutek naświetlania promieniami UV podczas leczenia metotreksatem. Stosowanie metotreksatu może być przyczyną nawrotu zapalenia skóry i poparzenia skóry spowodowanego przez napromienianie (tzw. reakcje przypomnienia). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Niezbyt często: bóle stawów, ból mięśni, osteoporoza Rzadko: złamania z przeciążenia Częstość nieznana: martwica kości, martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: zmniejszenie klirensu kreatyniny Niezbyt często: nefropatia, niewydolność nerek, zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego (może przebiegać z krwiomoczem), zaburzenia oddawania moczu, bolesne oddawanie moczu, skąpomocz, bezmocz Rzadko: hiperurykemia, zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w surowicy, azotemia Bardzo rzadko: krwiomocz, białkomocz Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Niezbyt często: wady wrodzone u płodu Rzadko: poronienie Bardzo rzadko: śmierć płodu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenia błony śluzowej pochwy Rzadko: przemijająca oligospermia, przemijające zaburzenia miesiączkowania.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
Bardzo rzadko: zaburzenia oogenezy/spermatogenezy, niepłodność, zaburzenia cyklu miesiączkowego, utrata libido, impotencja, upławy, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: zmęczenie, osłabienie, złe samopoczucie Niezbyt często: gorączka Częstość nieznana: dreszcze, obrzęk Częstość nieznana: dreszcze, obrzęk * Informacje dotyczące ciężkich działań niepożądanych, patrz punkt 4.4. Opis wybranych działań niepożądanych W czasie leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów choroba płuc wywołana stosowaniem metotreksatu może stanowić ciężkie działanie niepożądane, które występuje nagle i niezależnie od czasu terapii. Choroba ta nie zawsze jest w pełni odwracalna. Ze względu na objawy płucne (zwłaszcza suchy kaszel, bez odkrztuszania) konieczne bywa czasem przerwanie podawania produktu leczniczego i przeprowadzenie dodatkowych badań.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
Rakotwórczość, genotoksyczność i zaburzenia płodności: Wykazano, że metotreksat powodował uszkodzenia chromosomów w somatycznych komórkach zwierząt i komórkach szpiku kostnego człowieka, a działanie to było przemijające i odwracalne. Obserwacje te mogą wskazywać na większe ryzyko rozwoju tzw. wtórnych nowotworów (zwykle nieziarnicze chłoniaki złośliwe) u pacjentów leczonych metotreksatem, jednak nie ma wystarczających dowodów na sformułowanie ostatecznych wniosków. Stwierdzono, że zarówno w okresie leczenia, jak i przez krótki czas potem, metotreksat powoduje u ludzi zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania oraz brak miesiączki. Ponadto metotreksat wywiera szkodliwe działanie na zarodek, prowadzi do poronień i występowania wad u płodów. Dlatego pacjentów w wieku rozrodczym poddawanych leczeniu metotreksatem należy poinformować o ryzyku szkodliwego działania leku na procesy rozrodu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania Doświadczenie po wprowadzeniu metotreksatu do obrotu wskazuje, że przypadki przedawkowania występują zazwyczaj po doustnym podaniu leku, ale również po podaniu dożylnym lub domięśniowym. Notowano przypadki przedawkowania, w tym śmiertelne, w wyniku omyłkowego przyjmowania doustnie metotreksatu codziennie zamiast raz na tydzień. W tych przypadkach często zgłaszanymi objawami były reakcje hematologiczne i żołądkowo-jelitowe, np. leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, pancytopenia, neutropenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenie oraz krwawienie w obrębie przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów po przedawkowaniu nie wystąpiły objawy zatrucia. Po przedawkowaniu metotreksatu stwierdzono też jednak posocznicę, wstrząs septyczny, zahamowanie czynności nerek, niedokrwistość aplastyczną oraz przypadki zgonu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Przedawkowanie
Postępowanie w przypadku przedawkowania Folinian wapnia stanowi swoistą odtrutkę stosowaną w celu zapobiegania i leczenia skutków toksycznego działania metotreksatu. a) Zapobieganie Jeśli metotreksat stosowany jest w dawkach od 100 mg/m² pc., należy następnie podać folinian wapnia. Dawka folinianu wapnia jako odtrutki oraz czas jego podawania opisane są w fachowej literaturze. b) Leczenie Leczenie objawów zatrucia po zastosowaniu metotreksatu w małych dawkach (dawka pojedyncza <100 mg/m² pc.), co można przypisać niedoborowi kwasu tetrahydrofoliowego: niezwłocznie podać dożylnie lub domięśniowo w bolusie folinian wapnia w dawce 6 – 12 mg i powtarzać ten zabieg kilkakrotnie (co najmniej 4 razy) w odstępach 3 do 6 godzin. Nasilone działanie folinianu wapnia przy opóźnionym wydalaniu metotreksatu stosowanego w średnich i dużych dawkach przedstawiono w fachowej literaturze. Skuteczność folinianu wapnia zmniejsza się wraz z wydłużeniem czasu, jaki upłynął od podania metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Przedawkowanie
Do określenia optymalnej dawki i czasu podawania folinianu wapnia konieczne jest monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy. W razie znacznego przedawkowania może być konieczne nawodnienie i alkalizacja moczu w celu zapobiegania wytrącaniu się metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Jeśli przyczyną zatrucia jest znacząco opóźniona eliminacja metotreksatu (stężenie w surowicy!), np. w wyniku ostrej niewydolności nerek, można rozważyć zastosowanie hemodializy i (lub) hemoperfuzji. Ani standardowa hemodializa, ani dializa otrzewnowa nie zwiększają eliminacji metotreksatu. Skuteczne usunięcie metotreksatu uzyskuje się stosując intensywną, przerywaną hemodializę wysokoprzepływową. Konieczne może być zastosowanie innych środków wspomagających leczenie.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, cytostatyki, antymetabolity, analogi kwasu foliowego. Kod ATC: L01BA01 Metotreksat jest pochodną kwasu foliowego, należy do związków cytotoksycznych zwanych antymetabolitami. Działa głównie w fazie S cyklu komórkowego przez kompetycyjne hamowanie enzymu reduktazy dihydrofolianowej, odpowiedzialnej za redukcję dihydrofolianu do czynnej postaci kwasu foliowego – tetrahydrofolianu. Powstanie tetrahydrofolianu stanowi ważny etap w procesie syntezy DNA. Komórki szybko proliferujące, takie jak komórki nowotworowe, szpik kostny, komórki płodu, błona śluzowa jamy ustnej i jelit lub komórki pęcherza moczowego, są najbardziej wrażliwe na działanie metotreksatu. Jeżeli proliferacja komórek w tkance nowotworowej następuje szybciej niż w tkankach prawidłowych, metotreksat może wywierać działanie przeciwnowotworowe bez szkodliwego działania na tkanki prawidłowe.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania metotreksatu w reumatoidalnym zapaleniu stawów nie jest jednoznacznie wyjaśniony; najprawdopodobniej związany jest z immunosupresyjnym działaniem leku. Wyjaśnienie wpływu metotreksatu na układ immunologiczny i jego korzystnego działania w grupie schorzeń autoimmunologicznych wymaga dalszych badań. W łuszczycy odnowa komórek naskórka jest znacznie szybsza niż w skórze prawidłowej. Ta właśnie różnica aktywności proliferacyjnej komórek prawidłowych naskórka i pobudzonych w płytce łuszczycowej stanowi podstawę dla zastosowania metotreksatu w terapii różnych, w tym i najcięższych postaci łuszczycy.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po doustnym podaniu produktu Methotrexat-Ebewe w dawce 5 mg metotreksat jest szybko wchłaniany. Średnie stężenie w surowicy wynosi 170 ng/ml. Metotreksat podany pozajelitowo wchłania się zwykle całkowicie. Maksymalne stężenie po podaniu domięśniowym uzyskuje się po upływie 30–60 minut. Po podaniu dożylnym początkowa objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 0,18 l/kg (18% masy ciała). Po osiągnięciu stanu stacjonarnego wartość ta wynosi od 0,4 do 0,8 l/kg (40-80% masy ciała). Metotreksat współzawodniczy z folinianami o pojedynczy nośnik aktywny w czynnym transporcie przez błonę komórkową. Przy stężeniu w surowicy powyżej 100 mikromoli metotreksat biernie dyfunduje do wnętrza komórki. W surowicy metotreksat wiąże się z białkami w 50%. Metotreksat podany doustnie lub pozajelitowo nie osiąga terapeutycznego stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym. Duże stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym można uzyskać po podaniu dokanałowym.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metotreksat kumuluje się w płynach wysiękowych w opłucnej i otrzewnej, co powoduje opóźnioną eliminację leku z organizmu (patrz także punkt 4.4). Metotreksat metabolizowany jest w większości do trzech związków pochodnych. Metabolitem o największym znaczeniu, szczególnie po podaniu dożylnym w dużych dawkach, jest 7-hydroksymetotreksat wytwarzany w wątrobie przy udziale oksydazy aldehydowej. Chociaż wykazuje on 200-krotnie słabsze powinowactwo do reduktazy dihydrofolianowej, może wpływać na komórkowy wychwyt metotreksatu, jego poliglutamylację i zdolność hamowania syntezy DNA. Kwas 2,4-diamino-N-metylopterowy (DAMPA) wytwarzany jest z udziałem karbopeptydazy bakterii jelitowych. Po dożylnym podaniu metotreksatu DAMPA stanowi tylko 6% spośród metabolitów wykrywanych w moczu. Wynikiem poliglutamylacji metotreksatu jest wewnątrzkomórkowa kumulacja leku.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponieważ metotreksat i naturalne foliany współzawodniczą o dostęp do enzymu syntetazy poliglutamylowej, duże stężenie wewnątrzkomórkowego metotreksatu prowadzi do zwiększonej syntezy poliglutamylometotreksatu, nasilając cytotoksyczne działanie leku. Okres półtrwania metotreksatu w końcowej fazie eliminacji wynosi od 3 do 10 godzin u pacjentów leczonych z powodu łuszczycy lub reumatoidalnego zapalenia stawów oraz leczonych z powodu nowotworów małymi dawkami metotreksatu (poniżej 30 mg/m² pc.). U pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi od 8 do 15 godzin. Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, a proces ten jest zależny od zastosowanej dawki i drogi podania. Po podaniu dożylnym od 80% do 90% dawki wydalone zostaje w ciągu 24 godzin w postaci niezmienionej. Nie więcej niż 10% dawki wydalane jest z żółcią. Rozpatruje się także możliwość jelitowo-wątrobowego krążenia leku.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Metotreksat działa głównie na tkanki proliferujące. Metotreksat ma toksyczny wpływ na reprodukcję: u różnych gatunków zwierząt w dawkach nietoksycznych dla matek wykazuje działanie teratogenne i powoduje wystąpienie letalnych wad płodów. Metotreksat nie wykazywał działania rakotwórczego w długotrwałych badaniach na szczurach, myszach i chomikach. Chociaż w czasie leczenia metotreksatem stwierdzano uszkodzenia chromatyny w komórkach somatycznych zwierząt i komórkach szpiku kostnego ludzi, działanie rakotwórcze było przemijające i odwracalne. Nie uzyskano jednoznacznych dowodów potwierdzających zwiększone ryzyko nowotworów w grupie chorych leczonych metotreksatem. Mutagenność: genotoksyczność wywoływaną przez metotreksat potwierdzono w wielu badaniach prowadzonych in vitro i in vivo w hodowlanych modelach zwierzęcych.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium-PVC/PVDC w tekturowym pudełku. Opakowania zawierają 30 lub 50 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podczas stosowania produktu Methotrexat-Ebewe konieczne jest przestrzeganie zasad dotyczących postępowania z substancjami cytotoksycznymi.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Methotreksat-Ebewe, 2,5 mg, tabletki Methotreksat-Ebewe, 5 mg, tabletki Methotreksat-Ebewe, 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tabletki 2,5 mg Każda tabletka zawiera 2,5 mg metotreksatu (Methotrexatum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 78,6 mg laktozy jednowodnej. Tabletki 5 mg Każda tabletka zawiera 5 mg metotreksatu (Methotrexatum). Tabletki można podzielić na połowy. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 157,2 mg laktozy jednowodnej. Tabletki 10 mg Każda tabletka zawiera 10 mg metotreksatu (Methotrexatum). Tabletki można podzielić na połowy. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 314,4 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Jasnożółte tabletki, które mogą mieć żółte lub czerwone nakrapianie.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Najcięższa, oporna na leczenie postać uogólnionej łuszczycy pospolitej (psoriasis vulgaris), włącznie z łuszczycowym zapaleniem stawów (łuszczyca stawowa). Choroby autoimmunologiczne, np. reumatoidalne zapalenie stawów. Skojarzone leczenie wielolekowe nowotworów złośliwych i ostrych białaczek, kiedy występują wskazania do leczenia doustnego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Dawkowanie Oporna na leczenie uogólniona postać łuszczycy pospolitej, łuszczycowego zapalenia stawów oraz inne choroby autoimmunologiczne. Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego Methotrexat-Ebewe (metotreksat) W leczeniu opornej na leczenie uogólnionej postaci łuszczycy pospolitej, łuszczycowego zapalenia stawów i innych chorób autoimmunologicznych Methotreksat-Ebewe (metotreksat) należy przyjmować tylko raz na tydzień. Błędy dawkowania podczas stosowania produktu leczniczego Methotreksat-Ebewe (metotreksat) mogą spowodować wystąpienie ciężkich działań niepożądanych, w tym zgonu. Należy bardzo uważnie zapoznać się z treścią tego punktu Charakterystyki Produktu Leczniczego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
Lekarz przepisujący produkt powinien upewnić się, że pacjent lub jego opiekun będzie w stanie przestrzegać schematu dawkowania raz na tydzień. Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Dawkowanie i czas trwania terapii zależy od stopnia zaawansowania choroby i tolerancji pacjenta na metotreksat (MTX). Dawka tygodniowa wynosi zazwyczaj od 10 do 25 mg metotreksatu podawanego doustnie. Dawkowanie powinno być uzależnione od wyników terapii i występowania działań niepożądanych leku. Leczenie rozpoczyna się najczęściej od dawki 2,5–5 mg/tydzień. Dawka taka może zostać zwiększona do 7,5–25 mg/tydzień. Tygodniową dawkę metotreksatu można podać jednorazowo, na czczo, bezpośrednio przed posiłkiem. Nowotwory złośliwe i ostre białaczki Dawkowanie metotreksatu zależy od wskazania, stanu chorego oraz morfologii krwi.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
Stosowane najczęściej dawki metotreksatu zależą od prowadzonego schematu wielolekowej chemioterapii: mała dawka pojedyncza nie przekracza 100 mg/m² pc., średnia dawka pojedyncza wynosi od 100 do 1000 mg/m² pc., duża dawka pojedyncza jest większa niż 1000 mg/m² pc. Doustna postać metotreksatu stanowi najczęściej uzupełnienie leczenia pozajelitowego i stosowana jest tylko w terapii małymi dawkami leku. Szczegóły dotyczące stosowania średnich i dużych dawek metotreksatu, a także wskazówki dotyczące leczenia ochronnego folinianem wapnia, znajdują się w charakterystyce produktów leczniczych Methotrexat-Ebewe, 10 mg/ml i Methotrexat-Ebewe, 100 mg/ml. Sposób podawania Tabletki przyjmuje się na czczo, popijając małą ilością wody.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie i (lub) czynne zakażenia. Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie przewodu pokarmowego. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny >5 mg/dl [85,5 µmol/l]). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) w przypadku stosowania małych dawek metotreksatu (<100 mg/m² pc.), patrz punkt 4.2. Zaburzenia układu krwiotwórczego (np. po wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii). Niedobory odporności. Nadużywanie alkoholu, poalkoholowa choroba wątroby i inne przewlekłe choroby wątroby. Istniejące zmiany w obrazie krwi. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Ciąża (we wskazaniach nieonkologicznych, patrz punkt 4.6). Świeże rany chirurgiczne.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Toksyczność Ze względu na możliwość ciężkich działań toksycznych (które mogą prowadzić do zgonu) podczas leczenia metotreksatem, należy ściśle kontrolować stan pacjentów, aby móc wcześnie wykryć objawy zatrucia. Pacjentów należy poinformować o możliwych korzyściach z leczenia metotreksatem i związanym z nim ryzykiem (w tym o wczesnych objawach przedmiotowych i podmiotowych działania toksycznego). Ponadto należy poinstruować ich o konieczności natychmiastowego zwrócenia się do lekarza w razie wystąpienia objawów zatrucia oraz niezbędnej obserwacji takich objawów (z włączeniem wykonywania regularnych badań laboratoryjnych). Odstawienie metotreksatu nie zawsze prowadzi do całkowitego ustąpienia działań niepożądanych. Podczas leczenia metotreksatem należy kontrolować jego stężenie w surowicy. U pacjentów z patologiczną kumulacją płynu w jamach ciała („trzeciej przestrzeni”), tj.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
wysięk opłucnowy lub wodobrzusze, okres półtrwania metotreksatu w fazie eliminacji z osocza jest wydłużony. Jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia nadmiar płynu należy usunąć, stosując punkcję lub drenaż. Zaburzenia żołądka i jelit W razie wystąpienia wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej lub biegunki, krwawych wymiotów, czarnego zabarwienia stolca lub obecności krwi w stolcu, leczenie należy przerwać ze względu na ryzyko krwotocznego zapalenia jelit i zgonu wskutek perforacji jelit. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Metotreksat może zahamować hemopoezę, powodując niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczną, pancytopenię, leukopenię, neutropenię i (lub) małopłytkowość. Pierwszymi objawami powikłań zagrażających życiu mogą być: gorączka, ból gardła, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, dolegliwości grypopodobne, silne wyczerpanie, krwawienie z nosa i w obrębie skóry.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Długotrwałe leczenie może spowodować niedokrwistość megaloblastyczną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Czynność wątroby Ze względu na działanie hepatotoksyczne, podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować innych leków, które działają lub mogą działać hepatotoksycznie. W trakcie leczenia należy również unikać spożywania alkoholu. Metotreksat może spowodować (zazwyczaj tylko po długotrwałym stosowaniu) ostre zapalenie wątroby i przewlekłą, zagrażającą życiu hepatotoksyczność (zwłóknienie i marskość). Często obserwuje się znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zazwyczaj przemijające i bezobjawowe, bez objawów rozwijających się chorób wątroby. Metotreksat powodował uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B i zaostrzenie zakażenia wątroby typu C, również zakończone zgonem. Niektóre przypadki uaktywnienia wirusowego zapalenia wątroby typu B miały miejsce już po odstawieniu metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Do oceny istniejącej wcześniej choroby wątroby u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B lub C konieczne jest przeprowadzenie badań klinicznych i laboratoryjnych. Na postawie ich wyników można wnioskować, czy metotreksat jest odpowiednim lekiem dla danego pacjenta. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku utajonych, przewlekłych zakażeń, takich jak półpasiec lub gruźlica, ze względu na możliwość uczynnienia choroby. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z cukrzycą insulinozależną, gdyż podczas leczenia metotreksatem notowano pojedyncze przypadki marskości wątroby bez wcześniejszego zwiększenia aktywności aminotransferaz. Czynność nerek Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek można oczekiwać zwiększonych, dłużej utrzymujących się stężeń metotreksatu w surowicy krwi, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
pacjentów w podeszłym wieku), leczenie metotreksatem wymaga zachowania ostrożności i zastosowania mniejszych dawek ze względu na opóźnioną eliminację metotreksatu (patrz punkt 4.2). W przypadku występowania czynników ryzyka, takich jak niewydolność nerek, w tym łagodna niewydolność nerek, nie zaleca się jednoczesnego stosowania metotreksatu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Leczenie metotreksatem może być przyczyną pogorszenia czynności nerek ze zwiększeniem wartości wyników niektórych badań laboratoryjnych (stężenie kreatyniny, mocznika, kwasu moczowego w surowicy) i ostrej niewydolności nerek ze skąpomoczem lub bezmoczem. Przyczyną tych zmian może być wytrącanie się metotreksatu i jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Zaburzenia prowadzące do odwodnienia (tj. wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej) mogą spowodować zwiększenie stężenia metotreksatu we krwi i nasilić w ten sposób jego działanie toksyczne.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W takim wypadku należy przerwać podawanie metotreksatu do czasu ustąpienia objawów. Układ nerwowy Przewlekła leukoencefalopatia występowała u pacjentów otrzymujących wielokrotne duże dawki metotreksatu razem z folinianem wapnia, bez napromieniania czaszki. Dotyczy to również pacjentów otrzymujących metotreksat doustnie. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. Czynność płuc Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności płuc.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Powikłania płucne (wysięk płucny, zapalenie pęcherzyków płucnych lub zapalenie płuc z takimi objawami, jak kaszel (również suchy), gorączka, złe samopoczucie ogólne, ból w klatce piersiowej, duszność, niedotlenienie i nacieki widoczne w badaniu radiologicznym) lub niespecyficzne zapalenie tkanki płucnej występujące podczas leczenia metotreksatem mogą wskazywać na potencjalnie groźne zmiany, które mogą prowadzić do zgonu. W badaniach wycinków tkanki płucnej stwierdzano różne zmiany (np. obrzęk śródmiąższowy, nacieki komórek jednojądrzastych lub ziarniniaki nieserowaciejące). Jeśli istnieje podejrzenie takich powikłań, leczenie metotreksatem należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć dokładne badania w celu wykluczenia podłoża zapalnego i nowotworowego. Wywołane działaniem metotreksatu choroby płuc mogą rozwinąć się w dowolnym czasie leczenia, nie zawsze są odwracalne i opisywano ich przypadki po zastosowaniu małej dawki 7,5 mg na tydzień.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Dodatkowo zgłaszano przypadki krwawienia pęcherzykowego podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być również związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania. Skóra i tkanka podskórna Jednorazowe lub wielokrotne podawanie metotreksatu powodowało ciężkie i czasami zakończone zgonem reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella). Skórne zmiany łuszczycowe mogą się nasilić podczas napromieniania światłem UV i jednoczesnego podawania metotreksatu. Podczas stosowania metotreksatu może wystąpić nawrót zapalenia skóry wywołanego przez radioterapię lub oparzenie słoneczne (tzw. „reakcja z przypomnienia”).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Układ odpornościowy Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym zagrażające życiu zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, które może prowadzić do zgonu. Takie rozpoznanie należy rozważyć u pacjentów z objawami płucnymi. Ze względu na możliwe działanie na układ odpornościowy, metotreksat może fałszować wyniki badań immunologicznych osłabiać odpowiedź na szczepienie. Szczepienia wykonywane w trakcie stosowania metotreksatu mogą okazać się nieskuteczne. Ze względu na zwiększone ryzyko zakażenia u pacjentów leczonych metotreksatem nie należy stosować żywych szczepionek. Nowotwory Podczas stosowania małych dawek metotreksatu niezbyt często notowano rozwój chłoniaków złośliwych, które w niektórych przypadkach ustępowały po przerwaniu leczenia metotreksatem. Jeśli u pacjenta rozwinie się chłoniak, należy przede wszystkim przerwać stosowanie metotreksatu i tylko w razie nieustąpienia powikłania wdrożyć odpowiednie leczenie.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Wyniki nowszego badania nie wskazały na zwiększoną częstość chłoniaków podczas leczenia metotreksatem. Suplementacja kwasu foliowego Niedobór kwasu foliowego może zwiększyć toksyczność metotreksatu (patrz punkt 4.5). Podanie kwasu foliowego lub folinowego może zmniejszyć toksyczność metotreksatu (objawy żołądkowo-jelitowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wypadanie włosów i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych). Przed zastosowaniem produktów leczniczych zawierających kwas foliowy zaleca się skontrolowanie stężenia witaminy B12, gdyż kwas foliowy może maskować jej niedobór, zwłaszcza u pacjentów w wieku powyżej 50 lat. Szczególne informacje dotyczące wskazań onkologicznych Zaburzenia krwi i układu chłonnego W leczeniu chorób nowotworowych leczenie metotreksatem należy kontynuować tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy pamiętać, że stosowanie produktów leczniczych o działaniu mielotoksycznym, a także napromienianie obejmujące szpik kostny, może spowodować zmniejszenie rezerwy szpikowej. Skutkiem tego możliwe jest zwiększenie wrażliwości szpiku na działanie metotreksatu i nasilone hamowanie czynności układu krwiotwórczego. W razie konieczności podczas długotrwałego leczenia metotreksatem należy wykonywać badanie szpiku. U pacjentów z ciężką białaczką limfatyczną metotreksat może powodować ból w lewym nadbrzuszu (zapalenie torebki śledziony w wyniku rozpadu komórek białaczkowych). Nowotwory Tak jak inne produkty lecznicze o działaniu cytotoksycznym, metotreksat może powodować zespół rozpadu guza u pacjentów z szybko rozwijającymi się guzami. Powikłaniu temu można zapobiec lub je złagodzić przez wdrożenie odpowiedniego podtrzymującego i farmakologicznego postępowania.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i zaburzenia kości Radioterapia stosowana w trakcie leczenia metotreksatem może zwiększyć ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości. Zalecane badania i środki bezpieczeństwa Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem: pełna morfologia krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa) stężenie bilirubiny i albuminy w surowicy badania czynności nerek (jeśli to konieczne, z oznaczeniem klirensu kreatyniny); serologiczna diagnostyka zapalenia wątroby (typu A, B, C) wykluczenie gruźlicy (jeśli to konieczne) zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej Wskazane może być badanie czynności płuc, jeśli u pacjenta podejrzewa się chorobę płuc (np. śródmiąższowe zapalenie płuc) lub jeśli dostępne są odpowiednie odniesieniowe wyniki pierwszego badania.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne jest regularne kontrolowanie stężenia metotreksatu w surowicy, zależnie do stosowanej dawki lub protokołu leczenia, zwłaszcza w trakcie i po zakończeniu terapii metotreksatem w dużej dawce (patrz także punkt 4.9). Można w ten sposób znacząco zmniejszyć działanie toksyczne i śmiertelność związaną z leczeniem metotreksatem. Stan pacjentów z wysiękiem opłucnowym, wodobrzuszem, niedrożnością przewodu pokarmowego, po wcześniejszej terapii cisplatyną, odwodnionych, ze zmniejszonym pH moczu lub zaburzeniami czynności nerek należy ściśle kontrolować, gdyż istnieje u nich ryzyko zwiększonego stężenia metotreksatu lub stężenie to zmniejsza się z opóźnieniem. U niektórych pacjentów stwierdza się również opóźnione wydalanie metotreksatu nawet bez zauważalnych przyczyn. Ważne, aby zidentyfikować pacjentów, u których stężenie metotreksatu mogło zwiększyć się w ciągu 48 godzin po rozpoczęciu leczenia metotreksatem, w przeciwnym razie jego toksyczne działanie może być nieodwracalne.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia metotreksatem należy stale (od kontroli codziennej do jednego oznaczenia w tygodniu) kontrolować morfologię krwi, włącznie z liczba płytek krwi i leukocytów. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego z zastosowaniem dużej dawki metotreksatu liczba leukocytów i płytek krwi powinna być powyżej minimalnych wartości określonych w odpowiednim schemacie leczenia (leukocytów od 1000 do 1500/µl, zaś płytek krwi od 50 000 do 100 000/ µl). Nadir liczby krążących leukocytów, neutrofilów i płytek krwi występuje na ogół od 5 do 13 dni po dożylnym podaniu metotreksatu (powrót do wartości prawidłowych następuje po 14-28 dniach). Leukopenia i neutropenia mogą sporadycznie mieć dwie fazy: pierwszą w dniach od 4. do 7. oraz drugą po 12-21 dniach. Należy regularnie kontrolować czynność wątroby i nerek oraz wykonywać badanie moczu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co skutkuje większą toksycznością, np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresją i zapaleniem jamy ustnej oraz w przypadku podawania dooponowego: ostrą, nieprzewidywalną neurotoksycznością. Pomimo że działanie to można zmniejszyć podając folinian wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. L-asparaginaza działa antagonistycznie w stosunku do jednocześnie podawanego metotreksatu. Kolestyramina może zwiększyć pozanerkową eliminację metotreksatu w wyniku zakłócenia krążenia wątrobowego. Jednoczesne podawanie koncentratu erytrocytów i metotreksatu wymaga szczególnego kontrolowania stanu pacjenta, gdyż istnieje możliwość nasilonego działania toksyczne ze względu na wydłużony czas dużego stężenia metotreksatu w surowicy.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie produktów leczniczych, które powodują niedobór kwasu foliowego i (lub) zmniejszają wydzielanie kanalikowe (tj. sulfonamidy, trymetoprym z sulfametoksazolem), może w rzadkich przypadkach zwiększyć toksyczność metotreksatu. Dlatego zaleca się ostrożność u pacjentów z niedoborem kwasu foliowego. Z drugiej strony jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, a także preparatów witaminowych zawierających kwas foliowy lub jego pochodne może osłabić skuteczność metotreksatu. Regularne spożywanie alkoholu lub przyjmowanie produktów leczniczych o działaniu toksycznym na wątrobę (tj. azatiopryna, leflunomid, sulfasalazyna i retinoidy) zwiększa ryzyko hepatotoksycznego działania metotreksatu. Należy ściśle kontrolować stan pacjentów, którzy muszą przyjmować podczas leczenia metotreksatem produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Podczas leczenia produktem Methotrexat-Ebewe należy unikać spożywania alkoholu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Interakcje
W pojedynczych przypadkach podanie kortykosteroidów otrzymującym metotreksat pacjentom z półpaścem lub neuralgią popółpaścową prowadziło do rozwoju rozsianej postaci półpaśca. Leczenie skojarzone metotreksatem i leflunomidem może zwiększyć ryzyko pancytopenii. Metotreksat może zwiększyć stężenie merkaptopuryn w osoczu, prawdopodobnie na skutek zahamowania ich metabolizmu. Dlatego jednoczesne stosowanie może wymagać dostosowania dawki. W doświadczeniu na zwierzętach wykazano, że niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas salicylowy, zmniejszają kanalikowe wydzielanie metotreksatu i zwiększając jego stężenie nasilają działanie toksyczne. Dlatego można stosować NLPZ z metotreksatem w małych dawkach z zachowaniem ostrożności. Podczas jednoczesnego stosowania NLPZ i metotreksatu (zwłaszcza w dużych dawkach) notowano ciężkie działania niepożądane, w tym zgon, niespodziewanie ciężką mielosupresję, niedokrwistość aplastyczną i toksyczne działanie na przewód pokarmowy.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Interakcje
U pacjentów z czynnikami ryzyka (np. graniczną czynnością nerek) nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ i metotreksatu. Nie badano jednoczesnego stosowania metotreksatu i leków modyfikujących przebieg choroby (tj. sole złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna), więc nie można wykluczyć zwiększonego toksycznego działania metotreksatu. Jednoczesne stosowanie metotreksatu i sulfasalazyny może spowodować nasilenie działania metotreksatu w wyniku zahamowania przez sulfasalazynę syntezy kwasu foliowego. Stan taki może prowadzić do zwiększonego ryzyka reakcji niepożądanych, chociaż w kilku badaniach obserwowano takie działanie jedynie u pojedynczych pacjentów. Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim zakresie działania, mogą ograniczać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe przez niszczenie flory bakteryjnej jelit i hamowanie metabolizmu metotreksatu z udziałem bakterii.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Interakcje
Penicyliny i sulfonamidy mogą w pojedynczych przypadkach zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, powodując w ten sposób zwiększenie jego stężenia w surowicy i toksyczne działanie na układ krwiotwórczy i pokarmowy. Cyprofloksacyna zmniejsza kanalikowe wydzielanie metotreksatu, dlatego przebieg skojarzonego leczenia należy uważnie monitorować. Jednoczesne stosowanie pirymetaminy lub kotrimoksazolu z metotreksatem może spowodować pancytopenię, prawdopodobnie w wyniku dodatkowego hamowania aktywności reduktazy kwasu dihydrofoliowego (patrz wyżej interakcje między sulfonamidami a metotreksatem). Jednoczesne stosowanie metotreksatu i inhibitorów pompy protonowej (omeprazolu, pantoprazolu, lanzoprazolu) może spowodować opóźnienie nerkowej eliminacji metotreksatu i zwiększać w ten sposób jego stężenie w osoczu z klinicznymi przedmiotowymi i podmiotowymi objawami działania toksycznego. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Interakcje
Metotreksat może zmniejszać klirens jednocześnie stosowanej teofiliny. Dlatego należy regularnie kontrolować stężenie teofiliny we krwi. Następujące leki mogą zwiększyć biodostępność metotreksatu (pośrednie zwiększenie dawki) i zwiększyć jego toksyczność w wyniku wypierania go z miejsc wiązania z białkami osocza: pochodne aminofenazonu, kwas p-aminobenzoesowy, barbiturany, doksorubicyna, doustne środki antykoncepcyjne, fenylobutazon, fenytoina, probenecyd, salicylany, sulfonamidy, tetracykliny, leki uspokajające, pochodne sulfonylomocznika, penicyliny, prystynamycyna i chloramfenikol. Przebieg skojarzonego leczenia należy uważnie monitorować. Penicyliny (np. amoksycylina) mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu powodując potencjalne zwiększenie toksyczności. Następujące produkty lecznicze mogą zmniejszać wydzielanie kanalikowe i nasilać w ten sposób toksyczność metotreksatu (zwłaszcza w zakresie małych dawek): kwas p-aminohipurowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), probenecyd, salicylany, sulfonamidy i inne słabe kwasy organiczne.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Interakcje
Należy uważnie kontrolować przebieg skojarzonego leczenia z metotreksatem. U pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu (zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek) należy brać pod uwagę ryzyko interakcji z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy kontrolować morfologię krwi i czynność nerek pacjenta. Należy zachować ostrożność, gdy metotreksat i NLPZ podawane są w ciągu 24 godzin, ze względu na możliwość zwiększenia stężenia metotreksatu i jego toksyczności. Podczas jednoczesnego stosowania z probenecydem dawkę metotreksatu należy zmniejszyć. Wcześniejsze lub jednoczesne podawanie leków, które mogą mieć niekorzystne działanie na szpik kostny lub powodować niedobór kwasu foliowego (tj. pochodne aminofenazonu, chloramfenikol, fenytoina, pirymetamina, sulfonamidy, trimetoprym z sulfametoksazolem, leki cytostatyczne), może zwiększyć toksyczność metotreksatu i prowadzić do znaczących zaburzeń układu krwiotwórczego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Interakcje
Zaleca się ostrożność podczas stosowania metotreksatu u pacjentów ze współistniejącym niedoborem kwasu foliowego. Podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i triamterenu opisywano zahamowanie czynności szpiku kostnego i zmniejszone stężenie folianów. Zgodnie z doniesieniami, jednoczesne stosowanie metotreksatu i lewetyracetamu zmniejsza klirens metotreksatu, powodując zwiększone i (lub) utrzymujące się jego stężenie do wartości o potencjalnie toksycznym działaniu. U pacjentów otrzymujących oba produkty lecznicze należy uważnie kontrolować stężenie obu substancji czynnych we krwi. Należy unikać jednoczesnego stosowania metotreksatu i leków o działaniu nefrotoksycznym i hepatotoksycznym (z alkoholem włącznie). Jednoczesne stosowanie metotreksatu i kwasu folinowego może zmniejszyć skuteczność leczenia. Jednoczesne podawanie innych antagonistów kwasu foliowego, takich jak trimetoprym z sulfametoksazolem, rzadko powodowało wystąpienie ostrej pancytopenii.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym – antykoncepcja u kobiet Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 miesiące od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Ciąża Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn). U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych, zwłaszcza w przypadku typowych dawek stosowanych we wskazaniach onkologicznych. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli metotreksat stosuje się we wskazaniach onkologicznych, nie należy go podawać w okresie ciąży, zwłaszcza w czasie pierwszego trymestru. Kobiety otrzymujące metotreksat we wskazaniach onkologicznych powinny planować zajście w ciążę nie wcześniej niż po upływie 1-2 lat od zakończenia leczenia. W każdym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego ryzyka dla płodu. Jeżeli stosowanie metotreksatu w okresie ciąży jest bezwzględnie konieczne lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania metotreksatu, należy poinformować pacjentkę o możliwym ryzyku dla płodu. Karmienie piersi? Metotreksat przenika do mleka kobiecego, dlatego stosowanie produktu leczniczego w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli stosowanie metotreksatu w okresie laktacji jest konieczne, przed rozpoczęciem leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia. Przed zastosowaniem we wskazaniach onkologicznych kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się w miarę możliwości zgłoszenie się przed rozpoczęciem leczenia na konsultację do poradni genetycznej, a mężczyźni powinni skorzystać z porady dotyczącej możliwości przechowania nasienia pobranego przed rozpoczęciem terapii, ponieważ metotreksat w większych dawkach może mieć działanie genotoksyczne (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Po zastosowaniu metotreksatu mogą wystąpić objawy niepożądanego działania na ośrodkowy układ nerwowy, takie jak uczucie zmęczenia i zawroty głowy, zaburzające w pojedynczych przypadkach zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Dotyczy to zwłaszcza picia alkoholu w trakcie leczenia metotreksatem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Uważa się, że występowanie i nasilenie działań niepożądanych mają związek z wielkością dawki, sposobem i częstością podawania produktu leczniczego. Ciężkie działania niepożądane mogą występować jednak nawet po podaniu małych dawek metotreksatu, dlatego podczas leczenia konieczne jest regularne monitorowanie stanu pacjenta w krótkich odstępach czasu. Większość działań niepożądanych jest odwracalna, jeśli zostaną wcześnie rozpoznane. Jednak niektóre ciężkie, wymienione niżej działania niepożądane, mogą w bardzo rzadkich przypadkach prowadzić do nagłego zgonu. W razie wystąpienia działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie metotreksatu i wdrożyć odpowiednie postępowanie (patrz punkt 4.9). Leczenie metotreksatem można wznowić wyłącznie z zachowaniem ostrożności, po dokonaniu wnikliwej oceny konieczności dalszego leczenia oraz ze świadomością możliwego nawrotu działań toksycznych.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
Zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych są zazwyczaj działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę metotreksatu. Ich nasilenie zależy od zastosowanej dawki, sposobu stosowania i czasu trwania leczenia. Zapalenie błon śluzowych występuje po około 3 do 7 dniach od podania metotreksatu, a leukopenia i małopłytkowość po upływie od 4 do 14 dni. Zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych są na ogół odwracalne i u pacjentów, u których nie stwierdza się bez zaburzeń mechanizmów eliminacji, ustępują w ciągu 14 dni (patrz punkt 4.4). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są małopłytkowość, leukopenia, ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego, kaszel, utrata apetytu, biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin po podaniu metotreksatu), zwiększona aktywność enzymów wątrobowych i zwiększone stężenie bilirubiny, łysienie, zmniejszony klirens kreatyniny, zmęczenie i złe samopoczucie.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
Pierwszym objawem działania toksycznego jest zazwyczaj wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu dużych dawek metotreksatu Wymienione niżej działania niepożądane były zgłaszane głównie po zastosowaniu dużych dawek metotreksatu w chemioterapii. Działania te występują rzadziej i są mniej nasilone po zastosowaniu małych dawek metotreksatu w leczeniu łuszczycy i chorób autoimmunologicznych. Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: zmniejszona odporność na zakażenia, zapalenie gardła Często: półpasiec Niezbyt często: zakażenia oportunistyczne (w niektórych przypadkach mogą prowadzić do zgonu), w tym zapalenie płuc, zakażenia o różnej lokalizacji Rzadko: posocznica (w tym przypadki zakończone zgonem) Bardzo rzadko: zapalenie wątroby wywołane przez wirusa opryszczki zwykłej, kryptokokoza, histoplazmoza, zakażenia wywołane wirusem cytomegalii (m.in.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
zapalenie płuc), rozsiane zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, nokardioza, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii Częstość nieznana: zapalenie płuc, reaktywacja zapalenia wątroby typu B, zaostrzenie zapalenia wątroby typu C Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: chłoniak złośliwy (patrz także punkt 4.4) Częstość nieznana: rak skóry (patrz punkt 4.5) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: małopłytkowość, leukopenia Często: niedokrwistość, pancytopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, agranulocytoza Rzadko: niedokrwistość megaloblastyczna Bardzo rzadko: niedokrwistość aplastyczna, eozynofilia, neutropenia, limfadenopatia (częściowo odwracalna), zaburzenia limfoproliferacyjne Chłoniak i zaburzenia limfoproliferacyjne: notowano pojedyncze przypadki chłoniaka i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w kilku przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje alergiczne aż do wstrząsu anafilaktycznego, zahamowanie czynności układu odpornościowego Bardzo rzadko: hipogammaglobulinemia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: cukrzyca Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: depresja Rzadko: zmiany nastroju, przemijające zaburzenia funkcji poznawczych Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego Często: senność Niezbyt często: niedowład połowiczy, splątanie Rzadko: niedowład, zaburzenia mowy, w tym dyzartria i afazja, leukoencefalopatia Bardzo rzadko: miastenia, ból w kończynach, zaburzenia smaku (metaliczny posmak), ostre jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z odczynem oponowym (porażenie, wymioty), zaburzenia nerwów czaszkowych, parestezje lub niedoczulica Częstość nieznana: napady drgawek, neurotoksyczność, zlepne zapalenie pajęczynówki, paraplegia, osłupienie, ataksja, otępienie, zwiększenie ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego, encefalopatia Zaburzenia oka Często: zapalenie spojówek Rzadko: zaburzenia widzenia (również ciężkie), ciężka zakrzepica naczyń siatkówki Bardzo rzadko: obrzęk okołooczodołowy, zapalenie brzegów powiek, łzawienie na skutek niedostatecznego odprowadzania filmu łzowego, światłowstręt, przemijająca ślepota, utrata wzroku Częstość nieznana: retinopatia Zaburzenia serca Bardzo rzadko: zapalenie osierdzia, tamponada osierdzia, wysięk osierdziowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: zapalenie naczyń krwionośnych, alergiczne zapalenie naczyń krwionośnych Rzadko: niedociśnienie tętnicze, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica tętnic i naczyń mózgu, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył głębokich) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: kaszel Często: powikłania płucne spowodowane śródmiąższowym zapaleniem pęcherzyków płucnych lub zapaleniem tkanki płucnej oraz zgon związany z tymi powikłaniami (niezależnie od dawki i czasu trwania leczenia metotreksatem), patrz punkt 4.4.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
Po podaniu doustnym i dokanałowym zgłaszano ostry obrzęk płuc. Niezbyt często: zwłóknienie płuc, wysięk płucny Rzadko: zapalenie gardła, zatrzymanie oddechu, zatorowość płucna Bardzo rzadko: przewlekła obturacyjna choroba płuc, reakcje przypominające astmę oskrzelową z kaszlem, dusznością i zmianami patologicznymi w badaniach czynności płuc Częstość nieznana: ból w klatce piersiowej, niedotlenienie, krwawienie pęcherzykowe (notowane podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: utrata apetytu, biegunka (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin od podania metotreksatu), ból brzucha, nudności, wymioty, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin od podania metotreksatu) Niezbyt często: owrzodzenie błony śluzowej żołądka i jelit, krwotoki, zapalenie trzustki Rzadko: zapalenie jelit, zapalenie dziąseł, smoliste stolce Bardzo rzadko: krwawe wymioty Częstość nieznana: niezakaźne zapalenie otrzewnej, perforacja jelita, zapalenie języka, ostre rozdęcie okrężnicy Jeśli wystąpi biegunka lub owrzodzenie w obrębie jamy ustnej i gardła, konieczne może być przerwanie leczenia ze względu na ryzyko perforacji przewodu pokarmowego lub krwotocznego zapalenia jelit.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny Niezbyt często: toksyczne działanie na wątrobę, stłuszczenie wątroby, przewlekłe zwłóknienie i marskość wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w surowicy Rzadko: ostre zapalenie wątroby Bardzo rzadko: ostra martwica wątroby, ostre zwyrodnienie wątroby, niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: łysienie Często: wysypka, rumień, świąd, wrażliwość na światło, owrzodzenie skóry Niezbyt często: ciężkie objawy toksyczności: opryszczkopodobne wykwity na skórze, wykwity na skórze, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), pokrzywka, zwiększona pigmentacja skóry, guzki pometotreksatowe, zaburzenia gojenia się ran, bolesność zmian łuszczycowych Rzadko: trądzik, wybroczyny, rumień wielopostaciowy, rumieniowe wysypki skórne, nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej Bardzo rzadko: czyraczność, teleangiektazje, ostra zanokcica Częstość nieznana: polekowa reakcja z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), zapalenie skóry, łuszczenie się skóry (złuszające zapalenie skóry).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
Zmiany łuszczycowe mogą zaostrzyć się na skutek naświetlania promieniami UV podczas leczenia metotreksatem. Stosowanie metotreksatu może być przyczyną nawrotu zapalenia skóry i poparzenia skóry spowodowanego przez napromienianie (tzw. reakcje przypomnienia). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Niezbyt często: bóle stawów, ból mięśni, osteoporoza Rzadko: złamania z przeciążenia Częstość nieznana: martwica kości, martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: zmniejszenie klirensu kreatyniny Niezbyt często: nefropatia, niewydolność nerek, zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego (może przebiegać z krwiomoczem), zaburzenia oddawania moczu, bolesne oddawanie moczu, skąpomocz, bezmocz Rzadko: hiperurykemia, zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w surowicy, azotemia Bardzo rzadko: krwiomocz, białkomocz Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Niezbyt często: wady wrodzone u płodu Rzadko: poronienie Bardzo rzadko: śmierć płodu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenia błony śluzowej pochwy Rzadko: przemijająca oligospermia, przemijające zaburzenia miesiączkowania.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
Bardzo rzadko: zaburzenia oogenezy/spermatogenezy, niepłodność, zaburzenia cyklu miesiączkowego, utrata libido, impotencja, upławy, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: zmęczenie, osłabienie, złe samopoczucie Niezbyt często: gorączka Częstość nieznana: dreszcze, obrzęk Częstość nieznana: dreszcze, obrzęk. * Informacje dotyczące ciężkich działań niepożądanych, patrz punkt 4.4. Opis wybranych działań niepożądanych. W czasie leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów choroba płuc wywołana stosowaniem metotreksatu może stanowić ciężkie działanie niepożądane, które występuje nagle i niezależnie od czasu terapii. Choroba ta nie zawsze jest w pełni odwracalna. Ze względu na objawy płucne (zwłaszcza suchy kaszel, bez odkrztuszania) konieczne bywa czasem przerwanie podawania produktu leczniczego i przeprowadzenie dodatkowych badań.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
Rakotwórczość, genotoksyczność i zaburzenia płodności: Wykazano, że metotreksat powodował uszkodzenia chromosomów w somatycznych komórkach zwierząt i komórkach szpiku kostnego człowieka, a działanie to było przemijające i odwracalne. Obserwacje te mogą wskazywać na większe ryzyko rozwoju tzw. wtórnych nowotworów (zwykle nieziarnicze chłoniaki złośliwe) u pacjentów leczonych metotreksatem, jednak nie ma wystarczających dowodów na sformułowanie ostatecznych wniosków. Stwierdzono, że zarówno w okresie leczenia, jak i przez krótki czas potem, metotreksat powoduje u ludzi zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania oraz brak miesiączki. Ponadto metotreksat wywiera szkodliwe działanie na zarodek, prowadzi do poronień i występowania wad u płodów. Dlatego pacjentów w wieku rozrodczym poddawanych leczeniu metotreksatem należy poinformować o ryzyku szkodliwego działania leku na procesy rozrodu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania Doświadczenie po wprowadzeniu metotreksatu do obrotu wskazuje, że przypadki przedawkowania występują zazwyczaj po doustnym podaniu leku, ale również po podaniu dożylnym lub domięśniowym. Notowano przypadki przedawkowania, w tym śmiertelne, w wyniku omyłkowego przyjmowania doustnie metotreksatu codziennie zamiast raz na tydzień. W tych przypadkach często zgłaszanymi objawami były reakcje hematologiczne i żołądkowo-jelitowe, np. leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, pancytopenia, neutropenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenie oraz krwawienie w obrębie przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów po przedawkowaniu nie wystąpiły objawy zatrucia. Po przedawkowaniu metotreksatu stwierdzono też jednak posocznicę, wstrząs septyczny, zahamowanie czynności nerek, niedokrwistość aplastyczną oraz przypadki zgonu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Przedawkowanie
Postępowanie w przypadku przedawkowania Folinian wapnia stanowi swoistą odtrutkę stosowaną w celu zapobiegania i leczenia skutków toksycznego działania metotreksatu. a) Zapobieganie Jeśli metotreksat stosowany jest w dawkach od 100 mg/m² pc., należy następnie podać folinian wapnia. Dawka folinianu wapnia jako odtrutki oraz czas jego podawania opisane są w fachowej literaturze. b) Leczenie Leczenie objawów zatrucia po zastosowaniu metotreksatu w małych dawkach (dawka pojedyncza <100 mg/m² pc.), co można przypisać niedoborowi kwasu tetrahydrofoliowego: niezwłocznie podać dożylnie lub domięśniowo w bolusie folinian wapnia w dawce 6 – 12 mg i powtarzać ten zabieg kilkakrotnie (co najmniej 4 razy) w odstępach 3 do 6 godzin. Nasilone działanie folinianu wapnia przy opóźnionym wydalaniu metotreksatu stosowanego w średnich i dużych dawkach przedstawiono w fachowej literaturze. Skuteczność folinianu wapnia zmniejsza się wraz z wydłużeniem czasu, jaki upłynął od podania metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Przedawkowanie
Do określenia optymalnej dawki i czasu podawania folinianu wapnia konieczne jest monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy. W razie znacznego przedawkowania może być konieczne nawodnienie i alkalizacja moczu w celu zapobiegania wytrącaniu się metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Jeśli przyczyną zatrucia jest znacząco opóźniona eliminacja metotreksatu (stężenie w surowicy!), np. w wyniku ostrej niewydolności nerek, można rozważyć zastosowanie hemodializy i (lub) hemoperfuzji. Ani standardowa hemodializa, ani dializa otrzewnowa nie zwiększają eliminacji metotreksatu. Skuteczne usunięcie metotreksatu uzyskuje się stosując intensywną, przerywaną hemodializę wysokoprzepływową. Konieczne może być zastosowanie innych środków wspomagających leczenie.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, cytostatyki, antymetabolity, analogi kwasu foliowego. Kod ATC: L01BA01 Metotreksat jest pochodną kwasu foliowego, należy do związków cytotoksycznych zwanych antymetabolitami. Działa głównie w fazie S cyklu komórkowego przez kompetycyjne hamowanie enzymu reduktazy dihydrofolianowej, odpowiedzialnej za redukcję dihydrofolianu do czynnej postaci kwasu foliowego – tetrahydrofolianu. Powstanie tetrahydrofolianu stanowi ważny etap w procesie syntezy DNA. Komórki szybko proliferujące, takie jak komórki nowotworowe, szpik kostny, komórki płodu, błona śluzowa jamy ustnej i jelit lub komórki pęcherza moczowego, są najbardziej wrażliwe na działanie metotreksatu. Jeżeli proliferacja komórek w tkance nowotworowej następuje szybciej niż w tkankach prawidłowych, metotreksat może wywierać działanie przeciwnowotworowe bez szkodliwego działania na tkanki prawidłowe.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania metotreksatu w reumatoidalnym zapaleniu stawów nie jest jednoznacznie wyjaśniony; najprawdopodobniej związany jest z immunosupresyjnym działaniem leku. Wyjaśnienie wpływu metotreksatu na układ immunologiczny i jego korzystnego działania w grupie schorzeń autoimmunologicznych wymaga dalszych badań. W łuszczycy odnowa komórek naskórka jest znacznie szybsza niż w skórze prawidłowej. Ta właśnie różnica aktywności proliferacyjnej komórek prawidłowych naskórka i pobudzonych w płytce łuszczycowej stanowi podstawę dla zastosowania metotreksatu w terapii różnych, w tym i najcięższych postaci łuszczycy.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po doustnym podaniu produktu Methotrexat-Ebewe w dawce 5 mg metotreksat jest szybko wchłaniany. Średnie stężenie w surowicy wynosi 170 ng/ml. Metotreksat podany pozajelitowo wchłania się zwykle całkowicie. Maksymalne stężenie po podaniu domięśniowym uzyskuje się po upływie 30–60 minut. Po podaniu dożylnym początkowa objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 0,18 l/kg (18% masy ciała). Po osiągnięciu stanu stacjonarnego wartość ta wynosi od 0,4 do 0,8 l/kg (40-80% masy ciała). Metotreksat współzawodniczy z folinianami o pojedynczy nośnik aktywny w czynnym transporcie przez błonę komórkową. Przy stężeniu w surowicy powyżej 100 mikromoli metotreksat biernie dyfunduje do wnętrza komórki. W surowicy metotreksat wiąże się z białkami w 50%. Metotreksat podany doustnie lub pozajelitowo nie osiąga terapeutycznego stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym. Duże stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym można uzyskać po podaniu dokanałowym.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metotreksat kumuluje się w płynach wysiękowych w opłucnej i otrzewnej, co powoduje opóźnioną eliminację leku z organizmu (patrz także punkt 4.4). Metotreksat metabolizowany jest w większości do trzech związków pochodnych. Metabolitem o największym znaczeniu, szczególnie po podaniu dożylnym w dużych dawkach, jest 7-hydroksymetotreksat wytwarzany w wątrobie przy udziale oksydazy aldehydowej. Chociaż wykazuje on 200-krotnie słabsze powinowactwo do reduktazy dihydrofolianowej, może wpływać na komórkowy wychwyt metotreksatu, jego poliglutamylację i zdolność hamowania syntezy DNA. Kwas 2,4-diamino-N-metylopterowy (DAMPA) wytwarzany jest z udziałem karbopeptydazy bakterii jelitowych. Po dożylnym podaniu metotreksatu DAMPA stanowi tylko 6% spośród metabolitów wykrywanych w moczu. Wynikiem poliglutamylacji metotreksatu jest wewnątrzkomórkowa kumulacja leku.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponieważ metotreksat i naturalne foliany współzawodniczą o dostęp do enzymu syntetazy poliglutamylowej, duże stężenie wewnątrzkomórkowego metotreksatu prowadzi do zwiększonej syntezy poliglutamylometotreksatu, nasilając cytotoksyczne działanie leku. Okres półtrwania metotreksatu w końcowej fazie eliminacji wynosi od 3 do 10 godzin u pacjentów leczonych z powodu łuszczycy lub reumatoidalnego zapalenia stawów oraz leczonych z powodu nowotworów małymi dawkami metotreksatu (poniżej 30 mg/m² pc.). U pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi od 8 do 15 godzin. Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, a proces ten jest zależny od zastosowanej dawki i drogi podania. Po podaniu dożylnym od 80% do 90% dawki wydalone zostaje w ciągu 24 godzin w postaci niezmienionej. Nie więcej niż 10% dawki wydalane jest z żółcią. Rozpatruje się także możliwość jelitowo-wątrobowego krążenia leku.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Metotreksat działa głównie na tkanki proliferujące. Metotreksat ma toksyczny wpływ na reprodukcję: u różnych gatunków zwierząt w dawkach nietoksycznych dla matek wykazuje działanie teratogenne i powoduje wystąpienie letalnych wad płodów. Metotreksat nie wykazywał działania rakotwórczego w długotrwałych badaniach na szczurach, myszach i chomikach. Chociaż w czasie leczenia metotreksatem stwierdzano uszkodzenia chromatyny w komórkach somatycznych zwierząt i komórkach szpiku kostnego ludzi, działanie rakotwórcze było przemijające i odwracalne. Nie uzyskano jednoznacznych dowodów potwierdzających zwiększone ryzyko nowotworów w grupie chorych leczonych metotreksatem. Mutagenność: genotoksyczność wywoływaną przez metotreksat potwierdzono w wielu badaniach prowadzonych in vitro i in vivo w hodowlanych modelach zwierzęcych.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium-PVC/PVDC w tekturowym pudełku. Opakowania zawierają 30 lub 50 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podczas stosowania produktu Methotrexat-Ebewe konieczne jest przestrzeganie zasad dotyczących postępowania z substancjami cytotoksycznymi.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Methotrexat-Ebewe, 2,5 mg, tabletki Methotrexat-Ebewe, 5 mg, tabletki Methotrexat-Ebewe, 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tabletki 2,5 mg Każda tabletka zawiera 2,5 mg metotreksatu (Methotrexatum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 78,6 mg laktozy jednowodnej. Tabletki 5 mg Każda tabletka zawiera 5 mg metotreksatu (Methotrexatum). Tabletki można podzielić na połowy. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 157,2 mg laktozy jednowodnej. Tabletki 10 mg Każda tabletka zawiera 10 mg metotreksatu (Methotrexatum). Tabletki można podzielić na połowy. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 314,4 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Jasnożółte tabletki, które mogą mieć żółte lub czerwone nakrapianie.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Najcięższa, oporna na leczenie postać uogólnionej łuszczycy pospolitej (psoriasis vulgaris), włącznie z łuszczycowym zapaleniem stawów (łuszczyca stawowa). Choroby autoimmunologiczne, np. reumatoidalne zapalenie stawów. Skojarzone leczenie wielolekowe nowotworów złośliwych i ostrych białaczek, kiedy występują wskazania do leczenia doustnego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Dawkowanie Oporna na leczenie uogólniona postać łuszczycy pospolitej, łuszczycowego zapalenia stawów oraz inne choroby autoimmunologiczne. Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego Methotrexat-Ebewe (metotreksat): W leczeniu opornej na leczenie uogólnionej postaci łuszczycy pospolitej, łuszczycowego zapalenia stawów i innych chorób autoimmunologicznych Methotrexat-Ebewe (metotreksat) należy przyjmować tylko raz na tydzień. Błędy dawkowania podczas stosowania produktu leczniczego Methotrexat-Ebewe (metotreksat) mogą spowodować wystąpienie ciężkich działań niepożądanych, w tym zgonu. Należy bardzo uważnie zapoznać się z treścią tego punktu Charakterystyki Produktu Leczniczego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
Lekarz przepisujący produkt powinien upewnić się, że pacjent lub jego opiekun będzie w stanie przestrzegać schematu dawkowania raz na tydzień. Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Dawkowanie i czas trwania terapii zależy od stopnia zaawansowania choroby i tolerancji pacjenta na metotreksat (MTX). Dawka tygodniowa wynosi zazwyczaj od 10 do 25 mg metotreksatu podawanego doustnie. Dawkowanie powinno być uzależnione od wyników terapii i występowania działań niepożądanych leku. Leczenie rozpoczyna się najczęściej od dawki 2,5–5 mg/tydzień. Dawka taka może zostać zwiększona do 7,5–25 mg/tydzień. Tygodniową dawkę metotreksatu można podać jednorazowo, na czczo, bezpośrednio przed posiłkiem. Nowotwory złośliwe i ostre białaczki Dawkowanie metotreksatu zależy od wskazania, stanu chorego oraz morfologii krwi.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
Stosowane najczęściej dawki metotreksatu zależą od prowadzonego schematu wielolekowej chemioterapii: mała dawka pojedyncza nie przekracza 100 mg/m² pc., średnia dawka pojedyncza wynosi od 100 do 1000 mg/m² pc., duża dawka pojedyncza jest większa niż 1000 mg/m² pc. Doustna postać metotreksatu stanowi najczęściej uzupełnienie leczenia pozajelitowego i stosowana jest tylko w terapii małymi dawkami leku. Szczegóły dotyczące stosowania średnich i dużych dawek metotreksatu, a także wskazówki dotyczące leczenia ochronnego folinianem wapnia, znajdują się w charakterystyce produktów leczniczych Methotrexat-Ebewe, 10 mg/ml i Methotrexat-Ebewe, 100 mg/ml. Sposób podawania Tabletki przyjmuje się na czczo, popijając małą ilością wody.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie i (lub) czynne zakażenia. Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie przewodu pokarmowego. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny >5 mg/dl [85,5 µmol/l]). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) w przypadku stosowania małych dawek metotreksatu (<100 mg/m² pc.), patrz punkt 4.2. Zaburzenia układu krwiotwórczego (np. po wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii). Niedobory odporności. Nadużywanie alkoholu, poalkoholowa choroba wątroby i inne przewlekłe choroby wątroby. Istniejące zmiany w obrazie krwi. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Ciąża (we wskazaniach nieonkologicznych, patrz punkt 4.6). Świeże rany chirurgiczne.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Toksyczność Ze względu na możliwość ciężkich działań toksycznych (które mogą prowadzić do zgonu) podczas leczenia metotreksatem, należy ściśle kontrolować stan pacjentów, aby móc wcześnie wykryć objawy zatrucia. Pacjentów należy poinformować o możliwych korzyściach z leczenia metotreksatem i związanym z nim ryzykiem (w tym o wczesnych objawach przedmiotowych i podmiotowych działania toksycznego). Ponadto należy poinstruować ich o konieczności natychmiastowego zwrócenia się do lekarza w razie wystąpienia objawów zatrucia oraz niezbędnej obserwacji takich objawów (z włączeniem wykonywania regularnych badań laboratoryjnych). Odstawienie metotreksatu nie zawsze prowadzi do całkowitego ustąpienia działań niepożądanych. Podczas leczenia metotreksatem należy kontrolować jego stężenie w surowicy. U pacjentów z patologiczną kumulacją płynu w jamach ciała („trzeciej przestrzeni”), tj.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
wysięk opłucnowy lub wodobrzusze, okres półtrwania metotreksatu w fazie eliminacji z osocza jest wydłużony. Jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia nadmiar płynu należy usunąć, stosując punkcję lub drenaż. Zaburzenia żołądka i jelit W razie wystąpienia wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej lub biegunki, krwawych wymiotów, czarnego zabarwienia stolca lub obecności krwi w stolcu, leczenie należy przerwać ze względu na ryzyko krwotocznego zapalenia jelit i zgonu wskutek perforacji jelit. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Metotreksat może zahamować hemopoezę, powodując niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczną, pancytopenię, leukopenię, neutropenię i (lub) małopłytkowość. Pierwszymi objawami powikłań zagrażających życiu mogą być: gorączka, ból gardła, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, dolegliwości grypopodobne, silne wyczerpanie, krwawienie z nosa i w obrębie skóry.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Długotrwałe leczenie może spowodować niedokrwistość megaloblastyczną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Czynność wątroby Ze względu na działanie hepatotoksyczne, podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować innych leków, które działają lub mogą działać hepatotoksycznie. W trakcie leczenia należy również unikać spożywania alkoholu. Metotreksat może spowodować (zazwyczaj tylko po długotrwałym stosowaniu) ostre zapalenie wątroby i przewlekłą, zagrażającą życiu hepatotoksyczność (zwłóknienie i marskość). Często obserwuje się znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zazwyczaj przemijające i bezobjawowe, bez objawów rozwijających się chorób wątroby.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co skutkuje większą toksycznością, np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresją i zapaleniem jamy ustnej oraz w przypadku podawania dooponowego: ostrą, nieprzewidywalną neurotoksycznością. Pomimo że działanie to można zmniejszyć podając folinian wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. L-asparaginaza działa antagonistycznie w stosunku do jednocześnie podawanego metotreksatu. Kolestyramina może zwiększyć pozanerkową eliminację metotreksatu w wyniku zakłócenia krążenia wątrobowego. Jednoczesne podawanie koncentratu erytrocytów i metotreksatu wymaga szczególnego kontrolowania stanu pacjenta, gdyż istnieje możliwość nasilonego działania toksyczne ze względu na wydłużony czas dużego stężenia metotreksatu w surowicy.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie produktów leczniczych, które powodują niedobór kwasu foliowego i (lub) zmniejszają wydzielanie kanalikowe (tj. sulfonamidy, trymetoprym z sulfametoksazolem), może w rzadkich przypadkach zwiększyć toksyczność metotreksatu. Dlatego zaleca się ostrożność u pacjentów z niedoborem kwasu foliowego. Z drugiej strony jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, a także preparatów witaminowych zawierających kwas foliowy lub jego pochodne może osłabić skuteczność metotreksatu. Regularne spożywanie alkoholu lub przyjmowanie produktów leczniczych o działaniu toksycznym na wątrobę (tj. azatiopryna, leflunomid, sulfasalazyna i retinoidy) zwiększa ryzyko hepatotoksycznego działania metotreksatu. Należy ściśle kontrolować stan pacjentów, którzy muszą przyjmować podczas leczenia metotreksatem produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Podczas leczenia produktem Methotrexat-Ebewe należy unikać spożywania alkoholu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Interakcje
W pojedynczych przypadkach podanie kortykosteroidów otrzymującym metotreksat pacjentom z półpaścem lub neuralgią popółpaścową prowadziło do rozwoju rozsianej postaci półpaśca. Leczenie skojarzone metotreksatem i leflunomidem może zwiększyć ryzyko pancytopenii. Metotreksat może zwiększyć stężenie merkaptopuryn w osoczu, prawdopodobnie na skutek zahamowania ich metabolizmu. Dlatego jednoczesne stosowanie może wymagać dostosowania dawki. W doświadczeniu na zwierzętach wykazano, że niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas salicylowy, zmniejszają kanalikowe wydzielanie metotreksatu i zwiększając jego stężenie nasilają działanie toksyczne. Dlatego można stosować NLPZ z metotreksatem w małych dawkach z zachowaniem ostrożności. Podczas jednoczesnego stosowania NLPZ i metotreksatu (zwłaszcza w dużych dawkach) notowano ciężkie działania niepożądane, w tym zgon, niespodziewanie ciężką mielosupresję, niedokrwistość aplastyczną i toksyczne działanie na przewód pokarmowy.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Interakcje
U pacjentów z czynnikami ryzyka (np. graniczną czynnością nerek) nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ i metotreksatu. Nie badano jednoczesnego stosowania metotreksatu i leków modyfikujących przebieg choroby (tj. sole złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna), więc nie można wykluczyć zwiększonego toksycznego działania metotreksatu. Jednoczesne stosowanie metotreksatu i sulfasalazyny może spowodować nasilenie działania metotreksatu w wyniku zahamowania przez sulfasalazynę syntezy kwasu foliowego. Stan taki może prowadzić do zwiększonego ryzyka reakcji niepożądanych, chociaż w kilku badaniach obserwowano takie działanie jedynie u pojedynczych pacjentów. Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim zakresie działania, mogą ograniczać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe przez niszczenie flory bakteryjnej jelit i hamowanie metabolizmu metotreksatu z udziałem bakterii.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Interakcje
Penicyliny i sulfonamidy mogą w pojedynczych przypadkach zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, powodując w ten sposób zwiększenie jego stężenia w surowicy i toksyczne działanie na układ krwiotwórczy i pokarmowy. Cyprofloksacyna zmniejsza kanalikowe wydzielanie metotreksatu, dlatego przebieg skojarzonego leczenia należy uważnie monitorować. Jednoczesne stosowanie pirymetaminy lub kotrimoksazolu z metotreksatem może spowodować pancytopenię, prawdopodobnie w wyniku dodatkowego hamowania aktywności reduktazy kwasu dihydrofoliowego (patrz wyżej interakcje między sulfonamidami a metotreksatem). Jednoczesne stosowanie metotreksatu i inhibitorów pompy protonowej (omeprazolu, pantoprazolu, lanzoprazolu) może spowodować opóźnienie nerkowej eliminacji metotreksatu i zwiększać w ten sposób jego stężenie w osoczu z klinicznymi przedmiotowymi i podmiotowymi objawami działania toksycznego. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Interakcje
Metotreksat może zmniejszać klirens jednocześnie stosowanej teofiliny. Dlatego należy regularnie kontrolować stężenie teofiliny we krwi. Następujące leki mogą zwiększyć biodostępność metotreksatu (pośrednie zwiększenie dawki) i zwiększyć jego toksyczność w wyniku wypierania go z miejsc wiązania z białkami osocza: pochodne aminofenazonu, kwas p-aminobenzoesowy, barbiturany, doksorubicyna, doustne środki antykoncepcyjne, fenylobutazon, fenytoina, probenecyd, salicylany, sulfonamidy, tetracykliny, leki uspokajające, pochodne sulfonylomocznika, penicyliny, prystynamycyna i chloramfenikol. Przebieg skojarzonego leczenia należy uważnie monitorować. Penicyliny (np. amoksycylina) mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu powodując potencjalne zwiększenie toksyczności. Następujące produkty lecznicze mogą zmniejszać wydzielanie kanalikowe i nasilać w ten sposób toksyczność metotreksatu (zwłaszcza w zakresie małych dawek): kwas p-aminohipurowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), probenecyd, salicylany, sulfonamidy i inne słabe kwasy organiczne.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Interakcje
Należy uważnie kontrolować przebieg skojarzonego leczenia z metotreksatem. U pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu (zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek) należy brać pod uwagę ryzyko interakcji z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy kontrolować morfologię krwi i czynność nerek pacjenta. Należy zachować ostrożność, gdy metotreksat i NLPZ podawane są w ciągu 24 godzin, ze względu na możliwość zwiększenia stężenia metotreksatu i jego toksyczności. Podczas jednoczesnego stosowania z probenecydem dawkę metotreksatu należy zmniejszyć. Wcześniejsze lub jednoczesne podawanie leków, które mogą mieć niekorzystne działanie na szpik kostny lub powodować niedobór kwasu foliowego (tj. pochodne aminofenazonu, chloramfenikol, fenytoina, pirymetamina, sulfonamidy, trimetoprym z sulfametoksazolem, leki cytostatyczne), może zwiększyć toksyczność metotreksatu i prowadzić do znaczących zaburzeń układu krwiotwórczego.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Interakcje
Zaleca się ostrożność podczas stosowania metotreksatu u pacjentów ze współistniejącym niedoborem kwasu foliowego. Podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i triamterenu opisywano zahamowanie czynności szpiku kostnego i zmniejszone stężenie folianów. Zgodnie z doniesieniami, jednoczesne stosowanie metotreksatu i lewetyracetamu zmniejsza klirens metotreksatu, powodując zwiększone i (lub) utrzymujące się jego stężenie do wartości o potencjalnie toksycznym działaniu. U pacjentów otrzymujących oba produkty lecznicze należy uważnie kontrolować stężenie obu substancji czynnych we krwi. Należy unikać jednoczesnego stosowania metotreksatu i leków o działaniu nefrotoksycznym i hepatotoksycznym (z alkoholem włącznie). Jednoczesne stosowanie metotreksatu i kwasu folinowego może zmniejszyć skuteczność leczenia. Jednoczesne podawanie innych antagonistów kwasu foliowego, takich jak trimetoprym z sulfametoksazolem, rzadko powodowało wystąpienie ostrej pancytopenii.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym – antykoncepcja u kobiet Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 miesiące od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Ciąża Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn). U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych, zwłaszcza w przypadku typowych dawek stosowanych we wskazaniach onkologicznych. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli metotreksat stosuje się we wskazaniach onkologicznych, nie należy go podawać w okresie ciąży, zwłaszcza w czasie pierwszego trymestru. Kobiety otrzymujące metotreksat we wskazaniach onkologicznych powinny planować zajście w ciążę nie wcześniej niż po upływie 1-2 lat od zakończenia leczenia. W każdym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego ryzyka dla płodu. Jeżeli stosowanie metotreksatu w okresie ciąży jest bezwzględnie konieczne lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania metotreksatu, należy poinformować pacjentkę o możliwym ryzyku dla płodu. Karmienie piersi? Metotreksat przenika do mleka kobiecego, dlatego stosowanie produktu leczniczego w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli stosowanie metotreksatu w okresie laktacji jest konieczne, przed rozpoczęciem leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia. Przed zastosowaniem we wskazaniach onkologicznych kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się w miarę możliwości zgłoszenie się przed rozpoczęciem leczenia na konsultację do poradni genetycznej, a mężczyźni powinni skorzystać z porady dotyczącej możliwości przechowania nasienia pobranego przed rozpoczęciem terapii, ponieważ metotreksat w większych dawkach może mieć działanie genotoksyczne (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Po zastosowaniu metotreksatu mogą wystąpić objawy niepożądanego działania na ośrodkowy układ nerwowy, takie jak uczucie zmęczenia i zawroty głowy, zaburzające w pojedynczych przypadkach zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Dotyczy to zwłaszcza picia alkoholu w trakcie leczenia metotreksatem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Uważa się, że występowanie i nasilenie działań niepożądanych mają związek z wielkością dawki, sposobem i częstością podawania produktu leczniczego. Ciężkie działania niepożądane mogą występować jednak nawet po podaniu małych dawek metotreksatu, dlatego podczas leczenia konieczne jest regularne monitorowanie stanu pacjenta w krótkich odstępach czasu. Większość działań niepożądanych jest odwracalna, jeśli zostaną wcześnie rozpoznane. Jednak niektóre ciężkie, wymienione niżej działania niepożądane, mogą w bardzo rzadkich przypadkach prowadzić do nagłego zgonu. W razie wystąpienia działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie metotreksatu i wdrożyć odpowiednie postępowanie (patrz punkt 4.9). Leczenie metotreksatem można wznowić wyłącznie z zachowaniem ostrożności, po dokonaniu wnikliwej oceny konieczności dalszego leczenia oraz ze świadomością możliwego nawrotu działań toksycznych.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych są zazwyczaj działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę metotreksatu. Ich nasilenie zależy od zastosowanej dawki, sposobu stosowania i czasu trwania leczenia. Zapalenie błon śluzowych występuje po około 3 do 7 dniach od podania metotreksatu, a leukopenia i małopłytkowość po upływie od 4 do 14 dni. Zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych są na ogół odwracalne i u pacjentów, u których nie stwierdza się bez zaburzeń mechanizmów eliminacji, ustępują w ciągu 14 dni (patrz punkt 4.4). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są małopłytkowość, leukopenia, ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego, kaszel, utrata apetytu, biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin po podaniu metotreksatu), zwiększona aktywność enzymów wątrobowych i zwiększone stężenie bilirubiny, łysienie, zmniejszony klirens kreatyniny, zmęczenie i złe samopoczucie.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Pierwszym objawem działania toksycznego jest zazwyczaj wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu dużych dawek metotreksatu Wymienione niżej działania niepożądane były zgłaszane głównie po zastosowaniu dużych dawek metotreksatu w chemioterapii. Działania te występują rzadziej i są mniej nasilone po zastosowaniu małych dawek metotreksatu w leczeniu łuszczycy i chorób autoimmunologicznych. Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: zmniejszona odporność na zakażenia, zapalenie gardła Często: półpasiec Niezbyt często: zakażenia oportunistyczne (w niektórych przypadkach mogą prowadzić do zgonu), w tym zapalenie płuc, zakażenia o różnej lokalizacji Rzadko: posocznica (w tym przypadki zakończone zgonem) Bardzo rzadko: zapalenie wątroby wywołane przez wirusa opryszczki zwykłej, kryptokokoza, histoplazmoza, zakażenia wywołane wirusem cytomegalii (m.in.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
zapalenie płuc), rozsiane zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, nokardioza, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii Częstość nieznana: zapalenie płuc, reaktywacja zapalenia wątroby typu B, zaostrzenie zapalenia wątroby typu C Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: chłoniak złośliwy (patrz także punkt 4.4) Częstość nieznana: rak skóry (patrz punkt 4.5) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: małopłytkowość, leukopenia Często: niedokrwistość, pancytopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, agranulocytoza Rzadko: niedokrwistość megaloblastyczna Bardzo rzadko: niedokrwistość aplastyczna, eozynofilia, neutropenia, limfadenopatia (częściowo odwracalna), zaburzenia limfoproliferacyjne Chłoniak i zaburzenia limfoproliferacyjne: notowano pojedyncze przypadki chłoniaka i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w kilku przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje alergiczne aż do wstrząsu anafilaktycznego, zahamowanie czynności układu odpornościowego Bardzo rzadko: hipogammaglobulinemia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: cukrzyca Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: depresja Rzadko: zmiany nastroju, przemijające zaburzenia funkcji poznawczych Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego Często: senność Niezbyt często: niedowład połowiczy, splątanie Rzadko: niedowład, zaburzenia mowy, w tym dyzartria i afazja, leukoencefalopatia Bardzo rzadko: miastenia, ból w kończynach, zaburzenia smaku (metaliczny posmak), ostre jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z odczynem oponowym (porażenie, wymioty), zaburzenia nerwów czaszkowych, parestezje lub niedoczulica Częstość nieznana: napady drgawek, neurotoksyczność, zlepne zapalenie pajęczynówki, paraplegia, osłupienie, ataksja, otępienie, zwiększenie ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego, encefalopatia Zaburzenia oka Często: zapalenie spojówek Rzadko: zaburzenia widzenia (również ciężkie), ciężka zakrzepica naczyń siatkówki Bardzo rzadko: obrzęk okołooczodołowy, zapalenie brzegów powiek, łzawienie na skutek niedostatecznego odprowadzania filmu łzowego, światłowstręt, przemijająca ślepota, utrata wzroku Częstość nieznana: retinopatia Zaburzenia serca Bardzo rzadko: zapalenie osierdzia, tamponada osierdzia, wysięk osierdziowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: zapalenie naczyń krwionośnych, alergiczne zapalenie naczyń krwionośnych Rzadko: niedociśnienie tętnicze, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica tętnic i naczyń mózgu, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył głębokich) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: kaszel Często: powikłania płucne spowodowane śródmiąższowym zapaleniem pęcherzyków płucnych lub zapaleniem tkanki płucnej oraz zgon związany z tymi powikłaniami (niezależnie od dawki i czasu trwania leczenia metotreksatem), patrz punkt 4.4.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Po podaniu doustnym i dokanałowym zgłaszano ostry obrzęk płuc. Niezbyt często: zwłóknienie płuc, wysięk płucny Rzadko: zapalenie gardła, zatrzymanie oddechu, zatorowość płucna Bardzo rzadko: przewlekła obturacyjna choroba płuc, reakcje przypominające astmę oskrzelową z kaszlem, dusznością i zmianami patologicznymi w badaniach czynności płuc Częstość nieznana: ból w klatce piersiowej, niedotlenienie, krwawienie pęcherzykowe (notowane podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: utrata apetytu, biegunka (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin od podania metotreksatu), ból brzucha, nudności, wymioty, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin od podania metotreksatu) Niezbyt często: owrzodzenie błony śluzowej żołądka i jelit, krwotoki, zapalenie trzustki Rzadko: zapalenie jelit, zapalenie dziąseł, smoliste stolce Bardzo rzadko: krwawe wymioty Częstość nieznana: niezakaźne zapalenie otrzewnej, perforacja jelita, zapalenie języka, ostre rozdęcie okrężnicy Jeśli wystąpi biegunka lub owrzodzenie w obrębie jamy ustnej i gardła, konieczne może być przerwanie leczenia ze względu na ryzyko perforacji przewodu pokarmowego lub krwotocznego zapalenia jelit.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny Niezbyt często: toksyczne działanie na wątrobę, stłuszczenie wątroby, przewlekłe zwłóknienie i marskość wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w surowicy Rzadko: ostre zapalenie wątroby Bardzo rzadko: ostra martwica wątroby, ostre zwyrodnienie wątroby, niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: łysienie Często: wysypka, rumień, świąd, wrażliwość na światło, owrzodzenie skóry Niezbyt często: ciężkie objawy toksyczności: opryszczkopodobne wykwity na skórze, wykwity na skórze, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), pokrzywka, zwiększona pigmentacja skóry, guzki pometotreksatowe, zaburzenia gojenia się ran, bolesność zmian łuszczycowych Rzadko: trądzik, wybroczyny, rumień wielopostaciowy, rumieniowe wysypki skórne, nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej Bardzo rzadko: czyraczność, teleangiektazje, ostra zanokcica Częstość nieznana: polekowa reakcja z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), zapalenie skóry, łuszczenie się skóry (złuszające zapalenie skóry).
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Zmiany łuszczycowe mogą zaostrzyć się na skutek naświetlania promieniami UV podczas leczenia metotreksatem. Stosowanie metotreksatu może być przyczyną nawrotu zapalenia skóry i poparzenia skóry spowodowanego przez napromienianie (tzw. reakcje przypomnienia). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Niezbyt często: bóle stawów, ból mięśni, osteoporoza Rzadko: złamania z przeciążenia Częstość nieznana: martwica kości, martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: zmniejszenie klirensu kreatyniny Niezbyt często: nefropatia, niewydolność nerek, zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego (może przebiegać z krwiomoczem), zaburzenia oddawania moczu, bolesne oddawanie moczu, skąpomocz, bezmocz Rzadko: hiperurykemia, zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w surowicy, azotemia Bardzo rzadko: krwiomocz, białkomocz Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Niezbyt często: wady wrodzone u płodu Rzadko: poronienie Bardzo rzadko: śmierć płodu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenia błony śluzowej pochwy Rzadko: przemijająca oligospermia, przemijające zaburzenia miesiączkowania Bardzo rzadko: zaburzenia oogenezy/spermatogenezy, niepłodność, zaburzenia cyklu miesiączkowego, utrata libido, impotencja, upławy, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: zmęczenie, osłabienie, złe samopoczucie Niezbyt często: gorączka Częstość nieznana: dreszcze, obrzęk * Informacje dotyczące ciężkich działań niepożądanych, patrz punkt 4.4.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych W czasie leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów choroba płuc wywołana stosowaniem metotreksatu może stanowić ciężkie działanie niepożądane, które występuje nagle i niezależnie od czasu terapii. Choroba ta nie zawsze jest w pełni odwracalna. Ze względu na objawy płucne (zwłaszcza suchy kaszel, bez odkrztuszania) konieczne bywa czasem przerwanie podawania produktu leczniczego i przeprowadzenie dodatkowych badań. Rakotwórczość, genotoksyczność i zaburzenia płodności: Wykazano, że metotreksat powodował uszkodzenia chromosomów w somatycznych komórkach zwierząt i komórkach szpiku kostnego człowieka, a działanie to było przemijające i odwracalne. Obserwacje te mogą wskazywać na większe ryzyko rozwoju tzw. wtórnych nowotworów (zwykle nieziarnicze chłoniaki złośliwe) u pacjentów leczonych metotreksatem, jednak nie ma wystarczających dowodów na sformułowanie ostatecznych wniosków.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Stwierdzono, że zarówno w okresie leczenia, jak i przez krótki czas potem, metotreksat powoduje u ludzi zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania oraz brak miesiączki. Ponadto metotreksat wywiera szkodliwe działanie na zarodek, prowadzi do poronień i występowania wad u płodów. Dlatego pacjentów w wieku rozrodczym poddawanych leczeniu metotreksatem należy poinformować o ryzyku szkodliwego działania leku na procesy rozrodu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania Doświadczenie po wprowadzeniu metotreksatu do obrotu wskazuje, że przypadki przedawkowania występują zazwyczaj po doustnym podaniu leku, ale również po podaniu dożylnym lub domięśniowym. Notowano przypadki przedawkowania, w tym śmiertelne, w wyniku omyłkowego przyjmowania doustnie metotreksatu codziennie zamiast raz na tydzień. W tych przypadkach często zgłaszanymi objawami były reakcje hematologiczne i żołądkowo-jelitowe, np. leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, pancytopenia, neutropenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenie oraz krwawienie w obrębie przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów po przedawkowaniu nie wystąpiły objawy zatrucia. Po przedawkowaniu metotreksatu stwierdzono też jednak posocznicę, wstrząs septyczny, zahamowanie czynności nerek, niedokrwistość aplastyczną oraz przypadki zgonu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Przedawkowanie
Postępowanie w przypadku przedawkowania Folinian wapnia stanowi swoistą odtrutkę stosowaną w celu zapobiegania i leczenia skutków toksycznego działania metotreksatu. a) Zapobieganie Jeśli metotreksat stosowany jest w dawkach od 100 mg/m² pc., należy następnie podać folinian wapnia. Dawka folinianu wapnia jako odtrutki oraz czas jego podawania opisane są w fachowej literaturze. b) Leczenie Leczenie objawów zatrucia po zastosowaniu metotreksatu w małych dawkach (dawka pojedyncza <100 mg/m² pc.), co można przypisać niedoborowi kwasu tetrahydrofoliowego: niezwłocznie podać dożylnie lub domięśniowo w bolusie folinian wapnia w dawce 6 – 12 mg i powtarzać ten zabieg kilkakrotnie (co najmniej 4 razy) w odstępach 3 do 6 godzin. Nasilone działanie folinianu wapnia przy opóźnionym wydalaniu metotreksatu stosowanego w średnich i dużych dawkach przedstawiono w fachowej literaturze. Skuteczność folinianu wapnia zmniejsza się wraz z wydłużeniem czasu, jaki upłynął od podania metotreksatu.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Przedawkowanie
Do określenia optymalnej dawki i czasu podawania folinianu wapnia konieczne jest monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy. W razie znacznego przedawkowania może być konieczne nawodnienie i alkalizacja moczu w celu zapobiegania wytrącaniu się metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Jeśli przyczyną zatrucia jest znacząco opóźniona eliminacja metotreksatu (stężenie w surowicy!), np. w wyniku ostrej niewydolności nerek, można rozważyć zastosowanie hemodializy i (lub) hemoperfuzji. Ani standardowa hemodializa, ani dializa otrzewnowa nie zwiększają eliminacji metotreksatu. Skuteczne usunięcie metotreksatu uzyskuje się stosując intensywną, przerywaną hemodializę wysokoprzepływową. Konieczne może być zastosowanie innych środków wspomagających leczenie.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, cytostatyki, antymetabolity, analogi kwasu foliowego. Kod ATC: L01BA01 Metotreksat jest pochodną kwasu foliowego, należy do związków cytotoksycznych zwanych antymetabolitami. Działa głównie w fazie S cyklu komórkowego przez kompetycyjne hamowanie enzymu reduktazy dihydrofolianowej, odpowiedzialnej za redukcję dihydrofolianu do czynnej postaci kwasu foliowego – tetrahydrofolianu. Powstanie tetrahydrofolianu stanowi ważny etap w procesie syntezy DNA. Komórki szybko proliferujące, takie jak komórki nowotworowe, szpik kostny, komórki płodu, błona śluzowa jamy ustnej i jelit lub komórki pęcherza moczowego, są najbardziej wrażliwe na działanie metotreksatu. Jeżeli proliferacja komórek w tkance nowotworowej następuje szybciej niż w tkankach prawidłowych, metotreksat może wywierać działanie przeciwnowotworowe bez szkodliwego działania na tkanki prawidłowe.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania metotreksatu w reumatoidalnym zapaleniu stawów nie jest jednoznacznie wyjaśniony; najprawdopodobniej związany jest z immunosupresyjnym działaniem leku. Wyjaśnienie wpływu metotreksatu na układ immunologiczny i jego korzystnego działania w grupie schorzeń autoimmunologicznych wymaga dalszych badań. W łuszczycy odnowa komórek naskórka jest znacznie szybsza niż w skórze prawidłowej. Ta właśnie różnica aktywności proliferacyjnej komórek prawidłowych naskórka i pobudzonych w płytce łuszczycowej stanowi podstawę dla zastosowania metotreksatu w terapii różnych, w tym i najcięższych postaci łuszczycy.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po doustnym podaniu produktu Methotrexat-Ebewe w dawce 5 mg metotreksat jest szybko wchłaniany. Średnie stężenie w surowicy wynosi 170 ng/ml. Metotreksat podany pozajelitowo wchłania się zwykle całkowicie. Maksymalne stężenie po podaniu domięśniowym uzyskuje się po upływie 30–60 minut. Po podaniu dożylnym początkowa objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 0,18 l/kg (18% masy ciała). Po osiągnięciu stanu stacjonarnego wartość ta wynosi od 0,4 do 0,8 l/kg (40-80% masy ciała). Metotreksat współzawodniczy z folinianami o pojedynczy nośnik aktywny w czynnym transporcie przez błonę komórkową. Przy stężeniu w surowicy powyżej 100 mikromoli metotreksat biernie dyfunduje do wnętrza komórki. W surowicy metotreksat wiąże się z białkami w 50%. Metotreksat podany doustnie lub pozajelitowo nie osiąga terapeutycznego stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym. Duże stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym można uzyskać po podaniu dokanałowym.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metotreksat kumuluje się w płynach wysiękowych w opłucnej i otrzewnej, co powoduje opóźnioną eliminację leku z organizmu (patrz także punkt 4.4). Metotreksat metabolizowany jest w większości do trzech związków pochodnych. Metabolitem o największym znaczeniu, szczególnie po podaniu dożylnym w dużych dawkach, jest 7-hydroksymetotreksat wytwarzany w wątrobie przy udziale oksydazy aldehydowej. Chociaż wykazuje on 200-krotnie słabsze powinowactwo do reduktazy dihydrofolianowej, może wpływać na komórkowy wychwyt metotreksatu, jego poliglutamylację i zdolność hamowania syntezy DNA. Kwas 2,4-diamino-N-metylopterowy (DAMPA) wytwarzany jest z udziałem karbopeptydazy bakterii jelitowych. Po dożylnym podaniu metotreksatu DAMPA stanowi tylko 6% spośród metabolitów wykrywanych w moczu. Wynikiem poliglutamylacji metotreksatu jest wewnątrzkomórkowa kumulacja leku.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponieważ metotreksat i naturalne foliany współzawodniczą o dostęp do enzymu syntetazy poliglutamylowej, duże stężenie wewnątrzkomórkowego metotreksatu prowadzi do zwiększonej syntezy poliglutamylometotreksatu, nasilając cytotoksyczne działanie leku. Okres półtrwania metotreksatu w końcowej fazie eliminacji wynosi od 3 do 10 godzin u pacjentów leczonych z powodu łuszczycy lub reumatoidalnego zapalenia stawów oraz leczonych z powodu nowotworów małymi dawkami metotreksatu (poniżej 30 mg/m² pc.). U pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi od 8 do 15 godzin. Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, a proces ten jest zależny od zastosowanej dawki i drogi podania. Po podaniu dożylnym od 80% do 90% dawki wydalone zostaje w ciągu 24 godzin w postaci niezmienionej. Nie więcej niż 10% dawki wydalane jest z żółcią. Rozpatruje się także możliwość jelitowo-wątrobowego krążenia leku.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Metotreksat działa głównie na tkanki proliferujące. Metotreksat ma toksyczny wpływ na reprodukcję: u różnych gatunków zwierząt w dawkach nietoksycznych dla matek wykazuje działanie teratogenne i powoduje wystąpienie letalnych wad płodów. Metotreksat nie wykazywał działania rakotwórczego w długotrwałych badaniach na szczurach, myszach i chomikach. Chociaż w czasie leczenia metotreksatem stwierdzano uszkodzenia chromatyny w komórkach somatycznych zwierząt i komórkach szpiku kostnego ludzi, działanie rakotwórcze było przemijające i odwracalne. Nie uzyskano jednoznacznych dowodów potwierdzających zwiększone ryzyko nowotworów w grupie chorych leczonych metotreksatem. Mutagenność: genotoksyczność wywoływaną przez metotreksat potwierdzono w wielu badaniach prowadzonych in vitro i in vivo w hodowlanych modelach zwierzęcych.
CHPL leku Methotrexat-Ebewe, tabletki, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium-PVC/PVDC w tekturowym pudełku. Opakowania zawierają 30 lub 50 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podczas stosowania produktu Methotrexat-Ebewe konieczne jest przestrzeganie zasad dotyczących postępowania z substancjami cytotoksycznymi.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Metex PEN, 7,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 10 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 12,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 15 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 17,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 20 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 22,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 25 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 27,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 30 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,15 ml roztworu zawiera 7,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,20 ml roztworu zawiera 10 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,25 ml roztworu zawiera 12,5 mg metotreksatu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,30 ml roztworu zawiera 15 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,35 ml roztworu zawiera 17,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,40 ml roztworu zawiera 20 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,45 ml roztworu zawiera 22,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,50 ml roztworu zawiera 25 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,55 ml roztworu zawiera 27,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,60 ml roztworu zawiera 30 mg metotreksatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Klarowny roztwór barwy żółtobrązowej.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wskazania do stosowania produktu leczniczego Metex PEN obejmują: czynne, reumatoidalne zapalenie stawów u dorosłych pacjentów, wielostawowe postacie ciężkiego, czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jeżeli odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) jest niewystarczająca, umiarkowana i ciężka łuszczyca u dorosłych pacjentów, którzy są kandydatami do terapii ogólnoustrojowej i ciężkie łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych, choroba Leśniowskiego-Crohna o przebiegu łagodnym do umiarkowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z glikokortykosteroidami u dorosłych pacjentów, u których występuje oporność bądź nietolerancja na tiopuryny.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu Metex PEN (metotreksat) W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i choroby Leśniowskiego-Crohna produkt Metex PEN (metotreksat) należy stosować wyłącznie raz na tydzień. Błędy w dawkowaniu podczas stosowania produktu Metex PEN (metotreksat) mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Należy bardzo uważnie przeczytać ten punkt Charakterystyki Produktu Leczniczego. Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Jeśli pacjent samodzielnie podaje sobie metotreksat, należy go nauczyć właściwej techniki wykonywania wstrzyknięć i przeszkolić w tym zakresie. Pierwsze wstrzyknięcie produktu leczniczego Metex PEN należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem lekarza.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Dawkowanie
Metex PEN podaje się raz w tygodniu. Należy wyraźnie poinformować pacjenta o dawkowaniu produktu leczniczego raz w tygodniu. Zaleca się wstrzykiwanie produktu leczniczego w tym samym dniu każdego tygodnia. U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy) wydalanie metotreksatu ulega wydłużeniu. U pacjentów należących do tej grupy konieczne jest ścisłe monitorowanie objawów toksycznych oraz zmniejszenie dawki, a niekiedy przerwanie stosowania metotreksatu (patrz punkt 5.2 i 4.4). Dawkowanie Dawkowanie u dorosłych pacjentów z rozpoznaniem reumatoidalnego zapalenia stawów Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz w tygodniu, podskórnie. W zależności od zaawansowania choroby i indywidualnej tolerancji leczenia, początkową dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg na tydzień. Nie należy stosować dawki większej niż 25 mg produktu na tydzień.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Dawkowanie
Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia powinny wystąpić po upływie około 4 – 8 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Dzieci i młodzież Dawkowanie u dzieci i młodzieży poniżej 16 roku życia, z rozpoznaniem postaci wielostawowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów Zalecana dawka wynosi 10-15 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu. W leczeniu przypadków nie poddających się terapii, dawka tygodniowa może zostać zwiększona do 20 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu. Jednak, jeżeli dawka zostanie zwiększona, zaleca się zwiększenie częstości obserwacji. Z uwagi na ograniczoną ilość danych dotyczących dożylnego podawania produktu u dzieci i młodzieży, podawanie pozajelitowe powinno odbywać się wyłącznie podskórnie.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Dawkowanie
Pacjentów z rozpoznaniem młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów należy zawsze kierować do reumatologa specjalizującego się w leczeniu dzieci i młodzieży. Stosowanie produktu u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie jest zalecane ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.4). Dawkowanie u pacjentów z rozpoznaniem łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów W celu wykrycia reakcji idiosynkratycznych zaleca się na tydzień przed rozpoczęciem leczenia podanie pozajelitowo dawki próbnej 5 – 10 mg. Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz w tygodniu, podskórnie. Dawkę metotreksatu należy stopniowo zwiększać, jednak nie należy przekraczać dawki 25 mg tygodniowo. Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia na ogół powinny wystąpić po upływie około 2 – 6 tygodni.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Dawkowanie
Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Maksymalna dawka tygodniowa W razie konieczności dawkę należy zwiększyć, jednak generalnie nie powinna ona przekraczać maksymalnej zalecanej dawki tygodniowej 25 mg. W wyjątkowych przypadkach większa dawka może być uzasadniona klinicznie, jednak ze względu na znaczący wzrost toksyczności nie powinna przekraczać maksymalnej dawki tygodniowej 30 mg metotreksatu. Dawkowanie u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna Leczenie początkowe: 25 mg/tydzień podawane podskórnie. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie 8 do 12 tygodni. Leczenie podtrzymujące: 15 mg/tydzień podawane podskórnie. Brak wystarczającego doświadczenia u dzieci i młodzieży, aby móc zalecić stosowanie produktu leczniczego Metex PEN w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Metex PEN u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Schemat modyfikacji dawkowania: Klirens kreatyniny (ml/min) Dawka ≥ 60 100% 30 – 59 50% < 30 Nie stosować produktu leczniczego Metex PEN Patrz punkt 4.3. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy zachować szczególną ostrożność lub zrezygnować ze stosowania metotreksatu u pacjentów z obecnym lub wcześniejszym rozpoznaniem istotnej klinicznie choroby wątroby (szczególnie poalkoholowej choroby wątroby). Stężenie bilirubiny wynoszące > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) jest przeciwwskazaniem do stosowania metotreksatu. Pełny wykaz przeciwwskazań, patrz punkt 4.3. Pacjenci w podeszłym wieku Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku, u których występuje zmniejszenie czynności wątroby i nerek oraz zmniejszenie zapasu kwasu foliowego następujące wraz z wiekiem.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Dawkowanie
