Maraliksybat – działania niepożądane i skutki uboczne

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Livmarli 9,5 mg/mL roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mL roztworu zawiera chlorek maraliksybatu w ilości równoważnej 9,5 mg maraliksybatu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każdy mL roztworu doustnego zawiera 364,5 mg glikolu propylenowego (E1520) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny. Klarowny, bezbarwny do lekko żółtego płyn.

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Livmarli jest wskazany do stosowania w leczeniu:  Świądu w przebiegu cholestazy u pacjentów z zespołem Alagille'a (ALGS) w wieku 2 miesięcy i starszych,  Postępującej rodzinnej cholestazy wewnątrzwątrobowej(ang. progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC) u pacjentów w wieku 3 miesięcy i starszych.

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Livmarli należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z chorobami wątroby z cholestazą. Zespół Alagille'a (ALGS) Zalecana dawka docelowa to 380 μg/kg mc. raz na dobę. Dawka początkowa to 190 μg/kg mc. raz na dobę i po tygodniu należy ją zwiększyć do 380 μg/kg mc. raz na dobę. W tabeli 1 podano dawkę w mL roztworu, jaką należy podać dla każdego zakresu masy ciała. W przypadku słabej tolerancji należy rozważyć zmniejszenie dawki z 380 µg/kg mc./dobę do 190 µg/kg mc./dobę lub przerwanie leczenia. Można podejmować próby ponownego zwiększenia dawki, w zależności od tolerancji. Maksymalna zalecana objętość dawki dobowej u pacjentów o masie ciała powyżej 70 kg to 3 mL (28,5 mg). Tabela 1: Indywidualna objętość dawki według masy ciała pacjenta: ALGS

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Dawkowanie

Masa ciała pacjenta (kg)	Dni 1 do 7(190 µg/kg mc. raz na dobę)	Od dnia 8 i później(380 µg/kg mc. raz na dobę)
Objętość raz na dobę (mL)	Rozmiar strzykawki doustnej (mL)	Objętość raz na dobę (mL)	Rozmiar strzykawki doustnej (mL)
5-6	0,1	0,5	0,2	0,5
7-9	0,15	0,3
10-12	0,2	0,45
13-15	0,3	0,6	1
16-19	0,35	0,7
20-24	0,45	0,9
25-29	0,5	1
30-34	0,6	1	1,25	3
35-39	0,7	1,5
40-49	0,9	1,75
50-59	1	2,25
60-69	1,25	3	2,5
70 lub więcej	1,5	3

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Dawkowanie

Postępująca rodzinna cholestaza wewnątrzwątrobowa (PFIC) Dawka początkowa wynosi 285 µg/kg mc. raz na dobę i może być zwiększona po 1-2 tygodniach do 285 µg/kg mc. dwa razy na dobę (podawana rano i wieczorem). Po 1-2 tygodniach dawkę można zwiększyć do 570 µg/kg mc. dwa razy na dobę, jeśli jest to klinicznie wskazane i pacjent toleruje taką dawkę. W tabeli 2 podano dawkę w ml roztworu, którą należy podać dla każdego zakresu masy ciała. W przypadku złej tolerancji należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania leku. Można próbować ponownie zwiększyć dawkę, jeśli pacjent toleruje taką dawkę. Maksymalna dawka dobowa dla pacjentów o masie ciała powyżej 50 kg wynosi 6 ml (57 mg). Tabela 2: Objętość dawki indywidualnej według masy ciała pacjenta: PFIC

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Dawkowanie

Masa ciała pacjenta (kg)	285 µg/kg	570 µg/kg
Objętość dawki podawanej raz na dobę lub dawkipodawanej dwa razy na dobę (ml)	Wielkośćdozownika (ml)	Objętość dawki podawanej dwa razy na dobę (ml)	Wielkośćdozownika (ml)
3	0,1	0,5	0,2	0,5
4	0,1	0,25
5	0,15	0,3
od 6 do 7	0,2	0,4
od 8 do 9	0,25	0,5
od 10 do 12	0,35	0,6	1
od 13 do 15	0,4	0,8
od 16 do 19	0,5	1
od 20 do 24	0,6	1	1,25	3
od 25 do 29	0,8	1,5
od 30 do 34	0,9	2

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Dawkowanie

Masa ciała pacjenta (kg)	285 µg/kg	570 µg/kg
Objętość dawki podawanej raz na dobę lub dawki podawanej dwarazy na dobę (ml)	Wielkośćdozownika (ml)	Objętość dawki podawanej dwa razy na dobę (ml)	Wielkośćdozownika (ml)
od 35 do 39	1,25	3	2,25
od 40 do 49	1,25	2,75
od 50 do 59	1,5	3
od 60 do 69	2	3
od 70 do 79	2,25	3
80 lub więcej	2,5	3

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Dawkowanie

Należy rozważyć alternatywne leczenie u pacjentów, u których nie obserwowano korzyści z leczenia po 3 miesiącach ciągłego codziennego leczenia maraliksybatem. Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki należy pominąć dawkę i powrócić do następnego zaplanowanego przyjęcia dawki. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Maraliksybatu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease , ESRD) wymagających hemodializy. Maraliksybat ma minimalne stężenia w osoczu i nieznaczne wydalanie nerkowe (patrz punkt 5.2). ALGS: Nie jest konieczna modyfikacja dawki. PFIC: Maksymalna zalecana dawka produktu Livmarli u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny CrCl ≥30 i < 60 ml/min) wynosi 285 µg/kg mc. dwa razy na dobę, ze względu na zawartość glikolu propylenowego.

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Dawkowanie

Produkt leczniczy Livmarli nie powinien być podawany pacjentom z PFIC i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny CrCl <30 ml/min.) (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Maraliksybatu nie badano w wystarczającym stopniu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. ALGS: Ze względu na minimalne wchłanianie maraliksybatu nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Niemniej zaleca się bardzo dokładną kontrolę pacjentów ze schyłkową chorobą wątroby lub progresją do dekompensacji. PFIC: Maksymalna zalecana dawka produktu Livmarli u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wynosi 285 µg/kg dwa razy na dobę, ze względu na zawartość glikolu propylenowego. Produktu leczniczego Livmarli nie wolno stosować u pacjentów z PFIC i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Livmarli u niemowląt w wieku poniżej 2 miesięcy w przypadku ALGS lub w wieku poniżej 3 miesięcy w przypadku PFIC. Dane obecnie dostępne są opisane w punktach 4.8, 5.1 i 5.2 i dla tych grup wiekowych nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawkowania. ALGS (≥ 2 miesiąca życia): Nie jest konieczna modyfikacja dawki. PFIC (≥ 3 miesiąca życia): Maksymalna zalecana dawka produktu Livmarli u pacjentów z PFIC w wieku poniżej 5 lat wynosi 285 µg/kg mc., ze względu na zawartość glikolu propylenowego (patrz punkt 4.4). Szczególną uwagę należy zwrócić na dokładne obliczenie dawki produktu Livmarli oraz wyraźne przekazanie opiekunom i pacjentom instrukcji dawkowania w celu zminimalizowania ryzyka błędnego dawkowania i przedawkowania.

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Livmarli jest podawany doustnie za pomocą strzykawki doustnej przez opiekuna lub pacjenta przed posiłkiem (do 30 minut) lub z posiłkiem, rano w przypadku dawkowania raz na dobę lub rano i wieczorem w przypadku dawkowania dwa razy na dobę.. Nie badano mieszania roztworu doustnego produktu leczniczego Livmarli bezpośrednio z jedzeniem lub piciem przed podaniem i należy tego unikać. Do każdej butelki z produktem leczniczym Livmarli dołączone są trzy rozmiary strzykawek doustnych (0,5 mL, 1 mL i 3 mL). W Tabeli 1 i Tabeli 2 podano prawidłowy rozmiar strzykawki doustnej dla każdego zakresu masy ciała.

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z PFIC, u których występują ciężkie zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek w związku z możliwym ryzykiem działań toksycznych powodowanych przez substancję pomocniczą – glikol propylenowy (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Maraliksybat działa poprzez hamowanie transportera kwasów żółciowych w jelicie krętym (ang. ileal bile acid transporter , IBAT) i przerwanie krążenia jelitowo-wątrobowego kwasów żółciowych. Z tego powodu stany chorobowe, produkty lecznicze lub procedury chirurgiczne, które zaburzają perystaltykę przewodu pokarmowego lub krążenie jelitowo-wątrobowe kwasów żółciowych, w tym transport soli kwasów żółciowych do kanalików żółciowych, mogą zmniejszać skuteczność maraliksybatu. Z tego powodu nie oczekuje się, aby pacjenci z PFIC2, u których występuje całkowity brak lub brak czynności białka BSEP (ang. Bile Salt Export Pump, pompa eksportująca sole kwasów żółciowych) (tj. u pacjentów z podtypem BSEP3 PFIC2) reagowali na maraliksybat. Podczas przyjmowania maraliksybatu jako bardzo częste działanie niepożądane zgłaszano biegunkę (patrz punkt 4.8). Biegunka może prowadzić do odwodnienia.

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy regularnie monitorować w celu zapewnienia odpowiedniego nawodnienia podczas epizodów biegunki. Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłą biegunką wymagających podawania płynów dożylnych lub interwencji żywieniowej. U niektórych pacjentów otrzymujących maraliksybat obserwowano zwiększenie aktywności AlAT i AspAT (patrz punkt 4.8). U pacjentów należy kontrolować wyniki testów czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem i podczas leczenia maraliksybatem. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Livmarli zaleca się oznaczenie stężenia witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (ang. fat-soluble vitamin , FSV) (witaminy A, D, E) i międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio , INR), z kontrolą zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. W przypadku zdiagnozowania niedoboru FSV należy zalecić leczenie suplementacyjne.

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z PFIC z zaburzeniami zdolności metabolizowania i (lub) eliminacji glikolu propylenowego (np. pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek, pacjenci w wieku poniżej 5 lat) są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia działań toksycznych glikolu propylenowego podczas przyjmowania dużych dawek produktu Livmarli. U takich pacjentów zaleca się zmniejszenie dawki produktu Livmarli (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4 „Glikol propylenowy i potencjalne ryzyko działań toksycznych”); nie należy stosować produktu Livmarli w leczeniu pacjentów z PFIC z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek (patrz punkt 4.3). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Glikol propylenowy i potencjalne ryzyko działań toksycznych Ten produkt leczniczy zawiera 364,5 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdym mL roztworu doustnego. ALGS: podanie dawki 380 µg/kg mc. raz na dobę produktu Livmarli spowoduje narażenie na działanie glikolu propylenowego w dawce do 17 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

PFIC: Podanie dawki 285 µg/kg mc. dwa razy na dobę produktu Livmarli spowoduje narażenie na działanie glikolu propylenowego w dawce do 26 mg/kg mc./dobę, a podanie dawki 570 µg/kg mc. dwa razy na dobę produktu Livmarli spowoduje narażenie na działanie glikolu propylenowego w dawce do 50 mg/kg mc./dobę. Przy ocenie potencjalnego ryzyka działań toksycznych glikolu propylenowego, zwłaszcza u pacjentów z ograniczoną zdolnością metabolizowania lub wydalania glikolu propylenowego, należy wziąć pod uwagę całkowite ilości glikolu propylenowego ze wszystkich leków i suplementów diety, w tym roztworu doustnego Livmarli (np. u pacjentów w wieku poniżej 5 lat lub osób ze zmniejszoną czynnością nerek lub wątroby) (patrz punkty 4.2 i 4.3). Jednoczesne podawanie z jakimkolwiek substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może zwiększać ryzyko działań toksycznych glikolu propylenowego. Zdarzenia niepożądane związane z potencjalnym działaniem toksycznym glikolu propylenowego to np.

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

hiperosmolalność (z kwasicą mleczanową lub bez kwasicy mleczanowej), zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostrą niewydolność nerek; kardiotoksyczność (arytmia, niedociśnienie); depresję ośrodkowego układu nerwowego (depresja, śpiączka, drgawki), depresję oddechową, duszność; zaburzenia czynności wątroby; reakcję hemolityczną (hemoliza wewnątrznaczyniowa) i hemoglobinurię; lub zaburzenia wielonarządowe. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych możliwego działania toksycznego glikolu propylenowego. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W oparciu o badania in vitro maraliksybat jest inhibitorem OATP2B1. Nie można wykluczyć zmniejszenia wchłaniania substratów OATP2B1 (np. fluwastatyna lub rozuwastatyna) po podaniu doustnym w wyniku hamowania OATP2B1 w żołądku i jelitach. W razie konieczności należy rozważyć kontrolowanie działania substratów OATP2B1. W oparciu o badania in vitro maraliksybat jest również inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu nie można wykluczyć zwiększenia stężenia substratów CYP3A4 w osoczu (np. midazolam, symwastatyna) i zalecane jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania takich związków. Maraliksybat, będący inhibitorem wchłaniania kwasów żółciowych, nie był w pełni oceniany w zakresie możliwych interakcji z kwasem żółciowym o nazwie kwas ursodeoksycholowy (ang. ursodeoxycholic acid , UDCA).

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Interakcje

Maraliksybat jest wchłaniany w minimalnym stopniu, nie ulega znacznemu metabolizmowi i nie jest substratem transporterów substancji czynnych. Z tego względu nie wiadomo, czy inne jednocześnie stosowane produkty lecznicze mają wpływ na dyspozycję maraliksybatu. Maraliksybat nie hamuje ani nie indukuje cytochromu P450 u pacjentów. Z tego powodu nie przewiduje się, aby maraliksybat wpływał na dyspozycję jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na drodze tych mechanizmów.

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania maraliksybatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie przewiduje się wpływu na płód w okresie ciąży, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na maraliksybat jest minimalna. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Livmarli w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie przewiduje się wpływu na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na maraliksybat u kobiet karmiących piersią jest minimalna. Ze względu na zawartość glikolu polipropylenowego, w celu zachowania ostrożności, zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Livmarli w okresie karmienia piersią. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu maraliksybatu na płodność.

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego wpływu na płodność lub reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Livmarli nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Ponad 280 pacjentów z cholestatycznymi chorobami wątroby w wieku od jednego miesiąca do 24 lat było leczonych maraliksybatem w prowadzonych metodą ślepej próby i otwartych badaniach klinicznych, w tym 94 pacjentów z ALGS leczonych przez okres do 5 lat i 134 pacjentów z PFIC leczonych przez okres do 7 lat. Profil bezpieczeństwa maraliksybatu jest spójny we wszystkich wskazaniach i grupach wiekowych. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z ALGS w wieku powyżej 12 miesięcy była biegunka (36,0%), a następnie ból brzucha (29,1%). Biegunka (27,7%) i ból brzucha (6,4%) również były najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z PFIC w wieku powyżej 12 miesięcy. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym u pacjentów z ALGS w wieku poniżej 12 miesięcy była biegunka (20,0%). U pacjentów z PFIC w wieku poniżej 12 miesięcy również biegunka (23,5%) była najczęstszą reakcją niepożądaną.

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W przypadku pacjentów z ALGS profil bezpieczeństwa stosowania maraliksybatu jest oparty na zbiorczej analizie danych z przeglądu 5 badań klinicznych z udziałem pacjentów (n=86) w wieku od 1 do 17 lat (mediana 5 lat), mediana czasu ekspozycji wynosiła 2,5 roku (zakres: od 1 dnia do 5,5 roku). W przypadku pacjentów z PFIC profil bezpieczeństwa opiera się głównie na analizie danych z badania zasadniczego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem pacjentów z PFIC i z dodatkowego badania otwartego (n=93, z 88 pacjentami leczonymi zalecaną dawką maraliksybatu). Pacjenci leczeni maraliksybatem byli w wieku od jednego roku do 17 lat (mediana 4 lata); mediana czasu trwania ekspozycji wynosiła 83,5 tygodnia (zakres: od 1,7 do 177,1 tygodnia).

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Działania niepożądane

Dodatkowe dowody dotyczące długotrwałego bezpieczeństwa zostały zebrane w przypadku stosowania mniejszej dawki maraliksybatu (≥266 µg/kg mc./dobę) w badaniu klinicznym II fazy (LUM001-501) i w otwartym długoterminowym badaniu obserwacyjnym (MRX-800; całkowity czas ekspozycji wynosił do 7 lat). W grupie wiekowej poniżej pierwszego roku życia 17 pacjentów z ALGS i 10 pacjentów z PFIC było leczonych zalecanymi dawkami maraliksybatu (patrz punkt 5.1). W tabeli 3 przedstawiono działania niepożądane zgłoszone na podstawie tych analiz. Działania niepożądane u pacjentów leczonych maraliksybatem zestawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i częstości występowania. Częstość jest zdefiniowana następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Działania niepożądane

Tabela 3: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z ALGS i PFIC

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka
Ból brzucha
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych	Często	Zwiększenie aktywności AlATi AspAT

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Wszystkie zgłoszone przypadki biegunki miały nasilenie łagodne do umiarkowanego; u 1 pacjenta z ALGS zgłoszono ciężkie działanie niepożądane w postaci bólu brzucha. Żadne działania niepożądane związane z biegunką lub bólem brzucha nie miały poważnego nasilenia. Biegunka i ból brzucha w większości przypadków występowały w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Zarówno w przypadku pacjentów z ALGS, jak i pacjentów z PFIC mediana czasu trwania biegunki i bólu brzucha wynosiła mniej niż 1 tydzień. Nie obserwowano związku pomiędzy dawką a odpowiedzią w zakresie częstości występowania biegunki lub bólu brzucha. Leczenie przerwano lub zmniejszono dawkę z powodu działań niepożądanych ze strony żołądka i jelit u 4 (4,7%) pacjentów z ALGS i 3 (6,4%) pacjentów z PFIC i prowadziło do złagodzenia lub ustąpienia działań niepożądanych.

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Działania niepożądane

Jeden pacjent z PFIC (2,1%) z łagodną biegunką przerwał leczenie; poza tym nie żaden pacjent nie przerwał stosowania produktu leczniczego Livmarli z powodu żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych. Jeśli biegunka i (lub) ból brzucha utrzymują się i nie znaleziono żadnej innej przyczyny, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Należy monitorować stan pacjenta pod kątem odwodnienia i natychmiast leczyć. W przypadku przerwania podawania produktu leczniczego Livmarli, stosowanie produktu leczniczego Livmarli można ponownie rozpocząć w zależności od tolerancji, gdy biegunka lub ból brzucha ulegną złagodzeniu (patrz punkt 4.2). Zwiększenia aktywności AlAT i AspAT, którym częściowo towarzyszyło zwiększenie stężenia bilirubiny, miały w większości charakter przejściowy i były łagodne lub umiarkowane. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Maraliksybat jest wchłaniany z przewodu pokarmowego w minimalnych ilościach i nie oczekuje się przedawkowania w przypadku dużych stężeń substancji czynnej w osoczu. Pojedyncze dawki do 500 mg, które są około 18-krotnie większe niż zalecana dawka, były podawane zdrowym dorosłym i nie powodowały żadnych działań niepożądanych. Produkt leczniczy Livmarli zawiera glikol propylenowy; przedawkowanie produktu może spowodować przedawkowanie glikolu propylenowego (patrz punkt 4.4). W przypadku przedawkowania należy wdrożyć ogólne leczenie podtrzymujące i monitorować pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych objawów toksyczności spowodowanej przez glikol propylenowy (patrz punkt 4.4). W przypadku przedawkowania glikol propylenowy można usunąć z organizmu poprzez dializę..

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach dróg żółciowych i wątroby, inne leki stosowane w chorobach dróg żółciowych. Kod ATC: A05AX04 Mechanizm działania Maraliksybat jest wchłanianym w minimalnym stopniu, odwracalnym, silnym, selektywnym inhibitorem transportera kwasów żółciowych w jelicie krętym (ang. ileal bile acid transporter , IBAT). Maraliksybat działa miejscowo w dystalnym odcinku jelita krętego, gdzie zmniejsza wychwyt zwrotny kwasów żółciowych i zwiększa klirens kwasów żółciowych przez jelito grube, co prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasów żółciowych w surowicy. Skuteczność kliniczna u pacjentów z ALGS Skuteczność maraliksybatu u pacjentów z ALGS oceniano w 48-tygodniowym badaniu, które obejmowało 18-tygodniową fazę wstępną prowadzoną metodą otwartej próby z podawaniem substancji czynnej, 4-tygodniową fazę typu withdrawal prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją oraz długoterminową fazę prowadzoną metodą otwartej próby stanowiącą przedłużenie badania.

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Włączono 31 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z ALGS z cholestazą i świądem, przy czym 90,3% pacjentów otrzymywało co najmniej jeden lek w celu leczenia świądu w momencie włączenia do badania (74,2% i 80,6% pacjentów otrzymujących odpowiednio ryfampicynę i kwas ursodeoksycholowy). Jednoczesne stosowanie tych leków w trakcie badania było dozwolone, jednak modyfikacja dawek była zakazana przez pierwsze 22 tygodnie. U wszystkich pacjentów ALGS występował z powodu mutacji JAGGED1. Kryteria wyłączenia z badania obejmowały chirurgiczne przerwanie krążenia jelitowo-wątrobowego, jakikolwiek stan chorobowy obecnie lub w przeszłości, o którym wiadomo, że wpływa na wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków, w tym metabolizm soli żółciowych w jelitach, oraz przewlekłą biegunkę wymagającą podawanie płynów dożylnych lub interwencji żywieniowej.

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po początkowym 5-tygodniowym okresie zwiększania dawki pacjentom podawano metodą otwartej próby leczenie maraliksybatem w dawce 380 µg/kg mc. raz na dobę przez 13 tygodni. Dwóch pacjentów przerwało leczenie podczas tej pierwszej 18-tygodniowej otwartej fazy wstępnej. 29 pacjentów, którzy ukończyli fazę wstępną prowadzoną metodą otwartej próby, zrandomizowano do kontynuacji leczenia maraliksybatem lub otrzymywania dopasowanego placebo (n = 16 placebo, n = 13 maraliksybat) w trakcie 4-tygodniowej fazy typu withdrawal prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją w tygodniach 19-22. Wszystkich 29 pacjentów ukończyło fazę typu withdrawal prowadzoną metodą ślepej próby z randomizacją. Następnie wszyscy pacjenci otrzymywali w otwartej próbie maraliksybat w dawce 380 µg/kg mc. raz na dobę przez okres do 48 tygodni. U pacjentów, którzy zmienili leczenie z placebo, schemat zwiększania dawki był podobny do początkowego schematu zwiększania dawki.