Pacjenci z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy, wodobrzusze) Wśród pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni okres półtrwania metotreksatu może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu. Dlatego konieczne może być zmniejszenie dawki lub niekiedy odstąpienie od metotreksatu (patrz punkt 5.2 i 4.4). Sposób podawania Produkt leczniczy wyłącznie do jednorazowego użycia. Metex PEN roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu może być podawany wyłącznie podskórnie. Łączny czas trwania leczenia ustala lekarz. Poniżej podano wskazówki, jak używać Metex PEN roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Należy pamiętać o zużyciu całej zawartości. Instrukcja podania podskórnego produktu leczniczego Metex PEN z żółtą nasadką i żółtym przyciskiem do wstrzykiwania (automatyczny wstrzykiwacz trójetapowy) Najbardziej odpowiednie miejsca do wstrzyknięcia obejmują: górną część uda, brzuch z wyjątkiem okolicy pępka.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Przeciwwskazania do stosowania produktu leczniczego Metex PEN obejmują: nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2), nadużywanie alkoholu, ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min, patrz punkt 4.2 i punkt 4.4), rozpoznane dyskrazje krwi, np. hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna klinicznie niedokrwistość, ciężkie, ostre lub przewlekłe zakażenia, np. gruźlica, zakażenie HIV lub inne zespoły niedoboru odporności, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i rozpoznanie czynnej choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy, ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6), równoczesne szczepienie żywymi szczepionkami.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy wyraźnie poinformować pacjentów, że produkt leczniczy należy podawać raz w tygodniu, a nie codziennie. Podczas leczenia należy nadzorować stan pacjentów, aby jak najszybciej wykryć i ocenić ewentualne objawy toksyczne lub działania niepożądane. Dlatego stosowanie metotreksatu powinno być rozpoczęte i prowadzone pod nadzorem lekarza dysponującego wiedzą i doświadczeniem w zakresie stosowania leków przeciwmetabolicznych. Ze względu na możliwość ciężkich lub nawet śmiertelnych reakcji toksycznych, lekarz powinien wyczerpująco poinformować pacjenta o istniejących zagrożeniach i zalecanych środkach ostrożności. Zalecane badania i środki ostrożności Przed rozpoczęciem leczenia lub ponownym włączeniem metotreksatu po przerwie w leczeniu: Morfologia krwi ze wzorem odsetkowym i określeniem liczby płytek krwi, badanie aktywności enzymów wątrobowych, stężenia bilirubiny, albuminy w surowicy, zdjęcie RTG klatki piersiowej i badania czynności nerek.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli istnieją wskazania kliniczne, należy wykluczyć gruźlicę i żółtaczkę. W trakcie leczenia: Poniższe badania należy wykonywać co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie, następnie co dwa tygodnie przez kolejny miesiąc, potem w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta co najmniej raz w miesiącu przez następnych sześć miesięcy, a następnie przynajmniej co trzy miesiące. Częstsze badania kontrolne należy także rozważyć podczas zwiększania dawki. Szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku badania kontrolne należy wykonywać w krótszych odstępach czasu, w celu wykrycia wczesnych objawów toksyczności. Badanie jamy ustnej i gardła w zakresie zmian błon śluzowych. Morfologia krwi ze wzorem odsetkowym i badaniem płytek krwi. Nawet dawki metotreksatu uważane za bezpieczne mogą nagle wywołać zahamowanie hematopoezy.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego znaczne zmniejszenie liczby białych krwinek lub płytek krwi oznacza konieczność natychmiastowego odstąpienia produktu leczniczego i włączenie odpowiedniego leczenia wspomagającego. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszystkich objawów i dolegliwości sugerujących możliwość zakażenia. U pacjentów przyjmujących równocześnie produkty lecznicze o działaniu hematotoksycznym (np. leflunomid) należy ściśle kontrolować morfologię krwi i liczbę płytek krwi. 3. Próby wątrobowe Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli występują utrzymujące się lub istotne nieprawidłowości w wynikach prób wątrobowych, innych nieinwazyjnych badaniach oceniających stopień zwłóknienia wątroby lub biopsji wątroby. U 13 – 20% pacjentów opisywano przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz do poziomu dwu- lub trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. W przypadku utrzymującego się zwiększania aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Zmiany histologiczne, zwłóknienie i rzadziej marskość wątroby mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi wynikami prób wątrobowych. Występują przypadki marskości, gdzie aktywność aminotransferaz pozostaje w granicach normy. W związku z tym, w celu kontroli stanu wątroby, oprócz prób wątrobowych należy rozważyć nieinwazyjne metody diagnostyczne. Wykonanie biopsji wątroby należy rozważać w każdym przypadku indywidualnie uwzględniając choroby współistniejące, wywiad chorobowy i ryzyko związane z biopsją u pacjenta.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki ryzyka hepatotoksyczności obejmują nadmierne spożywanie alkoholu w przeszłości, utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, chorobę wątroby w przeszłości, dodatni wywiad rodzinny w kierunku dziedzicznych zaburzeń czynności wątroby, cukrzycę, otyłość i wcześniejsze narażenie na leki lub substancje o działaniu hepatotoksycznym oraz długotrwałe leczenie metotreksatem. W trakcie leczenia metotreksatem nie należy podawać innych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym, jeżeli nie jest to bezwzględnie wskazane. Należy unikać spożywania alkoholu (patrz punkty 4.3 i 4.5). U pacjentów przyjmujących równocześnie inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym należy częściej wykonywać próby wątrobowe. Leczenie pacjentów z cukrzycą insulinozależną należy prowadzić z zachowaniem szczególnej ostrożności, gdyż w trakcie leczenia metotreksatem występowały pojedyncze przypadki marskości wątroby bez zwiększenia aktywności aminotransferaz. 4.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy wykonywać badania czynności nerek i badanie ogólne moczu Aby monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.2 i 4.3). Metotreksat jest usuwany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek można oczekiwać zwiększenia stężenia leku w surowicy i możliwości wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. U osób zagrożonych pogorszeniem czynności nerek (np. u osób w podeszłym wieku) należy częściej wykonywać badania kontrolne. Jest to szczególnie istotne w przypadku równoczesnego stosowania innych produktów leczniczych wpływających na wydalanie metotreksatu, powodujących uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub potencjalnie prowadzących do zaburzania krwiotworzenia. Odwodnienie może również nasilać działania toksyczne metotreksatu. 5. Ocena układu oddechowego Należy zwrócić szczególną uwagę na objawy zaburzenia czynności płuc i w razie konieczności, wykonać badania czynnościowe płuc.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z rozpoznaniem choroby płuc konieczna jest szybka diagnostyka i w razie konieczności, odstawić metotreksat. Objawy ze strony płuc (zwłaszcza suchy kaszel bez odpluwania) lub nieswoiste zapalenie płuc podczas leczenia metotreksatem mogą sugerować obecność niebezpiecznych zmian chorobowych. Dlatego w razie ich wystąpienia konieczne jest przerwanie leczenia i odpowiednie postępowanie diagnostyczne. Może wystąpić ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, często z towarzyszącą eozynofilią. Opisywano również przypadki śmiertelne. Typowe objawy choroby płuc wywołanej metotreksatem to: gorączka, kaszel, duszność, hipoksemia oraz nacieki zapalne w badaniu RTG płuc. Mimo odmiennego obrazu klinicznego należy wykluczyć zakażenie. Choroby płuc, wywołane przez metotreksat nie zawsze były całkowicie odwracalne. Choroba może wystąpić niezależnie od wielkości dawki.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Dodatkowo zgłaszano przypadki krwawienia pęcherzykowego podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być również związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania. 6. Metotreksat wpływa na układ odpornościowy Przez co może osłabiać odpowiedź na szczepienie i wpływać na wyniki badań immunologicznych. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku nieaktywnych, przewlekłych zakażeń (np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C), ze względu na możliwość uaktywnienia się choroby. Podczas leczenia metotreksatem nie wolno podawać żywych szczepionek. U pacjentów leczonych małymi dawkami metotreksatu może wystąpić chłoniak złośliwy. W takim przypadku należy przerwać leczenie.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nie występują objawy samoistnej regresji chłoniaka, konieczne jest rozpoczęcie leczenia cytotoksycznego. Stwierdzono, że równoczesne stosowanie antagonistów kwasu foliowego (np. trymetoprym/sulfametoksazol), może w rzadkich przypadkach powodować ostrą pancytopenię megaloblastyczną. W trakcie leczenia metotreksatem może uaktywnić się zapalenie skóry wywołane promieniowaniem i oparzenia słoneczne (reakcja „z przywołania”). Ekspozycja na promieniowanie UV podczas leczenia metotreksatem może nasilać zmiany łuszczycowe. U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy) wydalanie metotreksatu ulega wydłużeniu. W tej grupie pacjentów konieczna jest ścisła obserwacja objawów toksycznych oraz zmniejszenie dawki lub niekiedy, przerwanie stosowania metotreksatu. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem należy opróżnić wysięki opłucnowe i wodobrzusze (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Biegunka i wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej mogą być skutkiem działania toksycznego, wymagającego przerwania leczenia z uwagi na ryzyko krwotocznego zapalenia i perforacji jelit zagrożonej zgonem. Produkty witaminowe lub inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy i ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu. Metotreksat należy stosować jedynie w umiarkowanej i ciężkiej łuszczycy, nie odpowiadającej na miejscowe metody leczenia, wyłącznie po potwierdzeniu rozpoznania na podstawie badania wycinka i (lub) po konsultacji dermatologicznej. U pacjentów onkologicznych otrzymujących leczenie metotreksatem zgłaszano występowanie encefalopatii/leukoencefalopatii i nie można wykluczyć ich występowania w przypadku stosowania terapii metotreksatem w innych wskazaniach niż onkologiczne. 7. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. 8. Płodność i czynności rozrodcze Płodność Informowano, że w czasie leczenia i przez krótki okres po jego zaprzestaniu metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki u ludzi oraz powoduje zaburzenia płodności, wpływając w okresie podawania na spermatogenezę i oogenezę – wydaje się, że objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. Działanie teratogenne – ryzyko zaburzeń rozrodczości U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwe ryzyko wpływu na rozrodczość, utraty ciąży i wad wrodzonych (patrz punkt 4.6). Przed zastosowaniem leku Metex PEN należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn – patrz punkt 4.6. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie jest zalecane, ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podtlene k azotu Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co skutkuje większą toksycznością, np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresję czy zapalenie m jamy ustnej. Pomimo że działanie to można zmniejszyć poprzez podawanie folinianu wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. Alkohol, produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym i produkty lecznicze o działaniu hematotoksycznym Ryzyko działania hepatotoksycznego metotreksatu jest zwiększone w przypadku regularnego spożywania alkoholu i równoczesnego stosowania innych hepatotoksycznych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4). Pacjentów równocześnie przyjmujących produkty lecznicze wykazujące działanie hepatotoksyczne (np. leflunomid) należy objąć ścisłą obserwacją.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Interakcje
Należy również brać pod uwagę powyższe działania w przypadku skojarzonego stosowania produktów leczniczych wywołujących toksyczność hematologiczną (np. leflunomid, azatiopryna, retinoidy, sulfasalazyna). Skojarzone stosowanie leflunomidu i metotreksatu może zwiększać częstość występowania pancytopenii oraz objawów hepatotoksycznych. Skojarzone stosowanie metotreksatu i retinoidów (np. acytretyna, etretynat) zwiększa ryzyko objawów hepatotoksycznych. Antybiotyki doustne Antybiotyki doustne (np. tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim spektrum działania) mogą zakłócać krążenie wątrobowo-jelitowe, poprzez hamowanie wzrostu flory jelitowej lub poprzez supresję metabolizmu bakterii. Antybiotyki Antybiotyki (np. penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna i cefalotyna) mogą, w pojedynczych przypadkach, zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Interakcje
Może to prowadzić do zwiększenia stężenia metotreksatu w surowicy, wystąpienia hematotoksyczności i toksycznych objawów ze strony przewodu pokarmowego. Produkty lecznicze silnie wiążące białka osocza Metotreksat wiąże się z białkami osocza i może być wypierany przez inne leki wiążące białka, np. pochodne kwasu salicylowego, leki hipoglikemizujące, diuretyki, sulfonamidy, pochodne difenylohydantoiny, tetracykliny, chloramfenikol, kwas p-aminobenzoesowy oraz leki przeciwzapalne o kwaśnym odczynie. Równoczesne stosowanie może nasilać działania toksyczne. Probenecyd, słabe kwasy organiczne, pirazole oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne Probenecyd, słabe kwasy organiczne (np. diuretyki pętlowe i pirazole [fenylobutazon]) mogą powodować spowolnienie wydalania metotreksatu. Można przyjąć, że w efekcie nastąpi zwiększenie stężenia leku w surowicy i nasilenie działań toksycznych na układ krwiotwórczy.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Interakcje
Skojarzone stosowanie niewielkich dawek metotreksatu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub salicylanów może nasilać działania toksyczne. Produkty lecznicze, które wywierają niekorzystny wpływ na szpik kostny W przypadku stosowania produktów leczniczych o możliwym szkodliwym działaniu na szpik (np. sulfonamidy, trymetoprym/sulfametoksazol, chloramfenikol, pirymetamina) należy zwrócić uwagę na możliwość znacznego upośledzenia hematopoezy. Produkty lecznicze powodujące niedobór kwasu foliowego Równoczesne stosowanie produktów powodujących niedobór kwasu foliowego (np. sulfonamidy, trimetoprym/sulfametoksazol), może nasilać toksyczność metotreksatu. Zatem zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z obecnością niedoboru kwasu foliowego. Produkty zawierające kwas foliowy lub kwas folinowy Produkty witaminowe lub inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy i ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Interakcje
Inne przeciwreumatyczne produkty lecznicze Generalnie nie przewiduje się zwiększenia toksyczności metotreksatu podczas skojarzonego stosowania produktu leczniczego Metex PEN z innymi przeciwreumatycznymi produktami leczniczymi (np. związki złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna). Cyklosporyna Cyklosporyna może zwiększyć skuteczność i toksyczność metotreksatu. Istnieje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Ponadto istnieje biologiczne prawdopodobieństwo nadmiernego zmniejszenia odporności i związanych z nią powikłań. Sulfasalazyna Skojarzone stosowanie metotreksatu i sulfasalazyny może poprawiać skuteczność metotreksatu i nasilać działania niepożądane wskutek hamowania syntezy kwasu foliowego przez sulfasalazynę. Jednak w licznych badaniach tego rodzaju działania niepożądane obserwowano sporadycznie.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Interakcje
Merkaptopuryna Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryny w osoczu, a zatem w przypadku skojarzonego stosowania metotreksatu i merkaptopuryny konieczne może być zmniejszenie dawki. Inhibitory pompy protonowej Równoczesne stosowanie inhibitorów pomp protonowych (np. omeprazolu lub pantoprazolu) może prowadzić do następujących interakcji: równoczesne stosowanie metotreksatu i omeprazolu prowadziło do wydłużenia wydalania metotreksatu przez nerki, równoczesne stosowanie z pantoprazolem spowalniało wydalanie nerkowe metabolitu 7-hydorksymetotreksatu; w jednym przypadku opisywano bóle i drżenie mięśniowe. Teofilina Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny; podczas równoczesnego stosowania teofiliny z metotreksatem należy kontrolować stężenie teofiliny. Napoje zawierające kofeinę lub teofilinę Podczas leczenia metotreksatem należy unikać nadmiernego spożycia napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawa, napoje zawierające kofeinę, czarna herbata).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 miesięcy od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Ciąża Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn). U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem. Karmienie piersi? Metotreksat przenika do mleka ludzkiego.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W związku z możliwymi ciężkimi działaniami niepożądanymi u niemowląt karmionych piersią Metex PEN jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy przerwać karmienie piersią przed i podczas stosowania produktu leczniczego. Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Metex PEN wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia mogą wystąpić objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, np. zmęczenie i zawroty głowy.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najpoważniejszych działań niepożądanych metotreksatu należą: supresja szpiku kostnego, toksyczność płucna, wątrobowa, nerkowa, neurotoksyczność, zdarzenia zatorowo-zakrzepowe, wstrząs anafilaktyczny i zespół Stevensa-Johnsona. Do najczęściej (bardzo często) obserwowanych działań niepożądanych metotreksatu należą zaburzenia żołądka i jelit, np. zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, ból brzucha, nudności, zmniejszenie łaknienia i nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych, np. podwyższona aktywność AlAT, AspAT, bilirubiny i fosfatazy zasadowej. Inne często występujące działania niepożądane to leukopenia, anemia, trombopenia, ból głowy, zmęczenie, senność, zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub płuc często z towarzyszącą eozynofilią, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, osutka, rumień i świąd.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczna lista działań niepożądanych Najistotniejsze działania niepożądane obejmują supresję układu krwiotwórczego i zaburzenia ze strony układu pokarmowego. W opisie działań niepożądanych stosuje się następujące przedziały częstości występowania: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: zapalenie gardła. Rzadko: zakażenie (w tym reaktywacja utajonego zakażenia przewlekłego), posocznica, zapalenie spojówek. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Bardzo rzadko: chłoniak (patrz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość. Niezbyt często: pancytopenia.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Działania niepożądane
Bardzo rzadko: agranulocytoza, silne zahamowanie czynności szpiku kostnego, zaburzenia limfoproliferacyjne (patrz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Nieznana: eozynofilia. Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: reakcje uczuleniowe, wstrząs anafilaktyczny, hipogammaglobulinemia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: ujawnienie się cukrzycy. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: depresja, splątanie. Rzadko: wahania nastroju. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy, zmęczenie, senność. Niezbyt często: zawroty głowy. Bardzo rzadko: ból, osłabienie mięśni lub parestezje lub niedoczulica, zmiany w odczuwaniu smaku (metaliczny posmak), drgawki, odczyn oponowy, ostre aseptyczne zapalenie opon mózgowych, porażenie. Nieznana: encefalopatia/leukoencefalopatia. Zaburzenia oka Rzadko: zaburzenia widzenia. Bardzo rzadko: upośledzenie wzroku, retinopatia. Zaburzenia serca Rzadko: zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponada osierdzia.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe Rzadko: hipotonia, incydenty zatorowo-zakrzepowe. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub płuc często z towarzyszącą eozynofilią. Objawy wskazujące na możliwość poważnego uszkodzenia płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc): suchy kaszel bez odpluwania, duszność i gorączka. Rzadko: zwłóknienie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, duszność i astma oskrzelowa, nacieki opłucnowe. Nieznana: krwawienie z nosa, krwawienie pęcherzykowe. Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, nudności, zmniejszenie łaknienia, ból brzucha. Często: owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka. Niezbyt często: owrzodzenia i krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie jelit, wymioty, zapalenie trzustki. Rzadko: zapalenie dziąseł. Bardzo rzadko: krwawe wymioty, krwotok, toksyczne rozdęcie okrężnicy.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych (patrz punkt 4.4) Bardzo często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (podwyższona aktywność AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej i bilirubiny). Niezbyt często: marskość wątroby, zwłóknienie i zwyrodnienie tłuszczowe wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w surowicy. Rzadko: ostre zapalenie wątroby. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: osutka, rumień, świąd. Niezbyt często: nadwrażliwość na światło, utrata owłosienia, wzrost guzków reumatoidalnych, owrzodzenie skóry, półpasiec, zapalenie naczyń, opryszczkowe wykwity skórne, pokrzywka. Rzadko: wzmożona pigmentacja, trądzik, wybroczyny, podbiegnięcia krwawe, alergiczne zapalenie naczyń. Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, ostra zanokcica, czyraczność, teleangiektazje. Nieznana: łuszczenie się skóry (złuszczające zapalenie skóry).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: bóle stawów, bóle mięśni, osteoporoza. Rzadko: złamania przeciążeniowe. Nieznana: martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych). Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego, zaburzenie czynności nerek, zaburzenia mikcji. Rzadko: niewydolność nerek, skąpomocz, bezmocz, zaburzenia elektrolitowe. Nieznana: białkomocz. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenie pochwy. Bardzo rzadko: zmniejszenie libido, impotencja, ginekomastia, oligospermia, zaburzenia miesiączkowania, upławy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: gorączka, upośledzenie gojenia ran. Nieznana: astenia, martwica w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Występowanie i nasilenie działań niepożądanych zależy od wielkości dawki i częstotliwości podawania leku, jednak ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić nawet po niewielkich dawkach, a zatem konieczne są regularne, częste kontrole stanu pacjenta. Chłoniak i zaburzenia limfoproliferacyjne: notowano pojedyncze przypadki chłoniaka i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w kilku przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem. Podskórnie podawane dawki metotreksatu są miejscowo dobrze tolerowane. Obserwowano jedynie łagodne miejscowe reakcje skórne (takie jak uczucie pieczenia, rumień, obrzęk, odbarwienie, świąd, silne swędzenie, ból), malejące podczas leczenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49- 21-301, faks: +48 22 49- 21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania Działania toksyczne metotreksatu dotyczą głównie układu krwiotwórczego. Zalecenia w przypadku przedawkowania Folinian wapnia jest swoistą odtrutką, neutralizującą toksyczne działania niepożądane metotreksatu. W razie przypadkowego przedawkowania, w ciągu godziny należy podać dożylnie lub domięśniowo dawkę folinianu wapnia równą lub większą od przyjętej dawki metotreksatu. Dawkowanie należy kontynuować do czasu zmniejszenia się stężenia metotreksatu w surowicy poniżej 10-7 mol/l. W razie znacznego przedawkowania konieczne może być nawodnienie i alkalizacja moczu, zapobiegające wytrącaniu metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Metotreksatu nie można skutecznie eliminować za pomocą konwencjonalnej hemodializy ani dializy otrzewnowej. Wykazano skuteczną eliminację metotreksatu z ustroju po zastosowaniu doraźnej, powtarzanej hemodializy wysokoprzepływowej.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki immunosupresyjne; kod ATC: L04AX03 Przeciwreumatyczny produkt leczniczy przeznaczony do leczenia przewlekłych, zapalnych chorób reumatycznych oraz postaci wielostawowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów. Produkt immunomodulujący i przeciwzapalny stosowany w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna. Mechanizm działania Metotreksat zalicza się do antagonistów kwasu foliowego, leków cytotoksycznych określanych jako leki przeciwmetaboliczne. Działanie polega na kompetycyjnym hamowaniu reduktazy dihydrofolianowej i prowadzi do hamowania syntezy DNA. Jak dotąd nie ustalono, czy skuteczność metotreksatu w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, przewlekłego zapalenia wielostawowego i choroby Leśniowskiego-Crohna wynika z działania przeciwzapalnego czy immunosupresyjnego ani w jakim zakresie wpływa na to zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia adenozyny w miejscu zapalenia pod wpływem leczenia metotreksatem.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Międzynarodowe wytyczne kliniczne odnoszą się do metotreksatu jako leku drugiego wyboru w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna u pacjentów, którzy nie tolerują lub nie odpowiadają na leczenie innymi środkami immunomodulującymi, jak azatiopryna (AZA) lub 6-merkaptopuryna (6-MP). Zdarzenia niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych z zastosowaniem metotreksatu w skumulowanych dawkach w chorobie Leśniowskiego-Crohna, nie wykazały różnicy w profilu bezpieczeństwa metotreksatu w porównaniu z obecnie znanym profilem. Z tego względu w innych wskazaniach takich jak choroby reumatyczne i niereumatyczne (patrz punkt 4.4 i 4.6), należy przedsięwziąć podobne środki ostrożności związane ze stosowaniem metotreksatu w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym metotreksat wchłania się z przewodu pokarmowego. Podczas stosowania niewielkich dawek (7,5 – 80 mg/m² powierzchni ciała) średnia dostępność biologiczna wynosi ok. 70%, jednak mogą występować różnice indywidualne u pacjenta i między pacjentami (25 – 100%). Maksymalne stężenie w surowicy występuje po 1 – 2 godzinach po podaniu. Dostępność biologiczna po podaniu podskórnym, dożylnym lub domięśniowym jest podobna i wynosi niemal 100%. Dystrybucja Metotreksat w około 50% wiąże się z białkami surowicy. Po dystrybucji do tkanek duże stężenia (szczególnie w postaci poliglutaminów) mogą utrzymywać się przez tygodnie lub miesiące w wątrobie, nerkach i szczególnie w śledzionie. W przypadku stosowania niewielkich dawek, minimalne ilości metotreksatu przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi średnio 6 – 7 godzin jednak występuje znaczna zmienność (3 – 17 godzin).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Okres półtrwania może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu u pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy). Metabolizm W przybliżeniu 10% dawki metotreksatu jest metabolizowane w wątrobie. Głównym metabolitem jest 7-hydroksymetotreksat. Eliminacja Lek jest wydalany w większości w niezmienionej postaci, głównie przez nerki w mechanizmie przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydalania w kanalikach proksymalnych. Około 5 – 20% metotreksatu i 1 – 5% 7-hydroksymetotreksatu wydalane jest z żółcią. Występuje w dużym stopniu w krążeniu wątrobowo-jelitowym. Zaburzenie czynności nerek powoduje istotne wydłużenie wydalania. Nie jest znany wpływ zaburzeń czynności wątroby na wydalanie.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat niekorzystnie wpływa na płodność, wykazuje działanie embrio- i fetotoksyczne oraz teratogenne. Metotreksat wykazuje działanie mutagenne in vivo i in vitro. Ponieważ nie prowadzono konwencjonalnych badań rakotwórczości, a dane dotyczące przewlekłej toksyczności u gryzoni są niejednoznaczne, metotreksat zalicza się do związków nieklasyfikowanych w zakresie działania kancerogennego u ludzi.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie zamrażać. Przechowywać wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione zawierają bezbarwną ampułkostrzykawkę (ze szkła) z zamocowaną igłą, zamkniętą korkiem z gumy chlorobutylowej. Strzykawka jest wyposażona w zewnętrzne urządzenie do samodzielnego wstrzykiwania produktu leczniczego (wstrzykiwacz).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Dane farmaceutyczne
Metex PEN wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony jest dostępny jako automatyczny wstrzykiwacz trójetapowy z żółtą nasadką i żółtym przyciskiem do wstrzykiwania lub jako automatyczny wstrzykiwacz dwuetapowy z przezroczystą nasadką ochronną i niebieską osłoną igły. Wielkości opakowań: 0,15 ml (7,5 mg) 0,2 ml (10 mg) 0,25 ml (12,5 mg) 0,3 ml (15 mg) 0,35 ml (17,5 mg) 0,4 ml (20 mg) 0,45 ml (22,5 mg) 0,5 ml (25 mg) 0,55 ml (27,5 mg) 0,6 ml (30 mg) Wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione są dostępne w opakowaniach zawierających 1, 2, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 14, 15 lub 24 wstrzykiwacze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Postępować z produktem leczniczym i usuwać zgodnie z miejscowymi przepisami. Pracownice personelu medycznego będące w ciąży nie powinny przygotowywać ani (lub) podawać produktu leczniczego Metex PEN.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 7,5 mg
Dane farmaceutyczne
Unikać kontaktu metotreksatu ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku skażenia, zanieczyszczoną powierzchnię natychmiast obficie spłukać wodą. Wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ebetrexat, 20 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 20 mg metotreksatu (w postaci 21,94 mg metotreksatu disodowego). Każda ampułko-strzykawka z 0,375 ml roztworu zawiera 7,5 mg metotreksatu. Każda ampułko-strzykawka z 0,5 ml roztworu zawiera 10 mg metotreksatu. Każda ampułko-strzykawka z 0,625 ml roztworu zawiera 12,5 mg metotreksatu. Każda ampułko-strzykawka z 0,75 ml roztworu zawiera 15 mg metotreksatu. Każda ampułko-strzykawka z 0,875 ml roztworu zawiera 17,5 mg metotreksatu. Każda ampułko-strzykawka z 1 ml roztworu zawiera 20 mg metotreksatu. Każda ampułko-strzykawka z 1,125 ml roztworu zawiera 22,5 mg metotreksatu. Każda ampułko-strzykawka z 1,25 ml roztworu zawiera 25 mg metotreksatu. Każda ampułko-strzykawka z 1,375 ml roztworu zawiera 27,5 mg metotreksatu. Każda ampułko-strzykawka z 1,5 ml roztworu zawiera 30 mg metotreksatu.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 0,18 mmol/ml sodu (4,13 mg/ml sodu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Klarowny, żółtawy roztwór do wstrzykiwań.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Czynne reumatoidalne zapalenie stawów u pacjentów dorosłych. Wielostawowe postacie ciężkiego czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jeśli leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) okazało się nieskuteczne. Ciężka, oporna na leczenie, prowadząca do niesprawności łuszczyca, u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na inne rodzaje leczenia, takie jak fototerapia, fotochemioterapia (PUVA) i retinoidy oraz ciężka łuszczyca stawowa (łuszczycowe zapalenie stawów).
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu Ebetrexat (metotreksat): W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów i łuszczycy produkt Ebetrexat (metotreksat) należy stosować wyłącznie raz na tydzień. Błędy w dawkowaniu podczas stosowania produktu Ebetrexat (metotreksat) mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Należy bardzo uważnie przeczytać ten punkt Charakterystyki Produktu Leczniczego. Ebetrexat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Ebetrexat wstrzykuje się raz w tygodniu. Należy wyraźnie poinformować pacjenta, że Ebetrexat podawany jest tylko raz w tygodniu. Zaleca się wybór jednego dnia w tygodniu, jako „dnia podawania leku”. Jeśli pacjent samodzielnie podaje sobie metotreksat, należy go nauczyć właściwej techniki wykonywania wstrzyknięć i przeszkolić w tym zakresie.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dawkowanie
Pierwsze wstrzyknięcie produktu Ebetrexat należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem lekarza. Dawkowanie u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów: Zalecana dawka początkowa wynosi 7,5 mg metotreksatu raz na tydzień, podawanych podskórnie, domięśniowo lub dożylnie. Zależnie od nasilenia choroby u poszczególnych pacjentów oraz tolerancji produktu leczniczego, dawkę początkową można zwiększać. Zasadniczo nie należy stosować tygodniowej dawki większej niż 25 mg. Podawanie dawek większych niż 20 mg na tydzień może wiązać się ze znaczącym nasileniem działania toksycznego, szczególnie hamowaniem czynności szpiku kostnego. Reakcji na leczenie można spodziewać się po upływie około 4-8 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego działania dawkę należy stopniowo zmniejszać do najmniejszej możliwej skutecznej dawki podtrzymującej.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dawkowanie
Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat z wielostawowymi postaciami młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów: Zalecana dawka wynosi 10-15 mg/m2 powierzchni ciała (pc.) na tydzień. W przypadkach opornych na leczenie dawkę tygodniową można zwiększyć do 20 mg/m2 pc. na tydzień. Jednak po zwiększeniu dawki wskazane jest częstsze kontrolowanie stanu pacjenta. Z uwagi na ograniczoną liczbę dostępnych danych dotyczących dożylnego podawania produktu leczniczego dzieciom i młodzieży, podawanie pozajelitowe należy ograniczyć do wstrzyknięć podskórnych i domięśniowych. Pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów należy zawsze kierować do poradni reumatologicznych specjalizujących się w leczeniu dzieci i młodzieży. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 3 lat z uwagi na niewystarczającą liczbę danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego w tej populacji.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dawkowanie
Dawkowanie u pacjentów z ciężkimi postaciami łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów: Zaleca się, by na tydzień przed rozpoczęciem leczenia podać pozajelitowo próbną dawkę metotreksatu, wynoszącą 5 do 10 mg, w celu oceny idiosynkratycznych działań niepożądanych. Zalecana początkowa dawka wynosi 7,5 mg metotreksatu raz na tydzień, podawanych podskórnie, domięśniowo lub dożylnie. Dawkę należy stopniowo zwiększać, ale zasadniczo nie należy przekraczać maksymalnej tygodniowej dawki metotreksatu wynoszącej 25 mg. Dawki większe niż 20 mg na tydzień mogą być związane ze znaczącym nasileniem działania toksycznego, zwłaszcza hamowania czynności szpiku kostnego. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie około 2-6 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego działania dawkę należy stopniowo zmniejszać do najmniejszej możliwej skutecznej dawki podtrzymującej. W razie konieczności dawkę należy zwiększać, nie przekraczając maksymalnej zalecanej tygodniowej dawki 25 mg.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dawkowanie
W wyjątkowych przypadkach zastosowanie większej dawki może być uzasadnione klinicznie, ale nie należy wtedy przekraczać maksymalnej tygodniowej dawki 30 mg ze względu na ryzyko znacznego zwiększenia toksyczności metotreksatu. Zaburzenia czynności nerek i zaburzenia czynności wątroby: Ebetrexat należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dawkę należy modyfikować w następujący sposób: Klirens kreatyniny (ml/min) % dawki należnej do podania >50 100% 20-50 50% <20 Nie wolno stosować produktu leczniczego Ebetrexat Metotreksat należy stosować z dużą ostrożnością (jeśli w ogóle) u pacjentów z ciężkimi czynnymi lub przebytymi chorobami wątroby, szczególnie spowodowanymi przez alkohol. Stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane, jeśli stężenie bilirubiny wynosi >5 mg/dl (85,5 µmol/l), patrz punkt 4.3.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku należy rozważyć zmniejszenie dawki leku ze względu na osłabienie wraz z wiekiem czynności wątroby i nerek oraz zmniejszenie ogólnoustrojowych zasobów kwasu foliowego. Stosowanie u pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy, wodobrzusze): U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni okres półtrwania metotreksatu może wydłużyć się nawet 4-krotnie, dlatego w niektórych przypadkach konieczne może być zmniejszenie dawki lub odstąpienie od metotreksatu (patrz punkty 5.2 i 4.4). Czas trwania leczenia i sposób podawania: Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego zastosowania. Roztwór do wstrzykiwań Ebetrexat można podawać domięśniowo, dożylnie lub podskórnie (dzieciom i młodzieży tylko podskórnie lub domięśniowo). U dorosłych dożylne podanie produktu leczniczego wykonuje się w postaci szybkiego wstrzyknięcia (bolus). Patrz także punkt 6.6.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dawkowanie
Całkowity czas trwania leczenia określa lekarz. Przed podaniem roztwór należy obejrzeć. Należy stosować wyłącznie roztwory klarowne, bez wytrąconych cząstek. Należy unikać jakiegokolwiek kontaktu metotreksatu ze skórą i błoną śluzową! W razie zanieczyszczenia miejsce kontaktu należy natychmiast przemyć dużą ilością wody! Patrz punkt 6.6. Leczenie produktem Ebetrexat reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, ciężkich postaci łuszczycy zwykłej i łuszczycowego zapalenia stawów jest długotrwałe. Reumatoidalne zapalenie stawów: U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów odpowiedzi na leczenie można oczekiwać po 4-8 tygodniach. Po przerwaniu leczenia objawy mogą powrócić. Ciężkie postacie łuszczycy zwykłej i łuszczycowego zapalenia stawów: Na ogół odpowiedzi na leczenie można oczekiwać po 2-6 tygodniach. W zależności od obrazu klinicznego oraz zmian w wynikach badań laboratoryjnych leczenie należy kontynuować lub przerwać.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dawkowanie
Uwaga: Podczas zmiany sposobu podawania metotreksatu z doustnego na parenteralny może być konieczne zmniejszenie jego dawki ze względu na zmienną biodostępność po podaniu doustnym. Można rozważyć suplementację kwasu foliowego lub folinowego zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Ebetrexat jest przeciwwskazany w przypadku: nadwrażliwości na metotreksat lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, ciężkich zaburzeń czynności wątroby, jeśli stężenie bilirubiny w surowicy wynosi >5 mg/dl (85,5 µmol/l), patrz także punkt 4.2, nadużywania alkoholu, ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny <20 ml/min lub stężenie kreatyniny w surowicy >2 mg/dl, patrz także punkty 4.2 i 4.4), chorób układu krwiotwórczego w wywiadzie, takich jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, trombocytopenia lub istotna klinicznie niedokrwistość, niedoborów odporności, ciężkich, ostrych lub przewlekłych zakażeń, takich jak gruźlica i zakażenie HIV, zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej oraz stwierdzonej czynnej choroby wrzodowej żołądka i (lub) dwunastnicy, ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.6), jednoczesnych szczepień żywymi szczepionkami.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjentów należy wyraźnie poinformować, że produkt leczniczy Ebetrexat należy stosować raz w tygodniu, nie codziennie. Niewłaściwe stosowanie metotreksatu może prowadzić do ciężkich, potencjalnie prowadzących do zgonu działań niepożądanych. Należy poinformować o tym personel medyczny i pacjentów. Notowano przypadki zgonu, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, na skutek omyłkowego podawania codziennie tygodniowej dawki metotreksatu. Ze względu na możliwość toksycznego działania na wątrobę, podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować dodatkowych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Należy również unikać albo znacznie ograniczyć spożycie alkoholu (patrz punkt 4.5). Czynność nerek W obecności czynników ryzyka (tj.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
zaburzenia czynności nerek, nawet graniczne) nie zaleca się jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych ze względu na możliwość nasilenia działania toksycznego. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek leczenie metotreksatem wymaga zachowania ostrożności i zastosowania mniejszych dawek ze względu na opóźnioną eliminację metotreksatu (patrz punkt 4.2). Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego w przypadku zaburzeń czynności tego narządu można spodziewać się zwiększonego stężenia metotreksatu w surowicy, co może prowadzić do ciężkich reakcji niepożądanych, takich jak zaburzenia czynności nerek (aż do niewydolności nerek). Istnieją doniesienia o wystąpieniu ciężkich działań niepożądanych, włącznie ze zgonem, po zastosowaniu razem z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia metotreksatem możliwe jest pogorszenie czynności nerek ze zwiększeniem wartości niektórych wskaźników laboratoryjnych (stężenie kreatyniny, mocznika i kwasu moczowego w surowicy). Toksyczne działanie na przewód pokarmowy Stany prowadzące do odwodnienia (wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej) mogą również nasilić toksyczność metotreksatu na skutek zwiększenia jego stężenia. W takich przypadkach stosowanie metotreksatu należy przerwać do czasu ustąpienia objawów. Metotreksat a wysięk opłucnowy/wodobrzusze U pacjentów z patologiczną kumulacją płynu w jamach ciała („trzeciej przestrzeni”), np. z wodobrzuszem lub wysiękiem opłucnowym, okres półtrwania metotreksatu w osoczu w fazie eliminacji jest wydłużony, co może spowodować nieoczekiwane działanie toksyczne. U pacjentów z wysiękiem do opłucnej i otrzewnej należy dokonać drenażu przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Szczególną ostrożność należy z zasady zachować u pacjentów z cukrzycą insulinozależną i z zaburzeniami czynności płuc. Zakażenie lub stany związane z układem odpornościowym Ze względu na możliwość działania na układ odpornościowy, metotreksat może osłabiać odpowiedź na szczepienie i zaburzać wyniki badań immunologicznych. Z tego względu należy unikać stosowania żywych szczepionek podczas leczenia metotreksatem. Istnieją doniesienia o przypadkach ospy krowiej u leczonych metotreksatem pacjentów szczepionych przeciwko ospie. Metotreksat powodował uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B lub zaostrzenie zakażenia wątroby typu C, również zakończone zgonem. Niektóre przypadki uaktywnienia wirusowego zapalenia wątroby typu B miały miejsce już po odstawieniu metotreksatu. Do oceny istniejącej wcześniej choroby wątroby u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B lub C konieczne jest przeprowadzenie badań klinicznych i laboratoryjnych.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Na postawie ich wyników można wnioskować, czy metotreksat jest odpowiednim lekiem dla danego pacjenta. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku utajonych, przewlekłych zakażeń, takich jak półpasiec lub gruźlica, ze względu na możliwość uczynnienia choroby. Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym pneumocystoza, która może prowadzić do zgonu. Toksyczne działanie na płuca Powikłania płucne, wysięk płucny, zapalenie pęcherzyków płucnych lub zapalenie płuc z takimi objawami, jak ogólne złe samopoczucie, suchy, drażniący kaszel, duszność (aż do duszności spoczynkowej), ból w klatce piersiowej, gorączka, niedotlenienie i nacieki widoczne w badaniu radiologicznym występujące podczas leczenia metotreksatem mogą wskazywać na potencjalnie groźne zmiany, które mogą prowadzić do zgonu.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Wywołane działaniem metotreksatu choroby płuc mogą wystąpić nagle w dowolnym czasie leczenia, nie zawsze są odwracalne i opisywano ich przypadki po zastosowaniu wszystkich dawek (włącznie z małą dawką 7,5 mg na tydzień). Jeśli istnieje podejrzenie takich powikłań, leczenie metotreksatem należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć dokładne badania w celu odróżnienia ich od choroby zapalnej (w tym zapalenia płuc). Dodatkowo zgłaszano przypadki krwawienia pęcherzykowego podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być również związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Toksyczne działanie na skórę Odnotowano występowanie ciężkich i sporadycznie zakończonych zgonem alergicznych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella). Podczas stosowania metotreksatu może wystąpić nawrót zapalenia skóry wywołanego przez radioterapię lub oparzenie słoneczne (tzw. „reakcja z przypomnienia”). Skórne zmiany łuszczycowe mogą się nasilić podczas napromieniania światłem UV i jednoczesnego podawania metotreksatu. Podczas stosowania małych dawek metotreksatu niezbyt często notowano rozwój chłoniaków złośliwych, które ustępowały w niektórych przypadkach po przerwaniu leczenia metotreksatem. Jeśli chłoniak nie ustąpi samoistnie, konieczne jest rozpoczęcie leczenia cytostatykiem. W nowszym badaniu nie stwierdzono zwiększenia częstości chłoniaków podczas leczenia metotreksatem.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dożylne podawanie metotreksatu może spowodować wystąpienie ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii (nieprawidłowych zmian w mózgu) prowadzących do zgonu. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. Stosowanie u osób w podeszłym wieku Notowano przypadki zgonów w wyniku omyłkowego codziennego przyjmowania przez pacjentów (zwłaszcza w podeszłym wieku) tygodniowej dawki metotreksatu. Ponadto należy często kontrolować, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, czy nie występują wczesne objawy działania toksycznego.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dawkę metotreksatu należy dostosować ze względu na starszy wiek i zmniejszoną czynność wątroby i nerek (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Leczenie metotreksatem dzieci i młodzieży powinien rozpoczynać i kontrolować specjalista z odpowiednim doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu zaburzeń objętych wskazaniami do stosowania. Płodność i czynności rozrodcze Płodność Informowano, że w czasie leczenia i przez krótki okres po jego zaprzestaniu metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki u ludzi oraz powoduje zaburzenia płodności, wpływając w okresie podawania na spermatogenezę i oogenezę – wydaje się, że objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. Działanie teratogenne – ryzyko zaburzeń rozrodczości U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu. Z tego względu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwe ryzyko wpływu na rozrodczość, utraty ciąży i wad wrodzonych (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Przed zastosowaniem leku Ebetrexat należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn – patrz punkt 4.6. Zalecane badania i środki bezpieczeństwa Stan pacjentów leczonych metotreksatem należy ściśle kontrolować w celu możliwie szybkiego rozpoznania objawów zatrucia. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem: pełna morfologia krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), stężenie bilirubiny stężenie albuminy w surowicy zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej (w razie konieczności) badania czynności nerek (z klirensem kreatyniny w razie konieczności) serologiczne badanie zapalenia wątroby (typu A, B, C) wykluczenie gruźlicy (jeśli to konieczne).
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia (co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie, następnie co dwa tygodnie przez kolejny miesiąc, potem w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta co najmniej raz w miesiącu przez następnych sześć miesięcy, a następnie przynajmniej co trzy miesiące). Częstsze badania kontrolne należy także rozważyć podczas zwiększania dawki lub w razie stwierdzenia zwiększonego stężenia metotreksatu (np. na skutek odwodnienia) albo zwiększonej toksyczności metotreksatu. 4. Badania i monitorowanie 4.1 Badanie jamy ustnej i gardła Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych. 4.2 Pełna morfologia krwi Pełna morfologia krwi z rozmazem i oceną liczby płytek. 4.3 Badania czynności wątroby Należy unikać rozpoczęcia leczenia lub przerwać leczenie, jeśli stwierdzono jakiekolwiek utrzymujące się lub znaczne nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby, innych nieinwazyjnych badaniach zwłóknienia wątroby lub w biopsji wątroby.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U 13-20% pacjentów opisywano przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz do poziomu dwu- lub trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy. Utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. W przypadku utrzymującej się zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych, należy rozważyć zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia. Zmiany histologiczne, zwłóknienie oraz (rzadziej) marskość wątroby, mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby. Istnieją przypadki marskości wątroby, w których aktywność aminotransferaz jest prawidłowa. Dlatego, oprócz testów czynnościowych wątroby, należy rozważyć wykorzystanie nieinwazyjnych metod diagnostycznych do monitorowania stanu wątroby. Biopsję wątroby należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę choroby współistniejące u pacjenta, wywiad chorobowy i ryzyko związane z biopsją.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Czynniki ryzyka hepatotoksyczności obejmują wcześniejsze nadmierne spożycie alkoholu, utrzymującą się zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych, choroby wątroby w wywiadzie, wrodzone choroby wątroby w wywiadzie rodzinnym, cukrzycę, otyłość i wcześniejszą styczność z lekami lub substancjami hepatotoksycznymi oraz długotrwałe leczenie metotreksatem. Podczas leczenia metotreksatem nie należy podawać innych hepatotoksycznych produktów leczniczych, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Należy unikać spożywania alkoholu (patrz punkty 4.3 i 4.5). U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne hepatotoksyczne produkty lecznicze należy ściśle monitorować aktywność enzymów wątrobowych. Najwyższą ostrożność należy zachować u pacjentów z cukrzycą insulinozależną, ponieważ w trakcie leczenia metotreksatem w pojedynczych przypadkach wystąpiło zwłóknienie wątroby, bez okresowego zwiększenia aktywności transaminaz.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Kontrolowanie czynności nerek Kontrolowanie czynności nerek/stężenia kreatyniny w surowicy. W razie zwiększenia stężenia kreatyniny należy zmniejszyć dawkę metotreksatu. Metotreksatu nie należy stosować, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest większe niż 2 mg/dl. W przypadku granicznej czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku) należy zwiększyć częstość i dokładność kontroli, zwłaszcza gdy jednocześnie z metotreksatem stosowane są inne produkty lecznicze, które wpływają na jego wydalanie, powodują uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub mogą szkodliwie działać na układ krwiotwórczy.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi W doświadczeniach na zwierzętach wykazano, że niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas salicylowy, zmniejszały kanalikowe wydzielanie metotreksatu, a w związku z tym nasilały jego działania toksyczne. Jednak w badaniach klinicznych, w których NLPZ i kwas salicylowy stosowano jednocześnie z metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, nie obserwowano zwiększenia częstości działań niepożądanych. Dlatego podczas leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów małymi dawkami metotreksatu można stosować wymienione leki, jednak wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarskim. Jednoczesne podawanie inhibitorów pompy protonowej (tj. omeprazol, pantoprazol, lanzoprazol) może prowadzić do opóźnienia lub zahamowania wydalania metotreksatu przez nerki i spowodować zwiększenie jego stężenia w osoczu z klinicznymi przedmiotowymi i podmiotowymi objawami działania toksycznego.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Interakcje
Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Regularne spożywanie alkoholu i stosowanie dodatkowo produktów leczniczych o działaniu toksycznym na wątrobę zwiększa prawdopodobieństwo hepatotoksycznego działania metotreksatu. Pacjentów przyjmujących podczas leczenia metotreksatem produkty lecznicze o potencjalnie szkodliwym działaniu na wątrobę (tj. leflunomid, azatiopryna, sulfasalazyna i retinoidy) należy ściśle kontrolować ze względu na możliwość nasilenia działania hepatotoksycznego. Podczas leczenia produktem Ebetrexat należy unikać spożywania alkoholu. Salicylany, fenylobutazon, fenytoina, barbiturany, leki uspokajające, doustne środki antykoncepcyjne, tetracykliny, pochodne aminofenazonu, sulfonamidy i kwas p-aminobenzoesowy wypierają metotreksat z miejsc wiązania z białkami osocza, zwiększając w ten sposób jego dostępność biologiczną (pośrednie zwiększenie dawki).
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Interakcje
Probenecyd i słabe kwasy organiczne mogą zmniejszać kanalikowe wydzielanie metotreksatu, także pośrednio zwiększając jego dawkę. W pojedynczych przypadkach antybiotyki, takie jak penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy i cefalotyna mogą zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, powodując w ten sposób zwiększenie jego stężenia w surowicy i toksyczne działanie na układ krwiotwórczy i pokarmowy. Cyprofloksacyna zmniejsza sekrecję kanalikową, dlatego jej stosowanie razem z metotreksatem należy uważnie kontrolować. Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol oraz niewchłanialne antybiotyki o szerokim zakresie działania, mogą ograniczać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe przez niszczenie flory bakteryjnej jelit lub hamowanie aktywności metabolicznej bakterii. W przypadku wcześniejszego lub jednoczesnego leczenia substancjami, które mogą mieć niekorzystne działanie na szpik kostny (np.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Interakcje
sulfonamidy, trimetoprym z sulfametoksazolem, chloramfenikol, pirymetamina), należy uwzględnić ryzyko znaczących zaburzeń krwiotworzenia. Jednoczesne podawanie leków powodujących niedobór folianów (tj. sulfonamidy, trimetoprym z sulfametoksazolem) może nasilać toksyczne działanie metotreksatu. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z niedoborem kwasu foliowego. Z drugiej strony, jednoczesne podawanie leków zawierających kwas foliowy lub preparatów witaminowych z kwasem foliowym lub jego pochodnymi może zmniejszać skuteczność metotreksatu. Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Ebetrexat i innych przeciwreumatycznych produktów leczniczych (np. soli złota, penicylaminy, hydroksychlorochiny, sulfasalazyny, azatiopryny, cyklosporyny) na ogół nie należy spodziewać się nasilenia działań toksycznych metotreksatu.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Interakcje
Wprawdzie leczenie skojarzone metotreksatem i sulfasalazyną może zwiększać skuteczność metotreksatu przez hamowanie syntezy kwasu foliowego pod wpływem sulfasalazyny i w ten sposób zwiększać ryzyko działań toksycznych, jednak zjawisko to obserwowano zaledwie u pojedynczych pacjentów w kilku badaniach klinicznych. Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny. Z tego względu podczas jednoczesnego podawania obu leków należy monitorować stężenie teofiliny we krwi. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać spożywania nadmiernej ilości napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawy, napojów zawierających kofeinę, czarnej herbaty), ponieważ skuteczność metotreksatu może być zmniejszona na skutek możliwej interakcji metotreksatu i metyloksantyn na poziomie receptorów adenozynowych. Leczenie skojarzone metotreksatem i leflunomidem może zwiększać ryzyko pancytopenii. Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryn w osoczu.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Interakcje
Dlatego skojarzone leczenie może wymagać modyfikacji dawki każdego z produktów leczniczych. Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na foliany, zwiększając ich toksyczność i powodując np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresję czy zapalenie jamy ustnej. Pomimo że działanie to można osłabić podając folinian wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. Podczas leczenia metotreksatem nie należy szczepić pacjenta żywymi szczepionkami (patrz punkty). 4.3 Interakcje farmakokinetyczne Należy pamiętać o interakcjach farmakokinetycznych między metotreksatem, lekami przeciwdrgawkowymi (zmniejszenie stężenia metotreksatu we krwi) i 5-fluorouracylem (wydłużenie t½ 5-fluorouracylu).
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn).
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych. Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień) w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym – antykoncepcja u kobiet Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu. W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie na plemniki.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 miesiące od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Karmienie piersi? Metotreksat przenika do mleka kobiecego i może działać szkodliwie na karmione niemowlę, dlatego stosowanie produktu leczniczego w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli stosowanie metotreksatu w okresie laktacji jest konieczne, przed rozpoczęciem leczenia należy przerwać karmienie piersią.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić objawy niepożądanego działania na ośrodkowy układ nerwowy, takie jak uczucie zmęczenia i zawroty głowy, zaburzające w pojedynczych przypadkach zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Dotyczy to zwłaszcza picia alkoholu w trakcie leczenia.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Występowanie i nasilenie działań niepożądanych produktu leczniczego Ebetrexat zależy od dawki i częstości podawania. Ciężkie działania niepożądane mogą występować jednak nawet po podaniu małych dawek metotreksatu, dlatego podczas leczenia konieczne jest regularne monitorowanie stanu pacjenta w krótkich odstępach czasu. Większość działań niepożądanych jest przemijająca, jeśli zostaną wcześnie rozpoznane. W razie wystąpienia działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie metotreksatu i wdrożyć odpowiednie postępowanie (patrz punkt 4.9). Leczenie metotreksatem można wznowić wyłącznie z zachowaniem ostrożności, po dokonaniu wnikliwej oceny konieczności dalszego leczenia oraz ze świadomością możliwego nawrotu działań toksycznych. Działania niepożądane w poniższej tabeli zostały przedstawione według częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Szczegółowe informacje przedstawiono w poniższej tabeli. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Mogą wystąpić następujące działania niepożądane: Bardzo często: Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: Półpasiec, Posocznica, Zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, zapalenie wątroby Niezbyt często: Zakażenia oportunistyczne (mogą być śmiertelne w niektórych przypadkach), zakończona zgonem posocznica, histoplazmoza i kryptokokoza, nokardioza, rozsiane zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, zakażenia wywołane przez wirus cytomegalii, w tym zapalenie płuc, reaktywacja zapalenia wątroby typu B, zaostrzenie zapalenia wątroby typu C Rzadko: Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele) Bardzo rzadko: Pojedyncze przypadki chłoniaka złośliwego
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie a) Objawy przedawkowania Doświadczenie po wprowadzeniu metotreksatu do obrotu wskazuje, że przypadki przedawkowania występują zazwyczaj po podaniu doustnym, ale również po podaniu dożylnym lub domięśniowym. W raportach dotyczących przedawkowania metotreksatu stosowanego doustnie dawka tygodniowa omyłkowo przyjmowana była codziennie (w dawce jednorazowej lub podzielonej na kilka dawek). Objawy po przedawkowaniu doustnym dotyczą głównie układu krwiotwórczego oraz przewodu pokarmowego. Do objawów przedawkowania należą: leukopenia małopłytkowość niedokrwistość pancytopenia neutropenia zahamowanie czynności szpiku kostnego uogólnione zapalenie błon śluzowych zapalenie błony śluzowej jamy ustnej owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej nudności wymioty owrzodzenia i krwawienie z przewodu pokarmowego U niektórych pacjentów objawy przedawkowania nie wystąpiły. Istnieją doniesienia o zgonach w wyniku przedawkowania.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Przedawkowanie
W tych przypadkach opisywano posocznicę, wstrząs septyczny, niewydolność nerek i niedokrwistość aplastyczną. b) Postępowanie w przypadku przedawkowania Folinian wapnia jest specyficzną odtrutką neutralizującą niepożądane działania toksyczne metotreksatu. Jeśli po zastosowaniu małej dawki metotreksatu zmniejszy się liczba leukocytów, można niezwłocznie podać dożylnie lub domięśniowo folinian wapnia w dawce 6-12 mg i powtarzać ten zabieg kilkakrotnie (co najmniej 4 razy) w odstępach 3 do 6 godzin. W razie znacznego przedawkowania może być konieczne nawodnienie i alkalizacja moczu, aby zapobiec wytrącaniu się metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Wykazano, że ani hemodializa, ani dializa otrzewnowa nie zwiększają eliminacji metotreksatu. Donoszono o skutecznym usuwaniu metotreksatu stosując ostrą, przerywaną hemodializę z użyciem wysokoprzepływowych dializatorów.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Przedawkowanie
U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów lub łuszczycą zwykłą podawanie kwasu foliowego lub folinowego może zmniejszyć działanie toksyczne metotreksatu (objawy żołądkowo-jelitowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych), patrz punkt 4.5. Przed zastosowaniem produktów zawierających kwas foliowy zaleca się monitorowanie stężenia witaminy B12, ponieważ kwas foliowy może maskować objawy niedoboru witaminy B12, zwłaszcza u pacjentów w wieku powyżej 50 lat.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące; leki o działaniu immunosupresyjnym; inne leki o działaniu immunosupresyjnym. Kod ATC: L04AX03 Metotreksat jest antagonistą kwasu foliowego, który jako antymetabolit należy do związków cytotoksycznych. Jego działanie polega na kompetycyjnym hamowaniu reduktazy dihydrofolianu, w wyniku czego dochodzi do zahamowania syntezy DNA. Dotychczas nie wyjaśniono, czy skuteczność metotreksatu w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i przewlekłego zapalenia wielostawowego wynika z działania przeciwzapalnego, czy immunosupresyjnego oraz w jakim stopniu mechanizm ten zależy od zwiększenia pozakomórkowego stężenia adenozyny.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym metotreksat jest wchłaniany z przewodu pokarmowego. Gdy metotreksat podawany jest w małych dawkach (7,5 do 80 mg/m2 pc.), jego średnia biodostępność wynosi około 70%, chociaż możliwe są znaczne różnice między- i wewnątrzosobnicze (25-100%). Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są w ciągu 1-2 godzin. Po podaniu podskórnym, domięśniowym i dożylnym biodostępność metotreksatu jest podobna. Około 50% metotreksatu wiąże się z białkami osocza. W fazie dystrybucji metotreksat kumuluje się głównie w wątrobie, nerkach i śledzionie w postaci poliglutaminianów, które zalegają w tych narządach przez kilka tygodni lub miesięcy. Metotreksat podawany w małych dawkach przenika do płynów ustrojowych w minimalnych ilościach; po podaniu dużych dawek (300 mg/kg mc.) stężenia w płynach ustrojowych wynosiły od 4 do 7 µg/ml. Średni końcowy okres półtrwania wynosi 6-7 godzin i wykazuje znaczną zmienność (3-17 godzin).
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z wysiękiem opłucnowym, wodobrzuszem lub innymi stanami zwiększającymi objętość tzw. trzeciej przestrzeni, okres półtrwania może być do 4 razy dłuższy. Około 10% podanej dawki metotreksatu jest metabolizowane w wątrobie. Głównym metabolitem jest 7-hydroksymetotreksat. Metotreksat jest wydalany przez nerki głównie w postaci niezmienionej, drogą przesączania kłębuszkowego i czynnego wydzielania w kanalikach proksymalnych. Około 5-20% metotreksatu i 1-5% 7-hydroksymetotreksatu jest wydalane z żółcią. Metotreksat jest w znacznych ilościach obecny w krążeniu jelitowo-wątrobowym. U pacjentów z niewydolnością nerek wydalanie metotreksatu jest istotnie wydłużone. Nie wiadomo, czy eliminacja metotreksatu jest zmniejszona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Metotreksat przenika przez barierę łożyska u szczurów i małp.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u myszy, szczurów i psów wykazały występowanie takich działań toksycznych, jak zmiany w obrębie układu pokarmowego, zahamowanie czynności szpiku i toksyczne działanie na wątrobę. Genotoksyczność i rakotwórczość Metotreksat nie wykazywał działania rakotwórczego w długotrwałych badaniach na szczurach, myszach i chomikach. Metotreksat wywołuje mutacje genetyczne i chromosomalne zarówno in vitro, jak i in vivo. Istnieją podejrzenia, że metotreksat działa mutagennie u ludzi. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa Wykazano teratogenne działanie metotreksatu u czterech gatunków zwierząt (szczurów, myszy, królików i kotów). Badania na małpach rhesus wykazały brak wad rozwojowych podobnych do tych obserwowanych u ludzi.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie badano zgodności z innymi produktami, dlatego nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 2 lata. Produkt należy zużyć bezpośrednio po otwarciu. Patrz punkt 6.6. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ebetrexat jest dostępny w ampułko-strzykawkach z bezbarwnego szkła (typ I) o pojemności 1,25 ml (dla objętości 0,375 ml, 0,5 ml, 0,625 ml, 0,75 ml i 0,875 ml), o pojemności 2,25 ml (dla objętości 1 ml, 1,125 ml, 1,25 ml i 1,375 ml) oraz o pojemności 3,0 ml (dla objętości 1,5 ml), zamkniętych korkiem z gumy bromobutylowej, pełniącym funkcję tłoka.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Każde pudełko tekturowe zawiera 1 ampułko-strzykawkę z 0,375 ml, 0,5 ml, 0,625 ml, 0,75 ml, 0,875 ml, 1 ml, 1,125 ml, 1,25 ml, 1,375 ml lub 1,5 ml roztworu do wstrzykiwań, igły jednorazowego użytku z zabezpieczającą obudową lub bez obudowy oraz gaziki nasączone alkoholem. Opakowania zbiorcze zawierają 4, 5, 6, 12 lub 30 ampułko-strzykawek (po 1 ampułko-strzykawce w tekturowym pudełku). Nie wszystkie rodzaje i wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Obchodzenie się z produktem i jego utylizacja muszą być zgodne z zasadami postępowania z lekami cytotoksycznymi oraz z obowiązującymi przepisami. Kobiety z personelu medycznego będące w ciąży nie powinny mieć kontaktu i (lub) podawać produktu Ebetrexat. Tylko do jednorazowego użytku. Niewykorzystany roztwór należy wyrzucić.
CHPL leku Ebetrexat, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dla leków cytotoksycznych.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Metex, 50 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 50 mg metotreksatu (w postaci metotreksatu disodowego). 1 ampułko-strzykawka o pojemności 0,15 ml zawiera 7,5 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka o pojemności 0,20 ml zawiera 10 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka o pojemności 0,25 ml zawiera 12,5 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka o pojemności 0,30 ml zawiera 15 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka o pojemności 0,35 ml zawiera 17,5 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka o pojemności 0,40 ml zawiera 20 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka o pojemności 0,45 ml zawiera 22,5 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka o pojemności 0,50 ml zawiera 25 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka o pojemności 0,55 ml zawiera 27,5 mg metotreksatu. 1 ampułko-strzykawka o pojemności 0,60 ml zawiera 30 mg metotreksatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Klarowny roztwór barwy żółtobrązowej.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wskazania do stosowania produktu leczniczego Metex obejmują: czynne, reumatoidalne zapalenie stawów u dorosłych pacjentów; wielostawowe postacie ciężkiego, czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jeżeli odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) jest niewystarczająca; ciężka, oporna na leczenie łuszczyca, w której nie uzyskano zadowalającej odpowiedzi po zastosowaniu fototerapii, terapii PUVA i retinoidów oraz ciężkie łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych pacjentów; choroba Leśniowskiego-Crohna o przebiegu łagodnym do umiarkowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z gliko kortykosteroidami u dorosłych pacjentów, u których występuje oporność bądź nietolerancja na tiopuryny.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego Metex (metotreksat): W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i choroby Leśniowskiego-Crohna, produkt Metex (metotreksat) należy stosować wyłącznie raz na tydzień. Błędy w dawkowaniu podczas stosowania produktu Metex (metotreksat) mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Należy bardzo uważnie przeczytać ten punkt Charakterystyki Produktu Leczniczego. Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Podawanie produktu leczniczego powinien rutynowo wykonywać personel medyczny. Jeśli dopuszczalne w danej sytuacji klinicznej, lekarz prowadzący leczenie w określonych przypadkach może zlecić samodzielne podskórne podawanie produktu leczniczego przez pacjenta.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Dawkowanie
Jeśli pacjent samodzielnie podaje sobie metotreksat, należy go nauczyć właściwej techniki wykonywania wstrzyknięć i przeszkolić w tym zakresie. Pierwsze wstrzyknięcie produktu leczniczego Metex należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem lekarza. Produkt leczniczy Metex podaje się we wstrzyknięciu podskórnym raz na tydzień. Należy wyraźnie poinformować pacjenta o dawkowaniu produktu leczniczego raz na tydzień. Zaleca się wstrzykiwanie produktu leczniczego w tym samym dniu każdego tygodnia. U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy) wydalanie metotreksatu ulega wydłużeniu. U pacjentów należących do tej grupy konieczne jest ścisłe monitorowanie objawów toksycznych oraz zmniejszenie dawki, a niekiedy przerwanie stosowania metotreksatu (patrz punkty 5.2 i 4.4). Dawkowanie u dorosłych pacjentów z rozpoznaniem reumatoidalnego zapalenia stawów Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz na tydzień podawane podskórnie.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Dawkowanie
W zależności od zaawansowania choroby i indywidualnej tolerancji leczenia, początkową dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg na tydzień. Zasadniczo, nie należy stosować dawki większej niż 25 mg tygodniowo. Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia powinny wystąpić po upływie około 4 – 8 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Dawkowanie u dzieci i młodzieży poniżej 16 roku życia, z rozpoznaniem postaci wielostawowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów Zalecana dawka wynosi 10 – 15 mg/m² powierzchni ciała we wstrzyknięciu podskórnym raz na tydzień. W leczeniu przypadków nie poddających się terapii, dawka tygodniowa może zostać zwiększona do 20 mg/m² powierzchni ciała raz na tydzień.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Dawkowanie
Jednak jeżeli dawka zostanie zwiększona, zaleca się zwiększenie częstości obserwacji. Pacjentów z rozpoznaniem młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów należy zawsze kierować do reumatologa specjalizującego się w leczeniu dzieci i młodzieży. Stosowanie u dzieci poniżej 3 lat nie jest zalecane ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.4). Dawkowanie u pacjentów z rozpoznaniem łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów W celu identyfikacji reakcji idiosynkratycznych zaleca się na tydzień przed rozpoczęciem leczenia podanie pozajelitowo dawki próbnej 5 – 10 mg. Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz na tydzień podawane podskórnie. Dawkę metotreksatu należy stopniowo zwiększać, jednak nie należy przekraczać dawki 25 mg tygodniowo. Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Dawkowanie
Pierwsze efekty leczenia na ogół powinny wystąpić po upływie około 2 – 6 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Dawkowanie u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna Leczenie początkowe: 25 mg/tydzień podawane podskórnie. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie 8 do 12 tygodni. Leczenie podtrzymujące: 15 mg/tydzień podawane podskórnie. Brak wystarczającego doświadczenia u dzieci i młodzieży, aby móc zalecić stosowanie produktu leczniczego Metex w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna w tej grupie pacjentów. Maksymalna dawka tygodniowa W razie konieczności dawkę można zwiększyć, jednak nie powinna ona być większa niż maksymalna zalecana dawka tygodniowa 25 mg. W wyjątkowych przypadkach, podanie większej dawki może być uzasadnione klinicznie. Jednakże, ze względu na znaczący wzrost toksyczności metotreksatu, dawka tygodniowa nie powinna być większa niż 30 mg.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Metex u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Schemat modyfikacji dawkowania: Klirens kreatyniny (ml/min) Dawka ≥60 100% 30 – 59 50% < 30 Nie stosować produktu leczniczego Metex Patrz punkt 4.3. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Należy zachować szczególną ostrożność lub zrezygnować ze stosowania metotreksatu u pacjentów z obecnym lub wcześniejszym rozpoznaniem istotnej klinicznie choroby wątroby (szczególnie poalkoholowej choroby wątroby). Stężenie bilirubiny > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) jest przeciwwskazaniem do stosowania metotreksatu. Pełny wykaz przeciwwskazań, patrz punkt 4.3. Pacjenci w podeszłym wieku Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku, u których występuje zmniejszenie czynności wątroby i nerek oraz zmniejszenie zapasu kwasu foliowego, następujące wraz z wiekiem.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Dawkowanie
Pacjenci z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy, wodobrzusze) Wśród pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni okres półtrwania metotreksatu może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu. Dlatego konieczne może być zmniejszenie dawki lub niekiedy odstawienie metotreksatu (patrz punkt 5.2 i 4.4). Sposób podawania Produkt leczniczy wyłącznie do jednorazowego użycia. Produkt leczniczy Metex podawany jest podskórnie. Patrz punkt 6.6 „Instrukcja podania podskórnego”. Łączny czas trwania leczenia ustala lekarz. Uwaga W przypadku zmiany leczenia doustnego na pozajelitowe może być konieczne zmniejszenie dawki, ze względu na zmienną biodostępność metotreksatu po podaniu doustnym. Można rozważyć suplementację kwasu foliowego zgodnie z bieżącymi wytycznymi dotyczącymi leczenia.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Przeciwwskazania do stosowania produktu leczniczego Metex: nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2); nadużywanie alkoholu; ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min, patrz punkt 4.2 i punkt 4.4); rozpoznane dyskrazje krwi, np. hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna klinicznie niedokrwistość; ciężkie, ostre lub przewlekłe zakażenia, np. gruźlica, zakażenie HIV lub inne zespoły niedoboru odporności; owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i rozpoznanie czynnej choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy; ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6); równoczesne szczepienie żywymi szczepionkami.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy wyraźnie poinformować pacjentów, że produkt leczniczy należy podawać raz na tydzień, a nie codziennie. Podczas leczenia należy nadzorować stan pacjentów, aby jak najszybciej wykryć i ocenić ewentualne objawy toksyczne lub działania niepożądane. Dlatego stosowanie metotreksatu powinno odbywać się pod nadzorem lekarza dysponującego wiedzą i doświadczeniem w zakresie stosowania leków przeciwmetabolicznych. Ze względu na możliwość ciężkich lub nawet śmiertelnych reakcji toksycznych, lekarz powinien wyczerpująco poinformować pacjenta o istniejących zagrożeniach i zalecanych środkach ostrożności. Zalecane badania i środki ostrożności Przed rozpoczęciem leczenia lub ponownym włączeniem metotreksatu po przerwie w leczeniu: Morfologia krwi ze wzorem odsetkowym i określeniem liczby płytek krwi, badanie aktywności enzymów wątrobowych, stężenia bilirubiny, albuminy w surowicy, zdjęcie RTG klatki piersiowej i badania czynności nerek.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli istnieją wskazania kliniczne, należy wykluczyć gruźlicę i żółtaczkę. W trakcie leczenia: Poniższe badania należy wykonywać co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie, następnie co dwa tygodnie przez kolejny miesiąc, potem w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta co najmniej raz w miesiącu przez następnych sześć miesięcy, a następnie przynajmniej co trzy miesiące. Częstsze badania kontrolne należy także rozważyć podczas zwiększania dawki. Szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku badania kontrolne należy wykonywać w krótszych odstępach czasu, w celu wykrycia wczesnych objawów toksyczności. Badanie jamy ustnej i gardła w zakresie zmian błon śluzowych. Morfologia krwi ze wzorem odsetkowym i badaniem płytek krwi. Nawet dawki metotreksatu uważane za bezpieczne mogą nagle wywołać zahamowanie hematopoezy.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dlatego znaczne zmniejszenie liczby białych krwinek lub płytek krwi oznacza konieczność natychmiastowego odstąpienia produktu leczniczego i włączenie odpowiedniego leczenia wspomagającego. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszystkich objawów i dolegliwości sugerujących możliwość zakażenia. U pacjentów równocześnie przyjmujących produkty lecznicze o działaniu hematotoksycznym (np. leflunomid) należy ściśle kontrolować morfologię krwi i płytki krwi. Próby wątrobowe: Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli występują utrzymujące się lub istotne nieprawidłowości w wynikach prób wątrobowych, innych nieinwazyjnych badaniach oceniających stopień zwłóknienia wątroby lub biopsji wątroby. U 13 – 20% pacjentów opisywano przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz do poziomu dwu- lub trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. W przypadku utrzymującego się zwiększania aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Zmiany histologiczne, zwłóknienie i rzadziej marskość wątroby mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi wynikami prób wątrobowych. Występują przypadki marskości, gdzie aktywność aminotransferaz pozostaje w granicach normy. W związku z tym, w celu kontroli stanu wątroby, oprócz prób wątrobowych należy rozważyć nieinwazyjne metody diagnostyczne. Wykonanie biopsji wątroby należy rozważać w każdym przypadku indywidualnie uwzględniając choroby współistniejące, wywiad chorobowy i ryzyko związane z biopsją u pacjenta.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Czynniki ryzyka hepatotoksyczności obejmują nadmierne spożywanie alkoholu w przeszłości, utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, chorobę wątroby w przeszłości, dodatni wywiad rodzinny w kierunku dziedzicznych zaburzeń czynności wątroby, cukrzycę, otyłość i wcześniejsze narażenie na leki lub substancje o działaniu hepatotoksycznym oraz długotrwałe leczenie metotreksatem. W trakcie leczenia metotreksatem nie należy podawać innych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym, jeżeli nie jest to bezwzględnie wskazane. Należy unikać spożywania alkoholu (patrz punkty 4.3 i 4.5). U pacjentów przyjmujących równocześnie inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym należy częściej wykonywać próby wątrobowe. Leczenie pacjentów z cukrzycą insulinozależną należy prowadzić z zachowaniem szczególnej ostrożności, gdyż w trakcie leczenia metotreksatem występowały pojedyncze przypadki marskości wątroby bez zwiększenia aktywności aminotransferaz. 4.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy wykonywać badania czynności nerek i badanie ogólne moczu, aby monitorować Metotreksat jest usuwany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek można oczekiwać zwiększenia stężenia leku w surowicy i możliwości wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. U osób zagrożonych zaburzeniem czynności nerek (np. u osób w podeszłym wieku) należy częściej wykonywać badania kontrolne. Jest to szczególnie istotne w przypadku równoczesnego stosowania innych produktów leczniczych wpływających na wydalanie metotreksatu, powodujących uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub potencjalnie prowadzących do zaburzenia krwiotworzenia. Odwodnienie może również nasilać działania toksyczne metotreksatu. 5. Ocena układu oddechowego Należy zwrócić szczególną uwagę na objawy zaburzenia czynności płuc i w razie konieczności, wykonać badania czynnościowe płuc.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z rozpoznaniem choroby płuc konieczna jest szybka diagnostyka i w razie konieczności, odstawić metotreksat. Objawy ze strony płuc (zwłaszcza suchy kaszel bez odpluwania) lub nieswoiste zapalenie płuc podczas leczenia metotreksatem mogą sugerować obecność niebezpiecznych zmian chorobowych. Dlatego w razie ich wystąpienia konieczne jest przerwanie leczenia i odpowiednie postępowanie diagnostyczne. Może wystąpić ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, często z towarzyszącą eozynofilią. Opisywano również przypadki śmiertelne. Typowe objawy choroby płuc wywołanej metotreksatem to: gorączka, kaszel, duszność, hipoksemia oraz nacieki zapalne w badaniu RTG płuc. Mimo odmiennego obrazu klinicznego należy wykluczyć zakażenie. Choroby płuc, wywołane przez metotreksat nie zawsze były całkowicie odwracalne. Choroba może wystąpić niezależnie od wielkości dawki.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dodatkowo zgłaszano przypadki krwawienia pęcherzykowego podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być również związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania. 6. Metotreksat wpływa na układ odpornościowy Metotreksat wpływa na układ odpornościowy, przez co może osłabiać odpowiedź na szczepienie i zaburzać wyniki badań immunologicznych. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku nieaktywnych, przewlekłych zakażeń (np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C), ze względu na możliwość uaktywnienia się choroby. Podczas leczenia metotreksatem nie wolno podawać żywych szczepionek. U pacjentów leczonych małymi dawkami metotreksatu może wystąpić chłoniak złośliwy. W takim przypadku należy przerwać leczenie.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nie występują objawy samoistnej regresji chłoniaka, konieczne jest rozpoczęcie leczenia cytotoksycznego. Stwierdzono, że równoczesne stosowanie antagonistów kwasu foliowego (np. trymetoprym/sulfametoksazol), może w rzadkich przypadkach powodować ostrą pancytopenię megaloblastyczną. W trakcie leczenia metotreksatem może uaktywnić się zapalenie skóry wywołane promieniowaniem i oparzenia słoneczne (reakcja „z przywołania”). Ekspozycja na promieniowanie UV podczas leczenia metotreksatem może nasilać zmiany łuszczycowe. U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy) wydalanie metotreksatu ulega wydłużeniu. W tej grupie pacjentów konieczna jest ścisła obserwacja objawów toksycznych oraz zmniejszenie dawki lub niekiedy przerwanie stosowania metotreksatu. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem należy opróżnić wysięki opłucnowe i wodobrzusze (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Biegunka i wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej mogą być skutkiem działania toksycznego wymagającego przerwania leczenia z uwagi na ryzyko krwotocznego zapalenia i perforacji jelit zagrożonej zgonem. Preparaty witaminowe lub inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy i ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu. Metotreksat należy stosować jedynie w ciężkiej, opornej na leczenie, powodującej niesprawność łuszczycy, nie odpowiadającej na inne metody leczenia, wyłącznie po potwierdzeniu rozpoznania na podstawie badania wycinka i (lub) po konsultacji dermatologicznej. Encefalopatię/leukoencefalopatię zgłaszano u pacjentów z nowotworami otrzymujących leczenie metotreksatem i nie można wykluczać ich występowania w przypadku leczenia metotreksatem we wskazaniach innych niż onkologiczne. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. Płodność i czynności rozrodcze Płodność Informowano, że w czasie leczenia i przez krótki okres po jego zaprzestaniu metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki u ludzi oraz powoduje zaburzenia płodności, wpływając w okresie podawania na spermatogenezę i oogenezę – wydaje się, że objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. Działanie teratogenne – ryzyko zaburzeń rozrodczości U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwe ryzyko wpływu na rozrodczość, utraty ciąży i wad wrodzonych (patrz punkt 4.6). Przed zastosowaniem produktu leczniczego Metex należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn – patrz punkt 4.6. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Dzieci i młodzież Stosowanie u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie jest zalecane, ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podtlene k azotu Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co skutkuje większą toksycznością, np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresją czy zapaleniem jamy ustnej. Pomimo że działanie to można zmniejszyć poprzez podawanie folinianu wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. Alkohol, produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym i produkty lecznicze o działaniu hematotoksycznym Ryzyko działania hepatotoksycznego metotreksatu jest zwiększone w przypadku regularnego spożywania alkoholu i równoczesnego stosowania innych hepatotoksycznych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4). Pacjentów równocześnie przyjmujących produkty lecznicze wykazujące działanie hepatotoksyczne (np. leflunomid) należy objąć ścisłą obserwacją.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Interakcje
Należy również brać pod uwagę powyższe działania w przypadku skojarzonego stosowania produktów leczniczych wywołujących toksyczność hematologiczną (np. leflunomid, azatiopryna, retynoidy, sulfasalazyna). Skojarzone stosowanie leflunomidu i metotreksatu może zwiększać częstość występowania pancytopenii oraz objawów hepatotoksycznych. Skojarzone stosowanie metotreksatu i retynoidów (np. acytretyna, etretynat) zwiększa ryzyko objawów hepatotoksycznych. Antybiotyki doustne Antybiotyki doustne (np. tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim spektrum działania) mogą zakłócać krążenie wątrobowo-jelitowe, poprzez hamowanie wzrostu flory jelitowej lub poprzez supresję metabolizmu bakterii. Antybiotyki Antybiotyki (np. penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna i cefalotyna) mogą, w pojedynczych przypadkach, zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Interakcje
Może to prowadzić do zwiększenia stężenia metotreksatu w surowicy, wystąpienia hematotoksyczności i toksycznych objawów ze strony przewodu pokarmowego. Produkty lecznicze silnie wiążące się z białkami osocza Metotreksat wiąże się z białkami osocza i może być wypierany przez inne leki wiążące się z białkami, np. pochodne kwasu salicylowego, leki hipoglikemizujące, diuretyki, sulfonamidy, pochodne difenylohydantoiny, tetracykliny, chloramfenikol, kwas p-aminobenzoesowy oraz leki przeciwzapalne o kwaśnym odczynie. Równoczesne stosowanie może nasilać działania toksyczne. Probenecyd, słabe kwasy organiczne, pirazole oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne Probenecyd, słabe kwasy organiczne takie jak diuretyki pętlowe i pirazole (fenylobutazon) mogą powodować spowolnienie wydalania metotreksatu. Można przyjąć, że w efekcie nastąpi zwiększenie stężenia leku w surowicy i nasilenie działań toksycznych na układ krwiotwórczy.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Interakcje
Skojarzone stosowanie niewielkich dawek metotreksatu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub salicylanów może nasilać działania toksyczne. Produkty lecznicze, które wywierają niekorzystny wpływ na szpik kostny W przypadku stosowania produktów leczniczych o możliwym szkodliwym działaniu na szpik (np. sulfonamidy, trymetoprym/sulfametoksazol, chloramfenikol, pirymetamina) należy zwrócić uwagę na możliwość znacznego upośledzenia hematopoezy. Produkty lecznicze powodujące niedobór kwasu foliowego Równoczesne stosowanie produktów powodujących niedobór kwasu foliowego (np. sulfonamidy, trimetoprym/sulfametoksazol), może nasilać toksyczność metotreksatu. Zatem zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z niedoborem kwasu foliowego. Produkty zawierające kwas foliowy lub kwas folinowy Preparaty witaminowe lub inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy i ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Interakcje
Inne przeciwreumatyczne produkty lecznicze Ogólnie, nie przewiduje się zwiększenia toksyczności metotreksatu podczas skojarzonego stosowania produktu leczniczego Metex z innymi przeciwreumatycznymi produktami leczniczymi (np. związki złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna). Cyklosporyna Cyklosporyna może zwiększyć skuteczność i toksyczność metotreksatu. Istnieje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Ponadto istnieje biologiczne prawdopodobieństwo nadmiernego zmniejszenia odporności i związanych z nią powikłań. Sulfasalazyna Skojarzone stosowanie metotreksatu i sulfasalazyny może poprawiać skuteczność metotreksatu i nasilać działania niepożądane wskutek hamowania syntezy kwasu foliowego przez sulfasalazynę. Jednak w licznych badaniach tego rodzaju działania niepożądane obserwowano sporadycznie.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Interakcje
Merkaptopuryna Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryny w osoczu, a zatem w przypadku skojarzonego stosowania metotreksatu i merkaptopuryny konieczne może być zmniejszenie dawki. Inhibitory pompy protonowej Równoczesne stosowanie inhibitorów pomp protonowych (np. omeprazolu lub pantoprazolu) może prowadzić do następujących interakcji: równoczesne stosowanie metotreksatu i omeprazolu prowadziło do wydłużenia wydalania metotreksatu przez nerki; równoczesne stosowanie z pantoprazolem spowalniało wydalanie nerkowe metabolitu 7-hydroksymetotreksatu; w jednym przypadku opisywano bóle i drżenie mięśniowe. Teofilina Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny; podczas równoczesnego stosowania teofiliny z metotreksatem należy kontrolować stężenie teofiliny. Napoje zawierające kofeinę lub teofilinę Podczas leczenia metotreksatem należy unikać nadmiernego spożycia napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawa, napoje zawierające kofeinę, czarna herbata).
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym – antykoncepcja u kobiet Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 miesięcy od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Ciąża Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn). U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem. Karmienie piersi? Metotreksat przenika do mleka ludzkiego.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W związku z możliwymi ciężkimi działaniami niepożądanymi u niemowląt karmionych piersią produkt leczniczy Metex jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy przerwać karmienie piersią przed i podczas stosowania produktu leczniczego. Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W trakcie leczenia mogą wystąpić objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, np. zmęczenie i zawroty głowy. Produkt leczniczy Metex wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najpoważniejszych działań niepożądanych metotreksatu należą: supresja szpiku kostnego, toksyczność płucna, wątrobowa, nerkowa, neurotoksyczność, zdarzenia zatorowo-zakrzepowe, wstrząs anafilaktyczny i zespół Stevensa-Johnsona. Do najczęściej (bardzo często) obserwowanych działań niepożądanych metotreksatu należą zaburzenia żołądka i jelit, np. zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, ból brzucha, nudności, zmniejszenie łaknienia i nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych, np. podwyższona aktywność ALAT, AST, bilirubiny i fosfatazy zasadowej. Inne często występujące działania niepożądane to leukopenia, anemia, trombopenia, ból głowy, zmęczenie, senność, zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub płuc często z towarzyszącą eozynofilią, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, osutka, rumień i świąd.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Działania niepożądane
Tabelaryczna lista działań niepożądanych Najistotniejsze działania niepożądane obejmują supresję układu krwiotwórczego i zaburzenia ze strony układu pokarmowego. W opisie działań niepożądanych stosuje się następujące przedziały częstości występowania: Bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: zapalenie gardła. Rzadko: zakażenie (w tym reaktywacja utajonego zakażenia przewlekłego), posocznica, zapalenie spojówek. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Bardzo rzadko: chłoniak (patrz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość. Niezbyt często: pancytopenia.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Działania niepożądane
Bardzo rzadko: agranulocytoza, silne zahamowanie czynności szpiku kostnego, zaburzenia limfoproliferacyjne (patrz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Częstość nieznana: eozynofilia. Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: reakcje uczuleniowe, wstrząs anafilaktyczny, hipogammaglobulinemia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: ujawnienie się cukrzycy. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: depresja, splątanie. Rzadko: wahania nastroju. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy, zmęczenie, senność. Niezbyt często: zawroty głowy. Bardzo rzadko: ból, osłabienie mięśni lub parestezje lub niedoczulica, zmiany w odczuwaniu smaku (metaliczny posmak), drgawki, odczyn oponowy, ostre aseptyczne zapalenie opon mózgowych, porażenie. Częstość nieznana: encefalopatia/leukoencefalopatia. Zaburzenia oka Rzadko: zaburzenia widzenia. Bardzo rzadko: upośledzenie wzroku, retinopatia.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia serca Rzadko: zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponada serca. Zaburzenia naczyniowe Rzadko: hipotonia, incydenty zatorowo-zakrzepowe. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub płuc często z towarzyszącą eozynofilią. Objawy wskazujące na możliwość poważnego uszkodzenia płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc): suchy kaszel bez odpluwania, duszność i gorączka. Rzadko: zwłóknienie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, duszność i astma oskrzelowa, nacieki opłucnowe. Częstość nieznana: krwawienie z nosa, krwawienie pęcherzykowe. Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, nudności, zmniejszenie łaknienia, ból brzucha. Często: owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka. Niezbyt często: owrzodzenia i krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie jelit, wymioty, zapalenie trzustki.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Działania niepożądane
Rzadko: zapalenie dziąseł. Bardzo rzadko: krwawe wymioty, krwawa biegunka, ostre rozdęcie okrężnicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych (patrz punkt 4.4) Bardzo często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (podwyższona aktywność ALAT, AST, fosfatazy zasadowej i bilirubiny). Niezbyt często: marskość wątroby, zwłóknienie i zwyrodnienie tłuszczowe wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w surowicy. Rzadko: ostre zapalenie wątroby. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: osutka, rumień, świąd. Niezbyt często: nadwrażliwość na światło, utrata owłosienia, wzrost guzków reumatoidalnych, owrzodzenie skóry, półpasiec, zapalenie naczyń, opryszczkowe wykwity skórne, pokrzywka. Rzadko: wzmożona pigmentacja, trądzik, wybroczyny, podbiegnięcia krwawe, alergiczne zapalenie naczyń.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Działania niepożądane
Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, ostra zanokcica, czyraczność, teleangiektazje. Częstość nieznana: łuszczenie się skóry (złuszczające zapalenie skóry). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: bóle stawów, bóle mięśni, osteoporoza. Rzadko: złamania przeciążeniowe. Częstość nieznana: martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych). Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego, zaburzenie czynności nerek, zaburzenia mikcji. Rzadko: niewydolność nerek, skąpomocz, bezmocz, zaburzenia elektrolitowe. Częstość nieznana: białkomocz. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenie pochwy. Bardzo rzadko: zmniejszenie libido, impotencja, ginekomastia, oligospermia, zaburzenia miesiączkowania, upławy.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: gorączka, upośledzenie gojenia ran. Bardzo rzadko: miejscowe uszkodzenie tkanek (powstawanie jałowych ropni, lipodystrofia) w miejscu wstrzyknięcia domięśniowego lub podskórnego. Częstość nieznana: astenia, martwica w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk. Opis wybranych działań niepożądanych Występowanie i nasilenie działań niepożądanych zależy od wielkości dawki i częstotliwości podawania leku, jednak ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić nawet po niewielkich dawkach, a zatem konieczne są regularne, częste kontrole stanu pacjenta. Chłoniak i zaburzenia limfoproliferacyjne: notowano pojedyncze przypadki chłoniaka i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w kilku przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem. Podskórnie podawane dawki metotreksatu są miejscowo dobrze tolerowane.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Działania niepożądane
Obserwowano jedynie łagodne, miejscowe reakcje skórne (takie jak uczucie pieczenia, rumień, obrzęk, odbarwienie, świąd, silne swędzenie, ból), malejące podczas leczenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49- 21-301, faks: + 48 22 49- 21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie a) Objawy przedawkowania Działania toksyczne metotreksatu dotyczą głównie układu krwiotwórczego. b) Zalecenia w przypadku przedawkowania Folinian wapnia jest swoistą odtrutką, neutralizującą toksyczne działania niepożądane metotreksatu. W razie przypadkowego przedawkowania, w ciągu godziny należy podać dożylnie lub domięśniowo dawkę folinianu wapnia równą lub większą od przyjętej dawki metotreksatu. Dawkowanie należy kontynuować do czasu zmniejszenia się stężenia metotreksatu w surowicy poniżej 10-7 mol/l. W razie znacznego przedawkowania konieczne może być nawodnienie i alkalizacja moczu, zapobiegające wytrącaniu metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Metotreksatu nie można skutecznie eliminować za pomocą konwencjonalnej hemodializy ani dializy otrzewnowej. Wykazano skuteczną eliminację metotreksatu z ustroju po zastosowaniu doraźnej, powtarzanej hemodializy wysokoprzepływowej.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX03 Przeciwreumatyczny produkt leczniczy przeznaczony do leczenia przewlekłych, zapalnych chorób reumatycznych oraz postaci wielostawowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów. Produkt immunomodulujący i przeciwzapalny stosowany w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna. Mechanizm działania Metotreksat zalicza się do antagonistów kwasu foliowego, leków cytotoksycznych określanych jako leki przeciwmetaboliczne. Działanie polega na kompetycyjnym hamowaniu reduktazy dihydrofolianowej i prowadzi do hamowania syntezy DNA. Jak dotąd nie ustalono czy skuteczność metotreksatu w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i przewlekłego zapalenia wielostawowego i choroby Leśniowskiego-Crohna wynika z działania przeciwzapalnego czy immunosupresyjnego ani w jakim zakresie wpływa to na zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia adenozyny w miejscu zapalenia pod wpływem leczenia metotreksatem.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Międzynarodowe wytyczne kliniczne odnoszą się do metotreksatu jako leku drugiego wyboru w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna u pacjentów, którzy nie tolerują lub nie odpowiadają na leczenie innymi środkami immunomodulującymi, jak azatiopryna (AZA) lub 6-merkaptopuryna (6-MP). Zdarzenia niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych z zastosowaniem metotreksatu w skumulowanych dawkach w chorobie Leśniowskiego-Crohna, nie wykazały różnicy w profilu bezpieczeństwa metotreksatu w porównaniu z obecnie znanym profilem. Z tego względu w innych wskazaniach takich jak choroby reumatyczne i niereumatyczne (patrz punkt 4.4 i 4.6), należy przedsięwziąć podobne środki ostrożności związane ze stosowaniem metotreksatu w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym metotreksat wchłania się z przewodu pokarmowego. Podczas stosowania niewielkich dawek (7,5 – 80 mg/m² powierzchni ciała) średnia dostępność biologiczna wynosi ok. 70%, jednak mogą występować różnice indywidualne u pacjenta i między pacjentami (25 – 100%). Maksymalne stężenie w surowicy występuje po 1 – 2 godzinach po podaniu. Dostępność biologiczna po podaniu podskórnym wynosi niemal 100%. Dystrybucja Metotreksat w 50% wiąże się z białkami surowicy. Po dystrybucji do tkanek duże stężenia (zwłaszcza w postaci poliglutaminów) mogą utrzymywać się przez tygodnie lub miesiące w wątrobie, nerkach i szczególnie w śledzionie. W przypadku stosowania niewielkich dawek minimalne ilości metotreksatu przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi średnio 6 – 7 godzin, jednak występuje znaczna zmienność (3 – 17 godzin).
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Okres półtrwania może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu u pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy). Metabolizm W przybliżeniu 10% dawki metotreksatu jest metabolizowane w wątrobie. Głównym metabolitem jest 7-hydroksymetotreksat. Eliminacja Lek jest wydalany w większości w niezmienionej postaci, głównie przez nerki, w mechanizmie przesączania kłębkowego i aktywnego wydalania w kanalikach proksymalnych. Około 5 – 20% metotreksatu i 1 – 5% 7-hydroksymetotreksatu wydalane jest z żółcią. Występuje znaczące krążenie wątrobowo-jelitowe. Zaburzenie czynności nerek powoduje istotne wydłużenie wydalania. Nie jest znany wpływ zaburzeń czynności wątroby na wydalanie.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat niekorzystnie wpływa na płodność, wykazuje działanie embrio- i fetotoksyczne oraz teratogenne. Metotreksat wykazuje działanie mutagenne in vivo i in vitro. Ponieważ nie prowadzono konwencjonalnych badań rakotwórczości, a dane dotyczące przewlekłej toksyczności u gryzoni są niejednoznaczne, metotreksat zalicza się do związków nieklasyfikowanych w zakresie działania kancerogennego u ludzi.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać ampułko-strzykawki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Rodzaj opakowania: Ampułko-strzykawka o objętości 1 ml ze szkła bezbarwnego (typu I) z zamocowaną igłą, zapakowana w blister, zamknięta korkiem z gumy chlorobutylowej (typu I), który wraz z trzonem z polistyrenu pełni funkcję tłoka. Ampułko-strzykawka o objętości 1 ml ze szkła bezbarwnego (typu I) z zamocowaną igłą, zapakowana w blister, zamknięta korkiem z gumy chlorobutylowej (typu I), który wraz z trzonem z polistyrenu pełni funkcję tłoka oraz systemu zabezpieczenia chroniącego przed skaleczeniem igłą i ponownym jej użyciem.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wielkość opakowań: Ampułko-strzykawki zawierające 0,15 ml, 0,20 ml, 0,25 ml, 0,30 ml, 0,35 ml, 0,40 ml, 0,45 ml, 0,50 ml, 0,55 ml lub 0,60 ml roztworu są dostępne w opakowaniach zawierających 1, 4, 5, 6, 10, 11, 12 lub 24 ampułko-strzykawki z zamocowanymi igłami do wstrzykiwań podskórnych. Ampułko-strzykawki zawierające 0,15 ml, 0,20 ml, 0,25 ml, 0,30 ml, 0,35 ml, 0,40 ml, 0,45 ml, 0,50 ml, 0,55 ml lub 0,60 ml roztworu są dostępne w opakowaniach kalendarzykowych zawierających 6 lub 12 ampułko-strzykawek z zamocowanymi igłami do wstrzykiwań podskórnych. Wszystkie wielkości opakowań opatrzone są podziałką. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Postępować z produktem leczniczym i usuwać zgodnie z miejscowymi przepisami. Kobiety w ciąży nie powinny stosować ani (lub) podawać produktu leczniczego Metex. Unikać kontaktu metotreksatu ze skórą i błonami śluzowymi.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Dane farmaceutyczne
W przypadku skażenia, zanieczyszczoną powierzchnię natychmiast obficie spłukać wodą. Wyłącznie do jednokrotnego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. W niektórych regionach w obrocie może znajdować się produkt leczniczy Metex z systemem zabezpieczenia chroniącym przed skaleczeniem igłą i ponownym jej użyciem. Instrukcja podania podskórnego produktu leczniczego Metex bez systemu zabezpieczenia Najbardziej odpowiednie miejsca do wstrzyknięcia: górna część uda, brzuch, z wyjątkiem okolicy pępka. Oczyścić wybrane miejsce podania i obszar wokół wybranego mydłem i wodą lub środkiem odkażającym. Zsunąć prostym ruchem ochronną plastikową nasadkę. Utworzyć fałd skóry lekko uciskając obszar w miejscu podania. Fałd skóry należy przytrzymać aż do wyjęcia igły ze skóry po wykonaniu wstrzyknięcia. Wkłuć igłę całkowicie w skórę pod kątem 90 stopni. Powoli naciskać tłok ampułko-strzykawki i wstrzyknąć płyn pod skórę.
CHPL leku Metex, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wyjąć igłę ze skóry pod takim samym kątem 90 stopni. Instrukcja podania podskórnego produktu leczniczego Metex z systemem zabezpieczenia Najbardziej odpowiednie miejsca do wstrzyknięcia: górna część uda, brzuch, z wyjątkiem okolicy pępka. Oczyścić wybrane miejsce podania i obszar wokół wybranego mydłem i wodą lub środkiem odkażającym. Zsunąć prostym ruchem ochronną plastikową nakładkę. Utworzyć fałd skóry lekko uciskając obszar w miejscu podania. Fałd skóry należy przytrzymać aż do wyjęcia igły ze skóry po wykonaniu wstrzyknięcia. Wkłuć igłę całkowicie w skórę pod kątem 90 stopni. Powoli naciskać tłok ampułko-strzykawki i wstrzyknąć płyn pod skórę. Wyjąć igłę ze skóry pod takim samym kątem 90 stopni. Ochronna osłona automatycznie zakrywa igłę. Uwaga: System zabezpieczenia uruchamiany przez zwolnienie osłony ochronnej będzie działać tylko w przypadku całkowitego opróżnienia strzykawki poprzez wciśnięcie tłoka w dół, aż do oporu.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Metotab 2,5 mg, tabletki Metotab 7,5 mg, tabletki Metotab 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Metotab 2,5 mg: jedna tabletka zawiera 2,5 mg metotreksatu (w postaci metotreksatu disodowego). Metotab 7,5 mg: jedna tabletka zawiera 7,5 mg metotreksatu (w postaci metotreksatu disodowego). Metotab 10 mg: jedna tabletka zawiera 10 mg metotreksatu (w postaci metotreksatu disodowego). Substancja pomocnicza: laktoza jednowodna Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki żółte, lekko nakrapiane, okrągłe, obustronnie wypukłe. Linia podziału na tabletkach o mocy 10 mg jest przeznaczona jedynie do oznakowania. Linia podziału nie jest przeznaczona do przełamywania tabletki.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Metotab jest wskazany do stosowania w leczeniu: Ciężkiej, aktywnej postaci reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów Ciężkiej i uogólnionej łuszczycy pospolitej, szczególnie plackowatej, u pacjentów dorosłych, którzy nie reagują na standardowe leczenie.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego Metotab (metotreksat) W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycy pospolitej, Metotab (metotreksat) należy przyjmować tylko raz na tydzień. Błędy dawkowania podczas stosowania produktu leczniczego Metotab (metotreksat) mogą spowodować wystąpienie ciężkich działań niepożądanych, w tym zgonu. Należy bardzo uważnie zapoznać się z treścią tego punktu Charakterystyki Produktu Leczniczego. Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. O całkowitym czasie trwania leczenia decyduje lekarz. Lekarz przepisujący produkt powinien upewnić się, że pacjent lub jego opiekun będzie w stanie przestrzegać schematu dawkowania raz na tydzień.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
Można rozważyć suplementację kwasu foliowego zgodnie z aktualnymi zaleceniami. Dorośli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów Zalecana dawka początkowa to 7,5 mg metotreksatu, podawana raz w tygodniu doustnie. W zależności od aktywności choroby u danego pacjenta oraz tolerancji leczenia, dawkę początkową można zwiększać o 2,5 mg do maksymalnej dawki 25 mg raz w tygodniu. Odpowiedzi na leczenie można oczekiwać po upływie około 4-8 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego efektu klinicznego, dawkę należy stopniowo zmniejszyć do możliwie najmniejszej, skutecznej dawki podtrzymującej. Pacjenci z łuszczyc? Zalecana dawka początkowa to 7,5 mg metotreksatu, podawana doustnie raz w tygodniu. Dawkę należy stopniowo zwiększać aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi, na ogół jednak nie należy przekraczać dawki 25 mg metotreksatu na tydzień. Odpowiedzi na leczenie można oczekiwać zazwyczaj po upływie 2-6 tygodni.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