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku zrandomizowanych pacjentów wynosiła 5 lat (zakres: od 1 do 15 lat) i 66% stanowili pacjenci płci męskiej. Średnie wartości (odchylenie standardowe, standard deviation [SD]) parametrów w testach czynnościowych wątroby w punkcie początkowym przedstawiały się następująco: stężenie kwasów żółciowych w surowicy (ang. serum bile acids , sBA) 280 (213) µmol/L, aktywność aminotransferazy asparaginianowej (ang. aspartate aminotransferase , AspAT) 158 (68) U/L, aktywność aminotransferazy alaninowej (ang. alanine transaminase , AlAT) 179 (112) U/L, aktywność gamma-glutamylotransferazy (ang. gamma glutamyl transferase , GGT) 498 (399) U/L i stężenie bilirubiny całkowitej (ang. total bilirubin , TB) 5,6 (5,4) mg/dL. Kwasy żółciowe w surowicy (sBA) Obserwowano statystycznie znamienne średnie (SD) zmniejszenie sBA w porównaniu z wartościami początkowymi równe 88 (120) i 96 (166,6) μmol/L w tygodniu 18 i tygodniu 48, gdy pacjentom podawano maraliksybat.

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Na koniec fazy kontrolowanej placebo wykazano statystycznie znamienną średnią różnicę obliczoną metodą najmniejszych kwadratów między maraliksybatem i placebo w zakresie zmiany stężenia sBA od tygodnia 18 do tygodnia 22 (-114 [48,0] µmol/L; p = 0,025). Gdy pacjenci z grupy placebo ponownie rozpoczęli leczenie maraliksybatem po zakończeniu fazy typu withdrawal , stężenie sBA zmniejszyło się do wartości obserwowanych uprzednio podczas leczenia maraliksybatem (patrz rycina 1). Faza typu withdrawal kontrolowana placebo Tydzień BL N Zmiana względem punktu początkowego, ** p < 0,01;  p < 0,001 MRX-PBO-MRX (N = 16) MRX-MRX-MRX (N = 13) MRX w porównaniu z PBO od tygodnia 18 do tygodnia 22, p = 0,0254

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia (SE) zmiana względem punktu początkowego w zakresie stężenia sBA (µmol/L) Rycina 1: Średnia (± SE) zmiana sBA od punktu początkowego do tygodnia 48, wszyscy pacjenci MRX = maraliksybat; PBO = placebo; SE = błąd standardowy (ang. standard error ); BL = punkt początkowy (ang. baseline ) Świąd Nasilenie świądu oceniono w ogólnej populacji badania (n = 31), mierząc je za pomocą wyniku w skali oceny nasilenia świądu dokonywanej przez obserwatora (ang. Itch Reported Outcome Observer , ItchRO[Obs]). Skala ItchRO jest zwalidowaną skalą od 0 do 4 wypełnianą przez opiekunów (0 =brak do 4 =bardzo silny), przy czym wykazano, że zmiany ≥ 1,0 są klinicznie istotne. Mierzono zmiany w zakresie nasilenia świądu między uczestnikami leczonymi maraliksybatem a uczestnikami leczonymi placebo w fazie typu withdrawal z randomizacją oraz zmiany względem punktu początkowego do tygodnia 18 i do tygodnia 48. Średni wynik w skali ItchRO(Obs) w punkcie początkowym wynosił 2,9.

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którym podawano maraliksybat, obserwowano klinicznie istotną zmianę i statystycznie znamienne zmniejszenie wyniku w skali ItchRO(Obs) wynoszące odpowiednio -1,7 i -1,6 punktu od punktu początkowego do tygodnia 18 i 48. Podczas fazy typu withdrawal z randomizacją i grupą kontrolną placebo u pacjentów, którym podawano maraliksybat, zmniejszenie nasilenia świądu utrzymywało się, natomiast u pacjentów z grupy placebo nasilenie świądu powróciło do wartości początkowych. Średnia różnica między maraliksybatem a placebo obliczona metodą najmniejszych kwadratów w zakresie nasilenia świądu od tygodnia 18 do tygodnia 22 (-1,5 [0,3]; 95% CI: -2,1 do -0,8; p < 0,0001; patrz rycina 2) była statystycznie znamienna. Po wznowieniu leczenia maraliksybatem u pacjentów z grupy placebo nastąpiło zmniejszenie nasilenia świądu do tygodnia 28. U pacjentów, którym podawano maraliksybat, zmniejszenie nasilenia świądu utrzymywało się do 48 tygodnia.

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Faza typu withdrawal kontrolowana placebo Tydzień BL N Zmiana od punktu początkowego, ‡ p < 0,0001 MRX-PBO-MRX (N = 16) MRX-MRX-MRX (N = 13) MRX w porównaniu z PBO od tygodnia 18 do tygodnia 22, p = 0,0001

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia (SE) zmiana wyniku w skali ItchRO(Obs) od punktu początkowego Rycina 2: Średnia tygodniowa zmiana wyniku porannego nasilenia świądu w skali ItchRO(Obs) od punktu początkowego w grupie leczenia z randomizacją w czasie, do tygodnia 48, wszyscy pacjenci MRX = maraliksybat; PBO = placebo; SE = błąd standardowy (ang. standard error ); BL = punkt początkowy (ang. baseline ) Obserwowano różnego stopnia zmniejszenie stężenia cholesterolu i nasilenia kępek żółtych podczas leczenia maraliksybatem. Oczekuje się, że mechanizm działania maraliksybatu w celu zapobiegania wychwytu zwrotnego kwasów żółciowych jest podobny we wszystkich grupach wiekowych. Dowody skuteczności u pacjentów z ALGS w wieku poniżej 12 miesięcy są ograniczone. W badaniu jednoramiennym prowadzonym metodą otwartej próby, u 8 pacjentów w wieku od 2 do 10 miesięcy z ALGS, zmiana w zakresie nasilenia świądu oceniona przez klinicystę za pomocą skali Clinician Scratch Scale (w przypadku której 0=brak, a 4=uszkodzenie skóry, krwotok i widoczne bliznowacenie) w tygodniu 13 wynosiła średnio (SD; mediana; zakres) -0,2 (1,91; -1,0; -3,0 do 3,0) oraz w zakresie średniego stężenia sBA wynosiła (SD; mediana; zakres) -88,91 µmol/l (113,348; -53,65; -306,1 do 14,4).

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U dwóch pacjentów uzyskano poprawę zarówno w zakresie nasilenia świądu, jak i stężenia sBA. Skuteczność kliniczna u pacjentów z PFIC Skuteczność maraliksybatu oceniano w 26-tygodniowym randomizowanym badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo (MRX-502). W badaniu uczestniczyło dziewięćdziesięciu trzech pacjentów z rozpoznaniem PFIC na podstawie dokumentacji cholestazy wewnątrzwątrobowej z utrzymującym się świądem i nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby i (lub) dowodami postępującej choroby wątroby w wieku >12 miesięcy i <18 lat. Pacjenci byli poddani genotypowaniu w celu potwierdzenia typu PFIC. Uporczywy świąd zdefiniowano jako trwający >6 miesięcy ze średnim wynikiem świądu w skali ItchRO[Obs] równym lub większym niż 1,5 w ciągu 4 tygodni poprzedzających rozpoczęcie leczenia.

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wykluczono pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby, występującą w wywiadzie lub obecną jakąkolwiek chorobą, o której wiadomo, że zakłóca wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków, w tym metabolizm soli kwasów żółciowych w jelitach oraz pacjentów z przewlekłą biegunką wymagających dożylnego podawania płynów lub interwencji żywieniowej. Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej maraliksybat w dawce 570 µg/kg mc. (N=47) lub placebo doustnie (n=46) dwa razy na dobę przez 26 tygodni z początkowym okresem zwiększania dawki wynoszącym 4–6 tygodni, zaczynając od dawki 142 µg/kg mc. dwa razy na dobę. 26-tygodniowy okres badania został zakończony przez 92,5% pacjentów (44/47 w grupie maraliksybatu i 42/46 w grupie placebo), z 7 przypadkami przerwania udziału w badaniu (4 przypadki wycofania zgody, 1 przypadek działań niepożądanych w postaci łagodnej biegunki, 1 przeszczep wątroby i 1 przypadek progresji choroby).

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy ukończyli badanie zasadnicze, kwalifikowali się do przystąpienia do otwartego badania dodatkowego (MRX- 503). Punkty końcowe skuteczności w zasadniczym badaniu obejmowały zmiany nasilenia świądu, stężenia kwasów żółciowych w surowicy, wyników prób wątrobowych i wzrostu. Punkty końcowe skuteczności oceniano u pacjentów z wynikami badań genetycznych zgodnymi z biallelicznymi wariantami żółciowymi powodującymi PFIC (n=64): ABCB11 /BSEP (PFIC2) n=31; ATP8B1 /FIC1 (PFIC1) n=13; ABCB4 /MDR3 (PFIC3) n=9; TJP2 (PFIC4) n=7; MYO5B (PFIC 6) n=4. W badaniu uczestniczyło więcej pacjentów płci żeńskiej (53,1%), a średni wiek wynosił 4,6 roku z zakresem od jednego roku do 15 lat. Większość pacjentów w czasie rozpoczęcia leczenia stosowała stabilną dawkę kwasu ursodeoksycholowego (89,1%) lub ryfampicyny (51,6%).

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia wyjściowa (odchylenie standardowe [SD]) parametrów prób wątrobowych była następująca: stężenie kwasów żółciowych w surowicy 263 (143) μmol/l, AspAT 113 (82) U/l, AlAT 107 (87) U/l i całkowita bilirubina (TB) 69,8 (70,1) µmol/l, bilirubina bezpośrednia (DB) 50,6 (52,4) µmol/l. Średnia (SD) średniej wyjściowej porannej wartości wskaźnika nasilenia świądu w skali ItchRO[Obs] wynosiła 2,8 (0,87). Nie zaobserwowano znaczących różnic między grupami leczonymi w zakresie charakterystyki wyjściowej lub parametrów choroby. Stężenie kwasów żółciowych w surowicy (ang. serum bile acids, sBA) Średnia zmiana całkowitego stężenia kwasów żółciowych w surowicy pomiędzy grupami otrzymującymi maraliksybat i placebo od wartości wyjściowej do średniej z tygodni 18, 22 i 26 była statystycznie istotna ze średnią zmianą wyznaczoną metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do placebo wynoszącą -160 µmol/l (95% CI: -220,8, -100,0) (Rycina 3).

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 3: Obserwowane średnie stężenie kwasów żółciowych w surowicy w czasie u pacjentów +3 (-42,3, 48,1) Maraliksybat w porównaniu do placebo -160 (-220,8, -100,0) p<0,0001 -157 (-200,3, -114,7) Maraliksybat Tydzi WW Maraliksybat Placebo T 2 T 6 T 10 Placebo T 14 T 18 T 22 T 26

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie kwasów żółciowych w surowicy (µmol/l) z PFIC 1, 2, 3, 4 i 6 (badanie MRX-502) eń WW=wartość wyjściowa; T=tydzień. Przedstawione są wartości obserwowane. Przedstawione statystyki są średnimi wartościami z tygodni 18, 22 i 26 z zastosowaniem jednakowo ważonej średniej z 3 indywidualnych szacunkowych wartości specyficznych dla wizyty uzyskanych z modelu mieszanego dla ponownych pomiarów (ang. mixed model for repeated measures, MMRM) ze zmianą od wartości wyjściowej jako zmienną zależną i ustalonymi skutkami kategorycznymi grupy leczonej, typu PFIC, wizyty analizy i interakcja leczenia według wizyty, jak również ciągłych stałych współzmiennych wyniku wyjściowego i interakcji wyniku wyjściowego według wizyty. Przedstawiono szacunkowe średnie uzyskane metodą najmniejszych kwadratów i przedział ufności 95%.

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów z odpowiedzią w zakresie stężenia kwasu żółciowego w surowicy wynosił 45,5% w przypadku uczestników otrzymujących maraliksybat i 6,5% w przypadku uczestników otrzymujących placebo, różnica (95% CI): 39,0% (16,5%, 58,2%). Pacjentów z odpowiedzią w zakresie stężenia kwasów żółciowych w surowicy zdefiniowano jako uczestnika ze średnim stężeniem kwasów żółciowych wynoszącym <102 µmol/l (dotyczy tylko przypadków, gdy początkowe stężenie kwasów żółciowych wynosiło ≥102 µmol/l) LUB wynoszącym ≥75% średniej redukcji w stosunku do wartości wyjściowej. W celu określenia odpowiedzi wykorzystano średnią wartość stężenia kwasów żółciowych w surowicy z tygodni 18, 22 i 26. Świąd Maraliksybat wykazał różnicę między grupami otrzymującymi maraliksybat i placebo w odniesieniu do średniej zmiany porannego wyniku nasilenia w skali ItchRO(obs) między wartością wyjściową a tygodniami 15–26, przy średniej zmianie najmniejszych kwadratów w stosunku do placebo wynoszącej -1,200 (95% CI: -1,727, -0,674; Rysunek 4).

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

-0,610 (-1,000, -0,221) Maraliksybat w porównaniu do placebo -1,200 (-1,727, -0,674) p<0,0001 -1,811 (-2,178, -1,444) Maraliksybat Placebo Tydzie WW Maraliksybat Placebo T 6 T 10 T 14 T 18 T 22 T 26

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowane wyniki w skali ItchRO(Obs) Rycina 4: Obserwowane średnie poranne natężenie świądu w czasie u pacjentów z PFIC 1, 2, 3, 4 i 6 (badanie MRX-502) ń WW=wartość wyjściowa; T=tydzień. Przedstawione są wartości obserwowane. Przedstawione statystyki są średnimi wartościami z tygodni 18, 22 i 26 z zastosowaniem jednakowo ważonej średniej z 3 indywidualnych szacunkowych wartości specyficznych dla wizyty uzyskanych z modelu mieszanego dla ponownych pomiarów (ang. mixed model for repeated measures, MMRM) ze zmianą od wartości wyjściowej jako zmienną zależną i ustalonymi skutkami kategorycznymi grupy leczonej, typu PFIC, wizyty analizy i interakcja leczenia według wizyty, jak również ciągłych stałych współzmiennych wyniku wyjściowego i interakcji wyniku wyjściowego według wizyty. Przedstawiono szacunkowe średnie uzyskane metodą najmniejszych kwadratów i przedział ufności 95%.

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4 przedstawia wyniki porównania wyników w skali ItchRO(Obs) między grupą otrzymującą maraliksybat a grupą otrzymującą placebo. Tabela 4: Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie świądu (badanie MRX-502)

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Typ pacjenta z odpowiedziąKategoria	Maraliksybat (n=33)	Placebo (n=31)
Pacjenci z odpowiedzią ItchRO(Obs); średni wynik ≤1 LUB zmiana w stosunku do wartości wyjściowej ≤-1,0
Pacjent z odpowiedzią (%)	63,6	25,8
Wartość p w porównaniu do różnicy placebo (95% CI)	0,0023	37,8 (11,3; 59,4)

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości p porównujące maraliksybat z grupami otrzymującymi placebo są obliczane przy użyciu testu Barnarda. Dokładne 95% przedziały ufności są oparte na statystyce wyników. Analizy eksploracyjne wykazały wyraźniejsze zmniejszenie (poprawę) średnich wyników zaburzeń snu w grupie leczonej maraliksybatem w porównaniu do grupy placebo. Analizy eksploracyjne wykazały poprawę stężenia bilirubiny podczas leczenia maraliksybatem (Tabela 5). Nieprawidłowe stężenie bilirubiny całkowitej w punkcie wyjściowym znormalizowane do tygodnia 26 u 40% (10/25) pacjentów przyjmujących maraliksybat w porównaniu do 0% (0/18) pacjentów w grupie placebo. W grupie leczonej maraliksybatem w porównaniu do grupy placebo zaobserwowano wyraźniejsze zwiększenie (poprawę) wartości „z” masy ciała (średnia zmiana LS w porównaniu do placebo wynosząca 0,227 (95% CI: 0,012, 0,442; tabela 5)).

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5: Wyniki prób wątrobowych i parametry wzrostu w grupie otrzymującej maraliksybat w porównaniu do grupy placebo w 26-tygodniowym okresie leczenia u uczestników z PFIC w badaniu zasadniczym (analizy eksploracyjne badania MRX- 502).

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy skuteczności	Placebo(n = 31)	Maraliksybat(n = 33)
Aminotransferaza alaninowa (U/l)
Pomiar wyjściowy (średni [SE])	127,3 (18,68)	87,8 (10,77)
Średnia zmiana LS od BL [SE] do tygodni 18-26	-7,0 (11,13)	9,7 (10,36)
Średnia różnica LS w porównaniu do placebo (95 % CI);		16,6 (-13,31, 46,60)
Aminotransferaza asparaginianowa (U/l)
Pomiar wyjściowy (średni [SE])	129,8 (18,12)	96,9 (9,57)
Średnia zmiana LS od BL [SE] do tygodni 18-26	-0,4 (14,91)	13,6 (14,05)
Średnia różnica LS w porównaniu do placebo (95 % CI);		14,1 (-26,57, 54,69)
Bilirubina całkowita (mol/l)
Pomiar wyjściowy (średni [SE])	69,1 (13,69)	70,4 (11,32)
Średnia zmiana LS od BL [SE] do tygodni 18-26	15,9 (12,37)	-18,3 (11,65)
Średnia różnica LS w porównaniu do placebo (95 % CI);		-34,3 (-68,06, -0,46)
Bilirubina bezpośrednia (mol/l)
Pomiar wyjściowy (średni [SE])	50,2 (10,28)	50,9 (8,40)
Średnia zmiana LS od BL [SE] do tygodni 18-26	13,5 (9,52)	-12,9 (8,97)
Średnia różnica LS w porównaniu do placebo (95 % CI);		-26,4 (-52,46, -0,26)
Wskaźnik punktowy z wzrostu
Pomiar wyjściowy (średni [SE])	-2,06 (0,27)	-2,08 (0,23)
Średnia zmiana LS od BL [SE] do tygodni 18-26	-0,13 (0,09)	0,08 (0,09)
Średnia różnica LS w porównaniu do placebo (95 % CI);		0,21 (-0,04, 0,5)
Wskaźnik punktowy z masy ciała
Pomiar wyjściowy (średni [SE])	-1,28 (0,24)	-1,75 (0,23)
Średnia zmiana LS od BL [SE] do tygodni 18-26	0,12 (0,08)	0,35 (0,07)
Średnia różnica LS w porównaniu do placebo (95 % CI);		0,23 (0,01, 0,4)

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

SE = błąd standardowy; LS = metoda najmniejszych kwadratów; CI = przedział ufności; BL = wartość wyjściowa. Wartości wyjściowe są wartościami obserwowanymi. Przedstawione statystyki są średnimi wartościami uzyskanymi metodą najmniejszych kwadratów z tygodni 18, 22 i 26 z zastosowaniem jednakowo ważonej średniej z 3 indywidualnych szacunkowych wartości specyficznych dla wizyty uzyskanych z modelu mieszanego dla ponownych pomiarów (ang. mixed model for repeated measures, MMRM) ze zmianą od wartości wyjściowej jako zmienną zależną i ustalonymi skutkami kategorycznymi grupy leczonej, typu PFIC, wizyty analizy i interakcja leczenia według wizyty, jak również ciągłych stałych współzmiennych wyniku wyjściowego i interakcji wyniku wyjściowego według wizyty. Spośród 64 pacjentów z badania zasadniczego (MRX-502) z wynikami badań genetycznych zgodnymi z wariantami żółciowymi powodującymi PFIC, 57 pacjentów zostało włączonych do analizy okresowej z trwającego otwartego badania dodatkowego (MRX-503).

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu leczenia maraliksybatem wynosiła 47,3 tygodnia (zakres: 4,1 tygodnia – 119,4 tygodnia). Maraliksybat wykazał utrzymanie działania terapeutycznego na stężenie kwasów żółciowych i bilirubiny w surowicy, a także na świąd. Wartości z wzrostu i masy ciała uległy dalszej poprawie. W otwartym badaniu bezpieczeństwa stosowania (MRX-801), prowadzonym w jednej grupie, z udziałem 10 pacjentów w wieku od jednego miesiąca do 11 miesięcy z PFIC (brak wymagania czynnego świądu), w 13 tygodniu u niektórych pacjentów obserwowano zmniejszenie stężenia kwasów żółciowych (sBA), bilirubiny całkowitej i bilirubiny bezpośredniej. Ponadto u dwóch pacjentów nastąpiło złagodzenie świądu. Wyjątkowe okoliczności Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego.

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Miejsce docelowe maraliksybatu znajduje się w świetle jelita cienkiego, tak więc oznaczanie stężenia maraliksybatu w osoczu nie jest konieczne ani istotne dla jego skuteczności. Maraliksybat jest wchłaniany w minimalnym stopniu, a stężenie w osoczu znajduje się często poniżej granicy wykrywalności (0,25 ng/mL) po podaniu dawki pojedynczej lub dawek wielokrotnych na poziomie dawki terapeutycznej. Biodostępność bezwzględna szacowana jest na < 1%. Wpływ posiłku Wchłanianie maraliksybatu jest stosunkowo większe w przypadku podawania na czczo i modyfikacja dawki ze względu na posiłek nie jest konieczna. Maraliksybat można przyjmować przed posiłkiem (do 30 minut) lub z posiłkiem (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Maraliksybat w dużym stopniu wiąże się (91%) z białkami osocza ludzkiego in vitro .

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu klinicznym ADME, w którym podawano znakowany [ 14 C] maraliksybat, radioaktywność w krwi krążącej była poniżej poziomu wykrywalności w każdym punkcie czasowym. Nie stwierdzono widocznej kumulacji maraliksybatu. Metabolizm Nie wykryto metabolitów w osoczu, maraliksybat ulega również minimalnemu metabolizmowi w przewodzie pokarmowym. Eliminacja Maraliksybat jest głównie eliminowany w kale jako niemetabolizowany związek macierzysty, przy czym 0,066% podanej dawki było wydalane z moczem. Szczególne grupy pacjentów Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce maraliksybatu w zależności od wieku, płci lub rasy. Zaburzenia czynności wątroby Badania kliniczne maraliksybatu obejmowały pacjentów z ALGS i z PFIC z pewnego rodzaju zaburzeniami wątroby. U większości pacjentów występował pewien stopień zaburzeń czynności wątroby, określony na podstawie klasyfikacji NCI-ODWG, z powodu choroby.

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Niemniej obecnie nie jest jasne, czy stosowanie tej klasyfikacji jest odpowiednie u pacjentów z chorobą cholestatyczną w celu przewidywania wpływu na farmakokinetykę związku. Maraliksybat jest wchłaniany w minimalnym stopniu, a dane z badań na zwierzętach wskazują, że bardzo małe stężenie w osoczu wynika ze słabego wchłaniania, a nie efektu pierwszego przejścia w wątrobie, a stężenie maraliksybatu w osoczu nie było zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zgodnie z klasyfikacją NCI-ODWG. Niemniej farmakokinetyka maraliksybatu nie była systematycznie badana u pacjentów klasyfikowanych zgodnie z klasyfikacją Childa-Pugha) (pacjenci z marskością wątroby i objawami dekompensacji). Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki maraliksybatu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek lub pacjentów wymagających hemodializy.

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Niemniej nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności nerek miały wpływ na farmakokinetykę maraliksybatu z powodu małej ekspozycji ogólnoustrojowej i braku wydalania z moczem.