Po uzyskaniu pożądanego efektu klinicznego, dawkę należy stopniowo zmniejszyć do możliwie najmniejszej, skutecznej dawki podtrzymującej. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Produkt Metotab należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dawkę należy dostosować w następujący sposób: Klirens kreatyniny (ml/min) ≥ 60: 100% Klirens kreatyniny (ml/min) 30-59: 50% Klirens kreatyniny (ml/min) < 30: Nie wolno stosować produktu Metotab Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z istotną chorobą wątroby występującą obecnie lub w przeszłości, szczególnie w przypadkach spowodowanych spożywaniem alkoholu, produkt Metotab należy stosować bardzo ostrożnie, lub zrezygnować z jego podawania. Jeśli stężenie bilirubiny wynosi > 5 mg/dl (85,5 µmol/l), stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku Zmniejszenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku należy rozważyć z uwagi na zmniejszającą się wraz z wiekiem czynność wątroby i nerek oraz zmniejszające się stężenia folianów. Sposób podawania Produkt Metotab należy przyjmować doustnie.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt Metotab jest przeciwwskazany w przypadku: nadwrażliwości na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, ciężkiego zaburzenia czynności wątroby (patrz także punkt 4.2), nadużywania alkoholu, ciężkiego zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min, patrz także punkt 4.2 i 4.4), występujących wcześniej dyskrazji krwi, takie jak hipoplazja szpiku, leukopenia, małopłytkowość lub znacząca niedokrwistość, ciężkich, ostrych lub przewlekłych zakażeń, takich jak gruźlica i zakażenie HIV lub innych zespołów niedoboru odporności, owrzodzeń jamy ustnej i rozpoznanej, czynnej choroby wrzodowej przewodu pokarmowego, ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.6), jednoczesnego szczepienia żywymi szczepionkami.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Lekarz przepisujący lek powinien się upewnić, że pacjent rozumie, że produkt leczniczy Metotab (metotreksat) należy przyjmować tylko raz w tygodniu. Pacjenta należy pouczyć, że bardzo ważne jest przestrzeganie zalecenia przyjmowania leku raz na tydzień. Pacjentów poddanych leczeniu należy monitorować tak, aby objawy możliwych działań toksycznych lub reakcji niepożądanych mogły być wykryte i poddane ocenie z jak najmniejszym opóźnieniem. Dlatego metotreksat powinien być podawany tylko przez lekarzy z wiedzą i doświadczeniem w zakresie stosowania leków z grupy antymetabolitów (lub pod ich nadzorem). Z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich, a nawet śmiertelnych reakcji toksycznych, należy udzielić pacjentom pełnej informacji dotyczącej zagrożeń i zalecanych środków ostrożności. Produkt Metotab zawiera laktozę jednowodną.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z rzadko występującą, dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Zalecane badania kontrolne i środki ostrożności w trakcie leczenia Przed rozpoczęciem stosowania metotreksatu po raz pierwszy lub wznowieniem leczenia po okresie przerwy Pełna morfologia krwi z oznaczeniem liczby płytek krwi, aktywność enzymów wątrobowych, bilirubiny, albumin w surowicy, zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej i parametry czynności nerek. Jeśli istnieją wskazania kliniczne, należy wykluczyć gruźlicę i zapalenie wątroby. W trakcie leczenia (co najmniej raz w miesiącu podczas pierwszych sześciu miesięcy, a następnie co trzy miesiące) Zwiększenie częstości badań kontrolnych należy rozważyć także w przypadku zwiększania dawki. Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykrycia zmian w obrębie błon śluzowych. Pełna morfologia krwi z oznaczeniem liczby płytek krwi.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zahamowanie czynności układu krwiotwórczego wywołane przez metotreksat może wystąpić nagle i po zastosowaniu pozornie bezpiecznych wielkości dawek. Każde znaczne zmniejszenie liczby krwinek białych lub płytek oznacza konieczność natychmiastowego zaprzestania leczenia i zastosowania odpowiedniego leczenia wspomagającego. Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania wszystkich objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia. Pacjenci przyjmujący jednocześnie leki, które mogą działać toksycznie na układ krwiotwórczy (np. leflunomid) powinni być poddawani ścisłej kontroli obrazu morfologicznego krwi i liczby płytek. Parametry czynnościowe wątroby: Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli występują utrzymujące się lub istotne nieprawidłowości parametrów prób wątrobowych, innych nieinwazyjnych badaniach oceniających stopień zwłóknienia wątroby lub biopsji wątroby.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U 13 – 20% pacjentów opisywano przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz do poziomu dwu- lub trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy. Utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. W przypadku utrzymującego się zwiększania aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Zmiany histologiczne, zwłóknienie i rzadziej marskość wątroby mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi parametrami prób wątrobowych. Występują przypadki marskości, gdzie aktywność aminotransferaz pozostaje w granicach normy. W związku z tym, w celu kontroli stanu wątroby, oprócz prób wątrobowych należy rozważyć nieinwazyjne metody diagnostyczne. Wykonanie biopsji wątroby należy rozważać w każdym przypadku indywidualnie uwzględniając choroby współistniejące, wywiad chorobowy i ryzyko związane z biopsją u pacjenta.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki ryzyka hepatotoksyczności obejmują nadmierne spożywanie alkoholu w przeszłości, utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, chorobę wątroby w przeszłości, dodatni wywiad rodzinny w kierunku dziedzicznych zaburzeń czynności wątroby, cukrzycę, otyłość i wcześniejsze narażenie na leki lub substancje o działaniu hepatotoksycznym oraz długotrwałe leczenie metotreksatem. W trakcie leczenia metotreksatem nie należy podawać innych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Nie wolno spożywać alkoholu (patrz punkty 4.3 i 4.5). U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym należy częściej wykonywać próby wątrobowe. Leczenie pacjentów z cukrzycą insulinozależną należy prowadzić z zachowaniem szczególnej ostrożności, gdyż w trakcie leczenia metotreksatem występowały pojedyncze przypadki marskości wątroby bez zwiększenia aktywności aminotransferaz.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność nerek należy kontrolować za pomocą parametrów czynnościowych nerek i ogólnego badania moczu. Ponieważ metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, w przypadku zaburzenia czynności nerek można się spodziewać zwiększenia stężenia metotreksatu w surowicy, co może prowadzić do wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. W przypadku, gdy czynność nerek może być zaburzona (np. u pacjentów w podeszłym wieku), badania kontrolne należy przeprowadzać częściej. Dotyczy to w szczególności pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze, które wpływają na wydalanie metotreksatu, lub które mogą prowadzić do uszkodzenia nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub wpływać na układ krwiotwórczy. Odwodnienie może także zwiększać toksyczność metotreksatu.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podtlenek azotu Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co skutkuje większą toksycznością np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresją czy zapaleniem jamy ustnej. Pomimo że działanie to można zmniejszyć poprzez podawanie folinianu wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. Alkohol, produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym, produkty lecznicze wykazujące toksyczność hematologiczn? Prawdopodobieństwo występowania działań hepatotoksycznych związanych ze stosowaniem metotreksatu zwiększa się w przypadku regularnego spożywania alkoholu i jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym (patrz punkt 4.4). Pacjentów stosujących jednocześnie inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym (np. leflunomid) należy uważnie monitorować.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Interakcje
Podobnie należy postępować w przypadku stosowania produktów leczniczych wykazujących toksyczność hematologiczną (np. leflunomid). Częstość występowania pancytopenii i hepatotoksyczności może się zwiększać podczas stosowania leflunomidu w połączeniu z metotreksatem. Leczenie skojarzone metotreksatem i retinoidami takimi, jak acytretyna lub etretynat, zwiększa ryzyko hepatotoksyczności. Antybiotyki doustne Antybiotyki doustne, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim spektrum działania antybakteryjnego mogą zakłócać krążenie wątrobowo-jelitowe poprzez hamowanie rozwoju jelitowej flory bakteryjnej lub blokowanie metabolizmu w komórkach bakteryjnych. Antybiotyki Antybiotyki takie, jak penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, ciprofloksacyna i cefalotyna, w niektórych przypadkach mogą zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, co może prowadzić do zwiększenia stężeń metotreksatu w surowicy, a następnie do działania toksycznego na układ krwiotwórczy i przewód pokarmowy.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Interakcje
Produkty lecznicze silnie wiążące się z białkami osocza Metotreksat wiąże się z białkami osocza i może być wypierany przez inne produkty lecznicze wiążące się z białkami, np. salicylany, leki hipoglikemizujące, diuretyki, sulfonamidy, difenylohydantoiny, tetracykliny, chloramfenikol, kwas p-aminobenzoesowy oraz leki przeciwzapalne o kwaśnym odczynie. Jednoczesne stosowanie może nasilać działania toksyczne. Probenecyd, słabe kwasy organiczne, pirazole i niesteroidowe leki przeciwzapalne Probenecyd, słabe kwasy organiczne, takie jak pętlowe leki moczopędne oraz pirazole (fenylobutazon) mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu. W związku z tym, należy oczekiwać zwiększonego stężenia w surowicy, co powoduje nasilenie toksyczności hematologicznej. Ryzyko nasilenia działania toksycznego występuje również w przypadku stosowania małych dawek metotreksatu w połączeniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi lub salicylanami.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Interakcje
Produkty lecznicze, które wywierają niekorzystny wpływ na szpik kostny Podczas stosowania produktów leczniczych, które mogą hamować czynność szpiku kostnego (np. sulfonamidy, trimetoprim + sulfametoksazol, chloramfenikol, pirymetamina), należy zwrócić uwagę na ryzyko znacznego upośledzenia hematopoezy. Produkty lecznicze wywołujące niedobór folianów Równoczesne stosowanie produktów wywołujących niedobór folianów (np. sulfonamidów, trimetoprimu z sulfametoksazolem) może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych metotreksatu. Zaleca się szczególną ostrożność w przypadku istniejącego niedoboru folianów. Inne przeciwreumatyczne produkty lecznicze Zazwyczaj nie należy obawiać się nasilenia działań toksycznych metotreksatu podczas jednoczesnego stosowania produktu Metotab z innymi przeciwreumatycznymi produktami leczniczymi (np. związki złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna).
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Interakcje
Sulfasalazyna Leczenie skojarzone metotreksatem i sulfasalazyną może zwiększać skuteczność metotreksatu, ale też nasilać działania niepożądane spowodowane hamowaniem syntezy kwasu foliowego przez sulfasalazynę, jednak takie niekorzystne skutki obserwowano tylko w rzadkich, indywidualnych przypadkach w trakcie wielu badań. Merkaptopuryna Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryny w osoczu, a zatem w przypadku skojarzonego stosowania metotreksatu i merkaptopuryny konieczne może być dostosowanie dawki. Inhibitory pompy protonowej Jednoczesne podawanie inhibitorów pompy protonowej, takich jak omeprazol lub pantoprazol, może prowadzić do wystąpienia interakcji: opisywano, że jednoczesne stosowanie metotreksatu i omeprazolu prowadziło do opóźnienia wydalania metotreksatu przez nerki. W jednym przypadku jednoczesne stosowanie z pantoprazolem powodowało hamowanie wydalania przez nerki metabolitu 7-hydroksymetotreksatu czemu towarzyszyły bóle mięśni i dreszcze.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Interakcje
Teofilina Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny; podczas jednoczesnego stosowania teofiliny z metotreksatem należy kontrolować stężenie teofiliny. Napoje zawierające kofeinę i teofilinę Podczas leczenia metotreksatem należy unikać spożywania nadmiernej ilości napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawa, napoje zawierające kofeinę, czarna herbata).
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym – antykoncepcja u kobiet Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 6 miesięcy od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn). U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem. Karmienie piersi? Metotreksat przenika do mleka ludzkiego w stężeniach, które stwarzają zagrożenie dla niemowlęcia.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W związku z tym, metotreksat jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie. Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas leczenia mogą wystąpić objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak uczucie zmęczenia i zawroty głowy. Produkt Metotab wywiera nieistotny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najpoważniejszych działań niepożądanych metotreksatu należą: supresja szpiku kostnego, toksyczność płucna, wątrobowa, nerkowa, neurotoksyczność, zdarzenia zatorowo-zakrzepowe, wstrząs anafilaktyczny i zespół Stevensa-Johnsona. Do najczęściej (bardzo często) obserwowanych działań niepożądanych metotreksatu należą zaburzenia żołądka i jelit, np. zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, ból brzucha, nudności, zmniejszenie łaknienia i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, np. podwyższona aktywność ALT, AST, bilirubiny i fosfatazy zasadowej. Inne często występujące działania niepożądane to leukopenia, niedokrwistość, trombopenia, ból głowy, zmęczenie, senność, zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub płuc często z towarzyszącą eozynofilią, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, osutka, rumień i świąd.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione są poniżej zgodnie z częstością występowania: Bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: Zapalenie gardła. Rzadko: Zakażenie (w tym reaktywacja utajonego zakażenia przewlekłego), posocznica, zapalenie spojówek. Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Zapalenie jamy ustnej, niestrawność, nudności, utrata łaknienia, ból brzucha. Często: Owrzodzenia jamy ustnej, biegunka. Niezbyt często: owrzodzenia i krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie jelit, wymioty, zapalenie trzustki. Rzadko: Zaburzenia wchłaniania, zapalenie dziąseł. Bardzo rzadko: Krwawe wymioty, obfite krwawienia, toksyczne rozszerzenie okrężnicy.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka, rumień, świąd. Niezbyt często: Fotouczulenie, wypadanie włosów, powiększenie guzków reumatycznych, owrzodzenie skóry, półpasiec, zapalenie naczyń, opryszczkowate wykwity skórne, pokrzywka. Rzadko: Przebarwienia skóry, wybroczyny, trądzik, podskórne wylewy krwi, alergiczne zapalenie naczyń. Bardzo rzadko: Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica rozpływna naskórka (zespół Lyella), przebarwienia paznokci, ostra zanokcica, czyraczność, teleangiektazje. Częstość nieznana: Łuszczenie się skóry (złuszczające zapalenie skóry). Zaburzenia ogólne Rzadko: Gorączka, pogorszenie gojenia się ran. Częstość nieznana: Osłabienie, obrzęk. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: Ujawnienie się cukrzycy. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: Depresja, splątanie. Rzadko: Wahania nastroju. Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy, zmęczenie, senność. Niezbyt często: Zawroty głowy, zaburzenia poznawcze.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
Bardzo rzadko: Ból, osłabienie mięśni, parestezje lub niedoczulica, zmiany odczuwania smaku (smak metaliczny), drgawki, objawy oponowe, ostre aseptyczne zapalenie opon mózgowych, porażenie. Częstość nieznana: Encefalopatia/leukoencefalopatia. Zaburzenia oka Rzadko: Zaburzenia widzenia. Bardzo rzadko: Upośledzenie wzroku, retinopatia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (zwiększona aktywność ALT, AST, fosfatazy zasadowej i bilirubiny). Niezbyt często: Marskość wątroby, zanik wątroby, włóknienie i zwyrodnienie tłuszczowe wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w surowicy. Rzadko: Ostre zapalenie wątroby. Bardzo rzadko: Niewydolność wątroby. Zaburzenia serca Rzadko: Zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponada serca. Zaburzenia naczyniowe Rzadko: Hipotonia, zdarzenia zatorowo-zakrzepowe.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Zapalenie płuc, zapalenie śródmiąższowe pęcherzyków płucnych lub płuc, często z towarzyszącą eozynofilią. Objawy wskazujące na potencjalnie ciężkie uszkodzenie płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc) to: suchy kaszel bez odkrztuszania wydzieliny, duszność i gorączka. Rzadko: Włóknienie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, duszność i astma oskrzelowa, wysięk opłucnowy. Częstość nieznana: Krwawienie z nosa, krwawienie pęcherzykowe. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość. Niezbyt często: Pancytopenia. Bardzo rzadko: Agranulocytoza, znaczne zahamowania czynności szpiku kostnego, zaburzenia limfoproliferacyjne (patrz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Częstość nieznana: Eozynofilia. Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: Reakcje uczuleniowe, wstrząs anafilaktyczny, hipogammaglobulinemia.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia mikcji. Rzadko: Niewydolność nerek, skąpomocz, bezmocz, zaburzenia elektrolitowe. Częstość nieznana: Białkomocz. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: Zapalenie i owrzodzenie pochwy. Bardzo rzadko: Utrata popędu płciowego, impotencja, ginekomastia, oligospermia, zaburzenia oogenezy, zaburzenia spermatogenezy, niepłodność, zaburzenia miesiączkowania, upławy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: Bóle stawów, bóle mięśni, osteoporoza. Rzadko: Złamania przeciążeniowe. Częstość nieznana: Martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych). Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy) Bardzo rzadko: Chłoniaki (patrz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”).
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Występowanie i stopień nasilenia działań niepożądanych zależy od wielkości dawki i częstości podawania. Ponieważ ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić nawet po zastosowaniu mniejszych dawek, niezmiernie istotne jest, aby lekarz regularnie i w krótkich odstępach czasu kontrolował stan pacjenta. Chłoniak i zaburzenia limfoproliferacyjne: notowano pojedyncze przypadki chłoniaka i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w kilku przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49- 21-301, Faks: +48 22 49- 21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie a) Objawy przedawkowania Działanie toksyczne metotreksatu dotyczy głównie układu krwiotwórczego. Notowano przypadki przedawkowania, w tym śmiertelne, w wyniku omyłkowego przyjmowania doustnie metotreksatu codziennie zamiast raz na tydzień. W tych przypadkach często zgłaszanymi objawami były reakcje hematologiczne i żołądkowo-jelitowe. b) Metody leczenia w przypadku przedawkowania Swoistą odtrutką jest folinian wapnia, który neutralizuje toksyczne działania niepożądane metotreksatu. W razie nieumyślnego przedawkowania, w ciągu godziny należy podać domięśniowo lub dożylnie dawkę folinianu wapnia równą lub większą od podanej dawki metotreksatu; leczenie takie należy kontynuować tak długo, aż stężenia metotreksatu w surowicy będą mniejsze niż 10-7 mol/l. W razie znacznego przedawkowania może zachodzić konieczność nawodnienia pacjenta i alkalizacji moczu, aby zapobiec wytrącaniu się metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Przedawkowanie
Nie wykazano zwiększonego wydalania metotreksatu pod wpływem hemodializy lub dializy otrzewnowej. Opisano skuteczne usuwanie metotreksatu z organizmu za pomocą doraźnej, przerywanej hemodializy z zastosowaniem wysokoprzepływowego dializatora.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX03. Przeciwreumatyczny produkt leczniczy przeznaczony do leczenia przewlekłych, zapalnych chorób reumatycznych i postaci wielostawowych młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów. Metotreksat jest antagonistą kwasu foliowego, który należy do grupy leków cytotoksycznych określanych jako antymetabolity. Działa on poprzez kompetycyjne hamowanie aktywności enzymu reduktazy dihydrofolianowej, hamując tym samym syntezę DNA. Nie wyjaśniono dotychczas, czy skuteczność metotreksatu w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i przewlekłego zapalenia wielostawowego związana jest z działaniem przeciwzapalnym czy immunosupresyjnym i w jakim stopniu zwiększenie przez metotreksat stężenia adenozyny w przestrzeni zewnątrzkomórkowej w miejscach objętych procesem zapalnym wpływa na efekt terapeutyczny.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Biodostępność metotreksatu jest dobra (80-100%) w małych dawkach stosowanych w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycy. Po podaniu doustnym, maksymalne stężenia metotreksatu w surowicy uzyskuje się po upływie 1-2 godzin. Występuje bardzo znaczna zmienność między- i wewnątrzosobnicza, w szczególności po dawkowaniu wielokrotnym. Około 50% metotreksatu występuje w postaci związanej z białkami surowicy. W wyniku dystrybucji produktu leczniczego w tkankach ustrojowych, duże stężenia poliglutaminów wykrywane są szczególnie w wątrobie, nerkach i śledzionie, gdzie mogą utrzymywać się przez kilka tygodni lub miesięcy. W przypadku stosowania małych dawek, metotreksat przenika do płynów ustrojowych w minimalnych ilościach. Średni, okres półtrwania końcowej fazy eliminacji wynosi 6-7 godzin i cechuje się znaczną zmiennością (3-17 godzin).
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Okres półtrwania może być wydłużony nawet 4-krotnie u pacjentów, u których występuje dodatkowa przestrzeń dystrybucji (wysięk opłucnowy, wodobrzusze). Około 10% podanej dawki metotreksatu jest metabolizowane w wątrobie. Głównym metabolitem jest 7-hydroksymetotreksat. Wydalanie, głównie w postaci niezmienionej, odbywa się drogą nerkową przez filtrację kłębuszkową i czynne wydzielanie w kanaliku bliższym nefronu. Około 5-20% metotreksatu i 1-5% 7-hydroksymetotreksatu wydala się z żółcią. Krążenie wątrobowo-jelitowe występuje w znacznym stopniu. U pacjentów z niewydolnością nerek wydalanie jest znacznie opóźnione. Nie wiadomo, czy niewydolność wątroby wpływa na zmniejszenie wydalania. Występuje bardzo znaczna zmienność między- i wewnątrzosobnicza, w szczególności po wielokrotnym dawkowaniu.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ metotreksatu na płodność, w tym toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu oraz występowanie wad wrodzonych. Metotreksat działa mutagennie w warunkach in vivo i in vitro. Ponieważ nie przeprowadzono konwencjonalnych badań dotyczących działania rakotwórczego, a badania toksyczności przewlekłej u gryzoni dają sprzeczne wyniki, metotreksat nie może być odpowiednio zaklasyfikowany pod względem potencjalnego działania rakotwórczego u ludzi.
CHPL leku Metotab 2,5 mg, tabletki, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia żelowana Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z HDPE lub PP, z wieczkiem z PP, zawierająca 10, 30, 50 lub 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Metotab 2,5 mg, tabletki Metotab 7,5 mg, tabletki Metotab 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Metotab 2,5 mg: jedna tabletka zawiera 2,5 mg metotreksatu (w postaci metotreksatu disodowego). Metotab 7,5 mg: jedna tabletka zawiera 7,5 mg metotreksatu (w postaci metotreksatu disodowego). Metotab 10 mg: jedna tabletka zawiera 10 mg metotreksatu (w postaci metotreksatu disodowego). Substancja pomocnicza: laktoza jednowodna Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki żółte, lekko nakrapiane, okrągłe, obustronnie wypukłe. Linia podziału na tabletkach o mocy 10 mg jest przeznaczona jedynie do oznakowania. Linia podziału nie jest przeznaczona do przełamywania tabletki.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Metotab jest wskazany do stosowania w leczeniu: Ciężkiej, aktywnej postaci reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów Ciężkiej i uogólnionej łuszczycy pospolitej, szczególnie plackowatej, u pacjentów dorosłych, którzy nie reagują na standardowe leczenie.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego Metotab (metotreksat) W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycy pospolitej, Metotab (metotreksat) należy przyjmować tylko raz na tydzień. Błędy dawkowania podczas stosowania produktu leczniczego Metotab (metotreksat) mogą spowodować wystąpienie ciężkich działań niepożądanych, w tym zgonu. Należy bardzo uważnie zapoznać się z treścią tego punktu Charakterystyki Produktu Leczniczego. Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. O całkowitym czasie trwania leczenia decyduje lekarz. Lekarz przepisujący produkt powinien upewnić się, że pacjent lub jego opiekun będzie w stanie przestrzegać schematu dawkowania raz na tydzień.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Dawkowanie
Można rozważyć suplementację kwasu foliowego zgodnie z aktualnymi zaleceniami. Dorośli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów Zalecana dawka początkowa to 7,5 mg metotreksatu, podawana raz w tygodniu doustnie. W zależności od aktywności choroby u danego pacjenta oraz tolerancji leczenia, dawkę początkową można zwiększać o 2,5 mg do maksymalnej dawki 25 mg raz w tygodniu. Odpowiedzi na leczenie można oczekiwać po upływie około 4-8 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego efektu klinicznego, dawkę należy stopniowo zmniejszyć do możliwie najmniejszej, skutecznej dawki podtrzymującej. Pacjenci z łuszczyc? Zalecana dawka początkowa to 7,5 mg metotreksatu, podawana doustnie raz w tygodniu. Dawkę należy stopniowo zwiększać aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi, na ogół jednak nie należy przekraczać dawki 25 mg metotreksatu na tydzień. Odpowiedzi na leczenie można oczekiwać zazwyczaj po upływie 2-6 tygodni.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Dawkowanie
Po uzyskaniu pożądanego efektu klinicznego, dawkę należy stopniowo zmniejszyć do możliwie najmniejszej, skutecznej dawki podtrzymującej. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Produkt Metotab należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dawkę należy dostosować w następujący sposób: Klirens kreatyniny (ml/min) ≥ 60: 100% Klirens kreatyniny (ml/min) 30-59: 50% Klirens kreatyniny (ml/min) < 30: Nie wolno stosować produktu Metotab Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z istotną chorobą wątroby występującą obecnie lub w przeszłości, szczególnie w przypadkach spowodowanych spożywaniem alkoholu, produkt Metotab należy stosować bardzo ostrożnie, lub zrezygnować z jego podawania. Jeśli stężenie bilirubiny wynosi > 5 mg/dl (85,5 µmol/l), stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku Zmniejszenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku należy rozważyć z uwagi na zmniejszającą się wraz z wiekiem czynność wątroby i nerek oraz zmniejszające się stężenia folianów. Sposób podawania Produkt Metotab należy przyjmować doustnie.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt Metotab jest przeciwwskazany w przypadku: nadwrażliwości na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, ciężkiego zaburzenia czynności wątroby (patrz także punkt 4.2), nadużywania alkoholu, ciężkiego zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min, patrz także punkt 4.2 i 4.4), występujących wcześniej dyskrazji krwi, takie jak hipoplazja szpiku, leukopenia, małopłytkowość lub znacząca niedokrwistość, ciężkich, ostrych lub przewlekłych zakażeń, takich jak gruźlica i zakażenie HIV lub innych zespołów niedoboru odporności, owrzodzeń jamy ustnej i rozpoznanej, czynnej choroby wrzodowej przewodu pokarmowego, ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.6), jednoczesnego szczepienia żywymi szczepionkami.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Lekarz przepisujący lek powinien się upewnić, że pacjent rozumie, że produkt leczniczy Metotab (metotreksat) należy przyjmować tylko raz w tygodniu. Pacjenta należy pouczyć, że bardzo ważne jest przestrzeganie zalecenia przyjmowania leku raz na tydzień. Pacjentów poddanych leczeniu należy monitorować tak, aby objawy możliwych działań toksycznych lub reakcji niepożądanych mogły być wykryte i poddane ocenie z jak najmniejszym opóźnieniem. Dlatego metotreksat powinien być podawany tylko przez lekarzy z wiedzą i doświadczeniem w zakresie stosowania leków z grupy antymetabolitów (lub pod ich nadzorem). Z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich, a nawet śmiertelnych reakcji toksycznych, należy udzielić pacjentom pełnej informacji dotyczącej zagrożeń i zalecanych środków ostrożności. Produkt Metotab zawiera laktozę jednowodną.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z rzadko występującą, dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Zalecane badania kontrolne i środki ostrożności w trakcie leczenia Przed rozpoczęciem stosowania metotreksatu po raz pierwszy lub wznowieniem leczenia po okresie przerwy: Pełna morfologia krwi z oznaczeniem liczby płytek krwi, aktywność enzymów wątrobowych, bilirubiny, albumin w surowicy, zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej i parametry czynności nerek. Jeśli istnieją wskazania kliniczne, należy wykluczyć gruźlicę i zapalenie wątroby. W trakcie leczenia (co najmniej raz w miesiącu podczas pierwszych sześciu miesięcy, a następnie co trzy miesiące): Zwiększenie częstości badań kontrolnych należy rozważyć także w przypadku zwiększania dawki. Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykrycia zmian w obrębie błon śluzowych. Pełna morfologia krwi z oznaczeniem liczby płytek krwi.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zahamowanie czynności układu krwiotwórczego wywołane przez metotreksat może wystąpić nagle i po zastosowaniu pozornie bezpiecznych wielkości dawek. Każde znaczne zmniejszenie liczby krwinek białych lub płytek oznacza konieczność natychmiastowego zaprzestania leczenia i zastosowania odpowiedniego leczenia wspomagającego. Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania wszystkich objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia. Pacjenci przyjmujący jednocześnie leki, które mogą działać toksycznie na układ krwiotwórczy (np. leflunomid) powinni być poddawani ścisłej kontroli obrazu morfologicznego krwi i liczby płytek. Parametry czynnościowe wątroby: Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli występują utrzymujące się lub istotne nieprawidłowości parametrów prób wątrobowych, innych nieinwazyjnych badaniach oceniających stopień zwłóknienia wątroby lub biopsji wątroby.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U 13 – 20% pacjentów opisywano przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz do poziomu dwu- lub trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy. Utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. W przypadku utrzymującego się zwiększania aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Zmiany histologiczne, zwłóknienie i rzadziej marskość wątroby mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi parametrami prób wątrobowych. Występują przypadki marskości, gdzie aktywność aminotransferaz pozostaje w granicach normy. W związku z tym, w celu kontroli stanu wątroby, oprócz prób wątrobowych należy rozważyć nieinwazyjne metody diagnostyczne. Wykonanie biopsji wątroby należy rozważać w każdym przypadku indywidualnie uwzględniając choroby współistniejące, wywiad chorobowy i ryzyko związane z biopsją u pacjenta.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki ryzyka hepatotoksyczności obejmują nadmierne spożywanie alkoholu w przeszłości, utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, chorobę wątroby w przeszłości, dodatni wywiad rodzinny w kierunku dziedzicznych zaburzeń czynności wątroby, cukrzycę, otyłość i wcześniejsze narażenie na leki lub substancje o działaniu hepatotoksycznym oraz długotrwałe leczenie metotreksatem. W trakcie leczenia metotreksatem nie należy podawać innych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Nie wolno spożywać alkoholu (patrz punkty 4.3 i 4.5). U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym należy częściej wykonywać próby wątrobowe. Leczenie pacjentów z cukrzycą insulinozależną należy prowadzić z zachowaniem szczególnej ostrożności, gdyż w trakcie leczenia metotreksatem występowały pojedyncze przypadki marskości wątroby bez zwiększenia aktywności aminotransferaz.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność nerek należy kontrolować za pomocą parametrów czynnościowych nerek i ogólnego badania moczu. Ponieważ metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, w przypadku zaburzenia czynności nerek można się spodziewać zwiększenia stężenia metotreksatu w surowicy, co może prowadzić do wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. W przypadku, gdy czynność nerek może być zaburzona (np. u pacjentów w podeszłym wieku), badania kontrolne należy przeprowadzać częściej. Dotyczy to w szczególności pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze, które wpływają na wydalanie metotreksatu, lub które mogą prowadzić do uszkodzenia nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub wpływać na układ krwiotwórczy. Odwodnienie może także zwiększać toksyczność metotreksatu.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podtlenek azotu Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co skutkuje większą toksycznością np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresją czy zapaleniem jamy ustnej. Pomimo że działanie to można zmniejszyć poprzez podawanie folinianu wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. Alkohol, produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym, produkty lecznicze wykazujące toksyczność hematologiczn? Prawdopodobieństwo występowania działań hepatotoksycznych związanych ze stosowaniem metotreksatu zwiększa się w przypadku regularnego spożywania alkoholu i jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym (patrz punkt 4.4). Pacjentów stosujących jednocześnie inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym (np. leflunomid) należy uważnie monitorować.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Interakcje
Podobnie należy postępować w przypadku stosowania produktów leczniczych wykazujących toksyczność hematologiczną (np. leflunomid). Częstość występowania pancytopenii i hepatotoksyczności może się zwiększać podczas stosowania leflunomidu w połączeniu z metotreksatem. Leczenie skojarzone metotreksatem i retinoidami takimi, jak acytretyna lub etretynat, zwiększa ryzyko hepatotoksyczności. Antybiotyki doustne Antybiotyki doustne, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim spektrum działania antybakteryjnego mogą zakłócać krążenie wątrobowo-jelitowe poprzez hamowanie rozwoju jelitowej flory bakteryjnej lub blokowanie metabolizmu w komórkach bakteryjnych. Antybiotyki Antybiotyki takie, jak penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, ciprofloksacyna i cefalotyna, w niektórych przypadkach mogą zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, co może prowadzić do zwiększenia stężeń metotreksatu w surowicy, a następnie do działania toksycznego na układ krwiotwórczy i przewód pokarmowy.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Interakcje
Produkty lecznicze silnie wiążące się z białkami osocza Metotreksat wiąże się z białkami osocza i może być wypierany przez inne produkty lecznicze wiążące się z białkami, np. salicylany, leki hipoglikemizujące, diuretyki, sulfonamidy, difenylohydantoiny, tetracykliny, chloramfenikol, kwas p-aminobenzoesowy oraz leki przeciwzapalne o kwaśnym odczynie. Jednoczesne stosowanie może nasilać działania toksyczne. Probenecyd, słabe kwasy organiczne, pirazole i niesteroidowe leki przeciwzapalne Probenecyd, słabe kwasy organiczne, takie jak pętlowe leki moczopędne oraz pirazole (fenylobutazon) mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu. W związku z tym, należy oczekiwać zwiększonego stężenia w surowicy, co powoduje nasilenie toksyczności hematologicznej. Ryzyko nasilenia działania toksycznego występuje również w przypadku stosowania małych dawek metotreksatu w połączeniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi lub salicylanami.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Interakcje
Produkty lecznicze, które wywierają niekorzystny wpływ na szpik kostny Podczas stosowania produktów leczniczych, które mogą hamować czynność szpiku kostnego (np. sulfonamidy, trimetoprim + sulfametoksazol, chloramfenikol, pirymetamina), należy zwrócić uwagę na ryzyko znacznego upośledzenia hematopoezy. Produkty lecznicze wywołujące niedobór folianów Równoczesne stosowanie produktów wywołujących niedobór folianów (np. sulfonamidów, trimetoprimu z sulfametoksazolem) może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych metotreksatu. Zaleca się szczególną ostrożność w przypadku istniejącego niedoboru folianów. Inne przeciwreumatyczne produkty lecznicze Zazwyczaj nie należy obawiać się nasilenia działań toksycznych metotreksatu podczas jednoczesnego stosowania produktu Metotab z innymi przeciwreumatycznymi produktami leczniczymi (np. związki złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna).
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Interakcje
Sulfasalazyna Leczenie skojarzone metotreksatem i sulfasalazyną może zwiększać skuteczność metotreksatu, ale też nasilać działania niepożądane spowodowane hamowaniem syntezy kwasu foliowego przez sulfasalazynę, jednak takie niekorzystne skutki obserwowano tylko w rzadkich, indywidualnych przypadkach w trakcie wielu badań. Merkaptopuryna Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryny w osoczu, a zatem w przypadku skojarzonego stosowania metotreksatu i merkaptopuryny konieczne może być dostosowanie dawki. Inhibitory pompy protonowej Jednoczesne podawanie inhibitorów pompy protonowej, takich jak omeprazol lub pantoprazol, może prowadzić do wystąpienia interakcji: opisywano, że jednoczesne stosowanie metotreksatu i omeprazolu prowadziło do opóźnienia wydalania metotreksatu przez nerki. W jednym przypadku jednoczesne stosowanie z pantoprazolem powodowało hamowanie wydalania przez nerki metabolitu 7-hydroksymetotreksatu czemu towarzyszyły bóle mięśni i dreszcze.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Interakcje
Teofilina Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny; podczas jednoczesnego stosowania teofiliny z metotreksatem należy kontrolować stężenie teofiliny. Napoje zawierające kofeinę i teofilinę Podczas leczenia metotreksatem należy unikać spożywania nadmiernej ilości napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawa, napoje zawierające kofeinę, czarna herbata).
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym – antykoncepcja u kobiet Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 6 miesięcy od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn). U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem. Karmienie piersi? Metotreksat przenika do mleka ludzkiego w stężeniach, które stwarzają zagrożenie dla niemowlęcia.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W związku z tym, metotreksat jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie. Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas leczenia mogą wystąpić objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak uczucie zmęczenia i zawroty głowy. Produkt Metotab wywiera nieistotny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najpoważniejszych działań niepożądanych metotreksatu należą: supresja szpiku kostnego, toksyczność płucna, wątrobowa, nerkowa, neurotoksyczność, zdarzenia zatorowo-zakrzepowe, wstrząs anafilaktyczny i zespół Stevensa-Johnsona. Do najczęściej (bardzo często) obserwowanych działań niepożądanych metotreksatu należą zaburzenia żołądka i jelit, np. zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, ból brzucha, nudności, zmniejszenie łaknienia i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, np. podwyższona aktywność ALT, AST, bilirubiny i fosfatazy zasadowej. Inne często występujące działania niepożądane to leukopenia, niedokrwistość, trombopenia, ból głowy, zmęczenie, senność, zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub płuc często z towarzyszącą eozynofilią, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, osutka, rumień i świąd.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione są poniżej zgodnie z częstością występowania: Bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: Zapalenie gardła. Rzadko: Zakażenie (w tym reaktywacja utajonego zakażenia przewlekłego), posocznica, zapalenie spojówek. Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Zapalenie jamy ustnej, niestrawność, nudności, utrata łaknienia, ból brzucha. Często: Owrzodzenia jamy ustnej, biegunka. Niezbyt często: owrzodzenia i krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie jelit, wymioty, zapalenie trzustki. Rzadko: Zaburzenia wchłaniania, zapalenie dziąseł. Bardzo rzadko: Krwawe wymioty, obfite krwawienia, toksyczne rozszerzenie okrężnicy.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka, rumień, świąd. Niezbyt często: Fotouczulenie, wypadanie włosów, powiększenie guzków reumatycznych, owrzodzenie skóry, półpasiec, zapalenie naczyń, opryszczkowate wykwity skórne, pokrzywka. Rzadko: Przebarwienia skóry, wybroczyny, trądzik, podskórne wylewy krwi, alergiczne zapalenie naczyń. Bardzo rzadko: Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica rozpływna naskórka (zespół Lyella), przebarwienia paznokci, ostra zanokcica, czyraczność, teleangiektazje. Częstość nieznana: Łuszczenie się skóry (złuszczające zapalenie skóry). Zaburzenia ogólne Rzadko: Gorączka, pogorszenie gojenia się ran. Częstość nieznana: Osłabienie, obrzęk. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: Ujawnienie się cukrzycy. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: Depresja, splątanie. Rzadko: Wahania nastroju. Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy, zmęczenie, senność. Niezbyt często: Zawroty głowy, zaburzenia poznawcze.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Działania niepożądane
Bardzo rzadko: Ból, osłabienie mięśni, parestezje lub niedoczulica, zmiany odczuwania smaku (smak metaliczny), drgawki, objawy oponowe, ostre aseptyczne zapalenie opon mózgowych, porażenie. Częstość nieznana: Encefalopatia/leukoencefalopatia. Zaburzenia oka Rzadko: Zaburzenia widzenia. Bardzo rzadko: Upośledzenie wzroku, retinopatia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (zwiększona aktywność ALT, AST, fosfatazy zasadowej i bilirubiny). Niezbyt często: Marskość wątroby, zanik wątroby, włóknienie i zwyrodnienie tłuszczowe wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w surowicy. Rzadko: Ostre zapalenie wątroby. Bardzo rzadko: Niewydolność wątroby. Zaburzenia serca Rzadko: Zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponada serca. Zaburzenia naczyniowe Rzadko: Hipotonia, zdarzenia zatorowo-zakrzepowe.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Zapalenie płuc, zapalenie śródmiąższowe pęcherzyków płucnych lub płuc, często z towarzyszącą eozynofilią. Objawy wskazujące na potencjalnie ciężkie uszkodzenie płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc) to: suchy kaszel bez odkrztuszania wydzieliny, duszność i gorączka. Rzadko: Włóknienie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, duszność i astma oskrzelowa, wysięk opłucnowy. Częstość nieznana: Krwawienie z nosa, krwawienie pęcherzykowe. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość. Niezbyt często: Pancytopenia. Bardzo rzadko: Agranulocytoza, znaczne zahamowania czynności szpiku kostnego, zaburzenia limfoproliferacyjne (patrz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Częstość nieznana: Eozynofilia. Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: Reakcje uczuleniowe, wstrząs anafilaktyczny, hipogammaglobulinemia.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia mikcji. Rzadko: Niewydolność nerek, skąpomocz, bezmocz, zaburzenia elektrolitowe. Częstość nieznana: Białkomocz. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: Zapalenie i owrzodzenie pochwy. Bardzo rzadko: Utrata popędu płciowego, impotencja, ginekomastia, oligospermia, zaburzenia oogenezy, zaburzenia spermatogenezy, niepłodność, zaburzenia miesiączkowania, upławy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: Bóle stawów, bóle mięśni, osteoporoza. Rzadko: Złamania przeciążeniowe. Częstość nieznana: Martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych). Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy) Bardzo rzadko: Chłoniaki (patrz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”).
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Występowanie i stopień nasilenia działań niepożądanych zależy od wielkości dawki i częstości podawania. Ponieważ ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić nawet po zastosowaniu mniejszych dawek, niezmiernie istotne jest, aby lekarz regularnie i w krótkich odstępach czasu kontrolował stan pacjenta. Chłoniak i zaburzenia limfoproliferacyjne: notowano pojedyncze przypadki chłoniaka i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w kilku przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49- 21-301, Faks: +48 22 49- 21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie a) Objawy przedawkowania Działanie toksyczne metotreksatu dotyczy głównie układu krwiotwórczego. Notowano przypadki przedawkowania, w tym śmiertelne, w wyniku omyłkowego przyjmowania doustnie metotreksatu codziennie zamiast raz na tydzień. W tych przypadkach często zgłaszanymi objawami były reakcje hematologiczne i żołądkowo-jelitowe. b) Metody leczenia w przypadku przedawkowania Swoistą odtrutką jest folinian wapnia, który neutralizuje toksyczne działania niepożądane metotreksatu. W razie nieumyślnego przedawkowania, w ciągu godziny należy podać domięśniowo lub dożylnie dawkę folinianu wapnia równą lub większą od podanej dawki metotreksatu; leczenie takie należy kontynuować tak długo, aż stężenia metotreksatu w surowicy będą mniejsze niż 10-7 mol/l. W razie znacznego przedawkowania może zachodzić konieczność nawodnienia pacjenta i alkalizacji moczu, aby zapobiec wytrącaniu się metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Przedawkowanie
Nie wykazano zwiększonego wydalania metotreksatu pod wpływem hemodializy lub dializy otrzewnowej. Opisano skuteczne usuwanie metotreksatu z organizmu za pomocą doraźnej, przerywanej hemodializy z zastosowaniem wysokoprzepływowego dializatora.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX03. Przeciwreumatyczny produkt leczniczy przeznaczony do leczenia przewlekłych, zapalnych chorób reumatycznych i postaci wielostawowych młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów. Metotreksat jest antagonistą kwasu foliowego, który należy do grupy leków cytotoksycznych określanych jako antymetabolity. Działa on poprzez kompetycyjne hamowanie aktywności enzymu reduktazy dihydrofolianowej, hamując tym samym syntezę DNA. Nie wyjaśniono dotychczas, czy skuteczność metotreksatu w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i przewlekłego zapalenia wielostawowego związana jest z działaniem przeciwzapalnym czy immunosupresyjnym i w jakim stopniu zwiększenie przez metotreksat stężenia adenozyny w przestrzeni zewnątrzkomórkowej w miejscach objętych procesem zapalnym wpływa na efekt terapeutyczny.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Biodostępność metotreksatu jest dobra (80-100%) w małych dawkach stosowanych w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycy. Po podaniu doustnym, maksymalne stężenia metotreksatu w surowicy uzyskuje się po upływie 1-2 godzin. Występuje bardzo znaczna zmienność między- i wewnątrzosobnicza, w szczególności po dawkowaniu wielokrotnym. Około 50% metotreksatu występuje w postaci związanej z białkami surowicy. W wyniku dystrybucji produktu leczniczego w tkankach ustrojowych, duże stężenia poliglutaminów wykrywane są szczególnie w wątrobie, nerkach i śledzionie, gdzie mogą utrzymywać się przez kilka tygodni lub miesięcy. W przypadku stosowania małych dawek, metotreksat przenika do płynów ustrojowych w minimalnych ilościach. Średni, okres półtrwania końcowej fazy eliminacji wynosi 6-7 godzin i cechuje się znaczną zmiennością (3-17 godzin).
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Okres półtrwania może być wydłużony nawet 4-krotnie u pacjentów, u których występuje dodatkowa przestrzeń dystrybucji (wysięk opłucnowy, wodobrzusze). Około 10% podanej dawki metotreksatu jest metabolizowane w wątrobie. Głównym metabolitem jest 7-hydroksymetotreksat. Wydalanie, głównie w postaci niezmienionej, odbywa się drogą nerkową przez filtrację kłębuszkową i czynne wydzielanie w kanaliku bliższym nefronu. Około 5-20% metotreksatu i 1-5% 7-hydroksymetotreksatu wydala się z żółcią. Krążenie wątrobowo-jelitowe występuje w znacznym stopniu. U pacjentów z niewydolnością nerek wydalanie jest znacznie opóźnione. Nie wiadomo, czy niewydolność wątroby wpływa na zmniejszenie wydalania. Występuje bardzo znaczna zmienność między- i wewnątrzosobnicza, w szczególności po wielokrotnym dawkowaniu.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ metotreksatu na płodność, w tym toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu oraz występowanie wad wrodzonych. Metotreksat działa mutagennie w warunkach in vivo i in vitro. Ponieważ nie przeprowadzono konwencjonalnych badań dotyczących działania rakotwórczego, a badania toksyczności przewlekłej u gryzoni dają sprzeczne wyniki, metotreksat nie może być odpowiednio zaklasyfikowany pod względem potencjalnego działania rakotwórczego u ludzi.
CHPL leku Metotab 7,5 mg, tabletki, 7,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia żelowana Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z HDPE lub PP, z wieczkiem z PP, zawierająca 10, 30, 50 lub 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Metotab 2,5 mg, tabletki Metotab 7,5 mg, tabletki Metotab 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Metotab 2,5 mg: jedna tabletka zawiera 2,5 mg metotreksatu (w postaci metotreksatu disodowego). Metotab 7,5 mg: jedna tabletka zawiera 7,5 mg metotreksatu (w postaci metotreksatu disodowego). Metotab 10 mg: jedna tabletka zawiera 10 mg metotreksatu (w postaci metotreksatu disodowego). Substancja pomocnicza: laktoza jednowodna Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki żółte, lekko nakrapiane, okrągłe, obustronnie wypukłe. Linia podziału na tabletkach o mocy 10 mg jest przeznaczona jedynie do oznakowania. Linia podziału nie jest przeznaczona do przełamywania tabletki.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Metotab jest wskazany do stosowania w leczeniu: Ciężkiej, aktywnej postaci reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów Ciężkiej i uogólnionej łuszczycy pospolitej, szczególnie plackowatej, u pacjentów dorosłych, którzy nie reagują na standardowe leczenie.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego Metotab (metotreksat) W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycy pospolitej, Metotab (metotreksat) należy przyjmować tylko raz na tydzień. Błędy dawkowania podczas stosowania produktu leczniczego Metotab (metotreksat) mogą spowodować wystąpienie ciężkich działań niepożądanych, w tym zgonu. Należy bardzo uważnie zapoznać się z treścią tego punktu Charakterystyki Produktu Leczniczego. Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. O całkowitym czasie trwania leczenia decyduje lekarz. Lekarz przepisujący produkt powinien upewnić się, że pacjent lub jego opiekun będzie w stanie przestrzegać schematu dawkowania raz na tydzień.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
Można rozważyć suplementację kwasu foliowego zgodnie z aktualnymi zaleceniami. Dorośli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów Zalecana dawka początkowa to 7,5 mg metotreksatu, podawana raz w tygodniu doustnie. W zależności od aktywności choroby u danego pacjenta oraz tolerancji leczenia, dawkę początkową można zwiększać o 2,5 mg do maksymalnej dawki 25 mg raz w tygodniu. Odpowiedzi na leczenie można oczekiwać po upływie około 4-8 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego efektu klinicznego, dawkę należy stopniowo zmniejszyć do możliwie najmniejszej, skutecznej dawki podtrzymującej. Pacjenci z łuszczyc? Zalecana dawka początkowa to 7,5 mg metotreksatu, podawana doustnie raz w tygodniu. Dawkę należy stopniowo zwiększać aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi, na ogół jednak nie należy przekraczać dawki 25 mg metotreksatu na tydzień. Odpowiedzi na leczenie można oczekiwać zazwyczaj po upływie 2-6 tygodni.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
Po uzyskaniu pożądanego efektu klinicznego, dawkę należy stopniowo zmniejszyć do możliwie najmniejszej, skutecznej dawki podtrzymującej. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Produkt Metotab należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dawkę należy dostosować w następujący sposób: Klirens kreatyniny (ml/min) ≥ 60: 100% Klirens kreatyniny (ml/min) 30-59: 50% Klirens kreatyniny (ml/min) < 30: Nie wolno stosować produktu Metotab Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z istotną chorobą wątroby występującą obecnie lub w przeszłości, szczególnie w przypadkach spowodowanych spożywaniem alkoholu, produkt Metotab należy stosować bardzo ostrożnie, lub zrezygnować z jego podawania. Jeśli stężenie bilirubiny wynosi > 5 mg/dl (85,5 µmol/l), stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku Zmniejszenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku należy rozważyć z uwagi na zmniejszającą się wraz z wiekiem czynność wątroby i nerek oraz zmniejszające się stężenia folianów. Sposób podawania Produkt Metotab należy przyjmować doustnie.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt Metotab jest przeciwwskazany w przypadku: nadwrażliwości na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, ciężkiego zaburzenia czynności wątroby (patrz także punkt 4.2), nadużywania alkoholu, ciężkiego zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min, patrz także punkt 4.2 i 4.4), występujących wcześniej dyskrazji krwi, takie jak hipoplazja szpiku, leukopenia, małopłytkowość lub znacząca niedokrwistość, ciężkich, ostrych lub przewlekłych zakażeń, takich jak gruźlica i zakażenie HIV lub innych zespołów niedoboru odporności, owrzodzeń jamy ustnej i rozpoznanej, czynnej choroby wrzodowej przewodu pokarmowego, ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.6), jednoczesnego szczepienia żywymi szczepionkami.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Lekarz przepisujący lek powinien się upewnić, że pacjent rozumie, że produkt leczniczy Metotab (metotreksat) należy przyjmować tylko raz w tygodniu. Pacjenta należy pouczyć, że bardzo ważne jest przestrzeganie zalecenia przyjmowania leku raz na tydzień. Pacjentów poddanych leczeniu należy monitorować tak, aby objawy możliwych działań toksycznych lub reakcji niepożądanych mogły być wykryte i poddane ocenie z jak najmniejszym opóźnieniem. Dlatego metotreksat powinien być podawany tylko przez lekarzy z wiedzą i doświadczeniem w zakresie stosowania leków z grupy antymetabolitów (lub pod ich nadzorem). Z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich, a nawet śmiertelnych reakcji toksycznych, należy udzielić pacjentom pełnej informacji dotyczącej zagrożeń i zalecanych środków ostrożności. Produkt Metotab zawiera laktozę jednowodną.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z rzadko występującą, dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Zalecane badania kontrolne i środki ostrożności w trakcie leczenia Przed rozpoczęciem stosowania metotreksatu po raz pierwszy lub wznowieniem leczenia po okresie przerwy: Pełna morfologia krwi z oznaczeniem liczby płytek krwi, aktywność enzymów wątrobowych, bilirubiny, albumin w surowicy, zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej i parametry czynności nerek. Jeśli istnieją wskazania kliniczne, należy wykluczyć gruźlicę i zapalenie wątroby. W trakcie leczenia (co najmniej raz w miesiącu podczas pierwszych sześciu miesięcy, a następnie co trzy miesiące): Zwiększenie częstości badań kontrolnych należy rozważyć także w przypadku zwiększania dawki. Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykrycia zmian w obrębie błon śluzowych. Pełna morfologia krwi z oznaczeniem liczby płytek krwi.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Zahamowanie czynności układu krwiotwórczego wywołane przez metotreksat może wystąpić nagle i po zastosowaniu pozornie bezpiecznych wielkości dawek. Każde znaczne zmniejszenie liczby krwinek białych lub płytek oznacza konieczność natychmiastowego zaprzestania leczenia i zastosowania odpowiedniego leczenia wspomagającego. Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania wszystkich objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia. Pacjenci przyjmujący jednocześnie leki, które mogą działać toksycznie na układ krwiotwórczy (np. leflunomid) powinni być poddawani ścisłej kontroli obrazu morfologicznego krwi i liczby płytek. Parametry czynnościowe wątroby: Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli występują utrzymujące się lub istotne nieprawidłowości parametrów prób wątrobowych, innych nieinwazyjnych badaniach oceniających stopień zwłóknienia wątroby lub biopsji wątroby.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
U 13 – 20% pacjentów opisywano przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz do poziomu dwu- lub trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy. Utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. W przypadku utrzymującego się zwiększania aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Zmiany histologiczne, zwłóknienie i rzadziej marskość wątroby mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi parametrami prób wątrobowych. Występują przypadki marskości, gdzie aktywność aminotransferaz pozostaje w granicach normy. W związku z tym, w celu kontroli stanu wątroby, oprócz prób wątrobowych należy rozważyć nieinwazyjne metody diagnostyczne. Wykonanie biopsji wątroby należy rozważać w każdym przypadku indywidualnie uwzględniając choroby współistniejące, wywiad chorobowy i ryzyko związane z biopsją u pacjenta.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki ryzyka hepatotoksyczności obejmują nadmierne spożywanie alkoholu w przeszłości, utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, chorobę wątroby w przeszłości, dodatni wywiad rodzinny w kierunku dziedzicznych zaburzeń czynności wątroby, cukrzycę, otyłość i wcześniejsze narażenie na leki lub substancje o działaniu hepatotoksycznym oraz długotrwałe leczenie metotreksatem. W trakcie leczenia metotreksatem nie należy podawać innych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Nie wolno spożywać alkoholu (patrz punkty 4.3 i 4.5). U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym należy częściej wykonywać próby wątrobowe. Leczenie pacjentów z cukrzycą insulinozależną należy prowadzić z zachowaniem szczególnej ostrożności, gdyż w trakcie leczenia metotreksatem występowały pojedyncze przypadki marskości wątroby bez zwiększenia aktywności aminotransferaz.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność nerek należy kontrolować za pomocą parametrów czynnościowych nerek i ogólnego badania moczu. Ponieważ metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, w przypadku zaburzenia czynności nerek można się spodziewać zwiększenia stężenia metotreksatu w surowicy, co może prowadzić do wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. W przypadku, gdy czynność nerek może być zaburzona (np. u pacjentów w podeszłym wieku), badania kontrolne należy przeprowadzać częściej. Dotyczy to w szczególności pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze, które wpływają na wydalanie metotreksatu, lub które mogą prowadzić do uszkodzenia nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub wpływać na układ krwiotwórczy. Odwodnienie może także zwiększać toksyczność metotreksatu.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podtlenek azotu: Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co skutkuje większą toksycznością np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresją czy zapaleniem jamy ustnej. Pomimo że działanie to można zmniejszyć poprzez podawanie folinianu wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. Alkohol, produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym, produkty lecznicze wykazujące toksyczność hematologiczną: Prawdopodobieństwo występowania działań hepatotoksycznych związanych ze stosowaniem metotreksatu zwiększa się w przypadku regularnego spożywania alkoholu i jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym (patrz punkt 4.4). Pacjentów stosujących jednocześnie inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym (np. leflunomid) należy uważnie monitorować.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Interakcje
Podobnie należy postępować w przypadku stosowania produktów leczniczych wykazujących toksyczność hematologiczną (np. leflunomid). Częstość występowania pancytopenii i hepatotoksyczności może się zwiększać podczas stosowania leflunomidu w połączeniu z metotreksatem. Antybiotyki doustne: Antybiotyki doustne, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim spektrum działania antybakteryjnego mogą zakłócać krążenie wątrobowo-jelitowe poprzez hamowanie rozwoju jelitowej flory bakteryjnej lub blokowanie metabolizmu w komórkach bakteryjnych. Antybiotyki: Antybiotyki takie, jak penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, ciprofloksacyna i cefalotyna, w niektórych przypadkach mogą zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, co może prowadzić do zwiększenia stężeń metotreksatu w surowicy, a następnie do działania toksycznego na układ krwiotwórczy i przewód pokarmowy.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Interakcje
Produkty lecznicze silnie wiążące się z białkami osocza: Metotreksat wiąże się z białkami osocza i może być wypierany przez inne produkty lecznicze wiążące się z białkami, np. salicylany, leki hipoglikemizujące, diuretyki, sulfonamidy, difenylohydantoiny, tetracykliny, chloramfenikol, kwas p-aminobenzoesowy oraz leki przeciwzapalne o kwaśnym odczynie. Jednoczesne stosowanie może nasilać działania toksyczne. Probenecyd, słabe kwasy organiczne, pirazole i niesteroidowe leki przeciwzapalne: Probenecyd, słabe kwasy organiczne, takie jak pętlowe leki moczopędne oraz pirazole (fenylobutazon) mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu. W związku z tym, należy oczekiwać zwiększonego stężenia w surowicy, co powoduje nasilenie toksyczności hematologicznej. Ryzyko nasilenia działania toksycznego występuje również w przypadku stosowania małych dawek metotreksatu w połączeniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi lub salicylanami.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Interakcje
Produkty lecznicze, które wywierają niekorzystny wpływ na szpik kostny: Podczas stosowania produktów leczniczych, które mogą hamować czynność szpiku kostnego (np. sulfonamidy, trimetoprim + sulfametoksazol, chloramfenikol, pirymetamina), należy zwrócić uwagę na ryzyko znacznego upośledzenia hematopoezy. Produkty lecznicze wywołujące niedobór folianów: Równoczesne stosowanie produktów wywołujących niedobór folianów (np. sulfonamidów, trimetoprimu z sulfametoksazolem) może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych metotreksatu. Zaleca się szczególną ostrożność w przypadku istniejącego niedoboru folianów. Inne przeciwreumatyczne produkty lecznicze: Zazwyczaj nie należy obawiać się nasilenia działań toksycznych metotreksatu podczas jednoczesnego stosowania produktu Metotab z innymi przeciwreumatycznymi produktami leczniczymi (np. związki złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna).
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Interakcje
Sulfasalazyna: Leczenie skojarzone metotreksatem i sulfasalazyną może zwiększać skuteczność metotreksatu, ale też nasilać działania niepożądane spowodowane hamowaniem syntezy kwasu foliowego przez sulfasalazynę, jednak takie niekorzystne skutki obserwowano tylko w rzadkich, indywidualnych przypadkach w trakcie wielu badań. Merkaptopuryna: Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryny w osoczu, a zatem w przypadku skojarzonego stosowania metotreksatu i merkaptopuryny konieczne może być dostosowanie dawki. Inhibitory pompy protonowej: Jednoczesne podawanie inhibitorów pompy protonowej, takich jak omeprazol lub pantoprazol, może prowadzić do wystąpienia interakcji: opisywano, że jednoczesne stosowanie metotreksatu i omeprazolu prowadziło do opóźnienia wydalania metotreksatu przez nerki. W jednym przypadku jednoczesne stosowanie z pantoprazolem powodowało hamowanie wydalania przez nerki metabolitu 7-hydroksymetotreksatu czemu towarzyszyły bóle mięśni i dreszcze.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Interakcje
Teofilina: Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny; podczas jednoczesnego stosowania teofiliny z metotreksatem należy kontrolować stężenie teofiliny. Napoje zawierające kofeinę i teofilinę: Podczas leczenia metotreksatem należy unikać spożywania nadmiernej ilości napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawa, napoje zawierające kofeinę, czarna herbata).
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym – antykoncepcja u kobiet Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 6 miesięcy od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn). U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem. Karmienie piersi? Metotreksat przenika do mleka ludzkiego w stężeniach, które stwarzają zagrożenie dla niemowlęcia.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W związku z tym, metotreksat jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie. Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas leczenia mogą wystąpić objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak uczucie zmęczenia i zawroty głowy. Produkt Metotab wywiera nieistotny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najpoważniejszych działań niepożądanych metotreksatu należą: supresja szpiku kostnego, toksyczność płucna, wątrobowa, nerkowa, neurotoksyczność, zdarzenia zatorowo-zakrzepowe, wstrząs anafilaktyczny i zespół Stevensa-Johnsona. Do najczęściej (bardzo często) obserwowanych działań niepożądanych metotreksatu należą zaburzenia żołądka i jelit, np. zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, ból brzucha, nudności, zmniejszenie łaknienia i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, np. podwyższona aktywność ALT, AST, bilirubiny i fosfatazy zasadowej. Inne często występujące działania niepożądane to leukopenia, niedokrwistość, trombopenia, ból głowy, zmęczenie, senność, zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub płuc często z towarzyszącą eozynofilią, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, osutka, rumień i świąd.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione są poniżej zgodnie z częstością występowania: Bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: Zapalenie gardła. Rzadko: Zakażenie (w tym reaktywacja utajonego zakażenia przewlekłego), posocznica, zapalenie spojówek. Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Zapalenie jamy ustnej, niestrawność, nudności, utrata łaknienia, ból brzucha. Często: Owrzodzenia jamy ustnej, biegunka. Niezbyt często: owrzodzenia i krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie jelit, wymioty, zapalenie trzustki. Rzadko: Zaburzenia wchłaniania, zapalenie dziąseł. Bardzo rzadko: Krwawe wymioty, obfite krwawienia, toksyczne rozszerzenie okrężnicy.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka, rumień, świąd. Niezbyt często: Fotouczulenie, wypadanie włosów, powiększenie guzków reumatycznych, owrzodzenie skóry, półpasiec, zapalenie naczyń, opryszczkowate wykwity skórne, pokrzywka. Rzadko: Przebarwienia skóry, wybroczyny, trądzik, podskórne wylewy krwi, alergiczne zapalenie naczyń. Bardzo rzadko: Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica rozpływna naskórka (zespół Lyella), przebarwienia paznokci, ostra zanokcica, czyraczność, teleangiektazje. Częstość nieznana: Łuszczenie się skóry (złuszczające zapalenie skóry). Zaburzenia ogólne Rzadko: Gorączka, pogorszenie gojenia się ran. Częstość nieznana: Osłabienie, obrzęk. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: Ujawnienie się cukrzycy. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: Depresja, splątanie. Rzadko: Wahania nastroju. Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy, zmęczenie, senność. Niezbyt często: Zawroty głowy, zaburzenia poznawcze.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Bardzo rzadko: Ból, osłabienie mięśni, parestezje lub niedoczulica, zmiany odczuwania smaku (smak metaliczny), drgawki, objawy oponowe, ostre aseptyczne zapalenie opon mózgowych, porażenie. Częstość nieznana: Encefalopatia/leukoencefalopatia. Zaburzenia oka Rzadko: Zaburzenia widzenia. Bardzo rzadko: Upośledzenie wzroku, retinopatia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (zwiększona aktywność ALT, AST, fosfatazy zasadowej i bilirubiny). Niezbyt często: Marskość wątroby, zanik wątroby, włóknienie i zwyrodnienie tłuszczowe wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w surowicy. Rzadko: Ostre zapalenie wątroby. Bardzo rzadko: Niewydolność wątroby. Zaburzenia serca Rzadko: Zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponada serca. Zaburzenia naczyniowe Rzadko: Hipotonia, zdarzenia zatorowo-zakrzepowe.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Zapalenie płuc, zapalenie śródmiąższowe pęcherzyków płucnych lub płuc, często z towarzyszącą eozynofilią. Objawy wskazujące na potencjalnie ciężkie uszkodzenie płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc) to: suchy kaszel bez odkrztuszania wydzieliny, duszność i gorączka. Rzadko: Włóknienie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, duszność i astma oskrzelowa, wysięk opłucnowy. Częstość nieznana: Krwawienie z nosa, krwawienie pęcherzykowe. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość. Niezbyt często: Pancytopenia. Bardzo rzadko: Agranulocytoza, znaczne zahamowania czynności szpiku kostnego, zaburzenia limfoproliferacyjne (patrz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Częstość nieznana: Eozynofilia. Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: Reakcje uczuleniowe, wstrząs anafilaktyczny, hipogammaglobulinemia.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia mikcji. Rzadko: Niewydolność nerek, skąpomocz, bezmocz, zaburzenia elektrolitowe. Częstość nieznana: Białkomocz. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: Zapalenie i owrzodzenie pochwy. Bardzo rzadko: Utrata popędu płciowego, impotencja, ginekomastia, oligospermia, zaburzenia oogenezy, zaburzenia spermatogenezy, niepłodność, zaburzenia miesiączkowania, upławy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: Bóle stawów, bóle mięśni, osteoporoza. Rzadko: Złamania przeciążeniowe. Częstość nieznana: Martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych). Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy) Bardzo rzadko: Chłoniaki (patrz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”).
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Występowanie i stopień nasilenia działań niepożądanych zależy od wielkości dawki i częstości podawania. Ponieważ ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić nawet po zastosowaniu mniejszych dawek, niezmiernie istotne jest, aby lekarz regularnie i w krótkich odstępach czasu kontrolował stan pacjenta. Chłoniak i zaburzenia limfoproliferacyjne: notowano pojedyncze przypadki chłoniaka i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w kilku przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49- 21-301, Faks: +48 22 49- 21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie a) Objawy przedawkowania Działanie toksyczne metotreksatu dotyczy głównie układu krwiotwórczego. Notowano przypadki przedawkowania, w tym śmiertelne, w wyniku omyłkowego przyjmowania doustnie metotreksatu codziennie zamiast raz na tydzień. W tych przypadkach często zgłaszanymi objawami były reakcje hematologiczne i żołądkowo-jelitowe. b) Metody leczenia w przypadku przedawkowania Swoistą odtrutką jest folinian wapnia, który neutralizuje toksyczne działania niepożądane metotreksatu. W razie nieumyślnego przedawkowania, w ciągu godziny należy podać domięśniowo lub dożylnie dawkę folinianu wapnia równą lub większą od podanej dawki metotreksatu; leczenie takie należy kontynuować tak długo, aż stężenia metotreksatu w surowicy będą mniejsze niż 10-7 mol/l. W razie znacznego przedawkowania może zachodzić konieczność nawodnienia pacjenta i alkalizacji moczu, aby zapobiec wytrącaniu się metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Przedawkowanie
Nie wykazano zwiększonego wydalania metotreksatu pod wpływem hemodializy lub dializy otrzewnowej. Opisano skuteczne usuwanie metotreksatu z organizmu za pomocą doraźnej, przerywanej hemodializy z zastosowaniem wysokoprzepływowego dializatora.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX03. Przeciwreumatyczny produkt leczniczy przeznaczony do leczenia przewlekłych, zapalnych chorób reumatycznych i postaci wielostawowych młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów. Metotreksat jest antagonistą kwasu foliowego, który należy do grupy leków cytotoksycznych określanych jako antymetabolity. Działa on poprzez kompetycyjne hamowanie aktywności enzymu reduktazy dihydrofolianowej, hamując tym samym syntezę DNA. Nie wyjaśniono dotychczas, czy skuteczność metotreksatu w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i przewlekłego zapalenia wielostawowego związana jest z działaniem przeciwzapalnym czy immunosupresyjnym i w jakim stopniu zwiększenie przez metotreksat stężenia adenozyny w przestrzeni zewnątrzkomórkowej w miejscach objętych procesem zapalnym wpływa na efekt terapeutyczny.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Biodostępność metotreksatu jest dobra (80-100%) w małych dawkach stosowanych w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycy. Po podaniu doustnym, maksymalne stężenia metotreksatu w surowicy uzyskuje się po upływie 1-2 godzin. Występuje bardzo znaczna zmienność między- i wewnątrzosobnicza, w szczególności po dawkowaniu wielokrotnym. Około 50% metotreksatu występuje w postaci związanej z białkami surowicy. W wyniku dystrybucji produktu leczniczego w tkankach ustrojowych, duże stężenia poliglutaminów wykrywane są szczególnie w wątrobie, nerkach i śledzionie, gdzie mogą utrzymywać się przez kilka tygodni lub miesięcy. W przypadku stosowania małych dawek, metotreksat przenika do płynów ustrojowych w minimalnych ilościach. Średni, okres półtrwania końcowej fazy eliminacji wynosi 6-7 godzin i cechuje się znaczną zmiennością (3-17 godzin).
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Okres półtrwania może być wydłużony nawet 4-krotnie u pacjentów, u których występuje dodatkowa przestrzeń dystrybucji (wysięk opłucnowy, wodobrzusze). Około 10% podanej dawki metotreksatu jest metabolizowane w wątrobie. Głównym metabolitem jest 7-hydroksymetotreksat. Wydalanie, głównie w postaci niezmienionej, odbywa się drogą nerkową przez filtrację kłębuszkową i czynne wydzielanie w kanaliku bliższym nefronu. Około 5-20% metotreksatu i 1-5% 7-hydroksymetotreksatu wydala się z żółcią. Krążenie wątrobowo-jelitowe występuje w znacznym stopniu. U pacjentów z niewydolnością nerek wydalanie jest znacznie opóźnione. Nie wiadomo, czy niewydolność wątroby wpływa na zmniejszenie wydalania. Występuje bardzo znaczna zmienność między- i wewnątrzosobnicza, w szczególności po wielokrotnym dawkowaniu.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ metotreksatu na płodność, w tym toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu oraz występowanie wad wrodzonych. Metotreksat działa mutagennie w warunkach in vivo i in vitro. Ponieważ nie przeprowadzono konwencjonalnych badań dotyczących działania rakotwórczego, a badania toksyczności przewlekłej u gryzoni dają sprzeczne wyniki, metotreksat nie może być odpowiednio zaklasyfikowany pod względem potencjalnego działania rakotwórczego u ludzi.
CHPL leku Metotab 10 mg, tabletki, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia żelowana Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z HDPE lub PP, z wieczkiem z PP, zawierająca 10, 30, 50 lub 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Metex PEN, 7,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 10 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 12,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 15 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 17,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 20 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 22,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 25 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 27,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 30 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,15 ml roztworu zawiera 7,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,20 ml roztworu zawiera 10 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,25 ml roztworu zawiera 12,5 mg metotreksatu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,30 ml roztworu zawiera 15 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,35 ml roztworu zawiera 17,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,40 ml roztworu zawiera 20 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,45 ml roztworu zawiera 22,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,50 ml roztworu zawiera 25 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,55 ml roztworu zawiera 27,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,60 ml roztworu zawiera 30 mg metotreksatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Klarowny roztwór barwy żółtobrązowej.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wskazania do stosowania produktu leczniczego Metex PEN obejmują: czynne, reumatoidalne zapalenie stawów u dorosłych pacjentów, wielostawowe postacie ciężkiego, czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jeżeli odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) jest niewystarczająca, umiarkowana i ciężka łuszczyca u dorosłych pacjentów, którzy są kandydatami do terapii ogólnoustrojowej i ciężkie łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych, choroba Leśniowskiego-Crohna o przebiegu łagodnym do umiarkowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z glikokortykosteroidami u dorosłych pacjentów, u których występuje oporność bądź nietolerancja na tiopuryny.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu Metex PEN (metotreksat) W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i choroby Leśniowskiego-Crohna produkt Metex PEN (metotreksat) należy stosować wyłącznie raz na tydzień. Błędy w dawkowaniu podczas stosowania produktu Metex PEN (metotreksat) mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Należy bardzo uważnie przeczytać ten punkt Charakterystyki Produktu Leczniczego. Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Jeśli pacjent samodzielnie podaje sobie metotreksat, należy go nauczyć właściwej techniki wykonywania wstrzyknięć i przeszkolić w tym zakresie. Pierwsze wstrzyknięcie produktu leczniczego Metex PEN należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem lekarza.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Dawkowanie
Metex PEN podaje się raz w tygodniu. Należy wyraźnie poinformować pacjenta o dawkowaniu produktu leczniczego raz w tygodniu. Zaleca się wstrzykiwanie produktu leczniczego w tym samym dniu każdego tygodnia. U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy) wydalanie metotreksatu ulega wydłużeniu. U pacjentów należących do tej grupy konieczne jest ścisłe monitorowanie objawów toksycznych oraz zmniejszenie dawki, a niekiedy przerwanie stosowania metotreksatu (patrz punkt 5.2 i 4.4). 4.3 Dawkowanie Dawkowanie u dorosłych pacjentów z rozpoznaniem reumatoidalnego zapalenia stawów Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz w tygodniu, podskórnie. W zależności od zaawansowania choroby i indywidualnej tolerancji leczenia, początkową dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg na tydzień. Nie należy stosować dawki większej niż 25 mg produktu na tydzień.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Dawkowanie
Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia powinny wystąpić po upływie około 4 – 8 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. 4.4 Dawkowanie u dzieci i młodzieży Dawkowanie u dzieci i młodzieży poniżej 16 roku życia, z rozpoznaniem postaci wielostawowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów Zalecana dawka wynosi 10-15 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu. W leczeniu przypadków nie poddających się terapii, dawka tygodniowa może zostać zwiększona do 20 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu. Jednak, jeżeli dawka zostanie zwiększona, zaleca się zwiększenie częstości obserwacji. Z uwagi na ograniczoną ilość danych dotyczących dożylnego podawania produktu u dzieci i młodzieży, podawanie pozajelitowe powinno odbywać się wyłącznie podskórnie.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Dawkowanie
Pacjentów z rozpoznaniem młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów należy zawsze kierować do reumatologa specjalizującego się w leczeniu dzieci i młodzieży. Stosowanie produktu u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie jest zalecane ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.4). 4.5 Dawkowanie u pacjentów z rozpoznaniem łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów W celu wykrycia reakcji idiosynkratycznych zaleca się na tydzień przed rozpoczęciem leczenia podanie pozajelitowo dawki próbnej 5 – 10 mg. Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz w tygodniu, podskórnie. Dawkę metotreksatu należy stopniowo zwiększać, jednak nie należy przekraczać dawki 25 mg tygodniowo. Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia na ogół powinny wystąpić po upływie około 2 – 6 tygodni.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Dawkowanie
Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. 4.6 Maksymalna dawka tygodniowa W razie konieczności dawkę należy zwiększyć, jednak generalnie nie powinna ona przekraczać maksymalnej zalecanej dawki tygodniowej 25 mg. W wyjątkowych przypadkach większa dawka może być uzasadniona klinicznie, jednak ze względu na znaczący wzrost toksyczności nie powinna przekraczać maksymalnej dawki tygodniowej 30 mg metotreksatu. 4.7 Dawkowanie u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna Leczenie początkowe: 25 mg/tydzień podawane podskórnie. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie 8 do 12 tygodni. Leczenie podtrzymujące: 15 mg/tydzień podawane podskórnie. Brak wystarczającego doświadczenia u dzieci i młodzieży, aby móc zalecić stosowanie produktu leczniczego Metex PEN w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Dawkowanie
4.8 Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Metex PEN u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Schemat modyfikacji dawkowania: Klirens kreatyniny (ml/min) Dawka ≥ 60 100% 30 – 59 50% < 30 Nie stosować produktu leczniczego Metex PEN Patrz punkt 4.3. 4.9 Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy zachować szczególną ostrożność lub zrezygnować ze stosowania metotreksatu u pacjentów z obecnym lub wcześniejszym rozpoznaniem istotnej klinicznie choroby wątroby (szczególnie poalkoholowej choroby wątroby). Stężenie bilirubiny wynoszące > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) jest przeciwwskazaniem do stosowania metotreksatu. Pełny wykaz przeciwwskazań, patrz punkt 4.3. 4.10 Pacjenci w podeszłym wieku Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku, u których występuje zmniejszenie czynności wątroby i nerek oraz zmniejszenie zapasu kwasu foliowego następujące wraz z wiekiem.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Dawkowanie
4.11 Pacjenci z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni Wśród pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni okres półtrwania metotreksatu może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu. Dlatego konieczne może być zmniejszenie dawki lub niekiedy odstąpienie od metotreksatu (patrz punkt 5.2 i 4.4). 4.12 Sposób podawania Produkt leczniczy wyłącznie do jednorazowego użycia. Metex PEN roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu może być podawany wyłącznie podskórnie. Łączny czas trwania leczenia ustala lekarz. Poniżej podano wskazówki, jak używać Metex PEN roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Należy pamiętać o zużyciu całej zawartości. Instrukcja podania podskórnego produktu leczniczego Metex PEN z żółtą nasadką i żółtym przyciskiem do wstrzykiwania (automatyczny wstrzykiwacz trójetapowy) Najbardziej odpowiednie miejsca do wstrzyknięcia obejmują: górną część uda, brzuch z wyjątkiem okolicy pępka.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Przeciwwskazania do stosowania produktu leczniczego Metex PEN obejmują: nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2), nadużywanie alkoholu, ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min, patrz punkt 4.2 i punkt 4.4), rozpoznane dyskrazje krwi, np. hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna klinicznie niedokrwistość, ciężkie, ostre lub przewlekłe zakażenia, np. gruźlica, zakażenie HIV lub inne zespoły niedoboru odporności, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i rozpoznanie czynnej choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy, ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6), równoczesne szczepienie żywymi szczepionkami.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy wyraźnie poinformować pacjentów, że produkt leczniczy należy podawać raz w tygodniu, a nie codziennie. Podczas leczenia należy nadzorować stan pacjentów, aby jak najszybciej wykryć i ocenić ewentualne objawy toksyczne lub działania niepożądane. Dlatego stosowanie metotreksatu powinno być rozpoczęte i prowadzone pod nadzorem lekarza dysponującego wiedzą i doświadczeniem w zakresie stosowania leków przeciwmetabolicznych. Ze względu na możliwość ciężkich lub nawet śmiertelnych reakcji toksycznych, lekarz powinien wyczerpująco poinformować pacjenta o istniejących zagrożeniach i zalecanych środkach ostrożności. Zalecane badania i środki ostrożności Przed rozpoczęciem leczenia lub ponownym włączeniem metotreksatu po przerwie w leczeniu: Morfologia krwi ze wzorem odsetkowym i określeniem liczby płytek krwi, badanie aktywności enzymów wątrobowych, stężenia bilirubiny, albuminy w surowicy, zdjęcie RTG klatki piersiowej i badania czynności nerek.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli istnieją wskazania kliniczne, należy wykluczyć gruźlicę i żółtaczkę. W trakcie leczenia: Poniższe badania należy wykonywać co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie, następnie co dwa tygodnie przez kolejny miesiąc, potem w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta co najmniej raz w miesiącu przez następnych sześć miesięcy, a następnie przynajmniej co trzy miesiące. Częstsze badania kontrolne należy także rozważyć podczas zwiększania dawki. Szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku badania kontrolne należy wykonywać w krótszych odstępach czasu, w celu wykrycia wczesnych objawów toksyczności. Badanie jamy ustnej i gardła w zakresie zmian błon śluzowych. Morfologia krwi ze wzorem odsetkowym i badaniem płytek krwi. Nawet dawki metotreksatu uważane za bezpieczne mogą nagle wywołać zahamowanie hematopoezy.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego znaczne zmniejszenie liczby białych krwinek lub płytek krwi oznacza konieczność natychmiastowego odstąpienia produktu leczniczego i włączenie odpowiedniego leczenia wspomagającego. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszystkich objawów i dolegliwości sugerujących możliwość zakażenia. U pacjentów przyjmujących równocześnie produkty lecznicze o działaniu hematotoksycznym (np. leflunomid) należy ściśle kontrolować morfologię krwi i liczbę płytek krwi. 3. Próby wątrobowe Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli występują utrzymujące się lub istotne nieprawidłowości w wynikach prób wątrobowych, innych nieinwazyjnych badaniach oceniających stopień zwłóknienia wątroby lub biopsji wątroby. U 13 – 20% pacjentów opisywano przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz do poziomu dwu- lub trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. W przypadku utrzymującego się zwiększania aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Zmiany histologiczne, zwłóknienie i rzadziej marskość wątroby mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi wynikami prób wątrobowych. Występują przypadki marskości, gdzie aktywność aminotransferaz pozostaje w granicach normy. W związku z tym, w celu kontroli stanu wątroby, oprócz prób wątrobowych należy rozważyć nieinwazyjne metody diagnostyczne. Wykonanie biopsji wątroby należy rozważać w każdym przypadku indywidualnie uwzględniając choroby współistniejące, wywiad chorobowy i ryzyko związane z biopsją u pacjenta.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki ryzyka hepatotoksyczności obejmują nadmierne spożywanie alkoholu w przeszłości, utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, chorobę wątroby w przeszłości, dodatni wywiad rodzinny w kierunku dziedzicznych zaburzeń czynności wątroby, cukrzycę, otyłość i wcześniejsze narażenie na leki lub substancje o działaniu hepatotoksycznym oraz długotrwałe leczenie metotreksatem. W trakcie leczenia metotreksatem nie należy podawać innych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym, jeżeli nie jest to bezwzględnie wskazane. Należy unikać spożywania alkoholu (patrz punkty 4.3 i 4.5). U pacjentów przyjmujących równocześnie inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym należy częściej wykonywać próby wątrobowe. Leczenie pacjentów z cukrzycą insulinozależną należy prowadzić z zachowaniem szczególnej ostrożności, gdyż w trakcie leczenia metotreksatem występowały pojedyncze przypadki marskości wątroby bez zwiększenia aktywności aminotransferaz. 4.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy wykonywać badania czynności nerek i badanie ogólne moczu Aby monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.2 i 4.3). Metotreksat jest usuwany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek można oczekiwać zwiększenia stężenia leku w surowicy i możliwości wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. U osób zagrożonych pogorszeniem czynności nerek (np. u osób w podeszłym wieku) należy częściej wykonywać badania kontrolne. Jest to szczególnie istotne w przypadku równoczesnego stosowania innych produktów leczniczych wpływających na wydalanie metotreksatu, powodujących uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub potencjalnie prowadzących do zaburzania krwiotworzenia. Odwodnienie może również nasilać działania toksyczne metotreksatu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podtlene k azotu Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co skutkuje większą toksycznością, np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresję czy zapalenie m jamy ustnej. Pomimo że działanie to można zmniejszyć poprzez podawanie folinianu wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. Alkohol, produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym i produkty lecznicze o działaniu hematotoksycznym Ryzyko działania hepatotoksycznego metotreksatu jest zwiększone w przypadku regularnego spożywania alkoholu i równoczesnego stosowania innych hepatotoksycznych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4). Pacjentów równocześnie przyjmujących produkty lecznicze wykazujące działanie hepatotoksyczne (np. leflunomid) należy objąć ścisłą obserwacją.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Interakcje
Należy również brać pod uwagę powyższe działania w przypadku skojarzonego stosowania produktów leczniczych wywołujących toksyczność hematologiczną (np. leflunomid, azatiopryna, retinoidy, sulfasalazyna). Skojarzone stosowanie leflunomidu i metotreksatu może zwiększać częstość występowania pancytopenii oraz objawów hepatotoksycznych. Skojarzone stosowanie metotreksatu i retinoidów (np. acytretyna, etretynat) zwiększa ryzyko objawów hepatotoksycznych. Antybiotyki doustne Antybiotyki doustne (np. tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim spektrum działania) mogą zakłócać krążenie wątrobowo-jelitowe, poprzez hamowanie wzrostu flory jelitowej lub poprzez supresję metabolizmu bakterii. Antybiotyki Antybiotyki (np. penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna i cefalotyna) mogą, w pojedynczych przypadkach, zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Interakcje
Może to prowadzić do zwiększenia stężenia metotreksatu w surowicy, wystąpienia hematotoksyczności i toksycznych objawów ze strony przewodu pokarmowego. Produkty lecznicze silnie wiążące białka osocza Metotreksat wiąże się z białkami osocza i może być wypierany przez inne leki wiążące białka, np. pochodne kwasu salicylowego, leki hipoglikemizujące, diuretyki, sulfonamidy, pochodne difenylohydantoiny, tetracykliny, chloramfenikol, kwas p-aminobenzoesowy oraz leki przeciwzapalne o kwaśnym odczynie. Równoczesne stosowanie może nasilać działania toksyczne. Probenecyd, słabe kwasy organiczne, pirazole oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne Probenecyd, słabe kwasy organiczne (np. diuretyki pętlowe i pirazole [fenylobutazon]) mogą powodować spowolnienie wydalania metotreksatu. Można przyjąć, że w efekcie nastąpi zwiększenie stężenia leku w surowicy i nasilenie działań toksycznych na układ krwiotwórczy.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Interakcje
Skojarzone stosowanie niewielkich dawek metotreksatu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub salicylanów może nasilać działania toksyczne. Produkty lecznicze, które wywierają niekorzystny wpływ na szpik kostny W przypadku stosowania produktów leczniczych o możliwym szkodliwym działaniu na szpik (np. sulfonamidy, trymetoprym/sulfametoksazol, chloramfenikol, pirymetamina) należy zwrócić uwagę na możliwość znacznego upośledzenia hematopoezy. Produkty lecznicze powodujące niedobór kwasu foliowego Równoczesne stosowanie produktów powodujących niedobór kwasu foliowego (np. sulfonamidy, trymetoprym/sulfametoksazol), może nasilać toksyczność metotreksatu. Zatem zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z obecnością niedoboru kwasu foliowego. Produkty zawierające kwas foliowy lub kwas folinowy Produkty witaminowe lub inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy i ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Interakcje
Inne przeciwreumatyczne produkty lecznicze Generalnie nie przewiduje się zwiększenia toksyczności metotreksatu podczas skojarzonego stosowania produktu leczniczego Metex PEN z innymi przeciwreumatycznymi produktami leczniczymi (np. związki złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna). Cyklosporyna Cyklosporyna może zwiększyć skuteczność i toksyczność metotreksatu. Istnieje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Ponadto istnieje biologiczne prawdopodobieństwo nadmiernego zmniejszenia odporności i związanych z nią powikłań. Sulfasalazyna Skojarzone stosowanie metotreksatu i sulfasalazyny może poprawiać skuteczność metotreksatu i nasilać działania niepożądane wskutek hamowania syntezy kwasu foliowego przez sulfasalazynę. Jednak w licznych badaniach tego rodzaju działania niepożądane obserwowano sporadycznie.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Interakcje
Merkaptopuryna Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryny w osoczu, a zatem w przypadku skojarzonego stosowania metotreksatu i merkaptopuryny konieczne może być zmniejszenie dawki. Inhibitory pompy protonowej Równoczesne stosowanie inhibitorów pomp protonowych (np. omeprazolu lub pantoprazolu) może prowadzić do następujących interakcji: równoczesne stosowanie metotreksatu i omeprazolu prowadziło do wydłużenia wydalania metotreksatu przez nerki, równoczesne stosowanie z pantoprazolem spowalniało wydalanie nerkowe metabolitu 7-hydorksymetotreksatu; w jednym przypadku opisywano bóle i drżenie mięśniowe. Teofilina Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny; podczas równoczesnego stosowania teofiliny z metotreksatem należy kontrolować stężenie teofiliny. Napoje zawierające kofeinę lub teofilinę Podczas leczenia metotreksatem należy unikać nadmiernego spożycia napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawa, napoje zawierające kofeinę, czarna herbata).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 miesięcy od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Ciąża Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn). U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem. Karmienie piersi? Metotreksat przenika do mleka ludzkiego.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W związku z możliwymi ciężkimi działaniami niepożądanymi u niemowląt karmionych piersią Metex PEN jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy przerwać karmienie piersią przed i podczas stosowania produktu leczniczego. Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Metex PEN wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia mogą wystąpić objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, np. zmęczenie i zawroty głowy.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najpoważniejszych działań niepożądanych metotreksatu należą: supresja szpiku kostnego, toksyczność płucna, wątrobowa, nerkowa, neurotoksyczność, zdarzenia zatorowo-zakrzepowe, wstrząs anafilaktyczny i zespół Stevensa-Johnsona. Do najczęściej (bardzo często) obserwowanych działań niepożądanych metotreksatu należą zaburzenia żołądka i jelit, np. zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, ból brzucha, nudności, zmniejszenie łaknienia i nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych, np. podwyższona aktywność AlAT, AspAT, bilirubiny i fosfatazy zasadowej. Inne często występujące działania niepożądane to leukopenia, anemia, trombopenia, ból głowy, zmęczenie, senność, zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub płuc często z towarzyszącą eozynofilią, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, osutka, rumień i świąd.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczna lista działań niepożądanych Najistotniejsze działania niepożądane obejmują supresję układu krwiotwórczego i zaburzenia ze strony układu pokarmowego. W opisie działań niepożądanych stosuje się następujące przedziały częstości występowania: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: zapalenie gardła. Rzadko: zakażenie (w tym reaktywacja utajonego zakażenia przewlekłego), posocznica, zapalenie spojówek. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Bardzo rzadko: chłoniak (patrz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość. Niezbyt często: pancytopenia.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Działania niepożądane
Bardzo rzadko: agranulocytoza, silne zahamowanie czynności szpiku kostnego, zaburzenia limfoproliferacyjne (patrz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Nieznana: eozynofilia. Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: reakcje uczuleniowe, wstrząs anafilaktyczny, hipogammaglobulinemia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: ujawnienie się cukrzycy. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: depresja, splątanie. Rzadko: wahania nastroju. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy, zmęczenie, senność. Niezbyt często: zawroty głowy. Bardzo rzadko: ból, osłabienie mięśni lub parestezje lub niedoczulica, zmiany w odczuwaniu smaku (metaliczny posmak), drgawki, odczyn oponowy, ostre aseptyczne zapalenie opon mózgowych, porażenie. Nieznana: encefalopatia/leukoencefalopatia. Zaburzenia oka Rzadko: zaburzenia widzenia. Bardzo rzadko: upośledzenie wzroku, retinopatia. Zaburzenia serca Rzadko: zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponada osierdzia.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe Rzadko: hipotonia, incydenty zatorowo-zakrzepowe. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub płuc często z towarzyszącą eozynofilią. Objawy wskazujące na możliwość poważnego uszkodzenia płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc): suchy kaszel bez odpluwania, duszność i gorączka. Rzadko: zwłóknienie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, duszność i astma oskrzelowa, nacieki opłucnowe. Nieznana: krwawienie z nosa, krwawienie pęcherzykowe. Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, nudności, zmniejszenie łaknienia, ból brzucha. Często: owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka. Niezbyt często: owrzodzenia i krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie jelit, wymioty, zapalenie trzustki. Rzadko: zapalenie dziąseł. Bardzo rzadko: krwawe wymioty, krwotok, toksyczne rozdęcie okrężnicy.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych (patrz punkt 4.4) Bardzo często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (podwyższona aktywność AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej i bilirubiny). Niezbyt często: marskość wątroby, zwłóknienie i zwyrodnienie tłuszczowe wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w surowicy. Rzadko: ostre zapalenie wątroby. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: osutka, rumień, świąd. Niezbyt często: nadwrażliwość na światło, utrata owłosienia, wzrost guzków reumatoidalnych, owrzodzenie skóry, półpasiec, zapalenie naczyń, opryszczkowe wykwity skórne, pokrzywka. Rzadko: wzmożona pigmentacja, trądzik, wybroczyny, podbiegnięcia krwawe, alergiczne zapalenie naczyń. Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, ostra zanokcica, czyraczność, teleangiektazje. Nieznana: łuszczenie się skóry (złuszczające zapalenie skóry).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: bóle stawów, bóle mięśni, osteoporoza. Rzadko: złamania przeciążeniowe. Nieznana: martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych). Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego, zaburzenie czynności nerek, zaburzenia mikcji. Rzadko: niewydolność nerek, skąpomocz, bezmocz, zaburzenia elektrolitowe. Nieznana: białkomocz. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenie pochwy. Bardzo rzadko: zmniejszenie libido, impotencja, ginekomastia, oligospermia, zaburzenia miesiączkowania, upławy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: gorączka, upośledzenie gojenia ran. Nieznana: astenia, martwica w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Występowanie i nasilenie działań niepożądanych zależy od wielkości dawki i częstotliwości podawania leku, jednak ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić nawet po niewielkich dawkach, a zatem konieczne są regularne, częste kontrole stanu pacjenta. Chłoniak i zaburzenia limfoproliferacyjne: notowano pojedyncze przypadki chłoniaka i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w kilku przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem. Podskórnie podawane dawki metotreksatu są miejscowo dobrze tolerowane. Obserwowano jedynie łagodne miejscowe reakcje skórne (takie jak uczucie pieczenia, rumień, obrzęk, odbarwienie, świąd, silne swędzenie, ból), malejące podczas leczenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49- 21-301, faks: +48 22 49- 21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania Działania toksyczne metotreksatu dotyczą głównie układu krwiotwórczego. Zalecenia w przypadku przedawkowania Folinian wapnia jest swoistą odtrutką, neutralizującą toksyczne działania niepożądane metotreksatu. W razie przypadkowego przedawkowania, w ciągu godziny należy podać dożylnie lub domięśniowo dawkę folinianu wapnia równą lub większą od przyjętej dawki metotreksatu. Dawkowanie należy kontynuować do czasu zmniejszenia się stężenia metotreksatu w surowicy poniżej 10-7 mol/l. W razie znacznego przedawkowania konieczne może być nawodnienie i alkalizacja moczu, zapobiegające wytrącaniu metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Metotreksatu nie można skutecznie eliminować za pomocą konwencjonalnej hemodializy ani dializy otrzewnowej. Wykazano skuteczną eliminację metotreksatu z ustroju po zastosowaniu doraźnej, powtarzanej hemodializy wysokoprzepływowej.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki immunosupresyjne; kod ATC: L04AX03 Przeciwreumatyczny produkt leczniczy przeznaczony do leczenia przewlekłych, zapalnych chorób reumatycznych oraz postaci wielostawowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów. Produkt immunomodulujący i przeciwzapalny stosowany w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna. Mechanizm działania Metotreksat zalicza się do antagonistów kwasu foliowego, leków cytotoksycznych określanych jako leki przeciwmetaboliczne. Działanie polega na kompetycyjnym hamowaniu reduktazy dihydrofolianowej i prowadzi do hamowania syntezy DNA. Jak dotąd nie ustalono, czy skuteczność metotreksatu w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, przewlekłego zapalenia wielostawowego i choroby Leśniowskiego-Crohna wynika z działania przeciwzapalnego czy immunosupresyjnego ani w jakim zakresie wpływa na to zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia adenozyny w miejscu zapalenia pod wpływem leczenia metotreksatem.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Międzynarodowe wytyczne kliniczne odnoszą się do metotreksatu jako leku drugiego wyboru w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna u pacjentów, którzy nie tolerują lub nie odpowiadają na leczenie innymi środkami immunomodulującymi, jak azatiopryna (AZA) lub 6-merkaptopuryna (6-MP). Zdarzenia niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych z zastosowaniem metotreksatu w skumulowanych dawkach w chorobie Leśniowskiego-Crohna, nie wykazały różnicy w profilu bezpieczeństwa metotreksatu w porównaniu z obecnie znanym profilem. Z tego względu w innych wskazaniach takich jak choroby reumatyczne i niereumatyczne (patrz punkt 4.4 i 4.6), należy przedsięwziąć podobne środki ostrożności związane ze stosowaniem metotreksatu w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym metotreksat wchłania się z przewodu pokarmowego. Podczas stosowania niewielkich dawek (7,5 – 80 mg/m² powierzchni ciała) średnia dostępność biologiczna wynosi ok.70%, jednak mogą występować różnice indywidualne u pacjenta i między pacjentami (25 – 100%). Maksymalne stężenie w surowicy występuje po 1 – 2 godzinach po podaniu. Dostępność biologiczna po podaniu podskórnym, dożylnym lub domięśniowym jest podobna i wynosi niemal 100%. Dystrybucja Metotreksat w około 50% wiąże się z białkami surowicy. Po dystrybucji do tkanek duże stężenia (szczególnie w postaci poliglutaminów) mogą utrzymywać się przez tygodnie lub miesiące w wątrobie, nerkach i szczególnie w śledzionie. W przypadku stosowania niewielkich dawek, minimalne ilości metotreksatu przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi średnio 6 – 7 godzin jednak występuje znaczna zmienność (3 – 17 godzin).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Okres półtrwania może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu u pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy). Metabolizm W przybliżeniu 10% dawki metotreksatu jest metabolizowane w wątrobie. Głównym metabolitem jest 7-hydroksymetotreksat. Eliminacja Lek jest wydalany w większości w niezmienionej postaci, głównie przez nerki w mechanizmie przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydalania w kanalikach proksymalnych. Około 5 – 20% metotreksatu i 1 – 5% 7-hydroksymetotreksatu wydalane jest z żółcią. Występuje w dużym stopniu w krążeniu wątrobowo-jelitowym. Zaburzenie czynności nerek powoduje istotne wydłużenie wydalania. Nie jest znany wpływ zaburzeń czynności wątroby na wydalanie.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat niekorzystnie wpływa na płodność, wykazuje działanie embrio- i fetotoksyczne oraz teratogenne. Metotreksat wykazuje działanie mutagenne in vivo i in vitro. Ponieważ nie prowadzono konwencjonalnych badań rakotwórczości, a dane dotyczące przewlekłej toksyczności u gryzoni są niejednoznaczne, metotreksat zalicza się do związków nieklasyfikowanych w zakresie działania kancerogennego u ludzi.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie zamrażać. Przechowywać wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione zawierają bezbarwną ampułkostrzykawkę (ze szkła) z zamocowaną igłą, zamkniętą korkiem z gumy chlorobutylowej. Strzykawka jest wyposażona w zewnętrzne urządzenie do samodzielnego wstrzykiwania produktu leczniczego (wstrzykiwacz).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Dane farmaceutyczne
Metex PEN wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony jest dostępny jako automatyczny wstrzykiwacz trójetapowy z żółtą nasadką i żółtym przyciskiem do wstrzykiwania lub jako automatyczny wstrzykiwacz dwuetapowy z przezroczystą nasadką ochronną i niebieską osłoną igły. Wielkości opakowań: 0,15 ml (7,5 mg) 0,2 ml (10 mg) 0,25 ml (12,5 mg) 0,3 ml (15 mg) 0,35 ml (17,5 mg) 0,4 ml (20 mg) 0,45 ml (22,5 mg) 0,5 ml (25 mg) 0,55 ml (27,5 mg) 0,6 ml (30 mg) Wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione są dostępne w opakowaniach zawierających 1, 2, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 14, 15 lub 24 wstrzykiwacze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Postępować z produktem leczniczym i usuwać zgodnie z miejscowymi przepisami. Pracownice personelu medycznego będące w ciąży nie powinny przygotowywać ani (lub) podawać produktu leczniczego Metex PEN.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 12,5 mg
Dane farmaceutyczne