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, wtórnych badań farmakologicznych , badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, płodności, toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa oraz toksycznego wpływu na młode zwierzęta, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glikol propylenowy (E1520) Wersenian disodowy Sukraloza Aromat winogronowy Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. Po pierwszym otwarciu Po pierwszym otwarciu butelki produkt leczniczy należy zużyć w ciągu 130 dni, przechowując w temperaturze poniżej 30°C. Po upływie tego okresu butelkę i jej zawartość należy wyrzucić, nawet jeśli nie jest pusta. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 30 mL butelka z PET koloru bursztynowego z wbudowanym łącznikiem z LDPE i zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci z HDPE z wkładką piankową, zawierająca 30 mL roztworu doustnego.

CHPL leku Livmarli, roztwór doustny, 9,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania: Każde opakowanie zawiera jedną 30 mL butelkę z dołączonymi trzema strzykawkami doustnymi wielokrotnego użytku (0,5 mL, 1 mL i 3 mL) z następującymi podziałkami:  0,5 mL strzykawka polipropylenowa z białym tłokiem: oznaczenia numeryczne co każde 0,1 mL, oznaczenia za pomocą długich kresek w odstępach co 0,05 mL oraz oznaczenia za pomocą krótkich kresek w odstępach co 0,01 mL.  1 mL strzykawka polipropylenowa z białym tłokiem: oznaczenia numeryczne co 0,1 mL.  3 mL strzykawka polipropylenowa z białym tłokiem: oznaczenia numeryczne w odstępach co każde 0,5 mL, oznaczenia za pomocą kresek w odstępach co każde 0,25 mL w zakresie od 0,5 mL do 3 mL. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Strzykawki doustne można płukać wodą, suszyć na powietrzu i używać ponownie przez 130 dni. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bylvay 200 mikrogramów kapsułki twarde Bylvay 400 mikrogramów kapsułki twarde Bylvay 600 mikrogramów kapsułki twarde Bylvay 1 200 mikrogramów kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Bylvay 200 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 200 mikrogramom odewiksybatu. Bylvay 400 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 400 mikrogramom odewiksybatu. Bylvay 600 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 600 mikrogramom odewiksybatu. Bylvay 1 200 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 1200 mikrogramom odewiksybatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Bylvay 200 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 0 (21,7 mm × 7,64 mm) z nieprzezroczystym wieczkiem w kolorze kości słoniowej i białym nieprzezroczystym korpusem; z czarnym nadrukiem „A200”.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Bylvay 400 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 3 (15,9 mm × 5,82 mm) z pomarańczowym nieprzezroczystym wieczkiem i białym nieprzezroczystym korpusem; z czarnym nadrukiem „A400”. Bylvay 600 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 0 (21,7 mm × 7,64 mm) z nieprzezroczystym wieczkiem i korpusem w kolorze kości słoniowej; z czarnym nadrukiem „A600”. Bylvay 1200 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 3 (15,9 mm × 5,82 mm) z pomarańczowym nieprzezroczystym wieczkiem i korpusem; z czarnym nadrukiem „A1200”.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Bylvay jest wskazany w leczeniu postępującej rodzinnej cholestazy wewnątrzwątrobowej (ang. progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC) u pacjentów w wieku od 6 miesięcy (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu PFIC. Dawkowanie Zalecana dawka odewiksybatu to 40 μg/kg mc. podawane doustnie raz na dobę rano. Odewiksybat można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Tabela 1 przedstawia moc i liczbę kapsułek, jakie należy przyjmować codziennie w zależności od masy ciała, aby uzyskać dawkę około 40 μg/kg mc. na dobę. Tabela 1: Liczba kapsułek produktu leczniczego Bylvay potrzebna do uzyskania dawki nominalnej 40 μg/kg mc. na dobę

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Liczba kapsułek 200 μg		Liczba kapsułek 400 μg
4 do <7,5	1	lub	nd.
7,5 do <12,5	2	lub	1
12,5 do <17,5	3	lub	nd.
17,5 do <25,5	4	lub	2
25,5 do <35,5	6	lub	3
35,5 do <45,5	8	lub	4
45,5 do <55,5	10	lub	5
≥55,5	12	lub	6

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Dawkowanie

Moc/liczba kapsułek wyróżniona pogrubioną czcionką jest zalecana na podstawie przewidywanej łatwości podawania. Zwiększanie dawki Po rozpoczęciu leczenia odewiksybatem u niektórych pacjentów może stopniowo zmniejszać się nasilenie świądu i stężenie kwasów żółciowych w surowicy. Jeśli po 3 miesiącach ciągłego leczenia nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi klinicznej, dawkę można zwiększyć do 120 μg/kg mc. na dobę (patrz punkt 4.4.). Tabela 2 przedstawia moc i liczbę kapsułek, jakie należy przyjmować codziennie w zależności od masy ciała, aby uzyskać dawkę około 120 μg/kg mc. na dobę, przy maksymalnej dawce dobowej równej 7 200 μg. Tabela 2: Liczba kapsułek produktu leczniczego Bylvay potrzebna do uzyskania dawki nominalnej 120 μg/kg mc. na dobę

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Liczba kapsułek 600 μg		Liczba kapsułek 1 200 μg
4 do <7,5	1	lub	nd.
7,5 do <12,5	2	lub	1
12,5 do <17,5	3	lub	nd.
17,5 do <25,5	4	lub	2
25,5 do <35,5	6	lub	3
35,5 do <45,5	8	lub	4
45,5 do <55,5	10	lub	5
≥55,5	12	lub	6

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Dawkowanie

Moc/liczba kapsułek wyróżniona pogrubioną czcionką jest zalecana na podstawie przewidywanej łatwości podawania. W przypadku pacjentów, którzy nie wykazują korzyści klinicznych po 6 miesiącach ciągłego codziennego leczenia odewiksybatem, należy rozważyć inne leczenie. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki odewiksybatu pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę jak najszybciej, ale tak aby nie przekroczyć jednej dawki na dobę. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania odewiksybatu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD), którzy wymagają hemodializy (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego (patrz punkty 5.1 i 5.2). Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z PFIC i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha). U takich pacjentów niezbędna może być dodatkowa kontrola pod kątem działań niepożądanych po podaniu odewiksybatu (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności odewiksybatu u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Bylvay jest przeznaczony do stosowania doustnego. Produkt leczniczy należy przyjmować rano, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). Większe kapsułki 200 μg i 600 μg należy otworzyć i wsypać ich zawartość do jedzenia lub do płynu, ale można je także połykać w całości.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Dawkowanie

Mniejsze kapsułki 400 μg i 1 200 μg należy połykać w całości, ale można je także otworzyć i wsypać ich zawartość do jedzenia lub do płynu. W przypadku połykania kapsułek w całości pacjent powinien przyjmować je rano i popijać szklanką wody. Podawanie w półpłynnych produktach spożywczych W przypadku otwierania kapsułek i wsypania ich zawartości na półpłynny produkt spożywczy pacjent powinien: • umieścić w miseczce niewielką ilość (30 ml/2 łyżki) półpłynnego produktu spożywczego (jogurt, mus jabłkowy, owsianka, puree z banana lub marchewki, budyń czekoladowy lub kleik ryżowy). Produkt spożywczy powinien mieć temperaturę pokojową lub być schłodzony; • przytrzymując kapsułkę za oba końce w pozycji poziomej, przekręcić je w przeciwnych kierunkach, by otworzyć kapsułkę i wysypać jej zawartość do miseczki.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Dawkowanie

Kapsułkę należy delikatnie postukać, aby wysypać całą zawartość; • powtórzyć powyższą czynność, jeśli w celu podania dawki konieczne jest użycie więcej niż jednej kapsułki; • delikatnie zmieszać łyżeczką zawartość kapsułki z półpłynnym produktem spożywczym; • przyjąć całą dawkę bezpośrednio po zmieszaniu. Mieszaniny nie wolno zostawiać na później; • po przyjęciu dawki wypić szklankę wody; • wyrzucić wszystkie puste kapsułki. Podawanie w płynach (wymaga stosowania strzykawki doustnej) W przypadku otwierania kapsułek i wsypania ich zawartości do płynu opiekun powinien: • trzymać kapsułkę za oba końce w pozycji poziomej, przekręcić je w przeciwnych kierunkach, by otworzyć kapsułkę i wysypać jej zawartość do małego kubka. Kapsułkę należy delikatnie postukać, aby wysypać całą zawartość; • powtórzyć powyższą czynność, jeśli w celu podania dawki konieczne jest użycie więcej niż jednej kapsułki; • dodać 1 łyżeczkę (5 ml) płynu odpowiedniego do wieku dziecka (na przykład mleko matki, mleko modyfikowane lub woda).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Dawkowanie

Pozostawić zawartość kapsułki w płynie na około 5 minut, aby umożliwić całkowite jej zwilżenie (zawartość kapsułki nie rozpuści się); • po 5 minutach umieścić całą końcówkę strzykawki doustnej w małym kubku. Powoli pociągnąć tłok strzykawki w górę, aby pobrać do strzykawki mieszaninę płynu i zawartości kapsułki. Delikatnie nacisnąć tłok ponownie w dół, aby wycisnąć mieszaninę płynu i zawartości kapsułki z powrotem do małego kubka. Powtórzyć czynność 2 do 3 razy, aby zapewnić całkowite wymieszanie zawartości kapsułki z płynem (zawartość kapsułki nie rozpuści się); • pobrać całą zawartość małego kubka do strzykawki, pociągając za tłok na końcu strzykawki; • umieścić końcówkę strzykawki w przedniej części jamy ustnej dziecka, między językiem a policzkiem, a następnie delikatnie nacisnąć tłok, aby wstrzyknąć mieszaninę płynu i zawartości kapsułki w miejsce pomiędzy językiem a policzkiem dziecka.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Dawkowanie

Nie wstrzykiwać mieszaniny płynu i zawartości kapsułki do tylnej części gardła dziecka, ponieważ może to spowodować odruch wymiotny lub zadławienie; • jeśli w małym kubku pozostaną resztki mieszaniny zawartości kapsułki i płynu, powtórzyć poprzednią czynność aż do podania całej dawki. Nie należy zostawiać mieszaniny na później; • dziecko powinno popić dawkę produktu leczniczego mlekiem matki, mlekiem modyfikowanym lub innym płynem odpowiednim do wieku dziecka; • wyrzucić wszystkie puste kapsułki.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mechanizm działania odewiksybatu wymaga zachowania jelitowo-wątrobowego krążenia kwasów żółciowych i transportu soli żółciowych do kanalików żółciowych włosowatych. Choroby, leki lub zabiegi chirurgiczne, które zaburzają perystaltykę przewodu pokarmowego albo jelitowo-wątrobowe krążenie kwasów żółciowych, w tym transport soli żółciowych do kanalików żółciowych włosowatych, mogą zmniejszać skuteczność działania odewiksybatu. Z tego względu, np. pacjenci z PFIC2 z całkowitym brakiem lub niewystarczającą czynnością białka pompy eksportu kwasów żółciowych (ang. Bile Salt Export Pump, BSEP) (tj. pacjenci z PFIC2 podtypu BSEP3), nie wykazują reakcji na odewiksybat. Brak jest danych lub istnieją tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące odewiksybatu w podtypach PFIC innych niż 1 i 2. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć okresowe badania czynności wątroby. Często zgłaszanym działaniem niepożądanym podczas leczenia odewiksybatem jest biegunka. Biegunka może prowadzić do odwodnienia. Należy regularnie kontrolować pacjentów, by zapewnić im odpowiednie nawodnienie podczas epizodów biegunki (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów otrzymujących odewiksybat obserwowano podwyższone wyniki badań czynności wątroby. W przypadku wszystkich pacjentów przed włączeniem produktu leczniczego Bylvay zaleca się ocenę wyników badań czynności wątroby (aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny całkowitej) razem z kontrolą zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. U pacjentów z podwyższonymi parametrami czynności wątroby należy rozważyć częstszą kontrolę.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wszystkich pacjentów przed włączeniem produktu leczniczego Bylvay zaleca się ocenę stężenia witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (witaminy A, D, E) oraz międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) razem z kontrolą zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. Leczenie odewiksybatem może wpływać na wchłanianie produktów leczniczych rozpuszczalnych w tłuszczach (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje zależne od transportera Odewiksybat jest substratem transportera wypływu, tj. glikoproteiny P (P-gp). U zdrowych dorosłych jednoczesne podawanie itrakonazolu, silnego inhibitora P-gp, prowadziło do większej o około 50-60% ekspozycji na odewiksybat w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 7 200 μg odewiksybatu. Wzrost ten nie jest istotny klinicznie. W warunkach in vitro nie stwierdzono żadnych innych potencjalnie istotnych interakcji zależnych od transportera (patrz punkt 5.2). Interakcje zależne od cytochromu P-450 W warunkach in vitro odewiksybat nie indukował enzymów CYP (patrz punkt 5.2). Badania in vitro wykazały, że odewiksybat jest inhibitorem CYP3A4/5 (patrz punkt 5.2). U zdrowych dorosłych jednoczesne stosowanie odewiksybatu zmniejszało pole pod krzywą (AUC) doustnego midazolamu (substratu CYP3A4) o 30% i ekspozycję na 1-OH-midazolam o mniej niż 20%, czego nie uważa się za istotne klinicznie.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań interakcji z UDCA ani ryfampicyną. W badaniu interakcji z zastosowaniem lipofilowego złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg), przeprowadzonym z udziałem dorosłych, zdrowych kobiet, jednoczesne stosowanie odewiksybatu nie miało wpływu na AUC lewonorgestrelu i powodowało zmniejszenie AUC etynyloestradiolu o 17 %, czego nie uważa się za klinicznie istotne. Nie przeprowadzono badań interakcji z zastosowaniem innych lipofilowych produktów leczniczych, dlatego nie można wykluczyć wpływu na wchłanianie innych produktów leczniczych rozpuszczalnych w tłuszczach. W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów otrzymujących odewiksybat obserwowano zmniejszone stężenie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Należy kontrolować stężenie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Interakcje

Nie oczekuje się żadnych różnic między populacją osób dorosłych a populacją dzieci i młodzieży.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny w trakcie leczenia produktem leczniczym Bylvay stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania odewiksybatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu Bylvay w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy odewiksybat lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Brak wystarczających danych dotyczących przenikania odewiksybatu do mleka zwierząt (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Bylvay, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak dostępnych danych dotyczących ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność lub reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Bylvay nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była biegunka, obserwowana u 7% pacjentów. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli wymieniono działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych u pacjentów z PFIC w wieku od 4 miesięcy do 25 lat (mediana 3 lata 7 miesięcy). Działania niepożądane uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3: Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z PFIC

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka, ból brzuchaa,biegunka krwotoczna, luźne stolce
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Hepatomegalia

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Działania niepożądane

a W tym ból w nadbrzuszu Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego Działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego występowały z 11% częstością u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Bylvay. Działania niepożądane w postaci biegunki, bólu brzucha i luźnych stolców trwały krótko, w większości przez ≤5 dni; mediana czasu do pierwszego wystąpienia wynosiła 16 dni. Wszystkie zgłaszane działania miały charakter łagodny do umiarkowanego i nie miały ciężkiego nasilenia. U dwóch pacjentów wystąpiło działanie niepożądane w postaci istotnej klinicznie biegunki, definiowanej jako biegunka utrzymująca się przez 21 dni lub dłużej bez innej etiologii, o ciężkim nasileniu, wymagająca hospitalizacji lub stanowiąca istotne zdarzenie natury medycznej, bądź której towarzyszyło odwodnienie wymagające doustnego lub dożylnego podawania płynów i (lub) zastosowania innej interwencji medycznej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Działania niepożądane

Przerwanie leczenia z powodu biegunki zgłoszono u 4% pacjentów, a odstawienie produktu leczniczego Bylvay z powodu biegunki u 1%. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie może powodować objawy wynikające ze zbyt dużego natężenia znanego działania farmakodynamicznego produktu leczniczego – głównie biegunkę i dolegliwości dotyczące układu pokarmowego. Maksymalna dawka podawana zdrowym osobom w ramach badań klinicznych wynosiła 10 000 μg odewiksybatu w pojedynczej dawce, czemu nie towarzyszyły żadne niepożądane skutki. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, a w razie konieczności leczenie wspomagające.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób dróg żółciowych i wątroby, inne leki stosowane w chorobach dróg żółciowych, kod ATC: A05AX05 Mechanizm działania Odewiksybat jest odwracalnym, silnym, selektywnym inhibitorem transportera kwasów żółciowych w jelicie krętym (ang. ileal bile acid transporter, IBAT). Działanie farmakodynamiczne Odewiksybat działa miejscowo w dystalnym odcinku jelita krętego, gdzie zmniejsza wychwyt zwrotny kwasów żółciowych i zwiększa klirens kwasów żółciowych przez jelito grube, co prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasów żółciowych w surowicy. Stopień zmniejszenia stężenia kwasów żółciowych w surowicy nie koreluje z ogólnoustrojową farmakokinetyką. Skuteczność kliniczna Skuteczność produktu leczniczego Bylvay u pacjentów z PFIC oceniano w ramach dwóch badań fazy III.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwsze z nich było 24-tygodniowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo u 62 pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem PFIC typu 1 lub 2. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej placebo albo odewiksybat w dawce 40 lub 120 μg/kg na dobę i stratyfikowano według typu PFIC (1 lub 2) i wieku (6 miesięcy do 5 lat, 6 do 12 lat i 13 do ≤18 lat). Z udziału wykluczono pacjentów z nieprawidłowymi wariacjami genu ABCB11 warunkującymi całkowity brak białka BSEP oraz pacjentów z aktywnością AlAT >10 × GGN lub stężeniem bilirubiny >10 × GGN. U 13% pacjentów przeprowadzano wcześniej zabiegi odprowadzania żółci. Po ukończeniu pierwszego badania pacjenci mogli wziąć udział w drugim, 72-tygodniowym badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym w pierwszym badaniu był odsetek pacjentów z co najmniej 70% zmniejszeniem stężenia kwasów żółciowych w surowicy na czczo lub ze stężeniem ≤70 µmol/l w tygodniu 24. Drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pozytywnych ocen świądu u pacjenta w ciągu 24 tygodni leczenia na podstawie skali wyników w ocenie obserwatora (ang. observer-reported outcome, ObsRO). Pozytywną ocenę świądu stanowił wynik ≤1 lub poprawa o co najmniej 1 punkt względem stanu wyjściowego. Oceny świądu przeprowadzano rano i wieczorem, stosując 5-punktową skalę (0-4). Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmianę od stanu wyjściowego do zakończenia leczenia pod względem wzrostu, parametrów snu (wg ObsRO) i aktywności AlAT. Mediana (zakres) wieku pacjentów w pierwszym badaniu wyniosła 3,2 (0,5 do 15,9) lat; 50% uczestników było płci męskiej, a 84% rasy białej. 27% pacjentów chorowało na PFIC typu 1, a 73% na PFIC typu 2.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie wyjściowym 81% pacjentów otrzymywało leczenie UDCA, 66% ryfampicyną, a 89% UDCA i (lub) ryfampicyną. Wyjściowe zaburzenia czynności wątroby według klasyfikacji Childa-Pugha były łagodne u 66% pacjentów i umiarkowane u 34% pacjentów. Wyjściowa średnia (SD) wartość eGFR wynosiła 164 (30,6) ml/min/1,73 m². Wyjściowa średnia (SD) aktywność AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny wynosiły odpowiednio: 99 (116,8) U/l, 101 (69,8) U/l i 3,2 (3,57) mg/dl. Wyjściowy średni (SD) wynik oceny świądu (zakres: 0-4) i stężenie kwasów żółciowych w surowicy były podobne u pacjentów otrzymujących odewiksybat (odpowiednio 2,9 [0,089] i 252,1 [103,0] µmol/l) oraz pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 3,0 [0,143] i 247,5 [101,1] µmol/l). Tabela 4 przedstawia porównanie kluczowych wyników dotyczących skuteczności pomiędzy odewiksybatem a placebo w pierwszym badaniu.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane te przedstawiono w formie graficznej dla 24-tygodniowego okresu leczenia na rycinie 1 (kwasy żółciowe w surowicy) i rycinie 2 (wyniki dotyczące drapania). Tabela 4: Porównanie kluczowych wyników dotyczących skuteczności odewiksybatu w porównaniu z placebo w 24-tygodniowym okresie leczenia u pacjentów z PFIC w pierwszym badaniu

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy dotyczący skuteczności	Placebo(N=20)	Odewiksybat
40 μg/kg mc.na dobę (N=23)	120 μg/kg mc.na dobę (N=19)	Ogółem (N=42)
Odsetek pacjentów ze zmniejszonym stężeniem kwasów żółciowych w surowicy na koniecleczenia
n (%)(95% CI)	0(0,00; 16,84)	10 (43,5)(23,19; 65,51)	4 (21,1)(6,05; 45,57)	14 (33,3)(19,57; 49,55)
Różnica odsetkawzględem placebo (95% CI)		0,44(0,22; 0,66)	0,21(0,02; 0,46)	0,33(0,09; 0,50)
Jednostronna wartość pa		0,0015	0,0174	0,0015
Odsetek pozytywnych ocen świądu w okresie leczenia
Odsetek	28,74	58,31	47,69	53,51
Różnica odsetka (SE) względem placebo(95% CI)b		28,23 (9,18)(9,83; 46,64)	21,71 (9,89)(1,87; 41,54)	24,97 (8,24)(8,45; 41,49)

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją pod względem typu PFIC. Wartości p dla grup dawek skorygowano pod względem liczebności. b Na podstawie średnich najmniejszych kwadratów z analizy modelu kowariancji z wyjściowymi wynikami świądu w dzień i w nocy jako zmiennymi towarzyszącymi oraz grupą leczenia i czynnikami stratyfikacyjnymi (typ PFIC i kategoria wiekowa) jako efektami stałymi. Rycina 1: Średnia (±SE) zmiana stężenia kwasów żółciowych w surowicy (µmol/l) w czasie względem punktu wyjściowego Mean (SE) of Change 0 4 8 12. Tygodnie 18 22 24

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia (SE) zmiana względem pun fr k o t m u w B y a j s ś e ci l o in w e ego 100 50 0 -50 -100 -150 -200 16 20. Weeks -250 Placebo N=20

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat 40 μg/kg/dobę N=23

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat 120 μg/kg/dobę N=19

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat wszystkie dawki N=42

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo 20	20	18	17	16	12	11
40 μg/kg mc. 23	21	21	20	15	14	17
120 μg/kg 19	19	16	16	11	11	15
Wszystkie 42	40	37	36	26	25	32

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów na dobę mc. na dobę dawki Rycina 2: Średnia (±SE) zmiana w skali nasilenia świądu (drapania) w czasie względem punktu wyjściowego 0.5 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 Średnia (SE) zmiana względem punktu wyjściowego Placebo N=20

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat 40 μg/kg/dobę Mean (SE) of Change from Baseline N=23

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat 120 μg/kg/dobę N=19

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat wszystkie dawki N=42 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Tygodnie

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

25. Weeks

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo 20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	18	18	17	17	17	16	15	15	15	15	13	12
40 μg/kg mc. 23	23	23	23	23	23	23	22	22	23	23	23	23	19	19	19	19	20	19	18	19	19	19	19	17
120 μg/kg mc. 19	19	19	19	19	19	19	19	19	18	18	18	18	16	16	16	16	16	16	16	16	16	16	15	14
Wszystkie 42	42	42	42	42	42	42	41	41	41	41	41	41	35	35	35	35	36	35	34	35	35	35	34	31

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów na dobę na dobę dawki Analogicznie do wyników dotyczących zmniejszenia świądu (drapania) odewiksybat zmniejszał również odsetek dni, gdy pacjent wymagał łagodzenia świądu, a także pomocy w zasypianiu i spania z opiekunem. Leczenie odewiksybatem wiązało się także z poprawą wyjściowych wyników badań czynnościowych wątroby (tabela 5). Przedstawiono także wpływ odewiksybatu na parametry wzrostu w ciągu 24 tygodni. Tabela 5: Porównanie wyników dotyczących skuteczności odewiksybatu w porównaniu z placebo w 24-tygodniowym okresie leczenia pod względem wzrostu i wątrobowych parametrów biochemicznych u pacjentów z PFIC w pierwszym badaniu

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy dotyczący skuteczności	Placebo(N=20)	Odewiksybat
40 μg/kg mc. na dobę(N=23)	120 μg/kg mc. nadobę (N=19)	Ogółem (N=42)
Aminotransferaza alaninowa (U/l) (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	76,9 (12,57)	127,7 (34,57)	89,1 (19,95)	110,2 (20,96)
Zmiana do tygodnia 24	3,7 (4,95)	-27,9 (17,97)	-25,3 (22,47)	-26,7 (13,98)
Średnia różnica w		-14,8 (16,63)	-14,9 (17,25)	-14,8 (15,05)
porównaniu z placebo	(-48,3; 18,7)	(-49,6; 19,9)	(-45,1; 15,4)
(95% CI)a
Aminotransferaza asparaginianowa (U/l) (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	90,2 (11,59)	114,2 (17,24)	96,0 (16,13)	106,0 (11,87)
Zmiana do tygodnia 24	4,7 (5,84)	-36,7 (12,21)	-27,0 (19,42)	-32,1 (11,02)
Bilirubina całkowita (µmol/l) (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	53,3 (12,97)	52,2 (10,13)	57,0 (18,05)	54,4 (9,75)
Zmiana do tygodnia 24	-9,6 (15,16)	-23,7 (9,23)	-19,3 (13,62)	-21,7 (7,92)
Wyniki standaryzowane wzrostu (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	-2,26 (0,34)	-1,45 (0,27)	-2,09 (0,37)	-1,74 (0,23)
Zmiana do tygodnia 24	-0,16 (0,10)	0,05 (0,11)	0,00 (0,16)	0,03 (0,09)
Średnia różnica w		0,32 (0,16)	0,15 (0,17)	0,24 (0,14)
porównaniu z placebo	(0,00; 0,65)	(-0,18; 0,48)	(-0,05; 0,53)
(95% CI)a
Wyniki standaryzowane masy ciała (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	-1,52 (0,32)	-0,74 (0,27)	-1,19 (0,35)	-0,94 (0,21)
Zmiana do tygodnia 24	0,10 (0,10)	0,29 (0,11)	0,15 (0,12)	0,22 (0,08)
Średnia różnica w		0,28 (0,14)	0,08 (0,15)	0,18 (0,13)
porównaniu z placebo	(-0,01; 0,57)	(-0,22; 0,37)	(-0,08; 0,44)
(95% CI)a

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie średnich najmniejszych kwadratów z modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów (ang. mixed model for repeated measures, MMRM) z wartością wyjściową jako zmienną towarzyszącą oraz grupą leczenia, wizytą, interakcją leczenie-wizyta, interakcją leczenie-wartość wyjściowa i czynnikami stratyfikacyjnymi (typ PFIC i kategoria wiekowa) jako efektami stałymi. Drugie badanie stanowi śródokresowe odcięcie danych z trwającego 72-tygodniowego badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby z udziałem pacjentów z PFIC otrzymujących produkt leczniczy Bylvay w dawce 120 μg/kg mc. na dobę. U 79 pacjentów (PFIC1 [22%], PFIC2 [51%], PFIC3 [5%] lub PFIC6 [1%]) otrzymujących dawkę 120 μg/kg mc. na dobę przez maksymalnie 48 tygodni zaobserwowano trwały wpływ na zmniejszenie stężenia kwasów żółciowych w surowicy oraz poprawę wyników świądu i aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny całkowitej.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród tych 79 pacjentów 45 poddano ocenie po upływie co najmniej 48 tygodni leczenia odewiksybatem, w tym 13 pacjentów z PFIC1, 30 z PFIC2, 1 pacjent z PFIC3 i 1 pacjent z PFIC6; odpowiednio 9, 21, 4 i 0 pacjentów nie ukończyło jeszcze 48 tygodni leczenia i nadal uczestniczyło w badaniu w momencie odcięcia danych. Łącznie 7 pacjentów z PFIC2 przerwało leczenie odewiksybatem przed upływem 48 tygodni. Poprawa wyników standaryzowanych wzrostu i masy ciała wskazuje na przyspieszenie wzrostu i możliwość odrobienia strat w tym zakresie u rosnących dzieci. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Bylvay w populacji dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy; stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. Wyjątkowe okoliczności Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Odewiksybat w minimalnym stopniu ulega wchłanianiu po podaniu doustnym; dane na temat biodostępności bezwzględnej w organizmie ludzkim nie są dostępne, a szacowana biodostępność względna wynosi <1%. Maksymalne stężenie odewiksybatu w osoczu (C max ) jest osiągane w ciągu 1 do 5 godzin. Symulowane wartości C max w populacji dzieci i młodzieży z PFIC dla dawek 40 i 120 μg/kg mc. na dobę to odpowiednio 0,211 ng/ml i 0,623 ng/ml, a wartości AUC to odpowiednio 2,26 ng × h/ml i 5,99 ng × h/ml. Obserwuje się minimalną kumulację odewiksybatu po podawaniu raz na dobę. Wpływ pokarmów Ogólnoustrojowa ekspozycja na odewiksybat nie warunkuje jego skuteczności. Dlatego też nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wpływu pokarmów. Jednoczesne spożycie wysokotłuszczowego posiłku (800-1000 kalorii, przy około 50% udziale tłuszczu w całkowitej wartości kalorycznej posiłku) powodowało spadek C max i AUC 0-24 odpowiednio o około 72% i 62% w porównaniu z podawaniem na czczo.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku wsypania odewiksybatu do musu jabłkowego obserwowano spadek C max i AUC 0-24 odpowiednio o około 39% i 36% w porównaniu z podawaniem na czczo. Biorąc pod uwag brak zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznej i konieczność wsypywania zawartości kapsułki odewiksybatu do jedzenia w przypadku młodszych dzieci, odewiksybat może być podawany z posiłkiem. Dystrybucja Odewiksybat wiąże się z białkami osocza ludzkiego w ponad 99%. Średnia pozorna objętość dystrybucji (V/F) skorygowana o masę ciała u dzieci dla schematów dawkowania 40 i 120 μg/kg mc. na dobę wynosi odpowiednio 40,3 i 43,7 l/kg. Metabolizm Odewiksybat jest metabolizowany w organizmie ludzkim w minimalnym stopniu. Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym osobom dorosłym pojedynczej dawki 3000 μg odewiksybatu znakowanego izotopem średni procentowy odzysk podanej dawki wyniósł 82,9% w kale i mniej niż 0,002% w moczu. Ponad 97% radioaktywności w kale stanowiła niezmieniona postać odewiksybatu.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie wartości pozornego całkowitego klirensu znormalizowanego względem masy ciała CL/F u dzieci przy schematach dawkowania 40 i 120 μg/kg mc. na dobę wynoszą odpowiednio 26,4 i 23,0 l/kg/h, a średni okres półtrwania to około 2,5 godziny. Liniowość lub nieliniowość Wartości C max i AUC 0-t zwiększają się wraz ze wzrostem dawki w sposób proporcjonalny; niemniej ze względu na wysoką zmienność międzyosobniczą sięgającą około 40% nie można precyzyjnie oszacować proporcjonalności względem dawki. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Ze względu na mechanizm i miejsce działania odewiksybatu w przewodzie pokarmowym nie obserwuje się zależności między ekspozycją ogólnoustrojową a skutkami klinicznymi. Nie ustalono także zależności reakcji od dawki w badanym zakresie dawek 10-200 μg/kg mc. na dobę oraz w odniesieniu do parametrów farmakodynamicznych C4 i FGF19.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce odewiksybatu w zależności od wieku, płci i rasy. Zaburzenia czynności wątroby Większość pacjentów z PFIC wykazuje jakiś stopień zaburzeń czynności wątroby ze względu na swoją chorobę. Metabolizm wątrobowy nie stanowi istotnej drogi eliminacji odewiksybatu. Analiza danych z kontrolowanego placebo badania u pacjentów z PFIC typu 1 i 2 nie wykazała istotnego klinicznie wpływu łagodnych zaburzeń czynności wątroby (stopień A w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę odewiksybatu. Choć wartości CL/F skorygowanego o masę ciała były niższe, a wartości V/F skorygowanego o masę ciała były wyższe u dzieci z PFIC i zaburzeniami czynności wątroby stopnia B w skali Childa-Pugha w porównaniu ze zdrowymi uczestnikami, profil bezpieczeństwa był porównywalny w obu grupach. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Brak jest danych klinicznych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ale wpływ tych zaburzeń powinien być niewielki ze względu na małą ekspozycję ogólnoustrojową i fakt, że odewiksybat nie jest wydalany z moczem. Badania in vitro W badaniach in vitro odewiksybat nie hamował aktywności enzymów CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ani 2D6 w stężeniach istotnych klinicznie, ale wykazano, że jest inhibitorem CYP3A4/5. Odewiksybat nie hamuje transporterów P-gp, białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP), transporterów anionów organicznych (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), transportera kationów organicznych (OCT2) ani białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1 lub MATE2-K). Odewiksybat nie jest substratem BCRP.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa U ciężarnych samic królika rasy białej nowozelandzkiej obserwowano przedwczesny poród/poronienie u dwóch samic królika otrzymujących odewiksybat w okresie organogenezy płodu przy wielokrotności ekspozycji ≥2,3 oczekiwanej ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC 0-24 całkowitego stężenia odewiksybatu w osoczu). We wszystkich grupach dawek zaobserwowano zmniejszenie masy ciała i pobierania pokarmu u samicy (przejściowe przy wielokrotności ekspozycji równej 1,1 oczekiwanej ekspozycji klinicznej).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Począwszy od wielokrotności ekspozycji równej 1,1 klinicznej ekspozycji u człowieka (na podstawie AUC 0-24 całkowitego stężenia odewiksybatu w osoczu), u 7 płodów (1,3% wszystkich płodów samic otrzymujących odewiksybat) we wszystkich grupach dawek występowały wady układu sercowo-naczyniowego (tj. uchyłek komory, mała komora i poszerzony łuk aorty). Wad tych nie obserwowano przy podawaniu odewiksybatu ciężarnym samicom szczura. Ze względu na wyniki badań na królikach nie można wykluczyć wpływu odewiksybatu na rozwój układu sercowo-naczyniowego. Odewiksybat nie miał wpływu na wydajność reprodukcyjną, płodność, rozwój zarodkowo-płodowy ani badania rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów przy ekspozycji równej 133-krotności oczekiwanej ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC 0-24 całkowitego stężenia odewiksybatu w osoczu), w tym u młodych (ekspozycja równa 63-krotności oczekiwanej ekspozycji u ludzi).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Brak jest wystarczających danych dotyczących przenikania odewiksybatu do mleka zwierząt. W badaniach na zwierzętach nie mierzono zawartości odewiksybatu w mleku. W badaniu toksyczności rozwojowej przed- i pourodzeniowej na szczurach wykazano ekspozycję u osesków karmiących samic (3,2-52,1% stężenia odewiksybatu w osoczu karmiących samic). Dlatego też istnieje możliwość przenikania odewiksybatu do mleka ludzkiego.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza Ph. Eur Otoczka kapsułki Bylvay 200 μg i 600 μg kapsułki twarde Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Bylvay 400 μg i 1 200 μg kapsułki twarde Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz do nadruku Szelak Ph. Eur. Glikol propylenowy Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem z pierścieniem gwarancyjnym i zabezpieczającym przed dostępem dzieci.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 200 mcg

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania: 30 kapsułek twardych 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bylvay 200 mikrogramów kapsułki twarde Bylvay 400 mikrogramów kapsułki twarde Bylvay 600 mikrogramów kapsułki twarde Bylvay 1 200 mikrogramów kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Bylvay 200 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 200 mikrogramom odewiksybatu. Bylvay 400 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 400 mikrogramom odewiksybatu. Bylvay 600 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 600 mikrogramom odewiksybatu. Bylvay 1 200 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 1200 mikrogramom odewiksybatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Bylvay 200 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 0 (21,7 mm × 7,64 mm) z nieprzezroczystym wieczkiem w kolorze kości słoniowej i białym nieprzezroczystym korpusem; z czarnym nadrukiem „A200”.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Bylvay 400 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 3 (15,9 mm × 5,82 mm) z pomarańczowym nieprzezroczystym wieczkiem i białym nieprzezroczystym korpusem; z czarnym nadrukiem „A400”. Bylvay 600 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 0 (21,7 mm × 7,64 mm) z nieprzezroczystym wieczkiem i korpusem w kolorze kości słoniowej; z czarnym nadrukiem „A600”. Bylvay 1200 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 3 (15,9 mm × 5,82 mm) z pomarańczowym nieprzezroczystym wieczkiem i korpusem; z czarnym nadrukiem „A1200”.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Bylvay jest wskazany w leczeniu postępującej rodzinnej cholestazy wewnątrzwątrobowej (ang. progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC) u pacjentów w wieku od 6 miesięcy (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu PFIC. Dawkowanie Zalecana dawka odewiksybatu to 40 μg/kg mc. podawane doustnie raz na dobę rano. Odewiksybat można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Tabela 1 przedstawia moc i liczbę kapsułek, jakie należy przyjmować codziennie w zależności od masy ciała, aby uzyskać dawkę około 40 μg/kg mc. na dobę. Tabela 1: Liczba kapsułek produktu leczniczego Bylvay potrzebna do uzyskania dawki nominalnej 40 μg/kg mc. na dobę

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Liczba kapsułek 200 μg		Liczba kapsułek 400 μg
4 do <7,5	1	lub	nd.
7,5 do <12,5	2	lub	1
12,5 do <17,5	3	lub	nd.
17,5 do <25,5	4	lub	2
25,5 do <35,5	6	lub	3
35,5 do <45,5	8	lub	4
45,5 do <55,5	10	lub	5
≥55,5	12	lub	6

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Dawkowanie

Moc/liczba kapsułek wyróżniona pogrubioną czcionką jest zalecana na podstawie przewidywanej łatwości podawania. Zwiększanie dawki Po rozpoczęciu leczenia odewiksybatem u niektórych pacjentów może stopniowo zmniejszać się nasilenie świądu i stężenie kwasów żółciowych w surowicy. Jeśli po 3 miesiącach ciągłego leczenia nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi klinicznej, dawkę można zwiększyć do 120 μg/kg mc. na dobę (patrz punkt 4.4.). Tabela 2 przedstawia moc i liczbę kapsułek, jakie należy przyjmować codziennie w zależności od masy ciała, aby uzyskać dawkę około 120 μg/kg mc. na dobę, przy maksymalnej dawce dobowej równej 7 200 μg. Tabela 2: Liczba kapsułek produktu leczniczego Bylvay potrzebna do uzyskania dawki nominalnej 120 μg/kg mc. na dobę

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Liczba kapsułek 600 μg		Liczba kapsułek 1 200 μg
4 do <7,5	1	lub	nd.
7,5 do <12,5	2	lub	1
12,5 do <17,5	3	lub	nd.
17,5 do <25,5	4	lub	2
25,5 do <35,5	6	lub	3
35,5 do <45,5	8	lub	4
45,5 do <55,5	10	lub	5
≥55,5	12	lub	6

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Dawkowanie

Moc/liczba kapsułek wyróżniona pogrubioną czcionką jest zalecana na podstawie przewidywanej łatwości podawania. W przypadku pacjentów, którzy nie wykazują korzyści klinicznych po 6 miesiącach ciągłego codziennego leczenia odewiksybatem, należy rozważyć inne leczenie. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki odewiksybatu pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę jak najszybciej, ale tak aby nie przekroczyć jednej dawki na dobę. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania odewiksybatu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD), którzy wymagają hemodializy (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego (patrz punkty 5.1 i 5.2). Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z PFIC i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha). U takich pacjentów niezbędna może być dodatkowa kontrola pod kątem działań niepożądanych po podaniu odewiksybatu (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności odewiksybatu u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Bylvay jest przeznaczony do stosowania doustnego. Produkt leczniczy należy przyjmować rano, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). Większe kapsułki 200 μg i 600 μg należy otworzyć i wsypać ich zawartość do jedzenia lub do płynu, ale można je także połykać w całości.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Dawkowanie

Mniejsze kapsułki 400 μg i 1 200 μg należy połykać w całości, ale można je także otworzyć i wsypać ich zawartość do jedzenia lub do płynu. W przypadku połykania kapsułek w całości pacjent powinien przyjmować je rano i popijać szklanką wody. Podawanie w półpłynnych produktach spożywczych W przypadku otwierania kapsułek i wsypania ich zawartości na półpłynny produkt spożywczy pacjent powinien: • umieścić w miseczce niewielką ilość (30 ml/2 łyżki) półpłynnego produktu spożywczego (jogurt, mus jabłkowy, owsianka, puree z banana lub marchewki, budyń czekoladowy lub kleik ryżowy). Produkt spożywczy powinien mieć temperaturę pokojową lub być schłodzony; • przytrzymując kapsułkę za oba końce w pozycji poziomej, przekręcić je w przeciwnych kierunkach, by otworzyć kapsułkę i wysypać jej zawartość do miseczki.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Dawkowanie

Kapsułkę należy delikatnie postukać, aby wysypać całą zawartość; • powtórzyć powyższą czynność, jeśli w celu podania dawki konieczne jest użycie więcej niż jednej kapsułki; • delikatnie zmieszać łyżeczką zawartość kapsułki z półpłynnym produktem spożywczym; • przyjąć całą dawkę bezpośrednio po zmieszaniu. Mieszaniny nie wolno zostawiać na później; • po przyjęciu dawki wypić szklankę wody; • wyrzucić wszystkie puste kapsułki. Podawanie w płynach (wymaga stosowania strzykawki doustnej) W przypadku otwierania kapsułek i wsypania ich zawartości do płynu opiekun powinien: • trzymać kapsułkę za oba końce w pozycji poziomej, przekręcić je w przeciwnych kierunkach, by otworzyć kapsułkę i wysypać jej zawartość do małego kubka. Kapsułkę należy delikatnie postukać, aby wysypać całą zawartość; • powtórzyć powyższą czynność, jeśli w celu podania dawki konieczne jest użycie więcej niż jednej kapsułki; • dodać 1 łyżeczkę (5 ml) płynu odpowiedniego do wieku dziecka (na przykład mleko matki, mleko modyfikowane lub woda).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Dawkowanie

Pozostawić zawartość kapsułki w płynie na około 5 minut, aby umożliwić całkowite jej zwilżenie (zawartość kapsułki nie rozpuści się); • po 5 minutach umieścić całą końcówkę strzykawki doustnej w małym kubku. Powoli pociągnąć tłok strzykawki w górę, aby pobrać do strzykawki mieszaninę płynu i zawartości kapsułki. Delikatnie nacisnąć tłok ponownie w dół, aby wycisnąć mieszaninę płynu i zawartości kapsułki z powrotem do małego kubka. Powtórzyć czynność 2 do 3 razy, aby zapewnić całkowite wymieszanie zawartości kapsułki z płynem (zawartość kapsułki nie rozpuści się); • pobrać całą zawartość małego kubka do strzykawki, pociągając za tłok na końcu strzykawki; • umieścić końcówkę strzykawki w przedniej części jamy ustnej dziecka, między językiem a policzkiem, a następnie delikatnie nacisnąć tłok, aby wstrzyknąć mieszaninę płynu i zawartości kapsułki w miejsce pomiędzy językiem a policzkiem dziecka.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Dawkowanie

Nie wstrzykiwać mieszaniny płynu i zawartości kapsułki do tylnej części gardła dziecka, ponieważ może to spowodować odruch wymiotny lub zadławienie; • jeśli w małym kubku pozostaną resztki mieszaniny zawartości kapsułki i płynu, powtórzyć poprzednią czynność aż do podania całej dawki. Nie należy zostawiać mieszaniny na później; • dziecko powinno popić dawkę produktu leczniczego mlekiem matki, mlekiem modyfikowanym lub innym płynem odpowiednim do wieku dziecka; • wyrzucić wszystkie puste kapsułki.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mechanizm działania odewiksybatu wymaga zachowania jelitowo-wątrobowego krążenia kwasów żółciowych i transportu soli żółciowych do kanalików żółciowych włosowatych. Choroby, leki lub zabiegi chirurgiczne, które zaburzają perystaltykę przewodu pokarmowego albo jelitowo-wątrobowe krążenie kwasów żółciowych, w tym transport soli żółciowych do kanalików żółciowych włosowatych, mogą zmniejszać skuteczność działania odewiksybatu. Z tego względu, np. pacjenci z PFIC2 z całkowitym brakiem lub niewystarczającą czynnością białka pompy eksportu kwasów żółciowych (ang. Bile Salt Export Pump, BSEP) (tj. pacjenci z PFIC2 podtypu BSEP3), nie wykazują reakcji na odewiksybat. Brak jest danych lub istnieją tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące odewiksybatu w podtypach PFIC innych niż 1 i 2. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć okresowe badania czynności wątroby. Często zgłaszanym działaniem niepożądanym podczas leczenia odewiksybatem jest biegunka. Biegunka może prowadzić do odwodnienia. Należy regularnie kontrolować pacjentów, by zapewnić im odpowiednie nawodnienie podczas epizodów biegunki (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów otrzymujących odewiksybat obserwowano podwyższone wyniki badań czynności wątroby. W przypadku wszystkich pacjentów przed włączeniem produktu leczniczego Bylvay zaleca się ocenę wyników badań czynności wątroby (aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny całkowitej) razem z kontrolą zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. U pacjentów z podwyższonymi parametrami czynności wątroby należy rozważyć częstszą kontrolę.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wszystkich pacjentów przed włączeniem produktu leczniczego Bylvay zaleca się ocenę stężenia witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (witaminy A, D, E) oraz międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) razem z kontrolą zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. Leczenie odewiksybatem może wpływać na wchłanianie produktów leczniczych rozpuszczalnych w tłuszczach (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje zależne od transportera Odewiksybat jest substratem transportera wypływu, tj. glikoproteiny P (P-gp). U zdrowych dorosłych jednoczesne podawanie itrakonazolu, silnego inhibitora P-gp, prowadziło do większej o około 50-60% ekspozycji na odewiksybat w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 7 200 μg odewiksybatu. Wzrost ten nie jest istotny klinicznie. W warunkach in vitro nie stwierdzono żadnych innych potencjalnie istotnych interakcji zależnych od transportera (patrz punkt 5.2). Interakcje zależne od cytochromu P-450 W warunkach in vitro odewiksybat nie indukował enzymów CYP (patrz punkt 5.2). Badania in vitro wykazały, że odewiksybat jest inhibitorem CYP3A4/5 (patrz punkt 5.2). U zdrowych dorosłych jednoczesne stosowanie odewiksybatu zmniejszało pole pod krzywą (AUC) doustnego midazolamu (substratu CYP3A4) o 30% i ekspozycję na 1-OH-midazolam o mniej niż 20%, czego nie uważa się za istotne klinicznie.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań interakcji z UDCA ani ryfampicyną. W badaniu interakcji z zastosowaniem lipofilowego złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg), przeprowadzonym z udziałem dorosłych, zdrowych kobiet, jednoczesne stosowanie odewiksybatu nie miało wpływu na AUC lewonorgestrelu i powodowało zmniejszenie AUC etynyloestradiolu o 17 %, czego nie uważa się za klinicznie istotne. Nie przeprowadzono badań interakcji z zastosowaniem innych lipofilowych produktów leczniczych, dlatego nie można wykluczyć wpływu na wchłanianie innych produktów leczniczych rozpuszczalnych w tłuszczach. W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów otrzymujących odewiksybat obserwowano zmniejszone stężenie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Należy kontrolować stężenie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Interakcje