Unikać kontaktu metotreksatu ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku skażenia, zanieczyszczoną powierzchnię natychmiast obficie spłukać wodą. Wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Metex PEN, 7,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 10 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 12,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 15 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 17,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 20 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 22,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 25 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 27,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 30 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,15 ml roztworu zawiera 7,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,20 ml roztworu zawiera 10 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,25 ml roztworu zawiera 12,5 mg metotreksatu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,30 ml roztworu zawiera 15 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,35 ml roztworu zawiera 17,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,40 ml roztworu zawiera 20 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,45 ml roztworu zawiera 22,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,50 ml roztworu zawiera 25 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,55 ml roztworu zawiera 27,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,60 ml roztworu zawiera 30 mg metotreksatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Klarowny roztwór barwy żółtobrązowej.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wskazania do stosowania produktu leczniczego Metex PEN obejmują: czynne, reumatoidalne zapalenie stawów u dorosłych pacjentów, wielostawowe postacie ciężkiego, czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jeżeli odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) jest niewystarczająca, umiarkowana i ciężka łuszczyca u dorosłych pacjentów, którzy są kandydatami do terapii ogólnoustrojowej i ciężkie łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych, choroba Leśniowskiego-Crohna o przebiegu łagodnym do umiarkowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z glikokortykosteroidami u dorosłych pacjentów, u których występuje oporność bądź nietolerancja na tiopuryny.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu Metex PEN (metotreksat) W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i choroby Leśniowskiego-Crohna produkt Metex PEN (metotreksat) należy stosować wyłącznie raz na tydzień. Błędy w dawkowaniu podczas stosowania produktu Metex PEN (metotreksat) mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Należy bardzo uważnie przeczytać ten punkt Charakterystyki Produktu Leczniczego. Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Jeśli pacjent samodzielnie podaje sobie metotreksat, należy go nauczyć właściwej techniki wykonywania wstrzyknięć i przeszkolić w tym zakresie. Pierwsze wstrzyknięcie produktu leczniczego Metex PEN należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem lekarza.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Dawkowanie
Metex PEN podaje się raz w tygodniu. Należy wyraźnie poinformować pacjenta o dawkowaniu produktu leczniczego raz w tygodniu. Zaleca się wstrzykiwanie produktu leczniczego w tym samym dniu każdego tygodnia. U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy) wydalanie metotreksatu ulega wydłużeniu. U pacjentów należących do tej grupy konieczne jest ścisłe monitorowanie objawów toksycznych oraz zmniejszenie dawki, a niekiedy przerwanie stosowania metotreksatu (patrz punkt 5.2 i 4.4). Dawkowanie Dawkowanie u dorosłych pacjentów z rozpoznaniem reumatoidalnego zapalenia stawów Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz w tygodniu, podskórnie. W zależności od zaawansowania choroby i indywidualnej tolerancji leczenia, początkową dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg na tydzień. Nie należy stosować dawki większej niż 25 mg produktu na tydzień.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Dawkowanie
Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia powinny wystąpić po upływie około 4 – 8 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Dzieci i młodzież Dawkowanie u dzieci i młodzieży poniżej 16 roku życia, z rozpoznaniem postaci wielostawowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów Zalecana dawka wynosi 10-15 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu. W leczeniu przypadków nie poddających się terapii, dawka tygodniowa może zostać zwiększona do 20 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu. Jednak, jeżeli dawka zostanie zwiększona, zaleca się zwiększenie częstości obserwacji. Z uwagi na ograniczoną ilość danych dotyczących dożylnego podawania produktu u dzieci i młodzieży, podawanie pozajelitowe powinno odbywać się wyłącznie podskórnie.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Dawkowanie
Pacjentów z rozpoznaniem młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów należy zawsze kierować do reumatologa specjalizującego się w leczeniu dzieci i młodzieży. Stosowanie produktu u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie jest zalecane ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.4). Dawkowanie u pacjentów z rozpoznaniem łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów W celu wykrycia reakcji idiosynkratycznych zaleca się na tydzień przed rozpoczęciem leczenia podanie pozajelitowo dawki próbnej 5 – 10 mg. Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz w tygodniu, podskórnie. Dawkę metotreksatu należy stopniowo zwiększać, jednak nie należy przekraczać dawki 25 mg tygodniowo. Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia na ogół powinny wystąpić po upływie około 2 – 6 tygodni.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Dawkowanie
Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Maksymalna dawka tygodniowa W razie konieczności dawkę należy zwiększyć, jednak generalnie nie powinna ona przekraczać maksymalnej zalecanej dawki tygodniowej 25 mg. W wyjątkowych przypadkach większa dawka może być uzasadniona klinicznie, jednak ze względu na znaczący wzrost toksyczności nie powinna przekraczać maksymalnej dawki tygodniowej 30 mg metotreksatu. Dawkowanie u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna Leczenie początkowe: 25 mg/tydzień podawane podskórnie. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie 8 do 12 tygodni. Leczenie podtrzymujące: 15 mg/tydzień podawane podskórnie. Brak wystarczającego doświadczenia u dzieci i młodzieży, aby móc zalecić stosowanie produktu leczniczego Metex PEN w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Metex PEN u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Schemat modyfikacji dawkowania: Klirens kreatyniny (ml/min) Dawka ≥ 60 100% 30 – 59 50% < 30 Nie stosować produktu leczniczego Metex PEN Patrz punkt 4.3. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy zachować szczególną ostrożność lub zrezygnować ze stosowania metotreksatu u pacjentów z obecnym lub wcześniejszym rozpoznaniem istotnej klinicznie choroby wątroby (szczególnie poalkoholowej choroby wątroby). Stężenie bilirubiny wynoszące > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) jest przeciwwskazaniem do stosowania metotreksatu. Pełny wykaz przeciwwskazań, patrz punkt 4.3. Pacjenci w podeszłym wieku Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku, u których występuje zmniejszenie czynności wątroby i nerek oraz zmniejszenie zapasu kwasu foliowego następujące wraz z wiekiem.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Dawkowanie
Pacjenci z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy, wodobrzusze) Wśród pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni okres półtrwania metotreksatu może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu. Dlatego konieczne może być zmniejszenie dawki lub niekiedy odstąpienie od metotreksatu (patrz punkt 5.2 i 4.4). 4.3 Sposób podawania Produkt leczniczy wyłącznie do jednorazowego użycia. Metex PEN roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu może być podawany wyłącznie podskórnie. Łączny czas trwania leczenia ustala lekarz. Poniżej podano wskazówki, jak używać Metex PEN roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Należy pamiętać o zużyciu całej zawartości. Instrukcja podania podskórnego produktu leczniczego Metex PEN z żółtą nasadką i żółtym przyciskiem do wstrzykiwania (automatyczny wstrzykiwacz trójetapowy) Najbardziej odpowiednie miejsca do wstrzyknięcia obejmują: górną część uda, brzuch z wyjątkiem okolicy pępka.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Przeciwwskazania do stosowania produktu leczniczego Metex PEN obejmują: nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2), nadużywanie alkoholu, ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min, patrz punkt 4.2 i punkt 4.4), rozpoznane dyskrazje krwi, np. hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna klinicznie niedokrwistość, ciężkie, ostre lub przewlekłe zakażenia, np. gruźlica, zakażenie HIV lub inne zespoły niedoboru odporności, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i rozpoznanie czynnej choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy, ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6), równoczesne szczepienie żywymi szczepionkami.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy wyraźnie poinformować pacjentów, że produkt leczniczy należy podawać raz w tygodniu, a nie codziennie. Podczas leczenia należy nadzorować stan pacjentów, aby jak najszybciej wykryć i ocenić ewentualne objawy toksyczne lub działania niepożądane. Dlatego stosowanie metotreksatu powinno być rozpoczęte i prowadzone pod nadzorem lekarza dysponującego wiedzą i doświadczeniem w zakresie stosowania leków przeciwmetabolicznych. Ze względu na możliwość ciężkich lub nawet śmiertelnych reakcji toksycznych, lekarz powinien wyczerpująco poinformować pacjenta o istniejących zagrożeniach i zalecanych środkach ostrożności. Zalecane badania i środki ostrożności Przed rozpoczęciem leczenia lub ponownym włączeniem metotreksatu po przerwie w leczeniu: Morfologia krwi ze wzorem odsetkowym i określeniem liczby płytek krwi, badanie aktywności enzymów wątrobowych, stężenia bilirubiny, albuminy w surowicy, zdjęcie RTG klatki piersiowej i badania czynności nerek.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli istnieją wskazania kliniczne, należy wykluczyć gruźlicę i żółtaczkę. W trakcie leczenia: Poniższe badania należy wykonywać co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie, następnie co dwa tygodnie przez kolejny miesiąc, potem w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta co najmniej raz w miesiącu przez następnych sześć miesięcy, a następnie przynajmniej co trzy miesiące. Częstsze badania kontrolne należy także rozważyć podczas zwiększania dawki. Szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku badania kontrolne należy wykonywać w krótszych odstępach czasu, w celu wykrycia wczesnych objawów toksyczności. Badanie jamy ustnej i gardła w zakresie zmian błon śluzowych. Morfologia krwi ze wzorem odsetkowym i badaniem płytek krwi. Nawet dawki metotreksatu uważane za bezpieczne mogą nagle wywołać zahamowanie hematopoezy.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego znaczne zmniejszenie liczby białych krwinek lub płytek krwi oznacza konieczność natychmiastowego odstąpienia produktu leczniczego i włączenie odpowiedniego leczenia wspomagającego. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszystkich objawów i dolegliwości sugerujących możliwość zakażenia. U pacjentów przyjmujących równocześnie produkty lecznicze o działaniu hematotoksycznym (np. leflunomid) należy ściśle kontrolować morfologię krwi i liczbę płytek krwi. 3. Próby wątrobowe Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli występują utrzymujące się lub istotne nieprawidłowości w wynikach prób wątrobowych, innych nieinwazyjnych badaniach oceniających stopień zwłóknienia wątroby lub biopsji wątroby. U 13 – 20% pacjentów opisywano przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz do poziomu dwu- lub trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. W przypadku utrzymującego się zwiększania aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Zmiany histologiczne, zwłóknienie i rzadziej marskość wątroby mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi wynikami prób wątrobowych. Występują przypadki marskości, gdzie aktywność aminotransferaz pozostaje w granicach normy. W związku z tym, w celu kontroli stanu wątroby, oprócz prób wątrobowych należy rozważyć nieinwazyjne metody diagnostyczne. Wykonanie biopsji wątroby należy rozważać w każdym przypadku indywidualnie uwzględniając choroby współistniejące, wywiad chorobowy i ryzyko związane z biopsją u pacjenta.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki ryzyka hepatotoksyczności obejmują nadmierne spożywanie alkoholu w przeszłości, utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, chorobę wątroby w przeszłości, dodatni wywiad rodzinny w kierunku dziedzicznych zaburzeń czynności wątroby, cukrzycę, otyłość i wcześniejsze narażenie na leki lub substancje o działaniu hepatotoksycznym oraz długotrwałe leczenie metotreksatem. W trakcie leczenia metotreksatem nie należy podawać innych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym, jeżeli nie jest to bezwzględnie wskazane. Należy unikać spożywania alkoholu (patrz punkty 4.3 i 4.5). U pacjentów przyjmujących równocześnie inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym należy częściej wykonywać próby wątrobowe. Leczenie pacjentów z cukrzycą insulinozależną należy prowadzić z zachowaniem szczególnej ostrożności, gdyż w trakcie leczenia metotreksatem występowały pojedyncze przypadki marskości wątroby bez zwiększenia aktywności aminotransferaz. 4.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy wykonywać badania czynności nerek i badanie ogólne moczu Aby monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.2 i 4.3). Metotreksat jest usuwany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek można oczekiwać zwiększenia stężenia leku w surowicy i możliwości wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. U osób zagrożonych pogorszeniem czynności nerek (np. u osób w podeszłym wieku) należy częściej wykonywać badania kontrolne. Jest to szczególnie istotne w przypadku równoczesnego stosowania innych produktów leczniczych wpływających na wydalanie metotreksatu, powodujących uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub potencjalnie prowadzących do zaburzania krwiotworzenia. Odwodnienie może również nasilać działania toksyczne metotreksatu. 5. Ocena układu oddechowego Należy zwrócić szczególną uwagę na objawy zaburzenia czynności płuc i w razie konieczności, wykonać badania czynnościowe płuc.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z rozpoznaniem choroby płuc konieczna jest szybka diagnostyka i w razie konieczności, odstawić metotreksat. Objawy ze strony płuc (zwłaszcza suchy kaszel bez odpluwania) lub nieswoiste zapalenie płuc podczas leczenia metotreksatem mogą sugerować obecność niebezpiecznych zmian chorobowych. Dlatego w razie ich wystąpienia konieczne jest przerwanie leczenia i odpowiednie postępowanie diagnostyczne. Może wystąpić ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, często z towarzyszącą eozynofilią. Opisywano również przypadki śmiertelne. Typowe objawy choroby płuc wywołanej metotreksatem to: gorączka, kaszel, duszność, hipoksemia oraz nacieki zapalne w badaniu RTG płuc. Mimo odmiennego obrazu klinicznego należy wykluczyć zakażenie. Choroby płuc, wywołane przez metotreksat nie zawsze były całkowicie odwracalne. Choroba może wystąpić niezależnie od wielkości dawki.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Dodatkowo zgłaszano przypadki krwawienia pęcherzykowego podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być również związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania. 6. Metotreksat wpływa na układ odpornościowy Przez co może osłabiać odpowiedź na szczepienie i wpływać na wyniki badań immunologicznych. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku nieaktywnych, przewlekłych zakażeń (np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C), ze względu na możliwość uaktywnienia się choroby. Podczas leczenia metotreksatem nie wolno podawać żywych szczepionek. U pacjentów leczonych małymi dawkami metotreksatu może wystąpić chłoniak złośliwy. W takim przypadku należy przerwać leczenie.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nie występują objawy samoistnej regresji chłoniaka, konieczne jest rozpoczęcie leczenia cytotoksycznego. Stwierdzono, że równoczesne stosowanie antagonistów kwasu foliowego (np. trymetoprym/sulfametoksazol), może w rzadkich przypadkach powodować ostrą pancytopenię megaloblastyczną. W trakcie leczenia metotreksatem może uaktywnić się zapalenie skóry wywołane promieniowaniem i oparzenia słoneczne (reakcja „z przywołania”). Ekspozycja na promieniowanie UV podczas leczenia metotreksatem może nasilać zmiany łuszczycowe. U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy) wydalanie metotreksatu ulega wydłużeniu. W tej grupie pacjentów konieczna jest ścisła obserwacja objawów toksycznych oraz zmniejszenie dawki lub niekiedy, przerwanie stosowania metotreksatu. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem należy opróżnić wysięki opłucnowe i wodobrzusze (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Biegunka i wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej mogą być skutkiem działania toksycznego, wymagającego przerwania leczenia z uwagi na ryzyko krwotocznego zapalenia i perforacji jelit zagrożonej zgonem. Produkty witaminowe lub inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy i ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu. Metotreksat należy stosować jedynie w umiarkowanej i ciężkiej łuszczycy, nie odpowiadającej na miejscowe metody leczenia, wyłącznie po potwierdzeniu rozpoznania na podstawie badania wycinka i (lub) po konsultacji dermatologicznej. U pacjentów onkologicznych otrzymujących leczenie metotreksatem zgłaszano występowanie encefalopatii/leukoencefalopatii i nie można wykluczyć ich wystąpienia w przypadku stosowania terapii metotreksatem w innych wskazaniach niż onkologiczne. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. Płodność i czynności rozrodcze Płodność Informowano, że w czasie leczenia i przez krótki okres po jego zaprzestaniu metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki u ludzi oraz powoduje zaburzenia płodności, wpływając w okresie podawania na spermatogenezę i oogenezę – wydaje się, że objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. Działanie teratogenne – ryzyko zaburzeń rozrodczości U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwe ryzyko wpływu na rozrodczość, utraty ciąży i wad wrodzonych (patrz punkt 4.6). Przed zastosowaniem leku Metex PEN należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn – patrz punkt 4.6. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie jest zalecane, ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podtlene k azotu Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co skutkuje większą toksycznością, np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresję czy zapalenie m jamy ustnej. Pomimo że działanie to można zmniejszyć poprzez podawanie folinianu wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. Alkohol, produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym i produkty lecznicze o działaniu hematotoksycznym Ryzyko działania hepatotoksycznego metotreksatu jest zwiększone w przypadku regularnego spożywania alkoholu i równoczesnego stosowania innych hepatotoksycznych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4). Pacjentów równocześnie przyjmujących produkty lecznicze wykazujące działanie hepatotoksyczne (np. leflunomid) należy objąć ścisłą obserwacją.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Interakcje
Należy również brać pod uwagę powyższe działania w przypadku skojarzonego stosowania produktów leczniczych wywołujących toksyczność hematologiczną (np. leflunomid, azatiopryna, retinoidy, sulfasalazyna). Skojarzone stosowanie leflunomidu i metotreksatu może zwiększać częstość występowania pancytopenii oraz objawów hepatotoksycznych. Skojarzone stosowanie metotreksatu i retinoidów (np. acytretyna, etretynat) zwiększa ryzyko objawów hepatotoksycznych. Antybiotyki doustne Antybiotyki doustne (np. tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim spektrum działania) mogą zakłócać krążenie wątrobowo-jelitowe, poprzez hamowanie wzrostu flory jelitowej lub poprzez supresję metabolizmu bakterii. Antybiotyki Antybiotyki (np. penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna i cefalotyna) mogą, w pojedynczych przypadkach, zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Interakcje
Może to prowadzić do zwiększenia stężenia metotreksatu w surowicy, wystąpienia hematotoksyczności i toksycznych objawów ze strony przewodu pokarmowego. Produkty lecznicze silnie wiążące białka osocza Metotreksat wiąże się z białkami osocza i może być wypierany przez inne leki wiążące białka, np. pochodne kwasu salicylowego, leki hipoglikemizujące, diuretyki, sulfonamidy, pochodne difenylohydantoiny, tetracykliny, chloramfenikol, kwas p-aminobenzoesowy oraz leki przeciwzapalne o kwaśnym odczynie. Równoczesne stosowanie może nasilać działania toksyczne. Probenecyd, słabe kwasy organiczne, pirazole oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne Probenecyd, słabe kwasy organiczne (np. diuretyki pętlowe i pirazole [fenylobutazon]) mogą powodować spowolnienie wydalania metotreksatu. Można przyjąć, że w efekcie nastąpi zwiększenie stężenia leku w surowicy i nasilenie działań toksycznych na układ krwiotwórczy.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Interakcje
Skojarzone stosowanie niewielkich dawek metotreksatu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub salicylanów może nasilać działania toksyczne. Produkty lecznicze, które wywierają niekorzystny wpływ na szpik kostny W przypadku stosowania produktów leczniczych o możliwym szkodliwym działaniu na szpik (np. sulfonamidy, trymetoprym/sulfametoksazol, chloramfenikol, pirymetamina) należy zwrócić uwagę na możliwość znacznego upośledzenia hematopoezy. Produkty lecznicze powodujące niedobór kwasu foliowego Równoczesne stosowanie produktów powodujących niedobór kwasu foliowego (np. sulfonamidy, trymetoprym/sulfametoksazol), może nasilać toksyczność metotreksatu. Zatem zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z obecnością niedoboru kwasu foliowego. Produkty zawierające kwas foliowy lub kwas folinowy Produkty witaminowe lub inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy i ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Interakcje
Inne przeciwreumatyczne produkty lecznicze Generalnie nie przewiduje się zwiększenia toksyczności metotreksatu podczas skojarzonego stosowania produktu leczniczego Metex PEN z innymi przeciwreumatycznymi produktami leczniczymi (np. związki złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna). Cyklosporyna Cyklosporyna może zwiększyć skuteczność i toksyczność metotreksatu. Istnieje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Ponadto istnieje biologiczne prawdopodobieństwo nadmiernego zmniejszenia odporności i związanych z nią powikłań. Sulfasalazyna Skojarzone stosowanie metotreksatu i sulfasalazyny może poprawiać skuteczność metotreksatu i nasilać działania niepożądane wskutek hamowania syntezy kwasu foliowego przez sulfasalazynę. Jednak w licznych badaniach tego rodzaju działania niepożądane obserwowano sporadycznie.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Interakcje
Merkaptopuryna Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryny w osoczu, a zatem w przypadku skojarzonego stosowania metotreksatu i merkaptopuryny konieczne może być zmniejszenie dawki. Inhibitory pompy protonowej Równoczesne stosowanie inhibitorów pomp protonowych (np. omeprazolu lub pantoprazolu) może prowadzić do następujących interakcji: równoczesne stosowanie metotreksatu i omeprazolu prowadziło do wydłużenia wydalania metotreksatu przez nerki, równoczesne stosowanie z pantoprazolem spowalniało wydalanie nerkowe metabolitu 7-hydorksymetotreksatu; w jednym przypadku opisywano bóle i drżenie mięśniowe. Teofilina Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny; podczas równoczesnego stosowania teofiliny z metotreksatem należy kontrolować stężenie teofiliny. Napoje zawierające kofeinę lub teofilinę Podczas leczenia metotreksatem należy unikać nadmiernego spożycia napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawa, napoje zawierające kofeinę, czarna herbata).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 miesięcy od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Ciąża Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn). U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem. Karmienie piersi? Metotreksat przenika do mleka ludzkiego.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W związku z możliwymi ciężkimi działaniami niepożądanymi u niemowląt karmionych piersią Metex PEN jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy przerwać karmienie piersią przed i podczas stosowania produktu leczniczego. Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Metex PEN wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia mogą wystąpić objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, np. zmęczenie i zawroty głowy.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najpoważniejszych działań niepożądanych metotreksatu należą: supresja szpiku kostnego, toksyczność płucna, wątrobowa, nerkowa, neurotoksyczność, zdarzenia zatorowo-zakrzepowe, wstrząs anafilaktyczny i zespół Stevensa-Johnsona. Do najczęściej (bardzo często) obserwowanych działań niepożądanych metotreksatu należą zaburzenia żołądka i jelit, np. zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, ból brzucha, nudności, zmniejszenie łaknienia i nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych, np. podwyższona aktywność AlAT, AspAT, bilirubiny i fosfatazy zasadowej. Inne często występujące działania niepożądane to leukopenia, anemia, trombopenia, ból głowy, zmęczenie, senność, zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub płuc często z towarzyszącą eozynofilią, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, osutka, rumień i świąd.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczna lista działań niepożądanych Najistotniejsze działania niepożądane obejmują supresję układu krwiotwórczego i zaburzenia ze strony układu pokarmowego. W opisie działań niepożądanych stosuje się następujące przedziały częstości występowania: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: zapalenie gardła. Rzadko: zakażenie (w tym reaktywacja utajonego zakażenia przewlekłego), posocznica, zapalenie spojówek. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Bardzo rzadko: chłoniak (patrz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość. Niezbyt często: pancytopenia.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Działania niepożądane
Bardzo rzadko: agranulocytoza, silne zahamowanie czynności szpiku kostnego, zaburzenia limfoproliferacyjne (patrz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Nieznana: eozynofilia. Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: reakcje uczuleniowe, wstrząs anafilaktyczny, hipogammaglobulinemia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: ujawnienie się cukrzycy. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: depresja, splątanie. Rzadko: wahania nastroju. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy, zmęczenie, senność. Niezbyt często: zawroty głowy. Bardzo rzadko: ból, osłabienie mięśni lub parestezje lub niedoczulica, zmiany w odczuwaniu smaku (metaliczny posmak), drgawki, odczyn oponowy, ostre aseptyczne zapalenie opon mózgowych, porażenie. Nieznana: encefalopatia/leukoencefalopatia. Zaburzenia oka Rzadko: zaburzenia widzenia. Bardzo rzadko: upośledzenie wzroku, retinopatia. Zaburzenia serca Rzadko: zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponada osierdzia.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe Rzadko: hipotonia, incydenty zatorowo-zakrzepowe. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub płuc często z towarzyszącą eozynofilią. Objawy wskazujące na możliwość poważnego uszkodzenia płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc): suchy kaszel bez odpluwania, duszność i gorączka. Rzadko: zwłóknienie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, duszność i astma oskrzelowa, nacieki opłucnowe. Nieznana: krwawienie z nosa, krwawienie pęcherzykowe. Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, nudności, zmniejszenie łaknienia, ból brzucha. Często: owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka. Niezbyt często: owrzodzenia i krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie jelit, wymioty, zapalenie trzustki. Rzadko: zapalenie dziąseł. Bardzo rzadko: krwawe wymioty, krwotok, toksyczne rozdęcie okrężnicy.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych (patrz punkt 4.4) Bardzo często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (podwyższona aktywność AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej i bilirubiny). Niezbyt często: marskość wątroby, zwłóknienie i zwyrodnienie tłuszczowe wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w surowicy. Rzadko: ostre zapalenie wątroby. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: osutka, rumień, świąd. Niezbyt często: nadwrażliwość na światło, utrata owłosienia, wzrost guzków reumatoidalnych, owrzodzenie skóry, półpasiec, zapalenie naczyń, opryszczkowe wykwity skórne, pokrzywka. Rzadko: wzmożona pigmentacja, trądzik, wybroczyny, podbiegnięcia krwawe, alergiczne zapalenie naczyń. Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, ostra zanokcica, czyraczność, teleangiektazje. Nieznana: łuszczenie się skóry (złuszczające zapalenie skóry).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: bóle stawów, bóle mięśni, osteoporoza. Rzadko: złamania przeciążeniowe. Nieznana: martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych). Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego, zaburzenie czynności nerek, zaburzenia mikcji. Rzadko: niewydolność nerek, skąpomocz, bezmocz, zaburzenia elektrolitowe. Nieznana: białkomocz. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenie pochwy. Bardzo rzadko: zmniejszenie libido, impotencja, ginekomastia, oligospermia, zaburzenia miesiączkowania, upławy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: gorączka, upośledzenie gojenia ran. Nieznana: astenia, martwica w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Występowanie i nasilenie działań niepożądanych zależy od wielkości dawki i częstotliwości podawania leku, jednak ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić nawet po niewielkich dawkach, a zatem konieczne są regularne, częste kontrole stanu pacjenta. Chłoniak i zaburzenia limfoproliferacyjne: notowano pojedyncze przypadki chłoniaka i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w kilku przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem. Podskórnie podawane dawki metotreksatu są miejscowo dobrze tolerowane. Obserwowano jedynie łagodne miejscowe reakcje skórne (takie jak uczucie pieczenia, rumień, obrzęk, odbarwienie, świąd, silne swędzenie, ból), malejące podczas leczenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49- 21-301, faks: +48 22 49- 21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania Działania toksyczne metotreksatu dotyczą głównie układu krwiotwórczego. Zalecenia w przypadku przedawkowania Folinian wapnia jest swoistą odtrutką, neutralizującą toksyczne działania niepożądane metotreksatu. W razie przypadkowego przedawkowania, w ciągu godziny należy podać dożylnie lub domięśniowo dawkę folinianu wapnia równą lub większą od przyjętej dawki metotreksatu. Dawkowanie należy kontynuować do czasu zmniejszenia się stężenia metotreksatu w surowicy poniżej 10-7 mol/l. W razie znacznego przedawkowania konieczne może być nawodnienie i alkalizacja moczu, zapobiegające wytrącaniu metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Metotreksatu nie można skutecznie eliminować za pomocą konwencjonalnej hemodializy ani dializy otrzewnowej. Wykazano skuteczną eliminację metotreksatu z ustroju po zastosowaniu doraźnej, powtarzanej hemodializy wysokoprzepływowej.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki immunosupresyjne; kod ATC: L04AX03 Przeciwreumatyczny produkt leczniczy przeznaczony do leczenia przewlekłych, zapalnych chorób reumatycznych oraz postaci wielostawowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów. Produkt immunomodulujący i przeciwzapalny stosowany w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna. Mechanizm działania Metotreksat zalicza się do antagonistów kwasu foliowego, leków cytotoksycznych określanych jako leki przeciwmetaboliczne. Działanie polega na kompetycyjnym hamowaniu reduktazy dihydrofolianowej i prowadzi do hamowania syntezy DNA. Jak dotąd nie ustalono, czy skuteczność metotreksatu w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, przewlekłego zapalenia wielostawowego i choroby Leśniowskiego-Crohna wynika z działania przeciwzapalnego czy immunosupresyjnego ani w jakim zakresie wpływa na to zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia adenozyny w miejscu zapalenia pod wpływem leczenia metotreksatem.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Międzynarodowe wytyczne kliniczne odnoszą się do metotreksatu jako leku drugiego wyboru w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna u pacjentów, którzy nie tolerują lub nie odpowiadają na leczenie innymi środkami immunomodulującymi, jak azatiopryna (AZA) lub 6-merkaptopuryna (6-MP). Zdarzenia niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych z zastosowaniem metotreksatu w skumulowanych dawkach w chorobie Leśniowskiego-Crohna, nie wykazały różnicy w profilu bezpieczeństwa metotreksatu w porównaniu z obecnie znanym profilem. Z tego względu w innych wskazaniach takich jak choroby reumatyczne i niereumatyczne (patrz punkt 4.4 i 4.6), należy przedsięwziąć podobne środki ostrożności związane ze stosowaniem metotreksatu w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym metotreksat wchłania się z przewodu pokarmowego. Podczas stosowania niewielkich dawek (7,5 – 80 mg/m² powierzchni ciała) średnia dostępność biologiczna wynosi ok.70%, jednak mogą występować różnice indywidualne u pacjenta i między pacjentami (25 – 100%). Maksymalne stężenie w surowicy występuje po 1 – 2 godzinach po podaniu. Dostępność biologiczna po podaniu podskórnym, dożylnym lub domięśniowym jest podobna i wynosi niemal 100%. Dystrybucja Metotreksat w około 50% wiąże się z białkami surowicy. Po dystrybucji do tkanek duże stężenia (szczególnie w postaci poliglutaminów) mogą utrzymywać się przez tygodnie lub miesiące w wątrobie, nerkach i szczególnie w śledzionie. W przypadku stosowania niewielkich dawek, minimalne ilości metotreksatu przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi średnio 6 – 7 godzin jednak występuje znaczna zmienność (3 – 17 godzin).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Okres półtrwania może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu u pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy). Metabolizm W przybliżeniu 10% dawki metotreksatu jest metabolizowane w wątrobie. Głównym metabolitem jest 7-hydroksymetotreksat. Eliminacja Lek jest wydalany w większości w niezmienionej postaci, głównie przez nerki w mechanizmie przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydalania w kanalikach proksymalnych. Około 5 – 20% metotreksatu i 1 – 5% 7-hydroksymetotreksatu wydalane jest z żółcią. Występuje w dużym stopniu w krążeniu wątrobowo-jelitowym. Zaburzenie czynności nerek powoduje istotne wydłużenie wydalania. Nie jest znany wpływ zaburzeń czynności wątroby na wydalanie.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat niekorzystnie wpływa na płodność, wykazuje działanie embrio- i fetotoksyczne oraz teratogenne. Metotreksat wykazuje działanie mutagenne in vivo i in vitro. Ponieważ nie prowadzono konwencjonalnych badań rakotwórczości, a dane dotyczące przewlekłej toksyczności u gryzoni są niejednoznaczne, metotreksat zalicza się do związków nieklasyfikowanych w zakresie działania kancerogennego u ludzi.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie zamrażać. Przechowywać wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione zawierają bezbarwną ampułkostrzykawkę (ze szkła) z zamocowaną igłą, zamkniętą korkiem z gumy chlorobutylowej. Strzykawka jest wyposażona w zewnętrzne urządzenie do samodzielnego wstrzykiwania produktu leczniczego (wstrzykiwacz).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Metex PEN wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony jest dostępny jako automatyczny wstrzykiwacz trójetapowy z żółtą nasadką i żółtym przyciskiem do wstrzykiwania lub jako automatyczny wstrzykiwacz dwuetapowy z przezroczystą nasadką ochronną i niebieską osłoną igły. Wielkości opakowań: 0,15 ml (7,5 mg) 0,2 ml (10 mg) 0,25 ml (12,5 mg) 0,3 ml (15 mg) 0,35 ml (17,5 mg) 0,4 ml (20 mg) 0,45 ml (22,5 mg) 0,5 ml (25 mg) 0,55 ml (27,5 mg) 0,6 ml (30 mg) Wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione są dostępne w opakowaniach zawierających 1, 2, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 14, 15 lub 24 wstrzykiwacze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Postępować z produktem leczniczym i usuwać zgodnie z miejscowymi przepisami. Pracownice personelu medycznego będące w ciąży nie powinny przygotowywać ani (lub) podawać produktu leczniczego Metex PEN.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Unikać kontaktu metotreksatu ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku skażenia, zanieczyszczoną powierzchnię natychmiast obficie spłukać wodą. Wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Metex PEN, 7,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 10 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 12,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 15 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 17,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 20 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 22,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 25 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 27,5 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Metex PEN, 30 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,15 ml roztworu zawiera 7,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,20 ml roztworu zawiera 10 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,25 ml roztworu zawiera 12,5 mg metotreksatu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,30 ml roztworu zawiera 15 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,35 ml roztworu zawiera 17,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,40 ml roztworu zawiera 20 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,45 ml roztworu zawiera 22,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,50 ml roztworu zawiera 25 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,55 ml roztworu zawiera 27,5 mg metotreksatu. 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 0,60 ml roztworu zawiera 30 mg metotreksatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Klarowny roztwór barwy żółtobrązowej.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wskazania do stosowania produktu leczniczego Metex PEN obejmują: czynne, reumatoidalne zapalenie stawów u dorosłych pacjentów, wielostawowe postacie ciężkiego, czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jeżeli odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) jest niewystarczająca, umiarkowana i ciężka łuszczyca u dorosłych pacjentów, którzy są kandydatami do terapii ogólnoustrojowej i ciężkie łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych, choroba Leśniowskiego-Crohna o przebiegu łagodnym do umiarkowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z glikokortykosteroidami u dorosłych pacjentów, u których występuje oporność bądź nietolerancja na tiopuryny.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu Metex PEN (metotreksat) W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i choroby Leśniowskiego-Crohna produkt Metex PEN (metotreksat) należy stosować wyłącznie raz na tydzień. Błędy w dawkowaniu podczas stosowania produktu Metex PEN (metotreksat) mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Należy bardzo uważnie przeczytać ten punkt Charakterystyki Produktu Leczniczego. Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Jeśli pacjent samodzielnie podaje sobie metotreksat, należy go nauczyć właściwej techniki wykonywania wstrzyknięć i przeszkolić w tym zakresie. Pierwsze wstrzyknięcie produktu leczniczego Metex PEN należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem lekarza.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Dawkowanie
Metex PEN podaje się raz w tygodniu. Należy wyraźnie poinformować pacjenta o dawkowaniu produktu leczniczego raz w tygodniu. Zaleca się wstrzykiwanie produktu leczniczego w tym samym dniu każdego tygodnia. U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy) wydalanie metotreksatu ulega wydłużeniu. U pacjentów należących do tej grupy konieczne jest ścisłe monitorowanie objawów toksycznych oraz zmniejszenie dawki, a niekiedy przerwanie stosowania metotreksatu (patrz punkt 5.2 i 4.4). Dawkowanie Dawkowanie u dorosłych pacjentów z rozpoznaniem reumatoidalnego zapalenia stawów Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz w tygodniu, podskórnie. W zależności od zaawansowania choroby i indywidualnej tolerancji leczenia, początkową dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg na tydzień. Nie należy stosować dawki większej niż 25 mg produktu na tydzień.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Dawkowanie
Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia powinny wystąpić po upływie około 4 – 8 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Dzieci i młodzież Dawkowanie u dzieci i młodzieży poniżej 16 roku życia, z rozpoznaniem postaci wielostawowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów Zalecana dawka wynosi 10-15 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu. W leczeniu przypadków nie poddających się terapii, dawka tygodniowa może zostać zwiększona do 20 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu. Jednak, jeżeli dawka zostanie zwiększona, zaleca się zwiększenie częstości obserwacji. Z uwagi na ograniczoną ilość danych dotyczących dożylnego podawania produktu u dzieci i młodzieży, podawanie pozajelitowe powinno odbywać się wyłącznie podskórnie.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Dawkowanie
Pacjentów z rozpoznaniem młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów należy zawsze kierować do reumatologa specjalizującego się w leczeniu dzieci i młodzieży. Stosowanie produktu u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie jest zalecane ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.4). Dawkowanie u pacjentów z rozpoznaniem łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów W celu wykrycia reakcji idiosynkratycznych zaleca się na tydzień przed rozpoczęciem leczenia podanie pozajelitowo dawki próbnej 5 – 10 mg. Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz w tygodniu, podskórnie. Dawkę metotreksatu należy stopniowo zwiększać, jednak nie należy przekraczać dawki 25 mg tygodniowo. Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia na ogół powinny wystąpić po upływie około 2 – 6 tygodni.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Dawkowanie
Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Maksymalna dawka tygodniowa W razie konieczności dawkę należy zwiększyć, jednak generalnie nie powinna ona przekraczać maksymalnej zalecanej dawki tygodniowej 25 mg. W wyjątkowych przypadkach większa dawka może być uzasadniona klinicznie, jednak ze względu na znaczący wzrost toksyczności nie powinna przekraczać maksymalnej dawki tygodniowej 30 mg metotreksatu. Dawkowanie u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna Leczenie początkowe: 25 mg/tydzień podawane podskórnie. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie 8 do 12 tygodni. Leczenie podtrzymujące: 15 mg/tydzień podawane podskórnie. Brak wystarczającego doświadczenia u dzieci i młodzieży, aby móc zalecić stosowanie produktu leczniczego Metex PEN w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Metex PEN u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Schemat modyfikacji dawkowania: Klirens kreatyniny (ml/min) Dawka ≥ 60 100% 30 – 59 50% < 30 Nie stosować produktu leczniczego Metex PEN Patrz punkt 4.3. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy zachować szczególną ostrożność lub zrezygnować ze stosowania metotreksatu u pacjentów z obecnym lub wcześniejszym rozpoznaniem istotnej klinicznie choroby wątroby (szczególnie poalkoholowej choroby wątroby). Stężenie bilirubiny wynoszące > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) jest przeciwwskazaniem do stosowania metotreksatu. Pełny wykaz przeciwwskazań, patrz punkt 4.3. Pacjenci w podeszłym wieku Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku, u których występuje zmniejszenie czynności wątroby i nerek oraz zmniejszenie zapasu kwasu foliowego następujące wraz z wiekiem.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Dawkowanie
Pacjenci z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy, wodobrzusze) Wśród pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni okres półtrwania metotreksatu może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu. Dlatego konieczne może być zmniejszenie dawki lub niekiedy odstąpienie od metotreksatu (patrz punkt 5.2 i 4.4). 4.3 Sposób podawania Produkt leczniczy wyłącznie do jednorazowego użycia. Metex PEN roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu może być podawany wyłącznie podskórnie. Łączny czas trwania leczenia ustala lekarz. Poniżej podano wskazówki, jak używać Metex PEN roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Należy pamiętać o zużyciu całej zawartości. 4.4 Instrukcja podania podskórnego produktu leczniczego Metex PEN z żółtą nasadką i żółtym przyciskiem do wstrzykiwania (automatyczny wstrzykiwacz trójetapowy) Najbardziej odpowiednie miejsca do wstrzyknięcia obejmują: górną część uda, brzuch z wyjątkiem okolicy pępka.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Przeciwwskazania do stosowania produktu leczniczego Metex PEN obejmują: nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2), nadużywanie alkoholu, ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min, patrz punkt 4.2 i punkt 4.4), rozpoznane dyskrazje krwi, np. hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna klinicznie niedokrwistość, ciężkie, ostre lub przewlekłe zakażenia, np. gruźlica, zakażenie HIV lub inne zespoły niedoboru odporności, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i rozpoznanie czynnej choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy, ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6), równoczesne szczepienie żywymi szczepionkami.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy wyraźnie poinformować pacjentów, że produkt leczniczy należy podawać raz w tygodniu, a nie codziennie. Podczas leczenia należy nadzorować stan pacjentów, aby jak najszybciej wykryć i ocenić ewentualne objawy toksyczne lub działania niepożądane. Dlatego stosowanie metotreksatu powinno być rozpoczęte i prowadzone pod nadzorem lekarza dysponującego wiedzą i doświadczeniem w zakresie stosowania leków przeciwmetabolicznych. Ze względu na możliwość ciężkich lub nawet śmiertelnych reakcji toksycznych, lekarz powinien wyczerpująco poinformować pacjenta o istniejących zagrożeniach i zalecanych środkach ostrożności. Zalecane badania i środki ostrożności Przed rozpoczęciem leczenia lub ponownym włączeniem metotreksatu po przerwie w leczeniu: Morfologia krwi ze wzorem odsetkowym i określeniem liczby płytek krwi, badanie aktywności enzymów wątrobowych, stężenia bilirubiny, albuminy w surowicy, zdjęcie RTG klatki piersiowej i badania czynności nerek.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli istnieją wskazania kliniczne, należy wykluczyć gruźlicę i żółtaczkę. W trakcie leczenia: Poniższe badania należy wykonywać co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie, następnie co dwa tygodnie przez kolejny miesiąc, potem w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta co najmniej raz w miesiącu przez następnych sześć miesięcy, a następnie przynajmniej co trzy miesiące. Częstsze badania kontrolne należy także rozważyć podczas zwiększania dawki. Szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku badania kontrolne należy wykonywać w krótszych odstępach czasu, w celu wykrycia wczesnych objawów toksyczności. Badanie jamy ustnej i gardła w zakresie zmian błon śluzowych. Morfologia krwi ze wzorem odsetkowym i badaniem płytek krwi. Nawet dawki metotreksatu uważane za bezpieczne mogą nagle wywołać zahamowanie hematopoezy.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego znaczne zmniejszenie liczby białych krwinek lub płytek krwi oznacza konieczność natychmiastowego odstąpienia produktu leczniczego i włączenie odpowiedniego leczenia wspomagającego. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszystkich objawów i dolegliwości sugerujących możliwość zakażenia. U pacjentów przyjmujących równocześnie produkty lecznicze o działaniu hematotoksycznym (np. leflunomid) należy ściśle kontrolować morfologię krwi i liczbę płytek krwi. 3. Próby wątrobowe Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli występują utrzymujące się lub istotne nieprawidłowości w wynikach prób wątrobowych, innych nieinwazyjnych badaniach oceniających stopień zwłóknienia wątroby lub biopsji wątroby. U 13 – 20% pacjentów opisywano przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz do poziomu dwu- lub trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. W przypadku utrzymującego się zwiększania aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Zmiany histologiczne, zwłóknienie i rzadziej marskość wątroby mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi wynikami prób wątrobowych. Występują przypadki marskości, gdzie aktywność aminotransferaz pozostaje w granicach normy. W związku z tym, w celu kontroli stanu wątroby, oprócz prób wątrobowych należy rozważyć nieinwazyjne metody diagnostyczne. Wykonanie biopsji wątroby należy rozważać w każdym przypadku indywidualnie uwzględniając choroby współistniejące, wywiad chorobowy i ryzyko związane z biopsją u pacjenta.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki ryzyka hepatotoksyczności obejmują nadmierne spożywanie alkoholu w przeszłości, utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, chorobę wątroby w przeszłości, dodatni wywiad rodzinny w kierunku dziedzicznych zaburzeń czynności wątroby, cukrzycę, otyłość i wcześniejsze narażenie na leki lub substancje o działaniu hepatotoksycznym oraz długotrwałe leczenie metotreksatem. W trakcie leczenia metotreksatem nie należy podawać innych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym, jeżeli nie jest to bezwzględnie wskazane. Należy unikać spożywania alkoholu (patrz punkty 4.3 i 4.5). U pacjentów przyjmujących równocześnie inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym należy częściej wykonywać próby wątrobowe. Leczenie pacjentów z cukrzycą insulinozależną należy prowadzić z zachowaniem szczególnej ostrożności, gdyż w trakcie leczenia metotreksatem występowały pojedyncze przypadki marskości wątroby bez zwiększenia aktywności aminotransferaz. 4.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy wykonywać badania czynności nerek i badanie ogólne moczu Aby monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.2 i 4.3). Metotreksat jest usuwany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek można oczekiwać zwiększenia stężenia leku w surowicy i możliwości wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. U osób zagrożonych pogorszeniem czynności nerek (np. u osób w podeszłym wieku) należy częściej wykonywać badania kontrolne. Jest to szczególnie istotne w przypadku równoczesnego stosowania innych produktów leczniczych wpływających na wydalanie metotreksatu, powodujących uszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub potencjalnie prowadzących do zaburzania krwiotworzenia. Odwodnienie może również nasilać działania toksyczne metotreksatu. 5. Ocena układu oddechowego Należy zwrócić szczególną uwagę na objawy zaburzenia czynności płuc i w razie konieczności, wykonać badania czynnościowe płuc.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z rozpoznaniem choroby płuc konieczna jest szybka diagnostyka i w razie konieczności, odstawić metotreksat. Objawy ze strony płuc (zwłaszcza suchy kaszel bez odpluwania) lub nieswoiste zapalenie płuc podczas leczenia metotreksatem mogą sugerować obecność niebezpiecznych zmian chorobowych. Dlatego w razie ich wystąpienia konieczne jest przerwanie leczenia i odpowiednie postępowanie diagnostyczne. Może wystąpić ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, często z towarzyszącą eozynofilią. Opisywano również przypadki śmiertelne. Typowe objawy choroby płuc wywołanej metotreksatem to: gorączka, kaszel, duszność, hipoksemia oraz nacieki zapalne w badaniu RTG płuc. Mimo odmiennego obrazu klinicznego należy wykluczyć zakażenie. Choroby płuc, wywołane przez metotreksat nie zawsze były całkowicie odwracalne. Choroba może wystąpić niezależnie od wielkości dawki.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Dodatkowo zgłaszano przypadki krwawienia pęcherzykowego podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być również związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania. 6. Metotreksat wpływa na układ odpornościowy Przez co może osłabiać odpowiedź na szczepienie i wpływać na wyniki badań immunologicznych. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku nieaktywnych, przewlekłych zakażeń (np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C), ze względu na możliwość uaktywnienia się choroby. Podczas leczenia metotreksatem nie wolno podawać żywych szczepionek. U pacjentów leczonych małymi dawkami metotreksatu może wystąpić chłoniak złośliwy. W takim przypadku należy przerwać leczenie.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nie występują objawy samoistnej regresji chłoniaka, konieczne jest rozpoczęcie leczenia cytotoksycznego. Stwierdzono, że równoczesne stosowanie antagonistów kwasu foliowego (np. trymetoprym/sulfametoksazol), może w rzadkich przypadkach powodować ostrą pancytopenię megaloblastyczną. W trakcie leczenia metotreksatem może uaktywnić się zapalenie skóry wywołane promieniowaniem i oparzenia słoneczne (reakcja „z przywołania”). Ekspozycja na promieniowanie UV podczas leczenia metotreksatem może nasilać zmiany łuszczycowe. U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy) wydalanie metotreksatu ulega wydłużeniu. W tej grupie pacjentów konieczna jest ścisła obserwacja objawów toksycznych oraz zmniejszenie dawki lub niekiedy, przerwanie stosowania metotreksatu. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem należy opróżnić wysięki opłucnowe i wodobrzusze (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Biegunka i wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej mogą być skutkiem działania toksycznego, wymagającego przerwania leczenia z uwagi na ryzyko krwotocznego zapalenia i perforacji jelit zagrożonej zgonem. Produkty witaminowe lub inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy i ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu. Metotreksat należy stosować jedynie w umiarkowanej i ciężkiej łuszczycy, nie odpowiadającej na miejscowe metody leczenia, wyłącznie po potwierdzeniu rozpoznania na podstawie badania wycinka i (lub) po konsultacji dermatologicznej. U pacjentów onkologicznych otrzymujących leczenie metotreksatem zgłaszano występowanie encefalopatii/leukoencefalopatii i nie można wykluczyć ich występowania w przypadku stosowania terapii metotreksatem w innych wskazaniach niż onkologiczne. 7. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. 8. Płodność i czynności rozrodcze Płodność Informowano, że w czasie leczenia i przez krótki okres po jego zaprzestaniu metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki u ludzi oraz powoduje zaburzenia płodności, wpływając w okresie podawania na spermatogenezę i oogenezę – wydaje się, że objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. Działanie teratogenne – ryzyko zaburzeń rozrodczości U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwe ryzyko wpływu na rozrodczość, utraty ciąży i wad wrodzonych (patrz punkt 4.6). Przed zastosowaniem leku Metex PEN należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn – patrz punkt 4.6. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie jest zalecane, ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podtlene k azotu Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co skutkuje większą toksycznością, np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresję czy zapalenie m jamy ustnej. Pomimo że działanie to można zmniejszyć poprzez podawanie folinianu wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. Alkohol, produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym i produkty lecznicze o działaniu hematotoksycznym Ryzyko działania hepatotoksycznego metotreksatu jest zwiększone w przypadku regularnego spożywania alkoholu i równoczesnego stosowania innych hepatotoksycznych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4). Pacjentów równocześnie przyjmujących produkty lecznicze wykazujące działanie hepatotoksyczne (np. leflunomid) należy objąć ścisłą obserwacją.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Interakcje
Należy również brać pod uwagę powyższe działania w przypadku skojarzonego stosowania produktów leczniczych wywołujących toksyczność hematologiczną (np. leflunomid, azatiopryna, retinoidy, sulfasalazyna). Skojarzone stosowanie leflunomidu i metotreksatu może zwiększać częstość występowania pancytopenii oraz objawów hepatotoksycznych. Skojarzone stosowanie metotreksatu i retinoidów (np. acytretyna, etretynat) zwiększa ryzyko objawów hepatotoksycznych. Antybiotyki doustne Antybiotyki doustne (np. tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim spektrum działania) mogą zakłócać krążenie wątrobowo-jelitowe, poprzez hamowanie wzrostu flory jelitowej lub poprzez supresję metabolizmu bakterii. Antybiotyki Antybiotyki (np. penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna i cefalotyna) mogą, w pojedynczych przypadkach, zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Interakcje
Może to prowadzić do zwiększenia stężenia metotreksatu w surowicy, wystąpienia hematotoksyczności i toksycznych objawów ze strony przewodu pokarmowego. Produkty lecznicze silnie wiążące białka osocza Metotreksat wiąże się z białkami osocza i może być wypierany przez inne leki wiążące białka, np. pochodne kwasu salicylowego, leki hipoglikemizujące, diuretyki, sulfonamidy, pochodne difenylohydantoiny, tetracykliny, chloramfenikol, kwas p-aminobenzoesowy oraz leki przeciwzapalne o kwaśnym odczynie. Równoczesne stosowanie może nasilać działania toksyczne. Probenecyd, słabe kwasy organiczne, pirazole oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne Probenecyd, słabe kwasy organiczne (np. diuretyki pętlowe i pirazole [fenylobutazon]) mogą powodować spowolnienie wydalania metotreksatu. Można przyjąć, że w efekcie nastąpi zwiększenie stężenia leku w surowicy i nasilenie działań toksycznych na układ krwiotwórczy.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Interakcje
Skojarzone stosowanie niewielkich dawek metotreksatu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub salicylanów może nasilać działania toksyczne. Produkty lecznicze, które wywierają niekorzystny wpływ na szpik kostny W przypadku stosowania produktów leczniczych o możliwym szkodliwym działaniu na szpik (np. sulfonamidy, trymetoprym/sulfametoksazol, chloramfenikol, pirymetamina) należy zwrócić uwagę na możliwość znacznego upośledzenia hematopoezy. Produkty lecznicze powodujące niedobór kwasu foliowego Równoczesne stosowanie produktów powodujących niedobór kwasu foliowego (np. sulfonamidy, trymetoprym/sulfametoksazol), może nasilać toksyczność metotreksatu. Zatem zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z obecnością niedoboru kwasu foliowego. Produkty zawierające kwas foliowy lub kwas folinowy Produkty witaminowe lub inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy i ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Interakcje
Inne przeciwreumatyczne produkty lecznicze Generalnie nie przewiduje się zwiększenia toksyczności metotreksatu podczas skojarzonego stosowania produktu leczniczego Metex PEN z innymi przeciwreumatycznymi produktami leczniczymi (np. związki złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna). Cyklosporyna Cyklosporyna może zwiększyć skuteczność i toksyczność metotreksatu. Istnieje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Ponadto istnieje biologiczne prawdopodobieństwo nadmiernego zmniejszenia odporności i związanych z nią powikłań. Sulfasalazyna Skojarzone stosowanie metotreksatu i sulfasalazyny może poprawiać skuteczność metotreksatu i nasilać działania niepożądane wskutek hamowania syntezy kwasu foliowego przez sulfasalazynę. Jednak w licznych badaniach tego rodzaju działania niepożądane obserwowano sporadycznie.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Interakcje
Merkaptopuryna Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryny w osoczu, a zatem w przypadku skojarzonego stosowania metotreksatu i merkaptopuryny konieczne może być zmniejszenie dawki. Inhibitory pompy protonowej Równoczesne stosowanie inhibitorów pomp protonowych (np. omeprazolu lub pantoprazolu) może prowadzić do następujących interakcji: równoczesne stosowanie metotreksatu i omeprazolu prowadziło do wydłużenia wydalania metotreksatu przez nerki, równoczesne stosowanie z pantoprazolem spowalniało wydalanie nerkowe metabolitu 7-hydorksymetotreksatu; w jednym przypadku opisywano bóle i drżenie mięśniowe. Teofilina Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny; podczas równoczesnego stosowania teofiliny z metotreksatem należy kontrolować stężenie teofiliny. Napoje zawierające kofeinę lub teofilinę Podczas leczenia metotreksatem należy unikać nadmiernego spożycia napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawa, napoje zawierające kofeinę, czarna herbata).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 miesięcy od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Ciąża Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn). U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem. Karmienie piersi? Metotreksat przenika do mleka ludzkiego.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W związku z możliwymi ciężkimi działaniami niepożądanymi u niemowląt karmionych piersią Metex PEN jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy przerwać karmienie piersią przed i podczas stosowania produktu leczniczego. Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Metex PEN wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia mogą wystąpić objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, np. zmęczenie i zawroty głowy.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najpoważniejszych działań niepożądanych metotreksatu należą: supresja szpiku kostnego, toksyczność płucna, wątrobowa, nerkowa, neurotoksyczność, zdarzenia zatorowo-zakrzepowe, wstrząs anafilaktyczny i zespół Stevensa-Johnsona. Do najczęściej (bardzo często) obserwowanych działań niepożądanych metotreksatu należą zaburzenia żołądka i jelit, np. zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, ból brzucha, nudności, zmniejszenie łaknienia i nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych, np. podwyższona aktywność AlAT, AspAT, bilirubiny i fosfatazy zasadowej. Inne często występujące działania niepożądane to leukopenia, anemia, trombopenia, ból głowy, zmęczenie, senność, zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub płuc często z towarzyszącą eozynofilią, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, osutka, rumień i świąd.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczna lista działań niepożądanych Najistotniejsze działania niepożądane obejmują supresję układu krwiotwórczego i zaburzenia ze strony układu pokarmowego. W opisie działań niepożądanych stosuje się następujące przedziały częstości występowania: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: zapalenie gardła. Rzadko: zakażenie (w tym reaktywacja utajonego zakażenia przewlekłego), posocznica, zapalenie spojówek. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Bardzo rzadko: chłoniak (patrz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość. Niezbyt często: pancytopenia.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Działania niepożądane
Bardzo rzadko: agranulocytoza, silne zahamowanie czynności szpiku kostnego, zaburzenia limfoproliferacyjne (patrz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Nieznana: eozynofilia. Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: reakcje uczuleniowe, wstrząs anafilaktyczny, hipogammaglobulinemia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: ujawnienie się cukrzycy. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: depresja, splątanie. Rzadko: wahania nastroju. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy, zmęczenie, senność. Niezbyt często: zawroty głowy. Bardzo rzadko: ból, osłabienie mięśni lub parestezje lub niedoczulica, zmiany w odczuwaniu smaku (metaliczny posmak), drgawki, odczyn oponowy, ostre aseptyczne zapalenie opon mózgowych, porażenie. Nieznana: encefalopatia/leukoencefalopatia. Zaburzenia oka Rzadko: zaburzenia widzenia. Bardzo rzadko: upośledzenie wzroku, retinopatia. Zaburzenia serca Rzadko: zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponada osierdzia.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe Rzadko: hipotonia, incydenty zatorowo-zakrzepowe. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub płuc często z towarzyszącą eozynofilią. Objawy wskazujące na możliwość poważnego uszkodzenia płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc): suchy kaszel bez odpluwania, duszność i gorączka. Rzadko: zwłóknienie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, duszność i astma oskrzelowa, nacieki opłucnowe. Nieznana: krwawienie z nosa, krwawienie pęcherzykowe. Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, nudności, zmniejszenie łaknienia, ból brzucha. Często: owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka. Niezbyt często: owrzodzenia i krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie jelit, wymioty, zapalenie trzustki. Rzadko: zapalenie dziąseł. Bardzo rzadko: krwawe wymioty, krwotok, toksyczne rozdęcie okrężnicy.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych (patrz punkt 4.4) Bardzo często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (podwyższona aktywność AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej i bilirubiny). Niezbyt często: marskość wątroby, zwłóknienie i zwyrodnienie tłuszczowe wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w surowicy. Rzadko: ostre zapalenie wątroby. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: osutka, rumień, świąd. Niezbyt często: nadwrażliwość na światło, utrata owłosienia, wzrost guzków reumatoidalnych, owrzodzenie skóry, półpasiec, zapalenie naczyń, opryszczkowe wykwity skórne, pokrzywka. Rzadko: wzmożona pigmentacja, trądzik, wybroczyny, podbiegnięcia krwawe, alergiczne zapalenie naczyń. Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, ostra zanokcica, czyraczność, teleangiektazje. Nieznana: łuszczenie się skóry (złuszczające zapalenie skóry).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: bóle stawów, bóle mięśni, osteoporoza. Rzadko: złamania przeciążeniowe. Nieznana: martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych). Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego, zaburzenie czynności nerek, zaburzenia mikcji. Rzadko: niewydolność nerek, skąpomocz, bezmocz, zaburzenia elektrolitowe. Nieznana: białkomocz. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenie pochwy. Bardzo rzadko: zmniejszenie libido, impotencja, ginekomastia, oligospermia, zaburzenia miesiączkowania, upławy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: gorączka, upośledzenie gojenia ran. Nieznana: astenia, martwica w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Występowanie i nasilenie działań niepożądanych zależy od wielkości dawki i częstotliwości podawania leku, jednak ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić nawet po niewielkich dawkach, a zatem konieczne są regularne, częste kontrole stanu pacjenta. Chłoniak i zaburzenia limfoproliferacyjne: notowano pojedyncze przypadki chłoniaka i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w kilku przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem. Podskórnie podawane dawki metotreksatu są miejscowo dobrze tolerowane. Obserwowano jedynie łagodne miejscowe reakcje skórne (takie jak uczucie pieczenia, rumień, obrzęk, odbarwienie, świąd, silne swędzenie, ból), malejące podczas leczenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49- 21-301, faks: +48 22 49- 21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania Działania toksyczne metotreksatu dotyczą głównie układu krwiotwórczego. Zalecenia w przypadku przedawkowania Folinian wapnia jest swoistą odtrutką, neutralizującą toksyczne działania niepożądane metotreksatu. W razie przypadkowego przedawkowania, w ciągu godziny należy podać dożylnie lub domięśniowo dawkę folinianu wapnia równą lub większą od przyjętej dawki metotreksatu. Dawkowanie należy kontynuować do czasu zmniejszenia się stężenia metotreksatu w surowicy poniżej 10-7 mol/l. W razie znacznego przedawkowania konieczne może być nawodnienie i alkalizacja moczu, zapobiegające wytrącaniu metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Metotreksatu nie można skutecznie eliminować za pomocą konwencjonalnej hemodializy ani dializy otrzewnowej. Wykazano skuteczną eliminację metotreksatu z ustroju po zastosowaniu doraźnej, powtarzanej hemodializy wysokoprzepływowej.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki immunosupresyjne; kod ATC: L04AX03 Przeciwreumatyczny produkt leczniczy przeznaczony do leczenia przewlekłych, zapalnych chorób reumatycznych oraz postaci wielostawowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów. Produkt immunomodulujący i przeciwzapalny stosowany w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna. Mechanizm działania Metotreksat zalicza się do antagonistów kwasu foliowego, leków cytotoksycznych określanych jako leki przeciwmetaboliczne. Działanie polega na kompetycyjnym hamowaniu reduktazy dihydrofolianowej i prowadzi do hamowania syntezy DNA. Jak dotąd nie ustalono, czy skuteczność metotreksatu w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, przewlekłego zapalenia wielostawowego i choroby Leśniowskiego-Crohna wynika z działania przeciwzapalnego czy immunosupresyjnego ani w jakim zakresie wpływa na to zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia adenozyny w miejscu zapalenia pod wpływem leczenia metotreksatem.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Międzynarodowe wytyczne kliniczne odnoszą się do metotreksatu jako leku drugiego wyboru w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna u pacjentów, którzy nie tolerują lub nie odpowiadają na leczenie innymi środkami immunomodulującymi, jak azatiopryna (AZA) lub 6-merkaptopuryna (6-MP). Zdarzenia niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych z zastosowaniem metotreksatu w skumulowanych dawkach w chorobie Leśniowskiego-Crohna, nie wykazały różnicy w profilu bezpieczeństwa metotreksatu w porównaniu z obecnie znanym profilem. Z tego względu w innych wskazaniach takich jak choroby reumatyczne i niereumatyczne (patrz punkt 4.4 i 4.6), należy przedsięwziąć podobne środki ostrożności związane ze stosowaniem metotreksatu w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym metotreksat wchłania się z przewodu pokarmowego. Podczas stosowania niewielkich dawek (7,5 – 80 mg/m² powierzchni ciała) średnia dostępność biologiczna wynosi ok.70%, jednak mogą występować różnice indywidualne u pacjenta i między pacjentami (25 – 100%). Maksymalne stężenie w surowicy występuje po 1 – 2 godzinach po podaniu. Dostępność biologiczna po podaniu podskórnym, dożylnym lub domięśniowym jest podobna i wynosi niemal 100%. Dystrybucja Metotreksat w około 50% wiąże się z białkami surowicy. Po dystrybucji do tkanek duże stężenia (szczególnie w postaci poliglutaminów) mogą utrzymywać się przez tygodnie lub miesiące w wątrobie, nerkach i szczególnie w śledzionie. W przypadku stosowania niewielkich dawek, minimalne ilości metotreksatu przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi średnio 6 – 7 godzin jednak występuje znaczna zmienność (3 – 17 godzin).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Okres półtrwania może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu u pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy). Metabolizm W przybliżeniu 10% dawki metotreksatu jest metabolizowane w wątrobie. Głównym metabolitem jest 7-hydroksymetotreksat. Eliminacja Lek jest wydalany w większości w niezmienionej postaci, głównie przez nerki w mechanizmie przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydalania w kanalikach proksymalnych. Około 5 – 20% metotreksatu i 1 – 5% 7-hydroksymetotreksatu wydalane jest z żółcią. Występuje w dużym stopniu w krążeniu wątrobowo-jelitowym. Zaburzenie czynności nerek powoduje istotne wydłużenie wydalania. Nie jest znany wpływ zaburzeń czynności wątroby na wydalanie.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat niekorzystnie wpływa na płodność, wykazuje działanie embrio- i fetotoksyczne oraz teratogenne. Metotreksat wykazuje działanie mutagenne in vivo i in vitro. Ponieważ nie prowadzono konwencjonalnych badań rakotwórczości, a dane dotyczące przewlekłej toksyczności u gryzoni są niejednoznaczne, metotreksat zalicza się do związków nieklasyfikowanych w zakresie działania kancerogennego u ludzi.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie zamrażać. Przechowywać wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione zawierają bezbarwną ampułkostrzykawkę (ze szkła) z zamocowaną igłą, zamkniętą korkiem z gumy chlorobutylowej. Strzykawka jest wyposażona w zewnętrzne urządzenie do samodzielnego wstrzykiwania produktu leczniczego (wstrzykiwacz).
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Dane farmaceutyczne
Metex PEN wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony jest dostępny jako automatyczny wstrzykiwacz trójetapowy z żółtą nasadką i żółtym przyciskiem do wstrzykiwania lub jako automatyczny wstrzykiwacz dwuetapowy z przezroczystą nasadką ochronną i niebieską osłoną igły. Wielkości opakowań: 0,15 ml (7,5 mg) 0,2 ml (10 mg) 0,25 ml (12,5 mg) 0,3 ml (15 mg) 0,35 ml (17,5 mg) 0,4 ml (20 mg) 0,45 ml (22,5 mg) 0,5 ml (25 mg) 0,55 ml (27,5 mg) 0,6 ml (30 mg) Wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione są dostępne w opakowaniach zawierających 1, 2, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 14, 15 lub 24 wstrzykiwacze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Postępować z produktem leczniczym i usuwać zgodnie z miejscowymi przepisami. Pracownice personelu medycznego będące w ciąży nie powinny przygotowywać ani (lub) podawać produktu leczniczego Metex PEN.
CHPL leku Metex PEN, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg
Dane farmaceutyczne
Unikać kontaktu metotreksatu ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku skażenia, zanieczyszczoną powierzchnię natychmiast obficie spłukać wodą. Wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Metotreksat Accord, 100 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 100 mg metotreksatu. 5 ml roztworu zawiera 500 mg metotreksatu. 10 ml roztworu zawiera 1000 mg metotreksatu. 50 ml roztworu zawiera 5000 mg metotreksatu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 10,60 mg/ml (0,461 mmol/ml) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Przejrzysty, żółty roztwór o pH 7,0-9,0.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Ostra białaczka limfoblastyczna, chłoniaki nieziarnicze, kostniakomięsak, wspomagająco w zaawansowanym raku piersi, rak głowy i szyi z przerzutami lub wznową, kosmówczak i inne rodzaje choroby trofoblastycznej, zaawansowany rak pęcherza moczowego.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania OSTRZEŻENIA Jeśli metotreksat jest stosowany w leczeniu chorób nowotworowych, dawka musi być starannie dostosowana w zależności od powierzchni ciała pacjenta. Zgłaszano śmiertelne przypadki zatrucia po podaniu niewłaściwie obliczonych dawek. Personel medyczny i pacjenci powinni być wyczerpująco poinformowani o działaniu toksycznym produktu. Metotreksat Accord 100 mg/ml jest roztworem hipertonicznym i nie wolno podawać go dokanałowo. Sposób podawania: Leczenie powinno być rozpoczynane lub prowadzone w porozumieniu z lekarzem o dużym doświadczeniu w stosowaniu cytostatyków. Metotreksat można podawać domięśniowo, dożylnie lub dotętniczo. Metotreksat Accord 100 mg/ml jest roztworem hipertonicznym i nie może być wolno podawać go dokanałowo. Dawka jest zwykle przeliczana na m2 powierzchni ciała lub masę ciała.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Stosowanie dawek metotreksatu większych niż 100 mg zawsze wymaga następczego podania kwasu folinowego (patrz terapia ratunkowa folinianem wapnia). Zalecenia dotyczące podawania i dawkowania metotreksatu znacznie się różnią w poszczególnych wskazaniach. Poniżej podano niektóre typowe dawki, które są stosowane w różnych wskazaniach. Żadna z tych dawek nie może być obecnie określona jako dawka standardowa. Zalecenia dotyczące podawania i dawkowania metotreksatu w wysokich i niskich dawkach zmieniają się, toteż podane zostały jedynie najczęściej stosowane wytyczne. Aktualnie opublikowane protokoły powinny być wykorzystywane przy określaniu dawek oraz sposobu i kolejności podawania. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Dawkowanie: Metotreksat może być podawany w niskodawkowej terapii konwencjonalnej, w terapii dawkami pośrednimi lub w terapii wysokodawkowej.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Konwencjonalna terapia niskodawkowa: 15-50 mg/m2 powierzchni ciała na tydzień, dożylnie lub domięśniowo, w jednej lub kilku dawkach; 40-60 mg/m2 powierzchni ciała (w leczeniu raka głowy i szyi), raz w tygodniu, w bolusie dożylnym. Terapia dawkami pośrednimi: Od 100 mg/m2 do 1000 mg/m2 powierzchni ciała w pojedynczej dawce. W zaawansowanym raku płaskonabłonkowym pęcherza, mogą być stosowane pośrednie dawki metotreksatu wynoszące 100-200 mg/m2 (patrz terapia ratunkowa folinianem wapnia). Terapia wysokodawkowa: W niektórych złośliwych chorobach nowotworowych, takich jak złośliwy chłoniak, ostra białaczka limfoblastyczna, kostniakomięsak i rak kosmówki z przerzutami, mogą być stosowane dawki metotreksatu wynoszące 1000 mg na m2 powierzchni ciała lub większe, podawane w ciągu 24 godzin. Po podaniu wysokich dawek metotreksatu należy rozpocząć terapię ratunkową folinianem wapnia (patrz protokoły terapii, terapia ratunkowa folinianem wapnia).
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Terapia ratunkowa folinianem wapnia W związku z tym, że terapia ratunkowa folinianem wapnia zależy w dużej mierze od dawkowania i sposobu podawania pośrednich lub wysokich dawek metotreksatu, protokół leczenia metotreksatem określa dawkowanie folinianu wapnia w terapii ratunkowej. Dlatego też w celu zapoznania się z dawkowanie i sposobem podawania folinianu wapnia należy zapoznać się z protokołem leczenia pośrednimi lub wysokimi dawkami metotreksatu. Oprócz podawania folinianu wapnia, środki umożliwiające szybkie wydalanie metotreksatu (utrzymanie dużej diurezy i alkalizacja moczu) stanowią integralną część leczenia ratunkowego. Czynność nerek należy monitorować poprzez codzienne pomiary stężenia kreatyniny w surowicy. Dorośli Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) Metotreksat w niskich dawkach jest stosowany w szeregu złożonych protokołów terapeutycznych w celu utrzymania remisji u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Pojedyncze dawki metotreksatu zazwyczaj mieszczą się w zakresie od 20-40 mg/m2. Dawka podtrzymująca w ALL wynosi 15-30 mg/m2 raz lub dwa razy w tygodniu. Inne przykłady dawkowania: 3,3 mg/m2 w skojarzeniu z innym lekiem cytostatycznym, raz na dobę przez 4-6 tygodni 2,5 mg/kg mc. co tydzień wysokie dawki w zakresie od 1 do 12 g/m2 (dożylnie 1-6 h), powtarzane co 1-3 tygodnie 20 mg/m2 w skojarzeniu z innymi lekami cytostatycznymi, raz w tygodniu Rak piersi W cyklicznym skojarzeniu z cyklofosfamidem, metotreksat i fluorouracyl są stosowane jako leczenie uzupełniające radykalnej mastektomii w pierwotnym raku piersi z przerzutami do węzłów chłonnych pachowych. Dawka metotreksatu wynosząca 40 mg/m2 jest podawana dożylnie w pierwszym i ósmym dniu cyklu. Leczenie jest powtarzane w odstępach co 3 tygodnie. Metotreksat, w dawkach dożylnych od 10-60 mg/m2, może być włączony do schematu leczenia cyklicznego z innymi lekami cytotoksycznymi w terapii zaawansowanego raka piersi.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Kostniakomięsak Skuteczna chemioterapia wspomagająca wymaga podawania kilku leków cytotoksycznych. Oprócz wysokich dawek metotreksatu z folinianem wapnia, można podawać doksorubicynę, cisplatynę oraz skojarzenie belomycyny, cyklofosfamidu i daktynomycyny (BCD). Metotreksat jest stosowany w wysokich dawkach (8000-12000 mg/m2) raz w tygodniu. Jeśli dawka jest niewystarczająca do osiągnięcia stężenia w surowicy 10-3 mol/litr pod koniec wlewu, dawkę można zwiększyć do 15 g/m2 podczas kolejnego leczenia. Konieczne jest podanie folinianu wapnia. Metotreksat jest również stosowany w monoterapii kostniakomięsaka z przerzutami. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku należy rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na osłabienie czynności wątroby i nerek, a także zmniejszenie rezerw kwasu foliowego w wieku podeszłym. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania metotreksatu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dawkowanie
Schemat dawkowania należy dostosować do klirensu kreatyniny i stężenia metotreksatu w surowicy. jeśli klirens kreatyniny (ml/min) wynosi > 50, można podawać 100% dawki MTX jeśli klirens kreatyniny (ml/min) wynosi 20-50, można podawać 50% dawki MTX jeśli klirens kreatyniny (ml/min) wynosi < 20, nie należy podawać MTX Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Metotreksat należy podawać ze szczególną ostrożnością, jeśli w ogóle, pacjentom z istotną czynną lub przebytą chorobą wątroby, zwłaszcza spowodowaną alkoholem. Metotreksat jest przeciwwskazany przy stężeniu bilirubiny > 5 mg/dl (85,5 μmol/l). W przypadku utrzymującej się zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Dzieci i młodzież Należy zachować ostrożność podczas stosowania metotreksatu u dzieci i młodzieży. Leczenie powinno być zgodne z aktualnie opublikowanymi protokołami terapeutycznymi dla dzieci (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność wątroby (patrz punkt 4.2). Nadużywanie alkoholu. Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 20 ml/min, patrz punkt 4.2). Istniejące wcześniej zaburzenia krwi, takie jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna niedokrwistość. Ciężkie ostre lub przewlekłe zakażenia, takie jak gruźlica i zakażenie wirusem HIV. Owrzodzenia jamy ustnej i rozpoznana czynna choroba wrzodowa. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne szczepienie żywymi szczepionkami.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zgłaszano przypadki śmiertelnych zatruć po dożylnym podaniu błędnie obliczonej dawki. Szczególną ostrożność należy zachować przy obliczaniu dawki (patrz punkt 4.2. Dawkowanie i sposób podawania). Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji toksycznych (które mogą prowadzić do zgonu), metotreksat należy stosować tylko w chorobach nowotworowych zagrażających życiu. W trakcie leczenia nowotworów metotreksatem zgłaszano przypadki zgonów. Lekarz powinien poinformować pacjenta o zagrożeniach związanych z leczeniem, a pacjent powinien pozostawać pod stałą obserwacją lekarza. Płodność Informowano, że u ludzi w czasie leczenia i przez krótki czas po jego zakończeniu metotreksat powoduje zaburzenie płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki, wpływając na spermatogenezę i oogenezę w okresie podawania – wydaje się, że objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Działanie teratogenne – ryzyko zaburzeń rozrodczości U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu. Z tego względu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwy wpływ na rozrodczość, utratę ciąży i wady wrodzone (patrz punkt 4.6). Przed zastosowaniem leku Metotreksat Accord we wskazaniach nieonkologicznych należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję. Porady dotyczące antykoncepcji dla mężczyzn Patrz punkt 4.6. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. Zespół rozpadu guza Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, metotreksat może wywołać zespół rozpadu guza u pacjentów z szybko rosnącymi nowotworami. Odpowiednie leczenie wspomagające i farmakologiczne mogą zapobiegać i łagodzić takie powikłania. Metotreksat i NLPZ Podczas równoczesnego stosowania metotreksatu (zazwyczaj w dużych dawkach) oraz niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) zgłaszano przypadki nieoczekiwanego, ciężkiego (w tym zakończonego zgonem) zahamowania czynności szpiku kostnego, niedokrwistości aplastycznej i toksycznego wpływu na układ pokarmowy (patrz 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji). Jednoczesne stosowanie metotreksatu i radioterapii może zwiększać ryzyko wystąpienia martwicy tkanek miękkich i martwicy kości.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dożylne podawanie metotreksatu może prowadzić do ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii, z możliwym skutkiem śmiertelnym. Metotreksat i wysięk opłucnowy/wodobrzusze: Metotreksat jest wydalany powoli z nagromadzonego płynu (np. wysięk opłucnowy, wodobrzusze). Prowadzi to do wydłużenia okresu półtrwania i wystąpienia nieoczekiwanej toksyczności. U pacjentów ze znacznym nagromadzeniem płynu zalecany jest drenaż przed rozpoczęciem leczenia oraz monitorowanie stężenia metotreksatu w osoczu. Jeśli wystąpi zapalenie jamy ustnej, biegunka, krwawe wymioty lub czarny stolec, leczenie metotreksatem należy przerwać ze względu na ryzyko krwotocznego zapalenia jelit lub śmierci wskutek perforacji jelit lub odwodnienia (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane).
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Cyprofloksacyna Wydalanie metotreksatu prawdopodobnie jest zmniejszone (zwiększone ryzyko toksyczności). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) Preparaty NLPZ nie powinny być podawane przed lub jednocześnie z wysokimi dawkami metotreksatu stosowanymi w leczeniu stanów chorobowych, takich jak kostniakomięsak. Jednoczesne stosowanie NLPZ i metotreksatu w dużych dawkach może powodować zwiększone i długotrwałe stężenie metotreksatu w surowicy krwi, prowadząc do zgonów z powodu ciężkiej toksyczności hematologicznej oraz w obrębie przewodu pokarmowego. Preparaty NLPZ i salicylany mogą zmniejszać wydzielanie kanalikowe metotreksatu na modelach zwierzęcych oraz zwiększać toksyczność, zwiększając stężenie metotreksatu. Należy więc zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania NLPZ i niskich dawek metotreksatu.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
Podtlenek azotu Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, zwiększając jego toksyczność i powodując np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresję i zapalenie jamy ustnej oraz w przypadku podania dooponowego ostrą, nieprzewidywalną neurotoksyczność. Pomimo że działanie to można osłabić, podając folinian wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. Leflunomid Metotreksat w skojarzeniu z leflunomidem może zwiększać ryzyko pancytopenii. Probenecyd Probenecyd zmniejsza transport kanalikowy w nerkach, toteż należy unikać jego stosowania razem z metotreksatem. Penicyliny Penicyliny mogą zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu. Toksyczny wpływ na układ krwiotwórczy i układ pokarmowy obserwowano w związku ze stosowaniem wysokich i niskich dawek metotreksatu.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
Doustne antybiotyki Doustne antybiotyki, takie jak tetracyklina, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim spektrum mogą zmniejszać wchłanianie metotreksatu lub wpływać na krążenie jelitowo-wątrobowe przez hamowanie flory jelit, a tym samym metabolizmu metotreksatu przez bakterie. W pojedynczych przypadkach trimetoprym/sulfametoksazol zwiększał hamowanie czynności szpiku kostnego u pacjentów leczonych metotreksatem, prawdopodobnie ze względu na zmniejszenie wydzielania kanalikowego i (lub) dodatkowe działanie antyfolianowe. Chemioterapeutyki Zwiększenie toksycznego wpływu na nerki można zaobserwować, gdy wysokie dawki metotreksatu są podane w połączeniu z potencjalnie nefrotoksycznymi chemioterapeutykami (np. cisplatyną). Radioterapia Jednoczesne stosowanie metotreksatu i radioterapii może zwiększać ryzyko wystąpienia martwicy tkanek miękkich i martwicy kości.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
Cytarabina Leczenie skojarzone z użyciem cytarabiny i metotreksatu może zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, począwszy od bólu głowy do paraliżu, śpiączki i epizodów podobnych do udaru mózgu. Produkty hepatotoksyczne Nie badano ryzyka zwiększenia hepatotoksyczności podczas jednoczesnego podawania metotreksatu z innymi produktami o działaniu hepatotoksycznym. Jednakże w takich przypadkach obserwowano toksyczny wpływ na wątrobę. Pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone z lekami o znanym działaniu hepatotoksycznym (np. leflunomid, azatiopryna, sulfasalazyna, retinoidy) należy uważnie obserwować pod kątem objawów jakiegokolwiek zwiększenia hepatotoksyczności. Teofilina Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny. Stężenie teofiliny musi być kontrolowane podczas jednoczesnego leczenia metotreksatem. Merkaptopuryna Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryny w osoczu.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
Leczenie skojarzone metotreksatem z merkaptopuryną może więc wymagać dostosowania dawkowania. Leki w dużym stopniu wiążące się z białkami osocza Metotreksat jest częściowo związany z albuminami osocza. Inne silnie wiążące się z albuminami leki, takie jak salicylany, fenylobutazon, fenytoina i sulfonamidy, mogą zwiększać toksyczność metotreksatu poprzez wypieranie z połączeń z białkami. Furosemid Jednoczesne stosowanie furosemidu i metotreksatu może powodować zwiększenie stężenia metotreksatu ze względu na konkurencyjne hamowanie wydzielania kanalikowego. Witaminy Preparaty witaminowe zawierające kwas foliowy lub jego pochodne mogą powodować zmniejszoną odpowiedź na ogólnoustrojowo podawany metotreksat, jednakże zaburzenia, w których występuje niedobór kwasu foliowego, mogą zwiększać ryzyko toksycznego działania metotreksatu.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Interakcje
Inhibitory pompy protonowej Dane literaturowe wskazują, że jednoczesne podawanie inhibitorów pompy protonowej i metotreksatu, zwłaszcza w dużych dawkach, może powodować zwiększenie i utrzymywanie się stężenia metotreksatu i (lub) jego metabolitu w osoczu, co może prowadzić do toksyczności metotreksatu.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym – antykoncepcja u kobiet Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i co najmniej przez 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 miesiące od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Ciąża: Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn). U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych, zwłaszcza w przypadku typowych dawek stosowanych we wskazaniach onkologicznych. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli metotreksat stosuje się we wskazaniach onkologicznych, nie należy go podawać w okresie ciąży, zwłaszcza w czasie pierwszego trymestru. W każdym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego ryzyka dla płodu. Jeżeli lek jest stosowany w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania metotreksatu, należy poinformować pacjentkę o możliwym ryzyku dla płodu. Karmienie piersi? Metotreksat przenika do mleka kobiecego w ilościach powodujących ryzyko dla dziecka, nawet po dawkach terapeutycznych. Karmienie piersią musi być przerwane przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem (patrz punkt 4.3). Płodność Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Przed zastosowaniem we wskazaniach onkologicznych kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się w miarę możliwości zgłoszenie się przed rozpoczęciem leczenia na konsultację do poradni genetycznej, a mężczyźni powinni skorzystać z porady dotyczącej możliwości przechowania nasienia pobranego przed rozpoczęciem terapii, ponieważ metotreksat w większych dawkach może mieć działanie genotoksyczne (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas prowadzenia pojazdów i wykonywania prac wymagających dużej precyzji należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych w postaci zmęczenia i zawrotów głowy, a także zaburzonej zdolności do reagowania i dokonywania osądów.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Leczenie konwencjonalne i wysokodawkowe. Częstość i stopień nasilenia działań niepożądanych zależy od podawanej dawki, czasu trwania ekspozycji oraz sposobu podawania, ale są one obserwowane dla wszystkich dawek i mogą występować w dowolnym momencie podczas leczenia. Większość działań niepożądanych jest odwracalnych, jeśli są rozpoznane we wczesnym stadium. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji, dawkowanie należy zmniejszyć lub przerwać leczenie i wdrożyć odpowiednie postępowanie (patrz punkt 4.9). Jeśli leczenie metotreksatem zostaje wznowione, należy to zrobić ostrożnie, po odpowiednim uwzględnieniu konieczności dalszego leczenia. Wymagana jest zwiększona czujność w odniesieniu do nawrotu toksyczności. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą: wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, leukopenia, nudności i wzdęcia.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Inne często zgłaszane działania niepożądane to złe samopoczucie, nietypowe zmęczenie, dreszcze i gorączka, zawroty głowy, zmniejszona odporność na zakażenia. Stosowanie kwasu folinowego podczas terapii wysokimi dawkami może przeciwdziałać lub łagodzić wiele działań niepożądanych. Jeśli widoczne są oznaki leukopenii zalecane jest tymczasowe przerwanie leczenia. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Herpes zoster Posocznica, zakażenia oportunistyczne (w niektórych przypadkach mogą być śmiertelne), zakażenia spowodowane przez wirus cytomegalii Zaburzenia serca: Zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponada serca Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Leukocytopenia, małopłytkowość i niedokrwistość Pancytopenia, agranulocytoza, zaburzenia hematopoezy Niedokrwistość megaloblastyczna Ciężki przebieg zahamowania szpiku kostnego, niedokrwistość aplastyczna, powiększenie węzłów chłonnych, eozynofilia i neutropenia, zaburzenia limfoproliferacyjne Krwotok, krwiak Zaburzenia układu immunologicznego: Reakcje rzekomoanafilaktyczne, alergiczne zapalenie naczyń Immunosupresja, hipogammaglobulinemia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Cukrzyca Zaburzenia psychiczne: Bezsenność, zaburzenia poznawcze Psychoza Zaburzenia układu nerwowego: Ból głowy, zmęczenie, senność Zawroty głowy, dezorientacja, depresja, drgawki, encefalopatia Nasilone zaburzenia widzenia, zmiany nastroju, niedowłady, zaburzenia mowy w tym dyzartria i afazja, mielopatia Ból, osłabienie mięśni lub parestezje kończyn, miastenia, zmiany odczuwania smaku (metaliczny smak), odczyn oponowy (porażenie, wymioty), ostre aseptyczne zapalenie opon mózgowych Zaburzenia oka: Zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie Zapalenie spojówek, retinopatia, przemijająca ślepota/utrata wzroku, obrzęk wokół oczu, zapalenie powiek, łzawienie, światłowstręt Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe: Zapalenie naczyń Niedociśnienie, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica tętnicza, zakrzepica mózgowa, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żył siatkówki, zatorowość płucna) Obrzęk mózgu, wybroczyny Zaburzenia układu oddechowego klatki piersiowej i śródpiersia: Powikłania płucne wskutek śródmiąższowego zapalenia pęcherzyków płucnych/zapalenia płuc i związane z tym zgony (niezależnie od dawki i czasu trwania leczenia metotreksatem). Typowe objawy mogą obejmować: ogólne złe samopoczucie, suchy, drażniący kaszel; duszność przechodząca w duszność spoczynkową, ból w klatce piersiowej, gorączka. Jeśli istnieje podejrzenie takich powikłań, należy natychmiast przerwać leczenie metotreksatem i wykluczyć zakażenie (w tym zapalenie płuc). Włóknienie płuc Zapalenie gardła, bezdech, astma oskrzelowa Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, duszność, przewlekła obturacyjna choroba płuc.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Obserwowano także zakażenia, w tym zapalenie płuc. Wysięk w jamie opłucnowej Ostry obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit: Utrata łaknienia, nudności, wymioty, ból brzucha, zapalenie i owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i gardła Biegunka (szczególnie w ciągu pierwszych 24-48 godzin po podaniu metotreksatu) Krwawienie z przewodu pokarmowego i owrzodzenie, zapalenie trzustki Zapalenie dziąseł, zapalenie jelit, smoliste stolce (krwawe stolce), zaburzenia wchłaniania Krwawę wymioty, toksyczne rozszerzenie okrężnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa i bilirubina). Rozwój stłuszczenia, zwłóknienia i marskości wątroby (występuje często pomimo regularnie monitorowanych, prawidłowych wartości enzymów wątrobowych), powikłania cukrzycy, zmniejszenie stężenia albumin w osoczu.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Ostre zapalenie wątroby i hepatotoksyczność Uaktywnienie przewlekłego zapalenia wątroby, ostre zwyrodnienie wątroby. Ponadto obserwowano zapalenie wątroby wywołane przez wirus opryszczki pospolitej i niewydolność wątroby (patrz także uwagi dotyczące biopsji wątroby w punkcie 4.4). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Osutka, rumień, świąd Pokrzywka, nadwrażliwość na światło, pigmentacja skóry, utrata włosów, wzrost guzków reumatycznych, półpasiec, bolesne zmiany blaszki łuszczycowej; ciężkie reakcje toksyczne: zapalenie naczyń, opryszczkowate wykwity skórne, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica naskórka (zespół Lyella). Zwiększenie zmian barwnikowych paznokci, trądzik, wybroczyny, rumień wielopostaciowy, skórne wykwity rumieniowe Czyraczność, teleangiektazje, ostra zanokcica; ponadto zgłaszano występowanie nokardiozy, histoplazmozy i grzybicy wywołanej przez Cryptococcus oraz rozsianie opryszczki.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Alergiczne zapalenie naczyń, zapalenie gruczołów potowych Łuszczenie się skóry (złuszczające zapalenie skóry), martwica skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Osteoporoza, bóle stawów, bóle mięśni Złamanie przeciążeniowe Martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych) Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego (z możliwym krwiomoczem), trudności w oddawaniu moczu Niewydolność nerek, skąpomocz, bezmocz, azotemia, hiperurykemia, zwiększenie stężenia kreatyniny i białkomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Zapalenie i owrzodzenie pochwy Utrata libido, impotencja, oligospermia, zaburzenia menstruacji, upławy, bezpłodność, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Ciężkie reakcje alergiczne prowadzące do wstrząsu anafilaktycznego Gorączka, zaburzenia gojenia ran Następujące działania niepożądane były również zgłaszane, ale ich częstość nie została ustalona: zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (w tym odwracalne przypadki), obumarcie płodu, uszkodzenia płodu, poronienia.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Toksyczność ogólnoustrojowa i narządowa Chłoniak. Chłoniak złośliwy, mogący ulegać remisji po zaprzestaniu leczenia metotreksatem, może wystąpić u pacjentów leczonych niskimi dawkami, a zatem nie musi wymagać żadnego leczenia cytotoksycznego. W pierwszej kolejności należy przerwać podawanie metotreksatu oraz rozpocząć odpowiednie leczenie, jeśli chłoniak nie ulega remisji. Hematologia. Metotreksat może hamować hematopoezę i powodować niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczną, pancytopenię, leukopenię, neutropenię i (lub) małopłytkowość. Metotreksat należy podawać ostrożnie u pacjentów z nowotworami złośliwymi i czynnikami wpływającymi na hematopoezę. Podczas leczenia chorób nowotworowych, metotreksat należy podawać tylko pod warunkiem, że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko zahamowania czynności szpiku. Płuca.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Choroby płuc spowodowane przez metotreksat, takie jak ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, stanowią potencjalnie niebezpieczne powikłania, które mogą pojawić się w dowolnym czasie w trakcie leczenia. To działanie niepożądane, zgłaszane podczas leczenia niskimi dawkami, nie zawsze jest w pełni odwracalne. Odnotowano przypadki zgonów. Objawy zajęcia płuc lub objawy, takie jak suchy nieproduktywny kaszel, gorączka, bóle w klatce piersiowej, duszność, niedotlenienie i zmiany naciekowe na zdjęciu RTG płuc lub nieswoiste zapalenie płuc, które występuje w związku z leczenia metotreksatem, może wskazywać na potencjalnie ciężkie uszkodzenia i wymagać przerwania leczenia oraz starannego zbadania. Zmiany w płucach mogą wystąpić po wszystkich dawkach. Należy wykluczyć możliwość zakażenia (w tym zapalenia płuc). Przewód pokarmowy.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Jeśli wystąpią wymioty, biegunka lub zapalenie jamy ustnej z następczym odwodnieniem, leczenie metotreksatem należy przerwać do czasu ustąpienia dolegliwości. Może wystąpić krwotoczne zapalenie jelit i zgon spowodowany perforacją jelita. Metotreksat należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z chorobą wrzodową i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Zapaleniu jamy ustnej można zapobiec lub je złagodzić stosując płyny do płukania ust z kwasem foliowym. Wątroba Leczenie metotreksatem wiąże się potencjalnym ryzykiem ostrego zapalenia wątroby i przewlekłej hepatotoksyczności (zwłóknienie i marskość). Przewlekła toksyczność jest potencjalnie śmiertelna i występuje zwykle po długotrwałym stosowaniu (z reguły po upływie 2 lub więcej lat) oraz po całkowitej skumulowanej dawce większej niż 1,5 g. W badaniach z udziałem pacjentów z łuszczycą, hepatotoksyczność była proporcjonalna do skumulowanej dawki i ulegała nasileniu pod wpływem alkoholizmu, nadwagi, cukrzycy i wieku.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych jest często obserwowane po leczeniu metotreksatem i zazwyczaj nie wymaga dostosowania leczenia. Istniejące nieprawidłowe wartości prób wątrobowych i(lub) zmniejszenie stężenia albumin w osoczu może wskazywać na ciężkie uszkodzenie wątroby. Metotreksat powodował uczynnienie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i zaostrzenie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C, w niektórych przypadkach zakończone zgonem. Niektóre przypadki uczynnienia zapalenia wątroby typu B wystąpiły po odstawieniu metotreksatu. Badania kliniczne i laboratoryjne powinny być przeprowadzane w celu zbadania wszelkich przypadków choroby wątroby u pacjentów z wcześniejszym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Na podstawie tych badań, leczenie metotreksatem może okazać się nieodpowiednie dla niektórych pacjentów.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
W przypadku zaburzenia czynności wątroby, działania niepożądane metotreksatu (w szczególności zapalenie jamy ustnej) mogą ulec nasileniu. Nerki Metotreksat może spowodować uszkodzenie nerek, które może doprowadzić do ostrej niewydolności nerek. Po leczeniu wysokimi dawkami czynność nerek może ulec pogorszeniu do takiego stopnia, że hamowane jest wydalanie metotreksatu, a w rezultacie może wystąpić ogólnoustrojowe działanie toksyczne metotreksatu. W celu zapobieżenia niewydolności nerek, zaleca się alkalizację moczu i przyjmowanie odpowiedniej ilości płynów (co najmniej 3 l/dobę). Zaleca się oznaczanie stężenia metotreksatu w surowicy oraz badanie czynności nerek. Skóra Ciężkie, w niektórych przypadkach śmiertelne reakcje skórne, w tym martwica toksyczna naskórka (zespół Lyella), zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy zgłaszano w ciągu kilku dni od leczenia doustnego, domięśniowego lub dożylnego metotreksatem podanym w dawce pojedynczej lub wielokrotnej.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Popromienne zapalenie skóry i oparzenia słoneczne mogą ulec nasileniu po zastosowaniu metotreksatu. OUN Istnieją doniesienia o wystąpieniu leukoencefalopatii po leczeniu dożylnym metotreksatem u pacjentów, którzy przeszli radioterapię czaszki i kręgosłupa. U dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną, leczonych umiarkowanie wysokimi dożylnymi dawkami metotreksatu (1 g/m2) zgłaszano niespodziewane zwiększenie częstości ciężkich przypadków neurotoksyczności, często w postaci uogólnionych lub ogniskowych napadów drgawek. Pacjenci z obecnymi objawami często mieli leukoencefalopatię i(lub) mikroangiopatyczne zwapnienia w badaniach rentgenowskich. Przewlekła leukoencefalopatia była również obserwowana u pacjentów leczonych podawanymi wielokrotnie dużymi dawkami metotreksatu z kwasem foliowym, nawet bez jednoczesnej radioterapii czaszki. Przerwanie terapii metotreksatem nie zawsze powodowało całkowite wyleczenie.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Leukoencefalopatia występowała również u pacjentów otrzymujących metotreksat w postaci tabletek. U pacjentów poddawanych terapii z użyciem wysokich dawek zaobserwowano przejściowy ostry zespół neurologiczny. Objawy tego zespołu mogą obejmować zaburzenia zachowania, ogniskowe objawy czuciowo-ruchowe, w tym przejściową ślepotę i nieprawidłowe odruchy. Dokładna przyczyna nie została wyjaśniona. Przypadki neurologicznych działań niepożądanych, od bólu głowy do porażenia, śpiączki i epizodów udaropodobnych zgłaszano głównie u dzieci i młodzieży otrzymujących jednocześnie cytarabinę. Leczenie dokanałowe. Podostra neurotoksyczność jest zazwyczaj odwracalna po zaprzestaniu leczenia metotreksatem. Klasyfikacja układów i narządów Często (>1/100) Zaburzenia ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego Ból głowy, chemiczne zapalenie pajęczynówki, podostra neurotoksyczność, martwicza demielinizacyjna leukoencefalopatia Zaburzenia żołądka i jelit Nudności i wymioty Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Chemiczne zapalenie pajęczynówki, które może występować w kilka godzin po dokanałowym podaniu metotreksatu charakteryzuje się występowaniem bólu głowy, bólu pleców, sztywności karku, wymiotów, gorączki, odczynu oponowego i pleocytozy w płynie mózgowo-rdzeniowym podobnej do tej w bakteryjnym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Zapalenie pajęczynówki zwykle ustępuje w ciągu kilku dni. Podostra neurotoksyczność, częsta po wielokrotnym podaniu dokanałowym, wpływa głównie na funkcje motoryczne mózgu lub rdzenia kręgowego. Może wystąpić niedowład/porażenie kończyn dolnych, z zajęciem jednego lub większej liczby korzeni nerwów rdzeniowych, tetraplegia, zaburzenia czynności móżdżku, porażenie nerwów czaszkowych i napady padaczkowe. Martwicza demielinizacyjna leukoencefalopatia może wystąpić kilka miesięcy lub lat po rozpoczęciu leczenia dokanałowego. Zaburzenie to charakteryzuje się postępującym pogorszeniem stanu neurologicznego z podstępnym początkiem, splątaniem, drażliwością i sennością. Ostatecznie może wystąpić ciężkie otępienie, zaburzenia mowy, ataksja, spastyczność, drgawki i śpiączka. Choroba może być śmiertelna.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Leukoencefalopatia występuje głównie u pacjentów, którzy otrzymują duże dawki dokanałowo podawanego metotreksatu w połączeniu z radioterapią czaszki i (lub) ogólnoustrojowo podawanym metotreksatem. Po dokanałowym podaniu metotreksatu należy obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów neurotoksyczności (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, przemijający lub trwały niedowład, encefalopatia). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do podmiotu odpowiedzialnego lub za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przypadki przedawkowania produktu na ogół były związane z leczeniem doustnym i dokanałowym, chociaż zgłaszano również przedawkowania związane z podawaniem dożylnym i domięśniowym. Przypadki przedawkowania często wynikały z przypadkowego codziennego zamiast cotygodniowego przyjęcia leku. Powszechnie zgłaszane objawy po przedawkowaniu produktu drogą doustną to objawy obserwowane dla dawek farmakologicznych, w szczególności zaburzenia hematologiczne i reakcje ze strony przewodu pokarmowego, takie jak leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, pancytopenia, neutropenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenie przewodu pokarmowego i krwawienie z przewodu pokarmowego. W pewnych przypadkach nie zgłaszano żadnych objawów. Istnieją doniesienia o zgonach związanych z przedawkowaniem.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przedawkowanie
W tych przypadkach były też doniesienia o zaburzeniach takich jak posocznica lub wstrząs septyczny, niewydolność nerek i niedokrwistość aplastyczna. Najczęstsze objawy przedawkowania po podaniu dokanałowym dotyczą OUN i obejmują bóle głowy, nudności i wymioty, drgawki oraz ostrą toksyczną encefalopatię. W niektórych przypadkach nie obserwowano objawów. Istnieją doniesienia o występowaniu zgonów w następstwie przedawkowania po podaniu dokanałowym. W tych przypadkach były też doniesienia o występowaniu wgłobienia migdałków móżdżku z towarzyszącym podwyższonym ciśnieniem śródczaszkowym oraz toksycznej encefalopatii. Zalecane leczenie Leczenie z użyciem odtrutki: Kwas folinowy należy podawać pozajelitowo w dawce co najmniej równej wielkości dawki metotreksatu; w miarę możliwości należy go podać w ciągu godziny. Kwas folinowy ma na celu zminimalizowanie szkodliwego wpływu i przeciwdziała skutkom przedawkowania metotreksatu. Leczenie kwasem folinowym należy rozpocząć jak najszybciej.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przedawkowanie
Im dłuższy czas upłynie pomiędzy podaniem metotreksatu i rozpoczęciem podawania kwasu folinowego, tym słabszy efekt tłumienia działania toksycznego. Monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy jest konieczne, aby móc określić optymalne dawki kwasu folinowego i długość leczenia. W przypadku znacznego przedawkowania, może być konieczne nawodnienie i alkalizacja moczu, aby zapobiec wytrącaniu się metotreksatu i(lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Wykazano, że standardowa hemodializa oraz dializa otrzewnowa nie powodują zwiększenia eliminacji metotreksatu. W przypadku zatrucia metotreksatem może zostać przeprowadzona doraźna przerywana hemodializa z użyciem dializatora o wysokiej przepuszczalności. Przedawkowanie po podaniu dokanałowym może wymagać intensywnych ogólnoustrojowych środków wspomagających, takich jak ogólnoustrojowe podawanie dużych dawek kwasu folinowego, alkalizacja moczu, doraźny drenaż płynu mózgowo-rdzeniowego i perfuzja komorowo-lędźwiowa.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi kwasu foliowego. Kod ATC: L01BA01 Mechanizm działania Metotreksat jest antagonistą kwasu foliowego o działaniu cytostatycznym. Metotreksat hamuje konwersję kwasu foliowego do kwasu tetrahydrofoliowego, ponieważ związek ten ma większe powinowactwo do reduktazy dihydrofolianowej niż naturalny substrat, kwas foliowy. W konsekwencji prowadzi to do zahamowania syntezy DNA i powstawania nowych komórek. Metotreksat jest swoisty dla fazy S cyklu komórkowego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Aktywnie proliferujące tkanki, takie jak komórki nowotworowe, komórki szpiku kostnego, komórki płodowe, komórki nabłonka, policzka i śluzówki jelit są zwykle najbardziej podatne na działanie metotreksatu.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu dożylnym, maksymalne stężenie metotreksatu w surowicy krwi jest osiągane po ok. 0,5 – 1 godzinie. Istnieje duża zmienność wewnątrz- i miedzyosobnicza, szczególnie podczas wielokrotnego podawania dawek. Nasycenie wchłaniania doustnego występuje przy dawkach powyżej 30 mg/m2. Dystrybucja Około połowa wchłoniętego metotreksatu ulega związaniu z białkami osocza, ale wiązanie to jest odwracalne i metotreksat łatwo przenika do komórek, osiągając najwyższe stężenie w wątrobie, śledzionie i nerkach w postaci poliglutaminu (może utrzymywać się przez kilka tygodni lub miesięcy). Metotreksat przenika w mniejszym stopniu do płynu mózgowo-rdzeniowego. Metabolizm i eliminacja Okres półtrwania wynosi ok. 3 do 10 godzin podczas terapii niskimi dawkami i ok. 8 do 15 godzin podczas terapii wysokimi dawkami. Eliminacja z osocza jest trójfazowa, a większość metotreksatu jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 24 godzin.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na zwierzętach wykazały, że metotreksat zaburza płodność oraz wykazuje działanie embriotoksyczne, fetotoksyczne i teratogenne. Metotreksat jest mutagenny w warunkach in vivo i in vitro, ale znaczenie kliniczne jest nieznane, ponieważ badania działania rakotwórczego u gryzoni przyniosły różniące się rezultaty.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wodorotlenek sodu Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ze względu na brak badań zgodności, produktu leczniczego nie należy mieszać z innymi lekami, poza podanymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięte fiolki: 24 miesiące. Fiolka po pierwszym otwarciu: zużyć natychmiast po otwarciu. Po rozcieńczeniu: Chemiczna i fizyczna trwałość rozcieńczonego roztworu została wykazana w 5% roztworze glukozy oraz 0,9% roztworze NaCl dla stężeń 5 mg/ml i 20 mg/ml przez 36 godzin w temperaturze 20-25ºC i 35 dni w temperaturze 2-8ºC. Rozcienczony produkt jest stabilny w obu rozcieńczalnikach, w obu stężeniach, przez 36 godzin w temperaturze 20-25ºC i 35 dni w temperaturze 2-8ºC. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik; czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2-8ºC, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych, potwierdzonych warunkach jałowych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego: patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 5 ml: fiolka z bezbarwnego szkła (typ I), zamknięta szarym korkiem z gumy butylowej i aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off i niebieskim kapslem. 10 ml: fiolka z bezbarwnego szkła (typ I), zamknięta szarym korkiem z gumy butylowej i aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off i pomarańczowym kapslem. 50 ml: fiolka z bezbarwnego szkła (typ I), zamknięta szarym korkiem z gumy butylowej i aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off i żółtym kapslem.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wielkość opakowania: 1 fiolka o objetości 5 ml, 10 ml lub 50 ml w tekturowym pudełku. 5 fiolek o objetości 5 ml, 10 ml lub 50 ml w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed użyciem należy obejrzeć roztwór. Należy stosować jedynie przejrzysty roztwór, pozbawiony jakichkolwiek cząstek. Roztwór metotreksatu do iniekcji można ponadto rozcieńczyć w odpowiednim rozcieńczalniku pozbawionym środków konserwujących, takim jak roztwór glukozy (5%) lub roztwór chlorku sodu (0,9%). W odniesieniu do postępowania z produktem należy uwzględnić następujące ogólne zalecenia: produkt powinien być stosowany i podawany wyłącznie przez przeszkolony personel; mieszanie roztworu powinno odbywać się w wyznaczonych miejscach, z zapewnieniem ochrony personelu i środowiska (np.
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dane farmaceutyczne
kabiny bezpieczeństwa); powinna być noszona odzież ochronna (w tym rękawice, okulary ochronne i maski, jeśli to konieczne). Kobiety w ciąży należące do personelu medycznego nie powinny przygotowywać i (lub) podawać leku Metotreksat Accord. Metotreksat nie powinien mieć kontaktu ze skórą lub błoną śluzową. W przypadku zanieczyszczenia, skażona okolica musi zostać natychmiast przemyta dużą ilością wody, przez co najmniej dziesięć minut. Produkt wyłącznie do jednorazowego użytku. Niewykorzystany roztwór należy wyrzucić. Odpady powinny być usuwane w odpowiednich oddzielnych pojemnikach, wyraźnie oznakowanych odnośnie zawartości (w płynach ustrojowych i wydalinach pacjenta mogą znajdować się znaczne ilości środków przeciwnowotworowych, toteż wskazane jest, aby zarówno one jak i materiały takie jak zanieczyszczona nimi pościel, były również traktowane jako odpady niebezpieczne).
CHPL leku Metotreksat Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wszelkie pozostałości niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usuwać zgodnie z lokalnymi przepisami przez spalanie. W razie przypadkowego zanieczyszczenia z powodu rozlania produktu, należy zastosować odpowiednie procedury; narażenie pracowników na działanie czynników przeciwnowotworowych powinno być rejestrowane i monitorowane.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Imuran, 25 mg, tabletki powlekane Imuran, 50 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera odpowiednio 25 mg lub 50 mg azatiopryny (Azathioprinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna tabletka powlekana 25 mg zawiera 37 mg laktozy jednowodnej. Jedna tabletka powlekana 50 mg zawiera 74 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Imuran, 25 mg: okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o barwie pomarańczowej, oznaczone napisem „IM 2”. Imuran, 50 mg: okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o barwie żółtej, oznaczone napisem „IM 5”.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Azatiopryna jest stosowana jako antymetabolit o właściwościach immunosupresyjnych w monoterapii lub częściej w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi (zwykle kortykosteroidami) i innymi metodami leczenia wpływającymi na odpowiedź układu odpornościowego. Działanie lecznicze azatiopryny może ujawnić się dopiero po tygodniach lub miesiącach stosowania i może obejmować efekt oszczędzania steroidów, tym samym zmniejszając toksyczność związaną ze stosowaniem dużych dawek i długotrwałym podawaniem kortykosteroidów. Azatiopryna, w skojarzeniu z kortykosteroidami i (lub) innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi oraz metodami leczenia jest wskazana w celu wydłużenia czasu przeżycia przeszczepianych narządów, takich jak: nerki, serce i wątroba. Zmniejsza również zapotrzebowanie na kortykosteroidy u biorców przeszczepu nerki. Azatiopryna jest wskazana w leczeniu umiarkowanych do ciężkich zapalnych chorób jelit (ang.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
inflammatory bowel disease, IBD) (choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) u pacjentów, u których wymagane jest leczenie kortykosteroidami, u pacjentów, którzy nie tolerują leczenia kortykosteroidami lub u pacjentów, u których choroba jest oporna na leczenie z zastosowaniem innego standardowego leczenia podstawowego. Azatiopryna, w monoterapii lub częściej w skojarzeniu z kortykosteroidami i (lub) innymi produktami leczniczymi i metodami leczenia, była stosowana przynosząc korzyść kliniczną (która może obejmować zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania kortykosteroidów) u części pacjentów z: ciężkim reumatoidalnym zapaleniem stawów, toczniem rumieniowatym układowym, zapaleniem skórno-mięśniowym i zapaleniem wielomięśniowym, autoimmunologicznym przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, pęcherzycą zwykłą, guzkowym zapaleniem tętnic, autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną, przewlekłą oporną samoistną plamicą małopłytkową.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Jeśli pacjent nie jest w stanie przyjmować produktu doustnie, azatioprynę można podawać tylko dożylnie. Jednak, gdy tylko podanie doustne stanie się możliwe, należy zaprzestać podawania dożylnego. W celu zapoznania się z doświadczeniem klinicznym w poszczególnych wskazaniach należy skorzystać z odpowiedniej literatury specjalistycznej. Populacje Dorośli Przeszczepienie narządów W zależności od przyjętego schematu leczenia immunosupresyjnego, w pierwszym dniu leczenia można podać dawkę do 5 mg/kg mc. na dobę. Dawka podtrzymująca powinna wynosić od 1 do 4 mg/kg mc. na dobę. Należy ją dostosować w zależności od wymagań klinicznych i tolerancji hematologicznej. Doświadczenie wskazuje, że ze względu na niebezpieczeństwo odrzucenia przeszczepu, leczenie azatiopryną należy prowadzić stale, nawet jeśli konieczne są tylko małe dawki. Inne wskazania Zwykle dawka początkowa wynosi od 1 do 3 mg/kg mc. na dobę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Dawkę należy dostosować w ramach tego zakresu, w zależności od odpowiedzi klinicznej (która może nie być widoczna w ciągu tygodni lub miesięcy) oraz tolerancji hematologicznej. Po uzyskaniu wyraźnej odpowiedzi terapeutycznej, należy rozważyć zmniejszenie dawki podtrzymującej do najmniejszej dawki utrzymującej działanie lecznicze. Jeśli w ciągu 3 miesięcy stan pacjenta nie poprawi się, należy rozważyć przerwanie stosowania azatiopryny. Jednakże, u pacjentów z IBD, należy rozważyć czas trwania leczenia wynoszący przynajmniej 12 miesięcy a odpowiedź na leczenie może być klinicznie widoczna dopiero po 3 do 4 miesiącach leczenia. Wymagana dawka podtrzymująca może wynosić od mniej niż 1 mg/kg mc. na dobę do 3 mg/kg mc. na dobę w zależności od wskazania klinicznego oraz indywidualnej odpowiedzi na leczenie u danego pacjenta, w tym tolerancji hematologicznej.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Przeszczepienie narządów Dawkowanie u dzieci jest takie same jak u osób dorosłych (patrz punkt 4.2 „Dorośli – Przeszczepienie narządów”). Inne wskazania Dawkowanie u dzieci jest takie same jak u osób dorosłych (patrz punkt 4.2 „Dorośli – Inne wskazania”). Dzieci z nadwag? Dzieci, u których stwierdzono nadwagę, mogą wymagać podawania dawek z górnej granicy zalecanego zakresu dawek i dlatego zaleca się ścisłe monitorowanie odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie dotyczące stosowania azatiopryny u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. Wprawdzie dostępne dane nie wykazują, aby u pacjentów w podeszłym wieku działania niepożądane występowały częściej niż u innych pacjentów leczonych azatiopryną, ale zaleca się monitorowanie czynności nerek i wątroby oraz rozważenie zmniejszenia dawki w razie zaburzenia czynności tych narządów (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Zaburzenie czynności nerek Ponieważ nie badano farmakokinetyki azatiopryny u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów. Ponieważ zaburzenie czynności nerek może powodować zmniejszenie szybkości eliminacji azatiopryny i jej metabolitów, należy rozważyć zmniejszenie początkowych dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych zależnych od dawki (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Zaburzenie czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki azatiopryny u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, dlatego nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów. Zaburzenie czynności wątroby może powodować zmniejszenie szybkości eliminacji azatiopryny i jej metabolitów, dlatego należy rozważyć zmniejszenie początkowych dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych zależnych od dawki (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Pacjenci z niedoborem S-metylotransferazy tiopuryny (ang. thiopurine methyltransferase, TPMT) U pacjentów z dziedzicznym brakiem lub małą aktywnością S-metylotransferazy tiopuryny, ryzyko ciężkiego działania toksycznego azatiopryny podawanej w konwencjonalnych dawkach jest większe i zwykle wymaga to znacznego zmniejszenia dawki. Nie ustalono optymalnej dawki początkowej dla pacjentów z homozygotycznym niedoborem (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Większość pacjentów z heterozygotycznym niedoborem TPMT może tolerować azatioprynę w zalecanych dawkach, ale niektórzy mogą wymagać zmniejszenia dawki. Dostępne są testy do oznaczania genotypu i fenotypu TPMT (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Pacjenci z wariantem genu NUDT15 U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 występuje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności azatiopryny (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15 (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem terapii z wykorzystaniem azatiopryny należy rozważyć przeprowadzenie genotypowania w celu identyfikacji wariantów genu NUDT15. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi. Interakcje z innymi produktami leczniczymi W przypadku jednoczesnego stosowania azatiopryny i inhibitorów oksydazy ksantynowej, takich jak allopurynol, niezbędne jest podawanie tylko 25% zwykle stosowanej dawki azatiopryny, ponieważ allopurynol zmniejsza szybkość katabolizmu azatiopryny (patrz punkt 4.5). Sposób podawania Podanie doustne. Azatiopryna może być przyjmowana z jedzeniem lub na pusty żołądek, ale pacjenci powinni stosować jedną metodę przyjmowania produktu leczniczego. Niektórzy pacjenci odczuwają nudności po pierwszym podaniu azatiopryny.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Przyjmowanie tabletek po posiłkach wydaje się łagodzić nudności występujące po podaniu doustnym. Jednakże, podawanie tabletek azatiopryny po posiłkach może zmniejszać wchłanianie po podaniu doustnym, dlatego należy rozważyć monitorowanie skuteczności terapeutycznej po podaniu azatiopryny w ten sposób (patrz punkt 4.8). Dawki nie należy przyjmować z mlekiem lub produktami mlecznymi (patrz punkt 4.5). Azatiopryna powinna być przyjmowana co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po spożyciu mleka lub produktów mlecznych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na azatioprynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na 6-merkaptopurynę stanowi ostrzeżenie dla lekarza przed prawdopodobną nadwrażliwością na azatioprynę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Immunizacja szczepionkami zawierającymi żywe organizmy może spowodować zakażenie u gospodarzy mających obniżoną odporność. Dlatego zaleca się, aby pacjenci nie otrzymywali szczepionek zawierających żywe drobnoustroje przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia azatiopryną (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania rybawiryny i azatiopryny. Rybawiryna może zmniejszać skuteczność i zwiększać toksyczność azatiopryny (patrz punkt 4.5). Monitorowanie Istnieją potencjalne zagrożenia związane ze stosowaniem azatiopryny. Produkt leczniczy należy stosować tylko wtedy, gdy możliwe jest odpowiednie monitorowanie działań toksycznych przez cały okres leczenia. Należy szczególnie uważnie monitorować odpowiedź hematologiczną i zmniejszyć dawkę podtrzymującą do możliwie najmniejszej dawki koniecznej do uzyskania odpowiedzi klinicznej.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas pierwszych 8 tygodni leczenia wskazane jest wykonywanie pełnego badania morfologii krwi wraz z oznaczaniem liczby płytek raz w tygodniu, a nawet częściej, jeśli podaje się duże dawki produktu leczniczego oraz w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby. W późniejszym okresie leczenia częstość badań krwi można zmniejszyć, ale zaleca się, aby pełne badanie morfologii krwi wykonywać co miesiąc lub nie rzadziej niż raz na 3 miesiące. Przy pierwszych objawach nieprawidłowego zmniejszenia liczby krwinek należy niezwłocznie przerwać leczenie, ponieważ liczba leukocytów i płytek może nadal zmniejszać się po przerwaniu leczenia. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów zakażenia, wybroczyn bez znanych przyczyn, krwawień lub innych objawów mielosupresji. Supresja szpiku kostnego jest odwracalna, jeśli podawanie azatiopryny zostanie wstrzymane wystarczająco wcześnie.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Azatiopryna ma działanie hepatotoksyczne dlatego podczas leczenia należy rutynowo kontrolować czynność wątroby. Częstsze kontrole mogą być wskazane u osób z uprzednio istniejącą chorobą wątroby lub otrzymujących inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Należy poinformować pacjenta o konieczności odstawienia azatiopryny natychmiast po wystąpieniu objawów żółtaczki. W związku z leczeniem azatiopryną sporadycznie zgłaszano występowanie cholestazy ciążowej (patrz punkt 4.6). W przypadku wystąpienia cholestazy ciążowej konieczne jest przeprowadzenie oceny indywidualnie dla każdej pacjentki, biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego (możliwe przerwanie stosowania produktu leczniczego lub zmniejszenie dawki). S-metylotransferaza tiopuryny (TPMT) Osoby z dziedzicznym niedoborem enzymu S-metylotransferazy tiopuryny (TPMT) mogą być bardziej wrażliwe na mielosupresyjne działanie azatiopryny i podatne na gwałtowne zahamowanie czynności szpiku kostnego po rozpoczęciu leczenia azatiopryną.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Działanie mielosupresyjne może być nasilone przez jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących aktywność TPMT, takich jak olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna. Ponadto istnieją doniesienia o możliwym związku między zmniejszoną aktywnością TPMT a wtórnymi białaczkami i mielodysplazją u pacjentów otrzymujących 6-merkaptopurynę (czynny metabolit azatiopryny) razem z innymi produktami leczniczymi cytotoksycznymi (patrz punkt 4.8). Niektóre laboratoria oferują oznaczanie niedoboru TPMT, nie wykazano jednak by za pomocą takich badań można było zidentyfikować wszystkich pacjentów z ryzykiem ciężkiej toksyczności. Dlatego nadal konieczna jest częsta kontrola parametrów krwi obwodowej. Może być konieczne zmniejszenie dawki azatiopryny, jeśli jest stosowana jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, których głównym lub wtórnym działaniem toksycznym jest mielosupresja (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z wariantem genu NUDT15 U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 istnieje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności azatiopryny, takiej jak wczesna leukopenia i łysienie, po normalnych dawkach terapii tiopurynowej. U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15 (patrz punkt 4.2). Częstość występowania mutacji NUDT15 c.415C>T różni się w zależności od pochodzenia etnicznego i wynosi około 10% u osób pochodzących z Azji Wschodniej, 4% u osób pochodzenia latynoskiego, 0,2% u Europejczyków i 0% osób pochodzenia afrykańskiego. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi. Nadwrażliwość Pacjenci, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na 6-merkaptopurynę, nie powinni otrzymywać azatiopryny pro-lekowej, i na odwrót, chyba że nadwrażliwość na produkt leczniczy, który ją wywołuje została potwierdzona u pacjenta w testach alergologicznych oraz wynik testu był negatywny w przypadku innego produktu leczniczego.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania azatiopryny u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek i (lub) wątroby. Należy rozważyć zmniejszenie dawki u tych pacjentów i uważnie kontrolować odpowiedź hematologiczną (patrz punkt 4.2 i punkt 5.2). Zespół Lescha-Nyhana Ograniczone dane wskazują na brak skuteczności azatiopryny u pacjentów z niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (zespół Lesch-Nyhana). Ze względu na zaburzony metabolizm nie zaleca się stosowania azatiopryny u tych pacjentów. Mutagenność Zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn leczonych azatiopryną wykazano nieprawidłowości chromosomalne. Trudno jest ustalić rolę azatiopryny w rozwoju tych zmian. Nieprawidłowości chromosomalne, które ustępują z czasem, wykazano w limfocytach potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Poza wyjątkowo rzadkimi przypadkami, nie obserwowano u nich widocznych wad fizycznych spowodowanych tymi nieprawidłowościami (patrz punkt 4.6). Wykazano synergiczne klastogenne działanie azatiopryny i długofalowego światła ultrafioletowego u pacjentów otrzymujących azatioprynę w leczeniu szeregu zaburzeń. Rakotwórczość U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne, w tym azatioprynę, zwiększa się ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza nowotworów skóry (czerniaków i nowotworów nieczerniakowych), mięsaków (Kaposiego i non-Kasposi) oraz raka szyjki macicy in situ. Wydaje się, że zwiększenie ryzyka zależy od stopnia i czasu trwania immunosupresji. Opisywano, że przerwanie immunosupresji może doprowadzić do częściowej regresji zaburzenia limfoproliferacyjnego.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu należy zachować ostrożność stosując schemat leczenia zawierający kilka produktów leczniczych immunosupresyjnych (w tym tiopuryny) ponieważ może to prowadzić do zaburzeń limfoproliferacyjnych, a niektóre z nich prowadziły do udokumentowanych zgonów. Połączenie jednocześnie podawanych produktów leczniczych immunosupresyjnych zwiększa ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych zależnych od wirusa Epsteina-Barr (EBV). Pacjenci otrzymujący kilka produktów leczniczych immunosupresyjnych mogą być narażeni na zwiększoną immunosupresję, dlatego takie leczenie powinno być prowadzone z zastosowaniem najmniejszych skutecznych dawek. Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworu, należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV a pacjenci powinni nosić odzież chroniącą skórę oraz stosować kremy o wysokim współczynniku ochrony.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki hepatosplenicznego chłoniaka T-komórkowego podczas stosowania azatiopryny w monoterapii lub w skojarzeniu z antagonistami TNF lub innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi. Chociaż większość zgłoszonych przypadków wystąpiła w populacji pacjentów z IBD, zdarzały się również przypadki poza tą populacją (patrz punkt 4.8). Zespół aktywacji makrofagów Zespół aktywacji makrofagów (MAS) jest znaną, zagrażającą życiu chorobą, która może się rozwinąć u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, szczególnie z zapalną chorobą jelit (IBD), przy czym stosowanie azatiopryny może być związane ze zwiększoną podatnością na rozwój tego stanu. Jeśli stwierdzi się lub podejrzewa MAS, należy jak najszybciej rozpocząć jego ocenę i leczenie oraz przerwać leczenie azatiopryną. Lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy zakażenia, np. wirusem EBV i cytomegalowirusem (CMV), ponieważ wirusy te stanowią znane czynniki wyzwalające MAS.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Podawanie analogów puryny, azatiopryny i merkaptopuryny, może wpływać na szlak niacyny, a to może prowadzić do niedoboru kwasu nikotynowego (pelagry). Zgłaszano kilka takich przypadków podczas stosowania azatiopryny, szczególnie u pacjentów z chorobą zapalną jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego). Należy rozważyć rozpoznanie pelagry u pacjenta, u którego występuje miejscowa wysypka barwnikowa (zapalenie skóry), zapalenie żołądka i jelit (biegunka) lub deficyty neurologiczne, w tym zaburzenie funkcji poznawczych (demencja). Należy rozpocząć odpowiednią opiekę medyczną z suplementacją niacyny/nikotynamidu i rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania azatiopryny. Zakażenie wirusem ospy wietrznej i połpaśca Stosowanie produktów leczniczych immunosupresyjnych może zaostrzyć przebieg zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (Varicella zoster virus, VZV).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność, zwłaszcza w następujących przypadkach: Przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego lekarz powinien upewnić się, czy pacjent przebył zakażenie VZV. Do ustalenia wcześniejszej ekspozycji przydatne mogą być badania serologiczne. Pacjenci, którzy nigdy nie byli narażeni na VZV powinni unikać kontaktu z osobami z ospą wietrzną lub półpaścem. Jeśli pacjent był narażony na VZV, należy go otoczyć szczególną opieką, aby uniknąć rozwinięcia się ospy wietrznej lub półpaśca. Należy także rozważyć bierną immunizację przez podanie immunoglobuliny (Varicella Zoster Immunoglobulin, VZIG). Jeżeli pacjent jest zakażony VZV, należy zastosować odpowiednie postępowanie, które może obejmować leczenie przeciwwirusowe i wspomagające. Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (ang.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML) PML, zakażenie oportunistyczne wywołane wirusem JC, zgłaszano u pacjentów otrzymujących azatioprynę jednocześnie z innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi. Leczenie immunosupresyjne należy przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na PML oraz należy podjąć odpowiednie działania w celu ustalenia rozpoznania (patrz punkt 4.8). Wirusowe zapalenie wątroby typu B Nosiciele wirusa zapalenia wątroby typu B [definiowani jako pacjenci z dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) przez ponad sześć miesięcy], lub pacjenci z udokumentowanym wcześniej zakażaniem wirusem HBV, którzy otrzymują produkty lecznicze immunosupresyjne znajdują się grupie ryzyka reaktywacji replikacji wirusa HBV, z bezobjawowym wzrostem poziomu HBV DNA w surowicy i aktywności ALT.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy wziąć pod uwagę lokalne wytyczne, w tym leczenie profilaktyczne doustnymi produktami leczniczymi przeciw HBV. Leki zwiotczające Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego podawania azatiopryny i leków zwiotczających, takich jak: atrakurium, rokuronium, cisatrakurium lub suksametonium (znana również jako sukcynylocholina) (patrz punkt 4.5). Przed zabiegiem chirurgicznym lekarz anestezjolog powinien dowiedzieć się, czy pacjent przyjmuje azatioprynę. Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pokarm, mleko i produkty mleczne Przyjmowanie azatiopryny z pokarmem może nieznacznie zmniejszyć ekspozycję ogólnoustrojową, ale jest mało prawdopodobne, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.8). Dlatego, azatioprynę można przyjmować z posiłkiem lub na pusty żołądek, ale pacjenci powinni stosować jedną metodę przyjmowania produktu leczniczego. Dawki nie należy przyjmować z mlekiem lub produktami mlecznymi, ponieważ zawierają one oksydazę ksantynową, enzym metabolizujący 6-merkaptopurynę, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia 6-merkaptopuryny w osoczu (patrz punkt 4.2 i 5.2). Szczepionki Aktywność immunosupresyjna azatiopryny może wywołać nietypową i potencjalnie szkodliwą dla pacjenta reakcję na szczepionki zawierające żywe drobnoustroje. Dlatego u pacjentów nie należy stosować „żywych” szczepionek przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia azatiopryną (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Prawdopodobne jest osłabienie odpowiedzi na szczepionki inaktywowane i taką reakcję na szczepionkę przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B obserwowano u pacjentów leczonych azatiopryną w skojarzeniu z kortykosteroidami. Niewielkie badanie kliniczne wykazało, że azatiopryna w standardowych dawkach leczniczych nie ma niekorzystnego wpływu na odpowiedź organizmu na poliwalentną szczepionkę przeciw zakażeniom wywołanym przez dwoinki zapalenia płuc. Oceniono to na podstawie średniego miana swoistych przeciwciał przeciw otoczce. Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na azatioprynę Rybawiryna Rybawiryna hamuje aktywność enzymu dehydrogenazy inozynomonofosforanu (IMPDH), prowadząc do mniejszego wytwarzania aktywnych nukleotydów 6-tioguaniny. Zgłaszano występowanie ciężkiej mielosupresji po jednoczesnym podawaniu azatiopryny i rybawiryny, dlatego nie należy stosować leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Cytostatyki i (lub) produkty lecznicze hamujące czynność szpiku kostnego Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania cytostatyków lub produktów leczniczych mogących mieć działanie mielosupresyjne, takich jak penicylamina. Istnieją sprzeczne doniesienia kliniczne dotyczące wystąpienia poważnych zaburzeń hematologicznych na skutek interakcji azatiopryny z trimetoprimem/sulfametoksazolem. Donoszono również o możliwości wystąpienia zaburzeń hematologicznych na skutek jednoczesnego stosowania azatiopryny i inhibitorów ACE. Istnieją sugestie, że cymetydyna i indometacyna mogą działać mielosupresyjne, a działanie to może być nasilone przez jednoczesne stosowanie azatiopryny. Allopurynol, oksypurynol, tiopurynol i inne inhibitory oksydazy ksantynowej Allopurynol, oksypurynol i tiopurynol hamują aktywność oksydazy ksantynowej, co ogranicza przekształcanie biologicznie aktywnego kwasu 6-tioinozynowego do biologicznie nieaktywnego kwasu 6-tiomoczowego.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
W przypadku jednoczesnego podawania allopurynolu, oksypurynolu i (lub) tiopurynolu z 6-merkaptopuryną lub azatiopryną dawkę 6-merkaptopuryny lub azatiopryny należy zmniejszyć do 25% zwykłej dawki (patrz punkt 4.2). Na podstawie danych nieklinicznych uważa się, że inne inhibitory oksydazy ksantynowej, takie jak febuksostat, mogą wydłużać działanie azatiopryny, co prawdopodobnie prowadzi do nasilenia supresji szpiku kostnego. Jednoczesne podawanie nie jest zalecane ze względu na niewystarczające dane do określenia odpowiedniego zmniejszenia dawki azatiopryny. Aminosalicylany Wykazano w warunkach in vitro i in vivo, że pochodne aminosalicylanów (np. olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna) hamują aktywność TPMT. Dlatego może być konieczne rozważenie zastosowania mniejszych dawek azatiopryny w przypadku jednoczesnego podawania z pochodnymi aminosalicylanów (patrz również punkt 4.4). Metotreksat Metotreksat podawany doustnie w dawce 20 mg/m2 pc.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
zwiększał wartość AUC 6-merkaptopuryny o około 31% a metotreksat podawany dożylnie w dawkach 2 mg/m2 pc. lub 5 mg/m2 pc. zwiększał wartość AUC 6-merkaptopuryny odpowiednio o 69% i 93%. Infliksymab Obserwowano interakcję azatiopryny z infliksymabem. U pacjentów otrzymujących azatioprynę wystąpiło przemijające zwiększenie stężenia 6-TGN (nukleotydu 6-tioguaniny, czynnego metabolitu azatiopryny) oraz zmniejszenie średniej liczby leukocytów w pierwszych tygodniach po infuzji infliksymabu; zmiany te ustępowały po upływie 3 miesięcy. Leki zwiotczające Dane kliniczne wskazują, że azatiopryna osłabia działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających. Dane doświadczalne potwierdzają, że azatiopryna znosi blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną przez środki niedepolaryzujące, i wykazały, że azatiopryna nasila blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną przez środki depolaryzujące (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Wpływ azatiopryny na inne produkty lecznicze Leki przeciwzakrzepowe Opisano przypadki zahamowania przeciwzakrzepowego działania warfaryny i acenokumarolu podawanych jednocześnie z azatiopryną, dlatego konieczne może być zastosowanie większych dawek produktu leczniczego przeciwzakrzepowego. Zaleca się, aby podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych przeciwzakrzepowych i azatiopryny ściśle kontrolować parametry krzepnięcia.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Specyficzny wpływ stosowania azatiopryny na płodność u ludzi nie jest znany. Ciąża Wykazano, że azatiopryna i jej metabolity przenikają w znaczących ilościach przez łożysko i płyn owodniowy od matki do płodu. Azatiopryny nie należy stosować u kobiet w ciąży lub mogących zajść w ciążę w najbliższej przyszłości bez dokładnej oceny ryzyka względem korzyści wynikających z leczenia. Dowody na teratogenne działanie azatiopryny u ludzi są niejednoznaczne. Tak jak w przypadku wszystkich produktów leczniczych cytotoksycznych, należy zalecić stosowanie odpowiedniej antykoncepcji, gdy którykolwiek z partnerów otrzymuje azatioprynę. Sporadycznie zgłaszano występowanie cholestazy ciążowej w związku z leczeniem azatiopryną. Wczesne rozpoznanie i przerwanie leczenia azatiopryną może zminimalizować wpływ na płód.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jednak w przypadku potwierdzenia cholestazy ciążowej należy przeprowadzić dokładną ocenę korzyści dla matki względem wpływu na płód (patrz punkt 4.4). Mutagenność Nieprawidłowości chromosomalne, które ustępują z czasem, wykazano w limfocytach potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną. Poza wyjątkowo rzadkimi przypadkami, nie obserwowano u nich widocznych wad fizycznych spowodowanych tymi nieprawidłowościami (patrz punkt 4.6). Wykazano synergiczne klastogenne działanie azatiopryny i długofalowego światła ultrafioletowego u pacjentów otrzymujących azatioprynę w leczeniu szeregu zaburzeń (patrz punkt 4.4). Opisywano przypadki porodów przedwczesnych i urodzeń noworodków z małą masą urodzeniową przez matki przyjmujące azatioprynę, szczególnie w połączeniu z kortykosteroidami. Zgłaszano również przypadki poronień samoistnych w sytuacjach, kiedy matka lub ojciec przyjmowali azatioprynę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U części noworodków, których matki przyjmowały azatioprynę podczas ciąży, odnotowano wystąpienie leukopenii i (lub) małopłytkowości. Należy zwrócić szczególną uwagę na kontrolowanie morfologii krwi u kobiet w ciąży. Karmienie piersi? W siarze i mleku kobiet leczonych azatiopryną wykryto 6-merkaptopurynę. Dostępne dane wykazały, że 6-merkaptopuryna przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach. Z ograniczonych dostępnych danych wynika, że ryzyko dla noworodków i (lub) niemowląt karmionych piersią jest małe, ale nie można go wykluczyć. Kobiety przyjmujące azatioprynę nie powinny karmić piersią, chyba że spodziewane korzyści z karmienia piersią dla dziecka przewyższają potencjalne ryzyko. W przypadku podjęcia decyzji o karmieniu piersią oraz biorąc pod uwagę, że 6-merkaptopuryna jest silnym produktem leczniczym immunosupresyjnym, należy ściśle monitorować niemowlę karmione piersią w celu wykrycia objawów immunosupresji, leukopenii, trombocytopenii, hepatotoksyczności, zapalenia trzustki lub innych objawów ekspozycji na 6-merkaptopurynę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych dotyczących wpływu azatiopryny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Na podstawie właściwości farmakologicznych azatiopryny nie przewiduje się niekorzystnego wpływu produktu leczniczego na wykonywanie tych czynności.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dla tego produktu leczniczego nie ma współczesnej dokumentacji klinicznej, która byłaby pomocna w określeniu częstości działań niepożądanych. Działania niepożądane mogą różnić się częstością występowania w zależności od wskazania. Najważniejsze działania niepożądane obejmują zahamowanie czynności szpiku kostnego, co objawia się najczęściej jako leukopenia, małopłytkowość lub niedokrwistość; wirusowe, grzybicze i bakteryjne zakażenia; zagrażające życiu uszkodzenie wątroby; nadwrażliwość, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych została sklasyfikowana w następujący sposób: Bardzo często ≥ 1/10 Często ≥ 1/100 do <1/10 Niezbyt często ≥ 1/1000 do <1/100 Rzadko ≥ 1/10 000 do <1/1000 Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne u pacjentów po przeszczepach otrzymujących azatioprynę w połączeniu z innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi Niezbyt często Zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne w populacji pozostałych pacjentów Bardzo rzadko Zgłaszano przypadki PML związane z wirusem JC po zastosowaniu azatiopryny w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi (patrz punkt 4.4) Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko Nowotwory, w tym zaburzenia limfoproliferacyjne, nowotwory skóry (czerniak i nowotwory nieczerniakowe), mięsaki (Kaposiego i non-Kaposi) oraz rak szyjki macicy in situ, ostra białaczka szpikowa i mielodysplazja (patrz punkt 4.4) Nieznana Hepatospleniczny chłoniak T-komórkowy (patrz punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Leukopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego Często Małopłytkowość Niezbyt często Niedokrwistość Rzadko Agranulocytoza, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość megaloblastyczna, hipoplazja układu czerwonokrwinkowego Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Reakcje nadwrażliwości Bardzo rzadko Zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko Przemijające śródmiąższowe zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności Niezbyt często Zapalenie trzustki.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Rzadko Zapalenie jelita grubego i uchyłków, perforacja jelit u pacjentów po przeszczepach, ciężka biegunka u pacjentów z chorobą zapalną jelit (IBD) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Nieznana Pelagra (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Zastój żółci i cholestaza ciążowa Rzadko Zagrażające życiu uszkodzenie wątroby Badania diagnostyczne Niezbyt często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko Łysienie Nieznana Ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweet’a), nadwrażliwość na światło Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów otrzymujących azatioprynę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi, zwłaszcza kortykosteroidami, wykazano większą podatność na zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne, w tym ciężkie i atypowe zakażenia, a także oraz ponowną aktywację zakażenia wirusem VZV, wirusem zapalenia wątroby typu B i innych czynników zakaźnych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko zgłaszano przypadki ostrej białaczki szpikowej i mielodysplazji (niektóre związane z aberracjami chromosomalnymi). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Podczas stosowania azatiopryny może wystąpić zależne od dawki, zwykle przemijające zahamowanie czynności szpiku kostnego, objawiające się najczęściej leukopenią, lecz niekiedy również niedokrwistością i małopłytkowością, a w rzadkich przypadkach agranulocytozą, pancytopenią i niedokrwistością aplastyczną. Działanie to występuje zwłaszcza u pacjentów predysponowanych do toksycznego uszkodzenia szpiku, takich jak: osoby z niedoborem metylotransferazy tiopuryny (TPMT), zaburzeniem czynności nerek lub wątroby oraz u pacjentów, którym nie zmniejszono dawek azatiopryny podczas jednoczesnego stosowania allopurynolu. Poczas stosowania azotiopryny obserwowano odwracalny, zależny od dawki wzrost średniej objętości krwinek i zawartości hemoglobiny w krwinkach czerwonych.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Obserwowano również megaloblastyczne zmiany w szpiku kostnym, lecz ciężka niedokrwistość megaloblastyczna i hipoplazja układu erytrocytarnego występują rzadko. Zaburzenia układu immunologicznego Opisywano nieliczne przypadki wystąpienia kilku różnych zespołów klinicznych po podaniu azatiopryny, które wydają się być spowodowane indywidualnymi reakcjami nadwrażliwości. Objawy kliniczne obejmują: ogólne złe samopoczucie, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, nudności, wymioty, biegunkę, gorączkę, dreszcze, wykwity skórne, wysypkę, rumień guzowaty, zapalenie naczyń, bóle mięśni i stawów, niedociśnienie tętnicze krwi, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby i zastój żółci (patrz: Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych). W wielu przypadkach ponowne podanie azatiopryny potwierdziło związek tych objawów z produktem leczniczym.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
W większości przypadków natychmiastowe odstawienie azatiopryny oraz w razie konieczności, wdrożenie leczenia podtrzymującego krążenie powodowało ustąpienie objawów. Bardzo rzadko opisywano przypadki zakończone zgonem, w których inne ciężkie choroby towarzyszące przyczyniły się do zgonu pacjenta. Jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości na azatioprynę, należy w każdym przypadku szczegółowo rozważyć konieczność dalszego stosowania produktu leczniczego. Zaburzenia żołądka i jelit U nielicznych pacjentów występują nudności po pierwszym podaniu azatiopryny. Można temu zapobiec podając tabletki po posiłkach. Jednakże podawanie azatiopryny w tabletkach po posiłkach może zmniejszać wchłanianie po podaniu doustnym, dlatego należy rozważyć monitorowanie skuteczności terapeutycznej po podaniu azatiopryny w ten sposób (patrz punkt 4.2, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
U pacjentów po przeszczepieniu narządów leczonych immunosupresyjnie odnotowano przypadki ciężkich powikłań, w tym zapalenie jelita grubego i uchyłków oraz perforację jelit. Etiologia tych powikłań pozostaje niewyjaśniona; powodem mogą być duże dawki kortykosteroidów. U pacjentów azatiopryną z powodu choroby zapalnej jelit odnotowano przypadki ciężkiej biegunki, nawracającej po ponownym podaniu produktu leczniczego. Podczas leczenia takich pacjentów, należy mieć na uwadze możliwość zaostrzenia objawów przez produkt leczniczy. U niewielkiej liczby pacjentów leczonych azatiopryną odnotowano zapalenie trzustki, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz pacjentów z zapalną chorobą jelit. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych W nielicznych przypadkach, w związku ze stosowaniem azatiopryny, odnotowano zastój żółci i zaburzenie czynności wątroby, które zwykle przemijały po jej odstawieniu.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Objawy te mogą być związane z reakcją nadwrażliwości (patrz: Zaburzenia układu immunologicznego). W związku z długotrwałym stosowaniem azatiopryny, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniu narządów, odnotowano rzadkie przypadki uszkodzenia wątroby stanowiące zagrożenie dla życia pacjenta. Zmiany histologiczne obejmowały poszerzenie zatok naczyniowych, obecność licznych jamek z krwią, chorobę zarostową żył wątrobowych oraz guzkowy przerost regeneracyjny wątroby. W niektórych przypadkach, odstawienie azatiopryny powodowało tymczasowe lub stałe ustąpienie objawów i poprawę histologicznego obrazu wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej U niektórych pacjentów leczonych azatiopryną oraz innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi opisywano przypadki łysienia. W wielu przypadkach ustąpiło ono samoistnie pomimo kontynuowania leczenia. Dzieci i młodzież Przewiduje się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są takie same jak u osób dorosłych.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Zakażenia nieznanego pochodzenia, owrzodzenie gardła, wybroczyny i krwawienia są głównymi objawami przedawkowania azatiopryny i wynikają z hamującego działania produktu leczniczego na szpik kostny, które może osiągnąć największe stężenie po 9-14 dniach. Wystąpienie powyższych objawów jest bardziej prawdopodobne po przedawkowaniu przewlekłym niż po przyjęciu pojedynczej, dużej dawki produktu leczniczego. Istnieje doniesienie o przypadku jednorazowego zażycia 7,5 g azatiopryny. Bezpośrednio po przyjęciu produktu leczniczego wystąpiły nudności, wymioty i biegunka, później odnotowano nieznaczną leukopenię i niewielkie zmiany czynności wątroby. W trakcie powrotu do zdrowia nie wystąpiły inne komplikacje. Leczenie Ponieważ nie ma swoistej odtrutki, należy ściśle monitorować liczbę krwinek i w razie potrzeby wdrożyć ogólne działania podtrzymujące czynności życiowe, razem z odpowiednią transfuzją krwi.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
Aktywne działania (takie jak zastosowanie węgla aktywowanego) mogą nie być skuteczne w przypadku przedawkowania azatiopryny, chyba że zabieg można przeprowadzić w ciągu 60 minut od spożycia. Dalsze postępowanie powinno być zgodne z zaleceniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum ds. zatruć, jeśli jest dostępne. Wartość dializy u pacjentów po przedawkowaniu azatiopryny nie jest znana, chociaż azatioprynę można częściowo usunąć z organizmu za pomocą dializy.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotwore i immunomodulujące. Leki immunosupresyjne. Inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX01 Mechanizm działania Azatiopryna jest prolekiem 6-merkaptopuryny (6-MP). 6-MP jest nieaktywna, ale działa jako antagonista puryn i wymaga wychwytu komórkowego i anabolizmu wewnątrzkomórkowego do nukleotydów tioguaniny w celu immunosupresji. Nukleotydy tioguaniny i ich metabolity (np. rybonukleotydy 6-metylo-mekaptopuryny) hamują de novo syntezę puryn i przemiany wzajemne nukleotydów purynowych. Nukleotydy tioguaniny są również włączane do kwasów nukleinowych i przyczynia się to do działania immunosupresyjnego leku. Inne potencjalne mechanizmy działania azatiopryny obejmują następujące mechanizmy: hamowanie licznych szlaków biosyntezy kwasów nukleinowych, a w efekcie zapobieganie proliferacji komórek uczestniczących w powstawaniu i wzmacnianiu odpowiedzi immunologicznej.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ze względu na mechanizm działania azatiopryny, działanie terapeutyczne produktu leczniczego widoczne jest dopiero po tygodniach lub miesiącach leczenia. Aktywność komponenty metylonitroimidazolowej, pochodnej azatiopryny, ale nie 6-MP, nie została wyraźnie ustalona. Jednak w różnych układach wydaje się, że modyfikuje aktywność azatiopryny w porównaniu z aktywnością 6-MP.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym azatiopryną jest dobrze wchłaniana. Chociaż brak jest badań wpływu pokarmu na azatioprynę, przeprowadzono badania farmakokinetyczne 6-MP, które są odpowiednie dla azatiopryny. Średnia względna dostępność biologiczna 6-MP wynosiła około 26% mniej po podaniu z jedzeniem i mlekiem w porównaniu z poszczeniem nocnym. 6-MP nie jest stabilna w mleku ze względu na obecność oksydazy ksantynowej (30% rozkład w ciągu 30 minut) (patrz punkt 4.2). Azatioprynę należy przyjmować z posiłkiem lub na pusty żołądek, ale pacjenci powinni stosować jedną metodę przyjmowania produktu leczniczego. Dawki nie należy przyjmować z mlekiem lub produktami mlecznymi (patrz punkt 4.2). Po podaniu doustnym azatiopryny znakowanej 35S, maksymalna radioaktywność w osoczu występuje po 1-2 godzinach i rozpada się z okresem półtrwania wynoszącym 4-6 godzin.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie jest to oszacowanie okresu półtrwania samej azatiopryny, ale odzwierciedla eliminację azatiopryny i metabolitów produktu leczniczego zawierających [35S] z osocza. W wyniku szybkiego i zwiększonego metabolizmu azatiopryny, tylko ułamek radioaktywności mierzonej w osoczu składa się z produktu leczniczego niezmetabolizowanego. Badania, w których stężenie azatiopryny i 6-merkaptopuryny w osoczu zostały określone po dożylnym podaniu azatiopryny, oszacowały średnią wartość t1/2 w osoczu dla azatiopryny na 6-28 minut, a średnia t1/2 w osoczu 6-merkaptopuryny mieści się w zakresie 38-114 minut po podaniu dożylnym produktu leczniczego. Azatiopryna jest głównie wydalana w postaci kwasu 6-tiomoczowego z moczem. 1-metylo-4-nitro-5-tioimidazol został również wykryty w moczu jako produkt wydalany w niewielkim stopniu.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
To wskazywałoby na to, że azatiopryna jest wyłącznie rozszczepiona w wyniku substytucji nukleofilowej do pierścienia nitroimidazolowego w pozycji 5 w celu wytworzenia 6-merkaptopuryny i 1-metylo-4-nitro-5-(S-glutationinylo) imidazolu. Niewielką część produktu leczniczego można rozszczepić między atomem S i pierścieniem purynowym. Jedynie niewielka ilość podanej dawki azatiopryny jest wydalana w postaci niezmetabolizowanej z moczem. Metabolizm S-metylotransferaza tiopuryny (TPMT) Aktywność TPMT jest odwrotnie proporcjonalna do stężenia w erytrocytach nukleotydu tioguaniny, pochodnej 6-MP, co prowadzi do większego zmniejszenia liczby białych krwinek i neutrofilów. U osób z niedoborem TPMT stwierdza się bardzo duże stężenia cytotoksycznego nukleotydu tioguaniny. Oznaczanie genotypu może określić wzór alleli pacjenta. Obecnie 3 allele—TPMT*2, TPMT*3A i TPMT*3C—występują u około 95% osób ze zmniejszoną aktywnością TPMT.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Około 0,3% (1:300) pacjentów ma dwa niefunkcjonalne allele (niedobór homozygotyczny) genu TPMT i niewielką lub niewykrywalną aktywność enzymu. Około 10% pacjentów ma jeden niefunkcjonalny allel TPMT (niedobór heterozygotyczny), co jest przyczyną małej lub umiarkowanej aktywności TPMT, a 90% osób ma dwa funkcjonalne allele i prawidłową aktywność TPMT. Może również istnieć grupa około 2% osób z bardzo dużą aktywnością TPMT. Testowanie fenotypu określa poziom nukleotydów tiopurynowych lub aktywność TPMT w krwinkach czerwonych i może być źródłem ważnych informacji (patrz punkt 4.4). Specjalne grupy pacjentów Populacja pediatryczna – Dzieci z nadwagą W amerykańskim badaniu klinicznym, 18 dzieci (w wieku 3-14 lat) podzielono równo na dwie grupy; ze stosunkiem wagi do wzrostu powyżej lub poniżej 75. percentyla. Wszystkie dzieci otrzymywały leczenie podtrzymujące 6-MP, a dawkowanie obliczono na podstawie powierzchni ciała. Średnie wartość AUC (0-) 6-MP w grupie powyżej 75.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
percentyla była 2,4 razy mniejsza niż w grupie poniżej 75. percentyla. Z tego powodu, dzieci z nadwagą mogą wymagać dawek azatiopryny z górnego zakresu dawkowania i zalecane jest ścisłe monitorowanie odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Badania z azatiopryną nie wykazały, aby farmakokinetyka 6-MP różniła się u pacjentów z mocznicą w porównaniu z pacjentami po przeszczepie nerki. Ponieważ niewiele wiadomo o czynnych metabolitach azatiopryny w zaburzeniu czynności nerek, należy rozważyć zmniejszenie dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2). Azatiopryna i (lub) jej metabolity są usuwane metodą hemodializy. Ośmiogodzinna dializa usuwa około 45% radioaktywnych metabolitów. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Badanie z zastosowaniem azatiopryny przeprowadzono w trzech grupach pacjentów po przeszczepieniu nerki: bez choroby wątroby, z zaburzeniem czynności wątroby (ale nie z marskością) oraz zaburzeniem czynności wątroby i marskością.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badanie wykazało, że ekspozycja na 6-merkaptopurynę była 1,6 razy większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (ale bez marskości) i 6 razy większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby i marskością w porównaniu z pacjentami bez choroby wątroby. Dlatego należy rozważyć zmniejszenie dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Teratogenność Badania na ciężarnych szczurach, myszach i królikach, które otrzymywały azatioprynę w dawkach od 5 do 15 mg/kg mc. na dobę przez cały okres organogenezy wykazywały występowanie wad wrodzonych płodów o różnym stopniu nasilenia. Działanie teratogenne obserwowano również u królików po podaniu dawki 10 mg/kg mc. na dobę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Imuran, 25 mg, tabletki powlekane Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Skrobia żelowana Magnezu stearynian Kwas stearynowy Otoczka Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Imuran, 50 mg, tabletki powlekane Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Skrobia żelowana Magnezu stearynian Kwas stearynowy Otoczka Hypromeloza Makrogol 400 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze do 25C. Chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/Al w tekturowym pudełku (100 szt. – 4 blistry po 25 sztuk).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki bezpieczeństwa konieczne podczas kontaktu z produktem leczniczym Imuran Bezpieczne postępowanie z produktem leczniczym. Pracownicy służby zdrowia, którzy obchodzą się z niepowlekanymi tabletkami azatiopryny, powinni przestrzegać wytycznych dotyczących postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi zgodnie z obowiązującymi lokalnymi zaleceniami i (lub) przepisami. Kontakt z tabletkami powlekanymi zawierającymi azatioprynę nie stwarza zagrożenia, pod warunkiem, że zewnętrzna warstwa powlekająca nie została naruszona. Tabletek powlekanych azatiopryny nie należy dzielić i kontakt z nimi nie wymaga zachowania żadnych specjalnych środków ostrożności pod warunkiem, że zewnętrzna warstwa powlekająca nie została naruszona. Usuwanie Tabletki azatipryny należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi usuwania substancji niebezpiecznych.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Imuran, 25 mg, tabletki powlekane Imuran, 50 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera odpowiednio 25 mg lub 50 mg azatiopryny (Azathioprinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna tabletka powlekana 25 mg zawiera 37 mg laktozy jednowodnej. Jedna tabletka powlekana 50 mg zawiera 74 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Imuran, 25 mg: okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o barwie pomarańczowej, oznaczone napisem „IM 2”. Imuran, 50 mg: okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o barwie żółtej, oznaczone napisem „IM 5”.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Azatiopryna jest stosowana jako antymetabolit o właściwościach immunosupresyjnych w monoterapii lub częściej w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi (zwykle kortykosteroidami) i innymi metodami leczenia wpływającymi na odpowiedź układu odpornościowego. Działanie lecznicze azatiopryny może ujawnić się dopiero po tygodniach lub miesiącach stosowania i może obejmować efekt oszczędzania steroidów, tym samym zmniejszając toksyczność związaną ze stosowaniem dużych dawek i długotrwałym podawaniem kortykosteroidów. Azatiopryna, w skojarzeniu z kortykosteroidami i (lub) innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi oraz metodami leczenia jest wskazana w celu wydłużenia czasu przeżycia przeszczepianych narządów, takich jak: nerki, serce i wątroba. Zmniejsza również zapotrzebowanie na kortykosteroidy u biorców przeszczepu nerki. Azatiopryna jest wskazana w leczeniu umiarkowanych do ciężkich zapalnych chorób jelit (ang.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
inflammatory bowel disease, IBD) (choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) u pacjentów, u których wymagane jest leczenie kortykosteroidami, u pacjentów, którzy nie tolerują leczenia kortykosteroidami lub u pacjentów, u których choroba jest oporna na leczenie z zastosowaniem innego standardowego leczenia podstawowego. Azatiopryna, w monoterapii lub częściej w skojarzeniu z kortykosteroidami i (lub) innymi produktami leczniczymi i metodami leczenia, była stosowana przynosząc korzyść kliniczną (która może obejmować zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania kortykosteroidów) u części pacjentów z: ciężkim reumatoidalnym zapaleniem stawów, toczniem rumieniowatym układowym, zapaleniem skórno-mięśniowym i zapaleniem wielomięśniowym, autoimmunologicznym przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, pęcherzycą zwykłą, guzkowym zapaleniem tętnic, autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną, przewlekłą oporną samoistną plamicą małopłytkową.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Jeśli pacjent nie jest w stanie przyjmować produktu doustnie, azatioprynę można podawać tylko dożylnie. Jednak, gdy tylko podanie doustne stanie się możliwe, należy zaprzestać podawania dożylnego. W celu zapoznania się z doświadczeniem klinicznym w poszczególnych wskazaniach należy skorzystać z odpowiedniej literatury specjalistycznej. Populacje Dorośli Przeszczepienie narządów W zależności od przyjętego schematu leczenia immunosupresyjnego, w pierwszym dniu leczenia można podać dawkę do 5 mg/kg mc. na dobę. Dawka podtrzymująca powinna wynosić od 1 do 4 mg/kg mc. na dobę. Należy ją dostosować w zależności od wymagań klinicznych i tolerancji hematologicznej. Doświadczenie wskazuje, że ze względu na niebezpieczeństwo odrzucenia przeszczepu, leczenie azatiopryną należy prowadzić stale, nawet jeśli konieczne są tylko małe dawki. Inne wskazania Zwykle dawka początkowa wynosi od 1 do 3 mg/kg mc. na dobę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Dawkę należy dostosować w ramach tego zakresu, w zależności od odpowiedzi klinicznej (która może nie być widoczna w ciągu tygodni lub miesięcy) oraz tolerancji hematologicznej. Po uzyskaniu wyraźnej odpowiedzi terapeutycznej, należy rozważyć zmniejszenie dawki podtrzymującej do najmniejszej dawki utrzymującej działanie lecznicze. Jeśli w ciągu 3 miesięcy stan pacjenta nie poprawi się, należy rozważyć przerwanie stosowania azatiopryny. Jednakże, u pacjentów z IBD, należy rozważyć czas trwania leczenia wynoszący przynajmniej 12 miesięcy a odpowiedź na leczenie może być klinicznie widoczna dopiero po 3 do 4 miesiącach leczenia. Wymagana dawka podtrzymująca może wynosić od mniej niż 1 mg/kg mc. na dobę do 3 mg/kg mc. na dobę w zależności od wskazania klinicznego oraz indywidualnej odpowiedzi na leczenie u danego pacjenta, w tym tolerancji hematologicznej.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Przeszczepienie narządów Dawkowanie u dzieci jest takie same jak u osób dorosłych (patrz punkt 4.2 „Dorośli – Przeszczepienie narządów”). Inne wskazania Dawkowanie u dzieci jest takie same jak u osób dorosłych (patrz punkt 4.2 „Dorośli – Inne wskazania”). Dzieci z nadwag? Dzieci, u których stwierdzono nadwagę, mogą wymagać podawania dawek z górnej granicy zalecanego zakresu dawek i dlatego zaleca się ścisłe monitorowanie odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie dotyczące stosowania azatiopryny u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. Wprawdzie dostępne dane nie wykazują, aby u pacjentów w podeszłym wieku działania niepożądane występowały częściej niż u innych pacjentów leczonych azatiopryną, ale zaleca się monitorowanie czynności nerek i wątroby oraz rozważenie zmniejszenia dawki w razie zaburzenia czynności tych narządów (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Zaburzenie czynności nerek Ponieważ nie badano farmakokinetyki azatiopryny u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów. Ponieważ zaburzenie czynności nerek może powodować zmniejszenie szybkości eliminacji azatiopryny i jej metabolitów, należy rozważyć zmniejszenie początkowych dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych zależnych od dawki (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Zaburzenie czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki azatiopryny u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, dlatego nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów. Zaburzenie czynności wątroby może powodować zmniejszenie szybkości eliminacji azatiopryny i jej metabolitów, dlatego należy rozważyć zmniejszenie początkowych dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych zależnych od dawki (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Pacjenci z niedoborem S-metylotransferazy tiopuryny (ang. thiopurine methyltransferase, TPMT) U pacjentów z dziedzicznym brakiem lub małą aktywnością S-metylotransferazy tiopuryny, ryzyko ciężkiego działania toksycznego azatiopryny podawanej w konwencjonalnych dawkach jest większe i zwykle wymaga to znacznego zmniejszenia dawki. Nie ustalono optymalnej dawki początkowej dla pacjentów z homozygotycznym niedoborem (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Większość pacjentów z heterozygotycznym niedoborem TPMT może tolerować azatioprynę w zalecanych dawkach, ale niektórzy mogą wymagać zmniejszenia dawki. Dostępne są testy do oznaczania genotypu i fenotypu TPMT (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Pacjenci z wariantem genu NUDT15 U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 występuje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności azatiopryny (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15 (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem terapii z wykorzystaniem azatiopryny należy rozważyć przeprowadzenie genotypowania w celu identyfikacji wariantów genu NUDT15. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi. Interakcje z innymi produktami leczniczymi W przypadku jednoczesnego stosowania azatiopryny i inhibitorów oksydazy ksantynowej, takich jak allopurynol, niezbędne jest podawanie tylko 25% zwykle stosowanej dawki azatiopryny, ponieważ allopurynol zmniejsza szybkość katabolizmu azatiopryny (patrz punkt 4.5). Sposób podawania Podanie doustne. Azatiopryna może być przyjmowana z jedzeniem lub na pusty żołądek, ale pacjenci powinni stosować jedną metodę przyjmowania produktu leczniczego. Niektórzy pacjenci odczuwają nudności po pierwszym podaniu azatiopryny.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Przyjmowanie tabletek po posiłkach wydaje się łagodzić nudności występujące po podaniu doustnym. Jednakże, podawanie tabletek azatiopryny po posiłkach może zmniejszać wchłanianie po podaniu doustnym, dlatego należy rozważyć monitorowanie skuteczności terapeutycznej po podaniu azatiopryny w ten sposób (patrz punkt 4.8). Dawki nie należy przyjmować z mlekiem lub produktami mlecznymi (patrz punkt 4.5). Azatiopryna powinna być przyjmowana co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po spożyciu mleka lub produktów mlecznych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na azatioprynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na 6-merkaptopurynę stanowi ostrzeżenie dla lekarza przed prawdopodobną nadwrażliwością na azatioprynę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Immunizacja szczepionkami zawierającymi żywe organizmy może spowodować zakażenie u gospodarzy mających obniżoną odporność. Dlatego zaleca się, aby pacjenci nie otrzymywali szczepionek zawierających żywe drobnoustroje przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia azatiopryną (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania rybawiryny i azatiopryny. Rybawiryna może zmniejszać skuteczność i zwiększać toksyczność azatiopryny (patrz punkt 4.5). Monitorowanie Istnieją potencjalne zagrożenia związane ze stosowaniem azatiopryny. Produkt leczniczy należy stosować tylko wtedy, gdy możliwe jest odpowiednie monitorowanie działań toksycznych przez cały okres leczenia. Należy szczególnie uważnie monitorować odpowiedź hematologiczną i zmniejszyć dawkę podtrzymującą do możliwie najmniejszej dawki koniecznej do uzyskania odpowiedzi klinicznej.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas pierwszych 8 tygodni leczenia wskazane jest wykonywanie pełnego badania morfologii krwi wraz z oznaczaniem liczby płytek raz w tygodniu, a nawet częściej, jeśli podaje się duże dawki produktu leczniczego oraz w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby. W późniejszym okresie leczenia częstość badań krwi można zmniejszyć, ale zaleca się, aby pełne badanie morfologii krwi wykonywać co miesiąc lub nie rzadziej niż raz na 3 miesiące. Przy pierwszych objawach nieprawidłowego zmniejszenia liczby krwinek należy niezwłocznie przerwać leczenie, ponieważ liczba leukocytów i płytek może nadal zmniejszać się po przerwaniu leczenia. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów zakażenia, wybroczyn bez znanych przyczyn, krwawień lub innych objawów mielosupresji. Supresja szpiku kostnego jest odwracalna, jeśli podawanie azatiopryny zostanie wstrzymane wystarczająco wcześnie.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Azatiopryna ma działanie hepatotoksyczne dlatego podczas leczenia należy rutynowo kontrolować czynność wątroby. Częstsze kontrole mogą być wskazane u osób z uprzednio istniejącą chorobą wątroby lub otrzymujących inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Należy poinformować pacjenta o konieczności odstawienia azatiopryny natychmiast po wystąpieniu objawów żółtaczki. W związku z leczeniem azatiopryną sporadycznie zgłaszano występowanie cholestazy ciążowej (patrz punkt 4.6). W przypadku wystąpienia cholestazy ciążowej konieczne jest przeprowadzenie oceny indywidualnie dla każdej pacjentki, biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego (możliwe przerwanie stosowania produktu leczniczego lub zmniejszenie dawki). S-metylotransferaza tiopuryny (TPMT) Osoby z dziedzicznym niedoborem enzymu S-metylotransferazy tiopuryny (TPMT) mogą być bardziej wrażliwe na mielosupresyjne działanie azatiopryny i podatne na gwałtowne zahamowanie czynności szpiku kostnego po rozpoczęciu leczenia azatiopryną.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Działanie mielosupresyjne może być nasilone przez jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących aktywność TPMT, takich jak olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna. Ponadto istnieją doniesienia o możliwym związku między zmniejszoną aktywnością TPMT a wtórnymi białaczkami i mielodysplazją u pacjentów otrzymujących 6-merkaptopurynę (czynny metabolit azatiopryny) razem z innymi produktami leczniczymi cytotoksycznymi (patrz punkt 4.8). Niektóre laboratoria oferują oznaczanie niedoboru TPMT, nie wykazano jednak by za pomocą takich badań można było zidentyfikować wszystkich pacjentów z ryzykiem ciężkiej toksyczności. Dlatego nadal konieczna jest częsta kontrola parametrów krwi obwodowej. Może być konieczne zmniejszenie dawki azatiopryny, jeśli jest stosowana jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, których głównym lub wtórnym działaniem toksycznym jest mielosupresja (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z wariantem genu NUDT15 U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 istnieje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności azatiopryny, takiej jak wczesna leukopenia i łysienie, po normalnych dawkach terapii tiopurynowej. U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15 (patrz punkt 4.2). Częstość występowania mutacji NUDT15 c.415C>T różni się w zależności od pochodzenia etnicznego i wynosi około 10% u osób pochodzących z Azji Wschodniej, 4% u osób pochodzenia latynoskiego, 0,2% u Europejczyków i 0% osób pochodzenia afrykańskiego. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi. Nadwrażliwość Pacjenci, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na 6-merkaptopurynę, nie powinni otrzymywać azatiopryny pro-lekowej, i na odwrót, chyba że nadwrażliwość na produkt leczniczy, który ją wywołuje została potwierdzona u pacjenta w testach alergologicznych oraz wynik testu był negatywny w przypadku innego produktu leczniczego.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania azatiopryny u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek i (lub) wątroby. Należy rozważyć zmniejszenie dawki u tych pacjentów i uważnie kontrolować odpowiedź hematologiczną (patrz punkt 4.2 i punkt 5.2). Zespół Lescha-Nyhana Ograniczone dane wskazują na brak skuteczności azatiopryny u pacjentów z niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (zespół Lesch-Nyhana). Ze względu na zaburzony metabolizm nie zaleca się stosowania azatiopryny u tych pacjentów. Mutagenność Zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn leczonych azatiopryną wykazano nieprawidłowości chromosomalne. Trudno jest ustalić rolę azatiopryny w rozwoju tych zmian. Nieprawidłowości chromosomalne, które ustępują z czasem, wykazano w limfocytach potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Poza wyjątkowo rzadkimi przypadkami, nie obserwowano u nich widocznych wad fizycznych spowodowanych tymi nieprawidłowościami (patrz punkt 4.6). Wykazano synergiczne klastogenne działanie azatiopryny i długofalowego światła ultrafioletowego u pacjentów otrzymujących azatioprynę w leczeniu szeregu zaburzeń. Rakotwórczość U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne, w tym azatioprynę, zwiększa się ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza nowotworów skóry (czerniaków i nowotworów nieczerniakowych), mięsaków (Kaposiego i non-Kasposi) oraz raka szyjki macicy in situ. Wydaje się, że zwiększenie ryzyka zależy od stopnia i czasu trwania immunosupresji. Opisywano, że przerwanie immunosupresji może doprowadzić do częściowej regresji zaburzenia limfoproliferacyjnego.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu należy zachować ostrożność stosując schemat leczenia zawierający kilka produktów leczniczych immunosupresyjnych (w tym tiopuryny) ponieważ może to prowadzić do zaburzeń limfoproliferacyjnych, a niektóre z nich prowadziły do udokumentowanych zgonów. Połączenie jednocześnie podawanych produktów leczniczych immunosupresyjnych zwiększa ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych zależnych od wirusa Epsteina-Barr (EBV). Pacjenci otrzymujący kilka produktów leczniczych immunosupresyjnych mogą być narażeni na zwiększoną immunosupresję, dlatego takie leczenie powinno być prowadzone z zastosowaniem najmniejszych skutecznych dawek. Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworu, należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV a pacjenci powinni nosić odzież chroniącą skórę oraz stosować kremy o wysokim współczynniku ochrony.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki hepatosplenicznego chłoniaka T-komórkowego podczas stosowania azatiopryny w monoterapii lub w skojarzeniu z antagonistami TNF lub innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi. Chociaż większość zgłoszonych przypadków wystąpiła w populacji pacjentów z IBD, zdarzały się również przypadki poza tą populacją (patrz punkt 4.8). Zespół aktywacji makrofagów Zespół aktywacji makrofagów (MAS) jest znaną, zagrażającą życiu chorobą, która może się rozwinąć u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, szczególnie z zapalną chorobą jelit (IBD), przy czym stosowanie azatiopryny może być związane ze zwiększoną podatnością na rozwój tego stanu. Jeśli stwierdzi się lub podejrzewa MAS, należy jak najszybciej rozpocząć jego ocenę i leczenie oraz przerwać leczenie azatiopryną. Lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy zakażenia, np. wirusem EBV i cytomegalowirusem (CMV), ponieważ wirusy te stanowią znane czynniki wyzwalające MAS.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Podawanie analogów puryny, azatiopryny i merkaptopuryny, może wpływać na szlak niacyny, a to może prowadzić do niedoboru kwasu nikotynowego (pelagry). Zgłaszano kilka takich przypadków podczas stosowania azatiopryny, szczególnie u pacjentów z chorobą zapalną jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego). Należy rozważyć rozpoznanie pelagry u pacjenta, u którego występuje miejscowa wysypka barwnikowa (zapalenie skóry), zapalenie żołądka i jelit (biegunka) lub deficyty neurologiczne, w tym zaburzenie funkcji poznawczych (demencja). Należy rozpocząć odpowiednią opiekę medyczną z suplementacją niacyny/nikotynamidu i rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania azatiopryny. Zakażenie wirusem ospy wietrznej i połpaśca Stosowanie produktów leczniczych immunosupresyjnych może zaostrzyć przebieg zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (Varicella zoster virus, VZV).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność, zwłaszcza w następujących przypadkach: Przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego lekarz powinien upewnić się, czy pacjent przebył zakażenie VZV. Do ustalenia wcześniejszej ekspozycji przydatne mogą być badania serologiczne. Pacjenci, którzy nigdy nie byli narażeni na VZV powinni unikać kontaktu z osobami z ospą wietrzną lub półpaścem. Jeśli pacjent był narażony na VZV, należy go otoczyć szczególną opieką, aby uniknąć rozwinięcia się ospy wietrznej lub półpaśca. Należy także rozważyć bierną immunizację przez podanie immunoglobuliny (Varicella Zoster Immunoglobulin, VZIG). Jeżeli pacjent jest zakażony VZV, należy zastosować odpowiednie postępowanie, które może obejmować leczenie przeciwwirusowe i wspomagające. Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML) PML, zakażenie oportunistyczne wywołane wirusem JC, zgłaszano u pacjentów otrzymujących azatioprynę jednocześnie z innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie immunosupresyjne należy przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na PML oraz należy podjąć odpowiednie działania w celu ustalenia rozpoznania (patrz punkt 4.8). Wirusowe zapalenie wątroby typu B Nosiciele wirusa zapalenia wątroby typu B [definiowani jako pacjenci z dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) przez ponad sześć miesięcy], lub pacjenci z udokumentowanym wcześniej zakażaniem wirusem HBV, którzy otrzymują produkty lecznicze immunosupresyjne znajdują się grupie ryzyka reaktywacji replikacji wirusa HBV, z bezobjawowym wzrostem poziomu HBV DNA w surowicy i aktywności ALT. Należy wziąć pod uwagę lokalne wytyczne, w tym leczenie profilaktyczne doustnymi produktami leczniczymi przeciw HBV. Leki zwiotczające Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego podawania azatiopryny i leków zwiotczających, takich jak: atrakurium, rokuronium, cisatrakurium lub suksametonium (znana również jako sukcynylocholina) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed zabiegiem chirurgicznym lekarz anestezjolog powinien dowiedzieć się, czy pacjent przyjmuje azatioprynę. Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pokarm, mleko i produkty mleczne Przyjmowanie azatiopryny z pokarmem może nieznacznie zmniejszyć ekspozycję ogólnoustrojową, ale jest mało prawdopodobne, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.8). Dlatego, azatioprynę można przyjmować z posiłkiem lub na pusty żołądek, ale pacjenci powinni stosować jedną metodę przyjmowania produktu leczniczego. Dawki nie należy przyjmować z mlekiem lub produktami mlecznymi, ponieważ zawierają one oksydazę ksantynową, enzym metabolizujący 6-merkaptopurynę, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia 6-merkaptopuryny w osoczu (patrz punkt 4.2 i 5.2). Szczepionki Aktywność immunosupresyjna azatiopryny może wywołać nietypową i potencjalnie szkodliwą dla pacjenta reakcję na szczepionki zawierające żywe drobnoustroje. Dlatego u pacjentów nie należy stosować „żywych” szczepionek przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia azatiopryną (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Prawdopodobne jest osłabienie odpowiedzi na szczepionki inaktywowane i taką reakcję na szczepionkę przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B obserwowano u pacjentów leczonych azatiopryną w skojarzeniu z kortykosteroidami. Niewielkie badanie kliniczne wykazało, że azatiopryna w standardowych dawkach leczniczych nie ma niekorzystnego wpływu na odpowiedź organizmu na poliwalentną szczepionkę przeciw zakażeniom wywołanym przez dwoinki zapalenia płuc. Oceniono to na podstawie średniego miana swoistych przeciwciał przeciw otoczce. Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na azatioprynę Rybawiryna: Rybawiryna hamuje aktywność enzymu dehydrogenazy inozynomonofosforanu (IMPDH), prowadząc do mniejszego wytwarzania aktywnych nukleotydów 6-tioguaniny. Zgłaszano występowanie ciężkiej mielosupresji po jednoczesnym podawaniu azatiopryny i rybawiryny, dlatego nie należy stosować leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Cytostatyki i (lub) produkty lecznicze hamujące czynność szpiku kostnego: Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania cytostatyków lub produktów leczniczych mogących mieć działanie mielosupresyjne, takich jak penicylamina. Istnieją sprzeczne doniesienia kliniczne dotyczące wystąpienia poważnych zaburzeń hematologicznych na skutek interakcji azatiopryny z trimetoprimem/sulfametoksazolem. Inhibitory ACE: Donoszono również o możliwości wystąpienia zaburzeń hematologicznych na skutek jednoczesnego stosowania azatiopryny i inhibitorów ACE. Cymetydyna i indometacyna: Istnieją sugestie, że cymetydyna i indometacyna mogą działać mielosupresyjne, a działanie to może być nasilone przez jednoczesne stosowanie azatiopryny. Allopurynol, oksypurynol, tiopurynol i inne inhibitory oksydazy ksantynowej: Allopurynol, oksypurynol i tiopurynol hamują aktywność oksydazy ksantynowej, co ogranicza przekształcanie biologicznie aktywnego kwasu 6-tioinozynowego do biologicznie nieaktywnego kwasu 6-tiomoczowego.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
W przypadku jednoczesnego podawania allopurynolu, oksypurynolu i (lub) tiopurynolu z 6-merkaptopuryną lub azatiopryną dawkę 6-merkaptopuryny lub azatiopryny należy zmniejszyć do 25% zwykłej dawki (patrz punkt 4.2). Aminosalicylany: Wykazano w warunkach in vitro i in vivo, że pochodne aminosalicylanów (np. olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna) hamują aktywność TPMT. Dlatego może być konieczne rozważenie zastosowania mniejszych dawek azatiopryny w przypadku jednoczesnego podawania z pochodnymi aminosalicylanów (patrz również punkt 4.4). Metotreksat: Metotreksat podawany doustnie w dawce 20 mg/m2 pc. zwiększał wartość AUC 6-merkaptopuryny o około 31% a metotreksat podawany dożylnie w dawkach 2 mg/m2 pc. lub 5 mg/m2 pc. zwiększał wartość AUC 6-merkaptopuryny odpowiednio o 69% i 93%. Infliksymab: Obserwowano interakcję azatiopryny z infliksymabem.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
U pacjentów otrzymujących azatioprynę wystąpiło przemijające zwiększenie stężenia 6-TGN (nukleotydu 6-tioguaniny, czynnego metabolitu azatiopryny) oraz zmniejszenie średniej liczby leukocytów w pierwszych tygodniach po infuzji infliksymabu; zmiany te ustępowały po upływie 3 miesięcy. Leki zwiotczające: Dane kliniczne wskazują, że azatiopryna osłabia działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających. Dane doświadczalne potwierdzają, że azatiopryna znosi blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną przez środki niedepolaryzujące, i wykazały, że azatiopryna nasila blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną przez środki depolaryzujące (patrz punkt 4.4). Wpływ azatiopryny na inne produkty lecznicze Leki przeciwzakrzepowe: Opisano przypadki zahamowania przeciwzakrzepowego działania warfaryny i acenokumarolu podawanych jednocześnie z azatiopryną, dlatego konieczne może być zastosowanie większych dawek produktu leczniczego przeciwzakrzepowego.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Zaleca się, aby podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych przeciwzakrzepowych i azatiopryny ściśle kontrolować parametry krzepnięcia.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Specyficzny wpływ stosowania azatiopryny na płodność u ludzi nie jest znany. Ciąża Wykazano, że azatiopryna i jej metabolity przenikają w znaczących ilościach przez łożysko i płyn owodniowy od matki do płodu. Azatiopryny nie należy stosować u kobiet w ciąży lub mogących zajść w ciążę w najbliższej przyszłości bez dokładnej oceny ryzyka względem korzyści wynikających z leczenia. Dowody na teratogenne działanie azatiopryny u ludzi są niejednoznaczne. Tak jak w przypadku wszystkich produktów leczniczych cytotoksycznych, należy zalecić stosowanie odpowiedniej antykoncepcji, gdy którykolwiek z partnerów otrzymuje azatioprynę. Sporadycznie zgłaszano występowanie cholestazy ciążowej w związku z leczeniem azatiopryną. Wczesne rozpoznanie i przerwanie leczenia azatiopryną może zminimalizować wpływ na płód.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jednak w przypadku potwierdzenia cholestazy ciążowej należy przeprowadzić dokładną ocenę korzyści dla matki względem wpływu na płód (patrz punkt 4.4). Mutagenność Nieprawidłowości chromosomalne, które ustępują z czasem, wykazano w limfocytach potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną. Poza wyjątkowo rzadkimi przypadkami, nie obserwowano u nich widocznych wad fizycznych spowodowanych tymi nieprawidłowościami (patrz punkt 4.6). Wykazano synergiczne klastogenne działanie azatiopryny i długofalowego światła ultrafioletowego u pacjentów otrzymujących azatioprynę w leczeniu szeregu zaburzeń (patrz punkt 4.4). Opisywano przypadki porodów przedwczesnych i urodzeń noworodków z małą masą urodzeniową przez matki przyjmujące azatioprynę, szczególnie w połączeniu z kortykosteroidami. Zgłaszano również przypadki poronień samoistnych w sytuacjach, kiedy matka lub ojciec przyjmowali azatioprynę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U części noworodków, których matki przyjmowały azatioprynę podczas ciąży, odnotowano wystąpienie leukopenii i (lub) małopłytkowości. Należy zwrócić szczególną uwagę na kontrolowanie morfologii krwi u kobiet w ciąży. Karmienie piersi? W siarze i mleku kobiet leczonych azatiopryną wykryto 6-merkaptopurynę. Dostępne dane wykazały, że 6-merkaptopuryna przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach. Z ograniczonych dostępnych danych wynika, że ryzyko dla noworodków i (lub) niemowląt karmionych piersią jest małe, ale nie można go wykluczyć. Kobiety przyjmujące azatioprynę nie powinny karmić piersią, chyba że spodziewane korzyści z karmienia piersią dla dziecka przewyższają potencjalne ryzyko. W przypadku podjęcia decyzji o karmieniu piersią oraz biorąc pod uwagę, że 6-merkaptopuryna jest silnym produktem leczniczym immunosupresyjnym, należy ściśle monitorować niemowlę karmione piersią w celu wykrycia objawów immunosupresji, leukopenii, trombocytopenii, hepatotoksyczności, zapalenia trzustki lub innych objawów ekspozycji na 6-merkaptopurynę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych dotyczących wpływu azatiopryny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Na podstawie właściwości farmakologicznych azatiopryny nie przewiduje się niekorzystnego wpływu produktu leczniczego na wykonywanie tych czynności.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dla tego produktu leczniczego nie ma współczesnej dokumentacji klinicznej, która byłaby pomocna w określeniu częstości działań niepożądanych. Działania niepożądane mogą różnić się częstością występowania w zależności od wskazania. Najważniejsze działania niepożądane obejmują zahamowanie czynności szpiku kostnego, co objawia się najczęściej jako leukopenia, małopłytkowość lub niedokrwistość; wirusowe, grzybicze i bakteryjne zakażenia; zagrażające życiu uszkodzenie wątroby; nadwrażliwość, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych została sklasyfikowana w następujący sposób: Bardzo często ≥ 1/10 Często ≥ 1/100 do <1/10 Niezbyt często ≥ 1/1000 do <1/100 Rzadko ≥ 1/10 000 do <1/1000 Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne u pacjentów po przeszczepach otrzymujących azatioprynę w połączeniu z innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi Niezbyt często Zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne w populacji pozostałych pacjentów Bardzo rzadko Zgłaszano przypadki PML związane z wirusem JC po zastosowaniu azatiopryny w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi (patrz punkt 4.4) Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko Nowotwory, w tym zaburzenia limfoproliferacyjne, nowotwory skóry (czerniak i nowotwory nieczerniakowe), mięsaki (Kaposiego i non-Kaposi) oraz rak szyjki macicy in situ, ostra białaczka szpikowa i mielodysplazja (patrz punkt 4.4) Nieznana Hepatospleniczny chłoniak T-komórkowy (patrz punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Leukopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego Często Małopłytkowość Niezbyt często Niedokrwistość Rzadko Agranulocytoza, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość megaloblastyczna, hipoplazja układu czerwonokrwinkowego Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Reakcje nadwrażliwości Bardzo rzadko Zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko Przemijające śródmiąższowe zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności Niezbyt często Zapalenie trzustki.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Rzadko Zapalenie jelita grubego i uchyłków, perforacja jelit u pacjentów po przeszczepach, ciężka biegunka u pacjentów z chorobą zapalną jelit (IBD) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Nieznana Pelagra (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Zastój żółci i cholestaza ciążowa Rzadko Zagrażające życiu uszkodzenie wątroby Badania diagnostyczne Niezbyt często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko Łysienie Nieznana Ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweet’a), nadwrażliwość na światło Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów otrzymujących azatioprynę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi, zwłaszcza kortykosteroidami, wykazano większą podatność na zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne, w tym ciężkie i atypowe zakażenia, a także oraz ponowną aktywację zakażenia wirusem VZV, wirusem zapalenia wątroby typu B i innych czynników zakaźnych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko zgłaszano przypadki ostrej białaczki szpikowej i mielodysplazji (niektóre związane z aberracjami chromosomalnymi). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Podczas stosowania azatiopryny może wystąpić zależne od dawki, zwykle przemijające zahamowanie czynności szpiku kostnego, objawiające się najczęściej leukopenią, lecz niekiedy również niedokrwistością i małopłytkowością, a w rzadkich przypadkach agranulocytozą, pancytopenią i niedokrwistością aplastyczną. Działanie to występuje zwłaszcza u pacjentów predysponowanych do toksycznego uszkodzenia szpiku, takich jak: osoby z niedoborem metylotransferazy tiopuryny (TPMT), zaburzeniem czynności nerek lub wątroby oraz u pacjentów, którym nie zmniejszono dawek azatiopryny podczas jednoczesnego stosowania allopurynolu. Poczas stosowania azotiopryny obserwowano odwracalny, zależny od dawki wzrost średniej objętości krwinek i zawartości hemoglobiny w krwinkach czerwonych.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Obserwowano również megaloblastyczne zmiany w szpiku kostnym, lecz ciężka niedokrwistość megaloblastyczna i hipoplazja układu erytrocytarnego występują rzadko. Zaburzenia układu immunologicznego Opisywano nieliczne przypadki wystąpienia kilku różnych zespołów klinicznych po podaniu azatiopryny, które wydają się być spowodowane indywidualnymi reakcjami nadwrażliwości. Objawy kliniczne obejmują: ogólne złe samopoczucie, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, nudności, wymioty, biegunkę, gorączkę, dreszcze, wykwity skórne, wysypkę, rumień guzowaty, zapalenie naczyń, bóle mięśni i stawów, niedociśnienie tętnicze krwi, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby i zastój żółci (patrz: Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych). W wielu przypadkach ponowne podanie azatiopryny potwierdziło związek tych objawów z produktem leczniczym.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
W większości przypadków natychmiastowe odstawienie azatiopryny oraz w razie konieczności, wdrożenie leczenia podtrzymującego krążenie powodowało ustąpienie objawów. Bardzo rzadko opisywano przypadki zakończone zgonem, w których inne ciężkie choroby towarzyszące przyczyniły się do zgonu pacjenta. Jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości na azatioprynę, należy w każdym przypadku szczegółowo rozważyć konieczność dalszego stosowania produktu leczniczego. Zaburzenia żołądka i jelit U nielicznych pacjentów występują nudności po pierwszym podaniu azatiopryny. Można temu zapobiec podając tabletki po posiłkach. Jednakże podawanie azatiopryny w tabletkach po posiłkach może zmniejszać wchłanianie po podaniu doustnym, dlatego należy rozważyć monitorowanie skuteczności terapeutycznej po podaniu azatiopryny w ten sposób (patrz punkt 4.2, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
U pacjentów po przeszczepieniu narządów leczonych immunosupresyjnie odnotowano przypadki ciężkich powikłań, w tym zapalenie jelita grubego i uchyłków oraz perforację jelit. Etiologia tych powikłań pozostaje niewyjaśniona; powodem mogą być duże dawki kortykosteroidów. U pacjentów azatiopryną z powodu choroby zapalnej jelit odnotowano przypadki ciężkiej biegunki, nawracającej po ponownym podaniu produktu leczniczego. Podczas leczenia takich pacjentów, należy mieć na uwadze możliwość zaostrzenia objawów przez produkt leczniczy. U niewielkiej liczby pacjentów leczonych azatiopryną odnotowano zapalenie trzustki, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz pacjentów z zapalną chorobą jelit. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych W nielicznych przypadkach, w związku ze stosowaniem azatiopryny, odnotowano zastój żółci i zaburzenie czynności wątroby, które zwykle przemijały po jej odstawieniu.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Objawy te mogą być związane z reakcją nadwrażliwości (patrz: Zaburzenia układu immunologicznego). W związku z długotrwałym stosowaniem azatiopryny, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniu narządów, odnotowano rzadkie przypadki uszkodzenia wątroby stanowiące zagrożenie dla życia pacjenta. Zmiany histologiczne obejmowały poszerzenie zatok naczyniowych, obecność licznych jamek z krwią, chorobę zarostową żył wątrobowych oraz guzkowy przerost regeneracyjny wątroby. W niektórych przypadkach, odstawienie azatiopryny powodowało tymczasowe lub stałe ustąpienie objawów i poprawę histologicznego obrazu wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej U niektórych pacjentów leczonych azatiopryną oraz innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi opisywano przypadki łysienia. W wielu przypadkach ustąpiło ono samoistnie pomimo kontynuowania leczenia. Dzieci i młodzież Przewiduje się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są takie same jak u osób dorosłych.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Zakażenia nieznanego pochodzenia, owrzodzenie gardła, wybroczyny i krwawienia są głównymi objawami przedawkowania azatiopryny i wynikają z hamującego działania produktu leczniczego na szpik kostny, które może osiągnąć największe stężenie po 9-14 dniach. Wystąpienie powyższych objawów jest bardziej prawdopodobne po przedawkowaniu przewlekłym niż po przyjęciu pojedynczej, dużej dawki produktu leczniczego. Istnieje doniesienie o przypadku jednorazowego zażycia 7,5 g azatiopryny. Bezpośrednio po przyjęciu produktu leczniczego wystąpiły nudności, wymioty i biegunka, później odnotowano nieznaczną leukopenię i niewielkie zmiany czynności wątroby. W trakcie powrotu do zdrowia nie wystąpiły inne komplikacje. Leczenie Ponieważ nie ma swoistej odtrutki, należy ściśle monitorować liczbę krwinek i w razie potrzeby wdrożyć ogólne działania podtrzymujące czynności życiowe, razem z odpowiednią transfuzją krwi.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
Aktywne działania (takie jak zastosowanie węgla aktywowanego) mogą nie być skuteczne w przypadku przedawkowania azatiopryny, chyba że zabieg można przeprowadzić w ciągu 60 minut od spożycia. Dalsze postępowanie powinno być zgodne z zaleceniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum ds. zatruć, jeśli jest dostępne. Wartość dializy u pacjentów po przedawkowaniu azatiopryny nie jest znana, chociaż azatioprynę można częściowo usunąć z organizmu za pomocą dializy.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotwore i immunomodulujące. Leki immunosupresyjne. Inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX01 Mechanizm działania Azatiopryna jest prolekiem 6-merkaptopuryny (6-MP). 6-MP jest nieaktywna, ale działa jako antagonista puryn i wymaga wychwytu komórkowego i anabolizmu wewnątrzkomórkowego do nukleotydów tioguaniny w celu immunosupresji. Nukleotydy tioguaniny i ich metabolity (np. rybonukleotydy 6-metylo-mekaptopuryny) hamują de novo syntezę puryn i przemiany wzajemne nukleotydów purynowych. Nukleotydy tioguaniny są również włączane do kwasów nukleinowych i przyczynia się to do działania immunosupresyjnego leku. Inne potencjalne mechanizmy działania azatiopryny obejmują następujące mechanizmy: hamowanie licznych szlaków biosyntezy kwasów nukleinowych, a w efekcie zapobieganie proliferacji komórek uczestniczących w powstawaniu i wzmacnianiu odpowiedzi immunologicznej.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ze względu na mechanizm działania azatiopryny, działanie terapeutyczne produktu leczniczego widoczne jest dopiero po tygodniach lub miesiącach leczenia. Aktywność komponenty metylonitroimidazolowej, pochodnej azatiopryny, ale nie 6-MP, nie została wyraźnie ustalona. Jednak w różnych układach wydaje się, że modyfikuje aktywność azatiopryny w porównaniu z aktywnością 6-MP.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym azatiopryną jest dobrze wchłaniana. Chociaż brak jest badań wpływu pokarmu na azatioprynę, przeprowadzono badania farmakokinetyczne 6-MP, które są odpowiednie dla azatiopryny. Średnia względna dostępność biologiczna 6-MP wynosiła około 26% mniej po podaniu z jedzeniem i mlekiem w porównaniu z poszczeniem nocnym. 6-MP nie jest stabilna w mleku ze względu na obecność oksydazy ksantynowej (30% rozkład w ciągu 30 minut) (patrz punkt 4.2). Azatioprynę należy przyjmować z posiłkiem lub na pusty żołądek, ale pacjenci powinni stosować jedną metodę przyjmowania produktu leczniczego. Dawki nie należy przyjmować z mlekiem lub produktami mlecznymi (patrz punkt 4.2). Po podaniu doustnym azatiopryny znakowanej 35S, maksymalna radioaktywność w osoczu występuje po 1-2 godzinach i rozpada się z okresem półtrwania wynoszącym 4-6 godzin.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie jest to oszacowanie okresu półtrwania samej azatiopryny, ale odzwierciedla eliminację azatiopryny i metabolitów produktu leczniczego zawierających [35S] z osocza. W wyniku szybkiego i zwiększonego metabolizmu azatiopryny, tylko ułamek radioaktywności mierzonej w osoczu składa się z produktu leczniczego niezmetabolizowanego. Badania, w których stężenie azatiopryny i 6-merkaptopuryny w osoczu zostały określone po dożylnym podaniu azatiopryny, oszacowały średnią wartość t1/2 w osoczu dla azatiopryny na 6-28 minut, a średnia t1/2 w osoczu 6-merkaptopuryny mieści się w zakresie 38-114 minut po podaniu dożylnym produktu leczniczego. Azatiopryna jest głównie wydalana w postaci kwasu 6-tiomoczowego z moczem. 1-metylo-4-nitro-5-tioimidazol został również wykryty w moczu jako produkt wydalany w niewielkim stopniu.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
To wskazywałoby na to, że azatiopryna jest wyłącznie rozszczepiona w wyniku substytucji nukleofilowej do pierścienia nitroimidazolowego w pozycji 5 w celu wytworzenia 6-merkaptopuryny i 1-metylo-4-nitro-5-(S-glutationinylo) imidazolu. Niewielką część produktu leczniczego można rozszczepić między atomem S i pierścieniem purynowym. Jedynie niewielka ilość podanej dawki azatiopryny jest wydalana w postaci niezmetabolizowanej z moczem. Metabolizm S-metylotransferaza tiopuryny (TPMT) Aktywność TPMT jest odwrotnie proporcjonalna do stężenia w erytrocytach nukleotydu tioguaniny, pochodnej 6-MP, co prowadzi do większego zmniejszenia liczby białych krwinek i neutrofilów. U osób z niedoborem TPMT stwierdza się bardzo duże stężenia cytotoksycznego nukleotydu tioguaniny. Oznaczanie genotypu może określić wzór alleli pacjenta. Obecnie 3 allele—TPMT*2, TPMT*3A i TPMT*3C—występują u około 95% osób ze zmniejszoną aktywnością TPMT.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Około 0,3% (1:300) pacjentów ma dwa niefunkcjonalne allele (niedobór homozygotyczny) genu TPMT i niewielką lub niewykrywalną aktywność enzymu. Około 10% pacjentów ma jeden niefunkcjonalny allel TPMT (niedobór heterozygotyczny), co jest przyczyną małej lub umiarkowanej aktywności TPMT, a 90% osób ma dwa funkcjonalne allele i prawidłową aktywność TPMT. Może również istnieć grupa około 2% osób z bardzo dużą aktywnością TPMT. Testowanie fenotypu określa poziom nukleotydów tiopurynowych lub aktywność TPMT w krwinkach czerwonych i może być źródłem ważnych informacji (patrz punkt 4.4). Specjalne grupy pacjentów Populacja pediatryczna – Dzieci z nadwagą W amerykańskim badaniu klinicznym, 18 dzieci (w wieku 3-14 lat) podzielono równo na dwie grupy; ze stosunkiem wagi do wzrostu powyżej lub poniżej 75. percentyla. Wszystkie dzieci otrzymywały leczenie podtrzymujące 6-MP, a dawkowanie obliczono na podstawie powierzchni ciała. Średnie wartość AUC (0-) 6-MP w grupie powyżej 75.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
percentyla była 2,4 razy mniejsza niż w grupie poniżej 75. percentyla. Z tego powodu, dzieci z nadwagą mogą wymagać dawek azatiopryny z górnego zakresu dawkowania i zalecane jest ścisłe monitorowanie odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Badania z azatiopryną nie wykazały, aby farmakokinetyka 6-MP różniła się u pacjentów z mocznicą w porównaniu z pacjentami po przeszczepie nerki. Ponieważ niewiele wiadomo o czynnych metabolitach azatiopryny w zaburzeniu czynności nerek, należy rozważyć zmniejszenie dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2). Azatiopryna i (lub) jej metabolity są usuwane metodą hemodializy. Ośmiogodzinna dializa usuwa około 45% radioaktywnych metabolitów. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Badanie z zastosowaniem azatiopryny przeprowadzono w trzech grupach pacjentów po przeszczepieniu nerki: bez choroby wątroby, z zaburzeniem czynności wątroby (ale nie z marskością) oraz zaburzeniem czynności wątroby i marskością.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badanie wykazało, że ekspozycja na 6-merkaptopurynę była 1,6 razy większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (ale bez marskości) i 6 razy większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby i marskością w porównaniu z pacjentami bez choroby wątroby. Dlatego należy rozważyć zmniejszenie dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Teratogenność Badania na ciężarnych szczurach, myszach i królikach, które otrzymywały azatioprynę w dawkach od 5 do 15 mg/kg mc. na dobę przez cały okres organogenezy wykazywały występowanie wad wrodzonych płodów o różnym stopniu nasilenia. Działanie teratogenne obserwowano również u królików po podaniu dawki 10 mg/kg mc. na dobę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Imuran, 25 mg, tabletki powlekane Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Skrobia żelowana Magnezu stearynian Kwas stearynowy Otoczka Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Imuran, 50 mg, tabletki powlekane Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Skrobia żelowana Magnezu stearynian Kwas stearynowy Otoczka Hypromeloza Makrogol 400 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze do 25C. Chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/Al w tekturowym pudełku (100 szt. – 4 blistry po 25 sztuk).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki bezpieczeństwa konieczne podczas kontaktu z produktem leczniczym Imuran Bezpieczne postępowanie z produktem leczniczym. Pracownicy służby zdrowia, którzy obchodzą się z niepowlekanymi tabletkami azatiopryny, powinni przestrzegać wytycznych dotyczących postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi zgodnie z obowiązującymi lokalnymi zaleceniami i (lub) przepisami. Kontakt z tabletkami powlekanymi zawierającymi azatioprynę nie stwarza zagrożenia, pod warunkiem, że zewnętrzna warstwa powlekająca nie została naruszona. Tabletek powlekanych azatiopryny nie należy dzielić i kontakt z nimi nie wymaga zachowania żadnych specjalnych środków ostrożności pod warunkiem, że zewnętrzna warstwa powlekająca nie została naruszona. Usuwanie Tabletki azatipryny należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi usuwania substancji niebezpiecznych.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jayempi 10 mg/ml zawiesina doustna 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml zawiesiny zawiera 10 mg azatiopryny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu 1 ml zawiesiny zawiera 1,5 mg sodu benzoesanu (E211). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina doustna Żółta, lepka zawiesina
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Jayempi jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w profilaktyce odrzucenia przeszczepu u pacjentów po allogenicznych przeszczepach nerki, wątroby, serca, płuc lub trzustki. Azatiopryna jest wskazana do stosowania w schematach leczenia immunosupresyjnego jako lek wspomagający leki immunosupresyjne będące podstawą leczenia. Produkt leczniczy Jayempi jest stosowany jako antymetabolit immunosupresyjny w monoterapii lub częściej w skojarzeniu z innymi lekami (zwykle kortykosteroidami) i (lub) metodami leczenia wpływającymi na odpowiedź immunologiczną. Produkt leczniczy Jayempi jest wskazany do stosowania u pacjentów z nietolerancją glikokortykosteroidów lub u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca mimo stosowania dużych dawek glikokortykosteroidów w następujących chorobach: – ciężka, aktywna postać reumatoidalnego zapalenia stawów (przewlekłe zapalenie wielostawowe), która nie jest dobrze kontrolowana za pomocą mniej toksycznych środków (leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby, DMARD); – autoimmunologiczne zapalenie wątroby; – toczeń rumieniowaty układowy; – zapalenie skórno-mięśniowe ( dermatomyositis ); – guzkowe zapalenie tętnic; – pęcherzyca zwykła oraz pemfigoid pęcherzowy; – choroba Behçeta; – oporna na leczenie, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna wywoływana przez przeciwciała klasy IgG typu ciepłego; – przewlekła, oporna na leczenie, idiopatyczna małopłytkowość immunologiczna.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Jayempi jest stosowany w leczeniu umiarkowanie ciężkich do ciężkich postaci przewlekłych zapalnych chorób jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie glikokortykosteroidów, ale nie są one dobrze tolerowane, albo u pacjentów, u których choroba jest oporna na leczenie z zastosowaniem innych standardowych leków pierwszego rzutu. Produkt leczniczy jest także wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych z nawrotową postacią stwardnienia rozsianego, jeśli wskazane jest stosowanie leczenia immunomodulującego, ale nie ma możliwości stosowania leczenia interferonem beta, lub jeśli w ramach wcześniejszego leczenia azatiopryną ustabilizowano przebieg choroby. Produkt leczniczy Jayempi jest wskazany do stosowania w leczeniu miastenii uogólnionej.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
W zależności od stopnia nasilenia choroby produkt Jayempi należy podawać w skojarzeniu z glikokortykosteroidami ze względu na długi początek działania w momencie rozpoczynania leczenia, a po kilku miesiącach leczenia dawkę glikokortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Jayempi powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w podawaniu immunosupresyjnych produktów leczniczych i monitorowaniu skutków ich podania. Dawkowanie Przeszczep W zależności od wybranego schematu leczenia immunosupresyjnego w pierwszym dniu leczenia można podać dawkę do 5 mg/kg mc. na dobę Dawka podtrzymująca może wynosić 1–4 mg/kg mc. na dobę i musi być dostosowana zgodnie z wymaganiami klinicznymi i tolerancją hematologiczną. Leczenie azatiopryną należy stosować cały czas, nawet jeśli konieczne są wyłącznie małe dawki, ze względu na ryzyko odrzucenia przeszczepu. Stwardnienie rozsiane (wyłącznie dorośli) Zwykle stosowana dawka w leczeniu nawrotowych postaci stwardnienia rozsianego wynosi 2 do 3 mg/kg mc. na dobę. Do uzyskania działania może być konieczne stosowanie leczenia przez ponad rok, a do uzyskania kontroli choroby — stosowanie leczenia przez co najmniej 2 lata.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
Miastenia Zalecana dawka w leczeniu miastenii wynosi 2 do 3 mg/kg mc. na dobę. Powodzenie leczenia obserwuje się najwcześniej po 2 do 6 miesiącach od jego rozpoczęcia. W zależności od ciężkości choroby i ze względu na długi początek działania produkt leczniczy Jayempi należy podawać w skojarzeniu z glikokortykosteroidami w momencie rozpoczynania leczenia. W okresie kilku miesięcy można stopniowo zmniejszać dawkę glikokortykosteroidów. Leczenie produktem leczniczym Jayempi należy kontynuować przez co najmniej 2–3 lata. Przewlekłe, aktywne, autoimmunologiczne zapalenie wątroby Dawka początkowa zwykle wynosi od 1,0 do 1,5 mg/kg mc. na dobę, a dawka podtrzymująca do 2 mg/kg mc. na dobę. Dawkowanie w przypadku innych schorzeń Na ogół dawka początkowa wynosi 1 do 3 mg/kg mc. na dobę i należy ją dostosować zgodnie z odpowiedzią kliniczną (która może nie być obserwowana nawet przez kilka tygodni albo miesięcy) i tolerancją hematologiczną.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
Po uzyskaniu odpowiedzi na leczenie należy rozważyć zmniejszenie dawki podtrzymującej do najmniejszej dawki pozwalającej na utrzymanie takiej odpowiedzi. Jeśli stan pacjenta nie poprawia się w ciągu 3 do 6 miesięcy, należy rozważyć przerwanie podawania tego produktu leczniczego. Wymagana dawka podtrzymująca może wynosić od poniżej 1 do 3 mg/kg mc. na dobę, w zależności od leczonego stanu klinicznego i indywidualnej odpowiedzi pacjenta, w tym od tolerancji hematologicznej. U pacjentów z zapalnymi chorobami jelit należy jednak rozważyć stosowanie leczenia przez co najmniej 12 miesięcy, ponieważ odpowiedź na leczenie można rozpoznać klinicznie dopiero po 3–4 miesiącach. Interakcje z inhibitorami oksydazy ksantynowej W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów oksydazy ksantynowej, takich jak allopurynol, oksypurynol i tiopurynol, dawkę azatiopryny należy zmniejszyć do jednej czwartej dawki normalnej, ponieważ allopurynol, oksypurynol i tiopurynol zmniejszają metabolizm azatiopryny (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
Poniższa tabela zawiera przeliczenie dawki (mg) na objętość (ml) z wykorzystaniem dwóch strzykawek doustnych dla grup wiekowych, wartości masy ciała i dawek. Tabela 1. Przeliczenie dawki (mg) na objętość (ml) z wykorzystaniem dwóch strzykawek doustnych

CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie

Wiek (lata) Masa ciała* (kg) Dawka†
1 mg/kg 2 mg/kg 3 mg/kg 4 mg/kg 5 mg/kg
mg ml mg ml mg ml mg ml mg ml
0 3,3 3,3 0,3 6,6 0,7 9,9 1,0 13,2 1,3 16,5 1,7
1miesiąc 4,5 4,5 0,5 9,0 0,9 13,5 1,4 18,0 1,8 22,5 2,3
2miesiące 5,6 5,6 0,6 11,2 1,1 16,8 1,7 22,4 2,2 28,0 2,8
3miesiące 6,4 6,4 0,6 12,8 1,3 19,2 1,9 25,6 2,6 32,0 3,25
4miesiące 7,0 7,0 0,7 14,0 1,4 21,0 2,1 28,0 2,8 35,0 3,50
5miesięcy 7,5 7,5 0,8 15,0 1,5 22,5 2,3 30,0 3,0 37,5 3,75
6miesięcy 7,9 7,9 0,8 15,8 1,6 23,7 2,4 31,6 3,25 39,5 4,00
1,0 9,6 9,6 1,0 19,2 1,9 28,8 2,9 38,4 3,75 48,0 4,75
1,5 10,9 10,9 1,1 21,8 2,2 32,7 3,25 43,6 4,25 54,5 5,50
2,0 12,2 12,2 1,2 24,4 2,4 36,6 3,75 48,8 5,00 61,0 6,00
3,0 14,3 14,3 1,4 28,6 2,9 42,9 4,25 57,2 5,75 71,5 7,25
4,0 16,3 16,3 1,6 32,6 3,25 48,9 5,00 65,2 6,50 81,5 8,25
5,0 18,3 18,3 1,8 36,6 3,75 54,9 5,50 73,2 7,25 91,5 9,25
6,0 20,5 20,5 2,1 41,0 4,00 61,5 6,25 82,0 8,25 102,5 10,25
7,0 22,9 22,9 2,3 45,8 4,50 68,7 7,00 91,6 9,25 114,5 11,50
8,0 25,4 25,4 2,5 50,8 5,00 76,2 7,50 101,6 10,25 127,0 12,75
9,0 28,1 28,1 2,8 56,2 5,50 84,3 8,50 112,4 11,25 140,5 14,00
10,0 31,2 31,2 3,0 62,4 6,25 93,6 9,25 124,8 12,50 156,0 15,50
12,0 38,2 38,2 3,75 76,4 7,75 114,6 11,50 152,8 15,25 191,0 19,00
15,0 55,5 55,5 5,50 111,0 11,00 166,5 16,75 222,0 22,25 277,5 27,75
18,0 67,0 67,0 6,75 134,0 13,50 201,0 20,00 268,0 26,75 335,0 33,50

CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
* 50. percentyl w przypadku chłopców uzyskano z siatek centylowych WHO (0–10 lat) i UK (11–18 lat). † Dawki mniejsze niż lub równe 30 mg należy pobierać strzykawką doustną o pojemności 3 ml ze skalą co 0,1 ml (1 mg). Dawki większe niż 30 mg (zacienione komórki w tabeli) należy pobierać strzykawką doustną o pojemności 10 ml ze skalą co 0,25 ml (2,5 mg). Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Przeszczep Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest takie samo jak u osób dorosłych. Miastenia Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest takie samo jak u osób dorosłych. Przewlekłe, aktywne autoimmunologiczne zapalenie wątroby Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest takie samo jak u osób dorosłych. Dawkowanie w przypadku innych schorzeń Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest takie samo jak u osób dorosłych. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Jayempi u dzieci (w wieku 0 do 16 lat). Dane nie są dostępne.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
Stwardnienie rozsiane Stosowanie produktu leczniczego Jayempi nie jest właściwe w leczeniu stwardnienia rozsianego u dzieci i młodzieży. Dzieci z nadwagą U dzieci z nadwagą może być konieczne stosowanie dawek z górnego zakresu dawkowania. Dlatego zaleca się ścisłe monitorowanie odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Zaleca się monitorowanie czynności nerek i wątroby oraz zmniejszenie dawki w przypadku zaburzeń czynności tych narządów (patrz punkt 4.2). Stosowana dawka powinna być w dolnej części normalnego zakresu. Kontrolowanie obrazu krwi, patrz punkt 4.4. Zaburzenia czynności nerek i wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek należy zmniejszyć dawkę i stosować dawkowanie z dolnej części normalnego zakresu (patrz punkt 4.4). Pacjenci z niedoborem TPMT U pacjentów z wrodzoną małą aktywnością lub brakiem aktywności S-metylotransferazy tiopurynowa (TPMT) występuje zwiększone ryzyko ciężkich działań toksycznych azatiopryny w przypadku stosowania jej w konwencjonalnych dawkach i na ogół wymagane jest u nich znaczne zmniejszenie dawki.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
Nie ustalono optymalnej dawki początkowej dla pacjentów z homozygotycznym niedoborem tego enzymu (patrz punkty 4.4 i 5.2). U większości pacjentów z heterozygotycznym niedoborem TPMT zalecane dawki azatiopryny są tolerowane, choć u niektórych może być konieczne zmniejszenie dawki. Dostępne są testy pozwalające na genotypowanie i fenotypowanie TPMT (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci z wariantem genu NUDT15 U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 występuje podwyższone ryzyko ciężkich działań toksycznych azatiopryny (patrz punkt 4.4). Na ogół u takich pacjentów wymagane jest zmniejszenie dawki, zwłaszcza u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15. Przed rozpoczęciem leczenia azatiopryną można rozważyć wykonanie genotypowania wariantów genu NUDT15. W każdym przypadku konieczne jest dokładne monitorowanie morfologii krwi (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy Jayempi jest przeznaczony do podawania doustnego i wymaga przed podaniem dawki redyspersji przez wstrząsanie. W celu odmierzenia zalecanej dawki w mililitrach w opakowaniu znajdują się dwie strzykawki doustne o pojemnościach 3 ml i 10 ml. Strzykawki doustne są wyskalowane odpowiednio z podziałką co 0,1 ml (1 mg) i 0,25 ml (2,5 mg). Personel medyczny powinien poinformować pacjenta lub opiekuna o tym, którą strzykawkę należy stosować, aby zapewnić podanie właściwej objętości leku. U osób dorosłych, które nie mają trudności z przełykaniem, odpowiedniejsze i dogodniejsze mogą być stałe doustne postacie produktu. Produkt leczniczy Jayempi należy przyjmować co najmniej godzinę przed posiłkiem lub wypiciem mleka bądź 2 godziny po posiłku lub wypiciu mleka. Po przyjęciu każdej dawki należy wypić wodę, aby mieć pewność, że do żołądka zawsze trafia cała podana dawka.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną (azatiopryna), 6-merkaptopurynę (metabolit azatiopryny) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Przyjęcie żywej szczepionki, zwłaszcza BCG, przeciwko ospie prawdziwej, żółtej gorączce (patrz punkt 4.5). – Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Monitorowanie Leczenie produktem Jayempi w przypadku występujących ciężkich zakażeń, ciężkich zaburzeń czynności wątroby i szpiku kostnego oraz w przypadku występowania zapalenia trzustki należy rozpoczynać jedynie po dokładnej analizie stosunku korzyści do ryzyka i z uwzględnieniem poniższych środków ostrożności. Należy zwrócić szczególną uwagę na monitorowanie obrazu krwi. W razie konieczności należy możliwie jak najbardziej zmniejszyć dawkę podtrzymującą, z utrzymaniem występowania odpowiedzi klinicznej. Leczenie azatiopryną należy zalecać wyłącznie w przypadku możliwości właściwego monitorowania pacjenta pod kątem skutków hematologicznych i oddziaływania na wątrobę przez cały czas trwania leczenia. W czasie pierwszych 8 tygodni leczenia należy wykonywać co najmniej raz w tygodniu morfologię krwi obwodowej z oznaczeniem liczby płytek krwi.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Badanie należy wykonywać częściej w następujących przypadkach: – jeśli stosowane są duże dawki; – u pacjentów w podeszłym wieku; – jeśli występują zaburzenia czynności nerek. W przypadku wystąpienia hematologicznych działań toksycznych należy zmniejszyć dawkę (patrz też punkty 4.2 i 5.2); – jeśli występują zaburzenia czynności wątroby. W takim przypadku należy regularnie monitorować czynność wątroby, a w przypadku wystąpienia wątrobowych lub hematologicznych działań toksycznych należy zmniejszyć dawkę (patrz też punkty 4.2 i 5.2). Specjalne monitorowanie czynności wątroby podczas stosowania azatiopryny jest konieczne zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności tego narządu, ponieważ zgłaszano występowanie zagrażających życiu przypadków uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Ma to szczególne znaczenie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i azatioprynę należy stosować jedynie po dokładnej analizie stosunku korzyści do ryzyka.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W związku ze stosowaniem azatiopryny zgłaszano sporadycznie cholestazę ciążową (patrz punkt 4.6). W przypadku wystąpienia cholestazy ciążowej konieczne jest przeprowadzenie indywidualnej oceny każdego z uwzględnieniem profilu ryzyka i korzyści produktu (możliwe odstawienie / zmniejszenie dawki). Azatiopryna jest hepatotoksyczna, dlatego w czasie leczenia należy regularnie powtarzać badania czynności wątroby. Częstsze wykonywanie badań zaleca się u pacjentów z chorobą wątroby, otrzymujących leczenie mogące powodować wystąpienie hepatotoksycznych działań niepożądanych. Takim pacjentom należy zalecić natychmiastowe odstawienie azatiopryny w przypadku wystąpienia żółtaczki. Po upływie 8 tygodni częstość badań krwi można zmniejszyć i wykonywać je co miesiąc lub w dłuższych, ale nie przekraczających 3 miesięcy odstępach (maksymalnie co kwartał).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W momencie wystąpienia pierwszych nieprawidłowości w obrazie krwi należy natychmiast przerwać leczenie, ponieważ nawet po jego zakończeniu liczba leukocytów i płytek krwi może nadal się zmniejszać. Pacjentom otrzymującym azatioprynę należy zalecić, by natychmiast informowali swoich lekarzy o wszelkich oznakach zakażeń, występowaniu nieoczekiwanych zasinień lub krwawień bądź o innych objawach mielosupresji. Mielosupresja jest odwracalna, jeśli leczenie azatiopryną zostanie natychmiast przerwane. Metylotransferaza tiopurynowa (TPMT) W wyniku polimorfizmu genów u około 10% pacjentów występuje zmniejszona aktywność enzymu TPMT. Zwłaszcza u osób homozygotycznych rozpad azatiopryny jest zmniejszony, a ryzyko wystąpienia działań mielotoksycznych jest zwiększone. Działanie to może być wzmacniane przez jednocześnie stosowane produkty lecznicze hamujące enzym TPMT, np. olsalazynę, mesalazynę i sulfasalazynę (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pojedynczych pacjentów przyjmujących 6-merkaptopurynę (aktywny metabolit azatiopryny) w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi zgłaszano wystąpienie potencjalnego związku między zmniejszoną aktywnością TPMT a wtórną białaczką oraz mielodysplazją (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie badania w kierunku niedoboru TPMT, zwłaszcza w przypadku leczenia azatiopryną w dużych dawkach lub szybkiego zmniejszania się liczby krwinek. Pacjenci z wariantem genu NUDT15 U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 przy stosowaniu konwencjonalnych dawek leków z grupy tiopuryn występuje zwiększone ryzyko ciężkich działań toksycznych azatiopryny, takich jak wczesna leukopenia i łysienie. U takich pacjentów zwykle konieczne jest zmniejszenie dawki, zwłaszcza u osób będących homozygotycznymi nosicielami wariantów genu NUDT15 (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Częstość występowania mutacji genu NUDT15 c.415C>T jest zmienna etnicznie i wynosi około 10% u mieszkańców Azji Wschodniej, 4% u Latynosów, 0,2% u Europejczyków i 0% u Afrykanów. W każdym przypadku zaleca się dokładne monitorowanie obrazu krwi. Zespół Lescha-Nyhana Ograniczone dane wskazują na to, że azatiopryna jest nieskuteczna u pacjentów z wrodzonym niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (zespołem Lescha-Nyhana). W związku z tym nie należy stosować azatiopryny u takich pacjentów. Zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca W czasie podawania leków immunosupresyjnych zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV) może przybrać ciężką postać (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem podawania leków immunosupresyjnych lekarz zlecający leczenie powinien sprawdzić występowanie zakażenia VZV w wywiadzie pacjenta. W określaniu wcześniejszej ekspozycji na ten czynnik zakaźny pomocne mogą być testy serologiczne.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci wcześniej nienarażeni na tego wirusa ani nieprzechodzący tego zakażenia powinni unikać kontaktu z osobami chorymi na ospę wietrzną lub półpasiec. W przypadku ekspozycji pacjenta na VZV należy w szczególności zapobiec rozwinięciu się u pacjenta ospy wietrznej lub półpaśca i można rozważyć pasywną immunizację za pomocą immunoglobuliny VZIG. W przypadku wystąpienia u pacjenta zakażenia VZV należy podjąć odpowiednie działania, które mogą obejmować zastosowanie leczenia przeciwwirusowego, przerwanie leczenia azatiopryną i stosowanie leczenia wspomagającego. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PWL) Przypadki PWL, oportunistycznego zakażenia wywoływanego przez wirusa JC, były zgłaszane u pacjentów przyjmujących azatioprynę z innymi lekami immunosupresyjnymi (patrz punkt 4.8). W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na PWL należy wstrzymać leczenie immunosupresyjne i wykonać odpowiednie badania pozwalające na postawienie diagnozy.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Mutagenność Zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn leczonych azatiopryną wykazano występowanie zaburzeń chromosomalnych. Ocena roli azatiopryny w ich powstawaniu jest trudna. Wykazano występowanie zanikających z czasem zaburzeń chromosomalnych w limfocytach u potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną. Poza wyjątkowo rzadkimi przypadkami nie obserwowano występowania ewidentnych fizycznych skutków takich zaburzeń u potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną. Wykazano, że u pacjentów leczonych azatiopryną z powodu różnych schorzeń lek ten i światło ultrafioletowe (UV) o długich falach mają synergistyczne działanie klastogenne. Rakotwórczość U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym azatioprynę, występuje zwiększone ryzyko powstania zaburzeń limfoproliferacyjnych i innych zmian nowotworowych, a zwłaszcza raków skóry (czerniak i nieczerniak), mięsaków (Kaposiego i nie-Kaposiego) oraz raka in situ szyjki macicy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Wydaje się, że zwiększone ryzyko jest związane z intensywnością i długością stosowania immunosupresji. Zgłaszano, że przerwanie stosowania immunosupresji może wywołać częściową regresję zaburzeń limfoproliferacyjnych. W związku z tym należy ostrożnie stosować schemat leczenia z wieloma lekami immunosupresyjnymi (w tym tiopurynami), ponieważ może on prowadzić do wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych, w tym niektórych prowadzących, zgodnie ze zgłaszanymi przypadkami, do zgonu. Skojarzenie wielu leków immunosupresyjnych podawanych jednocześnie zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z wirusem Epsteina-Barr (EBV). Zgłaszano przypadki występowania chłoniaka wątroby i śledziony z limfocytów T u pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit stosujących azatioprynę jednocześnie z innymi lekami anty-TNF. U pacjentów stosujących wiele leków immunosupresyjnych może występować ryzyko nadmiernej immunosupresji.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym leczenie należy stosować w najmniejszych skutecznych dawkach. Podobnie jak u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia raka skóry należy ograniczać narażenie na światło słoneczne i promieniowanie UV, a pacjenci powinni stosować odzież ochronną i kremy z filtrem o wysokim współczynniku ochrony, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia raka skóry i nadwrażliwości na światło (patrz też punkt 4.8). Zespół aktywacji makrofagów Zespół aktywacji makrofagów (MAS) jest znanym, zagrażającym życiu zaburzeniem, które może występować u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, zwłaszcza nieswoistymi zapaleniami jelit. Stosowanie azatiopryny potencjalnie zwiększa ryzyko wystąpienia tego zespołu. W przypadku wystąpienia lub podejrzenia MAS należy jak najszybciej rozpocząć proces diagnostyczny i zastosować leczenie oraz przerwać leczenie azatiopryną. Lekarze powinni zwracać uwagę na występowanie objawów zakażeń, np.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
zakażeń EBV i cytomegalowirusem (CMV), ponieważ wiadomo, że czynniki te mogą wywoływać MAS. Teratogenność, antykoncepcja W badaniach przedklinicznych stwierdzono działanie mutagenne i teratogenne azatiopryny (patrz punkt 5.3). Ponieważ dostępne są sprzeczne wyniki na temat działania teratogennego azatiopryny u ludzi, zarówno mężczyźni, jak i kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować antykoncepcję w czasie leczenia azatiopryną i przez co najmniej 6 miesięcy od zakończenia takiego leczenia. Dotyczy to także pacjentów z zaburzeniami płodności z powodu przewlekłej mocznicy, ponieważ po przeszczepie zaburzenia płodności zwykle mijają. Zgłaszano, że azatiopryna negatywnie wpływa na skuteczność domacicznych środków antykoncepcyjnych (spirali lub miedzianych wkładek w kształcie litery T). W związku z tym zaleca się stosowanie innych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych (patrz także punkt 4.6).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania azatiopryny i leków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, takich jak atrakurium, rokuronium, cisatrakurium czy suksametonium (nazywane też sukcynylocholiną) (patrz punkt 4.5). Przed zabiegiem chirurgicznym lekarz anestezjolog powinien sprawdzić, czy pacjent stosuje azatioprynę. Szczepienia U pacjentów z obniżoną odpornością szczepienia żywymi szczepionkami mogą wywoływać zakażenia. Dlatego też zaleca się, aby do upływu co najmniej 3 miesięcy od zakończenia leczenia azatiopryną nie podawać pacjentom żadnych żywych szczepionek (patrz punkt 4.5). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Podawanie analogów puryn (azatiopryny i merkaptopuryny) może zakłócać szlak niacyny, potencjalnie prowadząc do niedoboru kwasu nikotynowego / pelagry.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zgłoszono kilka przypadków przy stosowaniu azatiopryny, zwłaszcza u pacjentów z przewlekłą chorobą zapalną jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego). Rozpoznanie pelagry należy rozważyć u pacjentów z miejscową wysypką barwnikową (zapaleniem skóry), zapaleniem żołądka i jelit (biegunką) oraz rozległymi zaburzeniami neurologicznymi, w tym pogorszeniem funkcji poznawczych (demencją). Należy rozpocząć odpowiednią farmakoterapię w postaci suplementacji niacyny/nikotynamidu i rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania azatiopryny. Rybawiryna Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rybawiryny i azatiopryny. Rybawiryna może zmniejszać skuteczność azatiopryny i nasilać jej działania toksyczne (patrz punkt 4.5). Leki mielosupresyjne W przypadku jednoczesnego stosowania azatiopryny i leków mielosupresyjnych należy zmniejszyć dawkę.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Substancje pomocnicze Sodu benzoesan Ten produkt leczniczy zawiera 1,5 mg sodu benzoesanu w każdym 1 ml, co odpowiada stężeniu 300 mg/200 ml. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej dawce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Szczepionki Działanie immunosupresyjne azatiopryny może powodować występowanie nietypowych, potencjalnie szkodliwych odpowiedzi na żywe szczepionki. Dlatego też zaleca się, aby do upływu co najmniej 3 miesięcy od zakończenia leczenia azatiopryną nie podawać pacjentom jakichkolwiek żywych szczepionek (patrz punkt 4.4). Pacjentów poddawanych immunosupresji nie należy szczepić żywymi szczepionkami, ponieważ u takich osób występuje ryzyko pojawienia się zakażeń wskutek podania żywych szczepionek (patrz punkt 4.4). Prawdopodobne jest wystąpienie zmniejszonej odpowiedzi immunologicznej na szczepionki inaktywowane lub toksoidowe. Działanie takie zaobserwowano w przypadku szczepionki przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, podawanej pacjentom leczonym skojarzeniem azatiopryny i kortykosteroidów. W związku z tym należy zawsze sprawdzać powodzenie zaszczepienia przez oznaczenie miana przeciwciał.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Interakcje
W małym badaniu klinicznym stwierdzono, że stosowane standardowo w leczeniu dawki azatiopryny nie mają szkodliwego wpływu na odpowiedź immunologiczną na poliwalentną szczepionkę przeciw pneumokokom (co oceniano na podstawie średniego stężenia swoistych przeciwciał przeciwko otoczce). Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na azatioprynę Rybawiryna Rybawiryna hamuje enzym dehydrogenazę monofosforanu inozyny (IMPDH), co prowadzi do zmniejszenia powstawania aktywnych nukleotydów 6-tioguaninowych. Zgłaszano przypadki ciężkiej mielosupresji po jednoczesnym podaniu azatiopryny i rybawiryny, dlatego nie zaleca się jednoczesnego podawania tych leków (patrz punkty 4.4 i 5.2). Leki cytostatyczne/mielosupresyjne Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania cytostatycznych produktów leczniczych lub produktów leczniczych, które mogą mieć działanie mielosupresyjne, takich jak penicylamina (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Interakcje
Istnieją sprzeczne doniesienia kliniczne na temat interakcji azatiopryny z trimetoprymem/sulfametoksazolem, prowadzących do wystąpienia poważnych zaburzeń hematologicznych. Zgłaszano przypadki sugerujące powstawanie zaburzeń hematologicznych w związku z jednoczesnym podaniem azatiopryny i inhibitorów ACE. Sugerowano, że cymetydyna i indometacyna mogą mieć działanie mielosupresyjne, które może być nasilone przez jednoczesne podawanie azatiopryny. Allopurynol/oksypurynol/tiopurynol i inne inhibitory oksydazy ksantynowej Allopurynol, oksypurynol i tiopurynol hamują aktywność oksydazy ksantynowej, co powoduje zmniejszenie konwersji aktywnego biologicznie kwasu 6-tioinozynowego do nieaktywnego biologicznie kwasu 6-tiomoczowego. W przypadku jednoczesnego podawania allopurynolu, oksypurynolu i (lub) tiopurynolu z 6-merkaptopuryną lub azatiopryną dawkę 6-merkaptopuryny lub azatiopryny należy zmniejszyć do jednej czwartej dawki początkowej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Interakcje
Zgodnie z danymi nieklinicznymi inne inhibitory oksydazy ksantynowej, takie jak febuksostat, mogą wydłużać czas działania azatiopryny, co może prowadzić do nadmiernej supresji szpiku kostnego. Nie zaleca się ich jednoczesnego podawania, ponieważ dane pozwalające określić odpowiednie zmniejszenie dawki azatiopryny są niewystarczające. Pochodne aminosalicylanów Dane z badań in vitro oraz in vivo wskazują na to, że pochodne aminosalicylanów (np. olsalazyna, mesalazyna i sulfasalazyna) hamują enzym TPMT. W związku z tym należy rozważyć zastosowanie mniejszych dawek azatiopryny, jeśli jest ona podawana jednocześnie z pochodnymi aminosalicylanów (patrz także punkt 4.4). Metotreksat Metotreksat podawany doustnie w dawce 20 mg/m 2 pc. zwiększał wartość AUC 6-merkaptopuryny o mniej więcej 31%, a metotreksat podawany dożylnie w dawce 2 albo 5 mg/m 2 pc. zwiększał wartość AUC 6-merkaptopuryny odpowiednio o 69% i 93%.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Interakcje
Dlatego podczas jednoczesnego stosowania azatiopryny i metotreksatu w dużych dawkach należy dostosować dawkę, tak by utrzymać odpowiednią liczbę białych krwinek. Infliksymab Zaobserwowano interakcję między azatiopryną i infliksymabem. U pacjentów otrzymujących ciągłe leczenie azatiopryną wystąpiło przemijające zwiększenie stężenia nukleotydów tioguaniny (aktywnego metabolitu azatiopryny) oraz zmniejszenie średniej liczby leukocytów w pierwszych tygodniach po wlewie infliksymabu, która powróciła do poprzedniego poziomu po 3 miesiącach. Wpływ azatiopryny na jednocześnie podawane produkty lecznicze Leki przeciwzakrzepowe Opisywano zmniejszenie działania przeciwzakrzepowego warfaryny w przypadku jej jednoczesnego stosowania z azatiopryną. Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe Istnieją dowody kliniczne na antagonistyczne działanie azatiopryny wobec niedepolaryzujących leków zwiotczających mięśnie.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Interakcje
Dane doświadczalne potwierdzają, że azatiopryna odwraca blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołaną zastosowaniem leków niedepolaryzujących, oraz wykazują, że azatiopryna nasila blokadę nerwowo-mięśniową powstającą na skutek zastosowania leków depolaryzujących (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W badaniach na zwierzętach na skutek stosowania azatiopryny obserwowano występowanie wad rozwojowych. W badaniach na zwierzętach azatiopryna miała działanie teratogenne i embriotoksyczne (patrz punkt 5.3). Istnieją sprzeczne doniesienia dotyczące działania teratogennego azatiopryny u ludzi. Azatioprynę w czasie ciąży należy stosować wyłącznie po dokładnej analizie stosunku korzyści do ryzyka. Podczas leczenia azatiopryną zarówno mężczyźni, jak i kobiety w wieku rozrodczym powinni stosować antykoncepcję. W okresie leczenia i do upływu 6 miesięcy od jego zakończenia mężczyźni nie powinni płodzić dziecka. Dotyczy to także pacjentek z obniżeniem płodności z powodu przewlekłej mocznicy, ponieważ po przeszczepie zaburzenia płodności zwykle mijają. Opisy przypadków wskazują, że w czasie leczenia azatiopryną wkładki domaciczne (IUD, spirala lub miedziana wkładka w kształcie litery T) są nieskuteczne.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dlatego należy zalecić pacjentom stosowanie innych lub dodatkowych metod antykoncepcji. Wiadomo, że znaczne ilości azatiopryny i jej metabolitów przenikają przez łożysko i worek owodniowy, a wobec tego są przenoszone z matki na płód. U wielu noworodków, których matki przyjmowały azatioprynę w czasie ciąży, zgłaszano zmiany w obrazie krwi (leukopenię i (lub) małopłytkowość). W czasie ciąży zaleca się szczególnie dokładne monitorowanie parametrów hematologicznych u matki. U noworodków po ekspozycji na skojarzenie azatiopryny i prednizonu w macicy wykrywano okresowe osłabienie odpowiedzi immunologicznej. Zgłaszano przypadki wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu, przedwczesnych porodów i niskiej masy urodzeniowej w związku ze stosowaniem azatiopryny, zwłaszcza w skojarzeniu z kortykosteroidami. Ponadto dostępne są dane dotyczące samoistnych poronień po ekspozycji zarówno matki, jak i ojca.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Wykazano występowanie zanikających z czasem zaburzeń chromosomalnych w limfocytach u potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną. Poza wyjątkowo rzadkimi przypadkami nie obserwowano występowania ewidentnych fizycznych skutków takich zaburzeń u potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną. W związku ze stosowaniem azatiopryny zgłaszano sporadycznie cholestazę ciążową. Wczesne rozpoznanie i przerwanie stosowania azatiopryny może zminimalizować wpływ na płód. Należy jednak przeprowadzić dokładną ocenę korzyści dla matki i wpływu na płód, jeśli potwierdzono cholestazę ciążową (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią 6-merkaptopuryna, będąca aktywnym metabolitem azatiopryny, została zidentyfikowana w siarze i mleku kobiet leczonych azatiopryną. Przeciwwskazane jest stosowanie azatiopryny podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Jeśli nie można uniknąć leczenia azatiopryną, należy przerwać karmienie piersią.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie są dostępne dane przedkliniczne ani kliniczne na temat potencjalnego wpływu azatiopryny na płodność u mężczyzn i kobiet (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Jayempi nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najistotniejszych działań niepożądanych należą: zahamowanie czynności szpiku kostnego (najczęściej przejawiające się jako leukopenia i małopłytkowość), zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne, zagrażające życiu uszkodzenie wątroby, nadwrażliwość, zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczna martwica naskórka. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz według częstości występowania. Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne (u biorców przeszczepu leczonych azatiopryną w skojarzeniuz innymi lekami immunosupresyjnymi)
Niezbyt często Zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne (u pozostałych pacjentów)
Bardzo rzadko Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii wywołanej przez wirusa JC po zastosowaniu azatiopryny w skojarzeniu z innymi lekamiimmunosupresyjnymi (patrz punkt 4.4)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko Nowotwory, w tym zaburzenia limfoproliferacyjne, raki skóry (złośliwe nowotwory czerniakowe i nieczerniakowe), mięsaki (Kaposiego i nie-Kaposiego), rak macicy, rak szyjki macicy, ostra białaczka szpikowa i zespoły mielodysplastyczne (patrz też punkt4.4)
Bardzo rzadko Chłoniak wątroby i śledziony z limfocytów T (u pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit stosujących jednocześnie inne leki anty-TNF)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Leukopenia, zahamowanie czynnościszpiku kostnego
Często Małopłytkowość
Niezbyt często Niedokrwistość
Rzadko Agranulocytoza, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna,niedokrwistość megaloblastyczna i hipoplazja erytroidalna
Bardzo rzadko Niedokrwistość hemolityczna

CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość
Bardzo rzadko Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica naskórka
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Nieznana Pelagra (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia układu oddechowego,klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko Zapalenie płuc (odwracalne)
Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności, wymioty
Niezbyt często Zapalenie trzustki
Bardzo rzadko Zapalenie jelita grubego, zapalenie uchyłków i perforacja jelita u biorców przeszczepu, biegunka (ciężka) u pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych Niezbyt często Cholestaza
Rzadko Uszkodzenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko Łysienie
Nieznana Ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweeta), reakcja nadwrażliwości na światło
Badania diagnostyczne Niezbyt często Nieprawidłowe wyniki testówczynności wątroby

CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Pacjenci przyjmujący azatioprynę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, zwłaszcza kortykosteroidami, wykazywali zwiększoną podatność na zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne, w tym ciężkie lub atypowe zakażenia ospą wietrzną, półpaścem i innymi patogenami zakaźnymi (patrz punkt 4.4). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) U pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne, zwłaszcza u agresywnie leczonych pacjentów po przeszczepach, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaka nieziarniczego i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza raka skóry (czerniaka i nieczerniaka), mięsaków (Kaposiego i nie- Kaposiego) oraz raka in situ szyjki macicy. Należy stosować możliwie najmniejsze dawki leków immunosupresyjnych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaków nieziarniczych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów stosujących leki immunosupresyjne, w porównaniu z ogółem populacji, wydaje się przynajmniej częściowo związane z samą chorobą. Rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia ostrej białaczki szpikowej i mielodysplazji (czasami z towarzyszącymi zaburzeniami chromosomalnymi). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Najczęstszym działaniem niepożądanym azatiopryny jest zależne od dawki, zwykle odwracalne zahamowanie czynności szpiku kostnego, najczęściej przejawiające się jako leukopenia, ale czasem także jako małopłytkowość i niedokrwistość, rzadziej jako agranulocytoza, pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna. Występują one zwłaszcza u pacjentów predysponowanych do mielosupresji, takich jak pacjenci z niedoborem TPMT i zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, a także u pacjentów, u których nie udało się zmniejszyć dawki azatiopryny podczas jednoczesnego leczenia allopurynolem.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane
W związku z leczeniem azatiopryną występowały odwracalna, zależna od dawki makrocytoza i zwiększenie stężenia hemoglobiny w krwinkach czerwonych. Obserwowano także zmiany megaloblastyczne w szpiku kostnym, ale ciężka niedokrwistość megaloblastyczna i hipoplazja układu erytroidalnego są rzadkie. Zaburzenia układu immunologicznego Po podaniu azatiopryny opisywano sporadyczne występowanie kilku różnych zespołów klinicznych, które wydają się być idiosynkratycznymi objawami nadwrażliwości. Objawami klinicznymi są: ogólne złe samopoczucie, zawroty głowy, nudności, wymioty, biegunka, gorączka, dreszcze, wykwity skórne, rumień guzowaty, zapalenie naczyń, bóle mięśni, bóle stawów, niedociśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby i cholestaza. W wielu przypadkach związek z azatiopryną potwierdzało wystąpienie objawów po ponownym zastosowaniu leku.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Reakcje nadwrażliwości i inne znaczne, leżące u ich podstaw zmiany patologiczne mogły przyczynić się do bardzo rzadko zgłaszanych zgonów. Natychmiastowe przerwanie leczenia azatiopryną i zapewnienie, jeśli to konieczne, wspomagania krążenia w wielu przypadkach prowadziło do wyzdrowienia. Po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości na azatioprynę należy dokładnie, indywidualnie ocenić potrzebę jej dalszego podawania. Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia żołądka i jelit występują głównie w postaci nudności po doustnym przyjęciu azatiopryny. U niewielkiej liczby pacjentów po pierwszym podaniu azatiopryny występowały nudności. W celu zmniejszenia nasilenia nudności dawkę produktu leczniczego należy przyjmować po posiłku. U pacjentów leczonych azatiopryną, zwłaszcza u pacjentów po przeszczepie nerki oraz u pacjentów ze zdiagnozowanymi nieswoistymi zapaleniami jelit, zgłaszano przypadki zapalenia trzustki.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Trudno jest powiązać zapalenie trzustki z podaniem jednego, konkretnego produktu leczniczego, choć ponowne zastosowanie azatiopryny potwierdziło w niektórych przypadkach występowanie związku z leczeniem. U pacjentów po przeszczepach otrzymujących leczenie immunosupresyjne zgłaszano ciężkie powikłania, w tym zapalenie jelita grubego, zapalenie uchyłków i perforację jelita grubego. Nie ustalono jednak jednoznacznie związku przyczynowo-skutkowego, a pewien wpływ na wystąpienie takich powikłań mogą mieć stosowane w dużych dawkach kortykosteroidy. U pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit leczonych azatiopryną zgłaszano występowanie ciężkiej biegunki, nawracającej po ponownej ekspozycji na produkt leczniczy. W przypadku jakiegokolwiek zaostrzenia objawów u takich pacjentów należy rozważyć możliwy związek przyczynowo-skutkowy z leczeniem azatiopryną.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Sporadycznie zgłaszano przypadki cholestazy i pogorszenia czynności wątroby zależnych od dawki i występujących podczas leczenia azatiopryną; zwykle ustępowały one po przerwaniu leczenia. Mogą być związane z obrazem reakcji nadwrażliwości. Przede wszystkim u pacjentów po przeszczepach opisywano występowanie rzadkich, lecz zagrażających życiu przypadków uszkodzenia wątroby, związanych z przewlekłym podawaniem azatiopryny. W badaniach histologicznych stwierdzano uszkodzenie zatok żylnych wątroby, prosowate wylewy krwawe, chorobę zarostową żył i guzkowy przerost regeneracyjny. W niektórych przypadkach przerwanie stosowania azatiopryny powodowało chwilową lub trwałą poprawę obrazu histologicznego wątroby oraz objawów. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej W przypadku stosowania azatiopryny zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu opisywano występowanie łysienia. W wielu przypadkach stan ten ustępował samoistnie mimo kontynuowania leczenia.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Związek między łysieniem a stosowaniem leczenia azatiopryną wciąż jest niejasny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Najczęstszym objawem przedawkowania azatiopryny jest mielosupresja z zaburzeniami liczby krwinek, których maksymalne nasilenie może wystąpić po 9–14 dniach. Głównymi objawami mielosupresji są: owrzodzenia jamy ustnej i gardła, zasinienia, gorączka o nieznanej etiologii i niewyjaśnione zakażenia. Ponadto mogą wystąpić samoistne krwawienie oraz znaczne zmęczenie. Objawy takie częściej występują w przypadku długotrwałego, łagodnego przedawkowania niż w przypadku pojedynczego, znacznego przedawkowania. Opisywano przypadek pacjenta, który przyjął pojedynczą dawkę 7,5 g azatiopryny. Ostre objawy obejmowały nudności, wymioty i biegunkę, po których wystąpiły umiarkowana leukopenia i łagodne zaburzenia czynności wątroby. Powrót do zdrowia przebiegał bez następstw. Postępowanie Ponieważ nie jest dostępna swoista odtrutka, należy ściśle monitorować obraz krwi, jeśli to konieczne wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe i dokonać przetoczenia krwi.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania aktywne przeciwdziałanie (np. zastosowanie węgla aktywnego) prawdopodobnie okaże się skuteczne, jeśli zostanie zastosowane w ciągu 60 minut od spożycia. Azatiopryna częściowo podlega dializie. Niemniej jednak korzyści z dializy u pacjentów, którzy przedawkowali azatioprynę, są nieznane.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX01 Mechanizm działania Azatiopryna to nieaktywny prolek 6-merkaptopuryny (6-MP) działającej jako antagonista puryny, ale wymagającej wychwytu do komórki i anabolizmu wewnątrzkomórkowego do nukleotydów tioguaninowych (TGN) w celu wywierania działania immunosupresyjnego. TGN i inne metabolity (np. rybonukleotydy 6-metylomerkaptopurynowe) hamują syntezę puryny de novo i wzajemne przemiany nukleotydów purynowych. TGN są również włączane do kwasów nukleinowych, co przyczynia się do immunosupresyjnego działania produktu leczniczego. Inne potencjalne mechanizmy działania azatiopryny obejmują: – hamowanie szeregu szlaków biosyntezy kwasów nukleinowych, co zapobiega proliferacji komórek uczestniczących w powstawaniu odpowiedzi odpornościowej (limfocyty B i T) oraz znosi ich aktywność Ze względu na ten mechanizm działanie lecznicze azatiopryny może występować dopiero po upływie kilku tygodni, a nawet miesięcy leczenia (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W odróżnieniu od 6-MP nie określono jednoznacznie aktywności 1-metylo-4-nitro-5-tioimidazolu, będącego metabolitem azatiopryny. W porównaniu z 6-MP wydaje się jednak, że wpływa on na aktywność azatiopryny w różnych układach. W kontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów z miastenią azatiopryna (2,5 mg/kg mc. na dobę) w skojarzeniu z prednizolonem działała o wiele korzystniej w porównaniu z prednizolonem i placebo w kontekście niepowodzenia leczenia. Ponadto po 15 miesiącach możliwe było zmniejszenie dawki glikokortykosteroidu. Po 36 miesiącach 63% pacjentów w grupie azatiopryny nie wymagało dalszego stosowania glikokortykosteroidu w porównaniu z tylko 20% w grupie placebo.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie azatiopryny jest niepełne i zmienne. Średnia bezwzględna biodostępność 6-MP po podaniu azatiopryny w dawce 50 mg wynosi 47% (zakres: 27–80%). Stopień wchłaniania azatiopryny w całym przewodzie pokarmowym, w tym w żołądku, jelicie czczym i kątnicy, jest zbliżony. Stopień wchłaniania 6-MP po zastosowaniu azatiopryny zmienia się jednak w zależności od miejsca wchłaniania — najwyższe wartości osiąga w jelicie czczym, a następnie w żołądku i kątnicy. W porównawczym badaniu biodostępności z udziałem zdrowych ochotników dorosłych (n = 29) wykazano, że azatiopryna w dawce 50 mg w postaci zawiesiny doustnej jest biorównoważna referencyjnej tabletce 50 mg pod względem AUC, ale nie C max . Średnia wartość (90% CI) C max w przypadku zawiesiny doustnej była o 12% (93–135%) większa od wartości w przypadku tabletki, chociaż zakres obserwowanych wartości C max był mniej więcej taki sam w przypadku zawiesiny doustnej i tabletki i wynosił odpowiednio 5,7–40,0 oraz 4,4–39,5 ng/ml.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Chociaż nie badano interakcji z pokarmem, przeprowadzono badania farmakokinetyki 6- merkaptopuryny, które mają znaczenie także w przypadku azatiopryny. Średnia względna biodostępność 6-merkaptopuryny była o mniej więcej 26% mniejsza po podaniu z pokarmem i mlekiem w porównaniu z przyjęciem na czczo. 6-merkaptopuryna jest niestabilna w mleku ze względu na obecność oksydazy ksantynowej (30% rozkład w ciągu 30 minut) (patrz „Metabolizm”). Azatioprynę należy przyjmować co najmniej godzinę przed posiłkiem lub wypiciem mleka lub 2 godziny po posiłku lub wypiciu mleka (patrz punkt 4.2). Nie ma korelacji między stężeniami azatiopryny i 6-merkaptopuryny w osoczu a skutecznością terapeutyczną lub toksycznością azatiopryny. Dystrybucja Azatiopryna ulega szybkiej dystrybucji w organizmie. Objętość dystrybucji azatiopryny w stanie stacjonarnym (Vdss) jest nieznana.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia (±SD) pozorna Vdss 6-MP wynosi 0,9 (±0,8) l/kg, chociaż wartość ta jest prawdopodobnie za mała, gdyż 6-MP jest metabolizowana w całym organizmie, a nie tylko w wątrobie. Około 30% azatiopryny wiąże się z białkami osocza. Azatiopryna i jej metabolity przenikają do ośrodkowego układu nerwowego. Stężenie 6-MP w płynie mózgowo-rdzeniowym po podaniu dożylnym lub doustnym jest małe lub pomijalne. Metabolizm Azatiopryna jest w warunkach in vivo szybko metabolizowana przez S-transferazę glutationową do metabolitów: 6-MP oraz 1-metylo-4-nitro-5-tioimidazolu. 6-MP szybko przenika przez błony komórkowe i jest w znacznym stopniu metabolizowana w licznych, wieloetapowych procesach metabolicznych z wytworzeniem aktywnych i nieaktywnych metabolitów, przy czym żaden enzym nie wykazuje w tych procesach głównej aktywności. Ze względu na złożoność metabolizmu wszystkich przypadków braku skuteczności lub mielosupresji nie da się wyjaśnić jako związanych z hamowaniem pojedynczego enzymu.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Główne enzymy odpowiedzialne za metabolizm 6-MP i jej metabolitów to: polimorficzny enzym metylotransferaza tiopurynowa (patrz punkty 4.4 i 4.5), oksydaza ksantynowa (patrz punkty 4.5 i 5.2), dehydrogenaza monofosforanu inozyny (IMPDH) (patrz punkt 4.5) oraz fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa (HPRT). Inne enzymy uczestniczące w powstawaniu aktywnych i nieaktywnych metabolitów to: syntetaza monofosforanu guanozyny (GMPS, która powoduje powstawanie TGN) oraz pirofosfataza trójfosforanu inozyny (ITPaza). Azatiopryna jest również metabolizowana przez oksydazę aldehydową do postaci prawdopodobnie aktywnej 8-hydroksyazatiopryny. Ponadto w kolejnych procesach metabolicznych powstają różne nieaktywne metabolity. Istnieją dowody, że polimorfizm w genach kodujących różne układy enzymatyczne uczestniczące w metabolizmie azatiopryny może pozwolić przewidywać działania niepożądane w związku z leczeniem azatiopryną.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Metylotransferaza tiopurynowa (TPMT) Aktywność TPMT jest odwrotnie proporcjonalna do stężenia nukleotydów tioguaninowych będących pochodną 6-merkaptopuryny w krwinkach czerwonych, przy czym wyższe stężenia nukleotydów tioguaninowych powodują większe zmniejszenie liczby krwinek białych i neutrofili. U osób z niedoborem TPMT występują bardzo wysokie, cytotoksyczne stężenia TGN. Za pomocą genotypowania można ustalić wzór alleli u pacjenta. Obecnie za zmniejszenie aktywności TPMT u 95% osób odpowiadają trzy allele: TPMT*2, TPMT*3A i TPMT*3C. U około 0,3% (1:300) pacjentów występują dwa niefunkcjonalny allele (niedobór homozygotyczny) genu TPMT, a aktywność enzymu jest minimalna lub niewykrywalna. U około 10% pacjentów występuje jeden niefunkcjonalny allel TPMT (heterozygoty), co prowadzi do małej lub średniej aktywności TPMT, podczas gdy u 90% osób występują normalna aktywność TPMT z dwoma funkcjonalnymi allelami.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku grupy około 2% osób może to też skutkować bardzo dużą aktywnością TPMT. Fenotypowanie pozwala określić ilość nukleotydów tiopurynowych lub aktywność TPMT w krwinkach czerwonych, a także dostarczyć innych informacji (patrz punkt 4.4). Eliminacja Okres półtrwania w osoczu wynosi 3 do 5 godzin. Po doustnym podaniu 100 mg 35 S-azatiopryny 50% radioaktywnego związku jest wydalane z moczem w ciągu 24 godzin, a 12% w kale w ciągu 48 godzin. Głównym składnikiem w moczu jest nieaktywny, utleniony metabolit, tj. tiomocznik. Mniej niż 2% jest wydalane z moczem w postaci azatiopryny lub 6-MP. U zdrowych osób azatiopryna jest eliminowana szybko, a całkowity klirens jest większy niż 3 l/min. Nie są dostępne dane na temat eliminacji nerkowej ani okresu półtrwania azatiopryny. Klirens nerkowy 6-MP i okres jej półtrwania wynoszą odpowiednio 191 ml/min/m 2 oraz 0,9 godziny.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
6-merkaptopurynę wykrywano w siarze i mleku kobiet leczonych azatiopryną (6-merkaptopuryna jest wydalana z mlekiem w stężeniu 3,4–18 ng/ml). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie prowadzono specjalnych badań w grupie osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Dzieci z nadwagą W badaniu klinicznym przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych 18 dzieci w wieku 3–14 lat podzielono równo na dwie grupy; kluczowym czynnikiem podziału był stosunek masy ciała do wzrostu większy lub mniejszy od 75. percentyla. Każde dziecko otrzymywało leczenie podtrzymujące 6-MP, a dawkę obliczano na podstawie powierzchni ciała. Średnia wartość AUC (0–∞) w przypadku 6-MP w grupie powyżej 75. percentyla była 2,4 razy mniejsza od wartości w grupie poniżej 75. percentyla. Dlatego w pewnych okolicznościach u dzieci z nadwagą konieczne jest stosowanie dawek azatiopryny z górnej części zakresu dawkowania oraz dokładne monitorowanie odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Badania azatiopryny nie wykazały różnic w farmakokinetyce 6-MP u pacjentów z mocznicą w porównaniu z pacjentami po przeszczepie nerki. Ponieważ rola aktywnych metabolitów azatiopryny w przypadku zaburzeń czynności nerek jest bardzo słabo poznana, należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Azatiopryna i (lub) jej metabolity są usuwane w wyniku hemodializy; podczas 8-godzinnej dializy jest usuwane około 45% radioaktywnych metabolitów. Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby zmieniają metabolizm azatiopryny. Konwersja azatiopryny do aktywnych metabolitów jest ograniczona. Zmniejszona jest jednak eliminacja metabolitów (patrz punkty 4.2 i 4.4). Przeprowadzono badanie azatiopryny w grupie pacjentów po przeszczepie nerki.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Podzielono ich na trzy grupy: pacjentów bez chorób wątroby, pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby bez marskości i pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby z marskością wątroby. W badaniu wykazano, że stężenie 6-merkaptopuryny było 1,6-krotnie większe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby bez marskości i 6-krotnie większe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby z marskością wątroby w porównaniu z pacjentami bez chorób wątroby. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczny wpływ na rozrodczość W badaniach embriotoksyczności azatiopryna wykazywała działanie teratogenne lub powodowała obumieranie zarodków u różnych gatunków zwierząt. U królików dawka 5–15 mg/kg mc. na dobę powodowała wady szkieletu. U myszy i szczurów dawki 1–2 mg/kg mc. na dobę były śmiertelne dla zarodków. Mutagenność Azatiopryna wykazywała działanie mutagenne w wielu badaniach genotoksyczności w warunkach in vitro oraz in vivo . Rakotwórczość W długoterminowych badaniach rakotwórczości azatiopryny u myszy i szczurów otrzymujących dawki nawet 2-krotnie większe od dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi oraz u myszy z obniżoną odpornością otrzymujących mniejsze dawki obserwowano zwiększoną częstość występowania mięsaków limfatycznych (u myszy) oraz guzów i raków płaskonabłonkowych (u szczurów).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu benzoesan (E211) Sukraloza (E955) Aromat bananowy Kwas cytrynowy jednowodny Celuloza mikrokrystaliczna i kroskarmeloza sodowa Guma ksantanowa Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Po pierwszym otwarciu: 12 tygodni 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce (patrz punkt 6.6). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła oranżowego typu III z zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci (z HDPE z warstwą wyściełającą ze spienionego polietylenu), zawierająca 200 ml zawiesiny doustnej. Każde opakowanie zawiera jedną butelkę, łącznik do butelki wykonany z LDPE, strzykawkę do dawkowania doustnego o pojemności 3 ml wykonaną z (skala dawkowania co 0,1 ml) oraz strzykawkę do dawkowania doustnego o pojemności 10 ml wykonaną z (skala dawkowania co 0,25 ml).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Każda osoba mająca styczność z produktem leczniczym Jayempi powinna umyć ręce przed podaniem i po podaniu dawki. Aby zmniejszyć ryzyko ekspozycji, rodzice i opiekunowie powinni używać jednorazowych rękawiczek podczas podawania produktu Jayempi. Należy unikać kontaktu ze skórą i z błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu produktu Jayempi ze skórą lub z błonami śluzowymi należy niezwłocznie i dokładnie umyć skażone miejsce wodą z mydłem. Rozlany płyn należy natychmiast wytrzeć. Kobiety w ciąży, planujące zajście w ciążę lub karmiące piersią nie powinny mieć kontaktu z produktem Jayempi. Należy zalecić rodzicom, opiekunom i pacjentom, aby przechowywali produkt Jayempi w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci, najlepiej w zamkniętej szafce. Przypadkowe spożycie może być śmiertelne dla dzieci.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Butelkę należy przechowywać szczelnie zamkniętą, aby zachować integralność produktu i zmniejszyć ryzyko przypadkowego rozlania. Aby dobrze wymieszać zawiesinę doustną, butelką należy wstrząsnąć. Usuwanie Produkt leczniczy Jayempi jest cytotoksyczny. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ENDOXAN, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera: 200 mg cyklofosfamidu (Cyclophosphamidum) w postaci cyklofosfamidu jednowodnego w ilości 213,8 mg. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Suchy proszek koloru białego.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Cyklofosfamid jest stosowany w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym w poniżej wymienionych chorobach: Białaczki Ostra lub przewlekła białaczka limfoblastyczna/limfocytowa i białaczka szpikowa. Chłoniaki złośliwe ziarnica złośliwa (choroba Hodgkina), chłoniak nieziarniczy, szpiczak mnogi. Złośliwe guzy lite z przerzutami lub bez przerzutów: rak jajnika, rak piersi, drobnokomórkowy rak płuc, neuroblastoma (nerwiak niedojrzały), mięsak Ewinga, mięśniakomięsak prążkowany u dzieci, kostniakomięsak, ziarniniak Wegenera. Leczenie immunosupresyjne w przeszczepach organów. Leczenie kondycjonujące, poprzedzające allogeniczny przeszczep szpiku kostnego: ciężka anemia aplastyczna, ostra białaczka szpikowa i ostra białaczka limfoblastyczna, przewlekła białaczka szpikowa.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Cyklofosfamid powinien być podawany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu tego produktu. Dawkowanie należy dobierać indywidualnie dla każdego pacjenta. Dawki i czas trwania leczenia i (lub) przerwy w leczeniu zależą od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta i funkcjonowania narządów, a także od wyników kontrolnych badań laboratoryjnych (zwłaszcza monitorowania komórek krwi). W leczeniu skojarzonym z innymi lekami cytostatycznymi o podobnej toksyczności może być konieczne zredukowanie dawki lub wydłużenie odstępów pomiędzy kolejnymi cyklami leczenia. Dzięki zastosowaniu czynników stymulujących hematopoezę (czynnik wzrostu kolonii i czynniki stymulujące erytropoezę) można zmniejszyć ryzyko powikłań mielosupresyjnych i (lub) ułatwić dostarczenie zamierzonej dawki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Dawkowanie
W celu zmniejszenia ryzyka toksycznego działania na drogi moczowe w trakcie lub niezwłocznie po podaniu, należy podać odpowiednią ilość płynów doustnie lub w postaci infuzji w celu wymuszenia diurezy. Dlatego cyklofosfamid powinien być podawany rano. Patrz punkt 4.4. Stosowanie dożylne. Produkty lecznicze przeznaczone do podawania pozajelitowego należy przed podaniem ocenić wzrokowo w kierunku obecności nierozpuszczalnych cząstek lub zmiany zabarwienia, o ile pozwalają na to właściwości roztworu i rodzaj opakowania. Podanie dożylne należy najlepiej przeprowadzać w postaci wlewu. Aby zmniejszyć prawdopodobieństwo działań niepożądanych, które wydają się zależeć od szybkości podawania (np. obrzęk twarzy, ból głowy, niedrożność jamy nosowej, pieczenie skóry głowy), cyklofosfamid należy podawać w postaci bardzo powolnego wstrzyknięcia lub wlewu. Czas trwania wlewu powinien być także dostosowany do objętości i rodzaju płynu użytego jako nośnik we wlewie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Dawkowanie
W przypadku podawania w bezpośrednim wstrzyknięciu, cyklofosfamid do podawania pozajelitowego należy rozpuścić w soli fizjologicznej (0,9% sodu chlorek). Cyklofosfamid rozpuszczony w wodzie jest hipotoniczny i nie powinien być bezpośrednio wstrzykiwany (patrz punkt 6.6). W celu przygotowania wlewu, cyklofosfamid należy rozpuścić w jałowej wodzie i podawać dożylnie (patrz punkt 6.6). Przed podaniem pozajelitowym substancja musi być całkowicie rozpuszczona. Pacjenci z zaburzeniami wątroby Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na zastosowaną dawkę produktu leczniczego. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Dawkowanie
Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Cyklofosfamid i jego metabolity podlegają dializie, chociaż mogą występować różnice w oczyszczaniu zależnie od użytego systemu do dializy. U pacjentów wymagających dializy należy rozważyć zapewnienie stałych odstępów pomiędzy podawaniem cyklofosfamidu i dializą. Patrz punkt 4.4. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku, podczas monitorowania działań toksycznych i dostosowania dawki należy uwzględnić częstsze w tej populacji zaburzenia czynności wątroby, nerek, serca lub innych narządów oraz jednocześnie występujące choroby i inne stosowane leki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Cyklofosfamid jest przeciwwskazany u pacjentów z: nadwrażliwością na cyklofosfamid, na którykolwiek z jego metabolitów lub na jakikolwiek inny składnik leku; obturacją odpływu moczu. Stosowanie w okresie ciąży i okresie karmienia piersią, patrz punkt 4.6.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynniki ryzyka wystąpienia efektów toksycznych cyklofosfamidu i ich następstw podane poniżej i w innych punktach mogą stanowić przeciwwskazania, jeśli cyklofosfamid nie jest stosowany w leczeniu stanu zagrażającego życiu. W takich przypadkach konieczna jest indywidualna ocena ryzyka i spodziewanych korzyści. OSTRZEŻENIA Mielosupresja, immunosupresja, zakażenia Leczenie cyklofosfamidem może wywoływać mielosupresję i znaczące zahamowanie odpowiedzi immunologicznej. Mielosupresja wywołana przez cyklofosfamid może powodować leukopenię, neutropenię, trombocytopenię (związaną ze zwiększonym ryzykiem krwotoków) i anemię. Ciężka immunosupresja prowadziła do ciężkich zakażeń, czasem prowadzących do zgonu. Zgłaszano także występowanie sepsy i wstrząsu septycznego.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Do zakażeń zgłaszanych w związku ze stosowaniem cyklofosfamidu należą zapalenia płuc, a także zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe, pierwotniakowe i pasożytnicze. Zakażenia utajone mogą być reaktywowane. Ponowne uaktywnienie zakażeń zgłaszano dla różnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych i pasożytniczych. W przypadku zakażeń należy wdrożyć odpowiednie leczenie. W niektórych przypadkach neutropenii może być wskazana profilaktyka przeciw drobnoustrojom według oceny lekarza prowadzącego. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej konieczne jest podawanie antybiotyków i (lub) leków przeciwgrzybiczych. Cyklofosfamid należy stosować ze szczególną ostrożnością, jeśli w ogóle, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności szpiku kostnego i u pacjentów z ciężką immunosupresją.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
O ile nie jest to bezwzględnie konieczne, cyklofosfamidu nie należy stosować u pacjentów z liczbą leukocytów mniejszą niż 2 500 komórek/mikrolitr (komórek/mm3) i (lub) liczbą płytek krwi mniejszą niż 50 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm3). U pacjentów, u których występuje lub rozwija się ciężkie zakażenie, leczenie cyklofosfamidem może nie być wskazane, powinno być przerwane lub należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego. Ogólnie, zmniejszenie liczby krwinek we krwi obwodowej i liczby trombocytów oraz czas potrzebny na powrót tych parametrów do wartości prawidłowych mogą się zwiększać wraz ze zwiększeniem dawki cyklofosfamidu. Najmniejsza liczba leukocytów i trombocytów występuje zwykle w 1 i 2 tygodniu leczenia. Szpik kostny względnie szybko odzyskuje prawidłową czynność i ilości krwinek we krwi obwodowej ulegają normalizacji zwykle po około 20 dniach.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy spodziewać się znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego szczególnie u pacjentów leczonych wcześniej i (lub) otrzymujących równocześnie chemioterapię i (lub) radioterapię. W trakcie leczenia u wszystkich pacjentów wskazane jest ścisłe monitorowanie parametrów hematologicznych krwi. Kontrolę liczby leukocytów należy przeprowadzać przed każdym podaniem leku oraz regularnie w trakcie leczenia (w odstępach co 5 do 7 dni w początkowym okresie leczenia i co 2 dni, jeśli liczba krwinek spadnie poniżej 3 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm3)). Przed każdym podaniem leku i w odpowiednich odstępach po podaniu należy oznaczać liczbę płytek krwi i wartości hemoglobiny. Toksyczne działanie na nerki i drogi moczowe Podczas leczenia cyklofosfamidem występowało krwotoczne zapalenie pęcherza, zapalenie miedniczek nerkowych, zapalenie moczowodów i hematuria. Może rozwinąć się owrzodzenie/martwica, zwłóknienie/zwężenie i wtórna zmiana nowotworowa pęcherza.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Działanie toksyczne na układ moczowy może być podstawą do przerwania leczenia. W przypadku zwłóknienia, krwawień lub powstania wtórnej zmiany nowotworowej konieczne może być usunięcie pęcherza (cystektomia). Zgłaszano przypadki toksycznego działania na układ moczowy prowadzące do śmierci. Działanie toksyczne na układ moczowy może wystąpić przy krótkotrwałym lub długotrwałym stosowaniu cyklofosfamidu. Zgłaszano krwotoczne zapalenie pęcherza po pojedynczych dawkach cyklofosfamidu. Wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia lub leczenie busulfanem może zwiększyć ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza indukowanego cyklofosfamidem. Zapalenie pęcherza jest zwykle początkowo niebakteryjne. Wtórnie może wystąpić zakażenie bakteryjne. Przed rozpoczęciem leczenia, konieczne jest wykluczenie lub korekta niedrożności dróg moczowych. Patrz punkt 4.3. Należy regularnie wykonywać badanie osadu moczu na obecność erytrocytów i innych oznak toksycznego działania na układ moczowy i nerki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Cyklofosfamid należy stosować ostrożnie, jeśli w ogóle, u pacjentów z czynnym zakażeniem dróg moczowych. Odpowiednie leczenie mesną i (lub) duże nawodnienie w celu wymuszenia diurezy może znacznie zmniejszyć częstość występowania i nasilenie toksycznego działania na pęcherz moczowy. Ważne jest zapewnienie, żeby pacjent opróżniał pęcherz w regularnych odstępach. Krwiomocz ustępuje zwykle w ciągu kilku dni po zaprzestaniu leczenia cyklofosfamidem, ale może się utrzymywać dłużej. W przypadkach ciężkiego krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego zazwyczaj zachodzi konieczność przerwania leczenia cyklofosfamidem. Działanie cyklofosfamidu związane jest z nefrotoksycznością, w tym z martwicą kanalików nerkowych. W związku z podawaniem cyklofosfamidu zgłaszano występowanie hiponatremii powiązanej ze zwiększoną całkowitą objętością wody w organizmie, ostrego zatrucia wodnego oraz zespołu przypominającego SIADH (zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego).
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki ze skutkiem śmiertelnym. Kardiotoksyczność, stosowanie u pacjentów z chorobami serca W trakcie leczenia cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia mięśnia sercowego oraz zapalenie mięśnia sercowego i osierdzia, którym może towarzyszyć znaczący wysięk z osierdzia z tamponadą serca i które prowadziły do ciężkiej zastoinowej niewydolności serca, czasem prowadzącej do śmierci. Badanie histopatologiczne wykazało przede wszystkim krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego. Obecność krwi w osierdziu stwierdzano wtórnie do krwotocznego zapalenia mięśnia sercowego i martwicy mięśnia sercowego. Zgłaszano ostre działanie kardiotoksyczne przy pojedynczej dawce cyklofosfamidu poniżej 20 mg/kg. U pacjentów poddanych schematom leczenia, w skład których wchodził cyklofosfamid, zgłaszano występowanie arytmii nadkomorowych (włączając migotanie i trzepotanie przedsionków), jak i arytmii komorowych (włączając znaczne wydłużenie QT związane z częstoskurczem komorowym), w połączeniu lub bez innych objawów kardiotoksyczności.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko wystąpienia toksycznego działania cyklofosfamidu na serce może ulec zwiększeniu na przykład w następstwie podania wysokich dawek cyklofosfamidu, u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów, u których wcześniej zastosowano radioterapię okolicy serca i (lub) u pacjentów uprzednio lub równocześnie leczonych innymi substancjami kardiotoksycznymi. Patrz punkt 4.5. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności i u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca. Działanie toksyczne na płuca W trakcie i po leczeniu cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia płuc i zwłóknienia płuc. Zgłaszano także występowanie choroby wenookluzyjnej płuc i inne przejawy toksycznego działania na płuca. Zgłoszono działanie toksyczne na płuca prowadzące do niewydolności oddechowej.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Chociaż częstość występowania działań toksycznych na płuca, towarzyszących leczeniu cyklofosfamidem, jest niska, rokowania dla pacjentów, u których one wystąpią są złe. Opóźnione wystąpienie objawów zapalenia płuc (ponad 6 miesięcy od początku leczenia cyklofosfamidem) wydaje się być związane ze szczególnie dużą śmiertelnością. Zapalenie płuc może rozwinąć się nawet w odstępie lat po leczeniu cyklofosfamidem. Ostre działanie toksyczne na płuca zgłoszono po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu. Wtórne nowotwory Tak jak w przypadku wszystkich terapii cytotoksycznych, leczenie cyklofosfamidem powoduje ryzyko powstania w odległym czasie wtórnych nowotworów i zmian je poprzedzających. Zwiększone jest ryzyko raka dróg moczowych, jak również ryzyko mielodysplastycznych zmian, częściowo przechodzących w ostre białaczki. Do innych nowotworów zgłaszanych po zastosowaniu cyklofosfamidu w monoterapii lub leczeniu skojarzonym należą chłoniak, rak tarczycy i mięsaki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W niektórych przypadkach wtórne zmiany nowotworowe rozwinęły się kilka lat po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Obecność nowotworu stwierdzano także po ekspozycji w okresie życia płodowego. Ryzyko wystąpienia raka pęcherza można znacznie zmniejszyć poprzez zapobieganie krwotocznemu zapaleniu pęcherza moczowego. Choroba wenookluzyjna wątroby U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid zgłaszano chorobę wenookluzyjną wątroby (VOLD). Schemat terapeutyczny prowadzący do cytoredukcji (mieloablacji) w okresie przygotowawczym do przeszczepu szpiku kostnego, w skład którego wchodzi cyklofosfamid w połączeniu z napromieniowaniem całego ciała, busulfan lub inne środki, zidentyfikowano jako główny czynnik ryzyka wystąpienia VOLD (patrz punkt 4.5). Po terapii cytoredukcyjnej, objawy kliniczne zazwyczaj rozwijają się od 1 do 2 tygodni po przeszczepie i charakteryzują się gwałtownym przyrostem masy ciała, bolesnym powiększeniem wątroby, wodobrzuszem i hiperbilirubinemią/żółtaczką.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Tym niemniej, wykazano, że VOLD może rozwijać się stopniowo u pacjentów otrzymujących przez długi okres małe immunosupresyjne dawki cyklofosfamidu. Jako powikłanie VOLD może rozwinąć się zespół wątrobowo-nerkowy i niewydolność wielonarządowa. Zgłoszono przypadek śmiertelny w następstwie VOLD związanej z przyjmowaniem cyklofosfamidu. Do czynników ryzyka predysponujących pacjenta do rozwoju VOLD przy terapii cytoredukcyjnej dużymi dawkami należą: istniejące wcześniej zaburzenia czynności wątroby, uprzednia radioterapia brzucha oraz obniżony stan sprawności pacjenta. Genotoksyczność Cyklofosfamid wykazuje działanie genotoksyczne i mutagenne, zarówno w komórkach somatycznych jak i w męskich i żeńskich komórkach rozrodczych. Dlatego też w trakcie leczenia cyklofosfamidem kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni płodzić dzieci. Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Dane z doświadczeń na zwierzętach wskazują, że ekspozycja oocytów w okresie rozwoju pęcherzyków może spowodować zmniejszenie częstości implantacji i żywych ciąż oraz zwiększone ryzyko uszkodzeń płodu. Efekt ten należy wziąć pod uwagę w przypadku planowania zapłodnienia lub zajścia w ciążę po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Dokładny czas rozwoju pęcherzyków u ludzi nie jest znany, ale może wynosić ponad 12 miesięcy. Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody antykoncepcji. Patrz także punkt 4.6. Wpływ na płodność Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Rozwój bezpłodności wydaje się zależeć od dawki cyklofosfamidu, czasu trwania terapii i stanu czynnościowego gonad w okresie leczenia. U niektórych pacjentów bezpłodność wywołana cyklofosfamidem może być nieodwracalna.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobiety U znaczącego odsetka kobiet leczonych cyklofosfamidem dochodzi do braku miesiączki, przejściowego lub trwałego, powiązanego ze zmniejszonym wydzielaniem estrogenu i zwiększonym wydzielaniem gonadotropin. U starszych kobiet, w szczególności, zanik miesiączki może być trwały. W związku z leczeniem cyklofosfamidem zgłaszano także skąpe miesiączki. Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe i mają regularne miesiączki. Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego mogły następnie zachodzić w ciążę. Dziewczęta leczone cyklofosfamidem, u których po zakończeniu leczenia czynność jajników pozostała bez zmian, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka przedwczesnego wystąpienia menopauzy (zanik miesiączek przed ukończeniem 40 roku życia).
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Mężczyźni U mężczyzn leczonych cyklofosfamidem może wystąpić oligospermia lub azoospermia, które są zazwyczaj związane ze zwiększonym wydzielaniem gonadotropin, ale prawidłowym wydzielaniem testosteronu. U tych pacjentów nie stwierdza się zazwyczaj zaburzeń potencji i libido. Chłopcy leczeni cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe, ale może u nich wystąpić oligospermia lub azoospermia. W pewnym stopniu może wystąpić atrofia jąder. Azoospermia wywołana cyklofosfamidem jest u niektórych pacjentów odwracalna, aczkolwiek przywrócenie stanu prawidłowego może trwać nawet kilka lat od zakończenia terapii. Mężczyźni tymczasowo bezpłodni w wyniku leczenia cyklofosfamidem mogli następnie płodzić dzieci. Reakcje anafilaktyczne, wrażliwość krzyżowa na inne środki alkilujące W związku z podawaniem cyklofosfamidu, zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych, w tym reakcji prowadzących do śmierci.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano możliwą wrażliwość krzyżową na inne środki alkilujące. Zaburzenia gojenia ran Cyklofosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie się ran. ŚRODKI OSTROŻNOŚCI Utrata włosów Zgłaszano wypadanie włosów i może ono wystąpić z większą częstością przy stosowaniu większych dawek. Wypadanie włosów może prowadzić do wyłysienia. Należy spodziewać się, że włosy zaczną odrastać po zakończeniu podawania leku lub nawet w czasie stałego leczenia, ale mogą mieć inną strukturę i kolor. Nudności i wymioty Podawanie cyklofosfamidu może powodować nudności i wymioty. Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i łagodzenia nudności i wymiotów. Spożycie alkoholu może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Podawanie cyklofosfamidu może powodować zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków zapobiegających i łagodzących zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Podanie leku poza żyłę Działanie cytostatyczne cyklofosfamidu rozpoczyna się po jego aktywacji, która zachodzi głównie w wątrobie. Dlatego ryzyko uszkodzenia tkanek przy przypadkowym podaniu leku poza żyłę jest niskie. W przypadku niezamierzonego podania cyklofosfamidu poza żyłę, należy natychmiast przerwać wlew, odessać roztwór cyklofosfamidu podany pozanaczyniowo, używając kaniuli umieszczonej w miejscu podania, oraz zastosować inne właściwe środki zaradcze. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami nerek U pacjentów z zaburzeniami nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Patrz też punkt 4.2.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami wątroby Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na wybraną dawkę. Stosowanie u pacjentów po wycięciu nadnerczy Pacjenci z niewydolnością nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawki kortykosteroidów w przypadku narażenia na stres związany z działaniem toksycznym cytostatyków, w tym cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Planowane podanie, jednocześnie lub następczo, innych substancji lub terapii, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo lub nasilić działania toksyczne (w wyniku interakcji farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych) wymaga uważnej indywidualnej oceny spodziewanych korzyści i ryzyka. Pacjenci otrzymujący takie złożone leczenie muszą być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia oznak toksyczności, aby umożliwić szybką interwencję. Pacjenci leczeni cyklofosfamidem i środkami, które zmniejszają jego aktywację, powinni być monitorowani pod kątem potencjalnego spadku skuteczności terapeutycznej i potrzeby dostosowania dawki. I. Interakcje wpływające na farmakokinetykę cyklofosfamidu i jego metabolitów Zmniejszenie aktywacji cyklofosfamidu może zmienić skuteczność leczenia cyklofosfamidem.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Interakcje
Do substancji, które opóźniają aktywację cyklofosfamidu zalicza się: aprepitant bupropion busulfan: Wykazano, że u pacjentów, którzy otrzymują wysokie dawki cyklofosfamidu w czasie poniżej 24 h po przyjęciu wysokich dawek busulfanu, szybkość usuwania cyklofosfamidu ulega zmniejszeniu, a okres jego półtrwania wydłuża się. ciprofloksacyna: Zastosowanie ciprofloksacyny przed leczeniem cyklofosfamidem (stosowana do kondycjonowania przed przeszczepem szpiku kostnego), może spowodować nawrót choroby zasadniczej. chloramfenikol flukonazol itrakonazol prasugrel sulfonamidy tiotepa: W przypadku zastosowania tiotepy godzinę przed podaniem cyklofosfamidu, przy dużych dawkach leków chemioterapeutycznych, zgłaszano silne hamowanie przez tiotepę bioaktywacji cyklofosfamidu. Zwiększenie stężenia cytotoksycznych metabolitów może wystąpić przy podawaniu takich substancji jak: allopurinol wodzian chloralu cymetydyna disulfiram aldehyd glicerynowy induktory ludzkich wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (np.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Interakcje
cytochrom P450 enzymów): W przypadku uprzedniego lub jednoczesnego leczenia substancjami, które wywołują zwiększoną aktywność wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych, takimi jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca i kortykosteroidy, należy wziąć pod uwagę możliwość indukcji tych enzymów. inhibitory proteaz: Jednoczesne stosowanie inhibitorów proteaz może zwiększyć stężenie cytotoksycznych metabolitów. U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, doksorubicynę i etopozyd (CDE), stosowanie terapii opartych o inhibitory proteaz związane było z wyższą częstością zakażeń i neutropenią niż stosowanie terapii opartych o NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy). ondansetron: Zgłaszano przypadki interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ondansetronem i dużymi dawkami cyklofosfamidu, których wynikiem było zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) dla cyklofosfamidu. II.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Interakcje
Interakcje farmakodynamiczne i interakcje o nieznanym mechanizmie wpływające na stosowanie cyklofosfamidu Stosowanie cyklofosfamidu jednocześnie lub następczo z innymi środkami o podobnym działaniu toksycznym może spowodować nałożenie (nasilenie) działań toksycznych. Nasilone działanie toksyczne na krew i układ krwiotwórczy i (lub) immunosupresja mogą być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE): Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą wywołać leukopenię. natalizumabu paklitakselu: zgłaszano nasilenia działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy po podaniu cyklofosfamidu po wlewie paklitakselu. tiazydowych leków moczopędnych zydowudyny Nasilenie działania kardiotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: antybiotyków antracyklinowych cytarabiny pentostatyny radioterapii okolic serca trastuzumabu Nasilenie działania toksycznego na płuca może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: amiodaronu G-CSF, GM-CSF (czynnik wzrostu kolonii granulocytów, czynnik wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów): Dane wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia działań toksycznych na płuca u pacjentów leczonych cytotoksyczną chemioterapią obejmującą cyklofosfamid i G-CSF lub GM-CSF.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Interakcje
Nasilenie działania nefrotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: amfoterycyny B indometacyny: Przy jednoczesnym stosowaniu indometacyny zgłaszano ostre zatrucie wodne. Nasilenie innych działań toksycznych: azatiopryna: Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności (martwica wątroby) busulfan: Stwierdzono zwiększoną częstość występowania choroby wenookluzyjnej wątroby i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. inhibitory proteaz: Zwiększona częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. III. Inne interakcje alkohol: U zwierząt z nowotworami, którym podawano etanol (alkohol) i jednocześnie doustnie, małe dawki cyklofosfamidu zaobserwowano jego zmniejszone działanie przeciwnowotworowe. U niektórych pacjentów, alkohol może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Interakcje
etanercept: U pacjentów z ziarniniakiem Wegenera, włączenie etanerceptu do standardowego leczenia, w skład którego wchodził cyklofosfamid, wiązało się z większą częstością występowania złośliwych guzów litych w innej lokalizacji niż na skórze. metronidazol: U pacjenta przyjmującego cyklofosfamid i metronidazol odnotowano ostrą encefalopatię. Związek przyczynowy nie jest jasny. W badaniach na zwierzętach, łączne podawanie cyklofosfamidu z metronidazolem związane było ze zwiększoną toksycznością cyklofosfamidu. tamoksifen: Jednoczesne stosowanie tamoksifenu i chemioterapii może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. IV. Interakcje wpływające na farmakokinetykę i/lub działanie innych leków bupropion: Metabolizm cyklofosfamidu przez CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu. kumaryny: U pacjentów przyjmujących warfarynę i cyklofosfamid zgłaszano zarówno nasilenie, jak i osłabienie efektu działania warfaryny.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Interakcje
cyklosporyna: U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid w połączeniu z cyklosporyną zgłaszano zmniejszone stężenie cyklosporyny w surowicy krwi w porównaniu do pacjentów otrzymujących samą cyklosporynę. W wyniku tej interakcji może zwiększyć się częstość występowania choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie: Leczenie cyklofosfamidem powoduje znaczące i trwałe hamowanie aktywności cholinoesterazy. Jeżeli jednocześnie stosuje się depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie (np. sukcynylocholinę) może dochodzić do przedłużonych okresów bezdechu. Jeśli pacjent był leczony cyklofosfamidem w ciągu 10 dni przed poddaniem się znieczuleniu ogólnemu, należy poinformować o tym anestezjologa. digoksyna, β-acetylodigoksyna: Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję tabletek digoksyny i β-acetylodigoksyny. szczepionki: Ponieważ cyklofosfamid działa immunosupresyjnie można spodziewać się zmniejszonej odpowiedzi na szczepienie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Interakcje
Stosowanie szczepionki zawierającej żywe wirusy może prowadzić do zakażenia indukowanego szczepionką. werapamil: Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję werapamilu podawanego doustnie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją jedynie bardzo ograniczone dane na temat stosowania cyklofosfamidu w czasie ciąży u ludzi. Po zastosowaniu cyklofosfamidu w pierwszym trymestrze ciąży odnotowano wiele wad wrodzonych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję i działanie teratogenne po podaniu cyklofosfamidu (patrz punkt 5.3). Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach, przypadków zgłoszonych u ludzi oraz mechanizmu działania substancji aktywnej, stosowanie cyklofosfamidu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, nie jest zalecane. W każdym indywidualnym przypadku konieczne będzie rozważenie korzyści wynikających z leczenia względem możliwego ryzyka dla płodu. Karmienie piersi? Cyklofosfamid przenika do mleka matki i może powodować neutropenię, trombocytopenię, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę u dzieci. W trakcie stosowania cyklofosfamidu nie jest wskazane karmienie piersią (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Stosowanie cyklofosfamidu może spowodować przejściowy lub trwały brak miesiączki u kobiet i oligospermię lub azoospermię u chłopców w okresie dojrzewania płciowego. Mężczyźni leczeni cyklofosfamidem, przed rozpoczęciem leczenia są informowani o możliwości zabezpieczenia i przechowania we właściwym stanie spermy powstałej przed rozpoczęciem leczenia. Najważniejsze informacje, które dotyczą płodności u mężczyzn i u kobiet, patrz punkt 4.4.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn U pacjentów poddawanych leczeniu cyklofosfamidem mogą wystąpić działania niepożądane (włączając zawroty głowy, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia), które mogą wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Decyzja o zdolności pacjenta do uczestnictwa w ruchu drogowym lub do obsługi maszyn powinna być podejmowana indywidualnie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych jest sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 – <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 – <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (działania niepożądane zgłoszone w okresie po wprowadzeniu cyklofosfamidu do obrotu). Tabela 1: Działania niepożądane: częstość występowania Podstawowy układ/narząd Bardzo często > 1/10 Często > 1/100 – < 1/10 Niezbyt często > 1/1000 – < 1/100 Rzadko >1/10 000 – <1/1000 Bardzo rzadko > 1/10 000, w tym pojedyncze przypadki Częstość nieznana W dalszej części dokumentu znajdują się szczegółowe informacje na temat działań niepożądanych w różnych układach i narządach.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Do poważnych następstw przedawkowania należą objawy działań toksycznych zależnych od dawki, takich jak mielosupresja, działanie toksyczne na układ moczowy, kardiotoksyczność (w tym niewydolność serca), choroba wenookluzyjna wątroby oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Patrz punkt 4.4. Pacjenci, u których doszło do przedawkowania, powinni być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia działań toksycznych, zwłaszcza dla krwi i układu krwiotwórczego. Nie jest znane specyficzne antidotum dla cyklofosfamidu. Cyklofosfamid i jego metabolity ulegają dializie. Z tego powodu w przypadku samobójczego lub przypadkowego przedawkowania lub zatrucia zaleca się szybką hemodializę. W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe środki zaradcze, włączając stosowne, zgodne za sztuką leczenie przeciwdziałające pojawiającej się infekcji, mielosupresji lub innego rodzaju działaniom toksycznym, o ile wystąpią.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Przedawkowanie
Profilaktyka zapalenia pęcherza poprzez zastosowanie mesny może być pomocna w celu uniknięcia lub ograniczenia działań toksycznych na układ moczowy po przedawkowaniu cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa terapeutyczna w kodzie ATC; L 01 AA 01 Endoxan jest produktem cytostatycznym z grupy oksazafosforyn i jest chemicznie spokrewniony z iperytem azotowym. Cyklofosfamid jest nieaktywny in vitro i ulega aktywacji w wyniku działania enzymów mikrosomalnych wątroby do 4-hydroksycyklofosfamidu, który znajduje się w równowadze ze swoim tautomerem – aldofosfamidem. Działanie cytotoksyczne cyklofosfamidu polega na interakcji między jego alkilującymi metabolitami, a DNA. Alkilacja powoduje fragmentacje łańcuchów DNA oraz tworzenie wiązań pomiędzy łańcuchami DNA i wiązań krzyżowych DNA – białko. W cyklu komórkowym, opóźnieniu ulega przejście przez fazę G2. Działanie cytotoksyczne nie jest specyficzne dla fazy cyklu komórkowego, ale dla samego cyklu komórkowego. Nie można wykluczyć oporności krzyżowej na strukturalnie podobne cytostatyki, np. ifosfamid oraz inne substancje alkilujące.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do aktywacji cyklofosfamidu potrzebna jest przemiana metaboliczna w wątrobie, dlatego preferowane są podawanie doustne i dożylne.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Cyklofosfamid jest prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. U człowieka, po pojedynczym podaniu dożylnym znakowanego cyklofosfamidu, występuje w ciągu 24 godzin znaczne zmniejszenie stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w surowicy, a wykrywalne stężenia leku utrzymują się w surowicy do 72 godzin. Lek jest nieaktywny in vitro i ulega przemianie do postaci aktywnej in vivo. Średni okres półtrwania cyklofosfamidu w surowicy wynosi 7 godzin u dorosłych oraz 4 godziny u dzieci. Cyklofosfamid i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Stężenie leku we krwi po podaniu dożylnym i doustnym są biorównoważne.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra W porównaniu z innymi cytostatykami, ostra toksyczność cyklofosfamidu jest stosunkowo mała. Dowodzą tego badania na myszach, świnkach morskich, królikach i psach. Po pojedynczym podaniu dożylnym, wartość LD50 u szczura wynosi około 160 mg/kg, u myszy i świnek morskich 400 mg/kg, u królików 130 mg/kg, a u psów 40 mg/kg. Toksyczność przewlekła Przewlekłe podawanie dawek toksycznych prowadzi do zmian w wątrobie przejawiających się jako zwyrodnienie tłuszczowe z następową martwicą. Nie stwierdza się zmian w śluzówce jelit. Próg wystąpienia działań hepatotoksycznych u królika wynosi 100 mg/kg, a u psa 10 mg/kg. W badaniach na zwierzętach, cyklofosfamid i jego aktywne metabolity wykazywały działania mutagenne, rakotwórcze oraz teratogenne.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Brak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Roztwory zawierające alkohol benzylowy mogą zmniejszać stabilność cyklofosfamidu. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Endoxan, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, należy przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie stosować po dacie ważności podanej na opakowaniu. Zmiany temperatury w czasie transportu lub przechowywania mogą powodować topnienie substancji czynnej produktu. Fiolki zawierające stopniałą substancję można łatwo odróżnić wzrokowo od fiolek z nieuszkodzoną substancją: stopniały cyklofosfamid jest bezbarwną lub żółtawą cieczą, (zwykle w postaci kropelek na ściankach fiolki lub zebranych na jej dnie). Nie należy stosować fiolek ze stopniałą substancją. Przygotowany roztwór przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C i zużyć w ciągu 24 godzin od przygotowania.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Endoxan, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, 200 mg jest pakowany w fiolki z bezbarwnego szkła zawierające 200 mg cyklofosfamidu. W opakowaniu zewnętrznym kartonowym znajduje się 1 lub 10 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie cyklofosfamidu musi odpowiadać aktualnym wytycznym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania leków cytotoksycznych. Produkty lecznicze do podawania pozajelitowego przed podaniem należy wizualnie skontrolować na obecność cząstek stałych i przebarwień, jeśli tylko roztwór i opakowanie na to pozwala. Cyklofosfamid nie zawiera przeciwbakteryjnych środków konserwujących, a zatem należy zapewnić jałowość przygotowanych roztworów. NALEŻY STOSOWAĆ ZASADY ASEPTYKI. Cyklofosfamid do podawania dożylnego można przygotować w jeden z następujących sposobów.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Do suchej substancji w ampułce należy dodać rozpuszczalnik, a następnie należy energicznie wstrząsać ampułką w celu rozpuszczenia substancji. Jeśli substancja nie rozpuszcza się natychmiast i całkowicie, zaleca się odstawienie ampułki na kilka minut. W celu przygotowania 2% roztworu, do ampułki zawierającej 200 mg suchej substancji cyklofosfamidu, należy dodać 10 ml rozpuszczalnika. Bezpośrednie wstrzyknięcie dożylne 2% roztwór cyklofosfamidu uzyskany po rekonstytucji w jałowym 0,9% roztworze chlorku sodu może być podawany w bezpośrednim wstrzyknięciu. 2% roztwór cyklofosfamidu uzyskany po rekonstytucji w jałowej wodzie do wstrzykiwań, jest hipotoniczny i nie należy go podawać w bezpośrednim wstrzyknięciu. Wlew dożylny W celu przygotowania roztworu do infuzji, Cyklofosfamid należy najpierw rozpuścić w 0,9% chlorku sodu lub w jałowej wodzie do wstrzykiwań do stężenia 2% (20 mg/ml), a następnie rozcieńczyć do minimalnego stężenia 0,2% (2 mg/ml) stosując jeden z następujących rozpuszczalników: 5% roztwór glukozy; roztwór 0,9% chlorku sodu; roztwór Ringera lub roztwór Ringer Lactate.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ENDOXAN, 1g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera: 1g cyklofosfamidu (Cyclophosphamidum) w postaci cyklofosfamidu jednowodnego w ilości 1069 mg. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Suchy proszek koloru białego.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Cyklofosfamid jest stosowany w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym w poniżej wymienionych chorobach: Białaczki Ostra lub przewlekła białaczka limfoblastyczna/limfocytowa i białaczka szpikowa. Chłoniaki złośliwe ziarnica złośliwa (choroba Hodgkina), chłoniak nieziarniczy, szpiczak mnogi. Złośliwe guzy lite z przerzutami lub bez przerzutów: rak jajnika, rak piersi, drobnokomórkowy rak płuc, neuroblastoma (nerwiak niedojrzały), mięsak Ewinga, mięśniakomięsak prążkowany u dzieci, kostniakomięsak, ziarniniak Wegenera. Leczenie immunosupresyjne w przeszczepach organów. Leczenie kondycjonujące, poprzedzające allogeniczny przeszczep szpiku kostnego: ciężka anemia aplastyczna, ostra białaczka szpikowa i ostra białaczka limfoblastyczna, przewlekła białaczka szpikowa.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Cyklofosfamid powinien być podawany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu tego produktu. Dawkowanie należy dobierać indywidualnie dla każdego pacjenta. Dawki i czas trwania leczenia i (lub) przerwy w leczeniu zależą od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta i funkcjonowania narządów, a także od wyników kontrolnych badań laboratoryjnych (zwłaszcza monitorowania komórek krwi). W leczeniu skojarzonym z innymi lekami cytostatycznymi o podobnej toksyczności może być konieczne zredukowanie dawki lub wydłużenie odstępów pomiędzy kolejnymi cyklami leczenia. Dzięki zastosowaniu czynników stymulujących hematopoezę (czynnik wzrostu kolonii i czynniki stymulujące erytropoezę) można zmniejszyć ryzyko powikłań mielosupresyjnych i (lub) ułatwić dostarczenie zamierzonej dawki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Dawkowanie
W celu zmniejszenia ryzyka toksycznego działania na drogi moczowe w trakcie lub niezwłocznie po podaniu, należy podać odpowiednią ilość płynów doustnie lub w postaci infuzji w celu wymuszenia diurezy. Dlatego cyklofosfamid powinien być podawany rano. Patrz punkt 4.4. Stosowanie dożylne. Produkty lecznicze przeznaczone do podawania pozajelitowego należy przed podaniem ocenić wzrokowo w kierunku obecności nierozpuszczalnych cząstek lub zmiany zabarwienia, o ile pozwalają na to właściwości roztworu i rodzaj opakowania. Podanie dożylne należy najlepiej przeprowadzać w postaci wlewu. Aby zmniejszyć prawdopodobieństwo działań niepożądanych, które wydają się zależeć od szybkości podawania (np. obrzęk twarzy, ból głowy, niedrożność jamy nosowej, pieczenie skóry głowy), cyklofosfamid należy podawać w postaci bardzo powolnego wstrzyknięcia lub wlewu. Czas trwania wlewu powinien być także dostosowany do objętości i rodzaju płynu użytego jako nośnik we wlewie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Dawkowanie
W przypadku podawania w bezpośrednim wstrzyknięciu, cyklofosfamid do podawania pozajelitowego należy rozpuścić w soli fizjologicznej (0,9% sodu chlorek). Cyklofosfamid rozpuszczony w wodzie jest hipotoniczny i nie powinien być bezpośrednio wstrzykiwany (patrz punkt 6.6). W celu przygotowania wlewu, cyklofosfamid należy rozpuścić w jałowej wodzie i podawać dożylnie (patrz punkt 6.6). Przed podaniem pozajelitowym substancja musi być całkowicie rozpuszczona. Pacjenci z zaburzeniami wątroby Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na zastosowaną dawkę produktu leczniczego. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Dawkowanie
Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Cyklofosfamid i jego metabolity podlegają dializie, chociaż mogą występować różnice w oczyszczaniu zależnie od użytego systemu do dializy. U pacjentów wymagających dializy należy rozważyć zapewnienie stałych odstępów pomiędzy podawaniem cyklofosfamidu i dializą. Patrz punkt 4.4. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku, podczas monitorowania działań toksycznych i dostosowania dawki należy uwzględnić częstsze w tej populacji zaburzenia czynności wątroby, nerek, serca lub innych narządów oraz jednocześnie występujące choroby i inne stosowane leki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Cyklofosfamid jest przeciwwskazany u pacjentów z: nadwrażliwością na cyklofosfamid, na którykolwiek z jego metabolitów lub na jakikolwiek inny składnik leku; obturacją odpływu moczu. Stosowanie w okresie ciąży i okresie karmienia piersią, patrz punkt 4.6.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynniki ryzyka wystąpienia efektów toksycznych cyklofosfamidu i ich następstw podane poniżej i w innych punktach mogą stanowić przeciwwskazania, jeśli cyklofosfamid nie jest stosowany w leczeniu stanu zagrażającego życiu. W takich przypadkach konieczna jest indywidualna ocena ryzyka i spodziewanych korzyści. OSTRZEŻENIA Mielosupresja, immunosupresja, zakażenia Leczenie cyklofosfamidem może wywoływać mielosupresję i znaczące zahamowanie odpowiedzi immunologicznej. Mielosupresja wywołana przez cyklofosfamid może powodować leukopenię, neutropenię, trombocytopenię (związaną ze zwiększonym ryzykiem krwotoków) i anemię. Ciężka immunosupresja prowadziła do ciężkich zakażeń, czasem prowadzących do zgonu. Zgłaszano także występowanie sepsy i wstrząsu septycznego.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Do zakażeń zgłaszanych w związku ze stosowaniem cyklofosfamidu należą zapalenia płuc, a także zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe, pierwotniakowe i pasożytnicze. Zakażenia utajone mogą być reaktywowane. Ponowne uaktywnienie zakażeń zgłaszano dla różnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych i pasożytniczych. W przypadku zakażeń należy wdrożyć odpowiednie leczenie. W niektórych przypadkach neutropenii może być wskazana profilaktyka przeciw drobnoustrojom według oceny lekarza prowadzącego. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej konieczne jest podawanie antybiotyków i (lub) leków przeciwgrzybiczych. Cyklofosfamid należy stosować ze szczególną ostrożnością, jeśli w ogóle, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności szpiku kostnego i u pacjentów z ciężką immunosupresją.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
O ile nie jest to bezwzględnie konieczne, cyklofosfamidu nie należy stosować u pacjentów z liczbą leukocytów mniejszą niż 2 500 komórek/mikrolitr (komórek/mm3) i (lub) liczbą płytek krwi mniejszą niż 50 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm3). U pacjentów, u których występuje lub rozwija się ciężkie zakażenie, leczenie cyklofosfamidem może nie być wskazane, powinno być przerwane lub należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego. Ogólnie, zmniejszenie liczby krwinek we krwi obwodowej i liczby trombocytów oraz czas potrzebny na powrót tych parametrów do wartości prawidłowych mogą się zwiększać wraz ze zwiększeniem dawki cyklofosfamidu. Najmniejsza liczba leukocytów i trombocytów występuje zwykle w 1 i 2 tygodniu leczenia. Szpik kostny względnie szybko odzyskuje prawidłową czynność i ilości krwinek we krwi obwodowej ulegają normalizacji zwykle po około 20 dniach.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy spodziewać się znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego szczególnie u pacjentów leczonych wcześniej i (lub) otrzymujących równocześnie chemioterapię i (lub) radioterapię. W trakcie leczenia u wszystkich pacjentów wskazane jest ścisłe monitorowanie parametrów hematologicznych krwi. Kontrolę liczby leukocytów należy przeprowadzać przed każdym podaniem leku oraz regularnie w trakcie leczenia (w odstępach co 5 do 7 dni w początkowym okresie leczenia i co 2 dni, jeśli liczba krwinek spadnie poniżej 3 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm3)). Przed każdym podaniem leku i w odpowiednich odstępach po podaniu należy oznaczać liczbę płytek krwi i wartości hemoglobiny. Toksyczne działanie na nerki i drogi moczowe Podczas leczenia cyklofosfamidem występowało krwotoczne zapalenie pęcherza, zapalenie miedniczek nerkowych, zapalenie moczowodów i hematuria. Może rozwinąć się owrzodzenie/martwica, zwłóknienie/zwężenie i wtórna zmiana nowotworowa pęcherza.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Działanie toksyczne na układ moczowy może być podstawą do przerwania leczenia. W przypadku zwłóknienia, krwawień lub powstania wtórnej zmiany nowotworowej konieczne może być usunięcie pęcherza (cystektomia). Zgłaszano przypadki toksycznego działania na układ moczowy prowadzące do śmierci. Działanie toksyczne na układ moczowy może wystąpić przy krótkotrwałym lub długotrwałym stosowaniu cyklofosfamidu. Zgłaszano krwotoczne zapalenie pęcherza po pojedynczych dawkach cyklofosfamidu. Wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia lub leczenie busulfanem może zwiększyć ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza indukowanego cyklofosfamidem. Zapalenie pęcherza jest zwykle początkowo niebakteryjne. Wtórnie może wystąpić zakażenie bakteryjne. Przed rozpoczęciem leczenia, konieczne jest wykluczenie lub korekta niedrożności dróg moczowych. Patrz punkt 4.3. Należy regularnie wykonywać badanie osadu moczu na obecność erytrocytów i innych oznak toksycznego działania na układ moczowy i nerki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Cyklofosfamid należy stosować ostrożnie, jeśli w ogóle, u pacjentów z czynnym zakażeniem dróg moczowych. Odpowiednie leczenie mesną i (lub) duże nawodnienie w celu wymuszenia diurezy może znacznie zmniejszyć częstość występowania i nasilenie toksycznego działania na pęcherz moczowy. Ważne jest zapewnienie, żeby pacjent opróżniał pęcherz w regularnych odstępach. Krwiomocz ustępuje zwykle w ciągu kilku dni po zaprzestaniu leczenia cyklofosfamidem, ale może się utrzymywać dłużej. W przypadkach ciężkiego krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego zazwyczaj zachodzi konieczność przerwania leczenia cyklofosfamidem. Działanie cyklofosfamidu związane jest z nefrotoksycznością, w tym z martwicą kanalików nerkowych. W związku z podawaniem cyklofosfamidu zgłaszano występowanie hiponatremii powiązanej ze zwiększoną całkowitą objętością wody w organizmie, ostrego zatrucia wodnego oraz zespołu przypominającego SIADH (zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego).
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki ze skutkiem śmiertelnym. Kardiotoksyczność, stosowanie u pacjentów z chorobami serca W trakcie leczenia cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia mięśnia sercowego oraz zapalenie mięśnia sercowego i osierdzia, którym może towarzyszyć znaczący wysięk z osierdzia z tamponadą serca i które prowadziły do ciężkiej zastoinowej niewydolności serca, czasem prowadzącej do śmierci. Badanie histopatologiczne wykazało przede wszystkim krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego. Obecność krwi w osierdziu stwierdzano wtórnie do krwotocznego zapalenia mięśnia sercowego i martwicy mięśnia sercowego. Zgłaszano ostre działanie kardiotoksyczne przy pojedynczej dawce cyklofosfamidu poniżej 20 mg/kg. U pacjentów poddanych schematom leczenia, w skład których wchodził cyklofosfamid, zgłaszano występowanie arytmii nadkomorowych (włączając migotanie i trzepotanie przedsionków), jak i arytmii komorowych (włączając znaczne wydłużenie QT związane z częstoskurczem komorowym), w połączeniu lub bez innych objawów kardiotoksyczności.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko wystąpienia toksycznego działania cyklofosfamidu na serce może ulec zwiększeniu na przykład w następstwie podania wysokich dawek cyklofosfamidu, u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów, u których wcześniej zastosowano radioterapię okolicy serca i (lub) u pacjentów uprzednio lub równocześnie leczonych innymi substancjami kardiotoksycznymi. Patrz punkt 4.5. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności i u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca. Działanie toksyczne na płuca W trakcie i po leczeniu cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia płuc i zwłóknienia płuc. Zgłaszano także występowanie choroby wenookluzyjnej płuc i inne przejawy toksycznego działania na płuca. Zgłoszono działanie toksyczne na płuca prowadzące do niewydolności oddechowej.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Chociaż częstość występowania działań toksycznych na płuca, towarzyszących leczeniu cyklofosfamidem, jest niska, rokowania dla pacjentów, u których one wystąpią są złe. Opóźnione wystąpienie objawów zapalenia płuc (ponad 6 miesięcy od początku leczenia cyklofosfamidem) wydaje się być związane ze szczególnie dużą śmiertelnością. Zapalenie płuc może rozwinąć się nawet w odstępie lat po leczeniu cyklofosfamidem. Ostre działanie toksyczne na płuca zgłoszono po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu. Wtórne nowotwory Tak jak w przypadku wszystkich terapii cytotoksycznych, leczenie cyklofosfamidem powoduje ryzyko powstania w odległym czasie wtórnych nowotworów i zmian je poprzedzających. Zwiększone jest ryzyko raka dróg moczowych, jak również ryzyko mielodysplastycznych zmian, częściowo przechodzących w ostre białaczki. Do innych nowotworów zgłaszanych po zastosowaniu cyklofosfamidu w monoterapii lub leczeniu skojarzonym należą chłoniak, rak tarczycy i mięsaki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
W niektórych przypadkach wtórne zmiany nowotworowe rozwinęły się kilka lat po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Obecność nowotworu stwierdzano także po ekspozycji w okresie życia płodowego. Ryzyko wystąpienia raka pęcherza można znacznie zmniejszyć poprzez zapobieganie krwotocznemu zapaleniu pęcherza moczowego. Choroba wenookluzyjna wątroby U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid zgłaszano chorobę wenookluzyjną wątroby (VOLD). Schemat terapeutyczny prowadzący do cytoredukcji (mieloablacji) w okresie przygotowawczym do przeszczepu szpiku kostnego, w skład którego wchodzi cyklofosfamid w połączeniu z napromieniowaniem całego ciała, busulfan lub inne środki, zidentyfikowano jako główny czynnik ryzyka wystąpienia VOLD (patrz punkt 4.5). Po terapii cytoredukcyjnej, objawy kliniczne zazwyczaj rozwijają się od 1 do 2 tygodni po przeszczepie i charakteryzują się gwałtownym przyrostem masy ciała, bolesnym powiększeniem wątroby, wodobrzuszem i hiperbilirubinemią/żółtaczką.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Tym niemniej, wykazano, że VOLD może rozwijać się stopniowo u pacjentów otrzymujących przez długi okres małe immunosupresyjne dawki cyklofosfamidu. Jako powikłanie VOLD może rozwinąć się zespół wątrobowo-nerkowy i niewydolność wielonarządowa. Zgłoszono przypadek śmiertelny w następstwie VOLD związanej z przyjmowaniem cyklofosfamidu. Do czynników ryzyka predysponujących pacjenta do rozwoju VOLD przy terapii cytoredukcyjnej dużymi dawkami należą: istniejące wcześniej zaburzenia czynności wątroby, uprzednia radioterapia brzucha oraz obniżony stan sprawności pacjenta. Genotoksyczność Cyklofosfamid wykazuje działanie genotoksyczne i mutagenne, zarówno w komórkach somatycznych jak i w męskich i żeńskich komórkach rozrodczych. Dlatego też w trakcie leczenia cyklofosfamidem kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni płodzić dzieci. Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Dane z doświadczeń na zwierzętach wskazują, że ekspozycja oocytów w okresie rozwoju pęcherzyków może spowodować zmniejszenie częstości implantacji i żywych ciąż oraz zwiększone ryzyko uszkodzeń płodu. Efekt ten należy wziąć pod uwagę w przypadku planowania zapłodnienia lub zajścia w ciążę po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Dokładny czas rozwoju pęcherzyków u ludzi nie jest znany, ale może wynosić ponad 12 miesięcy. Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody antykoncepcji. Wpływ na płodność Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Rozwój bezpłodności wydaje się zależeć od dawki cyklofosfamidu, czasu trwania terapii i stanu czynnościowego gonad w okresie leczenia. U niektórych pacjentów bezpłodność wywołana cyklofosfamidem może być nieodwracalna.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobiety U znaczącego odsetka kobiet leczonych cyklofosfamidem dochodzi do braku miesiączki, przejściowego lub trwałego, powiązanego ze zmniejszonym wydzielaniem estrogenu i zwiększonym wydzielaniem gonadotropin. U starszych kobiet, w szczególności, zanik miesiączki może być trwały. W związku z leczeniem cyklofosfamidem zgłaszano także skąpe miesiączki. Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe i mają regularne miesiączki. Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego mogły następnie zachodzić w ciążę. Dziewczęta leczone cyklofosfamidem, u których po zakończeniu leczenia czynność jajników pozostała bez zmian, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka przedwczesnego wystąpienia menopauzy (zanik miesiączek przed ukończeniem 40 roku życia).
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Mężczyźni U mężczyzn leczonych cyklofosfamidem może wystąpić oligospermia lub azoospermia, które są zazwyczaj związane ze zwiększonym wydzielaniem gonadotropin, ale prawidłowym wydzielaniem testosteronu. U tych pacjentów nie stwierdza się zazwyczaj zaburzeń potencji i libido. Chłopcy leczeni cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe, ale może u nich wystąpić oligospermia lub azoospermia. W pewnym stopniu może wystąpić atrofia jąder. Azoospermia wywołana cyklofosfamidem jest u niektórych pacjentów odwracalna, aczkolwiek przywrócenie stanu prawidłowego może trwać nawet kilka lat od zakończenia terapii. Mężczyźni tymczasowo bezpłodni w wyniku leczenia cyklofosfamidem mogli następnie płodzić dzieci. Reakcje anafilaktyczne, wrażliwość krzyżowa na inne środki alkilujące W związku z podawaniem cyklofosfamidu, zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych, w tym reakcji prowadzących do śmierci.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano możliwą wrażliwość krzyżową na inne środki alkilujące. Zaburzenia gojenia ran Cyklofosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie się ran. ŚRODKI OSTROŻNOŚCI Utrata włosów Zgłaszano wypadanie włosów i może ono wystąpić z większą częstością przy stosowaniu większych dawek. Wypadanie włosów może prowadzić do wyłysienia. Należy spodziewać się, że włosy zaczną odrastać po zakończeniu podawania leku lub nawet w czasie stałego leczenia, ale mogą mieć inną strukturę i kolor. Nudności i wymioty Podawanie cyklofosfamidu może powodować nudności i wymioty. Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i łagodzenia nudności i wymiotów. Spożycie alkoholu może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Podawanie cyklofosfamidu może powodować zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków zapobiegających i łagodzących zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Podanie leku poza żyłę Działanie cytostatyczne cyklofosfamidu rozpoczyna się po jego aktywacji, która zachodzi głównie w wątrobie. Dlatego ryzyko uszkodzenia tkanek przy przypadkowym podaniu leku poza żyłę jest niskie. W przypadku niezamierzonego podania cyklofosfamidu poza żyłę, należy natychmiast przerwać wlew, odessać roztwór cyklofosfamidu podany pozanaczyniowo, używając kaniuli umieszczonej w miejscu podania, oraz zastosować inne właściwe środki zaradcze. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami nerek U pacjentów z zaburzeniami nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Patrz też punkt 4.2.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami wątroby Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na wybraną dawkę. Stosowanie u pacjentów po wycięciu nadnerczy Pacjenci z niewydolnością nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawki kortykosteroidów w przypadku narażenia na stres związany z działaniem toksycznym cytostatyków, w tym cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Planowane podanie, jednocześnie lub następczo, innych substancji lub terapii, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo lub nasilić działania toksyczne (w wyniku interakcji farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych) wymaga uważnej indywidualnej oceny spodziewanych korzyści i ryzyka. Pacjenci otrzymujący takie złożone leczenie muszą być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia oznak toksyczności, aby umożliwić szybką interwencję. Pacjenci leczeni cyklofosfamidem i środkami, które zmniejszają jego aktywację, powinni być monitorowani pod kątem potencjalnego spadku skuteczności terapeutycznej i potrzeby dostosowania dawki. Interakcje wpływające na farmakokinetykę cyklofosfamidu i jego metabolitów Zmniejszenie aktywacji cyklofosfamidu może zmienić skuteczność leczenia cyklofosfamidem.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Interakcje
Do substancji, które opóźniają aktywację cyklofosfamidu zalicza się: aprepitant bupropion busulfan: Wykazano, że u pacjentów, którzy otrzymują wysokie dawki cyklofosfamidu w czasie poniżej 24 h po przyjęciu wysokich dawek busulfanu, szybkość usuwania cyklofosfamidu ulega zmniejszeniu, a okres jego półtrwania wydłuża się. ciprofloksacyna: Zastosowanie ciprofloksacyny przed leczeniem cyklofosfamidem (stosowana do kondycjonowania przed przeszczepem szpiku kostnego), może spowodować nawrót choroby zasadniczej. chloramfenikol flukonazol itrakonazol prasugrel sulfonamidy tiotepa: W przypadku zastosowania tiotepy godzinę przed podaniem cyklofosfamidu, przy dużych dawkach leków chemioterapeutycznych, zgłaszano silne hamowanie przez tiotepę bioaktywacji cyklofosfamidu. Zwiększenie stężenia cytotoksycznych metabolitów może wystąpić przy podawaniu takich substancji jak: allopurinol wodzian chloralu cymetydyna disulfiram aldehyd glicerynowy induktorzy ludzkich wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (np.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Interakcje
cytochrom P450 enzymów): W przypadku uprzedniego lub jednoczesnego leczenia substancjami, które wywołują zwiększoną aktywność wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych, takimi jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca i kortykosteroidy, należy wziąć pod uwagę możliwość indukcji tych enzymów. inhibitory proteaz: Jednoczesne stosowanie inhibitorów proteaz może zwiększyć stężenie cytotoksycznych metabolitów. U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, doksorubicynę i etopozyd (CDE), stosowanie terapii opartych o inhibitory proteaz związane było z wyższą częstością zakażeń i neutropenią niż stosowanie terapii opartych o NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy). ondansetron: Zgłaszano przypadki interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ondansetronem i dużymi dawkami cyklofosfamidu, których wynikiem było zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) dla cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Interakcje
Interakcje farmakodynamiczne i interakcje o nieznanym mechanizmie wpływające na stosowanie cyklofosfamidu Stosowanie cyklofosfamidu jednocześnie lub następczo z innymi środkami o podobnym działaniu toksycznym może spowodować nałożenie (nasilenie) działań toksycznych. Nasilone działanie toksyczne na krew i układ krwiotwórczy i (lub) immunosupresja mogą być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE): Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą wywołać leukopenię. natalizumabu paklitakselu: zgłaszano nasilenia działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy po podaniu cyklofosfamidu po wlewie paklitakselu. tiazydowych leków moczopędnych zydowudyny Nasilenie działania kardiotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: antybiotyków antracyklinowych cytarabiny pentostatyny radioterapii okolic serca trastuzumabu Nasilenie działania toksycznego na płuca może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: amiodaronu G-CSF, GM-CSF (czynnik wzrostu kolonii granulocytów, czynnik wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów): Dane wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia działań toksycznych na płuca u pacjentów leczonych cytotoksyczną chemioterapią obejmującą cyklofosfamid i G-CSF lub GM-CSF.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Interakcje
Nasilenie działania nefrotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład: amfoterycyny B indometacyny: Przy jednoczesnym stosowaniu indometacyny zgłaszano ostre zatrucie wodne. Nasilenie innych działań toksycznych: azatiopryna: Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności (martwica wątroby) busulfan: Stwierdzono zwiększoną częstość występowania choroby wenookluzyjnej wątroby i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. inhibitory proteaz: Zwiększona częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. Inne interakcje alkohol: U zwierząt z nowotworami, którym podawano etanol (alkohol) i jednocześnie doustnie, małe dawki cyklofosfamidu zaobserwowano jego zmniejszone działanie przeciwnowotworowe. U niektórych pacjentów, alkohol może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Interakcje
etanercept: U pacjentów z ziarniniakiem Wegenera, włączenie etanerceptu do standardowego leczenia, w skład którego wchodził cyklofosfamid, wiązało się z większą częstością występowania złośliwych guzów litych w innej lokalizacji niż na skórze. metronidazol: U pacjenta przyjmującego cyklofosfamid i metronidazol odnotowano ostrą encefalopatię. Związek przyczynowy nie jest jasny. W badaniach na zwierzętach, łączne podawanie cyklofosfamidu z metronidazolem związane było ze zwiększoną toksycznością cyklofosfamidu. tamoksifen: Jednoczesne stosowanie tamoksifenu i chemioterapii może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Interakcje wpływające na farmakokinetykę i/lub działanie innych leków bupropion: Metabolizm cyklofosfamidu przez CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu. kumaryny: U pacjentów przyjmujących warfarynę i cyklofosfamid zgłaszano zarówno nasilenie, jak i osłabienie efektu działania warfaryny.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Interakcje
cyklosporyna: U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid w połączeniu z cyklosporyną zgłaszano zmniejszone stężenie cyklosporyny w surowicy krwi w porównaniu do pacjentów otrzymujących samą cyklosporynę. W wyniku tej interakcji może zwiększyć się częstość występowania choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie: Leczenie cyklofosfamidem powoduje znaczące i trwałe hamowanie aktywności cholinoesterazy. Jeżeli jednocześnie stosuje się depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie (np. sukcynylocholinę) może dochodzić do przedłużonych okresów bezdechu. Jeśli pacjent był leczony cyklofosfamidem w ciągu 10 dni przed poddaniem się znieczuleniu ogólnemu, należy poinformować o tym anestezjologa. digoksyna, β-acetylodigoksyna: Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję tabletek digoksyny i β-acetylodigoksyny. szczepionki: Ponieważ cyklofosfamid działa immunosupresyjnie można spodziewać się zmniejszonej odpowiedzi na szczepienie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Interakcje
Stosowanie szczepionki zawierającej żywe wirusy może prowadzić do zakażenia indukowanego szczepionką. werapamil: Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję werapamilu podawanego doustnie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją jedynie bardzo ograniczone dane na temat stosowania cyklofosfamidu w czasie ciąży u ludzi. Po zastosowaniu cyklofosfamidu w pierwszym trymestrze ciąży odnotowano wiele wad wrodzonych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję i działanie teratogenne po podaniu cyklofosfamidu (patrz punkt 5.3). Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach, przypadków zgłoszonych u ludzi oraz mechanizmu działania substancji aktywnej, stosowanie cyklofosfamidu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, nie jest zalecane. W każdym indywidualnym przypadku konieczne będzie rozważenie korzyści wynikających z leczenia względem możliwego ryzyka dla płodu. Karmienie piersi? Cyklofosfamid przenika do mleka matki i może powodować neutropenię, trombocytopenię, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę u dzieci. W trakcie stosowania cyklofosfamidu nie jest wskazane karmienie piersią (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Stosowanie cyklofosfamidu może spowodować przejściowy lub trwały brak miesiączki u kobiet i oligospermię lub azoospermię u chłopców w okresie dojrzewania płciowego. Mężczyźni leczeni cyklofosfamidem, przed rozpoczęciem leczenia są informowani o możliwości zabezpieczenia i przechowania we właściwym stanie spermy powstałej przed rozpoczęciem leczenia. Najważniejsze informacje, które dotyczą płodności u mężczyzn i u kobiet, patrz punkt 4.4.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn U pacjentów poddawanych leczeniu cyklofosfamidem mogą wystąpić działania niepożądane (włączając zawroty głowy, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia), które mogą wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Decyzja o zdolności pacjenta do uczestnictwa w ruchu drogowym lub do obsługi maszyn powinna być podejmowana indywidualnie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych jest sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 – <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 – <1/1, 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (działania niepożądane zgłoszone w okresie po wprowadzeniu cyklofosfamidu do obrotu). Tabela 1: Działania niepożądane: częstość występowania Podstawowy układ/ narząd Bardzo często > 1/ 10 Często > 1/ 100 – < 1/ 10 Niezbyt często > 1/ 1000 – < 1/ 100 Rzadko >1/ 10 000 – < 1/ 1000 Bardzo rzadko > 1/ 10 000, w tym pojedyncze przypadki Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia Zapalenie płuc Sepsa Wstrząs septyczny Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Nowotwory wtórne Nowotwór pęcherza Zmiany mielodysplastyczne Nowotwór dróg moczowych Ostra białaczka Zespół rozpadu guza Chłoniak Mięsak Rak nerkokomórkowy Rak miedniczki nerkowej Rak tarczycy Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zahamowanie czynności szpiku kostnego Leukopenia Neutropenia Gorączka neutropeniczna Trombocytopenia Niedokrwistość Zespół hemolityczno-mocznicowy Zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego Agranulocytoza Limfopenia Zmniejszenie stężenia hemoglobiny 0BZaburzenia układu immunologicznego Immunosupresja Reakcje rzekomo-anafilaktyczne Reakcje nadwrażliwości Wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia owulacji Zmniejszone stężenie żeńskich hormonów płciowych Nieodwracalne zaburzenia owulacji SIADH (Zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Anoreksja Odwodnienie Zatrzymanie płynów Hiponatremia Zmiany stężenia glukozy we krwi (zwiększenie lub zmniejszenie) Zaburzenia psychiczne Stan splątania Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Drgawki Parestezja Zaburzenia smaku Encefalopatia wątrobowa Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii Mielopatia Utrata czucia Osłabienie czucia Drżenie mięśniowe Zaburzenia węchu (parosmia) Encefalopatia Neuropatia obwodowa Polineuropatia Nerwobóle Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Zaburzenia wzroku Zapalenie spojówek i obrzęk oka łącznie z nadwrażliwości?
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Działania niepożądane
Wzmożone łzawienie Zaburzenia ucha i błędnika Głuchota Szum w uszach Zaburzenia serca Kardiomiopatia Niewydolność serca Tachykardia Niemiarowość Niemiarowość komorowa Niemiarowość nadkomorowa Migotanie przedsionków Migotanie komór Dusznica bolesna Zawał serca Zatrzymanie serca Zapalenie mięśnia sercowego Zapalenie osierdzia Częstoskurcz komorowy Wstrząs kardiogenny Wysięk z osierdzia Krwawienie do mięśnia sercowego Niewydolność lewej komory Rzadkoskurcz Palpitacje Wydłużenie odcinka QT w elektrokardiogramie Zmniejszenie frakcji wyrzutowej Zaburzenia naczyniowe Krwawienie Choroba zakrzepowo-zatorowa Zmiany w ciśnieniu krwi Zatorowość płucna Zakrzepica żylna Zapalenie naczyń Ischemia obwodowa Zaczerwienienie twarzy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Skurcz oskrzeli Duszność Kaszel Zapalenie płuc śródmiąższowe Zapalenie płuc Przewlekłe śródmiąższowe zwłóknienie płuc Toksyczny obrzęk płuc Wysięk opłucnowy Niewydolność oddechowa Ciężki ostry zespół oddechowy (ARDS) Niespecyficzne zaburzenia płuc Niedotlenienie narządów i tkanek Nadciśnienie płucne Niedrożność jamy nosowej Uczucie dyskomfortu w nosie Ból jamy ustnej i gardła Wyciek z nosa Kichanie Choroba wenookluzyjna płuc Zarostowe zapalenie oskrzelików Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Wymioty Biegunka Zapalenie jamy ustnej Zaparcie Ból brzucha Puchlina brzuszna Owrzodzenie Krwotoczne zapalenie okrężnicy Ostre zapalenie trzustki Uczucie dyskomfortu w brzuchu Zapalenie ślinianek przyusznych Krwotoki z żołądka i jelit Zapalenie okrężnicy Zapalenie jelit Zapalenie kątnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby Zapalenie wątroby Zespół zamknięcia żył wątrobowych (lub choroba żylno-okluzyjna wątroby lub zakrzepowo-zarostowa choroba naczyń żylnych wątroby) Powiększenie wątroby Żółtaczka Uczynnienie wirusa zapalenia wątroby Cholestatyczne zapalenie wątroby Hepatotoksyczność z niewydolnością wątroby Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie Łysina Wysypka Zapalenie skóry Stan zapalny skóry Zespół Stevensa-Johnsona Martwica naskórka Ciężka reakcja skórna Polekowe zapalenie skóry wywołane wcześniejszym Odbarwienie dłoni, paznokci i spodu stóp Świąd zapalny Rumień w miejscu naświetlania Rumień wielopostaciowy Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Pokrzywka Rumień Obrzęk twarzy Nadmierne pocenie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rozpad mięśni prążkowanych Kurcz Skleroderma Skurcze mięśni Bóle mięśni Bóle stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zapalenie pęcherza Krwinkomocz Krwotoczne zapalenie pęcherza Krew w moczu Krwawienie z cewki moczowej Obrzęk ściany pęcherza moczowego Zapalenie śródmiąższowe, zwłóknienie i stwardnienie pęcherza moczowego Niewydolność nerek Zaburzona czynność nerek Martwica kanalików nerkowych Zaburzenia czynności kanalików nerkowych Nefropatia toksyczna Krwotoczne zapalenie moczowodów Wrzodziejące zapalenie pęcherza moczowego Zwężenie pęcherza moczowego Nerkopochodna moczówka prosta Atypowe komórki nabłonka pęcherza moczowego Zwiększone stężenie azotu mocznikowego we krwi Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Poród przedwczesny Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia spermatogenezy Zaburzenia owulacji Brak miesiączki Trwale: Oligospermia Azoospermia Brak miesiączki Bezpłodność Skąpe miesiączki Zanik jąder Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Śmierć wewnątrzmaciczna Wady wrodzone płodu Opóźnienie wzrostu płodu Toksyczność dla płodu Działanie rakotwórcze u potomstwa Działania ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Dreszcze Stany astenii Zmęczenie Osłabienie Złe samopoczucie Zapalenie błony śluzowej Ból w klatce piersiowej Ból głowy Ból Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, np.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Działania niepożądane
zapalenie żyły Niewydolność wielonarządowa Badania diagnostyczne Zmiany w EKG Zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. LVEF – Left ventricular ejection fraction) Zwiększone stężenie dehydrogenazy mleczanowej Zwiększone stężenie białka C-reaktywnego Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie: AsPAT, AlAT, gamma-GT (Gamma-glutamylotranspeptydaza), Fosfatazy alkalicznej, Bilirubiny Zwiększanie masy ciała Spadek ciśnienia krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny Zmniejszone stężenie estrogenów we krwi Zwiększone stężenie gonadotropiny we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Do poważnych następstw przedawkowania należą objawy działań toksycznych zależnych od dawki, takich jak mielosupresja, działanie toksyczne na układ moczowy, kardiotoksyczność (w tym niewydolność serca), choroba wenookluzyjna wątroby oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Patrz punkt 4.4. Pacjenci, u których doszło do przedawkowania, powinni być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia działań toksycznych, zwłaszcza dla krwi i układu krwiotwórczego. Nie jest znane specyficzne antidotum dla cyklofosfamidu. Cyklofosfamid i jego metabolity ulegają dializie. Z tego powodu w przypadku samobójczego lub przypadkowego przedawkowania lub zatrucia zaleca się szybką hemodializę. W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe środki zaradcze, włączając stosowne, zgodne za sztuką leczenie przeciwdziałające pojawiającej się infekcji, mielosupresji lub innego rodzaju działaniom toksycznym, o ile wystąpią.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Przedawkowanie
Profilaktyka zapalenia pęcherza poprzez zastosowanie mesny może być pomocna w celu uniknięcia lub ograniczenia działań toksycznych na układ moczowy po przedawkowaniu cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa terapeutyczna w kodzie ATC; L 01 AA 01. Endoxan jest produktem cytostatycznym z grupy oksazafosforyn i jest chemicznie spokrewniony z iperytem azotowym. Cyklofosfamid jest nieaktywny in vitro i ulega aktywacji w wyniku działania enzymów mikrosomalnych wątroby do 4-hydroksycyklofosfamidu, który znajduje się w równowadze ze swoim tautomerem – aldofosfamidem. Działanie cytotoksyczne cyklofosfamidu polega na interakcji między jego alkilującymi metabolitami, a DNA. Alkilacja powoduje fragmentacje łańcuchów DNA oraz tworzenie wiązań pomiędzy łańcuchami DNA i wiązań krzyżowych DNA – białko. W cyklu komórkowym, opóźnieniu ulega przejście przez fazę G2. Działanie cytotoksyczne nie jest specyficzne dla fazy cyklu komórkowego, ale dla samego cyklu komórkowego. Nie można wykluczyć oporności krzyżowej na strukturalnie podobne cytostatyki, np. ifosfamid oraz inne substancje alkilujące.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do aktywacji cyklofosfamidu potrzebna jest przemiana metaboliczna w wątrobie, dlatego preferowane są podawanie doustne i dożylne.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Cyklofosfamid jest prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. U człowieka, po pojedynczym podaniu dożylnym znakowanego cyklofosfamidu, występuje w ciągu 24 godzin znaczne zmniejszenie stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w surowicy, a wykrywalne stężenia leku utrzymują się w surowicy do 72 godzin. Lek jest nieaktywny in vitro i ulega przemianie do postaci aktywnej in vivo. Średni okres półtrwania cyklofosfamidu w surowicy wynosi 7 godzin u dorosłych oraz 4 godziny u dzieci. Cyklofosfamid i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Stężenie leku we krwi po podaniu dożylnym i doustnym są biorównoważne.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra. W porównaniu z innymi cytostatykami, ostra toksyczność cyklofosfamidu jest stosunkowo mała. Dowodzą tego badania na myszach, świnkach morskich, królikach i psach. Po pojedynczym podaniu dożylnym, wartość LD50 u szczura wynosi około 160 mg/kg, u myszy i świnek morskich 400 mg/kg, u królików 130 mg/kg, a u psów 40 mg/kg. Toksyczność przewlekła. Przewlekłe podawanie dawek toksycznych prowadzi do zmian w wątrobie przejawiających się jako zwyrodnienie tłuszczowe z następową martwicą. Nie stwierdza się zmian w śluzówce jelit. Próg wystąpienia działań hepatotoksycznych u królika wynosi 100 mg/kg, a u psa 10 mg/kg. W badaniach na zwierzętach, cyklofosfamid i jego aktywne metabolity wykazywały działania mutagenne, rakotwórcze oraz teratogenne.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Brak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Roztwory zawierające alkohol benzylowy mogą zmniejszać stabilność cyklofosfamidu. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Endoxan, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, należy przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie stosować po dacie ważności podanej na opakowaniu. Zmiany temperatury w czasie transportu lub przechowywania mogą powodować topnienie substancji czynnej produktu. Fiolki zawierające stopniałą substancję można łatwo odróżnić wzrokowo od fiolek z nieuszkodzoną substancją: stopniały cyklofosfamid jest bezbarwną lub żółtawą cieczą, (zwykle w postaci kropelek na ściankach fiolki lub zebranych na jej dnie). Nie należy stosować fiolek ze stopniałą substancją. Przygotowany roztwór przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C i zużyć w ciągu 24 godzin od przygotowania.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Endoxan, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, 1g jest pakowany w fiolki z bezbarwnego szkła zawierające 1 g cyklofosfamidu. W opakowaniu zewnętrznym kartonowym znajduje się 1 fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie cyklofosfamidu musi odpowiadać aktualnym wytycznym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania leków cytotoksycznych. Produkty lecznicze do podawania pozajelitowego przed podaniem należy wizualnie skontrolować na obecność cząstek stałych i przebarwień, jeśli tylko roztwór i opakowanie na to pozwala. Cyklofosfamid nie zawiera przeciwbakteryjnych środków konserwujących, a zatem należy zapewnić jałowość przygotowanych roztworów. NALEŻY STOSOWAĆ ZASADY ASEPTYKI. Cyklofosfamid do podawania dożylnego można przygotować w jeden z następujących sposobów.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Dane farmaceutyczne
Do suchej substancji w ampułce należy dodać rozpuszczalnik, a następnie należy energicznie wstrząsać ampułką w celu rozpuszczenia substancji. Jeśli substancja nie rozpuszcza się natychmiast i całkowicie, zaleca się odstawienie ampułki na kilka minut. W celu przygotowania 2% roztworu, do ampułki zawierającej 1g suchej substancji cyklofosfamidu, należy dodać 50 ml rozpuszczalnika. Bezpośrednie wstrzyknięcie dożylne 2% roztwór cyklofosfamidu uzyskany po rekonstytucji w jałowym 0,9% roztworze chlorku sodu może być podawany w bezpośrednim wstrzyknięciu. 2% roztwór cyklofosfamidu uzyskany po rekonstytucji w jałowej wodzie do wstrzykiwań, jest hipotoniczny i nie należy go podawać w bezpośrednim wstrzyknięciu. Wlew dożylny W celu przygotowania roztworu do infuzji, Cyklofosfamid należy najpierw rozpuścić w 0,9% chlorku sodu lub w jałowej wodzie do wstrzykiwań do stężenia 2% (20 mg/ml), a następnie rozcieńczyć do minimalnego stężenia 0,2% (2 mg/ml) stosując jeden z następujących rozpuszczalników: 5% roztwór glukozy; roztwór 0,9% chlorku sodu; roztwór Ringera lub roztwór Ringer Lactate.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ENDOXAN , 1g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera: 1g cyklofosfamidu ( Cyclophosphamidum ) w postaci cyklofosfamidu jednowodnego w ilości 1070 mg. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Suchy proszek koloru białego.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Cyklofosfamid jest stosowany w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym w poniżej wymienionych chorobach: Białaczki Ostra lub przewlekła białaczka limfoblastyczna/limfocytowa i białaczka szpikowa. Chłoniaki złośliwe  ziarnica złośliwa (choroba Hodgkina), chłoniak nieziarniczy, szpiczak mnogi. Złośliwe guzy lite z przerzutami lub bez przerzutów:  rak jajnika,  rak piersi,  drobnokomórkowy rak płuc,  neuroblastoma (nerwiak niedojrzały),  mięsak Ewinga,  mięśniakomięsak prążkowany u dzieci,  kostniakomięsak,  ziarniniak Wegenera. Leczenie immunosupresyjne w przeszczepach organów. Leczenie kondycjonujące, poprzedzające allogeniczny przeszczep szpiku kostnego:  ciężka anemia aplastyczna,  ostra białaczka szpikowa i ostra białaczka limfoblastyczna,  przewlekła białaczka szpikowa.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania  Cyklofosfamid powinien być podawany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu tego produktu.  Dawkowanie należy dobierać indywidualnie dla każdego pacjenta. Dawki i czas trwania leczenia i (lub) przerwy w leczeniu zależą od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta i funkcjonowania narządów, a także od wyników kontrolnych badań laboratoryjnych (zwłaszcza monitorowania komórek krwi). W leczeniu skojarzonym z innymi lekami cytostatycznymi o podobnej toksyczności może być konieczne zredukowanie dawki lub wydłużenie odstępów pomiędzy kolejnymi cyklami leczenia. Dzięki zastosowaniu czynników stymulujących hematopoezę (czynnik wzrostu kolonii i czynniki stymulujące erytropoezę) można zmniejszyć ryzyko powikłań mielosupresyjnych i (lub) ułatwić dostarczenie zamierzonej dawki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dawkowanie
 W celu zmniejszenia ryzyka toksycznego działania na drogi moczowe w trakcie lub niezwłocznie po podaniu, należy podać odpowiednią ilość płynów doustnie lub w postaci infuzji w celu wymuszenia diurezy. Dlatego cyklofosfamid powinien być podawany rano. Patrz punkt 4.4. Stosowanie dożylne.  Produkty lecznicze przeznaczone do podawania pozajelitowego należy przed podaniem ocenić wzrokowo w kierunku obecności nierozpuszczalnych cząstek lub zmiany zabarwienia, o ile pozwalają na to właściwości roztworu i rodzaj opakowania.  Podanie dożylne należy najlepiej przeprowadzać w postaci wlewu. Aby zmniejszyć prawdopodobieństwo działań niepożądanych, które wydają się zależeć od szybkości podawania (np. obrzęk twarzy, ból głowy, niedrożność jamy nosowej, pieczenie skóry głowy), cyklofosfamid należy podawać w postaci bardzo powolnego wstrzyknięcia lub wlewu. Czas trwania wlewu powinien być także dostosowany do objętości i rodzaju płynu użytego jako nośnik we wlewie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dawkowanie
 W przypadku podawania w bezpośrednim wstrzyknięciu, cyklofosfamid do podawania pozajelitowego należy rozpuścić w soli fizjologicznej (0,9% sodu chlorek). Cyklofosfamid rozpuszczony w wodzie jest hipotoniczny i nie powinien być bezpośrednio wstrzykiwany (patrz punkt 6.6).  W celu przygotowania wlewu, cyklofosfamid należy rozpuścić w jałowej wodzie i podawać dożylnie (patrz punkt 6.6).  Przed podaniem pozajelitowym substancja musi być całkowicie rozpuszczona. Pacjenci z zaburzeniami wątroby Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na zastosowaną dawkę produktu leczniczego. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dawkowanie
Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Cyklofosfamid i jego metabolity podlegają dializie, chociaż mogą występować różnice w oczyszczaniu zależnie od użytego systemu do dializy. U pacjentów wymagających dializy należy rozważyć zapewnienie stałych odstępów pomiędzy podawaniem cyklofosfamidu i dializą. Patrz punkt 4.4. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku, podczas monitorowania działań toksycznych i dostosowania dawki należy uwzględnić częstsze w tej populacji zaburzenia czynności wątroby, nerek, serca lub innych narządów oraz jednocześnie występujące choroby i inne stosowane leki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Cyklofosfamid jest przeciwwskazany u pacjentów z:  nadwrażliwością na cyklofosfamid, na którykolwiek z jego metabolitów lub na jakikolwiek inny składnik leku;  obturacją odpływu moczu. Stosowanie w okresie ciąży i okresie karmienia piersią, patrz punkt 4.6.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynniki ryzyka wystąpienia efektów toksycznych cyklofosfamidu i ich następstw podane poniżej i w innych punktach mogą stanowić przeciwwskazania, jeśli cyklofosfamid nie jest stosowany w leczeniu stanu zagrażającego życiu. W takich przypadkach konieczna jest indywidualna ocena ryzyka i spodziewanych korzyści. OSTRZEŻENIA Mielosupresja, immunosupresja, zakażenia  Leczenie cyklofosfamidem może wywoływać mielosupresję i znaczące zahamowanie odpowiedzi immunologicznej.  Mielosupresja wywołana przez cyklofosfamid może powodować leukopenię, neutropenię, trombocytopenię (związaną ze zwiększonym ryzykiem krwotoków) i anemię.  Ciężka immunosupresja prowadziła do ciężkich zakażeń, czasem prowadzących do zgonu. Zgłaszano także występowanie sepsy i wstrząsu septycznego.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
Do zakażeń zgłaszanych w związku ze stosowaniem cyklofosfamidu należą zapalenia płuc, a także zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe, pierwotniakowe i pasożytnicze.  Zakażenia utajone mogą być reaktywowane. Ponowne uaktywnienie zakażeń zgłaszano dla różnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych i pasożytniczych.  W przypadku zakażeń należy wdrożyć odpowiednie leczenie.  W niektórych przypadkach neutropenii może być wskazana profilaktyka przeciw drobnoustrojom według oceny lekarza prowadzącego.  W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej konieczne jest podawanie antybiotyków i (lub) leków przeciwgrzybiczych.  Cyklofosfamid należy stosować ze szczególną ostrożnością, jeśli w ogóle, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności szpiku kostnego i u pacjentów z ciężką immunosupresją.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
 O ile nie jest to bezwzględnie konieczne, cyklofosfamidu nie należy stosować u pacjentów z liczbą leukocytów mniejszą niż 2 500 komórek/mikrolitr (komórek/mm 3 ) i (lub) liczbą płytek krwi mniejszą niż 50 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm 3 ).  U pacjentów, u których występuje lub rozwija się ciężkie zakażenie, leczenie cyklofosfamidem może nie być wskazane, powinno być przerwane lub należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego.  Ogólnie, zmniejszenie liczby krwinek we krwi obwodowej i liczby trombocytów oraz czas potrzebny na powrót tych parametrów do wartości prawidłowych mogą się zwiększać wraz ze zwiększeniem dawki cyklofosfamidu.  Najmniejsza liczba leukocytów i trombocytów występuje zwykle w 1 i 2 tygodniu leczenia. Szpik kostny względnie szybko odzyskuje prawidłową czynność i ilości krwinek we krwi obwodowej ulegają normalizacji zwykle po około 20 dniach.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
 Należy spodziewać się znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego szczególnie u pacjentów leczonych wcześniej i (lub) otrzymujących równocześnie chemioterapię i (lub) radioterapię.  W trakcie leczenia u wszystkich pacjentów wskazane jest ścisłe monitorowanie parametrów hematologicznych krwi – Kontrolę liczby leukocytów należy przeprowadzać przed każdym podaniem leku oraz regularnie w trakcie leczenia (w odstępach co 5 do 7 dni w początkowym okresie leczenia i co 2 dni, jeśli liczba krwinek spadnie poniżej 3 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm 3 ). Przed każdym podaniem leku i w odpowiednich odstępach po podaniu należy oznaczać liczbę płytek krwi i wartości hemoglobiny. Toksyczne działanie na nerki i drogi moczowe  Podczas leczenia cyklofosfamidem występowało krwotoczne zapalenie pęcherza, zapalenie miedniczek nerkowych, zapalenie moczowodów i hematuria. Może rozwinąć się owrzodzenie/martwica, zwłóknienie/zwężenie i wtórna zmiana nowotworowa pęcherza.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
 Działanie toksyczne na układ moczowy może być podstawą do przerwania leczenia.  W przypadku zwłóknienia, krwawień lub powstania wtórnej zmiany nowotworowej konieczne może być usunięcie pęcherza (cystektomia).  Zgłaszano przypadki toksycznego działania na układ moczowy prowadzące do śmierci.  Działanie toksyczne na układ moczowy może wystąpić przy krótkotrwałym lub długotrwałym stosowaniu cyklofosfamidu. Zgłaszano krwotoczne zapalenie pęcherza po pojedynczych dawkach cyklofosfamidu.  Wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia lub leczenie busulfanem może zwiększyć ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza indukowanego cyklofosfamidem.  Zapalenie pęcherza jest zwykle początkowo niebakteryjne. Wtórnie może wystąpić zakażenie bakteryjne.  Przed rozpoczęciem leczenia, konieczne jest wykluczenie lub korekta niedrożności dróg moczowych. Patrz punkt 4.3.  Należy regularnie wykonywać badanie osadu moczu na obecność erytrocytów i innych oznak toksycznego działania na układ moczowy i nerki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
 Cyklofosfamid należy stosować ostrożnie, jeśli w ogóle, u pacjentów z czynnym zakażeniem dróg moczowych.  Odpowiednie leczenie mesną i (lub) duże nawodnienie w celu wymuszenia diurezy może znacznie zmniejszyć częstość występowania i nasilenie toksycznego działania na pęcherz moczowy. Ważne jest zapewnienie, żeby pacjent opróżniał pęcherz w regularnych odstępach.  Krwiomocz ustępuje zwykle w ciągu kilku dni po zaprzestaniu leczenia cyklofosfamidem, ale może się utrzymywać dłużej.  W przypadkach ciężkiego krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego zazwyczaj zachodzi konieczność przerwania leczenia cyklofosfamidem.  Działanie cyklofosfamidu związane jest z nefrotoksycznością, w tym z martwicą kanalików nerkowych.  W związku z podawaniem cyklofosfamidu zgłaszano występowanie hiponatremii powiązanej ze zwiększoną całkowitą objętością wody w organizmie, ostrego zatrucia wodnego oraz zespołu przypominającego SIADH (zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego).
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki ze skutkiem śmiertelnym. Kardiotoksyczność, stosowanie u pacjentów z chorobami serca  W trakcie leczenia cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia mięśnia sercowego oraz zapalenie mięśnia sercowego i osierdzia, którym może towarzyszyć znaczący wysięk z osierdzia z tamponadą serca i które prowadziły do ciężkiej zastoinowej niewydolności serca, czasem prowadzącej do śmierci.  Badanie histopatologiczne wykazało przede wszystkim krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego. Obecność krwi w osierdziu stwierdzano wtórnie do krwotocznego zapalenia mięśnia sercowego i martwicy mięśnia sercowego.  Zgłaszano ostre działanie kardiotoksyczne przy pojedynczej dawce cyklofosfamidu poniżej 20 mg/kg.  U pacjentów poddanych schematom leczenia, w skład których wchodził cyklofosfamid, zgłaszano występowanie arytmii nadkomorowych (włączając migotanie i trzepotanie przedsionków), jak i arytmii komorowych (włączając znaczne wydłużenie QT związane z częstoskurczem komorowym), w połączeniu lub bez innych objawów kardiotoksyczności.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
 Ryzyko wystąpienia toksycznego działania cyklofosfamidu na serce może ulec zwiększeniu na przykład w następstwie podania wysokich dawek cyklofosfamidu, u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów, u których wcześniej zastosowano radioterapię okolicy serca i (lub) u pacjentów uprzednio lub równocześnie leczonych innymi substancjami kardiotoksycznymi. Patrz punkt 4.5.  Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności i u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca. Działanie toksyczne na płuca  W trakcie i po leczeniu cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia płuc i zwłóknienia płuc. Zgłaszano także występowanie choroby wenookluzyjnej płuc i inne przejawy toksycznego działania na płuca. Zgłoszono działanie toksyczne na płuca prowadzące do niewydolności oddechowej.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
 Chociaż częstość występowania działań toksycznych na płuca, towarzyszących leczeniu cyklofosfamidem, jest niska, rokowania dla pacjentów, u których one wystąpią są złe.  Opóźnione wystąpienie objawów zapalenia płuc (ponad 6 miesięcy od początku leczenia cyklofosfamidem) wydaje się być związane ze szczególnie dużą śmiertelnością. Zapalenie płuc może rozwinąć się nawet w odstępie lat po leczeniu cyklofosfamidem.  Ostre działanie toksyczne na płuca zgłoszono po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu. Wtórne nowotwory  Tak jak w przypadku wszystkich terapii cytotoksycznych, leczenie cyklofosfamidem powoduje ryzyko powstania w odległym czasie wtórnych nowotworów i zmian je poprzedzających.  Zwiększone jest ryzyko raka dróg moczowych, jak również ryzyko mielodysplastycznych zmian, częściowo przechodzących w ostre białaczki. Do innych nowotworów zgłaszanych po zastosowaniu cyklofosfamidu w monoterapii lub leczeniu skojarzonym należą chłoniak, rak tarczycy i mięsaki.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
 W niektórych przypadkach wtórne zmiany nowotworowe rozwinęły się kilka lat po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Obecność nowotworu stwierdzano także po ekspozycji w okresie życia płodowego.  Ryzyko wystąpienia raka pęcherza można znacznie zmniejszyć poprzez zapobieganie krwotocznemu zapaleniu pęcherza moczowego. Choroba wenookluzyjna wątroby  U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid zgłaszano chorobę wenookluzyjną wątroby (VOLD).  Schemat terapeutyczny prowadzący do cytoredukcji (mieloablacji) w okresie przygotowawczym do przeszczepu szpiku kostnego, w skład którego wchodzi cyklofosfamid w połączeniu z napromieniowaniem całego ciała, busulfan lub inne środki, zidentyfikowano jako główny czynnik ryzyka wystąpienia VOLD (patrz punkt 4.5). Po terapii cytoredukcyjnej, objawy kliniczne zazwyczaj rozwijają się od 1 do 2 tygodni po przeszczepie i charakteryzują się gwałtownym przyrostem masy ciała, bolesnym powiększeniem wątroby, wodobrzuszem i hiperbilirubinemią/żółtaczką.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
 Tym niemniej, wykazano, że VOLD może rozwijać się stopniowo u pacjentów otrzymujących przez długi okres małe immunosupresyjne dawki cyklofosfamidu.  Jako powikłanie VOLD może rozwinąć się zespół wątrobowo-nerkowy i niewydolność wielonarządowa. Zgłoszono przypadek śmiertelny w następstwie VOLD związanej z przyjmowaniem cyklofosfamidu.  Do czynników ryzyka predysponujących pacjenta do rozwoju VOLD przy terapii cytoredukcyjnej dużymi dawkami należą: – istniejące wcześniej zaburzenia czynności wątroby, – uprzednia radioterapia brzucha oraz – obniżony stan sprawności pacjenta. Genotoksyczność  Cyklofosfamid wykazuje działanie genotoksyczne i mutagenne, zarówno w komórkach somatycznych jak i w męskich i żeńskich komórkach rozrodczych. Dlatego też w trakcie leczenia cyklofosfamidem kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni płodzić dzieci.  Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
 Dane z doświadczeń na zwierzętach wskazują, że ekspozycja oocytów w okresie rozwoju pęcherzyków może spowodować zmniejszenie częstości implantacji i żywych ciąż oraz zwiększone ryzyko uszkodzeń płodu. Efekt ten należy wziąć pod uwagę w przypadku planowania zapłodnienia lub zajścia w ciążę po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Dokładny czas rozwoju pęcherzyków u ludzi nie jest znany, ale może wynosić ponad 12 miesięcy.  Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody antykoncepcji. Patrz także punkt 4.6. Wpływ na płodność  Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci.  Rozwój bezpłodności wydaje się zależeć od dawki cyklofosfamidu, czasu trwania terapii i stanu czynnościowego gonad w okresie leczenia.  U niektórych pacjentów bezpłodność wywołana cyklofosfamidem może być nieodwracalna.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
Kobiety  U znaczącego odsetka kobiet leczonych cyklofosfamidem dochodzi do braku miesiączki, przejściowego lub trwałego, powiązanego ze zmniejszonym wydzielaniem estrogenu i zwiększonym wydzielaniem gonadotropin.  U starszych kobiet, w szczególności, zanik miesiączki może być trwały.  W związku z leczeniem cyklofosfamidem zgłaszano także skąpe miesiączki.  Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe i mają regularne miesiączki.  Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego mogły następnie zachodzić w ciążę.  Dziewczęta leczone cyklofosfamidem, u których po zakończeniu leczenia czynność jajników pozostała bez zmian, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka przedwczesnego wystąpienia menopauzy (zanik miesiączek przed ukończeniem 40 roku życia).
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
Mężczyźni  U mężczyzn leczonych cyklofosfamidem może wystąpić oligospermia lub azoospermia, które są zazwyczaj związane ze zwiększonym wydzielaniem gonadotropin, ale prawidłowym wydzielaniem testosteronu.  U tych pacjentów nie stwierdza się zazwyczaj zaburzeń potencji i libido.  Chłopcy leczeni cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe, ale może u nich wystąpić oligospermia lub azoospermia.  W pewnym stopniu może wystąpić atrofia jąder.  Azoospermia wywołana cyklofosfamidem jest u niektórych pacjentów odwracalna, aczkolwiek przywrócenie stanu prawidłowego może trwać nawet kilka lat od zakończenia terapii.  Mężczyźni tymczasowo bezpłodni w wyniku leczenia cyklofosfamidem mogli następnie płodzić dzieci. Reakcje anafilaktyczne, wrażliwość krzyżowa na inne środki alkilujące W związku z podawaniem cyklofosfamidu, zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych, w tym reakcji prowadzących do śmierci.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano możliwą wrażliwość krzyżową na inne środki alkilujące. Zaburzenia gojenia ran Cyklofosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie się ran. ŚRODKI OSTROŻNOŚCI Utrata włosów  Zgłaszano wypadanie włosów i może ono wystąpić z większą częstością przy stosowaniu większych dawek.  Wypadanie włosów może prowadzić do wyłysienia.  Należy spodziewać się, że włosy zaczną odrastać po zakończeniu podawania leku lub nawet w czasie stałego leczenia, ale mogą mieć inną strukturę i kolor. Nudności i wymioty  Podawanie cyklofosfamidu może powodować nudności i wymioty.  Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i łagodzenia nudności i wymiotów.  Spożycie alkoholu może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej  Podawanie cyklofosfamidu może powodować zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
 Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków zapobiegających i łagodzących zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Podanie leku poza żyłę  Działanie cytostatyczne cyklofosfamidu rozpoczyna się po jego aktywacji, która zachodzi głównie w wątrobie. Dlatego ryzyko uszkodzenia tkanek przy przypadkowym podaniu leku poza żyłę jest niskie.  W przypadku niezamierzonego podania cyklofosfamidu poza żyłę, należy natychmiast przerwać wlew, odessać roztwór cyklofosfamidu podany pozanaczyniowo, używając kaniuli umieszczonej w miejscu podania, oraz zastosować inne właściwe środki zaradcze. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami nerek  U pacjentów z zaburzeniami nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Patrz też punkt 4.2.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami wątroby  Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na wybraną dawkę. Stosowanie u pacjentów po wycięciu nadnerczy Pacjenci z niewydolnością nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawki kortykosteroidów w przypadku narażenia na stres związany z działaniem toksycznym cytostatyków, w tym cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Planowane podanie, jednocześnie lub następczo, innych substancji lub terapii, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo lub nasilić działania toksyczne (w wyniku interakcji farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych) wymaga uważnej indywidualnej oceny spodziewanych korzyści i ryzyka. Pacjenci otrzymujący takie złożone leczenie muszą być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia oznak toksyczności, aby umożliwić szybką interwencję. Pacjenci leczeni cyklofosfamidem i środkami, które zmniejszają jego aktywację, powinni być monitorowani pod kątem potencjalnego spadku skuteczności terapeutycznej i potrzeby dostosowania dawki. Interakcje wpływające na farmakokinetykę cyklofosfamidu i jego metabolitów  Zmniejszenie aktywacji cyklofosfamidu może zmienić skuteczność leczenia cyklofosfamidem.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
Do substancji, które opóźniają aktywację cyklofosfamidu zalicza się – aprepitant – bupropion – busulfan: Wykazano, że u pacjentów, którzy otrzymują wysokie dawki cyklofosfamidu w czasie poniżej 24 h po przyjęciu wysokich dawek busulfanu, szybkość usuwania cyklofosfamidu ulega zmniejszeniu, a okres jego półtrwania wydłuża się. – ciprofloksacyna: Zastosowanie ciprofloksacyny przed leczeniem cyklofosfamidem (stosowana do kondycjonowania przed przeszczepem szpiku kostnego), może spowodować nawrót choroby zasadniczej. – chloramfenikol – flukonazol – itrakonazol – prasugrel – sulfonamidy – tiotepa: W przypadku zastosowania tiotepy godzinę przed podaniem cyklofosfamidu, przy dużych dawkach leków chemioterapeutycznych, zgłaszano silne hamowanie przez tiotepę bioaktywacji cyklofosfamidu.  Zwiększenie stężenia cytotoksycznych metabolitów może wystąpić przy podawaniu takich substancji jak – allopurinol – wodzian chloralu – cymetydyna – disulfiram – aldehyd glicerynowy – induktory ludzkich wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (np.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
cytochrom P450 enzymów): W przypadku uprzedniego lub jednoczesnego leczenia substancjami, które wywołują zwiększoną aktywność wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych, takimi jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca i kortykosteroidy, należy wziąć pod uwagę możliwość indukcji tych enzymów. – inhibitory proteaz: Jednoczesne stosowanie inhibitorów proteaz może zwiększyć stężenie cytotoksycznych metabolitów. U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, doksorubicynę i etopozyd (CDE), stosowanie terapii opartych o inhibitory proteaz związane było z wyższą częstością zakażeń i neutropenią niż stosowanie terapii opartych o NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy).  ondansetron Zgłaszano przypadki interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ondansetronem i dużymi dawkami cyklofosfamidu, których wynikiem było zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) dla cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
Interakcje farmakodynamiczne i interakcje o nieznanym mechanizmie wpływające na stosowanie cyklofosfamidu Stosowanie cyklofosfamidu jednocześnie lub następczo z innymi środkami o podobnym działaniu toksycznym może spowodować nałożenie (nasilenie) działań toksycznych.  Nasilone działanie toksyczne na krew i układ krwiotwórczy i (lub) immunosupresja mogą być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE): Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą wywołać leukopenię. – natalizumabu – paklitakselu: zgłaszano nasilenia działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy po podaniu cyklofosfamidu po wlewie paklitakselu. – tiazydowych leków moczopędnych – zydowudyny  Nasilenie działania kardiotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – antybiotyków antracyklinowych – cytarabiny – pentostatyny – radioterapii okolic serca – trastuzumabu  Nasilenie działania toksycznego na płuca może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – amiodaronu – G-CSF, GM-CSF (czynnik wzrostu kolonii granulocytów, czynnik wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów): Dane wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia działań toksycznych na płuca u pacjentów leczonych cytotoksyczną chemioterapią obejmującą cyklofosfamid i G-CSF lub GM-CSF.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
 Nasilenie działania nefrotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – amfoterycyny B – indometacyny: Przy jednoczesnym stosowaniu indometacyny zgłaszano ostre zatrucie wodne.  Nasilenie innych działań toksycznych – azatiopryna: Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności (martwica wątroby) – busulfan: Stwierdzono zwiększoną częstość występowania choroby wenookluzyjnej wątroby i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. – inhibitory proteaz: Zwiększona częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. Inne interakcje  alkohol U zwierząt z nowotworami, którym podawano etanol (alkohol) i jednocześnie doustnie, małe dawki cyklofosfamidu zaobserwowano jego zmniejszone działanie przeciwnowotworowe. U niektórych pacjentów, alkohol może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
 etanercept U pacjentów z ziarniniakiem Wegenera, włączenie etanerceptu do standardowego leczenia, w skład którego wchodził cyklofosfamid, wiązało się z większą częstością występowania złośliwych guzów litych w innej lokalizacji niż na skórze.  metronidazol U pacjenta przyjmującego cyklofosfamid i metronidazol odnotowano ostrą encefalopatię. Związek przyczynowy nie jest jasny. W badaniach na zwierzętach, łączne podawanie cyklofosfamidu z metronidazolem związane było ze zwiększoną toksycznością cyklofosfamidu.  tamoksifen Jednoczesne stosowanie tamoksifenu i chemioterapii może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Interakcje wpływające na farmakokinetykę i/lub działanie innych leków  bupropion Metabolizm cyklofosfamidu przez CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu.  kumaryny U pacjentów przyjmujących warfarynę i cyklofosfamid zgłaszano zarówno nasilenie, jak i osłabienie efektu działania warfaryny.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
 cyklosporyna U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid w połączeniu z cyklosporyną zgłaszano zmniejszone stężenie cyklosporyny w surowicy krwi w porównaniu do pacjentów otrzymujących samą cyklosporynę. W wyniku tej interakcji może zwiększyć się częstość występowania choroby przeszczep przeciw gospodarzowi.  depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie Leczenie cyklofosfamidem powoduje znaczące i trwałe hamowanie aktywności cholinoesterazy. Jeżeli jednocześnie stosuje się depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie (np. sukcynylocholinę) może dochodzić do przedłużonych okresów bezdechu. Jeśli pacjent był leczony cyklofosfamidem w ciągu 10 dni przed poddaniem się znieczuleniu ogólnemu, należy poinformować o tym anestezjologa.  digoksyna, β-acetylodigoksyna Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję tabletek digoksyny i β-acetylodigoksyny.  szczepionki Ponieważ cyklofosfamid działa immunosupresyjnie można spodziewać się zmniejszonej odpowiedzi na szczepienie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
Stosowanie szczepionki zawierającej żywe wirusy może prowadzić do zakażenia indukowanego szczepionką.  werapamil Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję werapamilu podawanego doustnie. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją jedynie bardzo ograniczone dane na temat stosowania cyklofosfamidu w czasie ciąży u ludzi. Po zastosowaniu cyklofosfamidu w pierwszym trymestrze ciąży odnotowano wiele wad wrodzonych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję i działanie teratogenne po podaniu cyklofosfamidu (patrz punkt 5.3). Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach, przypadków zgłoszonych u ludzi oraz mechanizmu działania substancji aktywnej, stosowanie cyklofosfamidu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, nie jest zalecane. W każdym indywidualnym przypadku konieczne będzie rozważenie korzyści wynikających z leczenia względem możliwego ryzyka dla płodu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
Karmienie piersią Cyklofosfamid przenika do mleka matki i może powodować neutropenię, trombocytopenię, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę u dzieci. W trakcie stosowania cyklofosfamidu nie jest wskazane karmienie piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Stosowanie cyklofosfamidu może spowodować przejściowy lub trwały brak miesiączki u kobiet i oligospermię lub azoospermię u chłopców w okresie dojrzewania płciowego. Mężczyźni leczeni cyklofosfamidem, przed rozpoczęciem leczenia są informowani o możliwości zabezpieczenia i przechowania we właściwym stanie spermy powstałej przed rozpoczęciem leczenia. Najważniejsze informacje, które dotyczą płodności u mężczyzn i u kobiet, patrz punkt 4.4. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn U pacjentów poddawanych leczeniu cyklofosfamidem mogą wystąpić działania niepożądane (włączając zawroty głowy, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia), które mogą wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
Decyzja o zdolności pacjenta do uczestnictwa w ruchu drogowym lub do obsługi maszyn powinna być podejmowana indywidualnie. 4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych jest sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 – <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 – <1/1, 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (działania niepożądane zgłoszone w okresie po wprowadzeniu cyklofosfamidu do obrotu) Tabela 1: Działania niepożądane: częstość występowania