Nie oczekuje się żadnych różnic między populacją osób dorosłych a populacją dzieci i młodzieży.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny w trakcie leczenia produktem leczniczym Bylvay stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania odewiksybatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu Bylvay w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy odewiksybat lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Brak wystarczających danych dotyczących przenikania odewiksybatu do mleka zwierząt (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Bylvay, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak dostępnych danych dotyczących ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność lub reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Bylvay nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była biegunka, obserwowana u 7% pacjentów. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli wymieniono działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych u pacjentów z PFIC w wieku od 4 miesięcy do 25 lat (mediana 3 lata 7 miesięcy). Działania niepożądane uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3: Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z PFIC

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka, ból brzuchaa,biegunka krwotoczna, luźne stolce
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Hepatomegalia

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Działania niepożądane

a W tym ból w nadbrzuszu Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego Działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego występowały z 11% częstością u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Bylvay. Działania niepożądane w postaci biegunki, bólu brzucha i luźnych stolców trwały krótko, w większości przez ≤5 dni; mediana czasu do pierwszego wystąpienia wynosiła 16 dni. Wszystkie zgłaszane działania miały charakter łagodny do umiarkowanego i nie miały ciężkiego nasilenia. U dwóch pacjentów wystąpiło działanie niepożądane w postaci istotnej klinicznie biegunki, definiowanej jako biegunka utrzymująca się przez 21 dni lub dłużej bez innej etiologii, o ciężkim nasileniu, wymagająca hospitalizacji lub stanowiąca istotne zdarzenie natury medycznej, bądź której towarzyszyło odwodnienie wymagające doustnego lub dożylnego podawania płynów i (lub) zastosowania innej interwencji medycznej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Działania niepożądane

Przerwanie leczenia z powodu biegunki zgłoszono u 4% pacjentów, a odstawienie produktu leczniczego Bylvay z powodu biegunki u 1%. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie może powodować objawy wynikające ze zbyt dużego natężenia znanego działania farmakodynamicznego produktu leczniczego – głównie biegunkę i dolegliwości dotyczące układu pokarmowego. Maksymalna dawka podawana zdrowym osobom w ramach badań klinicznych wynosiła 10 000 μg odewiksybatu w pojedynczej dawce, czemu nie towarzyszyły żadne niepożądane skutki. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, a w razie konieczności leczenie wspomagające.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób dróg żółciowych i wątroby, inne leki stosowane w chorobach dróg żółciowych, kod ATC: A05AX05 Mechanizm działania Odewiksybat jest odwracalnym, silnym, selektywnym inhibitorem transportera kwasów żółciowych w jelicie krętym (ang. ileal bile acid transporter, IBAT). Działanie farmakodynamiczne Odewiksybat działa miejscowo w dystalnym odcinku jelita krętego, gdzie zmniejsza wychwyt zwrotny kwasów żółciowych i zwiększa klirens kwasów żółciowych przez jelito grube, co prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasów żółciowych w surowicy. Stopień zmniejszenia stężenia kwasów żółciowych w surowicy nie koreluje z ogólnoustrojową farmakokinetyką. Skuteczność kliniczna Skuteczność produktu leczniczego Bylvay u pacjentów z PFIC oceniano w ramach dwóch badań fazy III.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwsze z nich było 24-tygodniowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo u 62 pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem PFIC typu 1 lub 2. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej placebo albo odewiksybat w dawce 40 lub 120 μg/kg na dobę i stratyfikowano według typu PFIC (1 lub 2) i wieku (6 miesięcy do 5 lat, 6 do 12 lat i 13 do ≤18 lat). Z udziału wykluczono pacjentów z nieprawidłowymi wariacjami genu ABCB11 warunkującymi całkowity brak białka BSEP oraz pacjentów z aktywnością AlAT >10 × GGN lub stężeniem bilirubiny >10 × GGN. U 13% pacjentów przeprowadzano wcześniej zabiegi odprowadzania żółci. Po ukończeniu pierwszego badania pacjenci mogli wziąć udział w drugim, 72-tygodniowym badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym w pierwszym badaniu był odsetek pacjentów z co najmniej 70% zmniejszeniem stężenia kwasów żółciowych w surowicy na czczo lub ze stężeniem ≤70 µmol/l w tygodniu 24. Drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pozytywnych ocen świądu u pacjenta w ciągu 24 tygodni leczenia na podstawie skali wyników w ocenie obserwatora (ang. observer-reported outcome, ObsRO). Pozytywną ocenę świądu stanowił wynik ≤1 lub poprawa o co najmniej 1 punkt względem stanu wyjściowego. Oceny świądu przeprowadzano rano i wieczorem, stosując 5-punktową skalę (0-4). Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmianę od stanu wyjściowego do zakończenia leczenia pod względem wzrostu, parametrów snu (wg ObsRO) i aktywności AlAT. Mediana (zakres) wieku pacjentów w pierwszym badaniu wyniosła 3,2 (0,5 do 15,9) lat; 50% uczestników było płci męskiej, a 84% rasy białej. 27% pacjentów chorowało na PFIC typu 1, a 73% na PFIC typu 2.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie wyjściowym 81% pacjentów otrzymywało leczenie UDCA, 66% ryfampicyną, a 89% UDCA i (lub) ryfampicyną. Wyjściowe zaburzenia czynności wątroby według klasyfikacji Childa-Pugha były łagodne u 66% pacjentów i umiarkowane u 34% pacjentów. Wyjściowa średnia (SD) wartość eGFR wynosiła 164 (30,6) ml/min/1,73 m². Wyjściowa średnia (SD) aktywność AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny wynosiły odpowiednio: 99 (116,8) U/l, 101 (69,8) U/l i 3,2 (3,57) mg/dl. Wyjściowy średni (SD) wynik oceny świądu (zakres: 0-4) i stężenie kwasów żółciowych w surowicy były podobne u pacjentów otrzymujących odewiksybat (odpowiednio 2,9 [0,089] i 252,1 [103,0] µmol/l) oraz pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 3,0 [0,143] i 247,5 [101,1] µmol/l). Tabela 4 przedstawia porównanie kluczowych wyników dotyczących skuteczności pomiędzy odewiksybatem a placebo w pierwszym badaniu.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane te przedstawiono w formie graficznej dla 24-tygodniowego okresu leczenia na rycinie 1 (kwasy żółciowe w surowicy) i rycinie 2 (wyniki dotyczące drapania). Tabela 4: Porównanie kluczowych wyników dotyczących skuteczności odewiksybatu w porównaniu z placebo w 24-tygodniowym okresie leczenia u pacjentów z PFIC w pierwszym badaniu

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy dotyczący skuteczności	Placebo(N=20)	Odewiksybat
40 μg/kg mc.na dobę (N=23)	120 μg/kg mc.na dobę (N=19)	Ogółem (N=42)
Odsetek pacjentów ze zmniejszonym stężeniem kwasów żółciowych w surowicy na koniecleczenia
n (%)(95% CI)	0(0,00; 16,84)	10 (43,5)(23,19; 65,51)	4 (21,1)(6,05; 45,57)	14 (33,3)(19,57; 49,55)
Różnica odsetkawzględem placebo (95% CI)		0,44(0,22; 0,66)	0,21(0,02; 0,46)	0,33(0,09; 0,50)
Jednostronna wartość pa		0,0015	0,0174	0,0015
Odsetek pozytywnych ocen świądu w okresie leczenia
Odsetek	28,74	58,31	47,69	53,51
Różnica odsetka (SE) względem placebo(95% CI)b		28,23 (9,18)(9,83; 46,64)	21,71 (9,89)(1,87; 41,54)	24,97 (8,24)(8,45; 41,49)

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją pod względem typu PFIC. Wartości p dla grup dawek skorygowano pod względem liczebności. b Na podstawie średnich najmniejszych kwadratów z analizy modelu kowariancji z wyjściowymi wynikami świądu w dzień i w nocy jako zmiennymi towarzyszącymi oraz grupą leczenia i czynnikami stratyfikacyjnymi (typ PFIC i kategoria wiekowa) jako efektami stałymi. Rycina 1: Średnia (±SE) zmiana stężenia kwasów żółciowych w surowicy (µmol/l) w czasie względem punktu wyjściowego Mean (SE) of Change 0 4 8 12. Tygodnie 18 22 24

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia (SE) zmiana względem pun fr k o t m u w B y a j s ś e ci l o in w e ego 100 50 0 -50 -100 -150 -200 16 20. Weeks -250 Placebo N=20

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat 40 μg/kg/dobę N=23

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat 120 μg/kg/dobę N=19

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat wszystkie dawki N=42

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo 20	20	18	17	16	12	11
40 μg/kg mc. 23	21	21	20	15	14	17
120 μg/kg 19	19	16	16	11	11	15
Wszystkie 42	40	37	36	26	25	32

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów na dobę mc. na dobę dawki Rycina 2: Średnia (±SE) zmiana w skali nasilenia świądu (drapania) w czasie względem punktu wyjściowego 0.5 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 Średnia (SE) zmiana względem punktu wyjściowego Placebo N=20

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat 40 μg/kg/dobę Mean (SE) of Change from Baseline N=23

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat 120 μg/kg/dobę N=19

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat wszystkie dawki N=42 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Tygodnie

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

25. Weeks

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo 20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	18	18	17	17	17	16	15	15	15	15	13	12
40 μg/kg mc. 23	23	23	23	23	23	23	22	22	23	23	23	23	19	19	19	19	20	19	18	19	19	19	19	17
120 μg/kg mc. 19	19	19	19	19	19	19	19	19	18	18	18	18	16	16	16	16	16	16	16	16	16	16	15	14
Wszystkie 42	42	42	42	42	42	42	41	41	41	41	41	41	35	35	35	35	36	35	34	35	35	35	34	31

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów na dobę na dobę dawki Analogicznie do wyników dotyczących zmniejszenia świądu (drapania) odewiksybat zmniejszał również odsetek dni, gdy pacjent wymagał łagodzenia świądu, a także pomocy w zasypianiu i spania z opiekunem. Leczenie odewiksybatem wiązało się także z poprawą wyjściowych wyników badań czynnościowych wątroby (tabela 5). Przedstawiono także wpływ odewiksybatu na parametry wzrostu w ciągu 24 tygodni. Tabela 5: Porównanie wyników dotyczących skuteczności odewiksybatu w porównaniu z placebo w 24-tygodniowym okresie leczenia pod względem wzrostu i wątrobowych parametrów biochemicznych u pacjentów z PFIC w pierwszym badaniu

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy dotyczący skuteczności	Placebo(N=20)	Odewiksybat
40 μg/kg mc. na dobę(N=23)	120 μg/kg mc. nadobę (N=19)	Ogółem (N=42)
Aminotransferaza alaninowa (U/l) (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	76,9 (12,57)	127,7 (34,57)	89,1 (19,95)	110,2 (20,96)
Zmiana do tygodnia 24	3,7 (4,95)	-27,9 (17,97)	-25,3 (22,47)	-26,7 (13,98)
Średnia różnica w		-14,8 (16,63)	-14,9 (17,25)	-14,8 (15,05)
porównaniu z placebo	(-48,3; 18,7)	(-49,6; 19,9)	(-45,1; 15,4)
(95% CI)a
Aminotransferaza asparaginianowa (U/l) (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	90,2 (11,59)	114,2 (17,24)	96,0 (16,13)	106,0 (11,87)
Zmiana do tygodnia 24	4,7 (5,84)	-36,7 (12,21)	-27,0 (19,42)	-32,1 (11,02)
Bilirubina całkowita (µmol/l) (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	53,3 (12,97)	52,2 (10,13)	57,0 (18,05)	54,4 (9,75)
Zmiana do tygodnia 24	-9,6 (15,16)	-23,7 (9,23)	-19,3 (13,62)	-21,7 (7,92)
Wyniki standaryzowane wzrostu (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	-2,26 (0,34)	-1,45 (0,27)	-2,09 (0,37)	-1,74 (0,23)
Zmiana do tygodnia 24	-0,16 (0,10)	0,05 (0,11)	0,00 (0,16)	0,03 (0,09)
Średnia różnica w		0,32 (0,16)	0,15 (0,17)	0,24 (0,14)
porównaniu z placebo	(0,00; 0,65)	(-0,18; 0,48)	(-0,05; 0,53)
(95% CI)a
Wyniki standaryzowane masy ciała (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	-1,52 (0,32)	-0,74 (0,27)	-1,19 (0,35)	-0,94 (0,21)
Zmiana do tygodnia 24	0,10 (0,10)	0,29 (0,11)	0,15 (0,12)	0,22 (0,08)
Średnia różnica w		0,28 (0,14)	0,08 (0,15)	0,18 (0,13)
porównaniu z placebo	(-0,01; 0,57)	(-0,22; 0,37)	(-0,08; 0,44)
(95% CI)a

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie średnich najmniejszych kwadratów z modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów (ang. mixed model for repeated measures, MMRM) z wartością wyjściową jako zmienną towarzyszącą oraz grupą leczenia, wizytą, interakcją leczenie-wizyta, interakcją leczenie-wartość wyjściowa i czynnikami stratyfikacyjnymi (typ PFIC i kategoria wiekowa) jako efektami stałymi. Drugie badanie stanowi śródokresowe odcięcie danych z trwającego 72-tygodniowego badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby z udziałem pacjentów z PFIC otrzymujących produkt leczniczy Bylvay w dawce 120 μg/kg mc. na dobę. U 79 pacjentów (PFIC1 [22%], PFIC2 [51%], PFIC3 [5%] lub PFIC6 [1%]) otrzymujących dawkę 120 μg/kg mc. na dobę przez maksymalnie 48 tygodni zaobserwowano trwały wpływ na zmniejszenie stężenia kwasów żółciowych w surowicy oraz poprawę wyników świądu i aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny całkowitej.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród tych 79 pacjentów 45 poddano ocenie po upływie co najmniej 48 tygodni leczenia odewiksybatem, w tym 13 pacjentów z PFIC1, 30 z PFIC2, 1 pacjent z PFIC3 i 1 pacjent z PFIC6; odpowiednio 9, 21, 4 i 0 pacjentów nie ukończyło jeszcze 48 tygodni leczenia i nadal uczestniczyło w badaniu w momencie odcięcia danych. Łącznie 7 pacjentów z PFIC2 przerwało leczenie odewiksybatem przed upływem 48 tygodni. Poprawa wyników standaryzowanych wzrostu i masy ciała wskazuje na przyspieszenie wzrostu i możliwość odrobienia strat w tym zakresie u rosnących dzieci. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Bylvay w populacji dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy; stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. Wyjątkowe okoliczności Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Odewiksybat w minimalnym stopniu ulega wchłanianiu po podaniu doustnym; dane na temat biodostępności bezwzględnej w organizmie ludzkim nie są dostępne, a szacowana biodostępność względna wynosi <1%. Maksymalne stężenie odewiksybatu w osoczu (C max ) jest osiągane w ciągu 1 do 5 godzin. Symulowane wartości C max w populacji dzieci i młodzieży z PFIC dla dawek 40 i 120 μg/kg mc. na dobę to odpowiednio 0,211 ng/ml i 0,623 ng/ml, a wartości AUC to odpowiednio 2,26 ng × h/ml i 5,99 ng × h/ml. Obserwuje się minimalną kumulację odewiksybatu po podawaniu raz na dobę. Wpływ pokarmów Ogólnoustrojowa ekspozycja na odewiksybat nie warunkuje jego skuteczności. Dlatego też nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wpływu pokarmów. Jednoczesne spożycie wysokotłuszczowego posiłku (800-1000 kalorii, przy około 50% udziale tłuszczu w całkowitej wartości kalorycznej posiłku) powodowało spadek C max i AUC 0-24 odpowiednio o około 72% i 62% w porównaniu z podawaniem na czczo.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku wsypania odewiksybatu do musu jabłkowego obserwowano spadek C max i AUC 0-24 odpowiednio o około 39% i 36% w porównaniu z podawaniem na czczo. Biorąc pod uwag brak zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznej i konieczność wsypywania zawartości kapsułki odewiksybatu do jedzenia w przypadku młodszych dzieci, odewiksybat może być podawany z posiłkiem. Dystrybucja Odewiksybat wiąże się z białkami osocza ludzkiego w ponad 99%. Średnia pozorna objętość dystrybucji (V/F) skorygowana o masę ciała u dzieci dla schematów dawkowania 40 i 120 μg/kg mc. na dobę wynosi odpowiednio 40,3 i 43,7 l/kg. Metabolizm Odewiksybat jest metabolizowany w organizmie ludzkim w minimalnym stopniu. Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym osobom dorosłym pojedynczej dawki 3000 μg odewiksybatu znakowanego izotopem średni procentowy odzysk podanej dawki wyniósł 82,9% w kale i mniej niż 0,002% w moczu. Ponad 97% radioaktywności w kale stanowiła niezmieniona postać odewiksybatu.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie wartości pozornego całkowitego klirensu znormalizowanego względem masy ciała CL/F u dzieci przy schematach dawkowania 40 i 120 μg/kg mc. na dobę wynoszą odpowiednio 26,4 i 23,0 l/kg/h, a średni okres półtrwania to około 2,5 godziny. Liniowość lub nieliniowość Wartości C max i AUC 0-t zwiększają się wraz ze wzrostem dawki w sposób proporcjonalny; niemniej ze względu na wysoką zmienność międzyosobniczą sięgającą około 40% nie można precyzyjnie oszacować proporcjonalności względem dawki. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Ze względu na mechanizm i miejsce działania odewiksybatu w przewodzie pokarmowym nie obserwuje się zależności między ekspozycją ogólnoustrojową a skutkami klinicznymi. Nie ustalono także zależności reakcji od dawki w badanym zakresie dawek 10-200 μg/kg mc. na dobę oraz w odniesieniu do parametrów farmakodynamicznych C4 i FGF19.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce odewiksybatu w zależności od wieku, płci i rasy. Zaburzenia czynności wątroby Większość pacjentów z PFIC wykazuje jakiś stopień zaburzeń czynności wątroby ze względu na swoją chorobę. Metabolizm wątrobowy nie stanowi istotnej drogi eliminacji odewiksybatu. Analiza danych z kontrolowanego placebo badania u pacjentów z PFIC typu 1 i 2 nie wykazała istotnego klinicznie wpływu łagodnych zaburzeń czynności wątroby (stopień A w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę odewiksybatu. Choć wartości CL/F skorygowanego o masę ciała były niższe, a wartości V/F skorygowanego o masę ciała były wyższe u dzieci z PFIC i zaburzeniami czynności wątroby stopnia B w skali Childa-Pugha w porównaniu ze zdrowymi uczestnikami, profil bezpieczeństwa był porównywalny w obu grupach. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Brak jest danych klinicznych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ale wpływ tych zaburzeń powinien być niewielki ze względu na małą ekspozycję ogólnoustrojową i fakt, że odewiksybat nie jest wydalany z moczem. Badania in vitro W badaniach in vitro odewiksybat nie hamował aktywności enzymów CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ani 2D6 w stężeniach istotnych klinicznie, ale wykazano, że jest inhibitorem CYP3A4/5. Odewiksybat nie hamuje transporterów P-gp, białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP), transporterów anionów organicznych (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), transportera kationów organicznych (OCT2) ani białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1 lub MATE2-K). Odewiksybat nie jest substratem BCRP.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa U ciężarnych samic królika rasy białej nowozelandzkiej obserwowano przedwczesny poród/poronienie u dwóch samic królika otrzymujących odewiksybat w okresie organogenezy płodu przy wielokrotności ekspozycji ≥2,3 oczekiwanej ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC 0-24 całkowitego stężenia odewiksybatu w osoczu). We wszystkich grupach dawek zaobserwowano zmniejszenie masy ciała i pobierania pokarmu u samicy (przejściowe przy wielokrotności ekspozycji równej 1,1 oczekiwanej ekspozycji klinicznej).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Począwszy od wielokrotności ekspozycji równej 1,1 klinicznej ekspozycji u człowieka (na podstawie AUC 0-24 całkowitego stężenia odewiksybatu w osoczu), u 7 płodów (1,3% wszystkich płodów samic otrzymujących odewiksybat) we wszystkich grupach dawek występowały wady układu sercowo-naczyniowego (tj. uchyłek komory, mała komora i poszerzony łuk aorty). Wad tych nie obserwowano przy podawaniu odewiksybatu ciężarnym samicom szczura. Ze względu na wyniki badań na królikach nie można wykluczyć wpływu odewiksybatu na rozwój układu sercowo-naczyniowego. Odewiksybat nie miał wpływu na wydajność reprodukcyjną, płodność, rozwój zarodkowo-płodowy ani badania rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów przy ekspozycji równej 133-krotności oczekiwanej ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC 0-24 całkowitego stężenia odewiksybatu w osoczu), w tym u młodych (ekspozycja równa 63-krotności oczekiwanej ekspozycji u ludzi).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Brak jest wystarczających danych dotyczących przenikania odewiksybatu do mleka zwierząt. W badaniach na zwierzętach nie mierzono zawartości odewiksybatu w mleku. W badaniu toksyczności rozwojowej przed- i pourodzeniowej na szczurach wykazano ekspozycję u osesków karmiących samic (3,2-52,1% stężenia odewiksybatu w osoczu karmiących samic). Dlatego też istnieje możliwość przenikania odewiksybatu do mleka ludzkiego.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza Ph. Eur Otoczka kapsułki Bylvay 200 μg i 600 μg kapsułki twarde Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Bylvay 400 μg i 1 200 μg kapsułki twarde Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz do nadruku Szelak Ph. Eur. Glikol propylenowy Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem z pierścieniem gwarancyjnym i zabezpieczającym przed dostępem dzieci.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 400 mcg

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania: 30 kapsułek twardych 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bylvay 200 mikrogramów kapsułki twarde Bylvay 400 mikrogramów kapsułki twarde Bylvay 600 mikrogramów kapsułki twarde Bylvay 1 200 mikrogramów kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Bylvay 200 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 200 mikrogramom odewiksybatu. Bylvay 400 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 400 mikrogramom odewiksybatu. Bylvay 600 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 600 mikrogramom odewiksybatu. Bylvay 1 200 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 1200 mikrogramom odewiksybatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Bylvay 200 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 0 (21,7 mm × 7,64 mm) z nieprzezroczystym wieczkiem w kolorze kości słoniowej i białym nieprzezroczystym korpusem; z czarnym nadrukiem „A200”.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Bylvay 400 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 3 (15,9 mm × 5,82 mm) z pomarańczowym nieprzezroczystym wieczkiem i białym nieprzezroczystym korpusem; z czarnym nadrukiem „A400”. Bylvay 600 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 0 (21,7 mm × 7,64 mm) z nieprzezroczystym wieczkiem i korpusem w kolorze kości słoniowej; z czarnym nadrukiem „A600”. Bylvay 1200 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 3 (15,9 mm × 5,82 mm) z pomarańczowym nieprzezroczystym wieczkiem i korpusem; z czarnym nadrukiem „A1200”.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Bylvay jest wskazany w leczeniu postępującej rodzinnej cholestazy wewnątrzwątrobowej (ang. progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC) u pacjentów w wieku od 6 miesięcy (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu PFIC. Dawkowanie Zalecana dawka odewiksybatu to 40 μg/kg mc. podawane doustnie raz na dobę rano. Odewiksybat można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Tabela 1 przedstawia moc i liczbę kapsułek, jakie należy przyjmować codziennie w zależności od masy ciała, aby uzyskać dawkę około 40 μg/kg mc. na dobę. Tabela 1: Liczba kapsułek produktu leczniczego Bylvay potrzebna do uzyskania dawki nominalnej 40 μg/kg mc. na dobę

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Liczba kapsułek 200 μg		Liczba kapsułek 400 μg
4 do <7,5	1	lub	nd.
7,5 do <12,5	2	lub	1
12,5 do <17,5	3	lub	nd.
17,5 do <25,5	4	lub	2
25,5 do <35,5	6	lub	3
35,5 do <45,5	8	lub	4
45,5 do <55,5	10	lub	5
≥55,5	12	lub	6

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Dawkowanie

Moc/liczba kapsułek wyróżniona pogrubioną czcionką jest zalecana na podstawie przewidywanej łatwości podawania. Zwiększanie dawki Po rozpoczęciu leczenia odewiksybatem u niektórych pacjentów może stopniowo zmniejszać się nasilenie świądu i stężenie kwasów żółciowych w surowicy. Jeśli po 3 miesiącach ciągłego leczenia nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi klinicznej, dawkę można zwiększyć do 120 μg/kg mc. na dobę (patrz punkt 4.4.). Tabela 2 przedstawia moc i liczbę kapsułek, jakie należy przyjmować codziennie w zależności od masy ciała, aby uzyskać dawkę około 120 μg/kg mc. na dobę, przy maksymalnej dawce dobowej równej 7 200 μg. Tabela 2: Liczba kapsułek produktu leczniczego Bylvay potrzebna do uzyskania dawki nominalnej 120 μg/kg mc. na dobę

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Liczba kapsułek 600 μg		Liczba kapsułek 1 200 μg
4 do <7,5	1	lub	nd.
7,5 do <12,5	2	lub	1
12,5 do <17,5	3	lub	nd.
17,5 do <25,5	4	lub	2
25,5 do <35,5	6	lub	3
35,5 do <45,5	8	lub	4
45,5 do <55,5	10	lub	5
≥55,5	12	lub	6

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Dawkowanie

Moc/liczba kapsułek wyróżniona pogrubioną czcionką jest zalecana na podstawie przewidywanej łatwości podawania. W przypadku pacjentów, którzy nie wykazują korzyści klinicznych po 6 miesiącach ciągłego codziennego leczenia odewiksybatem, należy rozważyć inne leczenie. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki odewiksybatu pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę jak najszybciej, ale tak aby nie przekroczyć jednej dawki na dobę. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania odewiksybatu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD), którzy wymagają hemodializy (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego (patrz punkty 5.1 i 5.2). Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z PFIC i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha). U takich pacjentów niezbędna może być dodatkowa kontrola pod kątem działań niepożądanych po podaniu odewiksybatu (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności odewiksybatu u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Bylvay jest przeznaczony do stosowania doustnego. Produkt leczniczy należy przyjmować rano, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). Większe kapsułki 200 μg i 600 μg należy otworzyć i wsypać ich zawartość do jedzenia lub do płynu, ale można je także połykać w całości.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Dawkowanie

Mniejsze kapsułki 400 μg i 1 200 μg należy połykać w całości, ale można je także otworzyć i wsypać ich zawartość do jedzenia lub do płynu. W przypadku połykania kapsułek w całości pacjent powinien przyjmować je rano i popijać szklanką wody. Podawanie w półpłynnych produktach spożywczych W przypadku otwierania kapsułek i wsypania ich zawartości na półpłynny produkt spożywczy pacjent powinien: • umieścić w miseczce niewielką ilość (30 ml/2 łyżki) półpłynnego produktu spożywczego (jogurt, mus jabłkowy, owsianka, puree z banana lub marchewki, budyń czekoladowy lub kleik ryżowy). Produkt spożywczy powinien mieć temperaturę pokojową lub być schłodzony; • przytrzymując kapsułkę za oba końce w pozycji poziomej, przekręcić je w przeciwnych kierunkach, by otworzyć kapsułkę i wysypać jej zawartość do miseczki.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Dawkowanie

Kapsułkę należy delikatnie postukać, aby wysypać całą zawartość; • powtórzyć powyższą czynność, jeśli w celu podania dawki konieczne jest użycie więcej niż jednej kapsułki; • delikatnie zmieszać łyżeczką zawartość kapsułki z półpłynnym produktem spożywczym; • przyjąć całą dawkę bezpośrednio po zmieszaniu. Mieszaniny nie wolno zostawiać na później; • po przyjęciu dawki wypić szklankę wody; • wyrzucić wszystkie puste kapsułki. Podawanie w płynach (wymaga stosowania strzykawki doustnej) W przypadku otwierania kapsułek i wsypania ich zawartości do płynu opiekun powinien: • trzymać kapsułkę za oba końce w pozycji poziomej, przekręcić je w przeciwnych kierunkach, by otworzyć kapsułkę i wysypać jej zawartość do małego kubka. Kapsułkę należy delikatnie postukać, aby wysypać całą zawartość; • powtórzyć powyższą czynność, jeśli w celu podania dawki konieczne jest użycie więcej niż jednej kapsułki; • dodać 1 łyżeczkę (5 ml) płynu odpowiedniego do wieku dziecka (na przykład mleko matki, mleko modyfikowane lub woda).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Dawkowanie

Pozostawić zawartość kapsułki w płynie na około 5 minut, aby umożliwić całkowite jej zwilżenie (zawartość kapsułki nie rozpuści się); • po 5 minutach umieścić całą końcówkę strzykawki doustnej w małym kubku. Powoli pociągnąć tłok strzykawki w górę, aby pobrać do strzykawki mieszaninę płynu i zawartości kapsułki. Delikatnie nacisnąć tłok ponownie w dół, aby wycisnąć mieszaninę płynu i zawartości kapsułki z powrotem do małego kubka. Powtórzyć czynność 2 do 3 razy, aby zapewnić całkowite wymieszanie zawartości kapsułki z płynem (zawartość kapsułki nie rozpuści się); • pobrać całą zawartość małego kubka do strzykawki, pociągając za tłok na końcu strzykawki; • umieścić końcówkę strzykawki w przedniej części jamy ustnej dziecka, między językiem a policzkiem, a następnie delikatnie nacisnąć tłok, aby wstrzyknąć mieszaninę płynu i zawartości kapsułki w miejsce pomiędzy językiem a policzkiem dziecka.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Dawkowanie

Nie wstrzykiwać mieszaniny płynu i zawartości kapsułki do tylnej części gardła dziecka, ponieważ może to spowodować odruch wymiotny lub zadławienie; • jeśli w małym kubku pozostaną resztki mieszaniny zawartości kapsułki i płynu, powtórzyć poprzednią czynność aż do podania całej dawki. Nie należy zostawiać mieszaniny na później; • dziecko powinno popić dawkę produktu leczniczego mlekiem matki, mlekiem modyfikowanym lub innym płynem odpowiednim do wieku dziecka; • wyrzucić wszystkie puste kapsułki.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mechanizm działania odewiksybatu wymaga zachowania jelitowo-wątrobowego krążenia kwasów żółciowych i transportu soli żółciowych do kanalików żółciowych włosowatych. Choroby, leki lub zabiegi chirurgiczne, które zaburzają perystaltykę przewodu pokarmowego albo jelitowo-wątrobowe krążenie kwasów żółciowych, w tym transport soli żółciowych do kanalików żółciowych włosowatych, mogą zmniejszać skuteczność działania odewiksybatu. Z tego względu, np. pacjenci z PFIC2 z całkowitym brakiem lub niewystarczającą czynnością białka pompy eksportu kwasów żółciowych (ang. Bile Salt Export Pump, BSEP) (tj. pacjenci z PFIC2 podtypu BSEP3), nie wykazują reakcji na odewiksybat. Brak jest danych lub istnieją tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące odewiksybatu w podtypach PFIC innych niż 1 i 2. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć okresowe badania czynności wątroby. Często zgłaszanym działaniem niepożądanym podczas leczenia odewiksybatem jest biegunka. Biegunka może prowadzić do odwodnienia. Należy regularnie kontrolować pacjentów, by zapewnić im odpowiednie nawodnienie podczas epizodów biegunki (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów otrzymujących odewiksybat obserwowano podwyższone wyniki badań czynności wątroby. W przypadku wszystkich pacjentów przed włączeniem produktu leczniczego Bylvay zaleca się ocenę wyników badań czynności wątroby (aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny całkowitej) razem z kontrolą zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. U pacjentów z podwyższonymi parametrami czynności wątroby należy rozważyć częstszą kontrolę.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wszystkich pacjentów przed włączeniem produktu leczniczego Bylvay zaleca się ocenę stężenia witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (witaminy A, D, E) oraz międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) razem z kontrolą zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. Leczenie odewiksybatem może wpływać na wchłanianie produktów leczniczych rozpuszczalnych w tłuszczach (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje zależne od transportera Odewiksybat jest substratem transportera wypływu, tj. glikoproteiny P (P-gp). U zdrowych dorosłych jednoczesne podawanie itrakonazolu, silnego inhibitora P-gp, prowadziło do większej o około 50-60% ekspozycji na odewiksybat w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 7 200 μg odewiksybatu. Wzrost ten nie jest istotny klinicznie. W warunkach in vitro nie stwierdzono żadnych innych potencjalnie istotnych interakcji zależnych od transportera (patrz punkt 5.2). Interakcje zależne od cytochromu P-450 W warunkach in vitro odewiksybat nie indukował enzymów CYP (patrz punkt 5.2). Badania in vitro wykazały, że odewiksybat jest inhibitorem CYP3A4/5 (patrz punkt 5.2). U zdrowych dorosłych jednoczesne stosowanie odewiksybatu zmniejszało pole pod krzywą (AUC) doustnego midazolamu (substratu CYP3A4) o 30% i ekspozycję na 1-OH-midazolam o mniej niż 20%, czego nie uważa się za istotne klinicznie.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań interakcji z UDCA ani ryfampicyną. W badaniu interakcji z zastosowaniem lipofilowego złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg), przeprowadzonym z udziałem dorosłych, zdrowych kobiet, jednoczesne stosowanie odewiksybatu nie miało wpływu na AUC lewonorgestrelu i powodowało zmniejszenie AUC etynyloestradiolu o 17 %, czego nie uważa się za klinicznie istotne. Nie przeprowadzono badań interakcji z zastosowaniem innych lipofilowych produktów leczniczych, dlatego nie można wykluczyć wpływu na wchłanianie innych produktów leczniczych rozpuszczalnych w tłuszczach. W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów otrzymujących odewiksybat obserwowano zmniejszone stężenie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Należy kontrolować stężenie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Interakcje

Nie oczekuje się żadnych różnic między populacją osób dorosłych a populacją dzieci i młodzieży.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny w trakcie leczenia produktem leczniczym Bylvay stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania odewiksybatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu Bylvay w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy odewiksybat lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Brak wystarczających danych dotyczących przenikania odewiksybatu do mleka zwierząt (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Bylvay, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak dostępnych danych dotyczących ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność lub reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Bylvay nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była biegunka, obserwowana u 7% pacjentów. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli wymieniono działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych u pacjentów z PFIC w wieku od 4 miesięcy do 25 lat (mediana 3 lata 7 miesięcy). Działania niepożądane uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3: Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z PFIC

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka, ból brzuchaa,biegunka krwotoczna, luźne stolce
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Hepatomegalia

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Działania niepożądane

a W tym ból w nadbrzuszu Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego Działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego występowały z 11% częstością u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Bylvay. Działania niepożądane w postaci biegunki, bólu brzucha i luźnych stolców trwały krótko, w większości przez ≤5 dni; mediana czasu do pierwszego wystąpienia wynosiła 16 dni. Wszystkie zgłaszane działania miały charakter łagodny do umiarkowanego i nie miały ciężkiego nasilenia. U dwóch pacjentów wystąpiło działanie niepożądane w postaci istotnej klinicznie biegunki, definiowanej jako biegunka utrzymująca się przez 21 dni lub dłużej bez innej etiologii, o ciężkim nasileniu, wymagająca hospitalizacji lub stanowiąca istotne zdarzenie natury medycznej, bądź której towarzyszyło odwodnienie wymagające doustnego lub dożylnego podawania płynów i (lub) zastosowania innej interwencji medycznej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Działania niepożądane

Przerwanie leczenia z powodu biegunki zgłoszono u 4% pacjentów, a odstawienie produktu leczniczego Bylvay z powodu biegunki u 1%. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie może powodować objawy wynikające ze zbyt dużego natężenia znanego działania farmakodynamicznego produktu leczniczego – głównie biegunkę i dolegliwości dotyczące układu pokarmowego. Maksymalna dawka podawana zdrowym osobom w ramach badań klinicznych wynosiła 10 000 μg odewiksybatu w pojedynczej dawce, czemu nie towarzyszyły żadne niepożądane skutki. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, a w razie konieczności leczenie wspomagające.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób dróg żółciowych i wątroby, inne leki stosowane w chorobach dróg żółciowych, kod ATC: A05AX05 Mechanizm działania Odewiksybat jest odwracalnym, silnym, selektywnym inhibitorem transportera kwasów żółciowych w jelicie krętym (ang. ileal bile acid transporter, IBAT). Działanie farmakodynamiczne Odewiksybat działa miejscowo w dystalnym odcinku jelita krętego, gdzie zmniejsza wychwyt zwrotny kwasów żółciowych i zwiększa klirens kwasów żółciowych przez jelito grube, co prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasów żółciowych w surowicy. Stopień zmniejszenia stężenia kwasów żółciowych w surowicy nie koreluje z ogólnoustrojową farmakokinetyką. Skuteczność kliniczna Skuteczność produktu leczniczego Bylvay u pacjentów z PFIC oceniano w ramach dwóch badań fazy III.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwsze z nich było 24-tygodniowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo u 62 pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem PFIC typu 1 lub 2. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej placebo albo odewiksybat w dawce 40 lub 120 μg/kg na dobę i stratyfikowano według typu PFIC (1 lub 2) i wieku (6 miesięcy do 5 lat, 6 do 12 lat i 13 do ≤18 lat). Z udziału wykluczono pacjentów z nieprawidłowymi wariacjami genu ABCB11 warunkującymi całkowity brak białka BSEP oraz pacjentów z aktywnością AlAT >10 × GGN lub stężeniem bilirubiny >10 × GGN. U 13% pacjentów przeprowadzano wcześniej zabiegi odprowadzania żółci. Po ukończeniu pierwszego badania pacjenci mogli wziąć udział w drugim, 72-tygodniowym badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym w pierwszym badaniu był odsetek pacjentów z co najmniej 70% zmniejszeniem stężenia kwasów żółciowych w surowicy na czczo lub ze stężeniem ≤70 µmol/l w tygodniu 24. Drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pozytywnych ocen świądu u pacjenta w ciągu 24 tygodni leczenia na podstawie skali wyników w ocenie obserwatora (ang. observer-reported outcome, ObsRO). Pozytywną ocenę świądu stanowił wynik ≤1 lub poprawa o co najmniej 1 punkt względem stanu wyjściowego. Oceny świądu przeprowadzano rano i wieczorem, stosując 5-punktową skalę (0-4). Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmianę od stanu wyjściowego do zakończenia leczenia pod względem wzrostu, parametrów snu (wg ObsRO) i aktywności AlAT. Mediana (zakres) wieku pacjentów w pierwszym badaniu wyniosła 3,2 (0,5 do 15,9) lat; 50% uczestników było płci męskiej, a 84% rasy białej. 27% pacjentów chorowało na PFIC typu 1, a 73% na PFIC typu 2.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie wyjściowym 81% pacjentów otrzymywało leczenie UDCA, 66% ryfampicyną, a 89% UDCA i (lub) ryfampicyną. Wyjściowe zaburzenia czynności wątroby według klasyfikacji Childa-Pugha były łagodne u 66% pacjentów i umiarkowane u 34% pacjentów. Wyjściowa średnia (SD) wartość eGFR wynosiła 164 (30,6) ml/min/1,73 m². Wyjściowa średnia (SD) aktywność AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny wynosiły odpowiednio: 99 (116,8) U/l, 101 (69,8) U/l i 3,2 (3,57) mg/dl. Wyjściowy średni (SD) wynik oceny świądu (zakres: 0-4) i stężenie kwasów żółciowych w surowicy były podobne u pacjentów otrzymujących odewiksybat (odpowiednio 2,9 [0,089] i 252,1 [103,0] µmol/l) oraz pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 3,0 [0,143] i 247,5 [101,1] µmol/l). Tabela 4 przedstawia porównanie kluczowych wyników dotyczących skuteczności pomiędzy odewiksybatem a placebo w pierwszym badaniu.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane te przedstawiono w formie graficznej dla 24-tygodniowego okresu leczenia na rycinie 1 (kwasy żółciowe w surowicy) i rycinie 2 (wyniki dotyczące drapania). Tabela 4: Porównanie kluczowych wyników dotyczących skuteczności odewiksybatu w porównaniu z placebo w 24-tygodniowym okresie leczenia u pacjentów z PFIC w pierwszym badaniu

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy dotyczący skuteczności	Placebo(N=20)	Odewiksybat
40 μg/kg mc.na dobę (N=23)	120 μg/kg mc.na dobę (N=19)	Ogółem (N=42)
Odsetek pacjentów ze zmniejszonym stężeniem kwasów żółciowych w surowicy na koniecleczenia
n (%)(95% CI)	0(0,00; 16,84)	10 (43,5)(23,19; 65,51)	4 (21,1)(6,05; 45,57)	14 (33,3)(19,57; 49,55)
Różnica odsetkawzględem placebo (95% CI)		0,44(0,22; 0,66)	0,21(0,02; 0,46)	0,33(0,09; 0,50)
Jednostronna wartość pa		0,0015	0,0174	0,0015
Odsetek pozytywnych ocen świądu w okresie leczenia
Odsetek	28,74	58,31	47,69	53,51
Różnica odsetka (SE) względem placebo(95% CI)b		28,23 (9,18)(9,83; 46,64)	21,71 (9,89)(1,87; 41,54)	24,97 (8,24)(8,45; 41,49)

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją pod względem typu PFIC. Wartości p dla grup dawek skorygowano pod względem liczebności. b Na podstawie średnich najmniejszych kwadratów z analizy modelu kowariancji z wyjściowymi wynikami świądu w dzień i w nocy jako zmiennymi towarzyszącymi oraz grupą leczenia i czynnikami stratyfikacyjnymi (typ PFIC i kategoria wiekowa) jako efektami stałymi. Rycina 1: Średnia (±SE) zmiana stężenia kwasów żółciowych w surowicy (µmol/l) w czasie względem punktu wyjściowego Mean (SE) of Change 0 4 8 12. Tygodnie 18 22 24

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia (SE) zmiana względem pun fr k o t m u w B y a j s ś e ci l o in w e ego 100 50 0 -50 -100 -150 -200 16 20. Weeks -250 Placebo N=20

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat 40 μg/kg/dobę N=23

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat 120 μg/kg/dobę N=19

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat wszystkie dawki N=42

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo 20	20	18	17	16	12	11
40 μg/kg mc. 23	21	21	20	15	14	17
120 μg/kg 19	19	16	16	11	11	15
Wszystkie 42	40	37	36	26	25	32

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów na dobę mc. na dobę dawki Rycina 2: Średnia (±SE) zmiana w skali nasilenia świądu (drapania) w czasie względem punktu wyjściowego 0.5 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 Średnia (SE) zmiana względem punktu wyjściowego Placebo N=20

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat 40 μg/kg/dobę Mean (SE) of Change from Baseline N=23

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat 120 μg/kg/dobę N=19

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat wszystkie dawki N=42 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Tygodnie

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

25. Weeks

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo 20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	18	18	17	17	17	16	15	15	15	15	13	12
40 μg/kg mc. 23	23	23	23	23	23	23	22	22	23	23	23	23	19	19	19	19	20	19	18	19	19	19	19	17
120 μg/kg mc. 19	19	19	19	19	19	19	19	19	18	18	18	18	16	16	16	16	16	16	16	16	16	16	15	14
Wszystkie 42	42	42	42	42	42	42	41	41	41	41	41	41	35	35	35	35	36	35	34	35	35	35	34	31

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów na dobę na dobę dawki Analogicznie do wyników dotyczących zmniejszenia świądu (drapania) odewiksybat zmniejszał również odsetek dni, gdy pacjent wymagał łagodzenia świądu, a także pomocy w zasypianiu i spania z opiekunem. Leczenie odewiksybatem wiązało się także z poprawą wyjściowych wyników badań czynnościowych wątroby (tabela 5). Przedstawiono także wpływ odewiksybatu na parametry wzrostu w ciągu 24 tygodni. Tabela 5: Porównanie wyników dotyczących skuteczności odewiksybatu w porównaniu z placebo w 24-tygodniowym okresie leczenia pod względem wzrostu i wątrobowych parametrów biochemicznych u pacjentów z PFIC w pierwszym badaniu

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy dotyczący skuteczności	Placebo(N=20)	Odewiksybat
40 μg/kg mc. na dobę(N=23)	120 μg/kg mc. nadobę (N=19)	Ogółem (N=42)
Aminotransferaza alaninowa (U/l) (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	76,9 (12,57)	127,7 (34,57)	89,1 (19,95)	110,2 (20,96)
Zmiana do tygodnia 24	3,7 (4,95)	-27,9 (17,97)	-25,3 (22,47)	-26,7 (13,98)
Średnia różnica w		-14,8 (16,63)	-14,9 (17,25)	-14,8 (15,05)
porównaniu z placebo	(-48,3; 18,7)	(-49,6; 19,9)	(-45,1; 15,4)
(95% CI)a
Aminotransferaza asparaginianowa (U/l) (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	90,2 (11,59)	114,2 (17,24)	96,0 (16,13)	106,0 (11,87)
Zmiana do tygodnia 24	4,7 (5,84)	-36,7 (12,21)	-27,0 (19,42)	-32,1 (11,02)
Bilirubina całkowita (µmol/l) (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	53,3 (12,97)	52,2 (10,13)	57,0 (18,05)	54,4 (9,75)
Zmiana do tygodnia 24	-9,6 (15,16)	-23,7 (9,23)	-19,3 (13,62)	-21,7 (7,92)
Wyniki standaryzowane wzrostu (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	-2,26 (0,34)	-1,45 (0,27)	-2,09 (0,37)	-1,74 (0,23)
Zmiana do tygodnia 24	-0,16 (0,10)	0,05 (0,11)	0,00 (0,16)	0,03 (0,09)
Średnia różnica w		0,32 (0,16)	0,15 (0,17)	0,24 (0,14)
porównaniu z placebo	(0,00; 0,65)	(-0,18; 0,48)	(-0,05; 0,53)
(95% CI)a
Wyniki standaryzowane masy ciała (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	-1,52 (0,32)	-0,74 (0,27)	-1,19 (0,35)	-0,94 (0,21)
Zmiana do tygodnia 24	0,10 (0,10)	0,29 (0,11)	0,15 (0,12)	0,22 (0,08)
Średnia różnica w		0,28 (0,14)	0,08 (0,15)	0,18 (0,13)
porównaniu z placebo	(-0,01; 0,57)	(-0,22; 0,37)	(-0,08; 0,44)
(95% CI)a

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie średnich najmniejszych kwadratów z modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów (ang. mixed model for repeated measures, MMRM) z wartością wyjściową jako zmienną towarzyszącą oraz grupą leczenia, wizytą, interakcją leczenie-wizyta, interakcją leczenie-wartość wyjściowa i czynnikami stratyfikacyjnymi (typ PFIC i kategoria wiekowa) jako efektami stałymi. Drugie badanie stanowi śródokresowe odcięcie danych z trwającego 72-tygodniowego badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby z udziałem pacjentów z PFIC otrzymujących produkt leczniczy Bylvay w dawce 120 μg/kg mc. na dobę. U 79 pacjentów (PFIC1 [22%], PFIC2 [51%], PFIC3 [5%] lub PFIC6 [1%]) otrzymujących dawkę 120 μg/kg mc. na dobę przez maksymalnie 48 tygodni zaobserwowano trwały wpływ na zmniejszenie stężenia kwasów żółciowych w surowicy oraz poprawę wyników świądu i aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny całkowitej.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród tych 79 pacjentów 45 poddano ocenie po upływie co najmniej 48 tygodni leczenia odewiksybatem, w tym 13 pacjentów z PFIC1, 30 z PFIC2, 1 pacjent z PFIC3 i 1 pacjent z PFIC6; odpowiednio 9, 21, 4 i 0 pacjentów nie ukończyło jeszcze 48 tygodni leczenia i nadal uczestniczyło w badaniu w momencie odcięcia danych. Łącznie 7 pacjentów z PFIC2 przerwało leczenie odewiksybatem przed upływem 48 tygodni. Poprawa wyników standaryzowanych wzrostu i masy ciała wskazuje na przyspieszenie wzrostu i możliwość odrobienia strat w tym zakresie u rosnących dzieci. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Bylvay w populacji dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy; stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. Wyjątkowe okoliczności Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Odewiksybat w minimalnym stopniu ulega wchłanianiu po podaniu doustnym; dane na temat biodostępności bezwzględnej w organizmie ludzkim nie są dostępne, a szacowana biodostępność względna wynosi <1%. Maksymalne stężenie odewiksybatu w osoczu (C max ) jest osiągane w ciągu 1 do 5 godzin. Symulowane wartości C max w populacji dzieci i młodzieży z PFIC dla dawek 40 i 120 μg/kg mc. na dobę to odpowiednio 0,211 ng/ml i 0,623 ng/ml, a wartości AUC to odpowiednio 2,26 ng × h/ml i 5,99 ng × h/ml. Obserwuje się minimalną kumulację odewiksybatu po podawaniu raz na dobę. Wpływ pokarmów Ogólnoustrojowa ekspozycja na odewiksybat nie warunkuje jego skuteczności. Dlatego też nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wpływu pokarmów. Jednoczesne spożycie wysokotłuszczowego posiłku (800-1000 kalorii, przy około 50% udziale tłuszczu w całkowitej wartości kalorycznej posiłku) powodowało spadek C max i AUC 0-24 odpowiednio o około 72% i 62% w porównaniu z podawaniem na czczo.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku wsypania odewiksybatu do musu jabłkowego obserwowano spadek C max i AUC 0-24 odpowiednio o około 39% i 36% w porównaniu z podawaniem na czczo. Biorąc pod uwag brak zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznej i konieczność wsypywania zawartości kapsułki odewiksybatu do jedzenia w przypadku młodszych dzieci, odewiksybat może być podawany z posiłkiem. Dystrybucja Odewiksybat wiąże się z białkami osocza ludzkiego w ponad 99%. Średnia pozorna objętość dystrybucji (V/F) skorygowana o masę ciała u dzieci dla schematów dawkowania 40 i 120 μg/kg mc. na dobę wynosi odpowiednio 40,3 i 43,7 l/kg. Metabolizm Odewiksybat jest metabolizowany w organizmie ludzkim w minimalnym stopniu. Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym osobom dorosłym pojedynczej dawki 3000 μg odewiksybatu znakowanego izotopem średni procentowy odzysk podanej dawki wyniósł 82,9% w kale i mniej niż 0,002% w moczu. Ponad 97% radioaktywności w kale stanowiła niezmieniona postać odewiksybatu.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie wartości pozornego całkowitego klirensu znormalizowanego względem masy ciała CL/F u dzieci przy schematach dawkowania 40 i 120 μg/kg mc. na dobę wynoszą odpowiednio 26,4 i 23,0 l/kg/h, a średni okres półtrwania to około 2,5 godziny. Liniowość lub nieliniowość Wartości C max i AUC 0-t zwiększają się wraz ze wzrostem dawki w sposób proporcjonalny; niemniej ze względu na wysoką zmienność międzyosobniczą sięgającą około 40% nie można precyzyjnie oszacować proporcjonalności względem dawki. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Ze względu na mechanizm i miejsce działania odewiksybatu w przewodzie pokarmowym nie obserwuje się zależności między ekspozycją ogólnoustrojową a skutkami klinicznymi. Nie ustalono także zależności reakcji od dawki w badanym zakresie dawek 10-200 μg/kg mc. na dobę oraz w odniesieniu do parametrów farmakodynamicznych C4 i FGF19.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce odewiksybatu w zależności od wieku, płci i rasy. Zaburzenia czynności wątroby Większość pacjentów z PFIC wykazuje jakiś stopień zaburzeń czynności wątroby ze względu na swoją chorobę. Metabolizm wątrobowy nie stanowi istotnej drogi eliminacji odewiksybatu. Analiza danych z kontrolowanego placebo badania u pacjentów z PFIC typu 1 i 2 nie wykazała istotnego klinicznie wpływu łagodnych zaburzeń czynności wątroby (stopień A w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę odewiksybatu. Choć wartości CL/F skorygowanego o masę ciała były niższe, a wartości V/F skorygowanego o masę ciała były wyższe u dzieci z PFIC i zaburzeniami czynności wątroby stopnia B w skali Childa-Pugha w porównaniu ze zdrowymi uczestnikami, profil bezpieczeństwa był porównywalny w obu grupach. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Brak jest danych klinicznych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ale wpływ tych zaburzeń powinien być niewielki ze względu na małą ekspozycję ogólnoustrojową i fakt, że odewiksybat nie jest wydalany z moczem. Badania in vitro W badaniach in vitro odewiksybat nie hamował aktywności enzymów CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ani 2D6 w stężeniach istotnych klinicznie, ale wykazano, że jest inhibitorem CYP3A4/5. Odewiksybat nie hamuje transporterów P-gp, białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP), transporterów anionów organicznych (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), transportera kationów organicznych (OCT2) ani białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1 lub MATE2-K). Odewiksybat nie jest substratem BCRP.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa U ciężarnych samic królika rasy białej nowozelandzkiej obserwowano przedwczesny poród/poronienie u dwóch samic królika otrzymujących odewiksybat w okresie organogenezy płodu przy wielokrotności ekspozycji ≥2,3 oczekiwanej ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC 0-24 całkowitego stężenia odewiksybatu w osoczu). We wszystkich grupach dawek zaobserwowano zmniejszenie masy ciała i pobierania pokarmu u samicy (przejściowe przy wielokrotności ekspozycji równej 1,1 oczekiwanej ekspozycji klinicznej).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Począwszy od wielokrotności ekspozycji równej 1,1 klinicznej ekspozycji u człowieka (na podstawie AUC 0-24 całkowitego stężenia odewiksybatu w osoczu), u 7 płodów (1,3% wszystkich płodów samic otrzymujących odewiksybat) we wszystkich grupach dawek występowały wady układu sercowo-naczyniowego (tj. uchyłek komory, mała komora i poszerzony łuk aorty). Wad tych nie obserwowano przy podawaniu odewiksybatu ciężarnym samicom szczura. Ze względu na wyniki badań na królikach nie można wykluczyć wpływu odewiksybatu na rozwój układu sercowo-naczyniowego. Odewiksybat nie miał wpływu na wydajność reprodukcyjną, płodność, rozwój zarodkowo-płodowy ani badania rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów przy ekspozycji równej 133-krotności oczekiwanej ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC 0-24 całkowitego stężenia odewiksybatu w osoczu), w tym u młodych (ekspozycja równa 63-krotności oczekiwanej ekspozycji u ludzi).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Brak jest wystarczających danych dotyczących przenikania odewiksybatu do mleka zwierząt. W badaniach na zwierzętach nie mierzono zawartości odewiksybatu w mleku. W badaniu toksyczności rozwojowej przed- i pourodzeniowej na szczurach wykazano ekspozycję u osesków karmiących samic (3,2-52,1% stężenia odewiksybatu w osoczu karmiących samic). Dlatego też istnieje możliwość przenikania odewiksybatu do mleka ludzkiego.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza Ph. Eur Otoczka kapsułki Bylvay 200 μg i 600 μg kapsułki twarde Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Bylvay 400 μg i 1 200 μg kapsułki twarde Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz do nadruku Szelak Ph. Eur. Glikol propylenowy Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem z pierścieniem gwarancyjnym i zabezpieczającym przed dostępem dzieci.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 600 mcg

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania: 30 kapsułek twardych 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bylvay 200 mikrogramów kapsułki twarde Bylvay 400 mikrogramów kapsułki twarde Bylvay 600 mikrogramów kapsułki twarde Bylvay 1 200 mikrogramów kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Bylvay 200 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 200 mikrogramom odewiksybatu. Bylvay 400 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 400 mikrogramom odewiksybatu. Bylvay 600 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 600 mikrogramom odewiksybatu. Bylvay 1 200 μg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera seskwihydrat odewiksybatu co odpowiada 1200 mikrogramom odewiksybatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Bylvay 200 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 0 (21,7 mm × 7,64 mm) z nieprzezroczystym wieczkiem w kolorze kości słoniowej i białym nieprzezroczystym korpusem; z czarnym nadrukiem „A200”.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Bylvay 400 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 3 (15,9 mm × 5,82 mm) z pomarańczowym nieprzezroczystym wieczkiem i białym nieprzezroczystym korpusem; z czarnym nadrukiem „A400”. Bylvay 600 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 0 (21,7 mm × 7,64 mm) z nieprzezroczystym wieczkiem i korpusem w kolorze kości słoniowej; z czarnym nadrukiem „A600”. Bylvay 1200 μg kapsułki twarde Kapsułka w rozmiarze 3 (15,9 mm × 5,82 mm) z pomarańczowym nieprzezroczystym wieczkiem i korpusem; z czarnym nadrukiem „A1200”.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Bylvay jest wskazany w leczeniu postępującej rodzinnej cholestazy wewnątrzwątrobowej (ang. progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC) u pacjentów w wieku od 6 miesięcy (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu PFIC. Dawkowanie Zalecana dawka odewiksybatu to 40 μg/kg mc. podawane doustnie raz na dobę rano. Odewiksybat można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Tabela 1 przedstawia moc i liczbę kapsułek, jakie należy przyjmować codziennie w zależności od masy ciała, aby uzyskać dawkę około 40 μg/kg mc. na dobę. Tabela 1: Liczba kapsułek produktu leczniczego Bylvay potrzebna do uzyskania dawki nominalnej 40 μg/kg mc. na dobę

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Liczba kapsułek 200 μg		Liczba kapsułek 400 μg
4 do <7,5	1	lub	nd.
7,5 do <12,5	2	lub	1
12,5 do <17,5	3	lub	nd.
17,5 do <25,5	4	lub	2
25,5 do <35,5	6	lub	3
35,5 do <45,5	8	lub	4
45,5 do <55,5	10	lub	5
≥55,5	12	lub	6

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Dawkowanie

Moc/liczba kapsułek wyróżniona pogrubioną czcionką jest zalecana na podstawie przewidywanej łatwości podawania. Zwiększanie dawki Po rozpoczęciu leczenia odewiksybatem u niektórych pacjentów może stopniowo zmniejszać się nasilenie świądu i stężenie kwasów żółciowych w surowicy. Jeśli po 3 miesiącach ciągłego leczenia nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi klinicznej, dawkę można zwiększyć do 120 μg/kg mc. na dobę (patrz punkt 4.4.). Tabela 2 przedstawia moc i liczbę kapsułek, jakie należy przyjmować codziennie w zależności od masy ciała, aby uzyskać dawkę około 120 μg/kg mc. na dobę, przy maksymalnej dawce dobowej równej 7 200 μg. Tabela 2: Liczba kapsułek produktu leczniczego Bylvay potrzebna do uzyskania dawki nominalnej 120 μg/kg mc. na dobę

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Liczba kapsułek 600 μg		Liczba kapsułek 1 200 μg
4 do <7,5	1	lub	nd.
7,5 do <12,5	2	lub	1
12,5 do <17,5	3	lub	nd.
17,5 do <25,5	4	lub	2
25,5 do <35,5	6	lub	3
35,5 do <45,5	8	lub	4
45,5 do <55,5	10	lub	5
≥55,5	12	lub	6

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Dawkowanie

Moc/liczba kapsułek wyróżniona pogrubioną czcionką jest zalecana na podstawie przewidywanej łatwości podawania. W przypadku pacjentów, którzy nie wykazują korzyści klinicznych po 6 miesiącach ciągłego codziennego leczenia odewiksybatem, należy rozważyć inne leczenie. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki odewiksybatu pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę jak najszybciej, ale tak aby nie przekroczyć jednej dawki na dobę. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania odewiksybatu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD), którzy wymagają hemodializy (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego (patrz punkty 5.1 i 5.2). Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z PFIC i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha). U takich pacjentów niezbędna może być dodatkowa kontrola pod kątem działań niepożądanych po podaniu odewiksybatu (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności odewiksybatu u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Bylvay jest przeznaczony do stosowania doustnego. Produkt leczniczy należy przyjmować rano, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). Większe kapsułki 200 μg i 600 μg należy otworzyć i wsypać ich zawartość do jedzenia lub do płynu, ale można je także połykać w całości.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Dawkowanie

Mniejsze kapsułki 400 μg i 1 200 μg należy połykać w całości, ale można je także otworzyć i wsypać ich zawartość do jedzenia lub do płynu. W przypadku połykania kapsułek w całości pacjent powinien przyjmować je rano i popijać szklanką wody. Podawanie w półpłynnych produktach spożywczych W przypadku otwierania kapsułek i wsypania ich zawartości na półpłynny produkt spożywczy pacjent powinien: • umieścić w miseczce niewielką ilość (30 ml/2 łyżki) półpłynnego produktu spożywczego (jogurt, mus jabłkowy, owsianka, puree z banana lub marchewki, budyń czekoladowy lub kleik ryżowy). Produkt spożywczy powinien mieć temperaturę pokojową lub być schłodzony; • przytrzymując kapsułkę za oba końce w pozycji poziomej, przekręcić je w przeciwnych kierunkach, by otworzyć kapsułkę i wysypać jej zawartość do miseczki.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Dawkowanie

Kapsułkę należy delikatnie postukać, aby wysypać całą zawartość; • powtórzyć powyższą czynność, jeśli w celu podania dawki konieczne jest użycie więcej niż jednej kapsułki; • delikatnie zmieszać łyżeczką zawartość kapsułki z półpłynnym produktem spożywczym; • przyjąć całą dawkę bezpośrednio po zmieszaniu. Mieszaniny nie wolno zostawiać na później; • po przyjęciu dawki wypić szklankę wody; • wyrzucić wszystkie puste kapsułki. Podawanie w płynach (wymaga stosowania strzykawki doustnej) W przypadku otwierania kapsułek i wsypania ich zawartości do płynu opiekun powinien: • trzymać kapsułkę za oba końce w pozycji poziomej, przekręcić je w przeciwnych kierunkach, by otworzyć kapsułkę i wysypać jej zawartość do małego kubka. Kapsułkę należy delikatnie postukać, aby wysypać całą zawartość; • powtórzyć powyższą czynność, jeśli w celu podania dawki konieczne jest użycie więcej niż jednej kapsułki; • dodać 1 łyżeczkę (5 ml) płynu odpowiedniego do wieku dziecka (na przykład mleko matki, mleko modyfikowane lub woda).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Dawkowanie

Pozostawić zawartość kapsułki w płynie na około 5 minut, aby umożliwić całkowite jej zwilżenie (zawartość kapsułki nie rozpuści się); • po 5 minutach umieścić całą końcówkę strzykawki doustnej w małym kubku. Powoli pociągnąć tłok strzykawki w górę, aby pobrać do strzykawki mieszaninę płynu i zawartości kapsułki. Delikatnie nacisnąć tłok ponownie w dół, aby wycisnąć mieszaninę płynu i zawartości kapsułki z powrotem do małego kubka. Powtórzyć czynność 2 do 3 razy, aby zapewnić całkowite wymieszanie zawartości kapsułki z płynem (zawartość kapsułki nie rozpuści się); • pobrać całą zawartość małego kubka do strzykawki, pociągając za tłok na końcu strzykawki; • umieścić końcówkę strzykawki w przedniej części jamy ustnej dziecka, między językiem a policzkiem, a następnie delikatnie nacisnąć tłok, aby wstrzyknąć mieszaninę płynu i zawartości kapsułki w miejsce pomiędzy językiem a policzkiem dziecka.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Dawkowanie

Nie wstrzykiwać mieszaniny płynu i zawartości kapsułki do tylnej części gardła dziecka, ponieważ może to spowodować odruch wymiotny lub zadławienie; • jeśli w małym kubku pozostaną resztki mieszaniny zawartości kapsułki i płynu, powtórzyć poprzednią czynność aż do podania całej dawki. Nie należy zostawiać mieszaniny na później; • dziecko powinno popić dawkę produktu leczniczego mlekiem matki, mlekiem modyfikowanym lub innym płynem odpowiednim do wieku dziecka; • wyrzucić wszystkie puste kapsułki.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mechanizm działania odewiksybatu wymaga zachowania jelitowo-wątrobowego krążenia kwasów żółciowych i transportu soli żółciowych do kanalików żółciowych włosowatych. Choroby, leki lub zabiegi chirurgiczne, które zaburzają perystaltykę przewodu pokarmowego albo jelitowo-wątrobowe krążenie kwasów żółciowych, w tym transport soli żółciowych do kanalików żółciowych włosowatych, mogą zmniejszać skuteczność działania odewiksybatu. Z tego względu, np. pacjenci z PFIC2 z całkowitym brakiem lub niewystarczającą czynnością białka pompy eksportu kwasów żółciowych (ang. Bile Salt Export Pump, BSEP) (tj. pacjenci z PFIC2 podtypu BSEP3), nie wykazują reakcji na odewiksybat. Brak jest danych lub istnieją tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące odewiksybatu w podtypach PFIC innych niż 1 i 2. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć okresowe badania czynności wątroby. Często zgłaszanym działaniem niepożądanym podczas leczenia odewiksybatem jest biegunka. Biegunka może prowadzić do odwodnienia. Należy regularnie kontrolować pacjentów, by zapewnić im odpowiednie nawodnienie podczas epizodów biegunki (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów otrzymujących odewiksybat obserwowano podwyższone wyniki badań czynności wątroby. W przypadku wszystkich pacjentów przed włączeniem produktu leczniczego Bylvay zaleca się ocenę wyników badań czynności wątroby (aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny całkowitej) razem z kontrolą zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. U pacjentów z podwyższonymi parametrami czynności wątroby należy rozważyć częstszą kontrolę.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wszystkich pacjentów przed włączeniem produktu leczniczego Bylvay zaleca się ocenę stężenia witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (witaminy A, D, E) oraz międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) razem z kontrolą zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. Leczenie odewiksybatem może wpływać na wchłanianie produktów leczniczych rozpuszczalnych w tłuszczach (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje zależne od transportera Odewiksybat jest substratem transportera wypływu, tj. glikoproteiny P (P-gp). U zdrowych dorosłych jednoczesne podawanie itrakonazolu, silnego inhibitora P-gp, prowadziło do większej o około 50-60% ekspozycji na odewiksybat w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 7 200 μg odewiksybatu. Wzrost ten nie jest istotny klinicznie. W warunkach in vitro nie stwierdzono żadnych innych potencjalnie istotnych interakcji zależnych od transportera (patrz punkt 5.2). Interakcje zależne od cytochromu P-450 W warunkach in vitro odewiksybat nie indukował enzymów CYP (patrz punkt 5.2). Badania in vitro wykazały, że odewiksybat jest inhibitorem CYP3A4/5 (patrz punkt 5.2). U zdrowych dorosłych jednoczesne stosowanie odewiksybatu zmniejszało pole pod krzywą (AUC) doustnego midazolamu (substratu CYP3A4) o 30% i ekspozycję na 1-OH-midazolam o mniej niż 20%, czego nie uważa się za istotne klinicznie.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Interakcje

Nie przeprowadzono badań interakcji z UDCA ani ryfampicyną. W badaniu interakcji z zastosowaniem lipofilowego złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg), przeprowadzonym z udziałem dorosłych, zdrowych kobiet, jednoczesne stosowanie odewiksybatu nie miało wpływu na AUC lewonorgestrelu i powodowało zmniejszenie AUC etynyloestradiolu o 17 %, czego nie uważa się za klinicznie istotne. Nie przeprowadzono badań interakcji z zastosowaniem innych lipofilowych produktów leczniczych, dlatego nie można wykluczyć wpływu na wchłanianie innych produktów leczniczych rozpuszczalnych w tłuszczach. W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów otrzymujących odewiksybat obserwowano zmniejszone stężenie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Należy kontrolować stężenie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Interakcje

Nie oczekuje się żadnych różnic między populacją osób dorosłych a populacją dzieci i młodzieży.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny w trakcie leczenia produktem leczniczym Bylvay stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania odewiksybatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu Bylvay w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy odewiksybat lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Brak wystarczających danych dotyczących przenikania odewiksybatu do mleka zwierząt (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Bylvay, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak dostępnych danych dotyczących ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność lub reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Bylvay nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była biegunka, obserwowana u 7% pacjentów. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli wymieniono działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych u pacjentów z PFIC w wieku od 4 miesięcy do 25 lat (mediana 3 lata 7 miesięcy). Działania niepożądane uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3: Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z PFIC

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka, ból brzuchaa,biegunka krwotoczna, luźne stolce
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Hepatomegalia

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Działania niepożądane

a W tym ból w nadbrzuszu Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego Działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego występowały z 11% częstością u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Bylvay. Działania niepożądane w postaci biegunki, bólu brzucha i luźnych stolców trwały krótko, w większości przez ≤5 dni; mediana czasu do pierwszego wystąpienia wynosiła 16 dni. Wszystkie zgłaszane działania miały charakter łagodny do umiarkowanego i nie miały ciężkiego nasilenia. U dwóch pacjentów wystąpiło działanie niepożądane w postaci istotnej klinicznie biegunki, definiowanej jako biegunka utrzymująca się przez 21 dni lub dłużej bez innej etiologii, o ciężkim nasileniu, wymagająca hospitalizacji lub stanowiąca istotne zdarzenie natury medycznej, bądź której towarzyszyło odwodnienie wymagające doustnego lub dożylnego podawania płynów i (lub) zastosowania innej interwencji medycznej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Działania niepożądane

Przerwanie leczenia z powodu biegunki zgłoszono u 4% pacjentów, a odstawienie produktu leczniczego Bylvay z powodu biegunki u 1%. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie może powodować objawy wynikające ze zbyt dużego natężenia znanego działania farmakodynamicznego produktu leczniczego – głównie biegunkę i dolegliwości dotyczące układu pokarmowego. Maksymalna dawka podawana zdrowym osobom w ramach badań klinicznych wynosiła 10 000 μg odewiksybatu w pojedynczej dawce, czemu nie towarzyszyły żadne niepożądane skutki. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, a w razie konieczności leczenie wspomagające.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób dróg żółciowych i wątroby, inne leki stosowane w chorobach dróg żółciowych, kod ATC: A05AX05 Mechanizm działania Odewiksybat jest odwracalnym, silnym, selektywnym inhibitorem transportera kwasów żółciowych w jelicie krętym (ang. ileal bile acid transporter, IBAT). Działanie farmakodynamiczne Odewiksybat działa miejscowo w dystalnym odcinku jelita krętego, gdzie zmniejsza wychwyt zwrotny kwasów żółciowych i zwiększa klirens kwasów żółciowych przez jelito grube, co prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasów żółciowych w surowicy. Stopień zmniejszenia stężenia kwasów żółciowych w surowicy nie koreluje z ogólnoustrojową farmakokinetyką. Skuteczność kliniczna Skuteczność produktu leczniczego Bylvay u pacjentów z PFIC oceniano w ramach dwóch badań fazy III.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwsze z nich było 24-tygodniowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo u 62 pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem PFIC typu 1 lub 2. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej placebo albo odewiksybat w dawce 40 lub 120 μg/kg na dobę i stratyfikowano według typu PFIC (1 lub 2) i wieku (6 miesięcy do 5 lat, 6 do 12 lat i 13 do ≤18 lat). Z udziału wykluczono pacjentów z nieprawidłowymi wariacjami genu ABCB11 warunkującymi całkowity brak białka BSEP oraz pacjentów z aktywnością AlAT >10 × GGN lub stężeniem bilirubiny >10 × GGN. U 13% pacjentów przeprowadzano wcześniej zabiegi odprowadzania żółci. Po ukończeniu pierwszego badania pacjenci mogli wziąć udział w drugim, 72-tygodniowym badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym w pierwszym badaniu był odsetek pacjentów z co najmniej 70% zmniejszeniem stężenia kwasów żółciowych w surowicy na czczo lub ze stężeniem ≤70 µmol/l w tygodniu 24. Drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pozytywnych ocen świądu u pacjenta w ciągu 24 tygodni leczenia na podstawie skali wyników w ocenie obserwatora (ang. observer-reported outcome, ObsRO). Pozytywną ocenę świądu stanowił wynik ≤1 lub poprawa o co najmniej 1 punkt względem stanu wyjściowego. Oceny świądu przeprowadzano rano i wieczorem, stosując 5-punktową skalę (0-4). Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmianę od stanu wyjściowego do zakończenia leczenia pod względem wzrostu, parametrów snu (wg ObsRO) i aktywności AlAT. Mediana (zakres) wieku pacjentów w pierwszym badaniu wyniosła 3,2 (0,5 do 15,9) lat; 50% uczestników było płci męskiej, a 84% rasy białej. 27% pacjentów chorowało na PFIC typu 1, a 73% na PFIC typu 2.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie wyjściowym 81% pacjentów otrzymywało leczenie UDCA, 66% ryfampicyną, a 89% UDCA i (lub) ryfampicyną. Wyjściowe zaburzenia czynności wątroby według klasyfikacji Childa-Pugha były łagodne u 66% pacjentów i umiarkowane u 34% pacjentów. Wyjściowa średnia (SD) wartość eGFR wynosiła 164 (30,6) ml/min/1,73 m². Wyjściowa średnia (SD) aktywność AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny wynosiły odpowiednio: 99 (116,8) U/l, 101 (69,8) U/l i 3,2 (3,57) mg/dl. Wyjściowy średni (SD) wynik oceny świądu (zakres: 0-4) i stężenie kwasów żółciowych w surowicy były podobne u pacjentów otrzymujących odewiksybat (odpowiednio 2,9 [0,089] i 252,1 [103,0] µmol/l) oraz pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 3,0 [0,143] i 247,5 [101,1] µmol/l). Tabela 4 przedstawia porównanie kluczowych wyników dotyczących skuteczności pomiędzy odewiksybatem a placebo w pierwszym badaniu.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane te przedstawiono w formie graficznej dla 24-tygodniowego okresu leczenia na rycinie 1 (kwasy żółciowe w surowicy) i rycinie 2 (wyniki dotyczące drapania). Tabela 4: Porównanie kluczowych wyników dotyczących skuteczności odewiksybatu w porównaniu z placebo w 24-tygodniowym okresie leczenia u pacjentów z PFIC w pierwszym badaniu

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy dotyczący skuteczności	Placebo(N=20)	Odewiksybat
40 μg/kg mc.na dobę (N=23)	120 μg/kg mc.na dobę (N=19)	Ogółem (N=42)
Odsetek pacjentów ze zmniejszonym stężeniem kwasów żółciowych w surowicy na koniecleczenia
n (%)(95% CI)	0(0,00; 16,84)	10 (43,5)(23,19; 65,51)	4 (21,1)(6,05; 45,57)	14 (33,3)(19,57; 49,55)
Różnica odsetkawzględem placebo (95% CI)		0,44(0,22; 0,66)	0,21(0,02; 0,46)	0,33(0,09; 0,50)
Jednostronna wartość pa		0,0015	0,0174	0,0015
Odsetek pozytywnych ocen świądu w okresie leczenia
Odsetek	28,74	58,31	47,69	53,51
Różnica odsetka (SE) względem placebo(95% CI)b		28,23 (9,18)(9,83; 46,64)	21,71 (9,89)(1,87; 41,54)	24,97 (8,24)(8,45; 41,49)

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją pod względem typu PFIC. Wartości p dla grup dawek skorygowano pod względem liczebności. b Na podstawie średnich najmniejszych kwadratów z analizy modelu kowariancji z wyjściowymi wynikami świądu w dzień i w nocy jako zmiennymi towarzyszącymi oraz grupą leczenia i czynnikami stratyfikacyjnymi (typ PFIC i kategoria wiekowa) jako efektami stałymi. Rycina 1: Średnia (±SE) zmiana stężenia kwasów żółciowych w surowicy (µmol/l) w czasie względem punktu wyjściowego Mean (SE) of Change 0 4 8 12. Tygodnie 18 22 24

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia (SE) zmiana względem pun fr k o t m u w B y a j s ś e ci l o in w e ego 100 50 0 -50 -100 -150 -200 16 20. Weeks -250 Placebo N=20

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat 40 μg/kg/dobę N=23

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat 120 μg/kg/dobę N=19

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat wszystkie dawki N=42

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo 20	20	18	17	16	12	11
40 μg/kg mc. 23	21	21	20	15	14	17
120 μg/kg 19	19	16	16	11	11	15
Wszystkie 42	40	37	36	26	25	32

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów na dobę mc. na dobę dawki Rycina 2: Średnia (±SE) zmiana w skali nasilenia świądu (drapania) w czasie względem punktu wyjściowego 0.5 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 Średnia (SE) zmiana względem punktu wyjściowego Placebo N=20

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat 40 μg/kg/dobę Mean (SE) of Change from Baseline N=23

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat 120 μg/kg/dobę N=19

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odewiksybat wszystkie dawki N=42 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Tygodnie

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

25. Weeks

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo 20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	18	18	17	17	17	16	15	15	15	15	13	12
40 μg/kg mc. 23	23	23	23	23	23	23	22	22	23	23	23	23	19	19	19	19	20	19	18	19	19	19	19	17
120 μg/kg mc. 19	19	19	19	19	19	19	19	19	18	18	18	18	16	16	16	16	16	16	16	16	16	16	15	14
Wszystkie 42	42	42	42	42	42	42	41	41	41	41	41	41	35	35	35	35	36	35	34	35	35	35	34	31

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów na dobę na dobę dawki Analogicznie do wyników dotyczących zmniejszenia świądu (drapania) odewiksybat zmniejszał również odsetek dni, gdy pacjent wymagał łagodzenia świądu, a także pomocy w zasypianiu i spania z opiekunem. Leczenie odewiksybatem wiązało się także z poprawą wyjściowych wyników badań czynnościowych wątroby (tabela 5). Przedstawiono także wpływ odewiksybatu na parametry wzrostu w ciągu 24 tygodni. Tabela 5: Porównanie wyników dotyczących skuteczności odewiksybatu w porównaniu z placebo w 24-tygodniowym okresie leczenia pod względem wzrostu i wątrobowych parametrów biochemicznych u pacjentów z PFIC w pierwszym badaniu

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy dotyczący skuteczności	Placebo(N=20)	Odewiksybat
40 μg/kg mc. na dobę(N=23)	120 μg/kg mc. nadobę (N=19)	Ogółem (N=42)
Aminotransferaza alaninowa (U/l) (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	76,9 (12,57)	127,7 (34,57)	89,1 (19,95)	110,2 (20,96)
Zmiana do tygodnia 24	3,7 (4,95)	-27,9 (17,97)	-25,3 (22,47)	-26,7 (13,98)
Średnia różnica w		-14,8 (16,63)	-14,9 (17,25)	-14,8 (15,05)
porównaniu z placebo	(-48,3; 18,7)	(-49,6; 19,9)	(-45,1; 15,4)
(95% CI)a
Aminotransferaza asparaginianowa (U/l) (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	90,2 (11,59)	114,2 (17,24)	96,0 (16,13)	106,0 (11,87)
Zmiana do tygodnia 24	4,7 (5,84)	-36,7 (12,21)	-27,0 (19,42)	-32,1 (11,02)
Bilirubina całkowita (µmol/l) (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	53,3 (12,97)	52,2 (10,13)	57,0 (18,05)	54,4 (9,75)
Zmiana do tygodnia 24	-9,6 (15,16)	-23,7 (9,23)	-19,3 (13,62)	-21,7 (7,92)
Wyniki standaryzowane wzrostu (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	-2,26 (0,34)	-1,45 (0,27)	-2,09 (0,37)	-1,74 (0,23)
Zmiana do tygodnia 24	-0,16 (0,10)	0,05 (0,11)	0,00 (0,16)	0,03 (0,09)
Średnia różnica w		0,32 (0,16)	0,15 (0,17)	0,24 (0,14)
porównaniu z placebo	(0,00; 0,65)	(-0,18; 0,48)	(-0,05; 0,53)
(95% CI)a
Wyniki standaryzowane masy ciała (średnia [SE])
Punkt wyjściowy	-1,52 (0,32)	-0,74 (0,27)	-1,19 (0,35)	-0,94 (0,21)
Zmiana do tygodnia 24	0,10 (0,10)	0,29 (0,11)	0,15 (0,12)	0,22 (0,08)
Średnia różnica w		0,28 (0,14)	0,08 (0,15)	0,18 (0,13)
porównaniu z placebo	(-0,01; 0,57)	(-0,22; 0,37)	(-0,08; 0,44)
(95% CI)a

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie średnich najmniejszych kwadratów z modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów (ang. mixed model for repeated measures, MMRM) z wartością wyjściową jako zmienną towarzyszącą oraz grupą leczenia, wizytą, interakcją leczenie-wizyta, interakcją leczenie-wartość wyjściowa i czynnikami stratyfikacyjnymi (typ PFIC i kategoria wiekowa) jako efektami stałymi. Drugie badanie stanowi śródokresowe odcięcie danych z trwającego 72-tygodniowego badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby z udziałem pacjentów z PFIC otrzymujących produkt leczniczy Bylvay w dawce 120 μg/kg mc. na dobę. U 79 pacjentów (PFIC1 [22%], PFIC2 [51%], PFIC3 [5%] lub PFIC6 [1%]) otrzymujących dawkę 120 μg/kg mc. na dobę przez maksymalnie 48 tygodni zaobserwowano trwały wpływ na zmniejszenie stężenia kwasów żółciowych w surowicy oraz poprawę wyników świądu i aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny całkowitej.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród tych 79 pacjentów 45 poddano ocenie po upływie co najmniej 48 tygodni leczenia odewiksybatem, w tym 13 pacjentów z PFIC1, 30 z PFIC2, 1 pacjent z PFIC3 i 1 pacjent z PFIC6; odpowiednio 9, 21, 4 i 0 pacjentów nie ukończyło jeszcze 48 tygodni leczenia i nadal uczestniczyło w badaniu w momencie odcięcia danych. Łącznie 7 pacjentów z PFIC2 przerwało leczenie odewiksybatem przed upływem 48 tygodni. Poprawa wyników standaryzowanych wzrostu i masy ciała wskazuje na przyspieszenie wzrostu i możliwość odrobienia strat w tym zakresie u rosnących dzieci. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Bylvay w populacji dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy; stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. Wyjątkowe okoliczności Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Odewiksybat w minimalnym stopniu ulega wchłanianiu po podaniu doustnym; dane na temat biodostępności bezwzględnej w organizmie ludzkim nie są dostępne, a szacowana biodostępność względna wynosi <1%. Maksymalne stężenie odewiksybatu w osoczu (C max ) jest osiągane w ciągu 1 do 5 godzin. Symulowane wartości C max w populacji dzieci i młodzieży z PFIC dla dawek 40 i 120 μg/kg mc. na dobę to odpowiednio 0,211 ng/ml i 0,623 ng/ml, a wartości AUC to odpowiednio 2,26 ng × h/ml i 5,99 ng × h/ml. Obserwuje się minimalną kumulację odewiksybatu po podawaniu raz na dobę. Wpływ pokarmów Ogólnoustrojowa ekspozycja na odewiksybat nie warunkuje jego skuteczności. Dlatego też nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wpływu pokarmów. Jednoczesne spożycie wysokotłuszczowego posiłku (800-1000 kalorii, przy około 50% udziale tłuszczu w całkowitej wartości kalorycznej posiłku) powodowało spadek C max i AUC 0-24 odpowiednio o około 72% i 62% w porównaniu z podawaniem na czczo.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku wsypania odewiksybatu do musu jabłkowego obserwowano spadek C max i AUC 0-24 odpowiednio o około 39% i 36% w porównaniu z podawaniem na czczo. Biorąc pod uwag brak zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznej i konieczność wsypywania zawartości kapsułki odewiksybatu do jedzenia w przypadku młodszych dzieci, odewiksybat może być podawany z posiłkiem. Dystrybucja Odewiksybat wiąże się z białkami osocza ludzkiego w ponad 99%. Średnia pozorna objętość dystrybucji (V/F) skorygowana o masę ciała u dzieci dla schematów dawkowania 40 i 120 μg/kg mc. na dobę wynosi odpowiednio 40,3 i 43,7 l/kg. Metabolizm Odewiksybat jest metabolizowany w organizmie ludzkim w minimalnym stopniu. Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym osobom dorosłym pojedynczej dawki 3000 μg odewiksybatu znakowanego izotopem średni procentowy odzysk podanej dawki wyniósł 82,9% w kale i mniej niż 0,002% w moczu. Ponad 97% radioaktywności w kale stanowiła niezmieniona postać odewiksybatu.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie wartości pozornego całkowitego klirensu znormalizowanego względem masy ciała CL/F u dzieci przy schematach dawkowania 40 i 120 μg/kg mc. na dobę wynoszą odpowiednio 26,4 i 23,0 l/kg/h, a średni okres półtrwania to około 2,5 godziny. Liniowość lub nieliniowość Wartości C max i AUC 0-t zwiększają się wraz ze wzrostem dawki w sposób proporcjonalny; niemniej ze względu na wysoką zmienność międzyosobniczą sięgającą około 40% nie można precyzyjnie oszacować proporcjonalności względem dawki. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Ze względu na mechanizm i miejsce działania odewiksybatu w przewodzie pokarmowym nie obserwuje się zależności między ekspozycją ogólnoustrojową a skutkami klinicznymi. Nie ustalono także zależności reakcji od dawki w badanym zakresie dawek 10-200 μg/kg mc. na dobę oraz w odniesieniu do parametrów farmakodynamicznych C4 i FGF19.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce odewiksybatu w zależności od wieku, płci i rasy. Zaburzenia czynności wątroby Większość pacjentów z PFIC wykazuje jakiś stopień zaburzeń czynności wątroby ze względu na swoją chorobę. Metabolizm wątrobowy nie stanowi istotnej drogi eliminacji odewiksybatu. Analiza danych z kontrolowanego placebo badania u pacjentów z PFIC typu 1 i 2 nie wykazała istotnego klinicznie wpływu łagodnych zaburzeń czynności wątroby (stopień A w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę odewiksybatu. Choć wartości CL/F skorygowanego o masę ciała były niższe, a wartości V/F skorygowanego o masę ciała były wyższe u dzieci z PFIC i zaburzeniami czynności wątroby stopnia B w skali Childa-Pugha w porównaniu ze zdrowymi uczestnikami, profil bezpieczeństwa był porównywalny w obu grupach. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Brak jest danych klinicznych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ale wpływ tych zaburzeń powinien być niewielki ze względu na małą ekspozycję ogólnoustrojową i fakt, że odewiksybat nie jest wydalany z moczem. Badania in vitro W badaniach in vitro odewiksybat nie hamował aktywności enzymów CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ani 2D6 w stężeniach istotnych klinicznie, ale wykazano, że jest inhibitorem CYP3A4/5. Odewiksybat nie hamuje transporterów P-gp, białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP), transporterów anionów organicznych (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), transportera kationów organicznych (OCT2) ani białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1 lub MATE2-K). Odewiksybat nie jest substratem BCRP.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa U ciężarnych samic królika rasy białej nowozelandzkiej obserwowano przedwczesny poród/poronienie u dwóch samic królika otrzymujących odewiksybat w okresie organogenezy płodu przy wielokrotności ekspozycji ≥2,3 oczekiwanej ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC 0-24 całkowitego stężenia odewiksybatu w osoczu). We wszystkich grupach dawek zaobserwowano zmniejszenie masy ciała i pobierania pokarmu u samicy (przejściowe przy wielokrotności ekspozycji równej 1,1 oczekiwanej ekspozycji klinicznej).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Począwszy od wielokrotności ekspozycji równej 1,1 klinicznej ekspozycji u człowieka (na podstawie AUC 0-24 całkowitego stężenia odewiksybatu w osoczu), u 7 płodów (1,3% wszystkich płodów samic otrzymujących odewiksybat) we wszystkich grupach dawek występowały wady układu sercowo-naczyniowego (tj. uchyłek komory, mała komora i poszerzony łuk aorty). Wad tych nie obserwowano przy podawaniu odewiksybatu ciężarnym samicom szczura. Ze względu na wyniki badań na królikach nie można wykluczyć wpływu odewiksybatu na rozwój układu sercowo-naczyniowego. Odewiksybat nie miał wpływu na wydajność reprodukcyjną, płodność, rozwój zarodkowo-płodowy ani badania rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów przy ekspozycji równej 133-krotności oczekiwanej ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC 0-24 całkowitego stężenia odewiksybatu w osoczu), w tym u młodych (ekspozycja równa 63-krotności oczekiwanej ekspozycji u ludzi).

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Brak jest wystarczających danych dotyczących przenikania odewiksybatu do mleka zwierząt. W badaniach na zwierzętach nie mierzono zawartości odewiksybatu w mleku. W badaniu toksyczności rozwojowej przed- i pourodzeniowej na szczurach wykazano ekspozycję u osesków karmiących samic (3,2-52,1% stężenia odewiksybatu w osoczu karmiących samic). Dlatego też istnieje możliwość przenikania odewiksybatu do mleka ludzkiego.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza Ph. Eur Otoczka kapsułki Bylvay 200 μg i 600 μg kapsułki twarde Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Bylvay 400 μg i 1 200 μg kapsułki twarde Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz do nadruku Szelak Ph. Eur. Glikol propylenowy Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem z pierścieniem gwarancyjnym i zabezpieczającym przed dostępem dzieci.

CHPL leku Bylvay, kapsułki twarde, 1200 mcg

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania: 30 kapsułek twardych 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.