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje

Podstawowy układ/ narząd Bardzo często> 1/ 10 Często> 1/ 100 -< 1/ 10 Niezbyt często> 1/ 1000 -< 1/ 100 Rzadko>1/ 10 000 -< 1/ 1000 Bardzo rzadko> 1/ 10 000, w tym pojedyncze przypadki Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Zakażenia Zapalenie płuc Sepsa Wstrząs septyczny
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Nowotwory wtórne Nowotwór pęcherza Zmiany mielodysplastyczne Nowotwór dróg moczowychOstra białaczka Zespół rozpadu guza Chłoniak MięsakRak nerkokomórkowy Rak miedniczki nerkowejRak tarczycy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zahamowanie czynności szpiku kostnego Leukopenia Neutropenia Gorączka neutropeniczna Trombocytopenia Niedokrwistość Zespół hemolityczno- mocznicowyZespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego Agranulocytoza Limfopenia Zmniejszenie stężenia hemoglobiny
Zaburzenia układu immunologicznego Immunosupresja Reakcje rzekomo- anafilaktyczne Reakcjenadwrażliwości Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia owulacji Zmniejszone stężenie żeńskich hormonówpłciowych Nieodwracalne zaburzenia owulacji SIADH (Zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Anoreksja Odwodnienie Zatrzymanie płynów Hiponatremia Zmiany stężenia glukozy we krwi (zwiększenie lubzmniejszenie)
Zaburzenia psychiczne Stan splątania
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Drgawki Parestezja Zaburzenia smakuEncefalopatia wątrobowa Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii MielopatiaUtrata czucia

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje

Osłabienie czucia Drżenie mięśniowe Zaburzenia węchu (parosmia) Encefalopatia Neuropatia obwodowa PolineuropatiaNerwobóle
Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Zaburzenia wzroku Zapalenie spojówek iobrzęk oka łącznie z nadwrażliwością Wzmożone łzawienie
Zaburzenia ucha i błędnika GłuchotaSzum w uszach
Zaburzenia serca Kardiomiopatia Niewydolność serca Tachykardia Niemiarowość Niemiarowość komorowa Niemiarowość nadkomorowa Migotanie przedsionków Migotanie komór Dusznica bolesnaZawał serca Zatrzymanie serca Zapalenie mięśnia sercowego Zapalenie osierdzia Częstoskurcz komorowyWstrząs kardiogenny Wysięk z osierdzia Krwawienie do mięśnia sercowego Niewydolność lewej komory Rzadkoskurcz Palpitacje Wydłużenie odcinka QT w elektrokardiogramie Zmniejszenie frakcjiwyrzutowej
Zaburzenia naczyniowe Krwawienie Choroba zakrzepowo- zatorowaZmiany w ciśnieniu krwi Zatorowość płucna Zakrzepica żylna Zapalenie naczyń Ischemia obwodowa Zaczerwienienietwarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Skurcz oskrzeli Duszność Kaszel Zapalenie płuc śródmiąższowe Zapalenie płucPrzewlekłe śródmiąższowe zwłóknienie płuc Toksyczny obrzęk płuc Wysięk opłucnowy Niewydolność oddechowa Ciężki ostry zespół oddechowy (ARDS) Niespecyficzne zaburzenia płucNiedotlenienie narządów i tkanekNadciśnienie płucne Niedrożność jamy nosowejUczucie dyskomfortu w nosieBól jamy ustnej i gardłaWyciek z nosa Kichanie Chorobawenookluzyjna płuc Zarostowe zapalenie oskrzelików Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych
Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Wymioty Biegunka Zapalenie jamy ustnejZaparcie Ból brzucha Puchlina brzuszna Owrzodzenie Krwotoczne zapalenie okrężnicyOstre zapalenie trzustki Uczucie dyskomfortu w brzuchuZapalenie ślinianek przyusznych Krwotoki z żołądka i jelitZapalenie okrężnicyZapalenie jelit Zapalenie kątnicy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby Zapalenie wątroby Zespół zamknięcia żył wątrobowych (lub choroba żylno-okluzyjna wątroby lub zakrzepowo-zarostowa choroba naczyń żylnych wątroby)Powiększenie wątroby Żółtaczka Uczynnienie wirusazapalenia wątroby Cholestatyczne zapalenie wątroby Hepatotoksyczność z niewydolnością wątrobyZwiększone stężenie bilirubiny we krwi Zwiększona aktywność enzymówwątrobowych
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie Łysina WysypkaZapalenie skóry Stan zapalny skóry Zespół Stevensa -Johnsona Martwica naskórkaCiężka reakcja skórna Polekowe zapalenieskóry wywołane wcześniejszym

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje

Odbarwienie dłoni, paznokci i spodu stóp Świąd zapalny Rumień w miejscu naświetlania naświetlaniem Rumień wielopostaciowy Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej Pokrzywka RumieńObrzęk twarzy Nadmierne pocenie
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rozpad mięśniprążkowanych Kurcz SklerodermaSkurcze mięśniBóle mięśni Bóle stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zapalenie pęcherza Krwinkomocz Krwotoczne zapalenie pęcherzaKrew w moczu Krwawienie z cewki moczowejObrzęk ściany pęcherza moczowegoZapalenie śródmiąższowe, zwłóknienie i stwardnienie pęcherza moczowego Niewydolność nerek Zaburzona czynność nerek Martwica kanalików nerkowych Zaburzenia czynności kanalików nerkowych Nefropatia toksyczna Krwotoczne zapalenie moczowodów Wrzodziejące zapalenie pęcherza moczowego Zwężenie pęcherza moczowego Nerkopochodna moczówka prosta Atypowe komórki nabłonka pęcherza moczowego Zwiększone stężenie azotu mocznikowegowe krwi
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Poród przedwczesny
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia spermatogenezy Zaburzenia owulacjiBrak miesiączki Trwale: Oligospermia AzoospermiaBrak miesiączki Bezpłodność Skąpe miesiączki Zanik jąder
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Śmierć wewnątrzmaciczna Wady wrodzone płodu Opóźnienie wzrostu płoduToksyczność dla płodu Działanie rakotwórcze u potomstwa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Dreszcze Stany astenii Zmęczenie Osłabienie Złe samopoczucieZapalenie błony śluzowej Ból w klatce piersiowej Ból głowy BólReakcje w miejscu wstrzyknięcia, np. zapalenie żyły Niewydolność wielonarządowa
Badania diagnostyczne Zmiany w EKG Zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. LVEF – Left ventricular ejection fraction) Zwiększone stężenie dehydrogenazy mleczanowej Zwiększone stężenie białka C- reaktywnego Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie: AsPAT AlATgamma-GT (Gamma- glutamylotranspepty daza)Fosfatazyalkalicznej Bilirubiny Zwiększanie masy ciała Spadek ciśnienia krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny Zmniejszone stężenie estrogenów we krwi Zwiększone stężenie gonadotropiny we krwi

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
4.9 Przedawkowanie  Do poważnych następstw przedawkowania należą objawy działań toksycznych zależnych od dawki, takich jak mielosupresja, działanie toksyczne na układ moczowy, kardiotoksyczność (w tym niewydolność serca), choroba wenookluzyjna wątroby oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Patrz punkt 4.4.  Pacjenci, u których doszło do przedawkowania, powinni być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia działań toksycznych, zwłaszcza dla krwi i układu krwiotwórczego.  Nie jest znane specyficzne antidotum dla cyklofosfamidu.  Cyklofosfamid i jego metabolity ulegają dializie. Z tego powodu w przypadku samobójczego lub przypadkowego przedawkowania lub zatrucia zaleca się szybką hemodializę.  W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe środki zaradcze, włączając stosowne, zgodne za sztuką leczenie przeciwdziałające pojawiającej się infekcji, mielosupresji lub innego rodzaju działaniom toksycznym, o ile wystąpią.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Interakcje
 Profilaktyka zapalenia pęcherza poprzez zastosowanie mesny może być pomocna w celu uniknięcia lub ograniczenia działań toksycznych na układ moczowy po przedawkowaniu cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność  Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci.  Rozwój bezpłodności wydaje się zależeć od dawki cyklofosfamidu, czasu trwania terapii i stanu czynnościowego gonad w okresie leczenia.  U niektórych pacjentów bezpłodność wywołana cyklofosfamidem może być nieodwracalna. Kobiety  U znaczącego odsetka kobiet leczonych cyklofosfamidem dochodzi do braku miesiączki, przejściowego lub trwałego, powiązanego ze zmniejszonym wydzielaniem estrogenu i zwiększonym wydzielaniem gonadotropin.  U starszych kobiet, w szczególności, zanik miesiączki może być trwały.  W związku z leczeniem cyklofosfamidem zgłaszano także skąpe miesiączki.  Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe i mają regularne miesiączki.  Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego mogły następnie zachodzić w ciążę.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
 Dziewczęta leczone cyklofosfamidem, u których po zakończeniu leczenia czynność jajników pozostała bez zmian, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka przedwczesnego wystąpienia menopauzy (zanik miesiączek przed ukończeniem 40 roku życia). Mężczyźni  U mężczyzn leczonych cyklofosfamidem może wystąpić oligospermia lub azoospermia, które są zazwyczaj związane ze zwiększonym wydzielaniem gonadotropin, ale prawidłowym wydzielaniem testosteronu.  U tych pacjentów nie stwierdza się zazwyczaj zaburzeń potencji i libido.  Chłopcy leczeni cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe, ale może u nich wystąpić oligospermia lub azoospermia.  W pewnym stopniu może wystąpić atrofia jąder.  Azoospermia wywołana cyklofosfamidem jest u niektórych pacjentów odwracalna, aczkolwiek przywrócenie stanu prawidłowego może trwać nawet kilka lat od zakończenia terapii.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
 Mężczyźni tymczasowo bezpłodni w wyniku leczenia cyklofosfamidem mogli następnie płodzić dzieci. Reakcje anafilaktyczne, wrażliwość krzyżowa na inne środki alkilujące W związku z podawaniem cyklofosfamidu, zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych, w tym reakcji prowadzących do śmierci. Zgłaszano możliwą wrażliwość krzyżową na inne środki alkilujące. Zaburzenia gojenia ran Cyklofosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie się ran. ŚRODKI OSTROŻNOŚCI Utrata włosów  Zgłaszano wypadanie włosów i może ono wystąpić z większą częstością przy stosowaniu większych dawek.  Wypadanie włosów może prowadzić do wyłysienia.  Należy spodziewać się, że włosy zaczną odrastać po zakończeniu podawania leku lub nawet w czasie stałego leczenia, ale mogą mieć inną strukturę i kolor. Nudności i wymioty  Podawanie cyklofosfamidu może powodować nudności i wymioty.  Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i łagodzenia nudności i wymiotów.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
 Spożycie alkoholu może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej  Podawanie cyklofosfamidu może powodować zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.  Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków zapobiegających i łagodzących zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Podanie leku poza żyłę  Działanie cytostatyczne cyklofosfamidu rozpoczyna się po jego aktywacji, która zachodzi głównie w wątrobie. Dlatego ryzyko uszkodzenia tkanek przy przypadkowym podaniu leku poza żyłę jest niskie.  W przypadku niezamierzonego podania cyklofosfamidu poza żyłę, należy natychmiast przerwać wlew, odessać roztwór cyklofosfamidu podany pozanaczyniowo, używając kaniuli umieszczonej w miejscu podania, oraz zastosować inne właściwe środki zaradcze. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami nerek  U pacjentów z zaburzeniami nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Patrz też punkt 4.2. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami wątroby  Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na wybraną dawkę. Stosowanie u pacjentów po wycięciu nadnerczy Pacjenci z niewydolnością nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawki kortykosteroidów w przypadku narażenia na stres związany z działaniem toksycznym cytostatyków, w tym cyklofosfamidu. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Planowane podanie, jednocześnie lub następczo, innych substancji lub terapii, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo lub nasilić działania toksyczne (w wyniku interakcji farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych) wymaga uważnej indywidualnej oceny spodziewanych korzyści i ryzyka.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Pacjenci otrzymujący takie złożone leczenie muszą być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia oznak toksyczności, aby umożliwić szybką interwencję. Pacjenci leczeni cyklofosfamidem i środkami, które zmniejszają jego aktywację, powinni być monitorowani pod kątem potencjalnego spadku skuteczności terapeutycznej i potrzeby dostosowania dawki. Interakcje wpływające na farmakokinetykę cyklofosfamidu i jego metabolitów  Zmniejszenie aktywacji cyklofosfamidu może zmienić skuteczność leczenia cyklofosfamidem. Do substancji, które opóźniają aktywację cyklofosfamidu zalicza się – aprepitant – bupropion – busulfan: Wykazano, że u pacjentów, którzy otrzymują wysokie dawki cyklofosfamidu w czasie poniżej 24 h po przyjęciu wysokich dawek busulfanu, szybkość usuwania cyklofosfamidu ulega zmniejszeniu, a okres jego półtrwania wydłuża się.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
– ciprofloksacyna: Zastosowanie ciprofloksacyny przed leczeniem cyklofosfamidem (stosowana do kondycjonowania przed przeszczepem szpiku kostnego), może spowodować nawrót choroby zasadniczej. – chloramfenikol – flukonazol – itrakonazol – prasugrel – sulfonamidy – tiotepa: W przypadku zastosowania tiotepy godzinę przed podaniem cyklofosfamidu, przy dużych dawkach leków chemioterapeutycznych, zgłaszano silne hamowanie przez tiotepę bioaktywacji cyklofosfamidu.  Zwiększenie stężenia cytotoksycznych metabolitów może wystąpić przy podawaniu takich substancji jak – allopurinol – wodzian chloralu – cymetydyna – disulfiram – aldehyd glicerynowy – induktory ludzkich wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (np. cytochrom P450 enzymów): W przypadku uprzedniego lub jednoczesnego leczenia substancjami, które wywołują zwiększoną aktywność wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych, takimi jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca i kortykosteroidy, należy wziąć pod uwagę możliwość indukcji tych enzymów.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
– inhibitory proteaz: Jednoczesne stosowanie inhibitorów proteaz może zwiększyć stężenie cytotoksycznych metabolitów. U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, doksorubicynę i etopozyd (CDE), stosowanie terapii opartych o inhibitory proteaz związane było z wyższą częstością zakażeń i neutropenią niż stosowanie terapii opartych o NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy).  ondansetron Zgłaszano przypadki interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ondansetronem i dużymi dawkami cyklofosfamidu, których wynikiem było zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) dla cyklofosfamidu. Interakcje farmakodynamiczne i interakcje o nieznanym mechanizmie wpływające na stosowanie cyklofosfamidu Stosowanie cyklofosfamidu jednocześnie lub następczo z innymi środkami o podobnym działaniu toksycznym może spowodować nałożenie (nasilenie) działań toksycznych.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
 Nasilone działanie toksyczne na krew i układ krwiotwórczy i (lub) immunosupresja mogą być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE): Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą wywołać leukopenię. – natalizumabu – paklitakselu: zgłaszano nasilenia działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy po podaniu cyklofosfamidu po wlewie paklitakselu. – tiazydowych leków moczopędnych – zydowudyny  Nasilenie działania kardiotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – antybiotyków antracyklinowych – cytarabiny – pentostatyny – radioterapii okolic serca – trastuzumabu  Nasilenie działania toksycznego na płuca może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – amiodaronu – G-CSF, GM-CSF (czynnik wzrostu kolonii granulocytów, czynnik wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów): Dane wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia działań toksycznych na płuca u pacjentów leczonych cytotoksyczną chemioterapią obejmującą cyklofosfamid i G-CSF lub GM-CSF.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
 Nasilenie działania nefrotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład – amfoterycyny B – indometacyny: Przy jednoczesnym stosowaniu indometacyny zgłaszano ostre zatrucie wodne.  Nasilenie innych działań toksycznych – azatiopryna: Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności (martwica wątroby) – busulfan: Stwierdzono zwiększoną częstość występowania choroby wenookluzyjnej wątroby i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. – inhibitory proteaz: Zwiększona częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. Inne interakcje  alkohol U zwierząt z nowotworami, którym podawano etanol (alkohol) i jednocześnie doustnie, małe dawki cyklofosfamidu zaobserwowano jego zmniejszone działanie przeciwnowotworowe. U niektórych pacjentów, alkohol może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
 etanercept U pacjentów z ziarniniakiem Wegenera, włączenie etanerceptu do standardowego leczenia, w skład którego wchodził cyklofosfamid, wiązało się z większą częstością występowania złośliwych guzów litych w innej lokalizacji niż na skórze.  metronidazol U pacjenta przyjmującego cyklofosfamid i metronidazol odnotowano ostrą encefalopatię. Związek przyczynowy nie jest jasny. W badaniach na zwierzętach, łączne podawanie cyklofosfamidu z metronidazolem związane było ze zwiększoną toksycznością cyklofosfamidu.  tamoksifen Jednoczesne stosowanie tamoksifenu i chemioterapii może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Interakcje wpływające na farmakokinetykę i/lub działanie innych leków  bupropion Metabolizm cyklofosfamidu przez CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu.  kumaryny U pacjentów przyjmujących warfarynę i cyklofosfamid zgłaszano zarówno nasilenie, jak i osłabienie efektu działania warfaryny.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
 cyklosporyna U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid w połączeniu z cyklosporyną zgłaszano zmniejszone stężenie cyklosporyny w surowicy krwi w porównaniu do pacjentów otrzymujących samą cyklosporynę. W wyniku tej interakcji może zwiększyć się częstość występowania choroby przeszczep przeciw gospodarzowi.  depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie Leczenie cyklofosfamidem powoduje znaczące i trwałe hamowanie aktywności cholinoesterazy. Jeżeli jednocześnie stosuje się depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie (np. sukcynylocholinę) może dochodzić do przedłużonych okresów bezdechu. Jeśli pacjent był leczony cyklofosfamidem w ciągu 10 dni przed poddaniem się znieczuleniu ogólnemu, należy poinformować o tym anestezjologa.  digoksyna, β-acetylodigoksyna Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję tabletek digoksyny i β-acetylodigoksyny.  szczepionki Ponieważ cyklofosfamid działa immunosupresyjnie można spodziewać się zmniejszonej odpowiedzi na szczepienie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Stosowanie szczepionki zawierającej żywe wirusy może prowadzić do zakażenia indukowanego szczepionką.  werapamil Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję werapamilu podawanego doustnie. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją jedynie bardzo ograniczone dane na temat stosowania cyklofosfamidu w czasie ciąży u ludzi. Po zastosowaniu cyklofosfamidu w pierwszym trymestrze ciąży odnotowano wiele wad wrodzonych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję i działanie teratogenne po podaniu cyklofosfamidu (patrz punkt 5.3). Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach, przypadków zgłoszonych u ludzi oraz mechanizmu działania substancji aktywnej, stosowanie cyklofosfamidu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, nie jest zalecane. W każdym indywidualnym przypadku konieczne będzie rozważenie korzyści wynikających z leczenia względem możliwego ryzyka dla płodu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Cyklofosfamid przenika do mleka matki i może powodować neutropenię, trombocytopenię, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę u dzieci. W trakcie stosowania cyklofosfamidu nie jest wskazane karmienie piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Stosowanie cyklofosfamidu może spowodować przejściowy lub trwały brak miesiączki u kobiet i oligospermię lub azoospermię u chłopców w okresie dojrzewania płciowego. Mężczyźni leczeni cyklofosfamidem, przed rozpoczęciem leczenia są informowani o możliwości zabezpieczenia i przechowania we właściwym stanie spermy powstałej przed rozpoczęciem leczenia. Najważniejsze informacje, które dotyczą płodności u mężczyzn i u kobiet, patrz punkt 4.4.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn U pacjentów poddawanych leczeniu cyklofosfamidem mogą wystąpić działania niepożądane (włączając zawroty głowy, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia), które mogą wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Decyzja o zdolności pacjenta do uczestnictwa w ruchu drogowym lub do obsługi maszyn powinna być podejmowana indywidualnie.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych jest sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 – <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 – <1/1, 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (działania niepożądane zgłoszone w okresie po wprowadzeniu cyklofosfamidu do obrotu) Tabela 1: Działania niepożądane: częstość występowania

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Działania niepożądane

Podstawowy układ/ narząd Bardzo często> 1/ 10 Często> 1/ 100 -< 1/ 10 Niezbyt często> 1/ 1000 -< 1/ 100 Rzadko>1/ 10 000 -< 1/ 1000 Bardzo rzadko> 1/ 10 000, w tym pojedyncze przypadki Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Zakażenia Zapalenie płuc Sepsa Wstrząs septyczny
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Nowotwory wtórne Nowotwór pęcherza Zmiany mielodysplastyczne Nowotwór dróg moczowychOstra białaczka Zespół rozpadu guza Chłoniak MięsakRak nerkokomórkowy Rak miedniczki nerkowejRak tarczycy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zahamowanie czynności szpiku kostnego Leukopenia Neutropenia Gorączka neutropeniczna Trombocytopenia Niedokrwistość Zespół hemolityczno- mocznicowyZespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego Agranulocytoza Limfopenia Zmniejszenie stężenia hemoglobiny
Zaburzenia układu immunologicznego Immunosupresja Reakcje rzekomo- anafilaktyczne Reakcjenadwrażliwości Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia owulacji Zmniejszone stężenie żeńskich hormonówpłciowych Nieodwracalne zaburzenia owulacji SIADH (Zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Anoreksja Odwodnienie Zatrzymanie płynów Hiponatremia Zmiany stężenia glukozy we krwi (zwiększenie lubzmniejszenie)
Zaburzenia psychiczne Stan splątania
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Drgawki Parestezja Zaburzenia smakuEncefalopatia wątrobowa Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii MielopatiaUtrata czucia

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Działania niepożądane

Osłabienie czucia Drżenie mięśniowe Zaburzenia węchu (parosmia) Encefalopatia Neuropatia obwodowa PolineuropatiaNerwobóle
Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Zaburzenia wzroku Zapalenie spojówek iobrzęk oka łącznie z nadwrażliwością Wzmożone łzawienie
Zaburzenia ucha i błędnika GłuchotaSzum w uszach
Zaburzenia serca Kardiomiopatia Niewydolność serca Tachykardia Niemiarowość Niemiarowość komorowa Niemiarowość nadkomorowa Migotanie przedsionków Migotanie komór Dusznica bolesnaZawał serca Zatrzymanie serca Zapalenie mięśnia sercowego Zapalenie osierdzia Częstoskurcz komorowyWstrząs kardiogenny Wysięk z osierdzia Krwawienie do mięśnia sercowego Niewydolność lewej komory Rzadkoskurcz Palpitacje Wydłużenie odcinka QT w elektrokardiogramie Zmniejszenie frakcjiwyrzutowej
Zaburzenia naczyniowe Krwawienie Choroba zakrzepowo- zatorowaZmiany w ciśnieniu krwi Zatorowość płucna Zakrzepica żylna Zapalenie naczyń Ischemia obwodowa Zaczerwienienietwarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Skurcz oskrzeli Duszność Kaszel Zapalenie płuc śródmiąższowe Zapalenie płucPrzewlekłe śródmiąższowe zwłóknienie płuc Toksyczny obrzęk płuc Wysięk opłucnowy Niewydolność oddechowa Ciężki ostry zespół oddechowy (ARDS) Niespecyficzne zaburzenia płucNiedotlenienie narządów i tkanekNadciśnienie płucne Niedrożność jamy nosowejUczucie dyskomfortu w nosieBól jamy ustnej i gardłaWyciek z nosa Kichanie Chorobawenookluzyjna płuc Zarostowe zapalenie oskrzelików Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych
Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Wymioty Biegunka Zapalenie jamy ustnejZaparcie Ból brzucha Puchlina brzuszna Owrzodzenie Krwotoczne zapalenie okrężnicyOstre zapalenie trzustki Uczucie dyskomfortu w brzuchuZapalenie ślinianek przyusznych Krwotoki z żołądka i jelitZapalenie okrężnicyZapalenie jelit Zapalenie kątnicy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby Zapalenie wątroby Zespół zamknięcia żył wątrobowych (lub choroba żylno-okluzyjna wątroby lub zakrzepowo-zarostowa choroba naczyń żylnych wątroby)Powiększenie wątroby Żółtaczka Uczynnienie wirusazapalenia wątroby Cholestatyczne zapalenie wątroby Hepatotoksyczność z niewydolnością wątrobyZwiększone stężenie bilirubiny we krwi Zwiększona aktywność enzymówwątrobowych
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie Łysina WysypkaZapalenie skóry Stan zapalny skóry Zespół Stevensa -Johnsona Martwica naskórkaCiężka reakcja skórna Polekowe zapalenieskóry wywołane wcześniejszym

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Działania niepożądane

Odbarwienie dłoni, paznokci i spodu stóp Świąd zapalny Rumień w miejscu naświetlania naświetlaniem Rumień wielopostaciowy Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej Pokrzywka RumieńObrzęk twarzy Nadmierne pocenie
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rozpad mięśniprążkowanych Kurcz SklerodermaSkurcze mięśniBóle mięśni Bóle stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zapalenie pęcherza Krwinkomocz Krwotoczne zapalenie pęcherzaKrew w moczu Krwawienie z cewki moczowejObrzęk ściany pęcherza moczowegoZapalenie śródmiąższowe, zwłóknienie i stwardnienie pęcherza moczowego Niewydolność nerek Zaburzona czynność nerek Martwica kanalików nerkowych Zaburzenia czynności kanalików nerkowych Nefropatia toksyczna Krwotoczne zapalenie moczowodów Wrzodziejące zapalenie pęcherza moczowego Zwężenie pęcherza moczowego Nerkopochodna moczówka prosta Atypowe komórki nabłonka pęcherza moczowego Zwiększone stężenie azotu mocznikowegowe krwi
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Poród przedwczesny
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia spermatogenezy Zaburzenia owulacjiBrak miesiączki Trwale: Oligospermia AzoospermiaBrak miesiączki Bezpłodność Skąpe miesiączki Zanik jąder
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Śmierć wewnątrzmaciczna Wady wrodzone płodu Opóźnienie wzrostu płoduToksyczność dla płodu Działanie rakotwórcze u potomstwa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Dreszcze Stany astenii Zmęczenie Osłabienie Złe samopoczucieZapalenie błony śluzowej Ból w klatce piersiowej Ból głowy BólReakcje w miejscu wstrzyknięcia, np. zapalenie żyły Niewydolność wielonarządowa
Badania diagnostyczne Zmiany w EKG Zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. LVEF – Left ventricular ejection fraction) Zwiększone stężenie dehydrogenazy mleczanowej Zwiększone stężenie białka C- reaktywnego Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie: AsPAT AlATgamma-GT (Gamma- glutamylotranspepty daza)Fosfatazyalkalicznej Bilirubiny Zwiększanie masy ciała Spadek ciśnienia krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny Zmniejszone stężenie estrogenów we krwi Zwiększone stężenie gonadotropiny we krwi

CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie  Do poważnych następstw przedawkowania należą objawy działań toksycznych zależnych od dawki, takich jak mielosupresja, działanie toksyczne na układ moczowy, kardiotoksyczność (w tym niewydolność serca), choroba wenookluzyjna wątroby oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Patrz punkt 4.4.  Pacjenci, u których doszło do przedawkowania, powinni być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia działań toksycznych, zwłaszcza dla krwi i układu krwiotwórczego.  Nie jest znane specyficzne antidotum dla cyklofosfamidu.  Cyklofosfamid i jego metabolity ulegają dializie. Z tego powodu w przypadku samobójczego lub przypadkowego przedawkowania lub zatrucia zaleca się szybką hemodializę.  W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe środki zaradcze, włączając stosowne, zgodne za sztuką leczenie przeciwdziałające pojawiającej się infekcji, mielosupresji lub innego rodzaju działaniom toksycznym, o ile wystąpią.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Przedawkowanie
 Profilaktyka zapalenia pęcherza poprzez zastosowanie mesny może być pomocna w celu uniknięcia lub ograniczenia działań toksycznych na układ moczowy po przedawkowaniu cyklofosfamidu.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa terapeutyczna w kodzie ATC; L 01 AA 01 Endoxan jest produktem cytostatycznym z grupy oksazafosforyn i jest chemicznie spokrewniony z iperytem azotowym. Cyklofosfamid jest nieaktywny in vitro i ulega aktywacji w wyniku działania enzymów mikrosomalnych wątroby do 4-hydroksycyklofosfamidu, który znajduje się w równowadze ze swoim tautomerem – aldofosfamidem. Działanie cytotoksyczne cyklofosfamidu polega na interakcji między jego alkilującymi metabolitami, a DNA. Alkilacja powoduje fragmentacje łańcuchów DNA oraz tworzenie wiązań pomiędzy łańcuchami DNA i wiązań krzyżowych DNA – białko. W cyklu komórkowym, opóźnieniu ulega przejście przez fazę G2. Działanie cytotoksyczne nie jest specyficzne dla fazy cyklu komórkowego, ale dla samego cyklu komórkowego. Nie można wykluczyć oporności krzyżowej na strukturalnie podobne cytostatyki, np. ifosfamid oraz inne substancje alkilujące.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Właściwości farmakodynamiczne
Do aktywacji cyklofosfamidu potrzebna jest przemiana metaboliczna w wątrobie, dlatego preferowane są podawanie doustne i dożylne.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Cyklofosfamid jest prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. U człowieka, po pojedynczym podaniu dożylnym znakowanego cyklofosfamidu, występuje w ciągu 24 godzin znaczne zmniejszenie stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w surowicy, a wykrywalne stężenia leku utrzymują się w surowicy do 72 godzin. Lek jest nieaktywny in vitro i ulega przemianie do postaci aktywnej in vivo . Średni okres półtrwania cyklofosfamidu w surowicy wynosi 7 godzin u dorosłych oraz 4 godziny u dzieci. Cyklofosfamid i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Stężenie leku we krwi po podaniu dożylnym i doustnym są biorównoważne.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra W porównaniu z innymi cytostatykami, ostra toksyczność cyklofosfamidu jest stosunkowo mała. Dowodzą tego badania na myszach, świnkach morskich, królikach i psach. Po pojedynczym podaniu dożylnym, wartość LD 50 u szczura wynosi około 160 mg/kg, u myszy i świnek morskich 400 mg/kg, u królików 130 mg/kg, a u psów 40 mg/kg. Toksyczność przewlekła Przewlekłe podawanie dawek toksycznych prowadzi do zmian w wątrobie przejawiających się jako zwyrodnienie tłuszczowe z następową martwicą. Nie stwierdza się zmian w śluzówce jelit. Próg wystąpienia działań hepatotoksycznych u królika wynosi 100 mg/kg, a u psa 10 mg/kg. W badaniach na zwierzętach, cyklofosfamid i jego aktywne metabolity wykazywały działania mutagenne, rakotwórcze oraz teratogenne.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Brak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Roztwory zawierające alkohol benzylowy mogą zmniejszać stabilność cyklofosfamidu. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Endoxan, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, należy przechowywać w temperaturze poniżej 25 o C. Nie stosować po dacie ważności podanej na opakowaniu. Zmiany temperatury w czasie transportu lub przechowywania mogą powodować topnienie substancji czynnej produktu. Fiolki zawierające stopniałą substancję można łatwo odróżnić wzrokowo od fiolek z nieuszkodzoną substancją: stopniały cyklofosfamid jest bezbarwną lub żółtawą cieczą, (zwykle w postaci kropelek na ściankach fiolki lub zebranych na jej dnie). Nie należy stosować fiolek ze stopniałą substancją.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dane farmaceutyczne
Przygotowany roztwór przechowywać w temperaturze od 2 o C do 8 o C i zużyć w ciągu 24 godzin od przygotowania 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Endoxan, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, 1g jest pakowany w fiolki z bezbarwnego szkła zawierające 1 g cyklofosfamidu. W opakowaniu zewnętrznym kartonowym znajduje się 1 fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie cyklofosfamidu musi odpowiadać aktualnym wytycznym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania leków cytotoksycznych. Produkty lecznicze do podawania pozajelitowego przed podaniem należy wizualnie skontrolować na obecność cząstek stałych i przebarwień, jeśli tylko roztwór i opakowanie na to pozwala. Cyklofosfamid nie zawiera przeciwbakteryjnych środków konserwujących, a zatem należy zapewnić jałowość przygotowanych roztworów. NALEŻY STOSOWAĆ ZASADY ASEPTYKI. Cyklofosfamid do podawania dożylnego można przygotować w jeden z następujących sposobów.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dane farmaceutyczne
Do suchej substancji w ampułce należy dodać rozpuszczalnik, a następnie należy energicznie wstrząsać ampułką w celu rozpuszczenia substancji. Jeśli substancja nie rozpuszcza się natychmiast i całkowicie, zaleca się odstawienie ampułki na kilka minut. W celu przygotowania 2% roztworu, do ampułki zawierającej 1g suchej substancji cyklofosfamidu, należy dodać 50 ml rozpuszczalnika. Bezpośrednie wstrzyknięcie dożylne 2% roztwór cyklofosfamidu uzyskany po rekonstytucji w jałowym 0,9% roztworze chlorku sodu może być podawany w bezpośrednim wstrzyknięciu. 2% roztwór cyklofosfamidu uzyskany po rekonstytucji w jałowej wodzie do wstrzykiwań , jest hipotoniczny i nie należy go podawać w bezpośrednim wstrzyknięciu . Wlew dożylny W celu przygotowania roztworu do infuzji, Cyklofosfamid należy najpierw rozpuścić w 0,9% chlorku sodu lub w jałowej wodzie do wstrzykiwań do stężenia 2% (20 mg/ml), a następnie rozcieńczyć do minimalnego stężenia 0,2% (2 mg/ml) stosując jeden z następujących rozpuszczalników:  5% roztwór glukozy;  roztwór 0,9% chlorku sodu;  roztwór Ringera lub roztwór Ringer Lactate.
CHPL leku Endoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Wiek (lata)	Masa ciała* (kg)	Dawka†
1 mg/kg	2 mg/kg	3 mg/kg	4 mg/kg	5 mg/kg
mg	ml	mg	ml	mg	ml	mg	ml	mg	ml
0	3,3	3,3	0,3	6,6	0,7	9,9	1,0	13,2	1,3	16,5	1,7
1miesiąc	4,5	4,5	0,5	9,0	0,9	13,5	1,4	18,0	1,8	22,5	2,3
2miesiące	5,6	5,6	0,6	11,2	1,1	16,8	1,7	22,4	2,2	28,0	2,8
3miesiące	6,4	6,4	0,6	12,8	1,3	19,2	1,9	25,6	2,6	32,0	3,25
4miesiące	7,0	7,0	0,7	14,0	1,4	21,0	2,1	28,0	2,8	35,0	3,50
5miesięcy	7,5	7,5	0,8	15,0	1,5	22,5	2,3	30,0	3,0	37,5	3,75
6miesięcy	7,9	7,9	0,8	15,8	1,6	23,7	2,4	31,6	3,25	39,5	4,00
1,0	9,6	9,6	1,0	19,2	1,9	28,8	2,9	38,4	3,75	48,0	4,75
1,5	10,9	10,9	1,1	21,8	2,2	32,7	3,25	43,6	4,25	54,5	5,50
2,0	12,2	12,2	1,2	24,4	2,4	36,6	3,75	48,8	5,00	61,0	6,00
3,0	14,3	14,3	1,4	28,6	2,9	42,9	4,25	57,2	5,75	71,5	7,25
4,0	16,3	16,3	1,6	32,6	3,25	48,9	5,00	65,2	6,50	81,5	8,25
5,0	18,3	18,3	1,8	36,6	3,75	54,9	5,50	73,2	7,25	91,5	9,25
6,0	20,5	20,5	2,1	41,0	4,00	61,5	6,25	82,0	8,25	102,5	10,25
7,0	22,9	22,9	2,3	45,8	4,50	68,7	7,00	91,6	9,25	114,5	11,50
8,0	25,4	25,4	2,5	50,8	5,00	76,2	7,50	101,6	10,25	127,0	12,75
9,0	28,1	28,1	2,8	56,2	5,50	84,3	8,50	112,4	11,25	140,5	14,00
10,0	31,2	31,2	3,0	62,4	6,25	93,6	9,25	124,8	12,50	156,0	15,50
12,0	38,2	38,2	3,75	76,4	7,75	114,6	11,50	152,8	15,25	191,0	19,00
15,0	55,5	55,5	5,50	111,0	11,00	166,5	16,75	222,0	22,25	277,5	27,75
18,0	67,0	67,0	6,75	134,0	13,50	201,0	20,00	268,0	26,75	335,0	33,50

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne (u biorców przeszczepu leczonych azatiopryną w skojarzeniuz innymi lekami immunosupresyjnymi)
Niezbyt często	Zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne (u pozostałych pacjentów)
Bardzo rzadko	Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii wywołanej przez wirusa JC po zastosowaniu azatiopryny w skojarzeniu z innymi lekamiimmunosupresyjnymi (patrz punkt 4.4)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Rzadko	Nowotwory, w tym zaburzenia limfoproliferacyjne, raki skóry (złośliwe nowotwory czerniakowe i nieczerniakowe), mięsaki (Kaposiego i nie-Kaposiego), rak macicy, rak szyjki macicy, ostra białaczka szpikowa i zespoły mielodysplastyczne (patrz też punkt4.4)
Bardzo rzadko	Chłoniak wątroby i śledziony z limfocytów T (u pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit stosujących jednocześnie inne leki anty-TNF)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Leukopenia, zahamowanie czynnościszpiku kostnego
Często	Małopłytkowość
Niezbyt często	Niedokrwistość
Rzadko	Agranulocytoza, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna,niedokrwistość megaloblastyczna i hipoplazja erytroidalna
Bardzo rzadko	Niedokrwistość hemolityczna

Podstawowy układ/ narząd	Bardzo często> 1/ 10	Często> 1/ 100 -< 1/ 10	Niezbyt często> 1/ 1000 -< 1/ 100	Rzadko>1/ 10 000 -< 1/ 1000	Bardzo rzadko> 1/ 10 000, w tym pojedyncze przypadki	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		Zakażenia	Zapalenie płuc Sepsa		Wstrząs septyczny
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)				Nowotwory wtórne Nowotwór pęcherza Zmiany mielodysplastyczne Nowotwór dróg moczowychOstra białaczka	Zespół rozpadu guza	Chłoniak MięsakRak nerkokomórkowy Rak miedniczki nerkowejRak tarczycy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Zahamowanie czynności szpiku kostnego Leukopenia Neutropenia	Gorączka neutropeniczna	Trombocytopenia Niedokrwistość		Zespół hemolityczno- mocznicowyZespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego	Agranulocytoza Limfopenia Zmniejszenie stężenia hemoglobiny
Zaburzenia układu immunologicznego	Immunosupresja		Reakcje rzekomo- anafilaktyczne Reakcjenadwrażliwości		Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia endokrynologiczne			Zaburzenia owulacji Zmniejszone stężenie żeńskich hormonówpłciowych	Nieodwracalne zaburzenia owulacji	SIADH (Zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania			Anoreksja	Odwodnienie	Zatrzymanie płynów Hiponatremia	Zmiany stężenia glukozy we krwi (zwiększenie lubzmniejszenie)
Zaburzenia psychiczne					Stan splątania
Zaburzenia układu nerwowego				Zawroty głowy	Drgawki Parestezja Zaburzenia smakuEncefalopatia wątrobowa	Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii MielopatiaUtrata czucia

					Osłabienie czucia Drżenie mięśniowe Zaburzenia węchu (parosmia) Encefalopatia Neuropatia obwodowa PolineuropatiaNerwobóle
Zaburzenia oka			Niewyraźne widzenie	Zaburzenia wzroku Zapalenie spojówek iobrzęk oka łącznie z nadwrażliwością	Wzmożone łzawienie
Zaburzenia ucha i błędnika					GłuchotaSzum w uszach
Zaburzenia serca		Kardiomiopatia Niewydolność serca Tachykardia	Niemiarowość Niemiarowość komorowa Niemiarowość nadkomorowa	Migotanie przedsionków Migotanie komór Dusznica bolesnaZawał serca Zatrzymanie serca Zapalenie mięśnia sercowego Zapalenie osierdzia	Częstoskurcz komorowyWstrząs kardiogenny Wysięk z osierdzia Krwawienie do mięśnia sercowego Niewydolność lewej komory Rzadkoskurcz Palpitacje Wydłużenie odcinka QT w elektrokardiogramie Zmniejszenie frakcjiwyrzutowej
Zaburzenia naczyniowe			Krwawienie	Choroba zakrzepowo- zatorowaZmiany w ciśnieniu krwi	Zatorowość płucna Zakrzepica żylna Zapalenie naczyń Ischemia obwodowa Zaczerwienienietwarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia				Skurcz oskrzeli Duszność Kaszel Zapalenie płuc śródmiąższowe Zapalenie płucPrzewlekłe śródmiąższowe zwłóknienie płuc Toksyczny obrzęk płuc Wysięk opłucnowy Niewydolność oddechowa Ciężki ostry zespół oddechowy (ARDS) Niespecyficzne zaburzenia płucNiedotlenienie narządów i tkanekNadciśnienie płucne	Niedrożność jamy nosowejUczucie dyskomfortu w nosieBól jamy ustnej i gardłaWyciek z nosa Kichanie Chorobawenookluzyjna płuc Zarostowe zapalenie oskrzelików Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności Wymioty		Biegunka Zapalenie jamy ustnejZaparcie Ból brzucha	Puchlina brzuszna Owrzodzenie Krwotoczne zapalenie okrężnicyOstre zapalenie trzustki	Uczucie dyskomfortu w brzuchuZapalenie ślinianek przyusznych Krwotoki z żołądka i jelitZapalenie okrężnicyZapalenie jelit Zapalenie kątnicy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			Zaburzenia czynności wątroby Zapalenie wątroby	Zespół zamknięcia żył wątrobowych (lub choroba żylno-okluzyjna wątroby lub zakrzepowo-zarostowa choroba naczyń żylnych wątroby)Powiększenie wątroby Żółtaczka Uczynnienie wirusazapalenia wątroby	Cholestatyczne zapalenie wątroby Hepatotoksyczność z niewydolnością wątrobyZwiększone stężenie bilirubiny we krwi Zwiększona aktywność enzymówwątrobowych
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie	Łysina	WysypkaZapalenie skóry Stan zapalny skóry	Zespół Stevensa -Johnsona Martwica naskórkaCiężka reakcja skórna	Polekowe zapalenieskóry wywołane wcześniejszym

					Odbarwienie dłoni, paznokci i spodu stóp Świąd zapalny Rumień w miejscu naświetlania	naświetlaniem Rumień wielopostaciowy Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej Pokrzywka RumieńObrzęk twarzy Nadmierne pocenie
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej					Rozpad mięśniprążkowanych Kurcz	SklerodermaSkurcze mięśniBóle mięśni Bóle stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zapalenie pęcherza Krwinkomocz	Krwotoczne zapalenie pęcherzaKrew w moczu			Krwawienie z cewki moczowejObrzęk ściany pęcherza moczowegoZapalenie śródmiąższowe, zwłóknienie i stwardnienie pęcherza moczowego Niewydolność nerek Zaburzona czynność nerek	Martwica kanalików nerkowych Zaburzenia czynności kanalików nerkowych Nefropatia toksyczna Krwotoczne zapalenie moczowodów Wrzodziejące zapalenie pęcherza moczowego Zwężenie pęcherza moczowego Nerkopochodna moczówka prosta Atypowe komórki nabłonka pęcherza moczowego Zwiększone stężenie azotu mocznikowegowe krwi
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy						Poród przedwczesny
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			Zaburzenia spermatogenezy Zaburzenia owulacjiBrak miesiączki	Trwale: Oligospermia AzoospermiaBrak miesiączki		Bezpłodność Skąpe miesiączki Zanik jąder
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne						Śmierć wewnątrzmaciczna Wady wrodzone płodu Opóźnienie wzrostu płoduToksyczność dla płodu Działanie rakotwórcze u potomstwa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Dreszcze Stany astenii Zmęczenie Osłabienie Złe samopoczucieZapalenie błony śluzowej		Ból w klatce piersiowej	Ból głowy BólReakcje w miejscu wstrzyknięcia, np. zapalenie żyły Niewydolność wielonarządowa
Badania diagnostyczne			Zmiany w EKG Zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. LVEF – Left ventricular ejection fraction) Zwiększone stężenie dehydrogenazy mleczanowej Zwiększone stężenie białka C- reaktywnego	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie: AsPAT AlATgamma-GT (Gamma- glutamylotranspepty daza)Fosfatazyalkalicznej Bilirubiny	Zwiększanie masy ciała Spadek ciśnienia krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny	Zmniejszone stężenie estrogenów we krwi Zwiększone stężenie gonadotropiny we krwi

Metotreksat – wskazania – na co działa?

Spis treści

Jak działa metotreksat?

Wskazania do stosowania metotreksatu u dorosłych

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Wskazania przeciwwskazane u dzieci

Inne specjalne grupy pacjentów

Porównanie wskazań w różnych grupach pacjentów – tabela

Metotreksat – uniwersalność i bezpieczeństwo w terapii

Pytania i odpowiedzi

Jakie są główne wskazania do stosowania metotreksatu u dorosłych?

Czy metotreksat można stosować u dzieci?

Jakie są przeciwwskazania do stosowania metotreksatu?

Czy metotreksat stosuje się tylko w leczeniu nowotworów?

Czy wskazania do stosowania metotreksatu zależą od postaci leku?

Wskazania w zależności od postaci leku

Najczęstsze ograniczenia i przeciwwskazania

Metotreksat w terapii skojarzonej

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlWskazania do stosowania

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlInterakcje

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlInterakcje

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlInterakcje

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlInterakcje

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlInterakcje

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlInterakcje

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlInterakcje

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlInterakcje

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlInterakcje

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlInterakcje

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Przedawkowanie

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Przedawkowanie

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Przedawkowanie

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Przedawkowanie

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Przedawkowanie

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Methotrexat-Ebewe, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne