Docetaksel – przeciwwskazania

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TAXOTERE 80 mg/2 ml koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka jednorazowego użytku TAXOTERE 80 mg/2 ml koncentrat zawiera docetaksel (w postaci trójwodzianu) odpowiadający 80 mg docetakselu (bezwodnego). Lepki roztwór zawiera 40 mg/ml docetakselu (bezwodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda fiolka jednorazowego użytku z rozpuszczalnikiem zawiera 13% (m/m) etanolu 95% v/v w wodzie do wstrzykiwań (932 mg etanolu 95% v/v). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji. Koncentrat jest przezroczystym lepkim roztworem o barwie żółtej do brązowożółtej. Rozpuszczalnik jest bezbarwnym roztworem.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi TAXOTERE w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z:  operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych  operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). TAXOTERE w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio leków cytotoksycznych w tym wskazaniu. TAXOTERE w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanych leków cytotoksycznych.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Wskazania do stosowania

Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny lub lek alkilujący. TAXOTERE w połączeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. TAXOTERE w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny. Niedrobnokomórkowy rak płuc TAXOTERE jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii TAXOTERE w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio chemioterapii w tym wskazaniu.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Wskazania do stosowania

Rak gruczołu krokowego TAXOTERE w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. TAXOTERE w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej ( ang. androgen-deprivation therapy , ADT), z prednizonem lub prednizolonem lub bez niego, jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony z przerzutami. Gruczolakorak żołądka TAXOTERE w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów. Rak głowy i szyi TAXOTERE w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Dawkowanie W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, o ile nie ma przeciwwskazań (patrz punkt 4.4), może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego kortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg dwa razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając jeden dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu. W przypadku opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli równocześnie podawane są prednizon lub prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dawkowanie

W przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest doustny deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci jednogodzinnego wlewu, raz na trzy tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc, co 3 tygodnie, przez 6 cykli (schemat leczenia TAC) (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dawkowanie

W przypadku leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. w monoterapii. W leczeniu pierwszego rzutu, docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m 2 pc.). W połączeniu z trastuzumabem, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. W badaniach głównych po pierwszej dawce trastuzumabu podawano następnego dnia pierwszy wlew docetakselu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz: charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. W skojarzeniu z kapecytabiną, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie, jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dawkowanie

dwa razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy. W celu obliczenia dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała – patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. jednocześnie z cisplatyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30-60 min. U pacjentów po niepowodzeniu poprzednio stosowanej chemioterapii produktami platyny, zalecana dawka to 75 mg/m 2 pc. docetakselu w monoterapii. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu, dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dawkowanie

Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizon lub prednizolon 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Lek podaje się w postaci wlewu, trwającego 1 godzinę. Następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m 2 pc., w postaci wlewu trwającego od 1 do 3 godzin (oba leki podaje się wyłącznie w 1. dobie). W kolejnych dniach podaje się 5- fluorouracyl w dawce 750 mg/m 2 pc., w postaci ciągłego wlewu, trwającego 24 godziny, przez 5 dni. Pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu wlewu cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co trzy tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację, obejmującą leki przeciwwymiotne oraz być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dawkowanie

Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). Rak głowy i szyi Pacjenci muszą otrzymać leki przeciwwymiotne jako premedykację. Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). Wskazane jest profilaktyczne stosowanie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 otrzymywali profilaktycznie antybiotyki.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dawkowanie

na dobę, przez pięć dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nie nadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od pierwszej do czwartej doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Zmiany dawkowania cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dawkowanie

Dostosowanie dawki w trakcie leczenia Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofilów wynosi ≥ 1500 komórek/mm 3 . U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, z liczbą neutrofilów < 500 komórek/mm 3 przez okres dłuższy niż jeden tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m 2 pc. do 75 mg/m 2 pc. i (lub) z 75 mg/m 2 pc. do 60 mg/m 2 pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki leku do 60 mg/m 2 pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające w raku piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi, należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dawkowanie

we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których występowało zapalenie jamy ustnej w stopniu 3. lub 4. należy zmniejszyć dawkę leku do 60 mg/m 2 pc. W skojarzeniu z cisplatyną U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła < 25 000 komórek/mm 3 , lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, lub u pacjentów z ciężką niehematologiczną toksycznością w późniejszych cyklach, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę leku do 65 mg/m 2 pc. Dostosowanie dawki cisplatyny-patrz odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną  Modyfikacja dawki kapecytabiny – patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę.  U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dawkowanie

stopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi.  U pacjentów, u których wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m 2 pc.  W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz: charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem W razie wystąpienia neutropenii z gorączką, przedłużającej się neutropenii albo zakażenia z neutropenią, pomimo podawania G-CSF, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dawkowanie

Gdyby pojawiały się kolejne epizody neutropenii z powikłaniami, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 60 do 45 mg/m 2 pc. W razie stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. W następnych cyklach nie należy pacjentom podawać docetakselu do czasu, aż liczba neutrofilów nie zwiększy się do > 1500 komórek/mm 3 a płytek do > 100 000 komórek/mm 3 . W razie utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy, należy całkowicie zakończyć stosowanie docetakselu (patrz punkt 4.4). Poniższa tabela przedstawia zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU):

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dawkowanie

Objawy toksyczności	Dostosowanie dawki
Biegunka 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Biegunka 4. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać terapię.
Zapalenie jamy ustnej/zapalnie błony śluzowej 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Zapalenie jamyustnej/zapalnie błony śluzowej 4. stopnia	Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dawkowanie

Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu patrz charakterystyki tych produktów leczniczych. W głównych badaniach klinicznych SCCHN, u pacjentów z neutropenią z powikłaniami (w tym neutropenią utrzymującą się długo, gorączką neutropeniczną lub zakażeniem), zaleca się stosowanie G-CSF w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dobach 6 – 15), we wszystkich kolejnych cyklach. Specjalne grupy pacjentów: Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej [AlAT i (lub) AspAT] w surowicy krwi >1,5-krotnej wartości górnej granicy normy i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy > 2,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dawkowanie

U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy > GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) > 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej > 6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i lek należy stosować ściśle zgodnie z zaleceniem. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) > 1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej > 2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny > GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dawkowanie

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego TAXOTERE w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do poniżej 18 lat. Stosowanie produktu leczniczego TAXOTERE u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych wynika, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz: charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dawkowanie

Sposób podawania Instrukcja przygotowania i podania produktu, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Docetakselu nie wolno stosować u pacjentów z liczbą neutrofilów < 1 500 komórek/mm 3 oznaczoną przed rozpoczęciem podawania leku. Docetakselu nie wolno stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, ponieważ brak jest danych dotyczących tej grupy pacjentów (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku raka piersi i niedrobnokomórkowego raka płuc, premedykacja składająca się z kortykosteroidów o ile nie są przeciwwskazane, np. deksametazon w dawce 16 mg/dobę (dawka 8 mg 2 razy na dobę) podawany doustnie przez 3 dni zaczynając od 1 dnia poprzedzającego podanie docetakselu, może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zatrzymania płynów w organizmie oraz nasilenie reakcji nadwrażliwości. W przypadku raka gruczołu krokowego premedykację stanowi doustne podanie 8 mg deksametazonu, 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.2). Układ krwiotwórczy Neutropenia jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym po podaniu docetakselu. Najmniejsza liczba neutrofilów występowała po około 7 dniach od rozpoczęcia leczenia, ale okres ten może być krótszy u pacjentów uprzednio intensywnie leczonych chemioterapią.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia docetakselem zaleca się częste wykonywanie badania morfologii krwi. Kolejnego cyklu leczenia docetakselem nie należy stosować, dopóki liczba neutrofilów nie osiągnie wartości ≥ 1 500 komórek/mm 3 (patrz punkt 4.2). W przypadku ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm 3 przez 7 dni lub dłużej) podczas leczenia docetakselem zalecane jest zmniejszenie dawki leku w kolejnych cyklach leczenia lub rozpoczęcie odpowiedniego leczenia objawowego (patrz punkt 4.2). Częstość występowania gorączki neutropenicznej i zakażenia z neutropenią była mniejsza wśród pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem, w sytuacji, gdy podawano im profilaktycznie G-CSF. Pacjenci leczeni docetakselem z cisplatyną i 5-fluorouracylem (ang. TCF) powinni otrzymywać profilaktycznie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka neutropenii z powikłaniami (gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci otrzymujący schemat leczenia TCF powinni być ściśle monitorowani (patrz punkty 4.2 i 4.8). U pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC), częstość występowania gorączki neutropenicznej i (lub) zakażenia z neutropenią była mniejsza, gdy pacjenci otrzymywali pierwotną profilaktykę z zastosowaniem G-CSF. U pacjentów z rakiem piersi otrzymujących leczenie uzupełniające schematem TAC należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka neutropenii z powikłaniami (gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią). Pacjenci otrzymujący schemat leczenia TAC powinni być ściśle monitorowani (patrz punkty 4.2 i 4.8). Reakcje żołądkowo-jelitowe Zalecane jest zachowanie ostrożności u pacjentów z neutropenią, zwłaszcza w związku z ryzykiem rozwoju zaburzeń żołądkowo-jelitowych.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

Chociaż większość przypadków wystąpiła podczas pierwszego lub drugiego cyklu leczenia zawierającego docetaksel, zapalenie jelit mogło rozwinąć się w dowolnym czasie i mogło doprowadzić do zgonu już w pierwszym dniu wystąpienia zapalenia. Pacjentów należy uważnie obserwować w celu wykrycia wczesnych objawów ciężkiej toksyczności żołądkowo-jelitowej (patrz punkt 4.2, 4.4 Układ krwiotwórczy i 4.8). Reakcje nadwrażliwości Należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie występują reakcje nadwrażliwości, zwłaszcza w trakcie pierwszego lub drugiego wlewu dożylnego. Reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić w ciągu kilku minut po rozpoczęciu wlewu dożylnego docetakselu. Z tego powodu lek można podawać wyłącznie wtedy, gdy dysponuje się odpowiednim wyposażeniem zapewniającym możliwość leczenia niedociśnienia lub skurczu oskrzeli. Jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości o niewielkim nasileniu takie jak zaczerwienienie lub miejscowe odczyny skórne, nie jest konieczne przerwanie leczenia docetakselem.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia ciężkich objawów, takich jak niedociśnienie, skurcz oskrzeli, uogólniona wysypka lub rumień, należy natychmiast przerwać podawanie docetakselu i zastosować odpowiednie leczenie. Pacjentom, u których wystąpiły ciężkie reakcje nadwrażliwości, nie należy ponownie podawać docetakselu. Pacjenci, którzy doświadczyli w przeszłości reakcji nadwrażliwości na paklitaksel mogą być narażeni na ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na docetaksel, w tym na bardziej nasilone reakcje nadwrażliwości. Pacjenci ci powinni być ściśle monitorowani podczas rozpoczynania leczenia docetakselem. Reakcje skórne Obserwowano występowanie miejscowego rumienia kończyn (dłoni i podeszew stóp) z obrzękiem i następującym po nim złuszczaniem. Stwierdzano ciężkie reakcje w postaci wykwitów skórnych poprzedzających złuszczanie, które prowadziły do przerwania lub zaprzestania leczenia docetakselem (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia docetakselem zgłaszano przypadki ciężkich skórnych działań niepożądanych (ang. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), w tym zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens- Johnson Syndrome, SJS), martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN) oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej (ang. Acute Generalized Exanthematous Pustulosis, AGEP). Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych poważnych reakcji skórnych i starannie obserwować. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących występowanie tych reakcji, należy rozważyć przerwanie leczenia docetakselem. Zatrzymanie płynów Należy dokładnie monitorować pacjentów, u których występuje ciężkie zatrzymanie płynów takie jak wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia układu oddechowego Zgłaszano występowanie zespołu ostrej niewydolności oddechowej, śródmiąższowego zapalenia płuc, śródmiąższowej choroby płuc, zwłóknienia płuc oraz niewydolności oddechowej, które mogą być związane się zgonem. U pacjentów otrzymujących równocześnie radioterapię zgłaszano przypadki występowania popromiennego zapalenia płuc. W przypadku wystąpienia nowych lub pogorszesznia istniejących objawów ze strony układu oddechowego, pacjentów należy uważnie monitorować, niezwłocznie zbadać oraz poddać właściwemu leczeniu. Przerwanie terapii docetakselem jest zalecane do czasu otrzymanie diagnozy. Wczesne zastosowanie środków podtrzymujących może pomóc poprawić stan pacjenta. Należy uważnie rozważyć korzyści wynikające z wznowienia terapii docetakselem. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów leczonych docetakselem w monoterapii w dawce 100 mg/m 2 pc., u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz [AlAT i (lub) AspAT] powyżej 1,5-krotnej wartości GGN jednocześnie ze zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej – powyżej 2,5-krotnej wartości GGN, zwiększa się ryzyko wystąpienia poważnych reakcji niepożądanych, takich jak zagrażająca życiu posocznica, zagrażające życiu krwawienie z przewodu pokarmowego, gorączka neutropeniczna, zakażenia, trombocytopenia, zapalenie jamy ustnej i osłabienie.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

Dlatego u pacjentów, u których występuje zwiększenie wartości wyników testów czynności wątroby zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., a parametry czynności wątroby należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia docetakselem oraz przed rozpoczęciem każdego kolejnego cyklu leczenia (patrz punkt 4.2). U chorych ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy powyżej GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) powyżej 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej powyżej 6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i nie należy stosować docetakselu, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) powyżej 1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej powyżej 2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny powyżej GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane. Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Układ nerwowy W przypadku wystąpienia objawów ciężkich zaburzeń obwodowego układu nerwowego konieczne jest zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.2). Kardiotoksyczność U pacjentów otrzymujących docetaksel w połączeniu z trastuzumabem, szczególnie po zastosowaniu chemioterapii zawierającej antracykliny (doksorubicyna lub epirubicyna), obserwowano niewydolność serca. Może ona mieć umiarkowany lub ciężki przebieg i związana była z przypadkami zgonu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów będących kandydatami do leczenia skojarzonego docetaksel z trastuzumabem należy poddać podstawowej ocenie kardiologicznej. U pacjentów leczonych takim schematem, należy oceniać następnie w trakcie leczenia czynność serca (np. co trzy miesiące), tak aby wykryć ewentualnie rozwijające się zaburzenia czynności serca. Więcej szczegółów, patrz charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. Zgłaszano przypadki arytmii komorowej, w tym częstoskurczu komorowego (czasami prowadzącego do zgonu) u pacjentów leczonych docetakselem w schematach leczenia skojarzonego, w tym z doksorubicyną, 5-fluorouracylem i (lub) cyklofosfamidem (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonanie podstawowej oceny kardiologicznej. Zaburzenia oka U pacjentów leczonych docetakselem zgłaszano występowanie torbielowatego obrzęku plamki żółtej (ang. cystoid macular oedema, CMO). U pacjentów z zaburzeniami widzenia należy niezwłocznie przeprowadzić pełne badanie okulistyczne.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku zdiagnozowania torbielowatego obrzęku plamki żółtej, należy zakończyć leczenie docetakselem oraz zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Wtórne nowotwory złośliwe Zgłaszano przypadki wystąpienia wtórnych nowotworów złośliwych, gdy docetaksel podawano w skojarzeniu z terapiami przeciwnowotworowymi, o których wiadomo, że są związane z wystąpieniem wtórnych nowotworów złośliwych. Wtórne nowotwory złośliwe (w tym ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny, chłoniak nieziarniczy) mogą wystąpić kilka miesięcy lub lat po terapii z wykorzystaniem docetakselu. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia wtórnych nowotworów złośliwych (patrz punkt 4.8). Zespół rozpadu guza Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu rozpadu guza podczas stosowania docetakselu, po pierwszym lub drugim cyklu leczenia (patrz punkt 4.8). Pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (np.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

z zaburzeniami czynności nerek, hiperurykemią, guzem o znacznej masie, szybką progersją) należy uważnie obserwować. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się skorygowanie odwodnienia i leczenie wysokiego stężenia kwasu moczowego. Inne Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 2 miesiące po zakończeniu leczenia docetakselem. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 4 miesiące po po zakończeniu leczenia docetakselem (patrz punkt 4.6). Należy unikać jednoczesnego stosowania docetakselu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, klarytromycyną, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną i worykonazolem) (patrz punkt 4.5). Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące stosowania w leczeniu uzupełniającym w raku piersi Neutropenia powikłana U pacjentów, u których wystąpiła neutropenia powikłana (przedłużająca się neutropenia z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem) należy rozważyć podanie G-CSF i zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

Reakcje żołądkowo-jelitowe Wczesne objawy takie jak ból brzucha i tkliwość, gorączka, biegunka z neutropenią i bez neutropenii, mogą być wczesnymi objawami ciężkiej toksyczności żołądkowo-jelitowej. Dlatego należy je monitorować i wdrożyć szybko odpowiednie leczenie. Zastoinowa niewydolność serca (CHF, ang. Congestive heart failure) Pacjentów należy monitorować podczas leczenia i w okresie obserwacji po leczeniu w zakresie objawów zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych leczonych schematem TAC, ryzyko CHF było większe w pierwszym roku po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.8 i 5.1). Pacjenci z liczbą węzłów zajętych 4+ Ponieważ korzyść w przeżyciu bez nawrotu choroby (DFS) oraz całkowitym czasie przeżycia (OS) obserwowana u pacjentów z liczbą węzłów zajętych 4+ nie była istotna statystycznie, pozytywny współczynnik korzyści do ryzyka u pacjentów z liczbą zajętych węzłów 4+, leczonych schematem TAC nie został całkowicie wykazany w końcowej analizie (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci w podeszłym wieku Ostrzeżenia dotyczące stosowania w leczeniu uzupełniającym raka piersi Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania docetakselu w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem u pacjentów w wieku  70 lat. Ostrzeżenia dotyczące stosowania w opornym na kastrację raku gruczołu W badaniu raka gruczołu krokowego, wśród 333 pacjentów przyjmujących docetaksel co trzy tygodnie, 209 pacjentów było w wieku 65 lat lub powyżej i 68 pacjentów w wieku powyżej 75 lat. U pacjentów leczonych docetakselem co trzy tygodnie przypadki zmian w obrębie paznokci występowały z częstością o ≥ 10% większą u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej niż u pacjentów młodszych. Przypadki gorączki, biegunki, jadłowstrętu i obrzęków obwodowych występowały z częstością o ≥ 10% większą u pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej niż u pacjentów w wieku 65 lat.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w przypadku hormonowrażliwego raka prostaty Z 545 pacjentów leczonych docetakselem co 3 tygodnie w badaniu hormonowrażliwego raka prostaty (STAMPEDE), 296 pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych, a 48 pacjentów było w wieku 75 lat lub starszych. Więcej pacjentów w wieku ≥65 lat w grupie docetakselu zgłaszało reakcję nadwrażliwości, neutropenię, niedokrwistość, zatrzymanie płynów, duszność i zmiany w obrębie paznokci w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Zwiększenie częstości nigdy nie osiągnęło 10% różnicy z ramieniem kontrolnym. U pacjentów w wieku 75 lat lub starszych w porównaniu z młodszymi pacjentami neutropenia, niedokrwistość, biegunka, duszność i zakażenia górnych dróg oddechowych były zgłaszane z większą częstością (przynajmniej o 10% większą).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w gruczolakoraku żołądka Wśród 300 pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem z powodu raka żołądka (w tym 221 pacjentów w części badania należącym do III fazy oraz 79 pacjentów w części badania należącym do II fazy), 74 pacjentów było w wieku 65 lat lub powyżej, a 4 pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej. Częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych była większa wśród pacjentów w wieku podeszłym, w porównaniu do osób młodszych. Częstość występowania następujących rodzajów zdarzeń niepożądanych (wszystkich stopni) wynosiła ≥ 10% wśród pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej, w porównaniu z młodszymi pacjentami: letarg, zapalenie jamy ustnej, neutropenia z zakażeniem. Należy ściśle monitorować pacjentów w wieku podeszłym, leczonych z zastosowaniem schematu TCF.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera 13% (m/m) etanolu 95% v/v (alkohol), czyli do 932 mg etanolu 95% v/v w jednej filce rozpuszczalnika, co odpowiada jego zawartości w 23 ml piwa lub 9,5 ml wina. Alkohol może wywierać niekorzystny wpływ na osoby z chorobą alkoholową. Zawartość alkoholu należy wziąć pod uwagę w przypadku kobiet w ciąży i karmiących piersią, a także dzieci i osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci ze schorzeniami wątroby i padaczką. Należy zwrócić uwagę na możliwy wpływ na ośrodkowy układ nerwowy.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ilość alkoholu obecna w produkcie leczniczym może wpływać na działanie innych produktów leczniczych. Badania in vitro wykazały, że metabolizm docetakselu może być zmieniony przez jednoczesne podawanie leków, które indukują lub hamują aktywność cytochromu P450-3A lub są przez niego metabolizowane (i mogą hamować kompetycyjnie aktywność enzymu), takich jak cyklosporyna, ketokonazol i erytromycyna. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania docetakselu równocześnie z tymi produktami leczniczymi, z uwagi na ryzyko wystąpienia znaczących interakcji pomiędzy nimi. W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4, może zwiększyć się częstość występowania działań niepożądanych docetakselu w związku ze zmniejszonym metabolizmem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnego inhibitora CYP3A4 (np.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Interakcje

ketokonazolu, itrakonazolu, klarytromycyny, indynawiru, nefazodonu, nelfinawiru, rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny i worykonazolu), uzasadniona jest ścisła obserwacja kliniczna oraz może być wymagane dostosowanie dawki docetakselu podczas równoczesnego leczenia silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkty 4.4). W badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u 7 pacjentów, jednoczesne podawanie docetakselu i ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 powodowało znaczące zmniejszenie klirensu docetakselu o 49%. Badano farmakokinetykę docetakselu u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, którym podawano prednizon. Docetaksel jest metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A4, a prednizon jest lekiem o znanym działaniu indukującym aktywność izoenzymu CYP3A4. Nie zaobserwowano statystycznie znamiennego wpływu prednizonu na farmakokinetykę docetakselu. Docetaksel wiąże się silnie z białkami (powyżej 95%).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Interakcje

Chociaż nie przeprowadzono udokumentowanych badań dotyczących możliwych interakcji docetakselu z innymi produktami leczniczymi podawanymi równocześnie w warunkach in vivo , badania in vitro wykazały, że interakcje z substancjami silnie wiążącymi się z białkami, takimi jak: erytromycyna, difenhydramina, propranolol, propafenon, fenytoina, salicylany, sulfametoksazol oraz walproinian sodu nie wpływają na stopień wiązania docetakselu z białkami. Ponadto deksametazon nie wpływa na wiązanie docetakselu z białkami. Docetaksel nie wpływa na stopień wiązania digoksyny. Jednoczesne stosowanie docetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie wpływa na farmakokinetykę żadnego z podawanych leków. Ograniczone dane z pojedynczego niekontrolowanego badania wykazały możliwość występowania interakcji pomiędzy docetakselem i karboplatyną.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Interakcje

Klirens karboplatyny był o około 50% większy po podawaniu w leczeniu skojarzonym z docetakselem w porównaniu z wartościami opisanymi uprzednio dla karboplatyny podawanej w monoterapii.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/ Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym oraz mężczyznom, otrzymującym docetaksel należy zalecić unikanie zajścia w ciążę i płodzenia dzieci oraz zalecić natychmiastowe poinformowanie lekarza prowadzącego leczenie w przypadku wystąpienia takiej sytuacji. Ze względu na ryzyko genotoksyczności docetakselu (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 2 miesiące po zakończeniu leczenia docetakselem. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 4 miesiące po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u kobiet w ciąży. Stwierdzono, że docetaksel jest embriotoksyczny i fetotoksyczny u królików i szczurów. Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, docetaksel stosowany u kobiet ciężarnych może spowodować uszkodzenie płodu.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego też docetakselu nie wolno stosować w ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga jego podawania. Karmienie piersią Docetaksel jest substancją lipofilną, lecz nie uzyskano potwierdzenia, czy jest wydzielany z mlekiem matki. Ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u dziecka, należy przerwać karmienie piersią w czasie leczenia docetakselem. Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że docetaksel może zmieniać płodność u mężczyzn (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyźni otrzymujący docetakselprzed rozpoczęciem leczenia muszą uzyskać poradę w sprawie przechowania swojego nasienia.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym oraz działania niepożądane tego produktu mogą mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4 i 4.8). W związku z powyższym należy ostrzec pacjentów o działaniach niepożądanych tego produktu leczniczego i potencjalnym wpływie danej ilości alkoholu i na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zaleca się także, aby osoby te nie prowadziły pojazdów ani nie obsługiwały maszyn, jeśli podczas leczenia wystąpią u nich te działania niepożadane.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa dla wszystkich wskazań Działania niepożądane uznane za prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z podawaniem docetakselu zaobserwowane zostały u:  1312 i 121 pacjentów otrzymujących odpowiednio 100 mg/m 2 pc. i 75 mg/m 2 pc docetakselu w monoterapii  258 pacjentów otrzymujących docetaksel w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną  406 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną  92 pacjentów leczonych docetakselem w połączeniu z trastuzumabem  255 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z kapecytabiną  332 pacjentów (TAX327), którzy otrzymywali docetaksel w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem (przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem)  1276 pacjentów (744 w TAX 316 i 532 w GEICAM 9805), którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z doksorubicyną i cyklofosfamidem (przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem)  300 pacjentów z gruczolakorakiem żołądka (w tym 221 pacjentów w części badania należącym do III fazy oraz 79 pacjentów w części badania należącym do II fazy) leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem)  174 pacjentów z rakiem głowy i szyi leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

 545 pacjentów (badanie STAMPEDE), którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem i ADT. Działania niepożądane zostały opisane wg skali toksyczności NCI (ang. National Cancer Institute ) (stopień 3 = G3; stopień 3-4 = G3/4; stopień 4 = G4) oraz wg terminologii COSTART (ang. Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Terms ) i MedDRA. Częstość występowania jest zdefiniowana następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości występowania, działania niepożądane zostały przedstawione w kolejności mniejszego nasilenia występującego działania. Najczęstszymi działaniami niepożądanym podczas stosowania docetakselu były: przemijająca i niekumulująca się neutropenia (z najmniejszą liczbą neutrofili około 7.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

dnia, a średnim czasem trwania ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm 3 ) wynoszącym 7 dni, niedokrwistość, wyłysienie, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, biegunka i osłabienie. Nasilenie działań niepożądanych docetakselu może być większe, kiedy jest on podawany w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami. Zgłoszone zdarzenia niepożądane (wszystkich stopni) wystąpiły u  10% pacjentów leczonych terapią skojarzoną z trastuzumabem. Zwiększyła się częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (40% w porównaniu z 31%) i zdarzeń niepożądanych 4. stopnia (34% w porównaniu z 23%) w grupie pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone z trastuzumabem w porównaniu z grupą leczoną docetakselem w monoterapii. W przypadku leczenia skojarzonego z kapecytabiną przedstawiono najczęstsze działania niepożądane związane z leczeniem (  5%) odnotowane w III fazie badań klinicznych u pacjentów z rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia antracykliną (patrz charakterystyka produktu leczniczego kapecytabiny).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

W przypadku skojarzenia z ADT i prednizonem lub prednizolonem (badanie STAMPEDE), zdarzenia niepożądane występujące w ciągu 6 cykli leczenia docetakselem i mające o co najmniej 2% większą częstość występowania w ramieniu leczenia docetakselem w porównaniu z ramieniem kontrolnym, przedstawiono za pomocą skali ocen CTCAE. Następujące działania niepożądane są często obserwowane po stosowaniu docetakselu: Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości występowały zwykle w kilka minut po rozpoczęciu podawania wlewu docetakselu i miały zwykle nasilenie niewielkie do umiarkowanego. Najczęściej opisywanymi objawami były: zaczerwienienie, wysypka ze świądem lub bez świądu, ucisk w klatce piersiowej, ból pleców, duszność i gorączka polekowa lub dreszcze. Ciężkie reakcje nadwrażliwości charakteryzowały się niedociśnieniem i (lub) skurczem oskrzeli lub uogólnioną wysypką i (lub) rumieniem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Wystąpienie ciężkiej neurotoksyczności obwodowej powoduje konieczność zmniejszenia dawki leku (patrz punkty 4.2 i 4.4). Objawy czuciowe o nasileniu łagodnym do umiarkowanego występowały pod postacią parestezji, dysestezji lub bólu włącznie z pieczeniem. Objawy neurologiczne typu zaburzeń ruchowych występowały głównie pod postacią osłabienia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Obserwowano przemijające odczyny skórne, których nasilenie uznano jako niewielkie do umiarkowanego. Reakcje te charakteryzowały się rumieniem obejmującym miejscowe wykwity skórne, głównie na stopach, dłoniach (w tym ciężki zespół dłoniowo-podeszwowy), jak również na ramionach, twarzy i klatce piersiowej; zmianom tym często towarzyszył świąd. Wykwity występowały zwykle w ciągu tygodnia po podaniu wlewu z docetakselem.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Rzadziej występowały ciężkie objawy takie jak wykwity z następującym po nich złuszczaniem, które w sporadycznych przypadkach prowadziły do przerwania lub zaprzestania leczenia docetakselem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Występowały ciężkie zmiany paznokci charakteryzujące się odbarwieniami lub przebarwieniami, czasem bólem oraz oddzielaniem się płytki paznokciowej od łożyska. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Reakcje w miejscu podania wlewu dożylnego miały zazwyczaj niewielkie nasilenie i występowały pod postacią przebarwień, zapalenia, zaczerwienienia lub wysuszenia skóry, zapalenia żyły lub wynaczynienia w miejscu podania i obrzęku żyły. Opisywano zatrzymanie płynów, w tym takie zdarzenia jak: obrzęki obwodowe, rzadziej wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, wodobrzusze i przyrost masy ciała. Obrzęki obwodowe zwykle zaczynają się od kończyn dolnych i mogą uogólniać się, powodując zwiększenie masy ciała o 3 kg lub więcej.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Ciężkość i nasilenie objawów zatrzymania płynów kumuluje się (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 100 mg/m² pc. w monoterapii raka piersi

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 5,7%; w tym posocznicai zapalenie płuc, prowadzące do zgonuw 1,7%)	Zakażenia związane z neutropenią G4 (G3/4: 4,6%)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Neutropenia (G4: 76,4%);niedokrwistość (G3/4: 8,9%);gorączkaneutropeniczna	Trombocytopenia (G4: 0,2%)
Zaburzenia układuimmunologicznego	Nadwrażliwość (G3/4: 5,3%)
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 4,1%); obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 4%) zaburzenia smaku (ciężkie: 0,07%przypadków)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,7%)	Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie; nadciśnienie tętnicze krwi;krwotok

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Duszność (ciężkie przypadki: 2,7%)
Zaburzenia żołądkai jelit	Zapalenie jamy ustnej (G3/4: 5,3%);biegunka (G3/4: 4%);nudności (G3/4: 4%);wymioty (G3/4: 3%)	Zaparcia (ciężkie:0,2%); ból brzucha(ciężki: 1%); krwawienie z przewodupokarmowego (ciężkie przypadki: 0,3%)	Zapalenie przełyku (ciężkie przypadki: 0,4%)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Łysienie;odczyny skórne (G3/4: 5,9%);zmiany w obrębiepaznokci (ciężkie: 2,6%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni (ciężkie przypadki: 1,4%)	Bóle stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zatrzymanie płynów (ciężkie: 6,5%) astenia (ciężkie przypadki: 11,2%); Ból	Reakcje w miejscu podania wlewu dożylnego;ból w klatce piersiowej bez związku z układem krążenia lub układemoddechowym (ciężkie przypadki: 0,4%)
Badania diagnostyczne		G3/4 Zwiększenie stężenia bilirubiny (< 5%);G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (< 4%); G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (< 3%);G3/4 zwiększenieaktywności AlAT (< 2%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 100 mg/m² pc. w monoterapii raka piersi Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: przypadki krwawienia związane z trombocytopenią w stopniu 3/4. Zaburzenia układu nerwowego U 35,3% pacjentów po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. w monoterapii obserwowano odwracalność objawów neurotoksyczności. Objawy te ustępowały samoistnie w ciągu 3 miesięcy. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: jeden przypadek nieodwracalnego łysienia po zaprzestaniu leczenia. W 73% odczyny skórne ustępowały w ciągu 21 dni. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Średnia dawka skumulowana prowadząca do przerwania leczenia była większa niż 1 000 mg/m 2 pc., a średni czas do ustąpienia objawów zatrzymania płynów wynosił 16,4 tygodnia (od 0 do 42 tygodni).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Początek umiarkowanego i ciężkiego zatrzymania płynów występuje później u pacjentów, u których zastosowano premedykację (średnia dawka skumulowana: 818,9 mg/m 2 pc.), w porównaniu z pacjentami, u których nie zastosowano premedykacji (średnia dawka skumulowana: 489,7 mg/m 2 pc.). Jednakże zatrzymanie płynów występowało także u niektórych pacjentów podczas pierwszych kursów chemioterapii. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w monoterapii niedrobnokomórkowego raka płuca

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 5%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G4: 54,2%);niedokrwistość (G3/4: 10,8%);trombocytopenia (G4: 1,7%)	Gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego		Nadwrażliwość (brak ciężkich przypadków)
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,8%)	Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 2,5%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu (brak ciężkichprzypadków)
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (G3/4: 3,3%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 1,7%);wymioty (G3/4: 0,8%);biegunka (G3/4: 1,7%)	Zaparcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie;odczyny skórne (G3/4: 0,8%)	Zmiany w obrębie paznokci (ciężkie: 0,8%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (ciężkie przypadki: 12,4%);zatrzymanie płynów (ciężkie: 0,8%);ból
Badania diagnostyczne		G3/4 Zwiększenie stężenia bilirubiny (< 2%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną w leczeniu raka piersi

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 7,8%)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Neutropenia (G4: 91,7%); niedokrwistość(G3/4: 9,4%);gorączka neutropeniczna; trombocytopenia (G4:0,8%)
Zaburzenia układuimmunologicznego		Nadwrażliwość (G3/4: 1,2%)
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania		Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 0,4%)	Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia serca		Niewydolność serca; Zaburzenia rytmu serca (brak ciężkichprzypadków)
Zaburzenia naczyniowe			Niedociśnienie
Zaburzenia żołądkai jelit	Nudności (G3/4: 5%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 7,8%); biegunka(G3/4: 6,2%); wymioty(G3/4: 5%); zaparcia
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Łysienie; zmiany w obrębie paznokci (ciężkie przypadki:0,4%); odczyny skórne(brak ciężkich przypadków)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej		Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (ciężkie przypadki: 8,1%); zatrzymanie płynów (ciężkie przypadki: 1,2%);Ból	Reakcja w miejscu podania wlewu dożylnego
Badania diagnostyczne		G3/4 zwiększenie stężenia bilirubiny (< 2,5%);G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej (< 2,5%)	G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (< 1%);G3/4 zwiększenie aktywności AlAT(< 1%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc.w skojarzeniu z cisplatyną w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 5,7%)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Neutropenia (G4: 51,5%); niedokrwistość(G3/4: 6,9%);trombocytopenia (G4:0,5%)	Gorączkaneutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego	Nadwrażliwość (G3/4:2,5%)
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 3,7%); obwodowa neuropatiaruchowa (G3/4: 2%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,7%)	Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie (G3/4: 0,7%)
Zaburzenia żołądkai jelit	Nudności (G3/4: 9,6%);wymioty (G3/4: 7,6%);biegunka (G3/4: 6,4%);zapalenie jamy ustnej (G3/4: 2%)	Zaparcia
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Łysienie;zmiany w obrębie paznokci (ciężkie: 0,7%); odczyny skórne(G3/4: 0,2%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Bóle mięśni (ciężkie przypadki: 0,5%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (ciężkie 9,9%); zatrzymanie płynów (ciężkie: 0,7%);gorączka (G3/4: 1,2%)	Reakcje w miejscu podania wlewu dożylnego;ból
Badania diagnostyczne		G3/4 zwiększenie stężenia bilirubiny (2,1%);G3/4 zwiększenieaktywności AlAT (1,3%)	G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (0,5%);G3/4 zwiększenieaktywności fosfatazy zasadowej (0,3%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 100 mg/m² pc. w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu raka piersi

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3/4: 32%); gorączka neutropeniczna (obejmuje gorączkę neutropeniczną i stosowanie antybiotyków) i neutropeniaz posocznicą
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Parestezje, ból głowy,zaburzenia smaku, niedoczulica
Zaburzenia oka	Nasilenie łzawienia, zapalenie spojówek
Zaburzenia serca		Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe	Obrzęk chłonny
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Krwawienie z nosa, ból nosai gardła, zapalenie nosa i gardła, duszność, kaszel, wodnistywyciek z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności, biegunka, wymioty,zaparcia, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, ból brzucha
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie, rumień, wysypka, zmiany w obrębie paznokci
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, bóle kości, bólepleców
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia, obrzęk obwodowy, gorączka, zmęczenie, zapalenie błon śluzowych, ból, objawy grypopodobne, bóle w klatcepiersiowej, sztywność mięśni	Letarg
Badania diagnostyczne	Zwiększenie masy ciała

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 100 mg/m² pc. w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu raka piersi Zaburzenia serca Donoszono o wystąpieniu objawów niewydolności serca u 2,2% pacjentów otrzymujących docetaksel jednocześnie z trastuzumabem, w porównaniu z 0% pacjentów otrzymujących sam docetaksel. W grupie pacjentów otrzymujących docetaksel jednocześnie z trastuzumabem 64% otrzymywało wcześniej antracyklinę jako leczenie adjuwantowe w porównaniu z 55% w grupie otrzymującej tylko docetaksel. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Toksyczność hematologiczna była zwiększona u pacjentów otrzymujących trastuzumab i docetaksel, w porównaniu z grupą otrzymującą docetaksel w monoterapii (neutropenia w stopniu 3/4 – 32% w porównaniu z 22%, stosując kryteria wg NCI-CTC). Należy zwrócić uwagę, że dane te są prawdopodobnie niedoszacowane z uwagi na fakt, że docetaksel podawany w monoterapii w dawce 100 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

powodował wystąpienie neutropenii u 97% pacjentów, u 76% w stopniu 4., w oparciu o nadir liczby komórek krwi. W grupie pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem zaobserwowano większą ilość przypadków neutropenii z gorączką/neutropenii z posocznicą niż w grupie pacjentów leczonych tylko docetakselem (23% w porównaniu z 17%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z kapecytabiną w leczeniu raka piersi

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Kandydoza jamy ustnej (G3/4:<1%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3/4: 63%);Niedokrwistość (G3/4: 10%)	Trombocytopenia (G3/4: 3%)
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 1%);zmniejszenie apetytu	Odwodnienie (G3/4: 2%);
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku (G3/4:<1%);parestezje (G3/4: <1%)	Zawroty głowy;ból głowy (G3/4: <1%); neuropatia obwodowa
Zaburzenia oka	Zwiększone łzawienie
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Ból gardła i krtani (G3/4: 2%)	Duszność (G3/4: 1%);kaszel (G3/4: <1%); krwawienie z nosa (G3/4: <1%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie jamy ustnej (G3/4: 18%);biegunka (G3/4: 14%);nudności (G3/4: 6%);wymioty (G3/4: 4%); zaparcia (G3/4: 1%); ból brzucha (G3/4: 2%);niestrawność	Ból nadbrzusza; suchość w ustach
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Zespół dłoniowo-podeszwowy (G3/4: 24%)łysienie (G3/4: 6%); zmiany w obrębie paznokci (G3/4: 2%)	Zapalenie skóry;wysypka rumieniowata (G3/4:<1%); odbarwienie paznokci; oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska(G3/4: 1%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni (G3/4: 2%); bóle stawów (G3/4: 1%)	Ból kończyny (G3/4: <1%); ból pleców (G3/4: 1%);
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (G3/4: 3%);gorączka (G3/4: 1%); zmęczenie / osłabienie (G3/4: 5%);obrzęk obwodowy (G3/4: 1%);	Letarg;ból
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masy ciała; G3/4 hiperbilirubinemia (9%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem w leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 3,3%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3/4: 32%);niedokrwistość (G3/4: 4,9%)	Trombocytopenia (G3/4: 0,6%); gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego		Nadwrażliwość (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 1,2%); zaburzenia smaku (G3/4: 0%)	Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0%)
Zaburzenia oka		Zwiększone łzawienie (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia serca		Osłabienie czynności lewej komory serca (G3/4: 0,3%)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia		Krwawienie z nosa (G3/4: 0%); duszność (G3/4: 0,6%);kaszel (G3/4: 0%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (G3/4: 2,4%);biegunka (G3/4: 1,2%); zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła (G3/4: 0,9%);wymioty (G3/4: 1,2%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie;zmiany w obrębie paznokci (niezbyt ciężkie)	Złuszczająca się wysypka (G3/4: 0,3%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		Bóle stawów (G3/4: 0,3%); bóle mięśni (G3/4: 0,3%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie (G3/4: 3,9%); zatrzymanie płynów (ciężkie:0,6%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych w miejscowo zaawansowanym lub hormonowrażliwym raku gruczołu krokowego z przerzutami z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/ m² w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem i ADT (badanie STAMPEDE)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3-4: 12%); Niedokrwistość;Gorączka neutropeniczna (G3-4: 15%)
Zaburzenia układuimmunologicznego		Nadwrażliwość (G3-4: 1%)
Zaburzeniaendokrynologiczne		Cukrzyca (G3-4: 1%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Anoreksja
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność (G3: 1%)
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (≥G3: 2%)aBól głowy	Zawroty głowy
Zaburzenia oka		Rozmazany obraz
Zaburzenia serca		Niedociśnienie (G3: 0%)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność (G3: 1%);Kaszel (G3: 0%); Zakażenie górnych dróg oddechowych (G3: 1%)	Zapalenie gardła (G3: 0%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka (G3: 3%);Zapalenie jamy ustnej (G3: 0%); Zaparcia (G3: 0%);Nudności (G3: 1%); Niestrawność;Ból brzucha (G3: 0%); Wzdęcia	Wymioty (G3: 1%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie (G3: 3%)aZmiany w obrębie paznokci (G3: 1%)	Wysypka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3-4: 2%);Objawy grypopodobne (G3: 0%);Osłabienie (G3: 0%); Zatrzymanie płynów	Gorączka (G3: 1%); Kandydoza jamy ustnej; Hipokalcemia (G3: 0%);Hipofosfatemia (G3-4: 1%);Hipokaliemia (G3: 0%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

a Z badania GETUG AFU15 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z leczeniem uzupełniającym TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem, u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316) i bez przerzutów do węzłów chłonnych (GEICAM 9805) – dane zbiorcze

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie (G3/4:2,4%);infekcja w przebieguneutropenii (G3/4:2,6%)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Niedokrwistość (G3/4: 3,0%);neutropenia (G3/4: 59,2%);trombocytopenia (G3/4: 1,6%);gorączkaneutropeniczna (G3/4:NA)
Zaburzenia układuimmunologicznego		Nadwrażliwość (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 1,5%)
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku(G3/4: 0,6%);obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4:<0,1%)	Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0%);	Omdlenie (G3/4: 0%); neurotoksyczność (G3/4: 0%);senność (G3/4: 0%)
Zaburzenia oka	Zapalenie spojówek (G3/4: <0,1%)	Zwiększone łzawienie (G3/4: <0,1%);
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,2%)
Zaburzenia naczyniowe	Uderzenia gorąca (G3/4: 0,5%)	zapalenie żył (G3/4:0%);	Obrzęk limfatyczny (G3/4: 0%)
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Kaszel (G3/4: 0%)
Zaburzenia żołądkai jelit	Nudności (G3/4: 5,0%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 6,0%);wymioty (G3/4: 4,2%);biegunka (G3/4: 3,4%);zaparcia (G3/4: 0,5%)	Ból brzucha (G3/4:0,4%)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Łysienie (utrzymujące się: <3%);zaburzenia skóry (G3/4: 0,6%);zmiany w obrębie paznokci (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni (G3/4:0,7%);bóle stawów (G3/4:0,2%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

 Niedociśnienie (G3/4: 0%);

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układurozrodczego i piersi	Brak miesiączki (G3/4:NA)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Osłabienie (G3/4: 10,0%);gorączka (G3/4: NA);obrzęk obwodowy (G3/4: 0,2%)
Badania diagnostyczne		Zwiększenie masy ciała (G3/4: 0%);zmniejszenie masy ciała (G3/4: 0,2%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych związanych z leczeniem uzupełniającym TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem, u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316) i bez przerzutów do węzłów chłonnych (GEICAM 9805) Zaburzenia układu nerwowego W badaniu TAX 316, obwodowa neuropatia czuciowa zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 84 pacjentów (11,3%) w ramieniu TAC i 15 pacjentów (2%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), obwodowa neuropatia czuciowa utrzymywała się u 10 pacjentów w ramieniu TAC (1,3%) i 2 pacjentów w ramieniu FAC (0,3%). W badaniu GEICAM 9805, obwodowa neuropatia czuciowa zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 10 pacjentów (1,9%) w ramieniu TAC i 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu FAC.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), obwodowa neuropatia czuciowa utrzymywała się u 3 pacjentów w ramieniu TAC (0,6%) i 1 pacjenta w ramieniu FAC (0,2%). Zaburzenia serca W badaniu TAX 316, u 26 pacjentów (3,5%) w ramieniu TAC i 17 pacjentów (2,3%) w ramieniu FAC wystąpiła zastoinowa niewydolność serca. U wszystkich pacjentów z wyjątkiem jednego w każdym ramieniu badania zdiagnozowano zastoinową niewydolność serca po ponad 30 dniach od zakończenia leczenia. Dwóch pacjentów w ramieniu TAC i 4 pacjentów w ramieniu FAC zmarło z powodu niewydolności serca. W badaniu GEICAM 9805, u 3 pacjentów (0,6%) w ramieniu TAC i u 3 pacjentów (0,6%) w ramieniu FAC rozwinęła się w okresie obserwacji zastoinowa niewydolność serca. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), zastoinowej niewydolności serca nie odnotowano u żadnego pacjenta w ramieniu TAC i 1 pacjent w ramieniu TAC zmarł z powodu kardiomiopatii rozstrzeniowej.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Zastoinowa niewydolność serca utrzymywała się u 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej W badaniu TAX 316, łysienie utrzymujące się przez okres obserwacji po zakończeniu chemioterapii stwierdzono u 687 z 744 pacjentów (92,3%) w ramieniu TAC i u 645 z 736 pacjentów (87,6%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (rzeczywista mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), łysienie utrzymywało się u 29 pacjentów w ramieniu TAC (3,9%) i 16 pacjentów w ramieniu FAC (2,2%). W badaniu GEICAM 9805, łysienie zaczęło się w okresie leczenia i utrzymywało się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 49 pacjentów (9,2%) w ramieniu TAC i 35 pacjentów (6,7%) w ramieniu FAC. Łysienie lub nasilenie łysienia związane z rozpoczęciem podawania badanego leku, w okresie obserwacji wystąpiło u 42 pacjentów (7,9%) w ramieniu TAC i 30 pacjentów (5,8%) w ramieniu FAC.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), łysienie utrzymywało się u 3 pacjentów (0,6%) w ramieniu TAC i 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi W badaniu TAX 316, brak miesiączki który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii, zgłoszono u 202 z 744 pacjentek (27,2%) w ramieniu TAC i u 125 z 736 pacjentek (17,0%) w ramieniu FAC. Brak miesiączki utrzymywał się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat) u 121 z 744 pacjentek (16,3%) w ramieniu TAC i 86 pacjentek (11,7%) w ramieniu FAC. W badaniu GEICAM 9805, brak miesiączki zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia u 18 pacjentek (3,4%) w ramieniu TAC i u 5 pacjentek (1,0%) w ramieniu FAC.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), brak miesiączki utrzymywał się u 7 pacjentek w ramieniu TAC (1,3%) i 4 pacjentek w ramieniu FAC (0,8%). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W badaniu TAX 316 obrzęk obwodowy, który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii obserwowano u 119 z 744 pacjentów (16,0%) w ramieniu TAC i 23 z 736 pacjentów (3,1%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), obrzęk obwodowy utrzymywał się u 19 pacjentów (2,6%) w ramieniu TAC i 4 pacjentów (0,5%) w ramieniu FAC. W badaniu TAX 316 obrzęk limfatyczny, który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii obserwowano u 11 z 744 pacjentów (1,5 %) w ramieniu TAC i 1 z 736 pacjentów (0,1%) w ramieniu FAC.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), obrzęk limfatyczny utrzymywał się u 6 pacjentów (0,8%) w ramieniu TAC i 1 pacjenta (0,1%) w ramieniu FAC. W badaniu TAX 316 astenię, która zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii, obserwowano u 236 z 744 pacjentów (31,7%) w ramieniu TAC i 180 z 736 pacjentów (24,5%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), astenia utrzymywała się u 29 pacjentów (3,9%) w ramieniu TAC i 16 pacjentów (2,2%) w ramieniu FAC. W badaniu GEICAM 9805, obrzęk obwodowy zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu TAC i 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), obrzęk obwodowy nie występował u żadnego pacjenta (0%) w ramieniu TAC i utrzymywał się u 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Obrzęk limfatyczny, który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wystąpił u 5 pacjentów (0,9 %) w ramieniu TAC i 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji, obrzęk limfatyczny utrzymywał się u 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu TAC i 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Astenia, która zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia, wystąpiła u 12 pacjentów (2,3%) w ramieniu TAC i 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji, astenia utrzymywała się u 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu TAC i 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Ostra białaczka/zepsoły mielodysplastyczne Po 10-letnim okresie obserwacji w badaniu TAX 316, ostrą białaczkę stwierdzono u 3 z 744 pacjentów (0,4%)w ramieniu TAC i u 1 z 736 pacjentów (0,1%) w ramieniu FAC. Jeden pacjent (0,1%) z ramienia TAC i 1 pacjent (0,1%) z ramienia FAC zmarł z powodu ostrej białaczki szpikowej podczas okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat). Zespoły mielodysplastyczne stwierdzono u 2 z 744 pacjentów (0,3%) w ramieniu TAC i u 1 z 736 pacjentów (0,1%) w ramieniu FAC. Po 10 letnim okresie obserwacji w badaniu GEICAM 9850 ostrą białaczkę stwierdzono u 1 z 532 (0,2%) pacjentów w ramieniu TAC. Nie odnotowano przypadków ostrej białaczki u pacjentów w ramieniu FAC. W obu grupach u żadnego pacjenta nie stwierdzono zespołu mielodysplastycznego. Powikłania związane z neutropenią Poniższa tabela pokazuje, że częstość występowania neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażenia z neutropenią w stopniu 4.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

zmniejszyła się u pacjentów otrzymujących pierwotną profilaktykę G-CSF, po tym jak stała się ona obowiązkowa w ramieniu TAC – badanie GEICAM. Powikłania związane z neutropenią u pacjentów otrzymujacych TAC, z lub bez pierwotnej profilaktyki G-CSF (GEICAM 9805)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

	Bez pierwotnej profilaktyki G-CSF(n=111) n (%)	Z pierwotną profilaktykąG-CSF(n=421) n (%)
Neutropenia (w stopniu 4.)	104 (93,7)	135 (32,1)
Gorączka neutropeniczna	28 (25,2)	23 (5,5)
Zakażenie z neutropenią	14 (12,6)	21 (5,0)
Zakażenie z neutropenią (w stopniu 3.-4.)	2 (1,8)	5 (1,2)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia z neutropenią; zakażenia (G3/4: 11,7%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość (G3/4: 20,9%);neutropenia (G3/4: 83,2%);trombocytopenia (G3/4: 8,8%); gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego	Nadwrażliwość (G3/4: 1,7%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 11,7%)
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 8,7%)	Zawroty głowy (G3/4: 2,3%); obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 1,3%)
Zaburzenia oka		Zwiększenie łzawienia (G3/4: 0%)
Zaburzenia ucha i błędnika		Upośledzenie słuchu (G3/4: 0%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 1,0%).
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka (G3/4: 19,7%);nudności (G3/4: 16%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 23,7%);wymioty (G3/4: 14,3%)	Zaparcia (G3/4: 1,0 %);ból żołądka i jelit (G3/4: 1,0%); zapalenie przełyku/dysfagia/bolesnepołykanie (G3/4: 0,7%).
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie (G3/4: 4,0%)	Wysypka/świąd (G3/4: 0,7%); zmiany w obrębie paznokci (G3/4: 0,7%);złuszczanie się skóry (G3/4: 0%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3/4: 19,0%);gorączka (G3/4: 2,3%); zatrzymanie płynów

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
	(ciężkie/stanowiące zagrożenie dla życia: 1%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka Zaburzenia krwi i układu chłonnego Gorączka neutropeniczna i zakażenie w przebiegu neutropenii występowały odpowiednio u 17,2% oraz 13,5% pacjentów, niezależnie od stosowania G-CSF. G-CSF stosowano w celu wtórnej profilaktyki u 19,3% pacjentów (10,7% cykli). Gorączka neutropeniczna i zakażenie w przebiegu neutropenii występowały odpowiednio u 12,1% i 3,4% pacjentów, otrzymujących profilaktycznie G-CSF oraz u 15,6% i 12,9% pacjentów nieotrzymujących profilaktycznie G-CSF (patrz punkt 4.2). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu raka głowy i szyi  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie (G3/4: 6,3%);zakażenie z neutropenią
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy)		Ból z powodu raka (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Neutropenia (G3/4: 76,3%);niedokrwistość (G3/4: 9,2);trombocytopenia (G3/4: 5,2%)	Gorączkaneutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego		Nadwrażliwość (brak ciężkich przypadków)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku/zaburzenia węchu;obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,6%)	Zawroty głowy
Zaburzenia oka		Zwiększone łzawienie;zapalenie spojówek
Zaburzenia uchai błędnika		Upośledzenie słuchu
Zaburzenia serca		Niedokrwienie mięśniasercowego (G3/4: 1,7%)	Zaburzenia rytmu (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia naczyniowe		Zaburzenia żylne (G3/4: 0,6%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zaburzenia żołądkai jelit	Nudności (G3/4: 0,6%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 4,0%);biegunka (G3/4: 2,9%);wymioty (G3/4: 0,6%).	Zaparcia;zapalenie przełyku/dysfagia/ból podczas połykania (G3/4: 0,6%);ból brzucha; niestrawność; krwawienie z przewodu pokarmowego (G3/4:0,6%)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Łysienie (G3/4: 10,9%)	Wysypka ze świądem; suchość skóry; złuszczanie się skóry(G3/4: 0,6%).
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Bóle mięśni (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3/4: 3,4%);gorączka (G3/4: 0,6%); zatrzymanie płynów;obrzęk
Badania diagnostyczne		Zwiększenie masy ciała

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

 Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie (G3/4: 3,6%)	Zakażenie z neutropenią
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy)		Ból z powodu raka (G3/4: 1,2%)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Neutropenia (G3/4: 83,5%);niedokrwistość (G3/4: 12,4);trombocytopenia (G3/4: 4,0%);neutropenia z gorączką	Gorączkaneutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego			Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 12,0%)
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku/zaburzenia węchu (G3/4: 0,4%); obwodowa neuropatiaczuciowa (G3/4: 1,2%)	Zawroty głowy (G3/4: 2,0%);obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia oka		Zwiększone łzawienie	Zapalenie spojówek

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zaburzenia uchai błędnika	Upośledzenie słuchu (G3/4: 1,2%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu (G3/4: 2,0%)	Niedokrwienie mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe			Zaburzenia żylne
Zaburzenia żołądkai jelit	Nudności (G3/4: 13,9%);zapalenie jamy ustnej (G3/4: 20,7%);wymioty (G3/4: 8,4%);biegunka (G3/4: 6,8%); zapalenie przełyku/dysfagia/ból podczas połykania (G3/4: 12,0%);zaparcie (G3/4: 0,4%)	Niestrawność (G3/4: 0,8%);ból brzucha (G3/4: 1,2%);krwawienie z przewodu pokarmowego (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Łysienie (G3/4: 4,0%); wysypka ze świądem	Suchość skóry; złuszczanie się skóry
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Bóle mięśni (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3/4: 4,0%);gorączka (G3/4: 3,6%); zatrzymanie płynów (G3/4: 1,2%);obrzęk (G3/4: 1,2%)
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie masy ciała		Zwiększenie masy ciała

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zgłaszano przypadki wystąpienia wtórnych nowotworów złośliwych (częstość nieznana), w tym chłoniaka nieziarniczego, w związku ze stosowaniem docetakselu w skojarzeniu z innymi terapiami przeciwnowotworowymi, o których wiadomo, że są związane z wystąpieniem wtórnych nowotworów złośliwych. Zgłaszano ostrą białaczkę szpikową i zespół mielodysplastyczny (niezbyt często) w głównych badaniach klinicznych dotyczących raka piersi ze schematem leczenia TAC. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Opisywano zahamowanie czynności szpiku kostnego oraz inne działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego. Zgłaszano występowanie rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC, ang. disseminated intravascular coagulation ), często w połączeniu z posocznicą lub niewydolnością wielonarządową.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego Były opisywane przypadki wstrząsu anafilaktycznego, czasami zakończone zgonem. Raportowano reakcje nadwrażliwości na docetaksel (częstość nieznana) u pacjentów, którzy doświadczyli w przeszłości reakcji nadwrażliwości na paklitaksel. Zaburzenia układu nerwowego Podczas podawania docetakselu obserwowano rzadkie przypadki drgawek lub przemijającej utraty świadomości. Reakcje te niekiedy pojawiają się podczas podawania wlewu dożylnego produktu leczniczego. Zaburzenia oka Opisywano bardzo rzadkie przypadki przemijających zaburzeń widzenia (błyski, mroczki), które zwykle występowały podczas wlewu produktu leczniczego i związane były z reakcjami nadwrażliwości. Te działania niepożądane były przemijające i ustępowały po zaprzestaniu wlewu. Rzadko obserwowano przypadki łzawienia z zapaleniem spojówek lub bez zapalenia spojówek, spowodowane niedrożnością przewodu łzowego.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych docetakselem zgłaszano występowanie torbielowatego obrzęku plamki żółtej (CMO). Zaburzenia ucha i błędnika Zgłaszano rzadkie przypadki działania ototoksycznego, upośledzenia słuchu i (lub) utraty słuchu. Zaburzenia serca Zgłaszano rzadkie przypadki zawału mięśnia sercowego. Zgłaszano przypadki arytmii komorowej, w tym częstoskurcz komorowy (częstość nieznana), czasami prowadzący do zgonu, u pacjentów leczonych docetakselem w schematach leczenia skojarzonego, w tym z doksorubicyną, 5-fluorouracylem i (lub) cyklofosfamidem. Zaburzenia naczyniowe Zgłaszano rzadkie przypadki zdarzeń żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko zgłaszano przypadki zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) oraz przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc, śródmiąższowej choroby płuc, zwłóknienia płuc i niewydolności oddechowej, niekiedy zakończone zgonem.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

U pacjentów otrzymujących równocześnie radioterapię zgłaszano rzadkie przypadki popromiennego zapalenia płuc. Zaburzenia żołądka i jelit Zgłaszano rzadkie przypadki zapalenia jelit, w tym zapalenia jelita grubego, niedokrwiennego zapalenia jelita grubego lub zapalenia jelit w przebiegu neutropenii, z ryzkiem zgonu (częstość nieznana). Zgłaszano rzadkie przypadki odwodnienia w następstwie zaburzeń żołądka i jelit, w tym zapalenia jelit oraz perforacji żołądka lub jelit. Zgłaszano rzadkie przypadki niedrożności jelit. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zapalenia wątroby, niekiedy prowadzące do zgonu, szczególnie u pacjentów z wcześniej występującymi chorobami wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Po podaniu docetakselu występował skórny toczeń rumieniowaty, wysypki pęcherzowe, takie jak rumień wielopostaciowy i ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN) i ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Po zastosowaniu docetakselu były opisywane zmiany o typie sklerodermalnym zwykle poprzedzane przez obrzęk limfatyczny. Zgłaszano przypadki trwałego wyłysienia (częstość nieznana). Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zgłaszano przypadki niewydolności nerek i zaburzeń czynności nerek. W około 20% tych przypadków nie występowały czynniki ryzyka ostrej niewydolności nerek, takie jak jednoczesne stosowanie nefrotoksycznych produktów leczniczych oraz zaburzenia żołądka i jelit. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko zgłaszano zjawisko nawrotu objawów popromiennych (ang. radiation recall phenomena ). Obserwowano ponowne reakcje skórne w miejscu wstrzyknięcia (częstość nieznana) w miejscach poprzedniego wynaczynienia (nawrót reakcji skórnej w miejscu poprzedniego wynaczynienia po podaniu docetakselu w innym miejscu). Zatrzymaniu płynów nie towarzyszyły ostre epizody skąpomoczu lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi. Rzadko zgłaszano odwodnienie i obrzęk płuc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zgłaszano przypadki zaburzeń równowagi elektrolitowej. Zgłaszano przypadki występowania hiponatremii w większości związanej z odwodnieniem, wymiotami oraz zapaleniem płuc. Zaobserwowano hipokaliemię, hipomagnezemię i hipokalcemię, zwykle związane z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, a w szczególności z biegunką. Zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza, potencjalnie śmiertelne (częstość nieznana). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zgłaszano przypadki zapalenia mięśni podczas stosowania docetakselu (częstość nieznana). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Istnieje kilka doniesień o przedawkowaniu. Nie jest znane antidotum na docetaksel w przypadku jego przedawkowania. Po przedawkowaniu pacjent powinien przebywać na specjalistycznym oddziale, gdzie możliwe jest dokładne kontrolowanie czynności życiowych. W razie przedawkowania może dojść do nasilenia działań niepożądanych. Główne przewidywane powikłania to: zahamowanie czynności szpiku kostnego, obwodowa neurotoksyczność i zapalenie błon śluzowych. W przypadku rozpoznania przedawkowania docetakselu należy najszybciej jak to możliwe podać pacjentowi produkt G-CSF. W razie potrzeby należy wdrożyć inne odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna:taksoidy, kod ATC: L01CD02 Mechanizm działania Docetaksel jest lekiem przeciwnowotworowym, działającym poprzez pobudzanie łączenia tubuliny w trwałe mikrotubule i hamowanie ich rozpadu, co powoduje znaczne zmniejszenie ilości wolnej tubuliny. Łączenie docetakselu z mikrotubulami nie zmienia liczby protofilamentów. Wykazano in vitro , że docetaksel przerywa w komórkach sieć mikrotubularną, która jest niezbędna do czynności życiowych w komórce w fazie mitozy i interfazy. Rezultat działania farmakodynamicznego Wykazano in vitro w testach na klonogenność, że docetaksel działa cytotoksycznie na komórki mysich i ludzkich różnych linii nowotworowych, również na komórki pochodzące ze świeżo usuniętych guzów nowotworowych u ludzi. Docetaksel osiąga duże stężenia wewnątrzkomórkowe i utrzymuje się w komórkach przez dłuższy czas.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo wykazano, że docetaksel jest aktywny w wielu, ale nie we wszystkich, liniach komórkowych charakteryzujących się nadmierną ekspresją glikoproteiny P kodowanej przez gen oporności wielolekowej. In vivo aktywność docetakselu nie zależy od schematu podawania. Lek ma szerokie spektrum doświadczalnie stwierdzonej aktywności przeciwnowotworowej w zaawansowanych wszczepach linii nowotworów mysich bądź ludzkich in vivo . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak piersi TAXOTERE w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem: leczenie uzupełniające Pacjenci z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316) Dane pochodzące z wieloośrodkowego, otwartego, randomizowanego badania potwierdzają korzyść z leczenia uzupełniającego docetakselem pacjentów w wieku 18-70 lat z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych i KPS ≥ 80%.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po stratyfikacji w zależności od ilości zajętych węzłów chłonnych (1-3, 4+), 1491 pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących albo docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc., podawany 1 godzinę po podaniu doksorubicyny w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidu w dawce 500 mg/m 2 pc. (grupa TAC), albo doksorubicynę w dawce 50 mg/m 2 pc., po czym fluorouracyl w dawce 500 mg/m 2 pc. i cyklofosfamid w dawce 500 mg/m 2 pc. (grupa FAC). Oba schematy leczenia stosowano jeden raz, co 3 tygodnie przez 6 cykli. Docetaksel podawano w postaci 1-godzinnego wlewu, wszystkie pozostałe produkty lecznicze podawano we wstrzyknięciu dożylnym w postaci bolusa, pierwszego dnia. Jako wtórną profilaktykę pacjentom, u których wystąpiła neutropenia powikłana (z gorączką neutropeniczną, przedłużającą się neutropenią, lub zakażeniem) podawano G-CSF.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentom w grupie otrzymującej TAC podawano profilaktycznie cyprofloksacynę doustnie w dawce 500 mg (dwa razy na dobę) lub inny odpowiedni antybiotyk, przez 10 kolejnych dni, rozpoczynając 5. dnia każdego cyklu. W obu grupach po ostatnim cyklu chemioterapii pacjenci z dodatnimi receptorami estrogenowymi i (lub) progesteronowymi otrzymywali tamoksyfen w dawce 20 mg na dobę przez okres aż do 5 lat. Uzupełniające leczenie napromienianiem zalecano zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucji prowadzących badania i otrzymywało je 69% pacjentów przyjmujących TAC i 72% pacjentów otrzymujących FAC. Wykonano dwie analizy pośrednie i jedną analizę końcową. Pierwszą analizę pośrednią zaplanowano na 3 lata od daty, kiedy wykonano połowę włączenia do badania. Druga analizę pośrednią wykonano po 400 przypadkach przeżycia bez nawrotu choroby (DFS), które zostały zarejestrowanie ogólnie, co doprowadziło do średniego okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącego 55 miesięcy.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Końcową analizę wykonano, gdy wszyscy pacjenci zgłosili się na wizytę kontrolną po 10-letnim okresie obserwacji po zakończeniu leczenia (chyba, że wystąpiło u nich przeżycie bez nawrotu choroby lub pacjenci zmarli przed okresem obserwacji po zakończeniu leczenia). Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było przeżycie bez nawrotu choroby (DFS) a drugorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był całkowity czas przeżycia (OS). Końcową analizę wykonano z rzeczywistym średnim okresem obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącym do 96 miesięcy. Wykazano istotnie dłuższe przeżycie bezobjawowe w grupie TAC w porównaniu z grupą FAC. Ryzyko wznów w okresie 10 lat obserwacji było mniejsze u pacjentów otrzymujących schemat leczenia TAC w porównaniu z pacjentami z grupy FAC (39% w porównaniu z 45%), tj. bezwzględna różnica ryzyka zmniejszona o 6% (p = 0,0043).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowite przeżycie w 10-letniej obserwacji było istotnie dłuższe w grupie TAC w porównaniu z grupą FAC (76% w porównaniu z 69%), tj. bezwzględna różnica zgonu zmniejszona o 7% (p = 0,002). Ponieważ korzyść w przeżyciu bez nawrotu choroby (DFS) oraz całkowitym czasie przeżycia (OS) obserwowana u pacjentów z liczbą węzłów zajętych 4+ nie była istotna statystycznie, pozytywny współczynnik korzyści do ryzyka u pacjentów z liczbą zajętych węzłów 4+ leczonych schematem TAC nie został całkowicie wykazany w końcowej analizie. Ogólnie, wyniki badania wskazują na pozytywny współczynnik korzyści do ryzyka dla schematu TAC w porównaniu ze schemtem FAC. Podgrupy pacjentów leczonych schematem TAC analizowano zgodnie z prospektywnie określonymi głównymi czynnikami ryzyka:

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Przeżycie bez nawrotu choroby(DFS)	Całkowity czas przeżycia (OS)
Podgrupapacjentów	Liczba pacjentów	Współcz.ryzyka*	95%CI	p =	Współcz.ryzyka*	95%CI	p =
Liczba węzłów
zajętych
Całkowita	745	0,80	0,68-0,93	0,0043	0,74	0,61-0,90	0,0020
1-3	467	0,72	0,58-0,91	0,0047	0,62	0,46-0,82	0,0008
4+	278	0,87	0,70 -1,09	0,2290	0,87	0,67-1,12	0,2746

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

* współczynnik ryzyka mniejszy niż 1 wskazuje, że schemat TAC związany jest z dłuższym czasem przeżycia bez objawów choroby oraz całkowitym czasem przeżycia w porównaniu ze schematem FAC. Pacjenci z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, którzy kwalifikują się do otrzymania chemioterapii (GEICAM 9805) Dane pochodzące z wieloośrodkowego, otwartego, randomizowanego badania potwierdzają korzyść z zastosowania produktu TAXOTERE w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, którzy kwalifikują się do otrzymania chemioterapii. 1060 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej TAXOTERE w dawce 75 mg/m 2 pc., podawanej 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc. (539 pacjentów w ramieniu TAC), lub doksorubicynę w dawce 50 mg/m 2 pc. podawanej po fluorouracylu w dawce 500 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

(521 pacjentów w ramieniu FAC) w leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, z wysokim ryzykiem nawrotu choroby według kryteriów klasyfikacji St. Gallen 1998 (wielkość guza > 2 cm i (lub) guz bez receptorów estrogenowych (ER) i progesteronowych (PR) i (lub) wysoki stopień złośliwości histologicznej/jądrowej guza (stopień 2. do 3.) i (lub) wiek pacjentów < 35 lat). Oba schematy leczenia były podawane co 3 tygodnie w 6 cyklach. TAXOTERE był podawany jako 1-godzinny wlew, wszystkie inne produkty lecznicze były podawane dożylnie w 1. dniu co trzy tygodnie. Pierwotna profilaktyka z zastosowaniem G -CSF stała się obowiązkowa w ramieniu TAC po randomizowaniu 230 pacjentów. Częstość występowania neutropenii, gorączki neutropeniczenej i zakażenia z neutropenią w stopniu 4. zmniejszyła się u pacjentów otrzymujących pierwotną profilaktykę G-CSF (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po ostatnim cyklu chemioterapii, pacjenci w obu ramionach badania, z dodatnią obecnością receptora dla estrogenu (ER+) i (lub) progesteronu (PgR+) w guzie, otrzymywali tamoksyfen w dawce 20 mg raz na dobę przez okres do 5 lat. Leczenie uzupełniające radioterapią było podawane zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w instytucjach uczestniczących w badaniu i zostało zastosowane u 57,3% pacjentów otrzymujących TAC i u 51,2% pacjentów otrzymujących FAC. Przeprowadzono główną i zaktualizowaną analizę. Analiza główna została wykonana, gdy okres obserwacji po zakończeniu leczenia dla wszystkich pacjentów wynosił więcej niż 5 lat (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 77 miesięcy). Zaktualizowana analiza została przeprowadzona, gdy okres obserwacji po zakończeniu leczenia dla wszystkich pacjentów (oprócz pacjentów, którzy doświadczyli okresu przeżycia bez nawrotu choroby lub przestali podlegać obserwacji) wyniósł 10 lat (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym punktem końcowym oceny skuteczności leczenia był okres przeżycia bez nawrotu choroby. Drugim punktem końcowym oceny skuteczności leczenia był całkowity czas przeżycia (OS). Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 77 miesięcy wykazno znamiennie dłuższe przeżycie bez nawrotu choroby w ramieniu TAC w porównaniu do ramienia FAC. U pacjentów leczonych schematem TAC stwierdzono zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 32% w porównaniu do pacjentów leczonych schematem FAC (współczynnik ryzyka = 0,68, 95% CI (0,49- 0,93), p = 0,01). Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 10 lat i 5 miesięcy, u pacjentów leczonych schematem TAC stwierdzono zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 16,5%, w porównaniu do pacjentów leczonych schematem FAC (współczynnik ryzyka = 0.84, 95% CI (0.65-1.08), p = 0.1646). Dane dotyczące przeżycia bez nawrotu choroby były nieistotne statystycznie, ale wykazywały dodatni trend w kierunku leczenia schematem TAC.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 77 miesięcy całkowity czas przeżycia (OS) był dłuższy w ramieniu TAC, u pacjentów leczonych schematem TAC ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 24%, w porównaniu z FAC (współczynnik ryzyka = 0,76; 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). Jednakże rozłożenie OS nie różniło się istotnie między dwiema grupami. Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 10 lat i 5 miesięcy, u pacjentów leczonych schematem TAC stwierdzono zmniejszenie ryzyka zgonu o 9%, w porównaniu do pacjentów leczonych schematem FAC (współczynnik ryzyka = 0.91, 95% CI (0.63-1.32)). Wskaźnik przeżycia wynosił 93,7% w ramieniu TAC i 91,4% w ramieniu FAC dla okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącego 8 lat oraz 91,3% w ramieniu TAC i 89% w ramieniu FAC dla okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącego 10 lat. Dodatni stosunek korzyści do ryzyka dla schematu TAC w porównaniu do schematu FAC nie zmienił się.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupy pacjentów leczonych schematem TAC, w analizie głównej przeanalizowano zgodnie z prospektywną oceną głównych czynników prognostycznych (dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 77 miesięcy) (patrz tabela poniżej): Analizy podgrupy – Badanie dotyczące leczenia uzupełniającego u pacjentów z rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych (Analiza zgodna z zamiarem leczenia)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa pacjentów	Liczba pacjentów wgrupie TAC	Przeżycie bez nawrotu choroby (DFS)
Współczynnikryzyka*	95% CI
Ogółem	539	0,68	0,49-0,93
1. kategoria wiekowa< 50 lat≥ 50 lat	260279	0,670,67	0,43-1,050,43-1,05
2. kategoria wiekowa< 35 lat≥ 35 lat	42497	0,310,73	0,11-0,890,52-1,01
Status receptorów hormonalnychNegatywny Pozytywny	195344	0,70,62	0,45-1,10,4-0,97
Rozmiar guza≤ 2 cm	285254	0,690,68	0,43-1,10,45-1,04
Stopień złośliwości
histologicznej
Stopień 1. (włączając	64	0,79	0,24-2,6
stopień nieoszacowany)
Stopień 2.	216	0,77	0,46-1,3
Stopień 3.	259	0,59	0,39-0,9
Status menopauzalnyPrzed menopauząPo menopauzie	285254	0,640,72	0,40-10,47-1,12

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

> 2 cm * współczynnik ryzyka (TAC/FAC) mniejszy niż 1 wskazuje, że schemat TAC jest związany z dłuższym czasem przeżycia bez nawrotu choroby w porównaniu ze schematem FAC. Przeprowadzone analizy podgrup badawczych dotyczące przeżycia bez nawrotu choroby u pacjentów spełniających kryteria wg klasyfikacji St. Gallen 2009 – (populacja ITT) zostały przedstawione poniżej:

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	TAC	FAC	Wspólczynnik ryzyka(TAC/FAC)
Podgrupy	(n=539)	(n=521)	(95% CI)	wartość p
Spełnia kryteria odnośnie wskazaniado zastosowania chemioterapiia
Nie	18/214	26/227	0,796	0,4593
	(8,4%)	(11,5%)	(0,434-1,459)
Tak	48/325	69/294	0,606	0,0072
	(14,8%)	(23,5%)	(0,42-0,877)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

TAC = docetaksel, doksorubicyna i cyklofosfamid FAC = 5-fluorouracyl, doksorubicyna i cyklofosfamid CI = przedział ufności; ER = receptor estrogenowy PR = receptor progesteronowy a guz bez receptora ER/PR lub guz III stopnia histologicznego lub wielkość guza > 5 cm Współczynnik ryzyka został oszacowany przy użyciu modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa z grupą leczoną jako czynnikiem. TAXOTERE w monoterapii Przeprowadzono dwa porównawcze badania randomizowane III fazy z udziałem pacjentów z rakiem piersi z przerzutami: 326 pacjentów po niepowodzeniu leczenia produktami alkilującymi i 392 pacjentów po niepowodzeniu leczenia antracyklinami. W badaniach tych docetaksel stosowany był w zalecanej dawce 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie. W grupie pacjentów po niepowodzeniu leczenia lekami alkilującymi, porównywano docetaksel z doksorubicyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Docetaksel powodował większy odsetek odpowiedzi na leczenie (odpowiednio 52% i 37%, p = 0,01) i krótszy czas do wystąpienia odpowiedzi na leczenie (odpowiednio 12 tygodni i 23 tygodnie, p = 0,007). Nie wpływał jednak na ogólny czas przeżycia (docetaksel – 15 miesięcy, doksorubicyna – 14 miesięcy, p = 0,38) ani na czas do wystąpienia progresji choroby w trakcie leczenia (docetaksel – 27 tygodni, doksorubicyna – 23 tygodnie, p = 0,54). Przerwano leczenie u trzech pacjentów (2%) otrzymujących docetaksel – z powodu zatrzymania płynów oraz u 15 pacjentów otrzymujących doksorubicynę (9%) – z powodu kardiotoksyczności (w tym trzy przypadki zakończone zgonem z powodu zastoinowej niewydolności serca). W grupie pacjentów po niepowodzeniu leczenia antracyklinami, porównywano skuteczność leczenia docetakselem z leczeniem skojarzonym mitomycyną C i winblastyną (stosowanymi w dawkach odpowiednio: 12 mg/m 2 pc. co 6 tygodni i 6 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej docetakselem zaobserwowano większy odsetek odpowiedzi na leczenie (który wynosił odpowiednio 33% i 12%, p < 0,0001), dłuższy czas do wystąpienia progresji choroby (wynosił odpowiednio 19 tygodni i 11 tygodni, p = 0,0004) oraz dłuższy ogólny czas przeżycia (wynosił odpowiednio 11 miesięcy i 9 miesięcy, p = 0,01). Podczas tych dwóch badań III fazy profil bezpieczeństwa stosowania docetakselu był zgodny z obserwowanym podczas badań II fazy (patrz punkt 4.8). Przeprowadzono wieloośrodkowe randomizowane, otwarte badanie III fazy, porównujące docetaksel w monoterapii z paklitakselem w leczeniu zaawansowanego raka piersi u pacjentów, których wcześniejsze leczenie zawierało antracyklinę. Całkowita liczba 449 pacjentów została włączona do grupy otrzymującej albo docetaksel w monoterapii w dawce 100 mg/m² pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, albo do grupy otrzymującej paklitaksel w dawce 175 mg/m² pc. w postaci wlewu trwającego 3 godziny.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Obydwa schematy leczenia podawano co 3 tygodnie. Nie wpływając na główny punkt końcowy, ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie (32% w porównaniu z 25%; p = 0,10), docetaksel wydłużał średni czas do wystąpienia progresji (24,6 tygodnia w porównaniu z 15,6 tygodnia; p < 0,01) i średni czas przeżycia (15,3 miesiąca w porównaniu z 12,7 miesiąca; p = 0,03). Więcej działań niepożądanych o stopniu nasilenia 3/4 obserwowano po stosowaniu docetakselu w monoterapii (55,4%) w porównaniu do paklitakselu (23,0%). TAXOTERE w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną: Przeprowadzono jedno, duże randomizowane badanie III fazy, obejmujące 429 uprzednio nieleczonych pacjentek z chorobą przerzutową, którym podawano doksorubicynę w dawce 50 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z docetakselem w dawce 75 mg/m 2 pc. (grupa badana), w porównaniu z doksorubicyną podawaną w dawce 60 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cyklofosfamidem w dawce 600 mg/m 2 pc. (grupa kontrolna).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W obydwu grupach stosowano leczenie w cyklach, co 3 tygodnie.  Czas do wystąpienia progresji był dłuższy w grupie badanej w porównaniu z grupą kontrolną, p = 0,0138. Mediana czasu do wystąpienia progresji wynosiła odpowiednio 37,3 tygodnia (33,4 – 42,1; przedział ufności 95%) w grupie badanej oraz 31,9 tygodnia (27,4 – 36,0; przedział ufności 95%) w grupie kontrolnej.  Ogólny odsetek odpowiedzi był statystycznie znamiennie większy w grupie badanej niż w grupie kontrolnej, p = 0,009 i wynosił 59,3% (52,8 – 65,9; przedział ufności 95%) w grupie badanej oraz 46,5% (39,8 – 53,2; przedział ufności 95%) w grupie kontrolnej. W wyżej omawianym badaniu, stwierdzano większą częstość występowania w grupie badanej niż w grupie kontrolnej następujących działań niepożądanych: ciężka neutropenia (odpowiednio 90% i 68,6%), gorączka neutropeniczna (odpowiednio 33,3% i 10%), zakażenia (odpowiednio 8% i 2,4%), biegunka (odpowiednio 7,5% i 1,4%), astenia (odpowiednio 8,5% i 2,4%) i ból (odpowiednio 2,8% i 0%).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Z drugiej strony, w grupie kontrolnej w porównaniu z grupą badaną stwierdzano częstsze występowanie ciężkiej niedokrwistości (odpowiednio 15,8% i 8,5%) oraz częste występowanie ciężkiej kardiotoksyczności: zastoinowej niewydolności serca (odpowiednio 3,8% i 2,8%), zmniejszenie całkowitej wartości frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF, ang. Left Ventricular Ejection Fraction ) ≥ 20% (odpowiednio 13,1% i 6,1%) oraz zmniejszenie całkowitej wartości LVEF ≥ 30% (odpowiednio 6,2% i 1,1%). W grupie badanej wystąpił jeden zgon z powodu kardiotoksyczności (zastoinowa niewydolność serca), a w grupie kontrolnej zanotowano cztery zgony (u jednej pacjentki z powodu wstrząsu septycznego, a u trzech pacjentek z powodu zastoinowej niewydolności serca). W obu grupach, jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza Europejskiej Organizacji Naukowych Badań Terapii Chorób Nowotworowych (EORTC, ang.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

European Organization for Reseach into the Tratment of Cancer ) była porównywalna i nie zmieniała się w trakcie leczenia oraz w okresie obserwacji po zakończeniu leczenia. TAXOTERE w połączeniu z trastuzumabem Docetaksel w połączeniu z trastuzumabem badano u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, u których guz wykazywał nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. Stu osiemdziesięciu sześciu pacjentów przydzielono metodą randomizacji do grupy otrzymującej docetaksel (100 mg/m 2 pc.) z trastuzumabem lub bez; 60% pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie adjuwantowe z zastosowaniem antracyklin. Docetaksel z trastuzumabem wykazywał skuteczność, niezależnie od tego czy pacjenci otrzymywali wcześniej leczenie adjuwantowe antracyklinami, czy też nie stosowano tego leczenia. W badaniu tym wykorzystano jako główną metodę immunohistochemiczną (IHC), ukierunkowaną na wykazanie dodatniego stanu receptora HER2.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mniejszą część pacjentów badano techniką hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (FISH). U 87% pacjentów stwierdzono stan choroby określany jako ICH 3+, a u 95% pacjentów uczestniczących w badaniu – jako ICH 3+ i (lub) FISH dodatni. Dane na temat skuteczności podsumowano w poniższej tabeli:

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Docetaksel i trastuzumab1 n = 92	Docetaksel1 n = 94
Współczynnik odpowiedzi (CI 95%)	61%(50-71)	34%(25-45)
Mediana czasu trwania odpowiedzi (miesiące)(CI 95%)	11,4(9,2-15,0)	5,1(4,4-6,2)
Mediana TTP (miesiące) (CI 95%)	10,6(7,6-12,9)	5,7(5,0-6,5)
Mediana czasu przeżycia (miesiące)(CI 95%)	30,52(26,8-nw)	22,12(17,6-28,9)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

TTP = czas wolny od progresji ( time to progression ): „nw” wskazuje, że nie można było wyznaczyć lub czas nie został jeszcze osiągnięty. 1. Pełna analiza ( intent-to-treat ) 2. Oszacowana mediana czasu przeżycia TAXOTERE w skojarzeniu z kapecytabiną Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne III fazy, w którym stosowano docetaksel w leczeniu skojarzonym z kapecytabiną w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia chemioterapią cytotoksyczną, włączając stosowanie antracyklin. W badaniu tym wybrano losowo 255 pacjentek do leczenia docetakselem (w dawce 75 mg/m 2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym co 3 tygodnie) i kapecytabiną (w dawce 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, z następującą po tym tygodniową przerwą). Natomiast 256 pacjentek wybrano do grupy leczonej docetakselem w monoterapii (w dawce 100 mg/m 2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym co 3 tygodnie).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu przeżycia była dłuższa w grupie, w której stosowano docetaksel w skojarzeniu z kapecytabiną (p = 0,0126). Mediana czasu przeżycia wynosiła 442 dni (w grupie docetaksel + kapecytabina) w porównaniu z 352 dniami (w grupie docetaksel w monoterapii). Ogólny obiektywny odsetek odpowiedzi na leczenie (wg oceny badacza) w obu randomizowanych grupach wynosił odpowiednio 41,6% (w grupie otrzymującej docetaksel i kapecytabinę) i 29,7% (w grupie otrzymującej docetaksel w monoterapii); p = 0,0058. Czas do wystąpienia progresji choroby był dłuższy w grupie pacjentek leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną (p = 0,0001). Średni czas do wystąpienia progresji choroby wynosił 186 dni (w grupie docetaksel + kapecytabina) w porównaniu z 128 dniami (docetaksel w monoterapii). Niedrobnokomórkowy rak płuca Pacjenci uprzednio leczeni chemioterapią z radioterapią lub bez radioterapii W badaniu III fazy, u pacjentów uprzednio leczonych, oceniany czas do wystąpienia progresji wynosił odpowiednio 12,3 tyg.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

i 7 tyg., a ogólny czas przeżycia był statystycznie znamiennie dłuższy w grupie osób otrzymujących docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. w porównaniu z grupą osób leczonych wg najlepszych uznanych standardów leczenia paliatywnego (BSC, ang. Best Supportive Care ). Odsetek czasu przeżycia po 1. roku był także znacząco dłuższy u pacjentów leczonych docetakselem (40%) w porównaniu z grupą leczoną wg BSC (16%). Zużycie leków przeciwbólowych z grupy morfiny (p < 0,01), leków przeciwbólowych niemorfinowych (p < 0,01), innych leków związanych z chorobą (p = 0,06) oraz stosowanie radioterapii (p < 0,01) było mniejsze w grupie pacjentów leczonych docetakselem w dawce 75 mg/m 2 pc. w porównaniu z grupą leczoną wg standardów BSC. Ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie u ocenianych pacjentów wynosił 6,8%, a średni czas trwania odpowiedzi na leczenie wynosił 26,1 tygodnia.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Taxotere w skojarzeniu z pochodnymi platyny u pacjentów nieleczonych dotąd chemioterapią W badaniu III fazy spośród 1218 pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC, ang. Non Small Cell Lung Cancer ) w stadium III B lub IV ze stanem ogólnym wg skali Karnofsky (KPS, ang. Karnofsky Performance Status ) wynoszącym 70% lub więcej, którzy nie otrzymywali dotąd chemioterapii w tym wskazaniu, wybrano chorych do dwóch grup. Pierwsza grupa otrzymywała docetaksel (T) w dawce 75 mg/m 2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym, po którym następnie podawano cisplatynę (Cis) w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30 – 60 min co 3 tygodnie lub docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6 mg/ml  min.) podawaną przez 30 – 60 min co 3 tygodnie. Druga grupa otrzymywała winorelbinę (V) w dawce 25 mg/m 2 pc. podawaną przez 6 – 10 min w dniach 1., 8., 15. i 22. cyklu, po której podawano cisplatynę w dawce 100 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

każdego pierwszego dnia cyklu leczenia powtarzanego co 4 tygodnie. Dane dotyczące czasu przeżycia, średniego czasu do wystąpienia progresji oraz odsetków odpowiedzi na leczenie przedstawia poniższa tabela:

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	TCis n = 408	VCisn = 404	Analiza statystyczna
Całkowity czas przeżycia(główny punkt końcowy):Mediana czasu przeżycia (miesiące) Roczny czas przeżycia (%) 2-letni czas przeżycia (%)	11,34621	10,14114	Współczynnik ryzyka: 1,12297,2% przedział ufności: 0,937; 1,342* Różnice w leczeniu: 5,4%95% przedział ufności: – 1,1; 12,0 Różnice w leczeniu: 6,2%95% przedział ufności: 0,2; 12,3
Mediana czasu do wystąpienia progresji (w tygodniach):	22,0	23,0	Współczynnik ryzyka: 1,03295% przedział ufności: 0,876; 1,216
Ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie (%):	31,6	24,5	Różnice w leczeniu: 7,1%95% przedział ufności: 0,7; 13,5

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

*: Właściwe przy wielokrotnych porównaniach i dostosowane do czynników stratyfikacyjnych w obrębie ocenianej grupy pacjentów (stadium choroby oraz obszar leczenia). Wtórne punkty końcowe obejmowały zmiany bólu, ogólnego oszacowania jakości życia (QoL, ang. Quality of Life ) i zostały ocenione za pomocą Euro QoL-5D, oceny objawów klinicznych w skali oceniającej objawy raka płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale ) oraz oceny stanu ogólnego wg skali Karnofsky (KPS). Wyniki te potwierdziły wyniki głównych punktów końcowych. Nie udowodniono równoważności, ani mniejszej skuteczności leczenia skojarzonego docetaksel z karboplatyną wobec leczenia referencyjnego VCis. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Bezpieczeństwo i skuteczność docetakselu w skojarzeniu z prednizonem i prednizolonem u pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oceniano w wieloośrodkowym randomizowanym badaniu III fazy (TAX 327).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem 1006 pacjentów z KPS ≥ 60 przydzielono losowo do grup o następujących schematach leczenia:  docetaksel 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie przez 10 cykli.  docetaksel 30 mg/m 2 pc. podawane co tydzień przez pierwsze 5 tygodni, w 6-tygodniowym cyklu, przez 5 cykli.  mitoksantron 12 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie przez 10 cykli. Wszystkie 3 schematy podawane były w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem podawanymi stale po 5 mg dwa razy na dobę. Przeżycie całkowite u pacjentów otrzymujących docetaksel co trzy tygodnie było znamiennie dłuższe w porównaniu z leczonymi mitoksantronem. wydłużenie przeżycia obserwowane w ramieniu z docetakselem podawanym co tydzień nie było istotne statystycznie w porównaniu z ramieniem kontrolnym z mitoksantronem. Punkty końcowe badania dotyczące skuteczności w ramieniu z docetkselem w porównaniu z ramieniem kontrolnym streszczono w następującej tabeli:

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Docetakselco trzy tygodnie	Docetakselco tydzień	Mitoksantronco trzy tygodnie
Liczba pacjentówMediana czasu przeżycia (miesiące) 95% CIWspółczynnik ryzyka 95% CIwartość p†*	33518,9(17,0-21.2)0,761(0.619-0,936)0,0094	33417,4(15,7-19,0)0,912(0,747-1,113)0,3624	33716,5(14,4-18,6)—
Liczba pacjentówWspółczynnik odpowiedzi PSA** (%) 95% CIwartość p*	29145,4(39,5-51,3)0,0005	28247,9(41,9-53,9)< 0,0001	30031,7(26,4-37,3)-
Liczba pacjentówWspółczynnik odpowiedzi bólowej (%) 95% CIwartość p*	15334,6(27,1-42,4)0,0107	15431,2(24,0-39,1)0.0798	15721,7(15,5-28,9)-
Liczba pacjentówWspółczynnik odpowiedzi guza (%) 95% CIwartość p*	14112,1(7,2-18,6)0,1112	1348,2(4,2-14,2)0,5853	1376,6(3,0-12,1)-

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

† Stratyfikowany test log-rank * Próg istotności statystycznej = 0,0175 ** PSA: antygen swoisty gruczołu krokowego Biorąc pod uwagę fakt, że docetaksel podawany co tydzień wykazywał nieznacznie lepszy profil bezpieczeństwa niż docetaksel podawany co 3 tygodnie, jest możliwe że niektórzy pacjenci mogą odnieść korzyść z leczenia docetakselem podawanego co tydzień. Nie obserwowano statystycznie istotnych różnic w ogólnej jakości życia pomiędzy badanymi grupami. Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Badanie STAMPEDE Bezpieczeństwo i skuteczność docetakselu podawanego jednocześnie ze standardowym leczeniem (ADT) u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka gruczołu krokowego hormonowrażliwego, oceniano w randomizowanym wieloośrodkowym, wieloramiennym, wieloetapowym badaniu (MAMS) z jednolitymi fazami II / III (STAMPEDE – MRC PR08).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem 1776 pacjentów płci męskiej zostało przydzielonych do ramion otrzymujących leczenie: • Standardowe leczenie + docetaksel 75 mg / m², podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli • Tylko standardowe leczenie Docetaksel podawano według schematu w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem 5 mg dwa razy na dobę w sposób ciągły. Wśród 1776 zrandomizowanych pacjentów 1086 (61%) miało przerzuty, 724 zrandomizowano do docetakselu w połączeniu ze standardową opieką, 362 otrzymało opiekę standardową jako jedyne postępowanie. U tych pacjentów z rakiem prostaty z przerzutami, mediana całkowitego czasu przeżycia była znacznie dłuższa w grupach leczonych docetakselem niż w grupie z wyłącznie opieką standardową, z medianą całkowitego czasu przeżycia 19 miesięcy dłuższą po dodaniu docetakselu do standardowej opieki (HR = 0,76, 95 % CI = 0,62-0,92, p = 0,005).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności u pacjentów rakiem prostaty z przerzutami w grupie otrzymującej docetaksel w porównaniu z grupą kontrolną podsumowano w poniższej tabeli: Skuteczność docetakselu w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz w ramieniu z opieką standardową w leczeniu pacjentów z hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (STAMPEDE)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Docetaksel + standard opieki	Standard opieki bez leku
Liczba pacjentów z rakiem prostaty	362	724
z przerzutami
Mediana całkowitego przeżycia	62	43
(miesiące)	51-73	40-48
95% CI
Skorygowany współczynnik	0.76
ryzyka	(0.62-0.92)
95% CI	0.005
a
Wartość p
Czas przeżycia bez niekorzystnych
b
zdarzeń
Mediana (miesiące)	20,4	12
95% CI	16,8-25,2	9,6-12
Skorygowany współczynnik	0,66
ryzyka	(0,57-0,76)
95% CI	< 0,001
a
Wartość p

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Wartość p obliczona na podstawie testu współczynnika wiarygodności i skorygowana dla wszystkich czynników stratyfikacji (z wyjątkiem centralnej i planowanej terapii hormonalnej) i stratyfikowana według okresu próbnego b Czas przeżycia bez niekorzystnych zdarzeń: czas od randomizacji do pierwszego dowodu co najmniej jednego z: progresja biochemiczna (zdefiniowana jako wzrost PSA o 50% powyżej najniższej wartości w ciągu 24 tygodni i powyżej 4 ng/ml i potwierdzona przez ponowne badanie lub leczenie); progresja choroby, w zakresie węzłów chłonnych lub odległe przerzuty; zdarzenia kostne; lub śmierć z powodu raka prostaty. Badanie CHAARTED Bezpieczeństwo i skuteczność docetakselu podawanego od początku leczenia przy pomocy supresji androgenów (ADT) u pacjentów z hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oceniano w randomizowanym wieloośrodkowym badaniu fazy III (WYKRES). Łącznie 790 pacjentów płci męskiej przydzielono do 2 grup leczenia.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

• ADT + docetaksel 75 mg / m² podawany od początku ADT, podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli • monoterapia ADT Mediana całkowitego czasu przeżycia była istotnie dłuższa w grupie leczonej docetakselem niż w grupie przyjmującej jedynie ADT, a mediana całkowitego czasu przeżycia była o 13,6 miesiąca dłuższa po dodaniu docetakselu do ADT (współczynnik ryzyka (HR) = 0,61, 95% przedział ufności (CI) = 0,47-0,80, p = 0,0003). Wyniki skuteczności lub ramienia z docetakselem w porównaniu z ramieniem kontrolnym podsumowano w poniższej tabeli: Skuteczność docetakselu i ADT w leczeniu pacjentów z hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami(CHAARTED)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Docetaxel + ADT	ADT bez leku
Liczba pacjentów	397	393
Mediana całkowitego przeżycia (miesiące)
Wszyscy pacjenci	57,6	44,0
95% CI Skorygowany współczynnik ryzyka	49,1-72,8	34,4-49,1
	0,61	—
95% CI	(0,47-0,80)	—
aWartość p	0,0003	—
Przeżycie wolne od progresji
Mediana (miesiące)	19,8	11,6
95% CI	16,7-22,8	10,8-14,3
Skorygowany współczynnik ryzyka	0,60	—
95% CI	0,51-0,72	—
Wartość p*	P<0,0001	—
PSA odpowiedź** po 6 miesiącach – N(%)	127 (32,0)	77 (19,6)
a*p-value	<0,0001	—
PSA odpowiedź** po 6 miesiącach – N(%)	110 (27,7)	66 (16,8)
a*Wartość p	<0,0001	—
Czas do wystąpienia opornego na kastrację rakabgruczołu krokowego
Mediana (miesiące)	20,2	11,7
95% CI	(17,2-23,6)	(10,8-14,7)
Skorygowany współczynnik ryzyka	0,61	—
95% CI	(0,51-0,72)	—
a*Wartość p	<0,0001	—
cCzas do progresji klinicznej
Mediana (miesiące)	33,0	19,8
95% CI	(27,3-41,2)	(17,9-22,8)
Skorygowany współczynnik ryzyka	0,61	—
95% CI	(0,50-0,75)	—
a*Wartość p	<0,0001	—

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Zmienne czasu do zdarzenia: stratyfikowany test log-rank. Zmienne współczynnika odpowiedzi: dokładny test Fishera * Wartość p dla celów opisowych. ** Odpowiedź PSA: odpowiedź na antygen specyficzny dla prostaty: poziom PSA <0,2 ng/ml zmierzony w dwóch kolejnych pomiarach w odstępie co najmniej 4 tygodni. b Czas do wystąpienia raka gruczołu krokowego opornego na kastrację = czas od randomizacji do progresji PSA lub progresji klinicznej (tj. Zwiększenie objawowych przerzutów do kości, progresja według kryteriów oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych (RECIST) lub pogorszenie kliniczne z powodu raka według opinii Badacza), cokolwiek nastąpi pierwsze. c Czas do progresji klinicznej = czas od randomizacji do progresji klinicznej (tj. nasilenie objawów przerzutów do kości; progresja według RECIST; lub pogorszenie stanu klinicznego z powodu raka zgodnie z opinią badacza).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Gruczolakorak żołądka Przeprowadzono wieloośrodkowe randomizowane badanie kliniczne bez ślepej próby, którego celem było określenie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności docetakselu w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka okolicy wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii w terapii przerzutów. Ogółem 445 pacjentów ze wskaźnikiem KPS > 70 było leczonych albo docetakselem (T) (75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie) w skojarzeniu z cisplatyną (C) (75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie) oraz 5-fluorouracylem (F) (750 mg/m 2 pc. na dobę, przez 5 dni) lub cisplatyną (100 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie) i 5-fluorouracylem (1000 mg/m 2 pc. na dobę, przez 5 dni). Czas trwania leczenia wynosił 3 tygodnie w grupie TCF oraz 4 tygodnie w grupie CF. Średnia liczba cykli podawanych pacjentowi wynosiła 6 (zakres od 1 do 16) w grupie TCF w porównaniu z 4 (zakres od 1 do 12) w grupie CF.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podstawowym punktem końcowym był czas do wystąpienia progresji (ang. time to progression, TTP). Zmniejszenie ryzyka progresji wynosiło 32,1% i było związane ze znamiennie dłuższym TTP (p = 0,0004) na korzyść grupy TCF. Całkowite przeżycie również było znamiennie dłuższe (p = 0,0201) na korzyść grupy TCF, ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 22,7%. Poniższa tabela przedstawia wyniki skuteczności leczenia: Skuteczność docetakselu w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem żołądka

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	TCFn = 221	CFn = 224
Mediana TTP (miesiące)	5,6	3,7
(95% CI)	(4,86-5.91)	(3,45-4,47)
Współczynnik ryzyka	1,473
(95% CI)	(1,189-1,825)
*wartość p	0,0004
Mediana czasu przeżycia (miesiące)	9,2	8,6
(95% CI)	(8,38-10.58)	(7,16-9,46)
Wskaźnik szacunkowy dla okresu 2 lat (%)	18,4	8,8
Współczynnik ryzyka	1,293
(95% CI)	(1,041-1,606)
*wartość p	0,0201
Ogólny wskaźnik odpowiedzi (CR+PR) (%)	36,7	25,4
wartość p	0,0106
Wpływ na progresję choroby jako najlepszy ogólny wskaźnik odpowiedzi (%)	16,7	25,9

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

*Nie stratyfikowany test log-rank CI oznacza przedział ufności (ang. confidence interval ). Analizy w podgrupach, z uwzględnieniem wieku, płci i rasy wykazywały stale przewagę grupy TCF nad grupą CF. Uaktualnienie analizy przeżycia przeprowadzono po okresie obserwacji, którego średni czas wynosił 41,6 miesiąca. Nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy, jednakże wyniki były stale bardziej korzystne w grupie TCF. W okresie od 18 do 30 miesięcy obserwacji schemat TCF był jednoznacznie bardziej skuteczny od schematu CF. Ogólnie, wyniki dotyczące jakości życia (QoL) oraz korzyści klinicznych stale wskazywały na przewagę schematu TCF. U pacjentów leczonych schematem TCF uzyskano dłuższy czas do pogorszenia ogólnego stanu zdrowia o 5% w skali kwestionariusza QLQ-C30 (p = 0,0121) oraz dłuższy okres do ostatecznego pogorszenia wskaźnika sprawności Karnofsky’ego (p = 0,0088) w porównaniu z pacjentami leczonymi schematem CF.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rak głowy i szyi  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi określano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy bez ślepej próby (TAX 323). W badaniu tym, 358 pacjentów z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi oraz wskaźnikiem czynnościowym według WHO, wynoszącym 0 lub 1, randomizowano do jednego z dwóch ramion leczenia. Pacjentom w ramieniu docetakselu podawano docetaksel (T) w dawce 75 mg/m 2 pc., a następnie cisplatynę (P) w dawce 75 mg/m 2 pc. i kolejno 5-fluorouracyl (F) w dawce 750 mg/m 2 pc. na dobę w ciągłym wlewie trwającym 5 dni. Ten schemat leczenia podawano co trzy tygodnie, przez cztery cykle, w przypadkach występowania co najmniej małej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie wielkości guza mierzonego w dwóch wymiarach o ≥ 25%) po dwóch cyklach.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Na zakończenie chemioterapii, po okresie przerwy w leczeniu wynoszącym minimalnie 4 tygodnie i maksymalnie 7 tygodni, pacjenci bez progresji choroby otrzymywali radioterapię zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w poszczególnych zakładach medycznych, przez okres 7 tygodni (schemat TPF/RT). Pacjenci w ramieniu porównawczym przyjmowali cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m 2 pc. i kolejno 5- fluorouracyl (F) w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę przez 5 dni (schemat PF). Leki w tym schemacie podawano co trzy tygodnie, przez 4 cykle, w przypadkach wystąpienia co najmniej jednego przypadku mniej wyraźnej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie wymiaru guza zmierzonego w dwóch wymiarach o ≥ 25 %) zaobserwowane po 2 cyklach. Na zakończenie chemioterapii po okresie przerwy, wynoszącym od 4 tygodni do maksymalnie 7 tygodni, pacjenci, u których nie wystąpiła progresja, otrzymywali przez 7 tygodni radioterapię (RT), zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym zakładzie opieki medycznej (PF/RT).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie miejscowe w postaci napromieniania stosowano z użyciem frakcjonowania konwencjonalnego (1,8 Gy – 2,0 Gy raz na dobę, przez 5 dni w tygodniu, z dawką całkowitą 66-70 Gy) albo w postaci schematów napromieniania przyspieszonych i (lub) hyperfrakcjonowanych (dwa razy na dobę, z minimalnym okresem między frakcjami, wynoszącym 6 godzin, przez 5 dni w tygodniu). Ogólna zalecana dawka w schematach przyspieszonych wynosiła 70 Gy, a w schematach hyperfrakcjonowanych 74 Gy. Operacyjne wycięcie guza jest dozwolone po chemioterapii, przed lub po radioterapii. Pacjenci w grupie leczonej schematem TPF otrzymywali profilaktycznie antybiotyk cyprofloksacynę w dawce 500 mg podawaną doustnie, albo inny odpowiedni antybiotyk, dwa razy na dobę, przez 10 dni, zaczynając od 5. dnia w każdym cyklu. Podstawowym punktem końcowym w tym badaniu było przeżycie bez progresji (PFS, ang. progression-free survival ).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Było ono statystycznie znamiennie dłuższe w grupie pacjentów otrzymujących schemat leczenia TPF w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących schemat PF, p = 0,0042 (mediana PFS odpowiednio: 11,4 w porównaniu z 8,3 miesiąca). Mediana ogólnego okresu obserwacji wynosiła 33,7 miesiąca. Mediana ogólnego przeżycia (ang. overall survival, OS) była także znamiennie większa w grupie TPF w porównaniu z grupą PF (mediana OS wynosiła odpowiednio: 18,6 w porównaniu z 14,5 miesiąca). Stwierdzono zmniejszenie ryzyka zgonu o 28% (p = 0,0128). W poniższej tabeli przedstawiono wyniki skuteczności leczenia: Skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym rakiem głowy i szyi (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	docetaksel +cisplatyna + 5-FU n = 177	Cisplatyna + 5-FUn = 181
Mediana przeżycia bez progresji (miesiące)	11,4	8,3
(95% CI)	(10,1-14,0)	(7,4-9,1)
Skorygowany współczynnik ryzyka	0,70
(95% CI)	(0,55-0,89)
*wartość p	0,0042
Mediana czasu przeżycia (miesiące)	18,6	14,5
(95% CI)	(15,7-24,0)	(11,6-18,7)
Współczynnik ryzyka	0,72
(95% CI)	(0,56-0,93)
** wartość p	0,0128
Najlepsza całkowita odpowiedź na chemioterapię (%)	67,8	53,6
(95% CI)	(60,4-74,6)	(46,0-61,0)
*** wartość p	0,006
Najlepsza całkowita odpowiedź na badany schemat
leczenia [chemioterapia +/- radioterapia] (%)	72,3	58,6
(95% CI)	(65,1-78,8)	(51,0-65,8)
*** wartość p	0,006
Mediana czasu trwania odpowiedzi na	n=128	n=106
chemioterapię  radioterapię (miesiące)	15,7	11,7
(95% CI)	(13,4-24,6)	(10,2-17,4)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka (95% CI)** wartość p

0,72(0,52-0,99)0,0457

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka poniżej 1 oznacza przewagę schematu docetaksel + cisplatyna + 5-FU *Model Coxa (z uwzględnieniem poprawek na lokalizację guza pierwotnego, stadia kliniczne T i N oraz PSWHO) **Test log-rank ***Test chi kwadrat Parametry dotyczące jakości życia Pacjenci leczeni schematem TPF zgłaszali znamienne statystycznie mniejsze pogorszenie stopnia Ogólnego Wskaźnika Zdrowia (ang. Global health score ) w porównaniu z pacjentami leczonymi schematem PF (p = 0,01; przy ocenie stosowano skalę kwestionariusza EORTC QLQ-C30). Parametry dotyczące korzyści klinicznych W grupie pacjentów leczonych schematem TPF stwierdzono lepsze wyniki leczenia w porównaniu z grupą leczona schematem PF w oparciu o skalę sprawności czynnościowej obejmujące podskale dotyczące głowy i szyi (PSS-HN, ang. performance status scale for head and neck ) przeznaczone do pomiaru, czy mowa pacjenta jest zrozumiała, czy może jeść w miejscu publicznym oraz czy może stosować zwykłą dietę.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do wystąpienia pierwszego pogorszenia w skali sprawności czynnościowej według WHO była znamiennie dłuższa w grupie TPF w porównaniu z grupą PF. W obu grupach stwierdzono poprawę wskaźnika nasilenia bólu podczas leczenia, co wskazuje na skuteczne łagodzenie bólu.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX324) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (SCCHN) określano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu III fazy bez ślepej próby (TAX324). W badaniu tym wzięło udział 501 pacjentów z miejscowo zaawansowanym SCCHN oraz wskaźnikiem czynnościowym według WHO wynoszącym 0 lub 1. Populacja badana obejmowała pacjentów z guzem, który nie nadawał się do wycięcia, pacjentów z małym prawdopodobieństwem wyleczenia operacyjnego i pacjentów, u których zamierzano zachować narząd.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dotyczyła wyłącznie punktów końcowych w zakresie przeżycia i nie badano powodzenia leczenia pod względem zachowania narządu. Pacjentów randomizowano do jednego z dwóch ramion. Pacjentom w ramieniu docetakselu podawano docetaksel (T) w dawce 75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym, w pierwszej dobie, a następnie cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym trwającym od 30 minut do trzech godzin. Kolejno podawano 5-fluorouracyl (F) w postaci ciągłego wlewu dożylnego w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od pierwszej do czwartej doby. Cykle powtarzano co trzy tygodnie, przez 3 cykle. Wszystkim pacjentom, u których nie występowała progresja choroby, podawano chemioradioterapię (CRT) według protokołu (TPF/CRT). Pacjenci w ramieniu porównawczym przyjmowali cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym trwającym od 30 minut do trzech godzin, w pierwszej dobie.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kolejno podawano 5-fluorouracyl (F) w postaci ciągłego wlewu dożylnego w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od pierwszej do piątej doby. Cykle powtarzano co trzy tygodnie, przez 3 cykle. Wszystkim pacjentom, u których nie występowała progresja choroby, podawano chemioradioterapię (CRT) według protokołu (PF/CRT). Pacjentom w obu ramionach leczenia podawano schemat CRT przez 7 tygodni, a następnie chemioterapię indukcyjną, z minimalnym odstępem 3 tygodni i nie później niż 8 tygodni po rozpoczęciu ostatniego cyklu (od 22 do 56 doby ostatniego cyklu). Podczas radioterapii, karboplatynę (AUC 1,5) podawano raz na tydzień, we wlewie dożylnym trwającym jedną godzinę, do maksymalnie 7 dawek. Do radioterapii stosowano aparaturę megawoltową, z użyciem frakcji raz na dobę (2 Gy na dobę, 5 dni w tygodniu, przez 7 tygodni; dawka całkowita 70 – 72 Gy). Leczenie pierwotnej lokalizacji nowotworu głowy i (lub) szyi można rozważyć w dowolnym czasie po zakończeniu CRT.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci w ramieniu przyjmującym docetaksel przyjmowali antybiotyki profilaktycznie. Podstawowy punkt końcowy dotyczący skuteczności, stosowany w tym badaniu, ogólne przeżycie (ang. overall survival, OS) było znamiennie większe (test log-rank, p = 0,0058) w grupie przyjmującej docetaksel, w porównaniu do grupy PF (mediana OS: odpowiednio, 70,6 w porównaniu z 30,1 miesiąca), ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 30% w porównaniu do schematu PF (współczynnik ryzyka [ang. hazard ratio, HR] = 0,70; 95% przedział ufności [ang. confidence interval, CI] = 0,54 do 0,90) z ogólną medianą okresu dalszej obserwacji wynoszącą 41,9 miesiąca. Drugorzędowy punkt końcowy, przeżycie bez progresji (ang. progression free survival, PFS) wykazał zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu u 29% oraz poprawę mediany przeżycia bez progresji o 22 miesiące (35,5 miesiąca w ramieniu TPF oraz 13,1 miesiąca w ramieniu PF).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica była statystycznie znamienna, współczynnik ryzyka wyniósł 0,71; 95% CI 0,56 – 0,90; test log-rank p = 0,004. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli poniżej: Skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Docetaksel + cisplatyna+ 5-fluorouracyl n = 255	Cisplatyna+ 5-fluorouracyl n = 246
Mediana całkowitego czasu przeżycia	70,6	30,1
(miesiące)	(49,0-ND)	(20,9-51,5)
(95% CI)
Współczynnik ryzyka:	0,70
(95% CI)	(0,54 – 0,90)
*wartość p	0,0058
Mediana przeżycia bez progresji (miesiące)	35,5	13,1
(95% CI)	(19,3 – ND)	(10,6 – 20,2)
Współczynnik ryzyka:	0,71
(95% CI)	(0,56 – 0,90)
**wartość p	0,004
Najlepsza całkowita odpowiedź (CR + PR)	71,8	64,2
na chemioterapię (%)	(65,8 – 77,2)	(57,9 – 70,2)
(95% CI)
***wartość p	0,070
Najlepsza całkowita odpowiedź (CR + PR)	76,5	71,5
na badany schemat leczenia [chemioterapia ±	(70,8 – 81,5)	(65,5 – 77,1)
chemioradioterapia] (%)
(95% CI)
***wartość p	0,209

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka poniżej 1 oznacza przewagę schematu docetaksel + cisplatyna + fluorouracyl *nieskorygowany test log-rank **nieskorygowany test log-rank, bez korekty na wielokrotne porównania ***test chi-kwadrat, bez korekty na wielokrotne porównania ND – nie dotyczy CI – przedział ufności (ang. confidence interval ) Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego TAXOTERE we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuca, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, z wyłączeniem mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetykę docetakselu oceniano w badaniach I fazy, w których pacjentom z rakiem podawano lek w dawce 20-115 mg/m 2 pc. Profil kinetyczny docetakselu nie zależy od wielkości dawki i odpowiada farmakodynamicznemu modelowi trójkompartmentowemu z okresami półtrwania w fazach  ,  i  (końcowej) wynoszącymi odpowiednio 4 min, 36 min i pomiędzy 11,1 godziny a 17,5 godziny, w przypadku pobrania próbek do 24 godzin. W dodatkowym badaniu oceniającym farmakokinetykę docetakselu w podobnych dawkach (75 – 100 mg/m 2 ), ale w dłuższym przedziale czasowym (ponad 22 dni), stwierdzono dłuższy średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminiacji wynoszący pomiędzy 91 a 120 godzin. Długi okres trwania fazy późnej wynika częściowo ze względnie powolnego uwalniania docetakselu z kompartmentu obwodowego. Dystrybucja Po podaniu dawki 100 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

w 1-godzinnym wlewie dożylnym średnie maksymalne stężenie w surowicy wynosiło 3,7  g/ml, a wartość AUC – 4,6 h  g/ml. Klirens całkowity wynosił średnio 21 l/h/m 2 pc., a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym – średnio 113 l. Różnice wartości klirensu całkowitego leku między poszczególnymi pacjentami wynosiły około 50%. Docetaksel wiąże się w ponad 95% z białkami osocza. Eliminacja U trzech pacjentów z rakiem przeprowadzono badania stosując docetaksel znakowany węglem 14 C. Docetaksel był metabolizowany z udziałem cytochromu P-450 poprzez utlenianie tert-butylowych grup estrowych, a następnie w ciągu 7 dni wydalany, zarówno w moczu, jak i z kałem. W moczu i w kale wykrywano odpowiednio 6% i 75% radioaktywności. Około 80% substancji radioaktywnej stwierdzonej w kale zostało wydalone w ciągu pierwszych 48 godzin w postaci nieaktywnych metabolitów (jednego głównego i trzech innych) oraz w bardzo małych ilościach w postaci niezmienionego produktu leczniczego.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Specjalne grupy pacjentów Wiek i płeć Analiza populacyjna farmakokinetyki docetakselu została przeprowadzona w grupie 577 pacjentów. Uzyskane w tej grupie badanych parametry farmakokinetyczne, były bardzo zbliżone do parametrów uzyskanych w czasie badań I fazy. Wiek i płeć pacjentów nie miały wpływu na farmakokinetykę docetakselu. Zaburzenia czynności wątroby U niewielkiej liczby pacjentów (n = 23), u których wyniki badań biochemicznych wskazywały na niewielką lub umiarkowaną niewydolność wątroby (AlAT i AspAT ≥ 1,5-krotnej wartości górnej granicy normy i fosfataza zasadowa ≥ 2,5- krotnej wartości górnej granicy normy), klirens całkowity leku był zmniejszony średnio o 27% (patrz punkt 4.2). Zatrzymanie płynów Klirens docetakselu nie różnił się u pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zatrzymaniem płynów. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zatrzymaniem płynów.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Leczenie skojarzone Doksorubicyna W przypadku stosowania docetakselu w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną, docetaksel nie wpływał na klirens doksorubicyny oraz na stężenie doksorubicynolu (metabolitu doksorubicyny) w surowicy. Jednoczesne stosowanie docetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie wpływa na farmakokinetykę podawanych leków. Kapecytabina Badanie I fazy, w którym oceniano wpływ kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu i wpływ docetakselu na farmakokinetykę kapecytabiny, nie wykazało wpływu kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu (C max i AUC) oraz wpływu docetakselu na farmakokinetykę istotnego metabolitu kapecytabiny 5’- DFUR. Cisplatyna Klirens docetakselu w leczeniu skojarzonym z cisplatyną był podobny do obserwowanego w monoterapii. Profil farmakokinetyczny cisplatyny podawanej zaraz po wlewie dożylnym docetakselu jest podobny do obserwowanego podczas stosowania samej cisplatyny.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Cisplatyna i 5-fluorouracyl Podczas jednoczesnego podawania docetakselu, cisplatyny i 5-fluorouracylu w grupie 12 pacjentów z guzami litymi nie stwierdzono zmiany właściwości farmakokinetycznych poszczególnych produktów leczniczych. Prednizon i deksametazon U 42 pacjentów badano wpływ prednizonu na farmakokinetykę docetakselu, podawanego ze standardową premedykacją deksametazonem. Prednizon Nie obserwowano wpływu prednizonu na farmakokinetykę docetakselu.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego rakotwórczego działania docetakselu. Docetaksel wykazywał in vitro działanie genotoksyczne w mechanizmie aneugenicznym w testach: mikrojąderkowym i aberracji chromosomowej w komórkach CHO-K1 i w badaniach in vivo w teście mikrojąderkowym u myszy. Jednakże nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa ani w badaniu mutacji genowej CHO/HGPRT. Wyniki uzyskane w tych badaniach są spójne z aktywnością farmakologiczną docetakselu. Niepożądane działania na jądra, obserwowane w badaniach toksyczności na gryzoniach sugerują, że docetaksel może zaburzać płodność u mężczyzn.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Fiolka z koncentratem: Polisorbat 80 Kwas cytrynowy. Fiolka z rozpuszczalnikiem: Etanol 95% Woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności  3 lata  Roztwór wstępny: roztwór wstępny zawiera 10 mg/ml docetakselu i należy go zużyć natychmiast po przygotowaniu. Jednakże wykazano stabilność fizyczną i chemiczną roztworu wstępnego przez 8 godzin zarówno podczas przechowywania w temperaturze od 2ºC do 8ºC, jak i w temperaturze pokojowej (poniżej 25ºC).  Roztwór do infuzji: roztwór należy zużyć w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej (poniżej 25ºC). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25  C lub poniżej 2  C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dane farmaceutyczne

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każdy blister zawiera:  jedną fiolkę jednorazowego użytku z koncentratem oraz  jedną fiolkę jednorazowego użytku z rozpuszczalnikiem. TAXOTERE 80 mg/2 ml, fiolka koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Fiolka o objętości 15 ml z przezroczystego szkła typu I ze zdejmowanym wieczkiem koloru czerwonego. Fiolka ta zawiera 2 ml roztworu o stężeniu 40 mg/ml docetakselu w polisorbacie 80 (objętość napełnienia 94,4 mg/2,36 ml). Objętość taka została ustalona w celu wyrównania strat płynu podczas przygotowywania roztworu wstępnego, wynikających z pienienia, adhezji do ścian fiolki oraz "objętości martwej". Ten nadmiar gwarantuje, że po rozcieńczeniu w całej objętości dołączonego rozpuszczalnika do produktu TAXOTERE, można pobrać z fiolki co najmniej 8 ml roztworu wstępnego zawierającego 10 mg/ml docetakselu, co odpowiada podanej na opakowaniu ilości 80 mg/2 ml.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dane farmaceutyczne

Fiolka z rozpuszczalnikiem Fiolka o objętości 15 ml z przezroczystego szkła typu I z przezroczystym, bezbarwnym zdejmowanym wieczkiem. Fiolka z rozpuszczalnikiem zawiera 6 ml 13% m/m roztworu etanolu 95% w wodzie do wstrzykiwań (objętość napełnienia 7,33 ml). Po dodaniu całej zawartości fiolki z rozpuszczalnikiem do zawartości fiolki z koncentratem TAXOTERE 80 mg/2 ml, uzyskuje się roztwór wstępny docetakselu o stężeniu 10 mg/ml. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania TAXOTERE jest lekiem przeciwnowotworowym i – podobnie jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych substancji – należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z nim i przygotowywania jego roztworów. Zaleca się używanie rękawiczek. W przypadku, gdy dojdzie do kontaktu ze skórą koncentratu TAXOTERE, roztworu wstępnego lub roztworu do infuzji, zanieczyszczone miejsce należy natychmiast dokładnie umyć dużą ilością wody z mydłem.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dane farmaceutyczne

W przypadku kontaktu z błoną śluzową, miejsce zanieczyszczone należy natychmiast dokładnie zmyć wodą. Przygotowanie roztworu do stosowania dożylnego a) Przygotowanie roztworu wstępnego produktu TAXOTERE (o stężeniu docetakselu 10 mg/ml) W przypadku przechowywania fiolek w lodówce, przed rozpoczęciem przygotowywania roztworu należy odpowiednią ilość opakowań produktu TAXOTERE pozostawić przez 5 minut w temperaturze pokojowej (poniżej 25ºC). Za pomocą strzykawki z igłą, należy pobrać w warunkach aspetycznych całą zawartość fiolki rozpuszczalnika do produktu TAXOTERE częściowo odwracając fiolkę. Wstrzyknąć całą zawartość strzykawki do dołączonej fiolki zawierającej koncentrat produktu TAXOTERE. Po wyjęciu strzykawki i igły z fiolki uzyskaną mieszaninę należy mieszać ręcznie poprzez powtarzanie odwracania fiolki do góry dnem, przez co najmniej 45 sekund. Nie wstrząsać.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dane farmaceutyczne

Fiolkę z wymieszanym roztworem wstępnym należy pozostawić przez 5 minut w temperaturze pokojowej (poniżej 25ºC), a następnie sprawdzić czy roztwór jest jednolity i przezroczysty (utrzymywanie się piany nawet po 5 minutach jest zjawiskiem normalnym, związanym z zawartością polisorbatu 80 w składzie). Roztwór wstępny zawiera 10 mg/ml docetakselu i należy go zużyć go natychmiast po przygotowaniu. Jednakże wykazano stabilność fizyczną i chemiczną roztworu wstępnego przez 8 godzin zarówno podczas przechowywania w temperaturze od 2ºC do 8ºC, jak i w temperaturze pokojowej (poniżej 25ºC). b) Przygotowanie roztworu do infuzji Do uzyskania wymaganej dawki dla pacjenta może być potrzebna więcej niż jedna fiolka roztworu wstępnego. Aby uzyskać wymaganą dawkę dla pacjenta wyrażoną w mg, należy pobrać w warunkach aseptycznych odpowiednią objętość roztworu wstępnego o stężeniu 10 mg/ml docetakselu z odpowiedniej ilości fiolek z roztworem wstępnym, używając skalowanej strzykawki z igłą.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dane farmaceutyczne

Przykładowo: aby uzyskać dawkę 140 mg docetakselu należy nabrać do strzykawki 14 ml roztworu wstępnego docetakselu. Odpowiednią objętość roztworu wstępnego należy wstrzyknąć do worka lub butelki z płynem infuzyjnym zawierających 250 ml 5% roztworu glukozy lub 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do infuzji. W razie konieczności podania dawki większej niż 200 mg docetakselu, należy stosować większą objętość płynu infuzyjnego tak, aby stężenie docetakselu nie było większe niż 0,74 mg/ml. Worek lub butelkę z płynem infuzyjnym należy mieszać ręcznie ruchem obrotowym. Roztwór do infuzji produktu TAXOTERE należy zużyć w ciągu 4 godzin i należy go podawać w warunkach aseptycznych w 1-godzinnym wlewie dożylnym w temperaturze pokojowej (poniżej 25ºC), w normalnych warunkach oświetlenia. Podobnie jak w przypadku wszystkich produktów przeznaczonych do podawania pozajelitowego, roztwór wstępny oraz roztwór do infuzji produktu TAXOTERE należy obejrzeć przed zastosowaniem – roztwory zawierające osad należy usunąć.

CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TAXOTERE 160 mg/8 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg docetakselu w postaci trójwodzianu. Jedna fiolka z 8 ml koncentratu zawiera 160 mg docetakselu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda fiolka z koncentratem zawiera 4 ml etanolu bezwodnego (3,16 g). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Koncentrat jest roztworem o barwie jasnożółtej do brązowożółtej.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi TAXOTERE w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z:  operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych  operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). TAXOTERE w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio leków cytotoksycznych w tym wskazaniu. TAXOTERE w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanych leków cytotoksycznych.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Wskazania do stosowania

Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny lub lek alkilujący. TAXOTERE w połączeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. TAXOTERE w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny. Niedrobnokomórkowy rak płuc TAXOTERE jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii TAXOTERE w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio chemioterapii w tym wskazaniu.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Wskazania do stosowania

Rak gruczołu krokowego TAXOTERE w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. TAXOTERE w skojarzeniu z terapią supresji androgenów ( ang. androgen-deprivation therapy , ADT), z prednizonem lub prednizolonem lub bez niego, jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony z przerzutami. Gruczolakorak żołądka TAXOTERE w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów. Rak głowy i szyi TAXOTERE w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Zalecana dawka W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi o ile nie ma przeciwwskazań (patrz punkt 4.4), może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego kortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg dwa razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu. W przypadku opornego na kastrację raka raka gruczołu krokowego z przerzutami , jeśli równocześnie podawane są prednizon lub prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

W przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest doustny deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci jednogodzinnego wlewu, raz na trzy tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc, co 3 tygodnie, przez 6 cykli (schemat leczenia TAC) (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

W przypadku leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. w monoterapii. W leczeniu pierwszego rzutu, docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m 2 pc.). W połączeniu z trastuzumabem, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. W badaniach głównych po pierwszej dawce trastuzumabu podawano następnego dnia pierwszy wlew docetakselu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz: charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. W skojarzeniu z kapecytabiną, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie, jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

dwa razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy. W celu obliczenia dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała – patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. jednocześnie z cisplatyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30-60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu poprzednio stosowanej chemioterapii produktami platyny, zalecana dawka to 75 mg/m 2 pc. docetakselu w monoterapii. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu, dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg /m2 co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizon lub prednizolon 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Lek podaje się w postaci wlewu, trwającego 1 godzinę. Następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego od 1 do 3 godzin (oba leki podaje się wyłącznie w 1. dobie). W kolejnych dniach podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m 2 pc., w postaci ciągłego wlewu, trwającego 24 godziny, przez 5 dni. Pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu wlewu cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co trzy tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację, obejmującą leki przeciwwymiotne oraz być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). Rak głowy i szyi Pacjenci muszą otrzymać leki przeciwwymiotne jako premedykację. Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). Wskazane jest profilaktyczne stosowanie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 otrzymywali profilaktycznie antybiotyki.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

na dobę, przez pięć dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nie nadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od pierwszej do czwartej doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Zmiany dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

Dostosowanie dawki w trakcie leczenia: Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofilów wynosi ≥ 1500 komórek/mm 3 . U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, z liczbą neutrofilów < 500 komórek/mm 3 przez okres dłuższy niż jeden tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m 2 pc. do 75 mg/m 2 pc. i (lub) z 75 mg/m 2 pc. do 60 mg/m 2 pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki leku do 60 mg/m 2 pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające w raku piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi, należy rozważyć pierwotną profilaktykę z zastosowaniem G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których występowało zapalenie jamy ustnej w stopniu 3. lub 4. należy zmniejszyć dawkę leku do 60 mg/m 2 pc. W skojarzeniu z cisplatyną U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła < 25 000 komórek/mm 3 , lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, lub u pacjentów z ciężką niehematologiczną toksycznością w późniejszych cyklach, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę leku do 65 mg/m 2 pc. Dostosowanie dawki cisplatyny-patrz odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną  Modyfikacja dawki kapecytabiny – patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę.  U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

stopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi.  U pacjentów, u których wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m 2 pc.  W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz: charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem W razie wystąpienia neutropenii z gorączką, przedłużającej się neutropenii albo zakażenia z neutropenią, pomimo podawania G-CSF, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

Gdyby pojawiały się kolejne epizody neutropenii z powikłaniami, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 60 do 45 mg/m 2 pc. W razie stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. W następnych cyklach nie należy pacjentom podawać docetakselu do czasu, aż liczba neutrofilów nie zwiększy się do > 1500 komórek/mm 3 i płytek do > 100 000 komórek/mm 3 . W razie utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy, należy całkowicie zakończyć stosowanie docetakselu (patrz punkt 4.4). Poniższa tabela przedstawia zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU):

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

Objawy toksyczności	Dostosowanie dawki
Biegunka 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Biegunka 4. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać terapię.
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Zapalenie jamyustnej/zapalenie błony śluzowej 4. stopnia	Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu patrz charakterystyki tych produktów leczniczych. W głównych badaniach klinicznych SCCHN, u pacjentów z neutropenią z powikłaniami (w tym neutropenią utrzymującą się długo, z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem), zaleca się stosowanie G-CSF w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dobach 6 – 15), we wszystkich kolejnych cyklach. Specjalne grupy pacjentów: Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej [AlAT i (lub) AspAT] w surowicy krwi > 1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy > 2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy > GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) > 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej > 6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i lek należy stosować ściśle zgodnie z zaleceniem. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) > 1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej > 2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny > GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego TAXOTERE w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do poniżej 18 lat. Stosowanie produktu leczniczego TAXOTERE u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych wynika, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz: charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

Sposób podawania Instrukcja przygotowania i podania produktu, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punckie 6.1. Pacjenci z liczbą neutrofilów < 1 500 komórek/mm 3 oznaczoną przed rozpoczęciem podawania leku. Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku raka piersi i niedrobnokomórkowego raka płuc, premedykacja składająca się z kortykosteroidów o ile nie są przeciwwskazane, np. deksametazon w dawce 16 mg/dobę (dawka 8 mg 2 razy na dobę) podawany doustnie przez 3 dni zaczynając od 1 dnia poprzedzającego podanie docetakselu, może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zatrzymania płynów w organizmie oraz nasilenie reakcji nadwrażliwości. W przypadku raka gruczołu krokowego premedykację stanowi doustne podanie 8 mg deksametazonu, 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.2). Układ krwiotwórczy Neutropenia jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym po podaniu docetakselu. Najmniejsza liczba neutrofilów występowała po około 7 dniach od rozpoczęcia leczenia, ale okres ten może być krótszy u pacjentów uprzednio intensywnie leczonych chemioterapią.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia docetakselem zaleca się częste wykonywanie badania morfologii krwi. Kolejnego cyklu leczenia docetakselem nie należy stosować, dopóki liczba neutrofilów nie osiągnie wartości ≥ 1 500 komórek/mm 3 (patrz punkt 4.2). W przypadku ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm 3 przez 7 dni lub dłużej) podczas leczenia docetakselem zalecane jest zmniejszenie dawki leku w kolejnych cyklach leczenia lub rozpoczęcie odpowiedniego leczenia objawowego (patrz punkt 4.2). Częstość występowania gorączki neutropenicznej i zakażenia z neutropenią była mniejsza wśród pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem, w sytuacji, gdy podawano im profilaktycznie G-CSF. Pacjenci leczeni docetakselem z cisplatyną i 5-fluorouracylem (ang. TCF) powinni otrzymywać profilaktycznie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka neutropenii z powikłaniami (gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci otrzymujący schemat leczenia TCF powinni być ściśle monitorowani (patrz punkty 4.2 i 4.8). U pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC), częstość występowania gorączki neutropenicznej i (lub) zakażenia z neutropenią była mniejsza, gdy pacjenci otrzymywali pierwotną profilaktykę z zastosowaniem G-CSF. U pacjentów z rakiem piersi otrzymujących leczenie uzupełniające schematem TAC należy rozważyć zastosowanie profilaktyki pierwotnej G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka neutropenii z powikłaniami (gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią). Pacjenci otrzymujący schemat leczenia TAC powinni być ściśle monitorowani (patrz punkty 4.2 i 4.8). Reakcje żołądkowo-jelitowe Zalecane jest zachowanie ostrożności u pacjentów z neutropenią, zwłaszcza w związku z ryzykiem rozwoju zaburzeń żołądkowo-jelitowych.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Specjalne środki ostrozności

Chociaż większość przypadków wystąpiła podczas pierwszego lub drugiego cyklu leczenia zawierającego docetaksel, zapalenie jelit mogło rozwinąć się w dowolnym czasie i mogło doprowadzić do zgonu już w pierwszym dniu wystąpienia zapalenia. Pacjentów należy uważnie obserwować w celu wykrycia wczesnych objawów ciężkiej toksyczności żołądkowo-jelitowej (patrz punkt 4.2, 4.4 Układ krwiotwórczy i 4.8). Reakcje nadwrażliwości Należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie występują reakcje nadwrażliwości, zwłaszcza w trakcie pierwszego lub drugiego wlewu dożylnego. Reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić w ciągu kilku minut po rozpoczęciu wlewu dożylnego docetakselu. Z tego powodu lek można podawać wyłącznie wtedy, gdy dysponuje się odpowiednim wyposażeniem zapewniającym możliwość leczenia niedociśnienia lub skurczu oskrzeli. Jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości o niewielkim nasileniu takie jak zaczerwienienie lub miejscowe odczyny skórne, nie jest konieczne przerwanie leczenia docetakselem.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia ciężkich objawów, takich jak niedociśnienie, skurcz oskrzeli, uogólniona wysypka lub rumień, należy natychmiast przerwać podawanie docetakselu i zastosować odpowiednie leczenie. Pacjentom, u których wystąpiły ciężkie reakcje nadwrażliwości, nie należy ponownie podawać docetakselu. Pacjenci, którzy doświadczyli w przeszłości reakcji nadwrażliwości na paklitaksel mogą być narażeni na ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na docetaksel, w tym na bardziej nasilone reakcje nadwrażliwości. Pacjenci ci powinni być ściśle monitorowani podczas rozpoczynania leczenia docetakselem. Reakcje skórne Obserwowano występowanie miejscowego rumienia kończyn (dłoni i podeszew stóp) z obrzękiem i następującym po nim złuszczaniem. Stwierdzano ciężkie reakcje w postaci wykwitów skórnych poprzedzających złuszczanie, które prowadziły do przerwania lub zaprzestania leczenia docetakselem (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia docetakselem zgłaszano przypadki ciężkich skórnych działań niepożądanych (ang. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), w tym zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens- Johnson Syndrome, SJS), martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN) oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej (ang. Acute Generalized Exanthematous Pustulosis, AGEP). Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych poważnych reakcji skórnych i starannie obserwować. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących występowanie tych reakcji, należy rozważyć przerwanie leczenia docetakselem. Zatrzymanie płynów Należy dokładnie monitorować pacjentów, u których występuje ciężkie zatrzymanie płynów takie jak wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia układu oddechowego Zgłaszano występowanie zespołu ostrej niewydolności oddechowej, śródmiąższowego zapalenia płuc, śródmiąższowej choroby płuc, zwłóknienia płuc oraz niewydolności oddechowej, które mogą być związane się zgonem. U pacjentów otrzymujących równocześnie radioterapię zgłaszano przypadki występowania popromiennego zapalenia płuc. W przypadku wystąpienia nowych lub pogorszesznia istniejących objawów ze strony układu oddechowego, pacjentów należy uważnie monitorować, niezwłocznie zbadać oraz poddać właściwemu leczeniu. Przerwanie terapii docetakselem jest zalecane do czasu otrzymanie diagnozy. Wczesne zastosowanie środków podtrzymujących może pomóc poprawić stan pacjenta. Należy uważnie rozważyć korzyści wynikające z wznowienia terapii docetakselem. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów leczonych docetakselem w monoterapii w dawce 100 mg/m 2 pc., u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz [AlAT i (lub) AspAT] powyżej 1,5-krotnej wartości GGN jednocześnie ze zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej – powyżej 2,5-krotnej wartości GGN, zwiększa się ryzyko wystąpienia poważnych reakcji niepożądanych, takich jak zagrażająca życiu posocznica, zagrażające życiu krwawienie z przewodu pokarmowego, gorączka neutropenicza, zakażenia, trombocytopenia, zapalenie jamy ustnej i osłabienie.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Specjalne środki ostrozności

Dlatego u pacjentów, u których występuje zwiększenie wartości wyników testów czynności wątroby zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., a parametry czynności wątroby należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia docetakselem oraz przed rozpoczęciem każdego kolejnego cyklu leczenia (patrz punkt 4.2). U chorych ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy powyżej GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) powyżej 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej powyżej 6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i nie należy stosować docetakselu, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) powyżej 1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej powyżej 2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny powyżej GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane. Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Układ nerwowy W przypadku wystąpienia objawów ciężkich zaburzeń obwodowego układu nerwowego konieczne jest zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.2). Kardiotoksyczność U pacjentów otrzymujących docetaksel w połączeniu z trastuzumabem, szczególnie po zastosowaniu chemioterapii zawierającej antracykliny (doksorubicyna lub epirubicyna), obserwowano niewydolność serca. Może ona mieć umiarkowany lub ciężki przebieg i związana była z przypadkami zgonu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów będących kandydatami do leczenia skojarzonego docetaksel z trastuzumabem należy poddać podstawowej ocenie kardiologicznej. U pacjentów leczonych takim schematem, należy oceniać następnie w trakcie leczenia czynność serca (np. co trzy miesiące), tak aby wykryć ewentualnie rozwijające się zaburzenia czynności serca. Więcej szczegółów, patrz charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. Zgłaszano przypadki arytmii komorowej, w tym częstoskurczu komorowego (czasami prowadzącego do zgonu) u pacjentów leczonych docetakselem w schematach leczenia skojarzonego, w tym z doksorubicyną, 5-fluorouracylem i (lub) cyklofosfamidem (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonanie podstawowej oceny kardiologicznej. Zaburzenia oka U pacjentów leczonych docetakselem zgłaszano występowanie torbielowatego obrzęku plamki żółtej (ang. cystoid macular oedema, CMO). U pacjentów z zaburzeniami widzenia należy niezwłocznie przeprowadzić pełne badanie okulistyczne.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku zdiagnozowania torbielowatego obrzęku plamki żółtej, należy zakończyć leczenie docetakselem oraz zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Wtórne nowotwory złośliwe Zgłaszano przypadki wystąpienia wtórnych nowotworów złośliwych, gdy docetaksel podawano w skojarzeniu z terapiami przeciwnowotworowymi, o których wiadomo, że są związane z wystąpieniem wtórnych nowotworów złośliwych. Wtórne nowotwory złośliwe (w tym ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny, chłoniak nieziarniczy) mogą wystąpić kilka miesięcy lub lat po terapii z wykorzystaniem docetakselu. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia wtórnych nowotworów złośliwych (patrz punkt 4.8). Zespół rozpadu guza Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu rozpadu guza podczas stosowania docetakselu, po pierwszym lub drugim cyklu leczenia (patrz punkt 4.8). Pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (np.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Specjalne środki ostrozności

z zaburzeniami czynności nerek, hiperurykemią, guzem o znacznej masie, szybką progersją) należy uważnie obserwować. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się skorygowanie odwodnienia i leczenie wysokiego stężenia kwasu moczowego. Inne Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 2 miesiące po zakończeniu leczenia docetakselem. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 4 miesiące po zakończeniu leczenia docetakselem (patrz punkt 4.6). Należy unikać jednoczesnego stosowania docetakselu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, klarytromycyną, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną i worykonazolem) (patrz punkt 4.5). Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące stosowania w leczeniu uzupełniającym w raku piersi Neutropenia powikłana U pacjentów, u których wystąpiła neutropenia powikłana (przedłużająca się neutropenia z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem) należy rozważyć podanie G-CSF i zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Specjalne środki ostrozności

Reakcje żołądkowo-jelitowe Wczesne objawy takie jak ból brzucha i tkliwość, gorączka, biegunka z neutropenią i bez neutropenii, mogą być wczesnymi objawami ciężkiej toksyczności żołądkowo-jelitowej. Dlatego należy je monitorować i wdrożyć szybko odpowiednie leczenie. Zastoinowa niewydolność serca (CHF, ang. Congestive heart failure) Pacjentów należy monitorować podczas leczenia i w okresie obserwacji po leczeniu w zakresie objawów zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych leczonych schematem TAC, ryzyko CHF było większe w pierwszym roku po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.8 i 5.1). Pacjenci z liczbą węzłów zajętych 4+ Ponieważ korzyść w przeżyciu bez nawrotu choroby (DFS) oraz całkowitym czasie przeżycia (OS) obserwowana u pacjentów z liczbą węzłów zajętych 4+ nie była istotna statystycznie, pozytywny współczynnik korzyści do ryzyka u pacjentów z liczbą zajętych węzłów 4+, leczonych schematem TAC nie został wykazany w końcowej analizie (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci w podeszłym wieku Ostrzeżenia dotyczące stosowania w leczeniu uzupełniającym raka piersi Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania docetakselu w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem u pacjentów w wieku  70 lat. Ostrzeżenia dotyczące stosowania w opornym na kastrację raku gruczołu krokowego W badaniu raka gruczołu krokowego, wśród 333 pacjentów przyjmujących docetaksel co trzy tygodnie, 209 pacjentów było w wieku 65 lat lub powyżej i 68 pacjentów w wieku powyżej 75 lat. U pacjentów leczonych docetakselem co trzy tygodnie przypadki zmian w obrębie paznokci występowały z częstością o ≥ 10% większą u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej niż u pacjentów młodszych. Przypadki gorączki, biegunki, jadłowstrętu i obrzęków obwodowych występowały z częstością o ≥ 10 % większą u pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej niż u pacjentów w wieku 65 lat.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Specjalne środki ostrozności

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w przypadku hormonowrażliwego raka prostaty Z 545 pacjentów leczonych docetakselem co 3 tygodnie w badaniu hormonowrażliwego raka prostaty (STAMPEDE), 296 pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych, a 48 pacjentów było w wieku 75 lat lub starszych. Więcej pacjentów w wieku ≥65 lat w grupie docetakselu zgłaszało reakcję nadwrażliwości, neutropenię, niedokrwistość, zatrzymanie płynów, duszność i zmiany w obrębie paznokci w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Zwiększenie częstości nigdy nie osiągnęło 10% różnicy z ramieniem kontrolnym. U pacjentów w wieku 75 lat lub starszych w porównaniu z młodszymi pacjentami neutropenia, niedokrwistość, biegunka, duszność i zakażenia górnych dróg oddechowych były zgłaszane z większą częstością (przynajmniej o 10% większą).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Specjalne środki ostrozności

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w gruczolakoraku żołądka Wśród 300 pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem z powodu raka żołądka (w tym 221 pacjentów w części badania należącym do III fazy oraz 79 pacjentów w części badania należącym do II fazy), 74 pacjentów było w wieku 65 lat lub powyżej, a 4 pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej. Częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych była większa wśród pacjentów w wieku podeszłym, w porównaniu do osób młodszych. Częstość występowania następujących rodzajów zdarzeń niepożądanych (wszystkich stopni) wynosiła ≥ 10% wśród pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej, w porównaniu z młodszymi pacjentami: letarg, zapalenie jamy ustnej, neutropenia z zakażeniem. Należy ściśle monitorować pacjentów w wieku podeszłym, leczonych z zastosowaniem schematu TCF. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera 50 vol.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Specjalne środki ostrozności

% etanolu bezwodnego (alkoholu) czyli do 3,16 g etanolu bezwodnego w jednej fiolce, co odpowiada jego zawartości w 80 ml piwa lub 33 ml wina. Alkohol może wywierać niekorzystny wpływ na osoby z chorobą alkoholową. Zawartość alkoholu należy wziąć pod uwagę w przypadku kobiet w ciąży i karmiących piersią, a także dzieci i osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci ze schorzeniami wątroby i padaczką. Należy zwrócić uwagę na możliwy wpływ na ośrodkowy układ nerwowy.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ilość alkoholu obecna w produkcie leczniczym może wpływać na działanie innych produktów leczniczych. Badania in vitro wykazały, że metabolizm docetakselu może być zmieniony przez jednoczesne podawanie leków, które indukują lub hamują aktywność cytochromu P450-3A lub są przez niego metabolizowane (i mogą hamować kompetycyjnie aktywność enzymu), takich jak cyklosporyna, ketokonazol i erytromycyna. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania docetakselu równocześnie z tymi produktami leczniczymi, z uwagi na ryzyko wystąpienia znaczących interakcji pomiędzy nimi. W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4, może zwiększyć się częstość występowania działań niepożądanych docetakselu w związku ze zmniejszonym metabolizmem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnego inhibitora CYP3A4 (np.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Interakcje

ketokonazolu, itrakonazolu, klarytromycyny, indynawiru, nefazodonu, nelfinawiru, rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny i worykonazolu), uzasadniona jest ścisła obserwacja kliniczna oraz może być wymagane dostosowanie dawki docetakselu podczas równoczesnego leczenia silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkty 4.4). W badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u 7 pacjentów, jednoczesne podawanie docetakselu i ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 powodowało znaczące zmniejszenie klirensu docetakselu o 49%. Badano farmakokinetykę docetakselu u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, którym podawano prednizon. Docetaksel jest metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A4, a prednizon jest lekiem o znanym działaniu indukującym aktywność izoenzymu CYP3A4. Nie zaobserwowano statystycznie znamiennego wpływu prednizonu na farmakokinetykę docetakselu. Docetaksel wiąże się silnie z białkami (powyżej 95%).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Interakcje

Chociaż nie przeprowadzono udokumentowanych badań dotyczących możliwych interakcji docetakselu z innymi produktami leczniczymi podawanymi równocześnie w warunkach in vivo , badania in vitro wykazały, że interakcje z substancjami silnie wiążącymi się z białkami, takimi jak: erytromycyna, difenhydramina, propranolol, propafenon, fenytoina, salicylany, sulfametoksazol oraz walproinian sodu nie wpływają na stopień wiązania docetakselu z białkami. Ponadto deksametazon nie wpływa na wiązanie docetakselu z białkami. Docetaksel nie wpływa na stopień wiązania digoksyny. Jednoczesne stosowanie docetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie wpływa na farmakokinetykę żadnego z podawanych leków. Ograniczone dane z pojedynczego niekontrolowanego badania wykazały możliwość występowania interakcji pomiędzy docetakselem i karboplatyną.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Interakcje

Klirens karboplatyny był o około 50% większy po podawaniu w leczeniu skojarzonym z docetakselem w porównaniu z wartościami opisanymi uprzednio dla karboplatyny podawanej w monoterapii.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/ Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym oraz mężczyznom, otrzymującym docetaksel należy zalecić unikanie zajścia w ciążę i płodzenia dzieci oraz zalecić natychmiastowe poinformowanie lekarza prowadzącego leczenie w przypadku wystąpienia takiej sytuacji. Ze względu na ryzyko genotoksyczności docetakselu (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 2 miesiące po zakończeniu leczenia docetakselem. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 4 miesiące po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u kobiet w ciąży. Stwierdzono, że docetaksel jest embriotoksyczny i fetotoksyczny u królików i szczurów. Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, docetaksel stosowany u kobiet ciężarnych może spowodować uszkodzenie płodu.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego też docetakselu nie wolno stosować w ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga jego podawania. Karmienie piersią Docetaksel jest substancją lipofilną, lecz nie uzyskano potwierdzenia, czy jest wydzielany z mlekiem matki. Ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u dziecka, należy przerwać karmienie piersią w czasie leczenia docetakselem. Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że docetaksel może zmieniać płodność u mężczyzn (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyźni otrzymujący docetaksel przed rozpoczęciem leczenia muszą uzyskać poradę w sprawie przechowania swojego nasienia.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym oraz działania niepożądane tego produktu mogą mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4 i 4.8). W związku z powyższym należy ostrzec pacjentów o działaniach niepożądanych tego produktu leczniczego i potencjalnym wpływie danej ilości alkoholu i na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zaleca się także, aby osoby te nie prowadziły pojazdów ani nie obsługiwały maszyn, jeśli podczas leczenia wystąpią u nich te działania niepożadane.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa dla wszystkich wskazań Działania niepożądane uznane za prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z podawaniem docetakselu zaobserwowane zostały u:  1312 i 121 pacjentów otrzymujących odpowiednio 100 mg/m 2 pc. i 75 mg/m 2 pc. docetakselu w monoterapii.  258 pacjentów otrzymujących docetaksel w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną.  406 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną.  92 pacjentów leczonych docetakselem w połączeniu z trastuzumabem.  255 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z kapecytabiną.  332 pacjentów (TAX327), którzy otrzymywali docetaksel w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem (przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

 1276 pacjentów (744 w TAX 316 i 532 W GEICAM 9805), którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z doksorubicyną i cyklofosfamidem (przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem).  300 pacjentów z gruczolakorakiem żołądka (w tym 221 pacjentów w części badania należącym do III fazy oraz 79 pacjentów w części badania należącym do II fazy) leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem).  174 pacjentów z rakiem głowy i szyi leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem).  545 pacjentów (badanie STAMPEDE), którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem i ADT. Działania niepożądane zostały opisane wg skali toksyczności NCI (ang.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

National Cancer Institute ) (stopień 3 = G3; stopień 3-4 = G3/4; stopień 4 = G4) oraz wg terminologii COSTART (ang. Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Terms ) i MedDRA. Częstość występowania jest zdefiniowana następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości występowania, działania niepożądane zostały przedstawione w kolejności mniejszego nasilenia występującego działania. Najczęstszymi działaniami niepożądanym podczas stosowania docetakselu były: przemijająca i niekumulująca się neutropenia (z najmniejszą liczbą neutrofili około 7. dnia, a średnim czasem trwania ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm 3 ) wynoszącym 7 dni, niedokrwistość, wyłysienie, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, biegunka i osłabienie.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Nasilenie działań niepożądanych docetakselu może być większe, kiedy jest on podawany w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami. Zgłoszone zdarzenia niepożądane (wszystkich stopni) wystąpiły u  10% pacjentów leczonych terapią skojarzoną z trastuzumabem. Zwiększyła się częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (40% w porównaniu z 31%) i zdarzeń niepożądanych 4. stopnia (34% w porównaniu z 23%) w grupie pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone z trastuzumabem w porównaniu z grupą leczoną docetakselem w monoterapii. W przypadku leczenia skojarzonego z kapecytabiną przedstawiono najczęstsze działania niepożądane związane z leczeniem (  5%) odnotowane w III fazie badań klinicznych u pacjentów z rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia antracykliną (patrz charakterystyka produktu leczniczego kapecytabiny).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

W przypadku skojarzenia z ADT i prednizonem lub prednizolonem (badanie STAMPEDE), zdarzenia niepożądane występujące w ciągu 6 cykli leczenia docetakselem i mające o co najmniej 2% większą częstość występowania w ramieniu leczenia docetakselem w porównaniu z ramieniem kontrolnym, przedstawiono za pomocą skali ocen CTCAE. Następujące działania niepożądane są często obserwowane po stosowaniu docetakselu: Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości występowały zwykle w kilka minut po rozpoczęciu podawania wlewu docetakselu i miały zwykle nasilenie niewielkie do umiarkowanego. Najczęściej opisywanymi objawami były: zaczerwienienie, wysypka ze świądem lub bez świądu, ucisk w klatce piersiowej, ból pleców, duszność i gorączka polekowa lub dreszcze. Ciężkie reakcje nadwrażliwości charakteryzowały się niedociśnieniem i (lub) skurczem oskrzeli lub uogólnioną wysypką i (lub) rumieniem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Wystąpienie ciężkiej neurotoksyczności obwodowej powoduje konieczność zmniejszenia dawki leku (patrz punkty 4.2 i 4.4). Objawy czuciowe o nasileniu łagodnym do umiarkowanego występowały pod postacią parestezji, dysestezji lub bólu włącznie z pieczeniem. Objawy neurologiczne typu zaburzeń ruchowych występowały głównie pod postacią osłabienia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Obserwowano przemijające odczyny skórne, których nasilenie uznano jako niewielkie do umiarkowanego. Reakcje te charakteryzowały się rumieniem obejmującym miejscowe wykwity skórne, głównie na stopach, dłoniach (w tym ciężki zespół dłoniowo-podeszwowy), jak również na ramionach, twarzy i klatce piersiowej; zmianom tym często towarzyszył świąd. Wykwity występowały zwykle w ciągu tygodnia po podaniu wlewu z docetakselem.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Rzadziej występowały ciężkie objawy takie jak wykwity z następującym po nich złuszczaniem, które w sporadycznych przypadkach prowadziły do przerwania lub zaprzestania leczenia docetakselem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Występowały ciężkie zmiany paznokci charakteryzujące się odbarwieniami lub przebarwieniami, czasem bólem oraz oddzielaniem się płytki paznokciowej od łożyska. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Reakcje w miejscu podania wlewu dożylnego miały zazwyczaj niewielkie nasilenie i występowały pod postacią przebarwień, zapalenia, zaczerwienienia lub wysuszenia skóry, zapalenia żyły lub wynaczynienia w miejscu podania i obrzęku żyły. Opisywano zatrzymanie płynów, w tym takie zdarzenia jak: obrzęki obwodowe, rzadziej wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, wodobrzusze i przyrost masy ciała. Obrzęki obwodowe zwykle zaczynają się od kończyn dolnych i mogą uogólniać się, powodując zwiększenie masy ciała o 3 kg lub więcej.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Ciężkość i nasilenie objawów zatrzymania płynów kumuluje się (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 100 mg/m² pc.w monoterapii raka piersi

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 5,7%; w tym posocznicai zapalenie płuc, prowadzące do zgonu w 1,7%)	Zakażenia związane z neutropenią G4 (G3/4: 4,6%)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Neutropenia (G4: 76,4%);niedokrwistość (G3/4: 8,9%);gorączkaneutropeniczna	Trombocytopenia (G4: 0,2%)
Zaburzenia układuimmunologicznego	Nadwrażliwość (G3/4: 5,3%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 4,1%); obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 4%) zaburzenia smaku (ciężkie: 0,07%przypadków)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,7%)	Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie; nadciśnienie tętnicze krwi;krwotok
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Duszność (ciężkie przypadki: 2,7%)
Zaburzenia żołądkai jelit	Zapalenie jamy ustnej (G3/4: 5,3%);biegunka (G3/4: 4%);nudności (G3/4: 4%);wymioty (G3/4: 3%)	Zaparcia (ciężkie: 0,2%); ból brzucha(ciężki: 1%); krwawienie z przewodu pokarmowego (ciężkieprzypadki: 0,3%)	Zapalenie przełyku (ciężkie przypadki: 0,4%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Łysienie;odczyny skórne (G3/4: 5,9%);zmiany w obrębiepaznokci (ciężkie: 2,6%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni (ciężkie przypadki: 1,4%)	Bóle stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zatrzymanie płynów (ciężkie: 6,5%) astenia (ciężkie przypadki: 11,2%); ból	Reakcje w miejscu podania wlewu dożylnego;ból w klatce piersiowej bez związku z układem krążenia lub układemoddechowym (ciężkie przypadki: 0,4%)
Badania diagnostyczne		G3/4 zwiększenie stężenia bilirubiny (< 5%);G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (< 4%); G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (< 3%);G3/4 zwiększenieaktywności AlAT (< 2%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 100 mg/m² pc. w monoterapii raka piersi Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: przypadki krwawienia związane z trombocytopenią w stopniu 3/4. Zaburzenia układu nerwowego U 35,3% pacjentów po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. w monoterapii obserwowano odwracalność objawów neurotoksyczności. Objawy te ustępowały samoistnie w ciągu 3 miesięcy. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: jeden przypadek nieodwracalnego łysienia po zaprzestaniu leczenia. W 73% odczyny skórne ustępowały w ciągu 21 dni. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Średnia dawka skumulowana prowadząca do przerwania leczenia była większa niż 1 000 mg/m 2 pc., a średni czas do ustąpienia objawów zatrzymania płynów wynosił 16,4 tygodnia (od 0 do 42 tygodni).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Początek umiarkowanego i ciężkiego zatrzymania płynów występuje później u pacjentów, u których zastosowano premedykację (średnia dawka skumulowana: 818,9 mg/m 2 pc.), w porównaniu z pacjentami, u których nie zastosowano premedykacji (średnia dawka skumulowana: 489,7 mg/m 2 pc.). Jednakże zatrzymanie płynów występowało także u niektórych pacjentów podczas pierwszych kursów chemioterapii. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w monoterapii niedrobnokomórkowego raka płuca

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 5%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G4: 54,2%);niedokrwistość (G3/4: 10,8%);trombocytopenia (G4: 1,7%)	Gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego		Nadwrażliwość (brak ciężkich przypadków)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,8%)	Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 2,5%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu (brak ciężkich przypadków)
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (G3/4: 3,3%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 1,7%);wymioty (G3/4: 0,8%);biegunka (G3/4: 1,7%)	Zaparcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie;odczyny skórne (G3/4: 0,8%)	Zmiany w obrębie paznokci (ciężkie: 0,8%)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (ciężkie przypadki: 12,4%);zatrzymanie płynów (ciężkie: 0,8%);ból
Badania diagnostyczne		G3/4 Zwiększenie stężenia bilirubiny (< 2%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną w leczeniu raku piersi

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 7,8%)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Neutropenia (G4: 91,7%); niedokrwistość(G3/4: 9,4%);gorączka neutropeniczna; trombocytopenia (G4:0,8%)
Zaburzenia układuimmunologicznego		Nadwrażliwość (G3/4: 1,2%)
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania		Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 0,4%)	Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia serca		Niewydolność serca; Zaburzenia rytmu serca (brak ciężkichprzypadków)
Zaburzenia naczyniowe			Niedociśnienie
Zaburzenia żołądkai jelit	Nudności (G3/4: 5%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 7,8%); biegunka(G3/4: 6,2%); wymioty(G3/4: 5%); zaparcia
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Łysienie; zmiany w obrębie paznokci (ciężkie przypadki:0,4%); odczyny skórne(brak ciężkich przypadków)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej		Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (ciężkie przypadki: 8,1%); zatrzymanie płynów (ciężkie: 1,2%);Ból	Reakcja w miejscu podania wlewu dożylnego
Badania diagnostyczne		G3/4 zwiększenie stężenia bilirubiny (< 2,5%);G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (< 2,5%)	G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (< 1%);G3/4 zwiększenie aktywności AlAT (< 1%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 5,7%)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Neutropenia (G4: 51,5%); niedokrwistość(G3/4: 6,9%);trombocytopenia (G4:0,5%)	Gorączkaneutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego	Nadwrażliwość (G3/4:2,5%)
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 3,7%); obwodowa neuropatiaruchowa (G3/4: 2%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,7%)	Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie (G3/4: 0,7%)
Zaburzenia żołądkai jelit	Nudności (G3/4: 9,6%);wymioty (G3/4: 7,6%);biegunka (G3/4: 6,4%);zapalenie jamy ustnej (G3/4: 2%)	Zaparcia
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Łysienie;zmiany w obrębie paznokci (ciężkie: 0,7%); odczyny skórne(G3/4: 0,2%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Bóle mięśni (ciężkie przypadki: 0,5%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (ciężkie: 9,9%);zatrzymanie płynów (ciężkie: 0,7%);gorączka (G3/4: 1,2%)	Reakcje w miejscu podania wlewu dożylnego;ból
Badania diagnostyczne		G3/4 zwiększenie stężenia bilirubiny (2,1%);G3/4 zwiększenie aktywności AlAT(1,3%)	G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (0,5%);G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej (0,3%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 100 mg/m² pc. w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu raka piersi

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3/4: 32%); gorączka neutropeniczna (obejmuje gorączkę neutropeniczną i stosowanie antybiotyków) i neutropeniaz posocznicą
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Parestezje, ból głowy,zaburzenia smaku, niedoczulica
Zaburzenia oka	Nasilenie łzawienia, zapalenie spojówek
Zaburzenia serca		Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe	Obrzęk chłonny
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Krwawienie z nosa, ból nosai gardła, zapalenie nosa i gardła, duszność, kaszel, wodnisty wyciek z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności, biegunka, wymioty, zaparcia, zapalenie jamy ustnej,niestrawność, ból brzucha
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie, rumień, wysypka, zmiany w obrębie paznokci
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni, bóle stawów, bólekończyn, bóle kości, bóle pleców
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia, obrzęk obwodowy, gorączka, zmęczenie, zapalenie błon śluzowych, ból, objawy grypopodobne, bóle w klatcepiersiowej, sztywność mięśni	Letarg
Badania diagnostyczne	Zwiększenie masy ciała

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 100 mg/m² pc. w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu raka piersi Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Toksyczność hematologiczna była zwiększona u pacjentów otrzymujących trastuzumab i docetaksel, w porównaniu z grupą otrzymującą docetaksel w monoterapii (neutropenia w stopniu 3/4 – 32% w porównaniu z 22%, stosując kryteria wg NCI-CTC). Należy zwrócić uwagę, że dane te są prawdopodobnie niedoszacowane z uwagi na fakt, że docetaksel podawany w monoterapii w dawce 100 mg/m 2 pc. powodował wystąpienie neutropenii u 97% pacjentów, u 76% w stopniu 4., w oparciu o nadir liczby komórek krwi. W grupie pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem zaobserwowano większą ilość przypadków neutropenii z gorączką/neutropenii z posocznicą niż w grupie pacjentów leczonych tylko docetakselem (23% w porównaniu z 17%).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia serca Donoszono o wystąpieniu objawów niewydolności serca u 2,2% pacjentów otrzymujących docetaksel jednocześnie z trastuzumabem, w porównaniu z 0% pacjentów otrzymujących sam docetaksel. W grupie pacjentów otrzymujących docetaksel jednocześnie z trastuzumabem 64% otrzymywało wcześniej antracyklinę jako leczenie adjuwantowe w porównaniu z 55% w grupie otrzymującej tylko docetaksel. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z kapecytabiną w leczeniu raka piersi

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Kadydoza jamy ustnej (G3/4:< 1%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3/4: 63%);Niedokrwistość (G3/4: 10%)	Trombocytopenia (G3/4: 3%)
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 1%);zmniejszenie apetytu	Odwodnienie (G3/4: 2%);
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku (G3/4: <1%); parestezje (G3/4: <1%)	Zawroty głowy;ból głowy (G3/4: <1%); neuropatia obwodowa
Zaburzenia oka	Zwiększone łzawienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Ból gardła i krtani (G3/4: 2%)	Duszność (G3/4: 1%);kaszel (G3/4: <1%); krwawienie z nosa (G3/4: <1%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie jamy ustnej (G3/4: 18%);biegunka (G3/4: 14%);nudności (G3/4: 6%);wymioty (G3/4: 4%); zaparcia (G3/4: 1%); ból brzucha (G3/4: 2%);niestrawność	Ból nadbrzusza; suchość w ustach
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Zespół dłoniowo-podeszwowy (G3/4: 24%)łysienie (G3/4: 6%); zmiany w obrębie paznokci (G3/4: 2%)	Zapalenie skóry;wysypka rumieniowata (G3/4:< 1%); odbarwienie paznokci; oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska (G3/4:1%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni (G3/4: 2%); bóle stawów (G3/4: 1%)	Ból kończyny (G3/4: < 1%); ból pleców (G3/4: 1%);
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (G3/4: 3%);gorączka (G3/4: 1%); zmęczenie / osłabienie (G3/4: 5%);obrzęk obwodowy (G3/4: 1%);	Letarg;ból
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masy ciała; G3/4 hiperbilirubinemia (9%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem w leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 3,3%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3/4: 32%);niedokrwistość (G3/4: 4,9%)	Trombocytopenia (G3/4: 0,6%); gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 1,2%); zaburzenia smaku (G3/4: 0%)	Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0%)
Zaburzenia oka		Zwiększone łzawienie (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia serca		Osłabienie czynności lewej komory serca (G3/4: 0,3%)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia		Krwawienie z nosa (G3/4: 0%); duszność (G3/4: 0,6%);kaszel (G3/4: 0%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (G3/4: 2,4%);biegunka (G3/4: 1,2%); zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła (G3/4: 0,9%);wymioty (G3/4: 1,2%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie;zmiany w obrębie paznokci (niezbyt ciężkie)	Złuszczająca się wysypka (G3/4: 0,3%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		Bóle stawów (G3/4: 0,3%); bóle mięśni (G3/4: 0,3%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie (G3/4: 3,9%); zatrzymanie płynów (ciężkie:0,6%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych w miejscowo zaawansowanym lub hormonowrażliwym raku gruczołu krokowego z przerzutami z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/ m² w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem i ADT (badanie STAMPEDE)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3-4: 12%); Niedokrwistość;Gorączka neutropeniczna (G3-4: 15%)
Zaburzenia układuimmunologicznego		Nadwrażliwość (G3-4: 1%)
Zaburzeniaendokrynologiczne		Cukrzyca (G3-4: 1%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Anoreksja
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność (G3: 1%)
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (≥G3: 2%)aBól głowy	Zawroty głowy
Zaburzenia oka		Rozmazany obraz
Zaburzenia serca		Niedociśnienie (G3: 0%)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność (G3: 1%);Kaszel (G3: 0%); Zakażenie górnych dróg oddechowych (G3: 1%)	Zapalenie gardła (G3: 0%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka (G3: 3%);Zapalenie jamy ustnej (G3: 0%); Zaparcia (G3: 0%);Nudności (G3: 1%); Niestrawność;Ból brzucha (G3: 0%); Wzdęcia	Wymioty (G3: 1%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie (G3: 3%)aZmiany w obrębie paznokci (G3: 1%)	Wysypka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3-4: 2%);Objawy grypopodobne (G3: 0%);Osłabienie (G3: 0%); Zatrzymanie płynów	Gorączka (G3: 1%); Kandydoza jamy ustnej; Hipokalcemia (G3: 0%);Hipofosfatemia (G3-4: 1%);Hipokaliemia (G3: 0%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

a Z badania GETUG AFU15 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z leczeniem uzupełniającym TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem, u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316) i bez przerzutów do węzłów chłonnych (GEICAM 9805) – dane zbiorcze

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie (G3/4:2,4%);infekcja w przebiegu neutropenii (G3/4: 2,6%)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Niedokrwistość (G3/4: 3,0%);neutropenia (G3/4: 59,2%);trombocytopenia (G3/4: 1,6%);gorączkaneutropeniczna (G3/4:NA)
Zaburzenia układuimmunologicznego		Nadwrażliwość (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 2,2%)
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku(G3/4: 0,6%);obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4:<0,1%)	Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0%)	Omdlenie (G3/4: 0%); neurotoksyczność (G3/4: 0%);senność (G3/4: 0%)
Zaburzenia oka	Zapalenie spojówek (G3/4: <0,1%)	Zwiększone łzawienie (G3/4: <0,1%);
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,2%)
Zaburzenia naczyniowe	Uderzenia gorąca (G3/4: 0,5%)	zapalenie żył (G3/4: 0%)	Obrzęk limfatyczny (G3/4: 0%)
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia		Kaszel (G3/4: 0%)
Zaburzenia żołądkai jelit	Nudności (G3/4: 5,0%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 6,0%);wymioty (G3/4: 4,2%);biegunka (G3/4: 3,4%);zaparcia (G3/4: 0,5%)	Ból brzucha (G3/4:0,4%)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Łysienie (utrzymujące się: <3%);zaburzenia skóry (G3/4: 0,6%);zmiany w obrębie paznokci (G3/4: 0,4%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

 Niedociśnienie (G3/4: 0%);

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni (G3/4:0,7%);bóle stawów (G3/4:0,2%)
Zaburzenia układurozrodczego i piersi	Brak miesiączki (G3/4:NA)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Osłabienie (G3/4: 10,0%);gorączka (G3/4: NA); obrzęk obwodowy (G3/4: 0,2%)
Badania diagnostyczne		Zwiększenie masy ciała (G3/4: 0%);zmniejszenie masy ciała (G3/4: 0,2%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych związanych z leczeniem uzupełniającym TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem, u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316) i bez przerzutów do węzłów chłonnych (GEICAM 9805) Zaburzenia układu nerwowego W badaniu TAX 316, obwodowa neuropatia czuciowa zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 84 pacjentów (11,3%) w ramieniu TAC i 15 pacjentów (2%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), obwodowa neuropatia czuciowa utrzymywała się u 10 pacjentów w ramieniu TAC (1,3%) i 2 pacjentów w ramieniu FAC (0,3%). W badaniu GEICAM 9805, obwodowa neuropatia czuciowa zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 10 pacjentów (1,9%) w ramieniu TAC i 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu FAC.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), obwodowa neuropatia czuciowa utrzymywała się u 3 pacjentów w ramieniu TAC (0,6%) i 1 pacjenta w ramieniu FAC (0,2%). Zaburzenia serca W badaniu TAX 316, u 26 pacjentów (3,5%) w ramieniu TAC i 17 pacjentów (2,3%) w ramieniu FAC wystąpiła zastoinowa niewydolność serca. U wszystkich pacjentów z wyjątkiem jednego w każdym ramieniu badania zdiagnozowano zastoinową niewydolność serca po ponad 30 dniach od zakończenia leczenia. Dwóch pacjentów w ramieniu TAC i 4 pacjentów w ramieniu FAC zmarło z powodu niewydolności serca. W badaniu GEICAM 9805, u 3 pacjentów (0,6%) w ramieniu TAC i u 3 pacjentów (0,6%) w ramieniu FAC rozwinęła się w okresie obserwacji zastoinowa niewydolność serca. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), zastoinowej niewydolności serca nie odnotowano u żadnego pacjenta w ramieniu TAC i 1 pacjent w ramieniu TAC zmarł z powodu kardiomiopatii rozstrzeniowej.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Zastoinowa niewydolność serca utrzymywała się u 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej W badaniu TAX 316, łysienie utrzymujące się przez okres obserwacji po zakończeniu chemioterapii stwierdzono u 687 z 744 (92,3%) pacjentów w ramieniu TAC i u 645 z 736 pacjentów (87,6%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (rzeczywista mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), łysienie utrzymywało się u 29 pacjentów w ramieniu TAC (3,9%) i 16 pacjentów w ramieniu FAC (2,2%). W badaniu GEICAM 9805, łysienie zaczęło się w okresie leczenia i utrzymywało się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 49 pacjentów (9,2%) w ramieniu TAC i 35 pacjentów (6,7%) w ramieniu FAC. Łysienie lub nasilenie łysienia związane z rozpoczęciem podawania badanego leku, w okresie obserwacji wystąpiło u 42 pacjentów (7,9%) w ramieniu TAC i u 30 pacjentów (5,8%) w ramieniu FAC.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), łysienie utrzymywało się u 3 pacjentów (0,6%) w ramieniu TAC i 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi W badaniu TAX 316, brak miesiączki który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii, zgłoszono u 202 z 744 pacjentek (27,2%) w ramieniu TAC i u 125 z 736 pacjentek (17,0%) w ramieniu FAC. Brak miesiączki utrzymywał się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat) u 121 z 744 pacjentek (16,3%) w ramieniu TAC i 86 pacjentek (11,7%) w ramieniu FAC. W badaniu GEICAM 9805, brak miesiączki zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia u 18 pacjentek (3,4%) w ramieniu TAC i u 5 pacjentek (1,0%) w ramieniu FAC.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), brak miesiączki utrzymywał się u 7 pacjentek w ramieniu TAC (1,3%) i 4 pacjentek w ramieniu FAC (0,8%). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W badaniu TAX 316 obrzęk obwodowy, który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii obserwowano u 119 z 744 pacjentów (16,0%) w ramieniu TAC i 23 z 736 pacjentów (3,1%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), obrzęk obwodowy utrzymywał się u 19 pacjentów (2,6%) w ramieniu TAC i 4 pacjentów (0,5%) w ramieniu FAC. W badaniu TAX 316 obrzęk limfatyczny, który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii obserwowano u 11 z 744 pacjentów (1,5 %) w ramieniu TAC i 1 z 736 pacjentów (0,1%) w ramieniu FAC.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), obrzęk limfatyczny utrzymywał się u 6 pacjentów (0,8%) w ramieniu TAC i 1 pacjenta (0,1%) w ramieniu FAC. W badaniu TAX 316 astenię, która zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii, obserwowano u 236 z 744 pacjentów (31,7%) w ramieniu TAC i 180 z 736 pacjentów (24,5%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), astenia utrzymywała się u 29 pacjentów (3,9%) w ramieniu TAC i 16 pacjentów (2,2%) w ramieniu FAC. W badaniu GEICAM 9805, obrzęk obwodowy zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu TAC i 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), obrzęk obwodowy nie występował u żadnego pacjenta (0%) w ramieniu TAC i utrzymywał się u 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Obrzęk limfatyczny, który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wystąpił u 5 pacjentów (0,9 %) w ramieniu TAC i 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji, obrzęk limfatyczny utrzymywał się u 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu TAC i 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Astenia, która zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia, wystąpiła u 12 pacjentów (2,3%) w ramieniu TAC i 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji, astenia utrzymywała się u 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu TAC i 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Ostra białaczka/zepsoły mielodysplastyczne Po 10-letnim okresie obserwacji w badaniu TAX 316, ostrą białaczkę stwierdzono u 3 z 744 pacjentów (0,4%) w ramieniu TAC i u 1 z 736 pacjentów (0,1%) w ramieniu FAC. Jeden pacjent (0,1%) z ramienia TAC i 1 pacjent (0,1%) z ramienia FAC zmarł z powodu ostrej białaczki szpikowej podczas okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat). Zespoły mielodysplastyczne stwierdzono u 2 z 744 pacjentów (0,3%) w ramieniu TAC i u 1 z 736 pacjentów (0,1%) w ramieniu FAC. Po 10 letnim okresie obserwacji w badaniu GEICAM 9850 ostrą białaczkę stwierdzono u 1 z 532 (0,2%) pacjentów w ramieniu TAC. Nie odnotowano przypadków ostrej białaczki u pacjentów w ramieniu FAC. W obu grupach u żadnego pacjenta nie stwierdzono zespołu mielodysplastycznego. Powikłania związane z neutropenią Poniższa tabela pokazuje, że częstość występowania neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażenia z neutropenią w stopniu 4.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

zmniejszyła się u pacjentów otrzymujących pierwotną profilaktykę G-CSF, po tym jak stała się ona obowiązkowa w ramieniu TAC – badanie GEICAM. Powikłania związane z neutropenią u pacjentów otrzymujacych TAC, z lub bez pierwotnej profilaktyki G-CSF (GEICAM 9805)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

	Bez pierwotnej profilaktyki G-CSF(n=111) n (%)	Z pierwotną profilaktykąG-CSF(n=421) n (%)
Neutropenia (w stopniu 4.)	104 (93,7)	135 (32,1)
Gorączka neutropeniczna	28 (25,2)	23 (5,5)
Zakażenie z neutropenią	14 (12,6)	21 (5,0)
Zakażenie z neutropenią (w stopniu 3.-4.)	2 (1,8)	5 (1,2)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia z neutropenią; zakażenia (G3/4: 11,7%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość (G3/4: 20,9%);neutropenia (G3/4: 83,2%);trombocytopenia (G3/4: 8,8%); gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego	Nadwrażliwość (G3/4: 1,7%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 11,7%)
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 8,7%)	Zawroty głowy (G3/4: 2,3%); obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 1,3%)
Zaburzenia oka		Zwiększenie łzawienia (G3/4: 0%)
Zaburzenia ucha i błędnika		Upośledzenie słuchu (G3/4: 0%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 1,0%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka (G3/4: 19,7%);nudności (G3/4: 16%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 23,7%);wymioty (G3/4: 14,3%)	Zaparcia (G3/4: 1,0 %);ból żołądka i jelit (G3/4: 1,0%); zapalenie przełyku/dysfagia/bolesnepołykanie (G3/4: 0,7%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie (G3/4: 4,0%)	Wysypka/świąd (G3/4: 0,7%); zmiany w obrębie paznokci(G3/4: 0,7%);

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
		złuszczanie się skóry (G3/4: 0%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3/4: 19,0%);gorączka (G3/4: 2,3%); zatrzymanie płynów (ciężkie/stanowiące zagrożeniedla życia: 1%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka Zaburzenia krwi i układu chłonnego Gorączka neutropeniczna i zakażenie w przebiegu neutropenii występowały odpowiednio u 17,2% oraz 13,5% pacjentów, niezależnie od stosowania G-CSF. G-CSF stosowano w celu wtórnej profilaktyki u 19,3% pacjentów (10,7% cykli). Gorączka neutropeniczna i zakażenie w przebiegu neutropenii występowały odpowiednio u 12,1% i 3,4% pacjentów, otrzymujących profilaktycznie G-CSF oraz u 15,6% i 12,9% pacjentów nieotrzymujących profilaktycznie G-CSF (patrz punkt 4.2). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu raka głowy i szyi  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie (G3/4: 6,3%);zakażenie z neutropenią
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy)		Ból z powodu raka (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Neutropenia (G3/4: 76,3%);niedokrwistość (G3/4: 9,2);trombocytopenia (G3/4: 5,2%)	Gorączkaneutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego		Nadwrażliwość (brakciężkich przypadków)
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku/zaburzenia węchu;obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,6%)	Zawroty głowy
Zaburzenia oka		Zwiększone łzawienie; zapalenie spojówek

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zaburzenia uchai błędnika		Upośledzenie słuchu
Zaburzenia serca		Niedokrwienie mięśniasercowego (G3/4: 1,7%)	Zaburzenia rytmu (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia naczyniowe		Zaburzenia żylne (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia żołądkai jelit	Nudności (G3/4: 0,6%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 4,0%);biegunka (G3/4: 2,9%);wymioty (G3/4: 0,6%)	Zaparcia;zapalenie przełyku/dysfagia/ból podczas połykania (G3/4: 0,6%);ból brzucha; niestrawność; krwawienie z przewodu pokarmowego (G3/4:0,6%)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Łysienie (G3/4: 10,9%)	Wysypka ze świądem; suchość skóry; złuszczanie się skóry(G3/4: 0,6%)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Bóle mięśni (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3/4: 3,4%);gorączka (G3/4: 0,6%); zatrzymanie płynów;obrzęk
Badania diagnostyczne		Zwiększenie masy ciała

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

 Chemioterapia indukcyjna a następnie chemioradioterapia (TAX 324)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie (G3/4: 3,6%)	Zakażenie z neutropenią
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy)		Ból z powodu raka (G3/4: 1,2%)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Neutropenia (G3/4: 83,5%);niedokrwistość (G3/4: 12,4);trombocytopenia (G3/4: 4,0%);neutropenia z gorączką	Gorączkaneutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego			Nadwrażliwość

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 12,0%)
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku/zaburzenia węchu (G3/4: 0,4%); obwodowa neuropatiaczuciowa (G3/4: 1,2%)	Zawroty głowy (G3/4: 2,0%);obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia oka		Zwiększone łzawienie	Zapalenie spojówek
Zaburzenia uchai błędnika	Upośledzenie słuchu (G3/4: 1,2%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu (G3/4: 2,0%)	Niedokrwienie mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe			Zaburzenia żylne
Zaburzenia żołądkai jelit	Nudności (G3/4: 13,9%);zapalenie jamy ustnej (G3/4: 20,7%);wymioty (G3/4: 8,4%);biegunka (G3/4: 6,8%); zapalenie przełyku/dysfagia/ból podczas połykania (G3/4: 12,0%);zaparcie (G3/4: 0,4%)	Niestrawność (G3/4: 0,8%);ból brzucha (G3/4: 1,2%);krwawienie z przewodu pokarmowego (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Łysienie (G3/4: 4,0%); wysypka ze świądem	Suchość skóry; złuszczanie się skóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		Bóle mięśni (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3/4: 4,0%);gorączka (G3/4: 3,6%); zatrzymanie płynów (G3/4: 1,2%);obrzęk (G3/4: 1,2%)
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie masy ciała		Zwiększenie masy ciała

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zgłaszano przypadki wystąpienia wtórnych nowotworów złośliwych (częstość nieznana), w tym chłoniaka nieziarniczego, w związku ze stosowaniem docetakselu w skojarzeniu z innymi terapiami przeciwnowotworowymi, o których wiadomo, że są związane z wystąpieniem wtórnych nowotworów złośliwych. Zgłaszano ostrą białaczkę szpikową i zespół mielodysplastyczny (niezbyt często) w głównych badaniach klinicznych dotyczących raka piersi ze schematem leczenia TAC. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Opisywano zahamowanie czynności szpiku kostnego oraz inne działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego. Zgłaszano występowanie rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC, ang. disseminated intravascular coagulation ), często w połączeniu z posocznicą lub niewydolnością wielonarządową.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego Były opisywane przypadki wstrząsu anafilaktycznego, czasami zakończone zgonem. Raportowano reakcje nadwrażliwości na docetaksel (częstość nieznana) u pacjentów, którzy doświadczyli w przeszłości reakcji nadwrażliwości na paklitaksel. Zaburzenia układu nerwowego Podczas podawania docetakselu obserwowano rzadkie przypadki drgawek lub przemijającej utraty świadomości. Reakcje te niekiedy pojawiają się podczas podawania wlewu dożylnego produktu leczniczego. Zaburzenia oka Opisywano bardzo rzadkie przypadki przemijających zaburzeń widzenia (błyski, mroczki), które zwykle występowały podczas wlewu produktu leczniczego i związane były z reakcjami nadwrażliwości. Te działania niepożądane były przemijające i ustępowały po zaprzestaniu wlewu. Rzadko obserwowano przypadki łzawienia z zapaleniem spojówek lub bez zapalenia spojówek, spowodowane niedrożnością przewodu łzowego.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych docetakselem zgłaszano występowanie torbielowatego obrzęku plamki żółtej (CMO). Zaburzenia ucha i błędnika Zgłaszano rzadkie przypadki działania ototoksycznego, upośledzenia słuchu i (lub) utraty słuchu. Zaburzenia serca Zgłaszano rzadkie przypadki zawału mięśnia sercowego. Zgłaszano przypadki arytmii komorowej, w tym częstoskurcz komorowy (częstość nieznana), czasami prowadzący do zgonu, u pacjentów leczonych docetakselem w schematach leczenia skojarzonego, w tym z doksorubicyną, 5-fluorouracylem i (lub) cyklofosfamidem. Zaburzenia naczyniowe Zgłaszano rzadkie przypadki zdarzeń żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko zgłaszano przypadki zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) oraz przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc, śródmiąższowej choroby płuc, zwłóknienia płuc i niewydolności oddechowej, niekiedy zakończone zgonem.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

U pacjentów otrzymujących równocześnie radioterapię zgłaszano rzadkie przypadki popromiennego zapalenia płuc. Zaburzenia żołądka i jelit Zgłaszano rzadkie przypadki zapalenia jelit, w tym zapalenia jelita grubego, niedokrwiennego zapalenia jelita grubego lub zapalenia jelit w przebiegu neutropenii, z ryzkiem zgonu (częstość nieznana). Zgłaszano rzadkie przypadki odwodnienia w następstwie zaburzeń żołądka i jelit, w tym zapalenia jelit oraz perforacji żołądka lub jelit. Zgłaszano rzadkie przypadki niedrożności jelit. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zapalenia wątroby, niekiedy prowadzące do zgonu, szczególnie u pacjentów z wcześniej występującymi chorobami wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Po podaniu docetakselu występował skórny toczeń rumieniowaty, wysypki pęcherzowe, takie jak rumień wielopostaciowy i ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN) i ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Po zastosowaniu docetakselu były opisywane zmiany o typie sklerodermalnym zwykle poprzedzane przez obrzęk limfatyczny. Zgłaszano przypadki trwałego wyłysienia (częstość nieznana). Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zgłaszano przypadki niewydolności nerek i zaburzeń czynności nerek. W około 20% tych przypadków nie występowały czynniki ryzyka ostrej niewydolności nerek, takie jak jednoczesne stosowanie nefrotoksycznych produktów leczniczych oraz zaburzenia żołądka i jelit. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko zgłaszano zjawisko nawrotu objawów popromiennych (ang. radiation recall phenomena ). Obserwowano ponowne reakcje skórne w miejscu wstrzyknięcia (częstość nieznana) w miejscach poprzedniego wynaczynienia (nawrót reakcji skórnej w miejscu poprzedniego wynaczynienia po podaniu docetakselu w innym miejscu). Zatrzymaniu płynów nie towarzyszyły ostre epizody skąpomoczu lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi. Rzadko zgłaszano odwodnienie i obrzęk płuc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zgłaszano przypadki zaburzeń równowagi elektrolitowej. Zgłaszano przypadki występowania hiponatremii w większości związanej z odwodnieniem, wymiotami oraz zapaleniem płuc. Zaobserwowano hipokaliemię, hipomagnezemię i hipokalcemię, zwykle związane z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, a w szczególności z biegunką. Zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza, potencjalnie śmiertelne (częstość nieznana). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zgłaszano przypadki zapalenia mięśni podczas stosowania docetakselu (częstość nieznana). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Istnieje kilka doniesień o przedawkowaniu. Nie jest znane antidotum na docetaksel w przypadku jego przedawkowania. Po przedawkowaniu pacjent powinien przebywać na specjalistycznym oddziale, gdzie możliwe jest dokładne kontrolowanie czynności życiowych. W razie przedawkowania może dojść do nasilenia działań niepożądanych. Główne przewidywane powikłania to: zahamowanie czynności szpiku kostnego, obwodowa neurotoksyczność i zapalenie błon śluzowych. W przypadku rozpoznania przedawkowania docetakselu należy najszybciej jak to możliwe podać pacjentowi produkt G-CSF. W razie potrzeby należy wdrożyć inne odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: taksoidy, kod ATC: L01CD 02 Mechanizm działania Docetaksel jest lekiem przeciwnowotworowym, działającym poprzez pobudzanie łączenia tubuliny w trwałe mikrotubule i hamowanie ich rozpadu, co powoduje znaczne zmniejszenie ilości wolnej tubuliny. Łączenie docetakselu z mikrotubulami nie zmienia liczby protofilamentów. Wykazano in vitro , że docetaksel przerywa w komórkach sieć mikrotubularną, która jest niezbędna do czynności życiowych w komórce w fazie mitozy i interfazy. Rezultat działania farmakodynamicznego Wykazano in vitro w testach na klonogenność, że docetaksel działa cytotoksycznie na komórki mysich i ludzkich różnych linii nowotworowych, również na komórki pochodzące ze świeżo usuniętych guzów nowotworowych u ludzi. Docetaksel osiąga duże stężenia wewnątrzkomórkowe i utrzymuje się w komórkach przez dłuższy czas.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo wykazano, że docetaksel jest aktywny w wielu, ale nie we wszystkich, liniach komórkowych charakteryzujących się nadmierną ekspresją glikoproteiny P kodowanej przez gen oporności wielolekowej. In vivo aktywność docetakselu nie zależy od schematu podawania. Lek ma szerokie spektrum doświadczalnie stwierdzonej aktywności przeciwnowotworowej w zaawansowanych wszczepach linii nowotworów mysich bądź ludzkich in vivo . Skuteczość kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak piersi TAXOTERE w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem: leczenie uzupełniające Pacjenci z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316) Dane pochodzące z wieloośrodkowego, otwartego, randomizowanego badania potwierdzają korzyść z leczenia uzupełniającego docetakselem pacjentów w wieku 18-70 lat z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych i KPS ≥ 80%.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po stratyfikacji w zależności od ilości zajętych węzłów chłonnych (1-3, 4+), 1491 pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących albo docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc., podawany 1 godzinę po podaniu doksorubicyny w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidu w dawce 500 mg/m 2 pc. (grupa TAC), albo doksorubicynę w dawce 50 mg/m 2 pc., po czym fluorouracyl w dawce 500 mg/m 2 pc. i cyklofosfamid w dawce 500 mg/m 2 pc. (grupa FAC). Oba schematy leczenia stosowano jeden raz, co 3 tygodnie przez 6 cykli. Docetaksel podawano w postaci 1-godzinnego wlewu, wszystkie pozostałe produkty lecznicze podawano we wstrzyknięciu dożylnym w postaci bolusa, pierwszego dnia. Jako wtórną profilaktykę pacjentom, u których wystąpiła neutropenia powikłana (z gorączką neutropeniczną, przedłużającą się neutropenią lub zakażeniem) podawano G-CSF.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentom w grupie otrzymującej TAC podawano profilaktycznie cyprofloksacynę doustnie w dawce 500 mg (dwa razy na dobę) lub inny odpowiedni antybiotyk, przez 10 kolejnych dni, rozpoczynając 5. dnia każdego cyklu. W obu grupach po ostatnim cyklu chemioterapii pacjenci z dodatnimi receptorami estrogenowymi i (lub) progesteronowymi otrzymywali tamoksyfen w dawce 20 mg na dobę przez okres aż do 5 lat. Uzupełniające leczenie napromienianiem zalecano zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucji prowadzących badania i otrzymywało je 69% pacjentów przyjmujących TAC i 72% pacjentów otrzymujących FAC. Wykonano dwie analizy pośrednie i jedną analizę końcową. Pierwszą analizę pośrednią zaplanowano na 3 lata od daty, kiedy wykonano połowę włączenia do badania. Druga analizę pośrednią wykonano po 400 przypadkach przeżycia bez nawrotu choroby (DFS), które zostały zarejestrowanie ogólnie, co doprowadziło do średniego okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącego 55 miesięcy.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Końcową analizę wykonano, gdy wszyscy pacjenci zgłosili się na wizytę kontrolną po 10-letnim okresie obserwacji po zakończeniu leczenia (chyba, że wystąpiło u nich przeżycie bez nawrotu choroby lub pacjenci zmarli przed okresem obserwacji po zakończeniu leczenia). Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było przeżycie bez nawrotu choroby (DFS) a drugorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był całkowity czas przeżycia (OS). Końcową analizę wykonano z rzeczywistym średnim okresem obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącym do 96 miesięcy. Wykazano istotnie dłuższe przeżycie bezobjawowe w grupie TAC w porównaniu z grupą FAC. Ryzyko wznów w okresie 10 lat obserwacji było mniejsze u pacjentów otrzymujących schemat leczenia TAC w porównaniu z pacjentami z grupy FAC (39% w porównaniu z 45%), tj. bezwzględna różnica ryzyka zmniejszona o 6% (p = 0,0043).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowite przeżycie w 10-letniej obserwacji było istotnie dłuższe w grupie TAC w porównaniu z grupą FAC (76% w porównaniu z 69%), tj. bezwzględna różnica zgonu zmniejszona o 7% (p = 0,002). Ponieważ korzyść w przeżyciu bez nawrotu choroby (DFS) oraz całkowitym czasie przeżycia (OS) obserwowana u pacjentów z liczbą węzłów zajętych 4+ nie była istotna statystycznie, pozytywny współczynnik korzyści do ryzyka u pacjentów z liczbą zajętych węzłów 4+ leczonych schematem TAC nie został całkowicie wykazany w końcowej analizie. Ogólnie, wyniki badania wskazują na pozytywny współczynnik korzyści do ryzyka dla schematu TAC w porównaniu ze schemtem FAC. Podgrupy pacjentów leczonych schematem TAC analizowano zgodnie z prospektywnie określonymi głównymi czynnikami ryzyka:

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Przeżycie bez nawrotu choroby (DFS)	Całkowity czas przeżycia (OS)
Podgrupapacjentów	Liczbapacjentów	Współcz.ryzyka*	95%CI	p =	Współcz.ryzyka*	95%CI	p =
Liczba węzłów
zajętych
Całkowita	745	0,80	0,68-0,93	0,0043	0,74	0,61-0,90	0,0020
1-3	467	0,70	0,58-0,91	0,0047	0,62	0,46-0,82	0,0008
4+	278	0,87	0,70-1,09	0,2290	0,87	0,67-1,12	0,2746

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

* współczynnik ryzyka mniejszy niż 1 wskazuje, że schemat TAC związany jest z dłuższym czasem przeżycia bez objawów choroby oraz całkowitym czasem przeżycia w porównaniu ze schematem FAC. Pacjenci z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, którzy kwalifikują się do otrzymania chemioterapii (GEICAM 9805) Dane pochodzące z wieloośrodkowego, otwartego, randomizowanego badania potwierdzają korzyść z zastosowania produktu TAXOTERE w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, którzy kwalifikują się do otrzymania chemioterapii. 1060 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej TAXOTERE w dawce 75 mg/m 2 pc., podawanej 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc. (539 pacjentów w ramieniu TAC), lub doksorubicynę w dawce 50 mg/m 2 pc. podawanej po fluorouracylu w dawce 500 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

(521 pacjentów w ramieniu FAC) w leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, z wysokim ryzykiem nawrotu choroby według kryteriów klasyfikacji St. Gallen 1998 (wielkość guza > 2 cm i (lub) guz bez receptorów estrogenowych (ER) i progesteronowych (PR) i (lub) wysoki stopień złośliwości histologicznej/jądrowej guza (stopień 2. do 3.) i (lub) wiek pacjentów < 35 lat). Oba schematy leczenia były podawane co 3 tygodnie w 6 cyklach. TAXOTERE był podawany jako 1-godzinny wlew, wszystkie inne produkty lecznicze były podawane dożylnie w 1. dniu co trzy tygodnie. Pierwotna profilaktyka z zastosowaniem G -CSF stała się obowiązkowa w ramieniu TAC po randomizowaniu 230 pacjentów. Częstość występowania neutropenii, gorączki neutropeniczenej i zakażenia z neutropenią w stopniu 4. zmniejszyła się u pacjentów otrzymujących pierwotną profilaktykę G-CSF (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po ostatnim cyklu chemioterapii, pacjenci w obu ramionach badania, z dodatnią obecnością receptora dla estrogenu (ER+) i (lub) progesteronu (PgR+) w guzie, otrzymywali tamoksyfen w dawce 20 mg raz na dobę przez okres do 5 lat. Leczenie uzupełniające radioterapią było podawane zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w instytucjach uczestniczących w badaniu i zostało zastosowane u 57,3% pacjentów otrzymujących TAC i u 51,2% pacjentów otrzymujących FAC. Przeprowadzono główną i zaktualizowaną analizę. Analiza główna została wykonana, gdy okres obserwacji po zakończeniu leczenia dla wszystkich pacjentów wynosił więcej niż 5 lat (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 77 miesięcy). Zaktualizowana analiza została przeprowadzona, gdy okres obserwacji po zakończeniu leczenia dla wszystkich pacjentów (oprócz pacjentów, którzy doświadczyli okresu przeżycia bez nawrotu choroby lub przestali podlegać obserwacji) wyniósł 10 lat (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym punktem końcowym oceny skuteczności leczenia był okres przeżycia bez nawrotu choroby. Drugim punktem końcowym oceny skuteczności leczenia był całkowity czas przeżycia (OS). Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 77 miesięcy wykazno znamiennie dłuższe przeżycie bez nawrotu choroby w ramieniu TAC w porównaniu do ramienia FAC. U pacjentów leczonych schematem TAC stwierdzono zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 32% w porównaniu do pacjentów leczonych schematem FAC (współczynnik ryzyka = 0,68, 95% CI (0,49- 0,93), p = 0,01). Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 10 lat i 5 miesięcy, u pacjentów leczonych schematem TAC stwierdzono zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 16,5%, w porównaniu do pacjentów leczonych schematem FAC (współczynnik ryzyka = 0.84, 95% CI (0.65-1.08), p = 0.1646). Dane dotyczące przeżycia bez nawrotu choroby były nieistotne statystycznie, ale wykazywały dodatni trend w kierunku leczenia schematem TAC.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 77 miesięcy całkowity czas przeżycia (OS) był dłuższy w ramieniu TAC, u pacjentów leczonych schematem TAC ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 24%, w porównaniu z FAC (współczynnik ryzyka = 0,76; 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). Jednakże rozłożenie OS nie różniło się istotnie między dwiema grupami. Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 10 lat i 5 miesięcy, u pacjentów leczonych schematem TAC stwierdzono zmniejszenie ryzyka zgonu o 9%, w porównaniu do pacjentów leczonych schematem FAC (współczynnik ryzyka = 0.91, 95% CI (0.63-1.32)). Wskaźnik przeżycia wynosił 93,7% w ramieniu TAC i 91,4% w ramieniu FAC dla okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącego 8 lat oraz 91,3% w ramieniu TAC i 89% w ramieniu FAC dla okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącego 10 lat. Dodatni stosunek korzyści do ryzyka dla schematu TAC w porównaniu do schematu FAC nie zmienił się.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupy pacjentów leczonych schematem TAC, w analizie głównej przeanalizowano zgodnie z prospektywną oceną głównych czynników prognostycznych (dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 77 miesięcy) (patrz tabela poniżej): Analizy podgrupy – Badanie dotyczące leczenia uzupełniającego u pacjentów z rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych (Analiza zgodna z zamiarem leczenia)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa pacjentów	Liczba pacjentów wgrupie TAC	Przeżycie bez nawrotu choroby (DFS)
Współczynnikryzyka*	95% CI
Ogółem	539	0,68	0,49-0,93
1. kategoria wiekowa< 50 lat≥ 50 lat	260279	0,670,67	0,43-1,050,43-1,05
2. kategoria wiekowa< 35 lat≥ 35 lat	42497	0,310,73	0,11-0,890,52-1,01
Status receptorów hormonalnychNegatywny Pozytywny	195344	0,70,62	0,45-1,10,4-0,97
Rozmiar guza≤ 2 cm	285254	0,690,68	0,43-1,10,45-1,04
Stopień złośliwości histologicznej Stopień 1. (włączającstopień nieoszacowany) Stopień 2.	64216	0,790,77	0,24-2,60,46-1,3

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

> 2 cm

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stopień 3.	259	0,59	0,39-0,9
Status menopauzalnyPrzed menopauząPo menopauzie	285254	0,640,72	0,40-10,47-1,12

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

* współczynnik ryzyka (TAC/FAC) mniejszy niż 1 wskazuje, że schemat TAC jest związany z dłuższym czasem przeżycia bez nawrotu choroby w porównaniu ze schematem FAC. Przeprowadzone analizy podgrup badawczych dotyczące przeżycia bez nawrotu choroby u pacjentów spełniających kryteria wg klasyfikacji St. Gallen 2009 – (populacja ITT) zostały przedstawione poniżej:

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	TAC	FAC	Wspólczynnik ryzyka (TAC/FAC)
Podgrupy	(n=539)	(n=521)	(95% CI)	wartość p
Spełnia kryteria odnośnie wskazania do zastosowaniachemioterapiia
Nie	18/214	26/227	0,796	0,4593
	(8,4%)	(11,5%)	(0,434-1,459)
Tak	48/325	69/294	0,606	0,0072
	(14,8%)	(23,5%)	(0,42-0,877)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

TAC = docetaksel, doksorubicyna i cyklofosfamid FAC = 5-fluorouracyl, doksorubicyna i cyklofosfamid CI = przedział ufności; ER = receptor estrogenowy PR = receptor progesteronowy a guz bez receptora ER/PR lub guz III stopnia histologicznego lub wielkość guza > 5 cm Współczynnik ryzyka został oszacowany przy użyciu modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa z grupą leczoną jako czynnikiem. TAXOTERE w monoterapii Przeprowadzono dwa porównawcze badania randomizowane III fazy z udziałem pacjentów z rakiem piersi z przerzutami: 326 pacjentów po niepowodzeniu leczenia produktami alkilującymi i 392 pacjentów po niepowodzeniu leczenia antracyklinami. W badaniach tych docetaksel stosowany był w zalecanej dawce 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie. W grupie pacjentów po niepowodzeniu leczenia lekami alkilującymi, porównywano docetaksel z doksorubicyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Docetaksel powodował większy odsetek odpowiedzi na leczenie (odpowiednio 52% i 37%, p = 0,01) i krótszy czas do wystąpienia odpowiedzi na leczenie (odpowiednio 12 tygodni i 23 tygodnie, p = 0,007). Nie wpływał jednak na ogólny czas przeżycia (docetaksel – 15 miesięcy, doksorubicyna – 14 miesięcy, p = 0,38) ani na czas do wystąpienia progresji choroby w trakcie leczenia (docetaksel – 27 tygodni, doksorubicyna – 23 tygodnie, p = 0,54). Przerwano leczenie u trzech pacjentów (2%) otrzymujących docetaksel – z powodu zatrzymania płynów oraz u 15 pacjentów otrzymujących doksorubicynę (9%) – z powodu kardiotoksyczności (w tym trzy przypadki zakończone zgonem z powodu zastoinowej niewydolności serca). W grupie pacjentów po niepowodzeniu leczenia antracyklinami, porównywano skuteczność leczenia docetakselem z leczeniem skojarzonym mitomycyną C i winblastyną (stosowanymi w dawkach odpowiednio: 12 mg/m 2 pc. co 6 tygodni i 6 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej docetakselem zaobserwowano większy odsetek odpowiedzi na leczenie (który wynosił odpowiednio 33% i 12%, p < 0,0001), dłuższy czas do wystąpienia progresji choroby (wynosił odpowiednio 19 tygodni i 11 tygodni, p = 0,0004) oraz dłuższy ogólny czas przeżycia (wynosił odpowiednio 11 miesięcy i 9 miesięcy, p = 0,01). Podczas tych dwóch badań III fazy profil bezpieczeństwa stosowania docetakselu był zgodny z obserwowanym podczas badań II fazy (patrz punkt 4.8). Przeprowadzono wieloośrodkowe randomizowane, otwarte badanie III fazy, porównujące docetaksel w monoterapii z paklitakselem w leczeniu zaawansowanego raka piersi u pacjentów, których wcześniejsze leczenie zawierało antracyklinę. Całkowita liczba 449 pacjentów została włączona do grupy otrzymującej albo docetaksel w monoterapii w dawce 100 mg/m² pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, albo do grupy otrzymującej paklitaksel w dawce 175 mg/m² pc. w postaci wlewu trwającego 3 godziny.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Obydwa schematy leczenia podawano co 3 tygodnie. Nie wpływając na główny punkt końcowy, ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie (32% w porównaniu z 25%; p = 0,10), docetaksel wydłużał średni czas do wystąpienia progresji (24,6 tygodnia w porównaniu z 15,6 tygodnia; p < 0,01) i średni czas przeżycia (15,3 miesiąca w porównaniu z 12,7 miesiąca; p = 0,03). Więcej działań niepożądanych o stopniu nasilenia 3/4 obserwowano po stosowaniu docetakselu w monoterapii (55,4%) w porównaniu do paklitakselu (23,0%). TAXOTERE w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną Przeprowadzono jedno, duże randomizowane badanie III fazy, obejmujące 429 uprzednio nieleczonych pacjentek z chorobą przerzutową, którym podawano doksorubicynę w dawce 50 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z docetakselem w dawce 75 mg/m 2 pc. (grupa badana), w porównaniu z doksorubicyną podawaną w dawce 60 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cyklofosfamidem w dawce 600 mg/m 2 pc. (grupa kontrolna).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W obydwu grupach stosowano leczenie w cyklach, co 3 tygodnie.  Czas do wystąpienia progresji był dłuższy w grupie badanej w porównaniu z grupą kontrolną, p = 0,0138. Mediana czasu do wystąpienia progresji wynosiła odpowiednio 37,3 tygodnia (33,4 – 42,1; przedział ufności 95%) w grupie badanej oraz 31,9 tygodnia (27,4 – 36,0; przedział ufności 95%) w grupie kontrolnej.  Ogólny odsetek odpowiedzi był statystycznie znamiennie większy w grupie badanej niż w grupie kontrolnej, p = 0,009 i wynosił 59,3% (52,8 – 65,9; przedział ufności 95%) w grupie badanej oraz 46,5% (39,8 – 53,2; przedział ufności 95%) w grupie kontrolnej. W wyżej omawianym badaniu, stwierdzano większą częstość występowania w grupie badanej niż w grupie kontrolnej następujących działań niepożądanych: ciężka neutropenia (odpowiednio 90% i 68,6%), gorączka neutropeniczna (odpowiednio 33,3% i 10%), zakażenia (odpowiednio 8% i 2,4%), biegunka (odpowiednio 7,5% i 1,4%), astenia (odpowiednio 8,5% i 2,4%) i ból (odpowiednio 2,8% i 0%).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Z drugiej strony, w grupie kontrolnej w porównaniu z grupą badaną stwierdzano częstsze występowanie ciężkiej niedokrwistości (odpowiednio 15,8% i 8,5%) oraz częste występowanie ciężkiej kardiotoksyczności: zastoinowej niewydolności serca (odpowiednio 3,8% i 2,8%), zmniejszenie całkowitej wartości frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF, ang. Left Ventricular Ejection Fraction ) ≥ 20% (odpowiednio 13,1% i 6,1%) oraz zmniejszenie całkowitej wartości LVEF ≥ 30% (odpowiednio 6,2% i 1,1%). W grupie badanej wystąpił jeden zgon z powodu kardiotoksyczności (zastoinowa niewydolność serca), a w grupie kontrolnej zanotowano cztery zgony (u jednej pacjentki z powodu wstrząsu septycznego, a u trzech pacjentek z powodu zastoinowej niewydolności serca). W obu grupach, jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza Europejskiej Organizacji Naukowych Badań Terapii Chorób Nowotworowych (EORTC, ang.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

European Organization for Reseach into the Tratment of Cancer ) była porównywalna i nie zmieniała się w trakcie leczenia oraz w okresie obserwacji po zakończeniu leczenia. TAXOTERE w połączeniu z trastuzumabem Docetaksel w połączeniu z trastuzumabem badano u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, u których guz wykazywał nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. Stu osiemdziesięciu sześciu pacjentów przydzielono metodą randomizacji do grupy otrzymującej docetaksel (100 mg/m 2 pc.) z trastuzumabem lub bez; 60% pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie adjuwantowe z zastosowaniem antracyklin. Docetaksel z trastuzumabem wykazywał skuteczność, niezależnie od tego czy pacjenci otrzymywali wcześniej leczenie adjuwantowe antracyklinami, czy też nie stosowano tego leczenia. W badaniu tym wykorzystano jako główną metodę immunohistochemiczną (IHC), ukierunkowaną na wykazanie dodatniego stanu receptora HER2.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mniejszą część pacjentów badano techniką hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (FISH). U 87% pacjentów stwierdzono stan choroby określany jako ICH 3+, a u 95% pacjentów uczestniczących w badaniu – jako ICH 3+ i (lub) FISH dodatni. Dane na temat skuteczności podsumowano w poniższej tabeli:

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Docetaksel i trastuzumab1 n = 92	Docetaksel1 n = 94
Współczynnik odpowiedzi (CI 95%)	61%(50-71)	34%(25-45)
Mediana czasu trwania odpowiedzi (miesiące)(CI 95%)	11,4(9,2-15,0)	5,1(4,4-6,2)
Mediana TTP (miesiące)(CI 95%)	10,6(7,6-12,9)	5,7(5,0-6,5)
Mediana czasu przeżycia (miesiące) (CI 95%)	30,52 (26,8-nw)	22,12(17,6-28,9)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

TTP = czas wolny od progresji ( time to progression ): „nw” wskazuje, że nie można było wyznaczyć lub czas nie został jeszcze osiągnięty. 1. Pełna analiza ( intent-to-treat ) 2. Oszacowana mediana czasu przeżycia TAXOTERE w skojarzeniu z kapecytabiną Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne III fazy, w którym stosowano docetaksel w leczeniu skojarzonym z kapecytabiną w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia chemioterapią cytotoksyczną, włączając stosowanie antracyklin. W badaniu tym wybrano losowo 255 pacjentek do leczenia docetakselem (w dawce 75 mg/m 2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym co 3 tygodnie) i kapecytabiną (w dawce 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, z następującą po tym 1-tygodniową przerwą). Natomiast 256 pacjentek wybrano do grupy leczonej docetakselem w monoterapii (w dawce 100 mg/m 2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym co 3 tygodnie).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu przeżycia była dłuższa w grupie, w której stosowano docetaksel w skojarzeniu z kapecytabiną (p = 0,0126). Mediana czasu przeżycia wynosiła 442 dni (w grupie docetaksel + kapecytabina) w porównaniu z 352 dniami (w grupie docetaksel w monoterapii). Ogólny obiektywny odsetek odpowiedzi na leczenie (wg oceny badacza) w obu randomizowanych grupach wynosił odpowiednio 41,6% (w grupie otrzymującej docetaksel i kapecytabinę) i 29,7% (w grupie otrzymującej docetaksel w monoterapii); p = 0,0058. Czas do wystąpienia progresji choroby był dłuższy w grupie pacjentek leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną (p < 0,0001). Średni czas do wystąpienia progresji choroby wynosił 186 dni (w grupie docetaksel + kapecytabina) w porównaniu z 128 dniami (docetaksel w monoterapii). Niedrobnokomórkowy rak płuca Pacjenci uprzednio leczeni chemioterapią z radioterapią lub bez radioterapii W badaniu III fazy, u pacjentów uprzednio leczonych, oceniany czas do wystąpienia progresji wynosił odpowiednio 12,3 tygodni i 7 tygodni, a ogólny czas przeżycia był statystycznie znamiennie dłuższy w grupie osób otrzymujących docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

w porównaniu z grupą osób leczonych wg najlepszych uznanych standardów leczenia paliatywnego (BSC, ang. Best Supportive Care ). Odsetek czasu przeżycia po 1. roku był także znacząco dłuższy u pacjentów leczonych docetakselem (40%) w porównaniu z grupą leczoną wg BSC (16%). Zużycie leków przeciwbólowych z grupy morfiny (p < 0,01), leków przeciwbólowych niemorfinowych (p < 0,01), innych leków związanych z chorobą (p = 0,06) oraz stosowanie radioterapii (p < 0,01) było mniejsze w grupie pacjentów leczonych docetakselem w dawce 75 mg/m 2 pc. w porównaniu z grupą leczoną wg standardów BSC. Ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie u ocenianych pacjentów wynosił 6,8%, a średni czas trwania odpowiedzi na leczenie wynosił 26,1 tygodnia. Taxotere w skojarzeniu z pochodnymi platyny u pacjentów nieleczonych dotąd chemioterapią W badaniu III fazy spośród 1218 pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC, ang.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Non Small Cell Lung Cancer ) w stadium IIIB lub IV ze stanem ogólnym wg skali Karnofsky (KPS. ang. Karnofsky Performance Status ) wynoszącym 70% lub więcej, którzy nie otrzymywali dotąd chemioterapii w tym wskazaniu, wybrano chorych do dwóch grup. Pierwsza grupa otrzymywała docetaksel (T) w dawce 75 mg/m 2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym, po którym następnie podawano cisplatynę (Cis) w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30 – 60 min co 3 tygodnie lub docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6 mg/ml  min.) podawaną przez 30 – 60 min co 3 tygodnie. Druga grupa otrzymywała winorelbinę (V) w dawce 25 mg/m 2 pc. podawaną przez 6 – 10 min w dniach 1., 8., 15. i 22. cyklu, po której podawano cisplatynę w dawce 100 mg/m 2 pc. każdego pierwszego dnia cyklu leczenia powtarzanego co 4 tygodnie. Dane dotyczące czasu przeżycia, średniego czasu do wystąpienia progresji oraz odsetków odpowiedzi na leczenie przedstawia poniższa tabela:

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	TCis n = 408	VCisn = 404	Analiza statystyczna
Całkowity czas przeżycia(główny punkt końcowy):Mediana czasu przeżycia (miesiące) Roczny czas przeżycia (%) 2-letni czas przeżycia (%)	11,34621	10,14114	Współczynnik ryzyka: 1,12297,2% przedział ufności: 0,937; 1,342* Różnice w leczeniu: 5,4%95% przedział ufności: – 1,1; 12,0 Różnice w leczeniu: 6,2%95% przedział ufności: 0,2; 12,3
Mediana czasu do wystąpienia progresji (w tygodniach):	22,0	23,0	Współczynnik ryzyka: 1,03295% przedział ufności: 0,876; 1,216
Ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie (%):	31,6	24,5	Różnice w leczeniu: 7,1%95% przedział ufności: 0,7; 13,5

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

*: Właściwe przy wielokrotnych porównaniach i dostosowane do czynników stratyfikacyjnych w obrębie ocenianej grupy pacjentów (stadium choroby oraz obszar leczenia). Wtórne punkty końcowe obejmowały zmiany bólu, ogólnego oszacowania jakości życia (QoL, ang. Quality of Life ) i zostały ocenione za pomocą Euro QoL-5D, oceny objawów klinicznych w skali oceniającej objawy raka płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale ) oraz oceny stanu ogólnego wg skali Karnofsky (KPS). Wyniki te potwierdziły wyniki głównych punktów końcowych. Nie udowodniono równoważności, ani mniejszej skuteczności leczenia skojarzonego docetakselu z karboplatyną wobec leczenia referencyjnego VCis. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Bezpieczeństwo i skuteczność docetakselu w skojarzeniu z prednizonem i prednizolonem u pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oceniano w wieloośrodkowym randomizowanym badaniu III fazy (TAX 327).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem 1006 pacjentów z KPS ≥ 60 przydzielono losowo do grup o następujących schematach leczenia:  docetaksel 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie przez 10 cykli.  docetaksel 30 mg/m 2 pc. podawane co tydzień przez pierwsze 5 tygodni, w 6-tygodniowym cyklu, przez 5 cykli.  mitoksantron 12 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie przez 10 cykli. Wszystkie 3 schematy podawane były w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem podawanymi stale po 5 mg dwa razy na dobę. Przeżycie całkowite u pacjentów otrzymujących docetaksel co trzy tygodnie było znamiennie dłuższe w porównaniu z leczonymi mitoksantronem. Wydłużenie przeżycia obserwowane w ramieniu z docetakselem podawanym co tydzień nie było istotne statystycznie w porównaniu z ramieniem kontrolnym z mitoksantronem. Punkty końcowe badania dotyczące skuteczności w ramieniu z docetakselem w porównaniu z ramieniem kontrolnym streszczono w następującej tabeli:

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Docetakselco trzy tygodnie	Docetakselco tydzień	Mitoksantronco trzy tygodnie
Liczba pacjentówMediana czasu przeżycia (miesiące) 95% CIWspółczynnik ryzyka 95% CIwartość p†*	33518,9(17,0-21.2)0,761(0.619-0,936)0,0094	33417,4(15,7-19,0)0,912(0,747-1,113)0,3624	33716,5(14,4-18,6)—
Liczba pacjentówWspółczynnik odpowiedzi PSA** (%) 95% CIwartość p*	29145,4(39,5-51,3)0,0005	28247,9(41,9-53,9)< 0,0001	30031,7(26,4-37,3)-
Liczba pacjentówWspółczynnik odpowiedzi bólowej (%) 95% CIwartość p*	15334,6(27,1-42,4)0,0107	15431,2(24,0-39,1)0.0798	15721,7(15,5-28,9)-
Liczba pacjentów współczynnik odpowiedziwspółczynnik odpowiedzi ze strony guza wartość p*	14112,1(7,2-18,6)0,1112	1348,2(4,2-14,2)0,5853	1376,6(3,0-12,1)-

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

† Stratyfikowany test log-rank * Próg istotności statystycznej = 0,0175 ** PSA: antygen swoisty gruczołu krokowego Biorąc pod uwagę fakt, że docetaksel podawany co tydzień wykazywał nieznacznie lepszy profil bezpieczeństwa niż docetaksel podawany co 3 tygodnie, jest możliwe że niektórzy pacjenci mogą odnieść korzyść z leczenia docetakselem podawanym co tydzień. Nie obserwowano statystycznie istotnych różnic w ogólnej jakości życia pomiędzy badanymi grupami. Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Badanie STAMPEDE Bezpieczeństwo i skuteczność docetakselu podawanego jednocześnie ze standardowym leczeniem (ADT) u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka gruczołu krokowego hormonowrażliwego, oceniano w randomizowanym wieloośrodkowym, wieloramiennym, wieloetapowym badaniu (MAMS) z jednolitymi fazami II / III (STAMPEDE – MRC PR08).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem 1776 pacjentów płci męskiej zostało przydzielonych do ramion otrzymujących leczenie: • Standardowe leczenie + docetaksel 75 mg / m², podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli • Tylko standardowe leczenie Docetaksel podawano według schematu w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem 5 mg dwa razy na dobę w sposób ciągły. Wśród 1776 zrandomizowanych pacjentów 1086 (61%) miało przerzuty, 724 zrandomizowano do docetakselu w połączeniu ze standardową opieką, 362 otrzymało opiekę standardową jako jedyne postępowanie. U tych pacjentów z rakiem prostaty z przerzutami, mediana całkowitego czasu przeżycia była znacznie dłuższa w grupach leczonych docetakselem niż w grupie wyłącznie opieką standardową, z medianą całkowitego czasu przeżycia 19 miesięcy dłuższą po dodaniu docetakselu do standardowej opieki (HR = 0,76, 95 % CI = 0,62-0,92, p = 0,005).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności u pacjentów z rakiem prostaty z przerzutami w grupie otrzymującej docetaksel w porównaniu z grupą kontrolną podsumowano w poniższej tabeli: Skuteczność docetakselu w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz w ramieniu z opieką standardową w leczeniu pacjentów z hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (STAMPEDE)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Docetaksel + standard opieki	Standard opieki bez leku
Liczba pacjentów z rakiem prostaty	362	724
z przerzutami
Mediana całkowitego przeżycia	62	43
(miesiące)	51-73	40-48
95% CI
Skorygowany współczynnik	0.76
ryzyka	(0.62-0.92)
95% CI	0.005
a
Wartość p
Czas przeżycia bez niekorzystnych
b
zdarzeń
Mediana (miesiące)	20,4	12
95% CI	16,8-25,2	9,6-12
Skorygowany współczynnik	0,66
ryzyka	(0,57-0,76)
95% CI	< 0,001
a
Wartość p

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Wartość p obliczona na podstawie testu współczynnika wiarygodności i skorygowana dla wszystkich czynników stratyfikacji (z wyjątkiem centralnej i planowanej terapii hormonalnej) i stratyfikowana według okresu próbnego b Czas przeżycia bez niekorzystnych zdarzeń: czas od randomizacji do pierwszego dowodu co najmniej jednego z: progresja biochemiczna (zdefiniowana jako wzrost PSA o 50% powyżej najniższej wartości w ciągu 24 tygodni i powyżej 4 ng/ml i potwierdzona przez ponowne badanie lub leczenie); progresja choroby, w zakresie węzłów chłonnych lub odległe przerzuty; zdarzenie kostne; lub śmierć z powodu raka prostaty. Badanie CHAARTED Bezpieczeństwo i skuteczność docetakselu podawanego od początku leczenia przy pomocy supresji androgenowej (ADT) u pacjentów z hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oceniano w randomizowanym wieloośrodkowym badaniu fazy III (WYKRES). Łącznie 790 pacjentów płci męskiej przydzielono do 2 grup leczenia.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

• ADT + docetaksel 75 mg/m² podawany od początku ADT, podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli • monoterapia ADT Mediana całkowitego czasu przeżycia była istotnie dłuższa w grupie leczonej docetakselem niż w grupie przyjmującej jedynie ADT, a mediana całkowitego czasu przeżycia była o 13,6 miesiąca dłuższa po dodaniu docetakselu do ADT (współczynnik ryzyka (HR) = 0,61, 95% przedział ufności (CI) = 0,47-0,80, p = 0,0003). Wyniki skuteczności lub ramienia z docetakselem w porównaniu z ramieniem kontrolnym podsumowano w poniższej tabeli: Skuteczność docetakselu i ADT w leczeniu pacjentów z hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami(CHAARTED)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Docetaxel + ADT	ADT bez leku
Liczba pacjentów	397	393
Mediana całkowitego przeżycia (miesiące)
Wszyscy pacjenci	57,6	44,0
95% CI Skorygowany współczynnik ryzyka	49,1-72,8	34,4-49,1
	0,61	—
95% CI	(0,47-0,80)	—
aWartość p	0,0003	—
Przeżycie wolne od progresji
Mediana (miesiące)	19,8	11,6
95% CI	16,7-22,8	10,8-14,3
Skorygowany współczynnik ryzyka	0,60	—
95% CI	0,51-0,72	—
Wartość p*	P<0,0001	—
PSA odpowiedź** po 6 miesiącach – N(%)	127 (32,0)	77 (19,6)
a*Wartość p	<0,0001	—
PSA odpowiedź** po 6 miesiącach – N(%)	110 (27,7)	66 (16,8)
a*Wartość p	<0,0001	—
Czas do wystąpienia opornego na kastrację rakabgruczołu krokowego
Mediana (miesiące)	20,2	11,7
95% CI	(17,2-23,6)	(10,8-14,7)
Skorygowany współczynnik ryzyka	0,61	—
95% CI	(0,51-0,72)	—
a*Wartość p	<0,0001	—
cCzas do progresji klinicznej
Mediana (miesiące)	33,0	19,8
95% CI	(27,3-41,2)	(17,9-22,8)
Skorygowany współczynnik ryzyka	0,61	—
95% CI	(0,50-0,75)	—
a*Wartość p	<0,0001	—

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Zmienne czasu do zdarzenia: stratyfikowany test log-rank. Zmienne współczynnika odpowiedzi: dokładny test Fishera * Wartość p dla celów opisowych. ** Odpowiedź PSA: odpowiedź antygenu specyficznego dla prostaty: poziom PSA <0,2 ng/ml zmierzony w dwóch kolejnych pomiarach w odstępie co najmniej 4 tygodni. b Czas do wystąpienia raka gruczołu krokowego opornego na kastrację = czas od randomizacji do progresji PSA lub progresji klinicznej (tj. Zwiększenie objawowych przerzutów do kości, progresja według kryteriów oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych (RECIST) lub pogorszenie kliniczne z powodu raka według opinii Badacza), cokolwiek nastąpi pierwsze. c Czas do progresji klinicznej = czas od randomizacji do progresji klinicznej (tj. nasilenie objawów przerzutów do kości; progresja według RECIST; lub pogorszenie stanu klinicznego z powodu raka zgodnie z opinią badacza).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Gruczolakorak żołądka Przeprowadzono wieloośrodkowe randomizowane badanie kliniczne bez ślepej próby, którego celem było określenie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności docetakselu w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka okolicy wpustu żołądka, u pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii w terapii przerzutów. Ogółem 445 pacjentów ze wskaźnikiem KPS > 70 było leczonych albo docetakselem (T) (75 mg/m 2 pc.w pierwszej dobie) w skojarzeniu z cisplatyną (C) (75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie) oraz 5-fluorouracylem (F) (750 mg/m 2 pc. na dobę, przez 5 dni) lub cisplatyną (100 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie) i 5-fluorouracylem (1000 mg/m 2 pc. na dobę, przez 5 dni). Czas trwania leczenia wynosił 3 tygodnie w grupie TCF oraz 4 tygodnie w grupie CF. Średnia liczba cykli podawanych pacjentowi wynosiła 6 (zakres od 1 do 16) w grupie TCF w porównaniu z 4 (zakres od 1 do 12) w grupie CF.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podstawowym punktem końcowym był czas do wystąpienia progresji (ang. time to progression, TTP). Zmniejszenie ryzyka progresji wynosiło 32,1% i było związane ze znamiennie dłuższym TTP (p = 0,0004) na korzyść grupy TCF. Całkowite przeżycie również było znamiennie dłuższe (p = 0,0201) na korzyść grupy TCF, ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 22,7%. Poniższa tabela przedstawia wyniki skuteczności leczenia: Skuteczność docetakselu w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem żołądka

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	TCFn = 221	CFn = 224
Mediana TTP (miesiące)	5,6	3,7
(95% CI)	(4,86-5.91)	(3,45-4,47)
Współczynnik ryzyka	1,473
(95% CI)	(1,189-1,825)
*wartość p	0,0004
Mediana czasu przeżycia (miesiące)	9,2	8,6
(95% CI)	(8,38-10.58)	(7,16-9,46)
Wskaźnik szacunkowy dla okresu 2 lat (%)	18,4	8,8
Współczynnik ryzyka	1,293
(95% CI)	(1,041-1,606)
* wartość p	0,0201
Ogólny wskaźnik odpowiedzi (CR+PR) (%)	36,7	25,4
wartość p	0,0106
Wpływ na progresję choroby jako najlepszy ogólny wskaźnik odpowiedzi (%)	16,7	25,9

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

*Nie stratyfikowany test log-rank CI oznacza przedział ufności (ang. confidence interval ). Analizy w podgrupach, z uwzględnieniem wieku, płci i rasy wykazywały stale przewagę grupy TCF nad grupą CF. Uaktualnienie analizy przeżycia przeprowadzono po okresie obserwacji, którego średni czas wynosił 41,6 miesiąca. Nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy, jednakże wyniki były stale bardziej korzystne w grupie TCF. W okresie od 18 do 30 miesięcy obserwacji schemat TCF był jednoznacznie bardziej skuteczny od schematu CF. Ogólnie, wyniki dotyczące jakości życia (QoL) oraz korzyści klinicznych stale wskazywały na przewagę schematu TCF. U pacjentów leczonych schematem TCF uzyskano dłuższy czas do pogorszenia ogólnego stanu zdrowia o 5% w skali kwestionariusza QLQ-C30 (p = 0,0121) oraz dłuższy okres do ostatecznego pogorszenia wskaźnika sprawności Karnofsky’ego (p = 0,0088) w porównaniu z pacjentami leczonymi schematem CF.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rak głowy i szyi  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi określano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy bez ślepej próby (TAX 323). W badaniu tym, 358 pacjentów z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi oraz wskaźnikiem czynnościowym według WHO, wynoszącym 0 lub 1, randomizowano do jednego z dwóch ramion leczenia. Pacjentom w ramieniu docetakselu podawano docetaksel (T) w dawce 75 mg/m 2 pc., a następnie cisplatynę (P) w dawce 75 mg/m 2 pc. i kolejno 5-fluorouracyl (F) w dawce 750 mg/m 2 pc. na dobę w ciągłym wlewie trwającym 5 dni. Ten schemat leczenia podawano co trzy tygodnie, przez cztery cykle, w przypadkach występowania co najmniej małej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie wielkości guza mierzonego w dwóch wymiarach o ≥ 25%) po dwóch cyklach.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Na zakończenie chemioterapii, po okresie przerwy w leczeniu wynoszącym minimalnie 4 tygodnie i maksymalnie 7 tygodni, pacjenci bez progresji choroby otrzymywali radioterapię zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w poszczególnych zakładach medycznych, przez okres 7 tygodni (schemat TPF/RT). Pacjenci w ramieniu porównawczym przyjmowali cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m 2 pc. i kolejno 5- fluorouracyl (F) w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę przez 5 dni (schemat PF). Leki w tym schemacie podawano co trzy tygodnie, przez 4 cykle, w przypadkach wystąpienia co najmniej jednego przypadku mniej wyraźnej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie wymiaru guza zmierzonego w dwóch wymiarach o ≥ 25 %) zaobserwowane po 2 cyklach. Na zakończenie chemioterapii po okresie przerwy, wynoszącym od 4 tygodni do maksymalnie 7 tygodni, pacjenci, u których nie wystąpiła progresja, otrzymywali przez 7 tygodni radioterapię (RT), zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym zakładzie opieki medycznej (PF/RT).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie miejscowe w postaci napromieniania stosowano z użyciem frakcjonowania konwencjonalnego (1,8 Gy – 2,0 Gy raz na dobę, przez 5 dni w tygodniu, z dawką całkowitą 66-70 Gy) albo w postaci schematów napromieniania przyspieszonych i (lub) hyperfrakcjonowanych (dwa razy na dobę, z minimalnym okresem między frakcjami, wynoszącym 6 godzin, przez 5 dni w tygodniu). Ogólna zalecana dawka w schematach przyspieszonych wynosiła 70 Gy, a w schematach hyperfrakcjonowanych 74 Gy. Operacyjne wycięcie guza jest dozwolone po chemioterapii, przed lub po radioterapii. Pacjenci w grupie leczonej schematem TPF otrzymywali profilaktycznie antybiotyk cyprofloksacynę w dawce 500 mg podawaną doustnie, albo inny odpowiedni antybiotyk, dwa razy na dobę, przez 10 dni, zaczynając od 5. dnia w każdym cyklu. Podstawowym punktem końcowym w tym badaniu było przeżycie bez progresji (PFS, ang. progression-free survival ).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Było ono statystycznie znamiennie dłuższe w grupie pacjentów otrzymujących schemat leczenia TPF w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących schemat PF, p = 0,0042 (mediana PFS odpowiednio: 11,4 w porównaniu z 8,3 miesiąca). Mediana ogólnego okresu obserwacji wynosiła 33,7 miesiąca. Mediana ogólnego przeżycia (ang. overall survival, OS) była także znamiennie większa w grupie TPF w porównaniu z grupą PF (mediana OS wynosiła odpowiednio: 18,6 w porównaniu z 14,5 miesiąca). Stwierdzono zmniejszenie ryzyka zgonu o 28% (p = 0,0128). W poniższej tabeli przedstawiono wyniki skuteczności leczenia: Skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym rakiem głowy i szyi (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Docetaksel +cisplatyna + 5-FU n = 177	Cisplatyna + 5-FUn = 181
Mediana przeżycia bez progresji (miesiące)	11,4	8,3
(95% CI)	(10,1-14,0)	(7,4-9,1)
Skorygowany współczynnik ryzyka	0,70
(95% CI)	(0,55-0,89)
* wartość p	0,0042
Mediana czasu przeżycia (miesiące)	18,6	14,5
(95% CI)	(15,7-24,0)	(11,6-18,7)
Współczynnik ryzyka	0,72
(95% CI)	(0,56-0,93)
** wartość p	0,0128
Najlepsza całkowita odpowiedź na chemioterapię (%)	67,8	53,6
(95% CI)	(60,4-74,6)	(46,0-61,0)
*** wartość p	0,006

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Najlepsza całkowita odpowiedź na badany schemat
leczenia [chemioterapia +/- radioterapia] (%)	72,3	58,6
(95% CI)	(65,1-78,8)	(51,0-65,8)
*** wartość p	0,006
Mediana czasu trwania odpowiedzi na	n=128	n=106
chemioterapię  radioterapię (miesiące)	15,7	11,7
(95% CI)	(13,4-24,6)	(10,2-17,4)
Współczynnik ryzyka	0,72
(95% CI)	(0,52-0,99)
** wartość p	0,0457

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka poniżej 1 oznacza przewagę schematu docetakselu + cisplatyna + 5-FU *Model Coxa (z uwzględnieniem poprawek na lokalizację guza pierwotnego, stadia kliniczne T i N oraz PSWHO) **Test log-rank ***Test chi kwadrat Parametry dotyczące jakości życia Pacjenci leczeni schematem TPF zgłaszali znamienne statystycznie mniejsze pogorszenie stopnia Ogólnego Wskaźnika Zdrowia (ang. Global health score ) w porównaniu z pacjentami leczonymi schematem PF (p = 0,01; przy ocenie stosowano skalę kwestionariusza EORTC QLQ-C30). Parametry dotyczące korzyści klinicznych W grupie pacjentów leczonych schematem TPF stwierdzono lepsze wyniki leczenia w porównaniu z grupą leczona schematem PF w oparciu o skalę sprawności czynnościowej obejmujące podskale dotyczące głowy i szyi (PSS-HN, ang. performance status scale for head and neck ) przeznaczone do pomiaru, czy mowa pacjenta jest zrozumiała, czy może jeść w miejscu publicznym oraz czy może stosować zwykłą dietę.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do wystąpienia pierwszego pogorszenia w skali sprawności czynnościowej według WHO była znamiennie dłuższa w grupie TPF w porównaniu z grupą PF. W obu grupach stwierdzono poprawę wskaźnika nasilenia bólu podczas leczenia, co wskazuje na skuteczne łagodzenie bólu.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX324) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (SCCHN) określano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu III fazy bez ślepej próby (TAX324). W badaniu tym wzięło udział 501 pacjentów z miejscowo zaawansowanym SCCHN oraz wskaźnikiem czynnościowym według WHO wynoszącym 0 lub 1. Populacja badana obejmowała pacjentów z guzem, który nie nadawał się do wycięcia, pacjentów z małym prawdopodobieństwem wyleczenia operacyjnego i pacjentów, u których zamierzano zachować narząd.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dotyczyła wyłącznie punktów końcowych w zakresie przeżycia i nie badano powodzenia leczenia pod względem zachowania narządu. Pacjentów randomizowano do jednego z dwóch ramion. Pacjentom w ramieniu docetakselu podawano docetaksel (T) w dawce 75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym, w pierwszej dobie, a następnie cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym trwającym od 30 minut do trzech godzin. Kolejno podawano 5- fluorouracyl (F) w postaci ciągłego wlewu dożylnego w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od pierwszej do czwartej doby. Cykle powtarzano co trzy tygodnie, przez 3 cykle. Wszystkim pacjentom, u których nie występowała progresja choroby, podawano chemioradioterapię (CRT) według protokołu (TPF/CRT). Pacjenci w ramieniu porównawczym przyjmowali cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym trwającym od 30 minut do trzech godzin, w pierwszej dobie.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kolejno podawano 5-fluorouracyl (F) w postaci ciągłego wlewu dożylnego w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od pierwszej do piątej doby. Cykle powtarzano co trzy tygodnie, przez 3 cykle. Wszystkim pacjentom, u których nie występowała progresja choroby, podawano chemioradioterapię (CRT) według protokołu (PF/CRT). Pacjentom w obu ramionach leczenia podawano schemat CRT przez 7 tygodni, a następnie chemioterapię indukcyjną, z minimalnym odstępem 3 tygodni i nie później niż 8 tygodni po rozpoczęciu ostatniego cyklu (od 22 do 56 doby ostatniego cyklu). Podczas radioterapii, karboplatynę (AUC 1,5) podawano raz na tydzień, we wlewie dożylnym trwającym jedną godzinę, do maksymalnie 7 dawek. Do radioterapii stosowano aparaturę megawoltową, z użyciem frakcji raz na dobę (2 Gy na dobę, 5 dni w tygodniu, przez 7 tygodni; dawka całkowita 70 – 72 Gy). Leczenie pierwotnej lokalizacji nowotworu głowy i (lub) szyi można rozważyć w dowolnym czasie po zakończeniu CRT.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci w ramieniu przyjmującym docetaksel przyjmowali antybiotyki profilaktycznie. Podstawowy punkt końcowy dotyczący skuteczności, stosowany w tym badaniu, ogólne przeżycie (ang. overall survival, OS) było znamiennie większe (test log-rank, p = 0,0058) w grupie przyjmującej docetaksel, w porównaniu do grupy PF (mediana OS: odpowiednio, 70,6 w porównaniu z 30,1 miesiąca), ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 30% w porównaniu do schematu PF (współczynnik ryzyka [ang. hazard ratio, HR] = 0,70; 95% przedział ufności [ang. confidence interval, CI] = 0,54 do 0,90) z ogólną medianą okresu dalszej obserwacji wynoszącą 41,9 miesiąca. Drugorzędowy punkt końcowy, przeżycie bez progresji (ang. progression free survival, PFS) wykazał zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu u 29% oraz poprawę mediany przeżycia bez progresji o 22 miesiące (35,5 miesiąca w ramieniu TPF oraz 13,1 miesiąca w ramieniu PF).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica była statystycznie znamienna, współczynnik ryzyka wyniósł 0,71; 95% CI 0,56 – 0,90; test log-rank p = 0,004. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli poniżej: Skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Docetaksel + cisplatyna+ 5-fluorouracyl n = 255	Cisplatyna+ 5-fluorouracyl n = 246
Mediana całkowitego czasu przeżycia	70,6	30,1
(miesiące)	(49,0-ND)	(20,9-51,5)
(95% CI)
Współczynnik ryzyka:	0,70
(95% CI)	(0,54 – 0,90)
*wartość p	0,0058
Mediana przeżycia bez progresji (miesiące)	35,5	13,1
(95% CI)	(19,3 – ND)	(10,6 – 20,2)
Współczynnik ryzyka:	0,71
(95% CI)	(0,56 – 0,90)
**wartość p	0,004
Najlepsza całkowita odpowiedź (CR + PR)	71,8	64,2
na chemioterapię (%)	(65,8 – 77,2)	(57,9 – 70,2)
(95% CI)
***wartość p	0,070
Najlepsza całkowita odpowiedź (CR + PR)	76,5	71,5
na badany schemat leczenia [chemioterapia ±	(70,8 – 81,5)	(65,5 – 77,1)
chemioradioterapia] (%)
(95% CI)
***wartość p	0,209

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka poniżej 1 oznacza przewagę schematu docetaksel + cisplatyna + fluorouracyl *nieskorygowany test log-rank **nieskorygowany test log-rank, bez korekty na wielokrotne porównania ***test chi-kwadrat, bez korekty na wielokrotne porównania ND – nie dotyczy CI – przedział ufności (ang. confidence interval ) Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego TAXOTERE we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuca, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, z wyłączeniem mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetykę docetakselu oceniano w badaniach I fazy, w których pacjentom z rakiem podawano lek w dawce 20-115 mg/m 2 pc. Profil kinetyczny docetakselu nie zależy od wielkości dawki i odpowiada farmakodynamicznemu modelowi trójkompartmentowemu z okresami półtrwania w fazach  ,  i  (końcowej) wynoszącymi odpowiednio 4 min, 36 min i pomiędzy 11,1 godziny a 17,5 godziny, w przypadku pobrania próbek do 24 godzin. W dodatkowym badaniu oceniającym farmakokinetykę docetakselu w podobnych dawkach (75 – 100 mg/m 2 ), ale w dłuższym przedziale czasowym (ponad 22 dni), stwierdzono dłuższy średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminiacji wynoszący pomiędzy 91 a 120 godzin. Długi okres trwania fazy późnej wynika częściowo ze względnie powolnego uwalniania docetakselu z kompartmentu obwodowego. Dystrybucja Po podaniu dawki 100 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakokinetyczne

w 1-godzinnym wlewie dożylnym średnie maksymalne stężenie w surowicy wynosiło 3,7  g/ml, a wartość AUC – 4,6 h  g/ml. Klirens całkowity wynosił średnio 21 l/h/m 2 pc., a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym – średnio 113 l. Różnice wartości klirensu całkowitego leku między poszczególnymi pacjentami wynosiły około 50%. Docetaksel wiąże się w ponad 95% z białkami osocza. Eliminacja U trzech pacjentów z rakiem przeprowadzono badania stosując docetaksel znakowany węglem 14 C. Docetaksel był metabolizowany z udziałem cytochromu P-450 poprzez utlenianie tert-butylowych grup estrowych, a następnie w ciągu 7 dni wydalany, zarówno w moczu, jak i z kałem. W moczu i w kale wykrywano odpowiednio 6% i 75% radioaktywności. Około 80% substancji radioaktywnej stwierdzonej w kale zostało wydalone w ciągu pierwszych 48 godzin w postaci nieaktywnych metabolitów (jednego głównego i trzech innych) oraz w bardzo małych ilościach w postaci niezmienionego produktu leczniczego.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Specjalne grupy pacjentów Wiek i płeć Analiza populacyjna farmakokinetyki docetakselu została przeprowadzona w grupie 577 pacjentów. Uzyskane w tej grupie badanych parametry farmakokinetyczne, były bardzo zbliżone do parametrów uzyskanych w czasie badań I fazy. Wiek i płeć pacjentów nie miały wpływu na farmakokinetykę docetakselu. Zaburzenia czynności wątroby U niewielkiej liczby pacjentów (n = 23), u których wyniki badań biochemicznych wskazywały na niewielką lub umiarkowaną niewydolność wątroby (AlAT i AspAT ≥ 1,5-krotnej wartości górnej granicy normy i fosfataza zasadowa ≥ 2,5- krotnej wartości górnej granicy normy), klirens całkowity leku był zmniejszony średnio o 27% (patrz punkt 4.2). Zatrzymanie płynów Klirens docetakselu nie różnił się u pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zatrzymaniem płynów. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zatrzymaniem płynów.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Leczenie skojarzone Doksorubicyna W przypadku stosowania docetakselu w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną, docetaksel nie wpływał na klirens doksorubicyny oraz na stężenie doksorubicynolu (metabolitu doksorubicyny) w surowicy. Jednoczesne stosowanie docetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie wpływa na farmakokinetykę podawanych leków. Kapecytabina Badanie I fazy, w którym oceniano wpływ kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu i wpływ docetakselu na farmakokinetykę kapecytabiny, nie wykazało wpływu kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu (C max i AUC) oraz wpływu docetakselu na farmakokinetykę istotnego metabolitu kapecytabiny 5’-DFUR. Cisplatyna Klirens docetakselu w leczeniu skojarzonym z cisplatyną był podobny do obserwowanego w monoterapii. Profil farmakokinetyczny cisplatyny podawanej zaraz po wlewie dożylnym docetakselu jest podobny do obserwowanego podczas stosowania samej cisplatyny.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Cisplatyna i 5-fluorouracyl Podczas jednoczesnego podawania docetakselu, cisplatyny i 5-fluorouracylu w grupie 12 pacjentów z guzami litymi nie stwierdzono zmiany właściwości farmakokinetycznych poszczególnych produktów leczniczych. Prednizon i deksametazon U 42 pacjentów badano wpływ prednizonu na farmakokinetykę docetakselu, podawanego ze standardową premedykacją deksametazonem. Prednizon Nie obserwowano wpływu prednizonu na farmakokinetykę docetakselu.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego rakotwórczego działania docetakselu. Docetaksel wykazywał in vitro działanie genotoksyczne w mechanizmie aneugenicznym w testach: mikrojąderkowym i aberracji chromosomowej w komórkach CHO-K1 i w badaniach in vivo w teście mikrojąderkowym u myszy. Jednakże nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa ani w badaniu mutacji genowej CHO/HGPRT. Wyniki uzyskane w tych badaniach są spójne z aktywnością farmakologiczną docetakselu. Niepożądane działania na jądra, obserwowane w badaniach toksyczności na gryzoniach sugerują, że docetaksel może zaburzać płodność u mężczyzn.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Polisorbat 80 Etanol bezwodny Kwas cytrynowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Fiolka nieotwarta 3 lata Fiolka po otwarciu Każda fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użytku i należy ją zużyć natychmiast po otwarciu. Jeśli fiolka nie zostanie zużyta natychmiast po otwarciu, za czas oraz warunki przechowywania odpowiada użytkownik. Po dodaniu do worka z płynem infuzyjnym Z mikrobiologicznego punktu widzenia, odtworzenie i (lub) rozcieńczenie produktu leczniczego należy wykonywać w kontrolowanych i aseptycznych warunkach a produkt leczniczy należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. W przeciwnym wypadku użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dane farmaceutyczne

Po dodaniu jak zalecono do worka z płynem infuzyjnym, roztwór docetakselu do infuzji przechowywany w temperaturze poniżej 25°C jest stabilny przez 6 godzin. Należy go zużyć w ciagu 6 godzin (włączając czas trwania wlewu dożylnego wynoszący 1 godzinę). Ponadto, wykazano stabilność fizyczną i chemiczną gotowego roztworu do infuzji przygotowanego według zaleceń, w workach infuzyjnych innych niż wykonane z PVC, przez okres do 48 godzin podczas przechowywania w temperaturze od 2°C do 8°C. Docetaksel w postaci roztworu do infuzji jest roztworem przesyconym i z czasem może krystalizować. Jeśli pojawią się kryształy, roztworu nie wolno używać i należy go usunąć. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25  C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o objętości 15 ml z przezroczystego szkła typu I z aluminiowym pierścieniem uszczelniającym koloru niebieskiego i plastikowym zdejmowanym wieczkiem koloru niebieskiego, zawierająca 8 ml koncentratu. Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania TAXOTERE jest lekiem przeciwnowotworowym i – podobnie jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych substancji – należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z nim i przygotowywania jego roztworów. Zaleca się używanie rękawiczek. W przypadku, gdy dojdzie do kontaktu ze skórą koncentratu TAXOTERE lub roztworu do infuzji, zanieczyszczone miejsce należy natychmiast dokładnie umyć dużą ilością wody z mydłem. W przypadku kontaktu z błoną śluzową, miejsce zanieczyszczone należy natychmiast dokładnie zmyć wodą.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dane farmaceutyczne

Przygotowanie roztworu do stosowania dożylnego Przygotowanie roztworu do infuzji Produktu leczniczego (TAXOTERE 160 mg/8 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, zawierającego tylko 1 fiolkę) NIE STOSOWAĆ z innymi produktami zawierającymi docetaksel w 2 fiolkach (koncentrat i rozpuszczalnik). TAXOTERE 160 mg/8 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji NIE wymaga wcześniejszego rozcieńczenia rozpuszczalnikiem i jest gotowy do dodania do roztworu do infuzji. Każda fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użytku i należy ją zużyć natychmiast po otwarciu. Jeśli fiolki są przechowywane w obniżonej temperaturze, potrzebną liczbę opakowań TAXOTERE koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy na 5 minut przed użyciem umieścić w temperaturze poniżej 25°C. Do uzyskania wymaganej dawki dla pacjenta może być potrzebna więcej niż jedna fiolka produktu TAXOTERE koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dane farmaceutyczne

Odpowiednią ilość TAXOTERE koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy pobrać w warunkach aseptycznych przy użyciu skalowanej strzykawki z igłą 21G. Stężenie docetakselu w fiolce TAXOTERE 160 mg/8 ml wynosi 20 mg/ml. Odpowiednią objętość TAXOTERE koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy wstrzyknąć jako pojedyncze wstrzyknięcie (metoda jednego strzału) do worka lub butelki z płynem infuzyjnym zawierających 250 ml 5% roztworu glukozy lub 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do infuzji. W razie konieczności podania dawki większej niż 190 mg docetakselu, należy stosować większą objętość płynu infuzyjnego tak, aby stężenie docetakselu nie było większe niż 0,74 mg/ml. Worek lub butelkę z płynem infuzyjnym należy mieszać ręcznie ruchem obrotowym. Roztwór do infuzji w worku należy zużyć w ciągu 6 godzin w temperaturze poniżej 25ºC, włączając 1 godzinę przeznaczoną na podanie pacjentowi wlewu dożylnego.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dane farmaceutyczne

Podobnie jak w przypadku wszystkich produktów przeznaczonych do podawania pozajelitowego, roztwór do infuzji produktu TAXOTERE należy przed zastosowaniem obejrzeć – roztwory zawierające osad należy usunąć. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TAXOTERE 20 mg/1 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg docetakselu w postaci trójwodzianu. Jedna fiolka z 1 ml koncentratu zawiera 20 mg docetakselu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda fiolka z koncentratem zawiera 0,5 ml etanolu bezwodnego (395 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Koncentrat jest roztworem o barwie jasnożółtej do brązowożółtej.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi TAXOTERE w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z:  operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych  operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). TAXOTERE w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio leków cytotoksycznych w tym wskazaniu. TAXOTERE w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanych leków cytotoksycznych.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny lub lek alkilujący. TAXOTERE w połączeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. TAXOTERE w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny. Niedrobnokomórkowy rak płuc TAXOTERE jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii TAXOTERE w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio chemioterapii w tym wskazaniu.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

Rak gruczołu krokowego TAXOTERE w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. TAXOTERE w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej ( ang. androgen-deprivation therapy , ADT), z prednizonem lub prednizolonem lub bez niego, jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony z przerzutami. Gruczolakorak żołądka TAXOTERE w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów. Rak głowy i szyi TAXOTERE w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Dawkowanie: W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi o ile nie ma przeciwwskazań (patrz punkt 4.4), może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego kortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg dwa razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu. W przypadku opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli równocześnie podawane są prednizon lub prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest doustny deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci jednogodzinnego wlewu, raz na trzy tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc, co 3 tygodnie, przez 6 cykli (schemat leczenia TAC) (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. w monoterapii. W leczeniu pierwszego rzutu, docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m 2 pc.). W połączeniu z trastuzumabem, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. W badaniach głównych po pierwszej dawce trastuzumabu podawano następnego dnia pierwszy wlew docetakselu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz: charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. W skojarzeniu z kapecytabiną, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie, jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

dwa razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy. W celu obliczenia dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała – patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. jednocześnie z cisplatyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30-60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu poprzednio stosowanej chemioterapii produktami platyny, zalecana dawka to 75 mg/m 2 pc. docetakselu w monoterapii. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu, dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizon lub prednizolon 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Lek podaje się w postaci wlewu, trwającego 1 godzinę. Następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego od 1 do 3 godzin (oba leki podaje się wyłącznie w 1. dobie). W kolejnych dniach podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m 2 pc., w postaci ciągłego wlewu, trwającego 24 godziny, przez 5 dni. Pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu wlewu cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co trzy tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację, obejmującą leki przeciwwymiotne oraz być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). Rak głowy i szyi Pacjenci muszą otrzymać leki przeciwwymiotne jako premedykację. Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). Wskazane jest profilaktyczne stosowanie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 otrzymywali profilaktycznie antybiotyki.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

na dobę, przez pięć dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nie nadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od pierwszej do czwartej doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Zmiany dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Dostosowanie dawki w trakcie leczenia: Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofilów wynosi ≥ 1500 komórek/mm 3 . U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, z liczbą neutrofilów < 500 komórek/mm 3 przez okres dłuższy niż jeden tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m 2 pc. do 75 mg/m 2 pc. i (lub) z 75 mg/m 2 pc. do 60 mg/m 2 pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki leku do 60 mg/m 2 pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające w raku piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi, należy rozważyć pierwotną profilaktykę z zastosowaniem G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których występowało zapalenie jamy ustnej w stopniu 3. lub 4. należy zmniejszyć dawkę leku do 60 mg/m 2 pc. W skojarzeniu z cisplatyną U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła < 25 000 komórek/mm 3 , lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, lub u pacjentów z ciężką niehematologiczną toksycznością w późniejszych cyklach, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę leku do 65 mg/m 2 pc. Dostosowanie dawki cisplatyny-patrz odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną  Modyfikacja dawki kapecytabiny – patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę.  U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

stopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi.  U pacjentów, u których wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m 2 pc.  W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz: charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem W razie wystąpienia neutropenii z gorączką, przedłużającej się neutropenii albo zakażenia z neutropenią, pomimo podawania G-CSF, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Gdyby pojawiały się kolejne epizody neutropenii z powikłaniami, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 60 do 45 mg/m 2 pc. W razie stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. W następnych cyklach nie należy pacjentom podawać docetakselu do czasu, aż liczba neutrofilów nie zwiększy się do > 1500 komórek/mm 3 i płytek do > 100 000 komórek/mm 3 . W razie utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy, należy całkowicie zakończyć stosowanie docetakselu (patrz punkt 4.4). Poniższa tabela przedstawia zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU):

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Objawy toksyczności	Dostosowanie dawki
Biegunka 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Biegunka 4. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać terapię.
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Zapalenie jamyustnej/zapalenie błony śluzowej 4. stopnia	Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu patrz charakterystyki tych produktów leczniczych. W głównych badaniach klinicznych SCCHN, u pacjentów z neutropenią z powikłaniami (w tym neutropenią utrzymującą się długo, z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem), zaleca się stosowanie G-CSF w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dobach 6 – 15), we wszystkich kolejnych cyklach. Specjalne grupy pacjentów: Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej [AlAT i (lub) AspAT] w surowicy krwi > 1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy > 2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy > GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) > 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej > 6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i lek należy stosować ściśle zgodnie z zaleceniem. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) > 1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej > 2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny > GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego TAXOTERE w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do poniżej 18 lat. Stosowanie produktu leczniczego TAXOTERE u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych wynika, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz: charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Sposób podawania Instrukcja przygotowania i podania produktu, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z liczbą neutrofilów < 1 500 komórek/mm 3 oznaczoną przed rozpoczęciem podawania leku. Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku raka piersi i niedrobnokomórkowego raka płuc, premedykacja składająca się z kortykosteroidów o ile nie są przeciwwskazane, np. deksametazon w dawce 16 mg/dobę (dawka 8 mg 2 razy na dobę) podawany doustnie przez 3 dni zaczynając od 1 dnia poprzedzającego podanie docetakselu, może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zatrzymania płynów w organizmie oraz nasilenie reakcji nadwrażliwości. W przypadku raka gruczołu krokowego premedykację stanowi doustne podanie 8 mg deksametazonu, 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.2). Układ krwiotwórczy Neutropenia jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym po podaniu docetakselu. Najmniejsza liczba neutrofilów występowała po około 7 dniach od rozpoczęcia leczenia, ale okres ten może być krótszy u pacjentów uprzednio intensywnie leczonych chemioterapią.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia docetakselem zaleca się częste wykonywanie badania morfologii krwi. Kolejnego cyklu leczenia docetakselem nie należy stosować, dopóki liczba neutrofilów nie osiągnie wartości ≥ 1 500 komórek/mm 3 (patrz punkt 4.2). W przypadku ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm 3 przez 7 dni lub dłużej) podczas leczenia docetakselem zalecane jest zmniejszenie dawki leku w kolejnych cyklach leczenia lub rozpoczęcie odpowiedniego leczenia objawowego (patrz punkt 4.2). Częstość występowania gorączki neutropenicznej i zakażenia z neutropenią była mniejsza wśród pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem, w sytuacji, gdy podawano im profilaktycznie G-CSF. Pacjenci leczeni docetakselem z cisplatyną i 5-fluorouracylem (ang. TCF) powinni otrzymywać profilaktycznie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka neutropenii z powikłaniami (gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci otrzymujący schemat leczenia TCF powinni być ściśle monitorowani (patrz punkty 4.2 i 4.8). U pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC), częstość występowania gorączki neutropenicznej i (lub) zakażenia z neutropenią była mniejsza, gdy pacjenci otrzymywali pierwotną profilaktykę z zastosowaniem G-CSF. U pacjentów z rakiem piersi otrzymujących leczenie uzupełniające schematem TAC należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka neutropenii z powikłaniami (gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią). Pacjenci otrzymujący schemat leczenia TAC powinni być ściśle monitorowani (patrz punkty 4.2 i 4.8). Reakcje żołądkowo-jelitowe Zalecane jest zachowanie ostrożności u pacjentów z neutropenią, zwłaszcza w związku z ryzykiem rozwoju zaburzeń żołądkowo-jelitowych.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Chociaż większość przypadków wystąpiła podczas pierwszego lub drugiego cyklu leczenia zawierającego docetaksel, zapalenie jelit mogło rozwinąć się w dowolnym czasie i mogło doprowadzić do zgonu już w pierwszym dniu wystąpienia zapalenia. Pacjentów należy uważnie obserwować w celu wykrycia wczesnych objawów ciężkiej toksyczności żołądkowo-jelitowej (patrz punkt 4.2, 4.4 Układ krwiotwórczy i 4.8). Reakcje nadwrażliwości Należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie występują reakcje nadwrażliwości, zwłaszcza w trakcie pierwszego lub drugiego wlewu dożylnego. Reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić w ciągu kilku minut po rozpoczęciu wlewu dożylnego docetakselu. Z tego powodu lek można podawać wyłącznie wtedy, gdy dysponuje się odpowiednim wyposażeniem zapewniającym możliwość leczenia niedociśnienia lub skurczu oskrzeli. Jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości o niewielkim nasileniu takie jak zaczerwienienie lub miejscowe odczyny skórne, nie jest konieczne przerwanie leczenia docetakselem.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia ciężkich objawów, takich jak niedociśnienie, skurcz oskrzeli, uogólniona wysypka lub rumień, należy natychmiast przerwać podawanie docetakselu i zastosować odpowiednie leczenie. Pacjentom, u których wystąpiły ciężkie reakcje nadwrażliwości, nie należy ponownie podawać docetakselu. Pacjenci, którzy doświadczyli w przeszłości reakcji nadwrażliwości na paklitaksel mogą być narażeni na ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na docetaksel, w tym na bardziej nasilone reakcje nadwrażliwości. Pacjenci ci powinni być ściśle monitorowani podczas rozpoczynania leczenia docetakselem. Reakcje skórne Obserwowano występowanie miejscowego rumienia kończyn (dłoni i podeszew stóp) z obrzękiem i następującym po nim złuszczaniem. Stwierdzano ciężkie reakcje w postaci wykwitów skórnych poprzedzających złuszczanie, które prowadziły do przerwania lub zaprzestania leczenia docetakselem (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia docetakselem zgłaszano przypadki ciężkich skórnych działań niepożądanych (ang. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), w tym zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens- Johnson Syndrome, SJS), martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN) oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej (ang. Acute Generalized Exanthematous Pustulosis, AGEP). Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych poważnych reakcji skórnych i starannie obserwować. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących występowanie tych reakcji, należy rozważyć przerwanie leczenia docetakselem. Zatrzymanie płynów Należy dokładnie monitorować pacjentów, u których występuje ciężkie zatrzymanie płynów takie jak wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia układu oddechowego Zgłaszano występowanie zespołu ostrej niewydolności oddechowej, śródmiąższowego zapalenia płuc, śródmiąższowej choroby płuc, zwłóknienia płuc oraz niewydolności oddechowej, które mogą być związane się zgonem. U pacjentów otrzymujących równocześnie radioterapię zgłaszano przypadki występowania popromiennego zapalenia płuc. W przypadku wystąpienia nowych lub pogorszesznia istniejących objawów ze strony układu oddechowego, pacjentów należy uważnie monitorować, niezwłocznie zbadać oraz poddać właściwemu leczeniu. Przerwanie terapii docetakselem jest zalecane do czasu otrzymanie diagnozy. Wczesne zastosowanie środków podtrzymujących może pomóc poprawić stan pacjenta. Należy uważnie rozważyć korzyści wynikające z wznowienia terapii docetakselem. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów leczonych docetakselem w monoterapii w dawce 100 mg/m 2 pc., u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz [AlAT i (lub) AspAT] powyżej 1,5-krotnej wartości GGN jednocześnie ze zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej – powyżej 2,5-krotnej wartości GGN, zwiększa się ryzyko wystąpienia poważnych reakcji niepożądanych, takich jak zagrażająca życiu posocznica, zagrażające życiu krwawienie z przewodu pokarmowego, gorączka neutropenicza, zakażenia, trombocytopenia, zapalenie jamy ustnej i osłabienie.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dlatego u pacjentów, u których występuje zwiększenie wartości wyników testów czynności wątroby zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., a parametry czynności wątroby należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia docetakselem oraz przed rozpoczęciem każdego kolejnego cyklu leczenia (patrz punkt 4.2). U chorych ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy powyżej GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) powyżej 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej powyżej 6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i nie należy stosować docetakselu, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) powyżej 1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej powyżej 2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny powyżej GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane. Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Układ nerwowy W przypadku wystąpienia objawów ciężkich zaburzeń obwodowego układu nerwowego konieczne jest zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.2). Kardiotoksyczność U pacjentów otrzymujących docetaksel w połączeniu z trastuzumabem, szczególnie po zastosowaniu chemioterapii zawierającej antracykliny (doksorubicyna lub epirubicyna), obserwowano niewydolność serca. Może ona mieć umiarkowany lub ciężki przebieg i związana była z przypadkami zgonu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów będących kandydatami do leczenia skojarzonego docetaksel z trastuzumabem należy poddać podstawowej ocenie kardiologicznej. U pacjentów leczonych takim schematem, należy oceniać następnie w trakcie leczenia czynność serca (np. co trzy miesiące), tak aby wykryć ewentualnie rozwijające się zaburzenia czynności serca. Więcej szczegółów, patrz charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. Zgłaszano przypadki arytmii komorowej, w tym częstoskurczu komorowego (czasami prowadzącego do zgonu) u pacjentów leczonych docetakselem w schematach leczenia skojarzonego, w tym z doksorubicyną, 5-fluorouracylem i (lub) cyklofosfamidem (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonanie podstawowej oceny kardiologicznej. Zaburzenia oka U pacjentów leczonych docetakselem zgłaszano występowanie torbielowatego obrzęku plamki żółtej (ang. cystoid macular oedema, CMO). U pacjentów z zaburzeniami widzenia należy niezwłocznie przeprowadzić pełne badanie okulistyczne.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku zdiagnozowania torbielowatego obrzęku plamki żółtej, należy zakończyć leczenie docetakselem oraz zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Wtórne nowotwory złośliwe Zgłaszano przypadki wystąpienia wtórnych nowotworów złośliwych, gdy docetaksel podawano w skojarzeniu z terapiami przeciwnowotworowymi, o których wiadomo, że są związane z wystąpieniem wtórnych nowotworów złośliwych. Wtórne nowotwory złośliwe (w tym ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny, chłoniak nieziarniczy) mogą wystąpić kilka miesięcy lub lat po terapii z wykorzystaniem docetakselu. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia wtórnych nowotworów złośliwych (patrz punkt 4.8). Zespół rozpadu guza Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu rozpadu guza podczas stosowania docetakselu, po pierwszym lub drugim cyklu leczenia (patrz punkt 4.8). Pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (np.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

z zaburzeniami czynności nerek, hiperurykemią, guzem o znacznej masie, szybką progersją) należy uważnie obserwować. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się skorygowanie odwodnienia i leczenie wysokiego stężenia kwasu moczowego. Inne Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 2 miesiące po zakończeniu leczenia docetakselem. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie oraz 4 miesiące po zakończeniu leczenia docetakselem (patrz punkt 4.6). Należy unikać jednoczesnego stosowania docetakselu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, klarytromycyną, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną i worykonazolem) (patrz punkt 4.5). Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące stosowania w leczeniu uzupełniającym w raku piersi Neutropenia powikłana U pacjentów, u których wystąpiła neutropenia powikłana (przedłużająca się neutropenia z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem) należy rozważyć podanie G-CSF i zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Reakcje żołądkowo-jelitowe Wczesne objawy takie jak ból brzucha i tkliwość, gorączka, biegunka z neutropenią i bez neutropenii, mogą być wczesnymi objawami ciężkiej toksyczności żołądkowo-jelitowej. Dlatego należy je monitorować i wdrożyć szybko odpowiednie leczenie. Zastoinowa niewydolność serca (CHF, ang. Congestive heart failure) Pacjentów należy monitorować podczas leczenia i w okresie obserwacji po leczeniu w zakresie objawów zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych leczonych schematem TAC, ryzyko CHF było większe w pierwszym roku po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.8 i 5.1). Pacjenci z liczbą węzłów zajętych 4+ Ponieważ korzyść w przeżyciu bez nawrotu choroby (DFS) oraz całkowitym czasie przeżycia (OS) obserwowana u pacjentów z liczbą węzłów zajętych 4+ nie była istotna statystycznie, pozytywny współczynnik korzyści do ryzyka u pacjentów z liczbą zajętych węzłów 4+, leczonych schematem TAC nie został całkowicie wykazany w końcowej analizie (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci w podeszłym wieku Ostrzeżenia dotyczące stosowania w leczeniu uzupełniającym raka piersi Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania docetakselu w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem u pacjentów w wieku  70 lat. Ostrzeżenia dotyczące stosowania w opornym na kastrację raku gruczołu krokowego W badaniu raka gruczołu krokowego, wśród 333 pacjentów przyjmujących docetaksel co trzy tygodnie, 209 pacjentów było w wieku 65 lat lub powyżej i 68 pacjentów w wieku powyżej 75 lat. U pacjentów leczonych docetakselem co trzy tygodnie przypadki zmian w obrębie paznokci występowały z częstością o ≥ 10% większą u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej niż u pacjentów młodszych. Przypadki gorączki, biegunki, jadłowstrętu i obrzęków obwodowych występowały z częstością o ≥ 10 % większą u pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej niż u pacjentów w wieku 65 lat.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w przypadku hormonowrażliwego raka prostaty Z 545 pacjentów leczonych docetakselem co 3 tygodnie w badaniu hormonowrażliwego raka prostaty (STAMPEDE), 296 pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych, a 48 pacjentów było w wieku 75 lat lub starszych. Więcej pacjentów w wieku ≥65 lat w grupie docetakselu zgłaszało reakcję nadwrażliwości, neutropenię, niedokrwistość, zatrzymanie płynów, duszność i zmiany w obrębie paznokci w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Zwiększenie częstości nigdy nie osiągnęło 10% różnicy z ramieniem kontrolnym. U pacjentów w wieku 75 lat lub starszych w porównaniu z młodszymi pacjentami neutropenia, niedokrwistość, biegunka, duszność i zakażenia górnych dróg oddechowych były zgłaszane z większą częstością (przynajmniej o 10% większą).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w gruczolakoraku żołądka Wśród 300 pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem z powodu raka żołądka (w tym 221 pacjentów w części badania należącym do III fazy oraz 79 pacjentów w części badania należącym do II fazy), 74 pacjentów było w wieku 65 lat lub powyżej, a 4 pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej. Częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych była większa wśród pacjentów w wieku podeszłym, w porównaniu do osób młodszych. Częstość występowania następujących rodzajów zdarzeń niepożądanych (wszystkich stopni) wynosiła ≥ 10% wśród pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej, w porównaniu z młodszymi pacjentami: letarg, zapalenie jamy ustnej, neutropenia z zakażeniem. Należy ściśle monitorować pacjentów w wieku podeszłym, leczonych z zastosowaniem schematu TCF. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera 50 vol.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

% etanolu bezwodnego (alkoholu) czyli do 395 mg etanolu bezwodnego w jednej fiolce, co odpowiada jego zawartości w 10 ml piwa lub 4 ml wina. Alkohol może wywierać niekorzystny wpływ na osoby z chorobą alkoholową. Zawartość alkoholu należy wziąć pod uwagę w przypadku kobiet w ciąży i karmiących piersią, a także dzieci i osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci ze schorzeniami wątroby i padaczką. Należy zwrócić uwagę na możliwy wpływ na ośrodkowy układ nerwowy.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ilość alkoholu obecna w produkcie leczniczym może wpływać na działanie innych produktów leczniczych. Badania in vitro wykazały, że metabolizm docetakselu może być zmieniony przez jednoczesne podawanie leków, które indukują lub hamują aktywność cytochromu P450-3A lub są przez niego metabolizowane (i mogą hamować kompetycyjnie aktywność enzymu), takich jak cyklosporyna, ketokonazol i erytromycyna. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania docetakselu równocześnie z tymi produktami leczniczymi, z uwagi na ryzyko wystąpienia znaczących interakcji pomiędzy nimi. W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4, może zwiększyć się częstość występowania działań niepożądanych docetakselu w związku ze zmniejszonym metabolizmem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnego inhibitora CYP3A4 (np.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

ketokonazolu, itrakonazolu, klarytromycyny, indynawiru, nefazodonu, nelfinawiru, rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny i worykonazolu), uzasadniona jest ścisła obserwacja kliniczna oraz może być wymagane dostosowanie dawki docetakselu podczas równoczesnego leczenia silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkty 4.4). W badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u 7 pacjentów, jednoczesne podawanie docetakselu i ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 powodowało znaczące zmniejszenie klirensu docetakselu o 49%. Badano farmakokinetykę docetakselu u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, którym podawano prednizon. Docetaksel jest metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A4, a prednizon jest lekiem o znanym działaniu indukującym aktywność izoenzymu CYP3A4. Nie zaobserwowano statystycznie znamiennego wpływu prednizonu na farmakokinetykę docetakselu. Docetaksel wiąże się silnie z białkami (powyżej 95%).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Chociaż nie przeprowadzono udokumentowanych badań dotyczących możliwych interakcji docetakselu z innymi produktami leczniczymi podawanymi równocześnie w warunkach in vivo , badania in vitro wykazały, że interakcje z substancjami silnie wiążącymi się z białkami, takimi jak: erytromycyna, difenhydramina, propranolol, propafenon, fenytoina, salicylany, sulfametoksazol oraz walproinian sodu nie wpływają na stopień wiązania docetakselu z białkami. Ponadto deksametazon nie wpływa na wiązanie docetakselu z białkami. Docetaksel nie wpływa na stopień wiązania digoksyny. Jednoczesne stosowanie docetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie wpływa na farmakokinetykę żadnego z podawanych leków. Ograniczone dane z pojedynczego niekontrolowanego badania wykazały możliwość występowania interakcji pomiędzy docetakselem i karboplatyną.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Klirens karboplatyny był o około 50% większy po podawaniu w leczeniu skojarzonym z docetakselem w porównaniu z wartościami opisanymi uprzednio dla karboplatyny podawanej w monoterapii.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/ Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym oraz mężczyznom, otrzymującym docetaksel należy zalecić unikanie zajścia w ciążę i płodzenia dzieci oraz zalecić natychmiastowe poinformowanie lekarza prowadzącego leczenie w przypadku wystąpienia takiej sytuacji. Ze względu na ryzyko genotoksyczności docetakselu (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 2 miesiące po zakończeniu leczenia docetakselem. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 4 miesiące po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u kobiet w ciąży. Stwierdzono, że docetaksel jest embriotoksyczny i fetotoksyczny u królików i szczurów. Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, docetaksel stosowany u kobiet ciężarnych może spowodować uszkodzenie płodu.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego też docetakselu nie wolno stosować w ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga jego podawania. Karmienie piersią Docetaksel jest substancją lipofilną, lecz nie uzyskano potwierdzenia, czy jest wydzielany z mlekiem matki. Ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u dziecka, należy przerwać karmienie piersią w czasie leczenia docetakselem. Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że docetaksel może zmieniać płodność u mężczyzn (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyźni otrzymujący docetaksel przed rozpoczęciem leczenia muszą uzyskać poradę w sprawie przechowania swojego nasienia.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym oraz działania niepożądane tego produktu mogą mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4 i 4.8). W związku z powyższym należy ostrzec pacjentów o działaniach niepożądanych tego produktu leczniczego i potencjalnym wpływie danej ilości alkoholu i na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zaleca się także, aby osoby te nie prowadziły pojazdów ani nie obsługiwały maszyn, jeśli podczas leczenia wystąpią u nich te działania niepożadane.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa dla wszystkich wskazań Działania niepożądane uznane za prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z podawaniem docetakselu zaobserwowane zostały u:  1312 i 121 pacjentów otrzymujących odpowiednio 100 mg/m 2 pc. i 75 mg/m 2 pc. docetakselu w monoterapii.  258 pacjentów otrzymujących docetaksel w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną.  406 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną.  92 pacjentów leczonych docetakselem w połączeniu z trastuzumabem.  255 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z kapecytabiną.  332 pacjentów (TAX327), którzy otrzymywali docetaksel w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem (przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

 1276 pacjentów (744 w TAX 316 i 532 w GEICAM 9805), którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z doksorubicyną i cyklofosfamidem (przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem).  300 pacjentów z gruczolakorakiem żołądka (w tym 221 pacjentów w części badania należącym do III fazy oraz 79 pacjentów w części badania należącym do II fazy) leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem).  174 pacjentów z rakiem głowy i szyi leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem).  545 pacjentów (badanie STAMPEDE), którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem i ADT. Działania niepożądane zostały opisane wg skali toksyczności NCI (ang.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

National Cancer Institute ) (stopień 3 = G3; stopień 3-4 = G3/4; stopień 4 = G4) oraz wg terminologii COSTART (ang. Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Terms ) i MedDRA. Częstość występowania jest zdefiniowana następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości występowania, działania niepożądane zostały przedstawione w kolejności mniejszego nasilenia występującego działania. Najczęstszymi działaniami niepożądanym podczas stosowania docetakselu były: przemijająca i niekumulująca się neutropenia (z najmniejszą liczbą neutrofili około 7. dnia, a średnim czasem trwania ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm 3 ) wynoszącym 7 dni, niedokrwistość, wyłysienie, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, biegunka i osłabienie.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Nasilenie działań niepożądanych docetakselu może być większe, kiedy jest on podawany w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami. Zgłoszone zdarzenia niepożądane (wszystkich stopni) wystąpiły u  10% pacjentów leczonych terapią skojarzoną z trastuzumabem. Zwiększyła się częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (40% w porównaniu z 31%) i zdarzeń niepożądanych 4. stopnia (34% w porównaniu z 23%) w grupie pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone z trastuzumabem w porównaniu z grupą leczoną docetakselem w monoterapii. W przypadku leczenia skojarzonego z kapecytabiną przedstawiono najczęstsze działania niepożądane związane z leczeniem (  5%) odnotowane w III fazie badań klinicznych u pacjentów z rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia antracykliną (patrz charakterystyka produktu leczniczego kapecytabiny).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

W przypadku skojarzenia z ADT i prednizonem lub prednizolonem (badanie STAMPEDE), zdarzenia niepożądane występujące w ciągu 6 cykli leczenia docetakselem i mające o co najmniej 2% większą częstość występowania w ramieniu leczenia docetakselem w porównaniu z ramieniem kontrolnym, przedstawiono za pomocą skali ocen CTCAE. Następujące działania niepożądane są często obserwowane po stosowaniu docetakselu: Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości występowały zwykle w kilka minut po rozpoczęciu podawania wlewu docetakselu i miały zwykle nasilenie niewielkie do umiarkowanego. Najczęściej opisywanymi objawami były: zaczerwienienie, wysypka ze świądem lub bez świądu, ucisk w klatce piersiowej, ból pleców, duszność i gorączka polekowa lub dreszcze. Ciężkie reakcje nadwrażliwości charakteryzowały się niedociśnieniem i (lub) skurczem oskrzeli lub uogólnioną wysypką i (lub) rumieniem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Wystąpienie ciężkiej neurotoksyczności obwodowej powoduje konieczność zmniejszenia dawki leku (patrz punkty 4.2 i 4.4). Objawy czuciowe o nasileniu łagodnym do umiarkowanego występowały pod postacią parestezji, dysestezji lub bólu włącznie z pieczeniem. Objawy neurologiczne typu zaburzeń ruchowych występowały głównie pod postacią osłabienia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Obserwowano przemijające odczyny skórne, których nasilenie uznano jako niewielkie do umiarkowanego. Reakcje te charakteryzowały się rumieniem obejmującym miejscowe wykwity skórne, głównie na stopach, dłoniach (w tym ciężki zespół dłoniowo-podeszwowy), jak również na ramionach, twarzy i klatce piersiowej; zmianom tym często towarzyszył świąd. Wykwity występowały zwykle w ciągu tygodnia po podaniu wlewu z docetakselem.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Rzadziej występowały ciężkie objawy takie jak wykwity z następującym po nich złuszczaniem, które w sporadycznych przypadkach prowadziły do przerwania lub zaprzestania leczenia docetakselem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Występowały ciężkie zmiany paznokci charakteryzujące się odbarwieniami lub przebarwieniami, czasem bólem oraz oddzielaniem się płytki paznokciowej od łożyska. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Reakcje w miejscu podania wlewu dożylnego miały zazwyczaj niewielkie nasilenie i występowały pod postacią przebarwień, zapalenia, zaczerwienienia lub wysuszenia skóry, zapalenia żyły lub wynaczynienia w miejscu podania i obrzęku żyły. Opisywano zatrzymanie płynów, w tym takie zdarzenia jak: obrzęki obwodowe, rzadziej wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, wodobrzusze i przyrost masy ciała. Obrzęki obwodowe zwykle zaczynają się od kończyn dolnych i mogą uogólniać się, powodując zwiększenie masy ciała o 3 kg lub więcej.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Ciężkość i nasilenie objawów zatrzymania płynów kumuluje się (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 100 mg/m² pc.w monoterapii raka piersi

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 5,7%; w tym posocznica i zapalenie płuc, prowadzące do zgonuw 1,7%)	Zakażenia związane z neutropenią G4 (G3/4: 4,6%)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Neutropenia (G4: 76,4%);niedokrwistość (G3/4: 8,9%);gorączkaneutropeniczna	Trombocytopenia (G4: 0,2%)
Zaburzenia układuimmunologicznego	Nadwrażliwość (G3/4: 5,3%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 4,1%); obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 4%) zaburzenia smaku (ciężkie: 0,07%przypadków)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,7%)	Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie; nadciśnienie tętnicze krwi;krwotok
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Duszność (ciężkie przypadki: 2,7%)
Zaburzenia żołądkai jelit	Zapalenie jamy ustnej (G3/4: 5,3%);biegunka (G3/4: 4%);nudności (G3/4: 4%);wymioty (G3/4: 3%)	Zaparcia (ciężkie: 0,2%); ból brzucha(ciężki: 1%); krwawienie z przewodu pokarmowego (ciężkieprzypadki: 0,3%)	Zapalenie przełyku (ciężkie przypadki: 0,4%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Łysienie;odczyny skórne (G3/4: 5,9%);zmiany w obrębiepaznokci (ciężkie: 2,6%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni (ciężkie przypadki: 1,4%)	Bóle stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zatrzymanie płynów (ciężkie: 6,5%) astenia (ciężkie przypadki: 11,2%); ból	Reakcje w miejscu podania wlewu dożylnego;ból w klatce piersiowej bez związku z układem krążenia lub układemoddechowym (ciężkie przypadki: 0,4%)
Badania diagnostyczne		G3/4 zwiększenie stężenia bilirubiny (< 5%);G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (< 4%); G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (< 3%);G3/4 zwiększenieaktywności AlAT (< 2%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 100 mg/m² pc. w monoterapii raka piersi Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: przypadki krwawienia związane z trombocytopenią w stopniu 3/4. Zaburzenia układu nerwowego U 35,3% pacjentów po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. w monoterapii obserwowano odwracalność objawów neurotoksyczności. Objawy te ustępowały samoistnie w ciągu 3 miesięcy. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: jeden przypadek nieodwracalnego łysienia po zaprzestaniu leczenia. W 73% odczyny skórne ustępowały w ciągu 21 dni. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Średnia dawka skumulowana prowadząca do przerwania leczenia była większa niż 1 000 mg/m 2 pc., a średni czas do ustąpienia objawów zatrzymania płynów wynosił 16,4 tygodnia (od 0 do 42 tygodni).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Początek umiarkowanego i ciężkiego zatrzymania płynów występuje później u pacjentów, u których zastosowano premedykację (średnia dawka skumulowana: 818,9 mg/m 2 pc.), w porównaniu z pacjentami, u których nie zastosowano premedykacji (średnia dawka skumulowana: 489,7 mg/m 2 pc.). Jednakże zatrzymanie płynów występowało także u niektórych pacjentów podczas pierwszych kursów chemioterapii. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w monoterapii niedrobnokomórkowego raka płuca

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 5%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G4: 54,2%);niedokrwistość (G3/4: 10,8%);trombocytopenia (G4: 1,7%)	Gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego		Nadwrażliwość (brak ciężkich przypadków)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,8%)	Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 2,5%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu (brak ciężkich przypadków)
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (G3/4: 3,3%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 1,7%);wymioty (G3/4: 0,8%);biegunka (G3/4: 1,7%)	Zaparcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie;odczyny skórne (G3/4: 0,8%)	Zmiany w obrębie paznokci (ciężkie: 0,8%)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (ciężkie przypadki: 12,4%);zatrzymanie płynów (ciężkie: 0,8%);ból
Badania diagnostyczne		G3/4 Zwiększenie stężenia bilirubiny (< 2%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną w leczeniu raka piersi

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 7,8%)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Neutropenia (G4: 91,7%); niedokrwistość(G3/4: 9,4%);gorączka neutropeniczna; trombocytopenia (G4:0,8%)
Zaburzenia układuimmunologicznego		Nadwrażliwość (G3/4: 1,2%)
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania		Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 0,4%)	Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia serca		Niewydolność serca; Zaburzenia rytmu serca (brak ciężkichprzypadków)
Zaburzenia naczyniowe			Niedociśnienie
Zaburzenia żołądkai jelit	Nudności (G3/4: 5%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 7,8%); biegunka(G3/4: 6,2%); wymioty(G3/4: 5%); zaparcia
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Łysienie; zmiany w obrębie paznokci (ciężkie przypadki:0,4%); odczyny skórne(brak ciężkich przypadków)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej		Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (ciężkie przypadki: 8,1%); zatrzymanie płynów (ciężkie: 1,2%);ból	Reakcja w miejscu podania wlewu dożylnego
Badania diagnostyczne		G3/4 zwiększenie stężenia bilirubiny (< 2,5%);G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (< 2,5%)	G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (< 1%);G3/4 zwiększenie aktywności AlAT (< 1%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 5,7%)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Neutropenia (G4: 51,5%); niedokrwistość(G3/4: 6,9%);trombocytopenia (G4:0,5%)	Gorączkaneutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego	Nadwrażliwość (G3/4:2,5%)
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 3,7%); obwodowa neuropatiaruchowa (G3/4: 2%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,7%)	Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie (G3/4: 0,7%)
Zaburzenia żołądkai jelit	Nudności (G3/4: 9,6%);wymioty (G3/4: 7,6%);biegunka (G3/4: 6,4%);zapalenie jamy ustnej (G3/4: 2%)	Zaparcia
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Łysienie;zmiany w obrębie paznokci (ciężkie: 0,7%); odczyny skórne(G3/4: 0,2%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Bóle mięśni (ciężkie przypadki: 0,5%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (ciężkie: 9,9%);zatrzymanie płynów (ciężkie: 0,7%);gorączka (G3/4: 1,2%)	Reakcje w miejscu podania wlewu dożylnego;ból
Badania diagnostyczne		G3/4 zwiększenie stężenia bilirubiny (2,1%);G3/4 zwiększenie aktywności AlAT(1,3%)	G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (0,5%);G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej (0,3%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 100 mg/m² pc. w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu raka piersi

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3/4: 32%); gorączka neutropeniczna (obejmuje gorączkę neutropeniczną i stosowanie antybiotyków) i neutropeniaz posocznicą
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Parestezje, ból głowy,zaburzenia smaku, niedoczulica
Zaburzenia oka	Nasilenie łzawienia, zapalenie spojówek
Zaburzenia serca		Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe	Obrzęk chłonny
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Krwawienie z nosa, ból nosai gardła, zapalenie nosa i gardła, duszność, kaszel, wodnistywyciek z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności, biegunka, wymioty,zaparcia, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, ból brzucha
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie, rumień, wysypka, zmiany w obrębie paznokci
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, bóle kości, bólepleców
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia, obrzęk obwodowy, gorączka, zmęczenie, zapalenie błon śluzowych, ból, objawy grypopodobne, bóle w klatcepiersiowej, sztywność mięśni	Letarg
Badania diagnostyczne	Zwiększenie masy ciała

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 100 mg/m² pc. w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu raka piersi Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Toksyczność hematologiczna była zwiększona u pacjentów otrzymujących trastuzumab i docetaksel, w porównaniu z grupą otrzymującą docetaksel w monoterapii (neutropenia w stopniu 3/4 – 32% w porównaniu z 22%, stosując kryteria wg NCI-CTC). Należy zwrócić uwagę, że dane te są prawdopodobnie niedoszacowane z uwagi na fakt, że docetaksel podawany w monoterapii w dawce 100 mg/m 2 pc. powodował wystąpienie neutropenii u 97% pacjentów, u 76% w stopniu 4., w oparciu o nadir liczby komórek krwi. W grupie pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem zaobserwowano większą ilość przypadków neutropenii z gorączką/neutropenii z posocznicą niż w grupie pacjentów leczonych tylko docetakselem (23% w porównaniu z 17%).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia serca Donoszono o wystąpieniu objawów niewydolności serca u 2,2% pacjentów otrzymujących docetaksel jednocześnie z trastuzumabem, w porównaniu z 0% pacjentów otrzymujących sam docetaksel. W grupie pacjentów otrzymujących docetaksel jednocześnie z trastuzumabem 64% otrzymywało wcześniej antracyklinę jako leczenie adjuwantowe w porównaniu z 55% w grupie otrzymującej tylko docetaksel. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z kapecytabiną w leczeniu raka piersi

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Kadydoza jamy ustnej (G3/4:< 1%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3/4: 63%);Niedokrwistość (G3/4: 10%)	Trombocytopenia (G3/4: 3%)
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 1%);zmniejszenie apetytu	Odwodnienie (G3/4: 2%);
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku (G3/4: <1%); parestezje (G3/4: <1%)	Zawroty głowy;ból głowy (G3/4: <1%); neuropatia obwodowa
Zaburzenia oka	Zwiększone łzawienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Ból gardła i krtani (G3/4: 2%)	Duszność (G3/4: 1%);kaszel (G3/4: <1%); krwawienie z nosa (G3/4: <1%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie jamy ustnej (G3/4: 18%);biegunka (G3/4: 14%);nudności (G3/4: 6%);wymioty (G3/4: 4%); zaparcia (G3/4: 1%); ból brzucha (G3/4: 2%);niestrawność	Ból nadbrzusza; suchość w ustach
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Zespół dłoniowo-podeszwowy (G3/4: 24%)łysienie (G3/4: 6%); zmiany w obrębie paznokci (G3/4: 2%)	Zapalenie skóry;wysypka rumieniowata (G3/4:< 1%); odbarwienie paznokci; oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska (G3/4:1%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni (G3/4: 2%); bóle stawów (G3/4: 1%)	Ból kończyny (G3/4: < 1%); ból pleców (G3/4: 1%);
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (G3/4: 3%);gorączka (G3/4: 1%); zmęczenie / osłabienie (G3/4: 5%);obrzęk obwodowy (G3/4: 1%);	Letarg;ból
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masy ciała; G3/4 hiperbilirubinemia (9%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem w leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 3,3%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3/4: 32%);niedokrwistość (G3/4: 4,9%)	Trombocytopenia (G3/4: 0,6%); gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 1,2%); zaburzenia smaku (G3/4: 0%)	Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0%)
Zaburzenia oka		Zwiększone łzawienie (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia serca		Osłabienie czynności lewej komory serca (G3/4: 0,3%)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia		Krwawienie z nosa (G3/4: 0%); duszność (G3/4: 0,6%);kaszel (G3/4: 0%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (G3/4: 2,4%);biegunka (G3/4: 1,2%); zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła (G3/4: 0,9%);wymioty (G3/4: 1,2%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie;zmiany w obrębie paznokci (niezbyt ciężkie)	Złuszczająca się wysypka (G3/4: 0,3%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		Bóle stawów (G3/4: 0,3%); bóle mięśni (G3/4: 0,3%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie (G3/4: 3,9%); zatrzymanie płynów (ciężkie:0,6%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych w miejscowo zaawansowanym lub hormonowrażliwym raku gruczołu krokowego z przerzutami z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/ m² w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem i ADT (badanie STAMPEDE)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3-4: 12%); Niedokrwistość;Gorączka neutropeniczna (G3-4: 15%)
Zaburzenia układuimmunologicznego		Nadwrażliwość (G3-4: 1%)
Zaburzeniaendokrynologiczne		Cukrzyca (G3-4: 1%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Anoreksja
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność (G3: 1%)
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (≥G3: 2%)aBól głowy	Zawroty głowy
Zaburzenia oka		Rozmazany obraz
Zaburzenia serca		Niedociśnienie (G3: 0%)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność (G3: 1%);Kaszel (G3: 0%); Zakażenie górnych dróg oddechowych (G3: 1%)	Zapalenie gardła (G3: 0%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka (G3: 3%);Zapalenie jamy ustnej (G3: 0%); Zaparcia (G3: 0%);Nudności (G3: 1%); Niestrawność;Ból brzucha (G3: 0%); Wzdęcia	Wymioty (G3: 1%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie (G3: 3%)aZmiany w obrębie paznokci (G3: 1%)	Wysypka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3-4: 2%);Objawy grypopodobne (G3: 0%);Osłabienie (G3: 0%); Zatrzymanie płynów	Gorączka (G3: 1%); Kandydoza jamy ustnej; Hipokalcemia (G3: 0%);Hipofosfatemia (G3-4: 1%);Hipokaliemia (G3: 0%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

a Z badania GETUG AFU15 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z leczeniem uzupełniającym TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem, u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316) i bez przerzutów do węzłów chłonnych (GEICAM 9805) – dane zbiorcze

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie (G3/4:2,4%);infekcja w przebieguneutropenii (G3/4:2,6%)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Niedokrwistość (G3/4: 3,0%);neutropenia (G3/4: 59,2%);trombocytopenia (G3/4: 1,6%);gorączkaneutropeniczna (G3/4:NA)
Zaburzenia układuimmunologicznego		Nadwrażliwość (G3/4: 0,6%)
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 1,5%)
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku(G3/4: 0,6%);obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4:<0,1%)	Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0%);	Omdlenie (G3/4: 0%); neurotoksyczność (G3/4: 0%);senność (G3/4: 0%)
Zaburzenia oka	Zapalenie spojówek (G3/4: <0,1%)	Zwiększone łzawienie (G3/4: <0,1%);
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,2%)
Zaburzenia naczyniowe	Uderzenia gorąca (G3/4: 0,5%)	zapalenie żył (G3/4: 0%)	Obrzęk limfatyczny (G3/4: 0%)
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Kaszel (G3/4: 0%)
Zaburzenia żołądkai jelit	Nudności (G3/4: 5,0%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 6,0%);wymioty (G3/4: 4,2%);biegunka (G3/4: 3,4%);zaparcia (G3/4: 0,5%)	Ból brzucha (G3/4:0,4%)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Łysienie (utrzymujące się: <3%);zaburzenia skóry (G3/4: 0,6%);zmiany w obrębie paznokci (G3/4: 0,4%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

 Niedociśnienie (G3/4: 0%);

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni (G3/4:0,7%);bóle stawów (G3/4:0,2%)
Zaburzenia układurozrodczego i piersi	Brak miesiączki (G3/4:NA)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Osłabienie (G3/4: 10,0%);gorączka (G3/4: NA); obrzęk obwodowy (G3/4: 0,2%)
Badania diagnostyczne		Zwiększenie masy ciała (G3/4:0%);zmniejszenie masy ciała (G3/4: 0,2%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych związanych z leczeniem uzupełniającym TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem, u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316) i bez przerzutów do węzłów chłonnych (GEICAM 9805) Zaburzenia układu nerwowego W badaniu TAX 316, obwodowa neuropatia czuciowa zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 84 pacjentów (11,3%) w ramieniu TAC i 15 pacjentów (2%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), obwodowa neuropatia czuciowa utrzymywała się u 10 pacjentów w ramieniu TAC (1,3%) i 2 pacjentów w ramieniu FAC (0,3%). W badaniu GEICAM 9805, obwodowa neuropatia czuciowa zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 10 pacjentów (1,9%) w ramieniu TAC i 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu FAC.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), obwodowa neuropatia czuciowa utrzymywała się u 3 pacjentów w ramieniu TAC (0,6%) i 1 pacjenta w ramieniu FAC (0,2%). Zaburzenia serca W badaniu TAX 316, u 26 pacjentów (3,5%) w ramieniu TAC i 17 pacjentów (2,3%) w ramieniu FAC wystąpiła zastoinowa niewydolność serca. U wszystkich pacjentów z wyjątkiem jednego w każdym ramieniu badania zdiagnozowano zastoinową niewydolność serca po ponad 30 dniach od zakończenia leczenia. Dwóch pacjentów w ramieniu TAC i 4 pacjentów w ramieniu FAC zmarło z powodu niewydolności serca. W badaniu GEICAM 9805, u 3 pacjentów (0,6%) w ramieniu TAC i u 3 pacjentów (0,6%) w ramieniu FAC rozwinęła się w okresie obserwacji zastoinowa niewydolność serca. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), zastoinowej niewydolności serca nie odnotowano u żadnego pacjenta w ramieniu TAC i 1 pacjent w ramieniu TAC zmarł z powodu kardiomiopatii rozstrzeniowej.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zastoinowa niewydolność serca utrzymywała się u 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej W badaniu TAX 316, łysienie utrzymujące się przez okres obserwacji po zakończeniu chemioterapii stwierdzono u 687 z 744 pacjentów (92,3%) w ramieniu TAC i u 645 z 736 pacjentów (87,6%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (rzeczywista mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), łysienie utrzymywało się u 29 pacjentów w ramieniu TAC (3,9%) i 16 pacjentów w ramieniu FAC (2,2%). W badaniu GEICAM 9805, łysienie zaczęło się w okresie leczenia i utrzymywało się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 49 pacjentów (9,2%) w ramieniu TAC i 35 pacjentów (6,7%) w ramieniu FAC. Łysienie lub nasilenie łysienia związane z rozpoczęciem podawania badanego leku, w okresie obserwacji wystąpiło u 42 pacjentów (7,9%) w ramieniu TAC i 30 pacjentów (5,8%) w ramieniu FAC.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), łysienie utrzymywało się u 3 pacjentów (0,6%) w ramieniu TAC i 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi W badaniu TAX 316, brak miesiączki który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii, zgłoszono u 202 z 744 pacjentek (27,2%) w ramieniu TAC i u 125 z 736 pacjentek (17,0%) w ramieniu FAC. Brak miesiączki utrzymywał się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat) u 121 z 744 pacjentek (16,3%) w ramieniu TAC i 86 pacjentek (11,7%) w ramieniu FAC. W badaniu GEICAM 9805, brak miesiączki zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia u 18 pacjentek (3,4%) w ramieniu TAC i u 5 pacjentek (1,0%) w ramieniu FAC.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), brak miesiączki utrzymywał się u 7 pacjentek w ramieniu TAC (1,3%) i 4 pacjentek w ramieniu FAC (0,8%). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W badaniu TAX 316 obrzęk obwodowy, który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii obserwowano u 119 z 744 pacjentów (16,0%) w ramieniu TAC i 23 z 736 pacjentów (3,1%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), obrzęk obwodowy utrzymywał się u 19 pacjentów (2,6%) w ramieniu TAC i 4 pacjentów (0,5%) w ramieniu FAC. W badaniu TAX 316 obrzęk limfatyczny, który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii obserwowano u 11 z 744 pacjentów (1,5 %) w ramieniu TAC i 1 z 736 pacjentów (0,1%) w ramieniu FAC.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), obrzęk limfatyczny utrzymywał się u 6 pacjentów (0,8%) w ramieniu TAC i 1 pacjenta (0,1%) w ramieniu FAC. W badaniu TAX 316 astenię, która zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii, obserwowano u 236 z 744 pacjentów (31,7%) w ramieniu TAC i 180 z 736 pacjentów (24,5%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), astenia utrzymywała się u 29 pacjentów (3,9%) w ramieniu TAC i 16 pacjentów (2,2%) w ramieniu FAC. W badaniu GEICAM 9805, obrzęk obwodowy zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu TAC i 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), obrzęk obwodowy nie występował u żadnego pacjenta (0%) w ramieniu TAC i utrzymywał się u 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Obrzęk limfatyczny, który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wystąpił u 5 pacjentów (0,9 %) w ramieniu TAC i 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji, obrzęk limfatyczny utrzymywał się u 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu TAC i 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Astenia, która zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia, wystąpiła u 12 pacjentów (2,3%) w ramieniu TAC i 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji, astenia utrzymywała się u 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu TAC i 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Ostra białaczka/zepsoły mielodysplastyczne Po 10-letnim okresie obserwacji w badaniu TAX 316, ostrą białaczkę stwierdzono u 3 z 744 pacjentów (0,4%) w ramieniu TAC i u 1 z 736 pacjentów (0,1%) w ramieniu FAC. Jeden pacjent (0,1%) z ramienia TAC i 1 pacjent (0,1%) z ramienia FAC zmarł z powodu ostrej białaczki szpikowej podczas okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat).Zespoły mielodysplastyczne stwierdzono u 2 z 744 pacjentów (0,3%) w ramieniu TAC i u 1 z 736 pacjentów (0,1%) w ramieniu FAC. Po 10 letnim okresie obserwacji w badaniu GEICAM 9850 ostrą białaczkę stwierdzono u 1 z 532 (0,2%) pacjentów w ramieniu TAC. Nie odnotowano przypadków ostrej białaczki u pacjentów w ramieniu FAC. W obu grupach u żadnego pacjenta nie stwierdzono zespołu mielodysplastycznego. Powikłania związane z neutropenią Poniższa tabela pokazuje, że częstość występowania neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażenia z neutropenią w stopniu 4.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

zmniejszyła się u pacjentów otrzymujących pierwotną profilaktykę G-CSF, po tym jak stała się ona obowiązkowa w ramieniu TAC – badanie GEICAM. Powikłania związane z neutropenią u pacjentów otrzymujacych TAC, z lub bez pierwotnej profilaktyki G-CSF (GEICAM 9805)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

	Bez pierwotnej profilaktyki G-CSF(n=111) n (%)	Z pierwotną profilaktykąG-CSF (n=421)n (%)
Neutropenia (w stopniu 4.)	104 (93,7)	135 (32,1)
Gorączka neutropeniczna	28 (25,2)	23 (5,5)
Zakażenie z neutropenią	14 (12,6)	21 (5,0)
Zakażenie z neutropenią (w stopniu 3.-4.)	2 (1,8)	5 (1,2)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia z neutropenią; zakażenia (G3/4: 11,7%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość (G3/4: 20,9%);neutropenia (G3/4: 83,2%);trombocytopenia (G3/4: 8,8%); gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego	Nadwrażliwość (G3/4: 1,7%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 11,7%)
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 8,7%)	Zawroty głowy (G3/4: 2,3%); obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 1,3%)
Zaburzenia oka		Zwiększenie łzawienia (G3/4: 0%)
Zaburzenia ucha i błędnika		Upośledzenie słuchu (G3/4: 0%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 1,0%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka (G3/4: 19,7%);nudności (G3/4: 16%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 23,7%);wymioty (G3/4: 14,3%)	Zaparcia (G3/4: 1,0 %);ból żołądka i jelit (G3/4: 1,0%); zapalenie przełyku/dysfagia/bolesnepołykanie (G3/4: 0,7%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie (G3/4: 4,0%)	Wysypka/świąd (G3/4: 0,7%);zmiany w obrębie paznokci (G3/4: 0,7%);

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
		złuszczanie się skóry (G3/4: 0%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3/4: 19,0%);gorączka (G3/4: 2,3%); zatrzymanie płynów (ciężkie/stanowiące zagrożeniedla życia: 1%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka Zaburzenia krwi i układu chłonnego Gorączka neutropeniczna i zakażenie w przebiegu neutropenii występowały odpowiednio u 17,2% oraz 13,5% pacjentów, niezależnie od stosowania G-CSF. G-CSF stosowano w celu wtórnej profilaktyki u 19,3% pacjentów (10,7% cykli). Gorączka neutropeniczna i zakażenie w przebiegu neutropenii występowały odpowiednio u 12,1% i 3,4% pacjentów, otrzymujących profilaktycznie G-CSF oraz u 15,6% i 12,9% pacjentów nieotrzymujących profilaktycznie G-CSF (patrz punkt 4.2). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu raka głowy i szyi  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie (G3/4: 6,3%);zakażenie z neutropenią
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy)		Ból z powodu raka (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Neutropenia (G3/4: 76,3%);niedokrwistość (G3/4: 9,2);trombocytopenia (G3/4: 5,2%)	Gorączkaneutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego		Nadwrażliwość (brakciężkich przypadków)
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku/zaburzenia węchu;obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,6%)	Zawroty głowy
Zaburzenia oka		Zwiększone łzawienie; zapalenie spojówek
Zaburzenia uchai błędnika		Upośledzenie słuchu

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zaburzenia serca		Niedokrwienie mięśnia sercowego (G3/4:1,7%)	Zaburzenia rytmu (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia naczyniowe		Zaburzenia żylne (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia żołądkai jelit	Nudności (G3/4: 0,6%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 4,0%);biegunka (G3/4: 2,9%);wymioty (G3/4: 0,6%)	Zaparcia;zapalenie przełyku/dysfagia/ból podczas połykania (G3/4: 0,6%);ból brzucha; niestrawność; krwawienie z przewodu pokarmowego (G3/4:0,6%)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Łysienie (G3/4: 10,9%)	Wysypka ze świądem; suchość skóry; złuszczanie się skóry(G3/4: 0,6%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej		Bóle mięśni (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3/4: 3,4%);gorączka (G3/4: 0,6%); zatrzymanie płynów; obrzęk
Badania diagnostyczne		Zwiększenie masy ciała

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

 Chemioterapia indukcyjna a następnie chemioradioterapia (TAX 324)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie (G3/4: 3,6%)	Zakażenie z neutropenią
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy)		Ból z powodu raka (G3/4: 1,2%)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Neutropenia (G3/4: 83,5%);niedokrwistość (G3/4: 12,4);trombocytopenia (G3/4: 4,0%);neutropenia z gorączką	Gorączkaneutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego			Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 12,0%)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku/zaburzenia węchu (G3/4: 0,4%); obwodowa neuropatiaczuciowa (G3/4: 1,2%)	Zawroty głowy (G3/4: 2,0%);obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia oka		Zwiększone łzawienie	Zapalenie spojówek
Zaburzenia uchai błędnika	Upośledzenie słuchu (G3/4: 1,2%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu (G3/4: 2,0%)	Niedokrwienie mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe			Zaburzenia żylne
Zaburzenia żołądkai jelit	Nudności (G3/4: 13,9%);zapalenie jamy ustnej (G3/4: 20,7%);wymioty (G3/4: 8,4%);biegunka (G3/4: 6,8%); zapalenie przełyku/dysfagia/ból podczas połykania (G3/4: 12,0%);zaparcie (G3/4: 0,4%)	Niestrawność (G3/4: 0,8%);ból brzucha (G3/4: 1,2%);krwawienie z przewodu pokarmowego (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Łysienie (G3/4: 4,0%); wysypka ze świądem	Suchość skóry; złuszczanie się skóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej		Bóle mięśni (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3/4: 4,0%);gorączka (G3/4: 3,6%); zatrzymanie płynów (G3/4: 1,2%);obrzęk (G3/4: 1,2%)
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie masy ciała		Zwiększenie masy ciała

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zgłaszano przypadki wystąpienia wtórnych nowotworów złośliwych (częstość nieznana), w tym chłoniaka nieziarniczego, w związku ze stosowaniem docetakselu w skojarzeniu z innymi terapiami przeciwnowotworowymi, o których wiadomo, że są związane z wystąpieniem wtórnych nowotworów złośliwych. Zgłaszano ostrą białaczkę szpikową i zespół mielodysplastyczny (niezbyt często) w głównych badaniach klinicznych dotyczących raka piersi ze schematem leczenia TAC. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Opisywano zahamowanie czynności szpiku kostnego oraz inne działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego. Zgłaszano występowanie rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC, ang. disseminated intravascular coagulation ), często w połączeniu z posocznicą lub niewydolnością wielonarządową.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego Były opisywane przypadki wstrząsu anafilaktycznego, czasami zakończone zgonem. Raportowano reakcje nadwrażliwości na docetaksel (częstość nieznana) u pacjentów, którzy doświadczyli w przeszłości reakcji nadwrażliwości na paklitaksel. Zaburzenia układu nerwowego Podczas podawania docetakselu obserwowano rzadkie przypadki drgawek lub przemijającej utraty świadomości. Reakcje te niekiedy pojawiają się podczas podawania wlewu dożylnego produktu leczniczego. Zaburzenia oka Opisywano bardzo rzadkie przypadki przemijających zaburzeń widzenia (błyski, mroczki), które zwykle występowały podczas wlewu produktu leczniczego i związane były z reakcjami nadwrażliwości. Te działania niepożądane były przemijające i ustępowały po zaprzestaniu wlewu. Rzadko obserwowano przypadki łzawienia z zapaleniem spojówek lub bez zapalenia spojówek, spowodowane niedrożnością przewodu łzowego.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych docetakselem zgłaszano występowanie torbielowatego obrzęku plamki żółtej (CMO). Zaburzenia ucha i błędnika Zgłaszano rzadkie przypadki działania ototoksycznego, upośledzenia słuchu i (lub) utraty słuchu. Zaburzenia serca Zgłaszano rzadkie przypadki zawału mięśnia sercowego. Zgłaszano przypadki arytmii komorowej, w tym częstoskurcz komorowy (częstość nieznana), czasami prowadzący do zgonu, u pacjentów leczonych docetakselem w schematach leczenia skojarzonego, w tym z doksorubicyną, 5-fluorouracylem i (lub) cyklofosfamidem. Zaburzenia naczyniowe Zgłaszano rzadkie przypadki zdarzeń żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko zgłaszano przypadki zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) oraz przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc, śródmiąższowej choroby płuc, zwłóknienia płuc i niewydolności oddechowej, niekiedy zakończone zgonem.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

U pacjentów otrzymujących równocześnie radioterapię zgłaszano rzadkie przypadki popromiennego zapalenia płuc. Zaburzenia żołądka i jelit Zgłaszano rzadkie przypadki zapalenia jelit, w tym zapalenia jelita grubego, niedokrwiennego zapalenia jelita grubego lub zapalenia jelit w przebiegu neutropenii, z ryzkiem zgonu (częstość nieznana). Zgłaszano rzadkie przypadki odwodnienia w następstwie zaburzeń żołądka i jelit, w tym zapalenia jelit oraz perforacji żołądka lub jelit. Zgłaszano rzadkie przypadki niedrożności jelit. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zapalenia wątroby, niekiedy prowadzące do zgonu, szczególnie u pacjentów z wcześniej występującymi chorobami wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Po podaniu docetakselu występował skórny toczeń rumieniowaty, wysypki pęcherzowe, takie jak rumień wielopostaciowy i ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN) i ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Po zastosowaniu docetakselu były opisywane zmiany o typie sklerodermalnym zwykle poprzedzane przez obrzęk limfatyczny. Zgłaszano przypadki trwałego wyłysienia (częstość nieznana). Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zgłaszano przypadki niewydolności nerek i zaburzeń czynności nerek. W około 20% tych przypadków nie występowały czynniki ryzyka ostrej niewydolności nerek, takie jak jednoczesne stosowanie nefrotoksycznych produktów leczniczych oraz zaburzenia żołądka i jelit. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko zgłaszano zjawisko nawrotu objawów popromiennych (ang. radiation recall phenomena ). Obserwowano ponowne reakcje skórne w miejscu wstrzyknięcia (częstość nieznana) w miejscach poprzedniego wynaczynienia (nawrót reakcji skórnej w miejscu poprzedniego wynaczynienia po podaniu docetakselu w innym miejscu). Zatrzymaniu płynów nie towarzyszyły ostre epizody skąpomoczu lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi. Rzadko zgłaszano odwodnienie i obrzęk płuc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zgłaszano przypadki zaburzeń równowagi elektrolitowej. Zgłaszano przypadki występowania hiponatremii w większości związanej z odwodnieniem, wymiotami oraz zapaleniem płuc. Zaobserwowano hipokaliemię, hipomagnezemię i hipokalcemię, zwykle związane z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, a w szczególności z biegunką. Zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza, potencjalnie śmiertelne (częstość nieznana). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zgłaszano przypadki zapalenia mięśni podczas stosowania docetakselu (częstość nieznana). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Istnieje kilka doniesień o przedawkowaniu. Nie jest znane antidotum na docetaksel w przypadku jego przedawkowania. Po przedawkowaniu pacjent powinien przebywać na specjalistycznym oddziale, gdzie możliwe jest dokładne kontrolowanie czynności życiowych. W razie przedawkowania może dojść do nasilenia działań niepożądanych. Główne przewidywane powikłania to: zahamowanie czynności szpiku kostnego, obwodowa neurotoksyczność i zapalenie błon śluzowych. W przypadku rozpoznania przedawkowania docetakselu należy najszybciej jak to możliwe podać pacjentowi produkt G-CSF. W razie potrzeby należy wdrożyć inne odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: taksoidy, kod ATC: L01CD 02 Mechanizm działania Docetaksel jest lekiem przeciwnowotworowym, działającym poprzez pobudzanie łączenia tubuliny w trwałe mikrotubule i hamowanie ich rozpadu, co powoduje znaczne zmniejszenie ilości wolnej tubuliny. Łączenie docetakselu z mikrotubulami nie zmienia liczby protofilamentów. Wykazano in vitro , że docetaksel przerywa w komórkach sieć mikrotubularną, która jest niezbędna do czynności życiowych w komórce w fazie mitozy i interfazy. Rezultat działania farmakodynamicznego Wykazano in vitro w testach na klonogenność, że docetaksel działa cytotoksycznie na komórki mysich i ludzkich różnych linii nowotworowych, również na komórki pochodzące ze świeżo usuniętych guzów nowotworowych u ludzi. Docetaksel osiąga duże stężenia wewnątrzkomórkowe i utrzymuje się w komórkach przez dłuższy czas.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo wykazano, że docetaksel jest aktywny w wielu, ale nie we wszystkich, liniach komórkowych charakteryzujących się nadmierną ekspresją glikoproteiny P kodowanej przez gen oporności wielolekowej. In vivo aktywność docetakselu nie zależy od schematu podawania. Lek ma szerokie spektrum doświadczalnie stwierdzonej aktywności przeciwnowotworowej w zaawansowanych wszczepach linii nowotworów mysich bądź ludzkich in vivo . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak piersi TAXOTERE w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem: leczenie uzupełniające Pacjenci z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316) Dane pochodzące z wieloośrodkowego, otwartego, randomizowanego badania potwierdzają korzyść z leczenia uzupełniającego docetakselem pacjentów w wieku 18-70 lat z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych i KPS ≥ 80%.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po stratyfikacji w zależności od ilości zajętych węzłów chłonnych (1-3, 4+), 1491 pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących albo docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc., podawany 1 godzinę po podaniu doksorubicyny w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidu w dawce 500 mg/m 2 pc. (grupa TAC), albo doksorubicynę w dawce 50 mg/m 2 pc., po czym fluorouracyl w dawce 500 mg/m 2 pc. i cyklofosfamid w dawce 500 mg/m 2 pc. (grupa FAC). Oba schematy leczenia stosowano jeden raz, co 3 tygodnie przez 6 cykli. Docetaksel podawano w postaci 1-godzinnego wlewu, wszystkie pozostałe produkty lecznicze podawano we wstrzyknięciu dożylnym w postaci bolusa, pierwszego dnia. Jako wtórną profilaktykę pacjentom, u których wystąpiła neutropenia powikłana (z gorączką neutropeniczną, przedłużającą się neutropenią lub zakażeniem) podawano G-CSF.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentom w grupie otrzymującej TAC podawano profilaktycznie cyprofloksacynę doustnie w dawce 500 mg (dwa razy na dobę) lub inny odpowiedni antybiotyk, przez 10 kolejnych dni, rozpoczynając 5. dnia każdego cyklu. W obu grupach po ostatnim cyklu chemioterapii pacjenci z dodatnimi receptorami estrogenowymi i (lub) progesteronowymi otrzymywali tamoksyfen w dawce 20 mg na dobę przez okres aż do 5 lat. Uzupełniające leczenie napromienianiem zalecano zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucji prowadzących badania i otrzymywało je 69% pacjentów przyjmujących TAC i 72% pacjentów otrzymujących FAC. Wykonano dwie analizy pośrednie i jedną analizę końcową. Pierwszą analizę pośrednią zaplanowano na 3 lata od daty, kiedy wykonano połowę włączenia do badania. Druga analizę pośrednią wykonano po 400 przypadkach przeżycia bez nawrotu choroby (DFS), które zostały zarejestrowanie ogólnie, co doprowadziło do średniego okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącego 55 miesięcy.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Końcową analizę wykonano, gdy wszyscy pacjenci zgłosili się na wizytę kontrolną po 10-letnim okresie obserwacji po zakończeniu leczenia (chyba, że wystąpiło u nich przeżycie bez nawrotu choroby lub pacjenci zmarli przed okresem obserwacji po zakończeniu leczenia). Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było przeżycie bez nawrotu choroby (DFS) a drugorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był całkowity czas przeżycia (OS). Końcową analizę wykonano z rzeczywistym średnim okresem obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącym do 96 miesięcy. Wykazano istotnie dłuższe przeżycie bezobjawowe w grupie TAC w porównaniu z grupą FAC. Ryzyko wznów w okresie 10 lat obserwacji było mniejsze u pacjentów otrzymujących schemat leczenia TAC w porównaniu z pacjentami z grupy FAC (39% w porównaniu z 45%), tj. bezwzględna różnica ryzyka zmniejszona o 6% (p = 0,0043).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowite przeżycie w 10-letniej obserwacji było istotnie dłuższe w grupie TAC w porównaniu z grupą FAC (76% w porównaniu z 69%), tj. bezwzględna różnica zgonu zmniejszona o 7% (p = 0,002). Ponieważ korzyść w przeżyciu bez nawrotu choroby (DFS) oraz całkowitym czasie przeżycia (OS) obserwowana u pacjentów z liczbą węzłów zajętych 4+ nie była istotna statystycznie, pozytywny współczynnik korzyści do ryzyka u pacjentów z liczbą zajętych węzłów 4+ leczonych schematem TAC nie został całkowicie wykazany w końcowej analizie. Ogólnie, wyniki badania wskazują na pozytywny współczynnik korzyści do ryzyka dla schematu TAC w porównaniu ze schemtem FAC. Podgrupy pacjentów leczonych schematem TAC analizowano zgodnie z prospektywnie określonymi głównymi czynnikami ryzyka:

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Przeżycie bez nawrotu choroby (DFS)	Całkowity czas przeżycia (OS)
Podgrupapacjentów	Liczbapacjentów	Współcz.ryzyka*	95%CI	p =	Współcz.ryzyka*	95%CI	p =
Liczba węzłów
zajętych
Całkowita	745	0,80	0,68-0,93	0,0043	0,74	0,61-0,90	0,0020
1-3	467	0,72	0,58-0,91	0,0047	0,62	0,46-0,82	0,0008
4+	278	0,87	0,70-1,09	0,2290	0,87	0,67-1,12	0,2746

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* współczynnik ryzyka mniejszy niż 1 wskazuje, że schemat TAC związany jest z dłuższym czasem przeżycia bez objawów choroby oraz całkowitym czasem przeżycia w porównaniu ze schematem FAC. Pacjenci z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, którzy kwalifikują się do otrzymania chemioterapii (GEICAM 9805) Dane pochodzące z wieloośrodkowego, otwartego, randomizowanego badania potwierdzają korzyść z zastosowania produktu TAXOTERE w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, którzy kwalifikują się do otrzymania chemioterapii. 1060 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej TAXOTERE w dawce 75 mg/m 2 pc., podawanej 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc. (539 pacjentów w ramieniu TAC), lub doksorubicynę w dawce 50 mg/m 2 pc. podawanej po fluorouracylu w dawce 500 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

(521 pacjentów w ramieniu FAC) w leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, z wysokim ryzykiem nawrotu choroby według kryteriów klasyfikacji St. Gallen 1998 (wielkość guza > 2 cm i (lub) guz bez receptorów estrogenowych (ER) i progesteronowych (PR) i (lub) wysoki stopień złośliwości histologicznej/jądrowej guza (stopień 2. do 3.) i (lub) wiek pacjentów < 35 lat). Oba schematy leczenia były podawane co 3 tygodnie w 6 cyklach. TAXOTERE był podawany jako 1-godzinny wlew, wszystkie inne produkty lecznicze były podawane dożylnie w 1. dniu co trzy tygodnie. Pierwotna profilaktyka z zastosowaniem G -CSF stała się obowiązkowa w ramieniu TAC po randomizowaniu 230 pacjentów. Częstość występowania neutropenii, gorączki neutropeniczenej i zakażenia z neutropenią w stopniu 4. zmniejszyła się u pacjentów otrzymujących pierwotną profilaktykę G-CSF (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po ostatnim cyklu chemioterapii, pacjenci w obu ramionach badania, z dodatnią obecnością receptora dla estrogenu (ER+) i (lub) progesteronu (PgR+) w guzie, otrzymywali tamoksyfen w dawce 20 mg raz na dobę przez okres do 5 lat. Leczenie uzupełniające radioterapią było podawane zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w instytucjach uczestniczących w badaniu i zostało zastosowane u 57,3% pacjentów otrzymujących TAC i u 51,2% pacjentów otrzymujących FAC. Przeprowadzono główną i zaktualizowaną analizę. Analiza główna została wykonana, gdy okres obserwacji po zakończeniu leczenia dla wszystkich pacjentów wynosił więcej niż 5 lat (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 77 miesięcy). Zaktualizowana analiza została przeprowadzona, gdy okres obserwacji po zakończeniu leczenia dla wszystkich pacjentów (oprócz pacjentów, którzy doświadczyli okresu przeżycia bez nawrotu choroby lub przestali podlegać obserwacji) wyniósł 10lat (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym punktem końcowym oceny skuteczności leczenia był okres przeżycia bez nawrotu choroby. Drugim punktem końcowym oceny skuteczności leczenia był całkowity czas przeżycia (OS). Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 77 miesięcy wykazno znamiennie dłuższe przeżycie bez nawrotu choroby w ramieniu TAC w porównaniu do ramienia FAC. U pacjentów leczonych schematem TAC stwierdzono zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 32% w porównaniu do pacjentów leczonych schematem FAC (współczynnik ryzyka = 0,68, 95% CI (0,49- 0,93), p = 0,01). Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 10 lat i 5 miesięcy, u pacjentów leczonych schematem TAC stwierdzono zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 16,5%, w porównaniu do pacjentów leczonych schematem FAC (współczynnik ryzyka = 0.84, 95% CI (0.65-1.08), p = 0.1646). Dane dotyczące przeżycia bez nawrotu choroby były nieistotne statystycznie, ale wykazywały dodatni trend w kierunku leczenia schematem TAC.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 77 miesięcy całkowity czas przeżycia (OS) był dłuższy w ramieniu TAC, u pacjentów leczonych schematem TAC ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 24%, w porównaniu z FAC (współczynnik ryzyka = 0,76; 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). Jednakże rozłożenie OS nie różniło się istotnie między dwiema grupami. Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 10 lat i 5 miesięcy, u pacjentów leczonych schematem TAC stwierdzono zmniejszenie ryzyka zgonu o 9%, w porównaniu do pacjentów leczonych schematem FAC (współczynnik ryzyka = 0.91, 95% CI (0.63-1.32)). Wskaźnik przeżycia wynosił 93,7% w ramieniu TAC i 91,4% w ramieniu FAC dla okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącego 8 lat oraz 91,3% w ramieniu TAC i 89% w ramieniu FAC dla okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącego 10 lat. Dodatni stosunek korzyści do ryzyka dla schematu TAC w porównaniu do schematu FAC nie zmienił się.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupy pacjentów leczonych schematem TAC, w analizie głównej przeanalizowano zgodnie z prospektywną oceną głównych czynników prognostycznych (dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 77 miesięcy) (patrz tabela poniżej): Analizy podgrupy – Badanie dotyczące leczenia uzupełniającego u pacjentów z rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych (Analiza zgodna z zamiarem leczenia)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa pacjentów	Liczba pacjentów wgrupie TAC	Przeżycie bez nawrotu choroby (DFS)
Współczynnikryzyka*	95% CI
Ogółem	539	0,68	0,49-0,93
1.kategoria wiekowa< 50 lat≥ 50 lat	260279	0,670,67	0,43-1,050,43-1,05
2.kategoria wiekowa< 35 lat≥ 35 lat	42497	0,310,73	0,11-0,890,52-1,01
Status receptorów hormonalnych NegatywnyPozytywny	195344	0,70,62	0,45-1,10,4-0,97
Rozmiar guza≤ 2 cm	285254	0,690,68	0,43-1,10,45-1,04
Stopień złośliwości
histologicznej
Stopień 1. (włączając	64	0,79	0,24-2,6
stopień nieoszacowany)
Stopień 2.	216	0,77	0,46-1,3
Stopień 3.	259	0,59	0,39-0,9
Status menopauzalnyPrzed menopauząPo menopauzie	285254	0,640,72	0,40-10,47-1,12

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

> 2 cm * współczynnik ryzyka (TAC/FAC) mniejszy niż 1 wskazuje, że schemat TAC jest związany z dłuższym czasem przeżycia bez nawrotu choroby w porównaniu ze schematem FAC. Przeprowadzone analizy podgrup badawczych dotyczące przeżycia bez nawrotu choroby u pacjentów spełniających kryteria wg klasyfikacji St. Gallen 2009 – (populacja ITT) zostały przedstawione poniżej:

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	TAC	FAC	Wspólczynnik ryzyka(TAC/FAC)
Podgrupy	(n=539)	(n=521)	(95% CI)	wartość p
Spełnia kryteria odnośnie wskazania do zastosowaniachemioterapiia
Nie	18/214	26/227	0,796	0,4593
	(8,4%)	(11,5%)	(0,434-1,459)
Tak	48/325	69/294	0,606	0,0072
	(14,8%)	(23,5%)	(0,42-0,877)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

TAC = docetaksel, doksorubicyna i cyklofosfamid FAC = 5-fluorouracyl, doksorubicyna i cyklofosfamid CI = przedział ufności; ER = receptor estrogenowy PR = receptor progesteronowy a guz bez receptora ER/PR lub guz III stopnia histologicznego lub wielkość guza > 5 cm Współczynnik ryzyka został oszacowany przy użyciu modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa z grupą leczoną jako czynnikiem. TAXOTERE w monoterapii Przeprowadzono dwa porównawcze badania randomizowane III fazy z udziałem pacjentów z rakiem piersi z przerzutami: 326 pacjentów po niepowodzeniu leczenia produktami alkilującymi i 392 pacjentów po niepowodzeniu leczenia antracyklinami. W badaniach tych docetaksel stosowany był w zalecanej dawce 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie. W grupie pacjentów po niepowodzeniu leczenia lekami alkilującymi, porównywano docetaksel z doksorubicyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Docetaksel powodował większy odsetek odpowiedzi na leczenie (odpowiednio 52% i 37%, p = 0,01) i krótszy czas do wystąpienia odpowiedzi na leczenie (odpowiednio 12 tygodni i 23 tygodnie, p = 0,007). Nie wpływał jednak na ogólny czas przeżycia (docetaksel – 15 miesięcy, doksorubicyna – 14 miesięcy, p = 0,38) ani na czas do wystąpienia progresji choroby w trakcie leczenia (docetaksel – 27 tygodni, doksorubicyna – 23 tygodnie, p = 0,54). Przerwano leczenie u trzech pacjentów (2%) otrzymujących docetaksel – z powodu zatrzymania płynów oraz u 15 pacjentów otrzymujących doksorubicynę (9%) – z powodu kardiotoksyczności (w tym trzy przypadki zakończone zgonem z powodu zastoinowej niewydolności serca). W grupie pacjentów po niepowodzeniu leczenia antracyklinami, porównywano skuteczność leczenia docetakselem z leczeniem skojarzonym mitomycyną C i winblastyną (stosowanymi w dawkach odpowiednio: 12 mg/m 2 pc. co 6 tygodni i 6 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej docetakselem zaobserwowano większy odsetek odpowiedzi na leczenie (który wynosił odpowiednio 33% i 12%, p < 0,0001), dłuższy czas do wystąpienia progresji choroby (wynosił odpowiednio 19 tygodni i 11 tygodni, p = 0,0004) oraz dłuższy ogólny czas przeżycia (wynosił odpowiednio 11 miesięcy i 9 miesięcy, p = 0,01). Podczas tych dwóch badań III fazy profil bezpieczeństwa stosowania docetakselu był zgodny z obserwowanym podczas badań II fazy (patrz punkt 4.8). Przeprowadzono wieloośrodkowe randomizowane, otwarte badanie III fazy, porównujące docetaksel w monoterapii z paklitakselem w leczeniu zaawansowanego raka piersi u pacjentów, których wcześniejsze leczenie zawierało antracyklinę. Całkowita liczba 449 pacjentów została włączona do grupy otrzymującej albo docetaksel w monoterapii w dawce 100 mg/m² pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, albo do grupy otrzymującej paklitaksel w dawce 175 mg/m² pc. w postaci wlewu trwającego 3 godziny.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Obydwa schematy leczenia podawano co 3 tygodnie. Nie wpływając na główny punkt końcowy, ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie (32% w porównaniu z 25%; p = 0,10), docetaksel wydłużał średni czas do wystąpienia progresji (24,6 tygodnia w porównaniu z 15,6 tygodnia; p < 0,01) i średni czas przeżycia (15,3 miesiąca w porównaniu z 12,7 miesiąca; p = 0,03). Więcej działań niepożądanych o stopniu nasilenia 3/4 obserwowano po stosowaniu docetakselu w monoterapii (55,4%) w porównaniu do paklitakselu (23,0%). TAXOTERE w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną Przeprowadzono jedno, duże randomizowane badanie III fazy, obejmujące 429 uprzednio nieleczonych pacjentek z chorobą przerzutową, którym podawano doksorubicynę w dawce 50 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z docetakselem w dawce 75 mg/m 2 pc. (grupa badana), w porównaniu z doksorubicyną podawaną w dawce 60 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cyklofosfamidem w dawce 600 mg/m 2 pc. (grupa kontrolna).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W obydwu grupach stosowano leczenie w cyklach, co 3 tygodnie.  Czas do wystąpienia progresji był dłuższy w grupie badanej w porównaniu z grupą kontrolną, p = 0,0138. Mediana czasu do wystąpienia progresji wynosiła odpowiednio 37,3 tygodnia (33,4 – 42,1; przedział ufności 95%) w grupie badanej oraz 31,9 tygodnia (27,4 – 36,0; przedział ufności 95%) w grupie kontrolnej.  Ogólny odsetek odpowiedzi był statystycznie znamiennie większy w grupie badanej niż w grupie kontrolnej, p = 0,009 i wynosił 59,3% (52,8 – 65,9; przedział ufności 95%) w grupie badanej oraz 46,5% (39,8 – 53,2; przedział ufności 95%) w grupie kontrolnej. W wyżej omawianym badaniu, stwierdzano większą częstość występowania w grupie badanej niż w grupie kontrolnej następujących działań niepożądanych: ciężka neutropenia (odpowiednio 90% i 68,6%), gorączka neutropeniczna (odpowiednio 33,3% i 10%), zakażenia (odpowiednio 8% i 2,4%), biegunka (odpowiednio 7,5% i 1,4%), astenia (odpowiednio 8,5% i 2,4%) i ból (odpowiednio 2,8% i 0%).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Z drugiej strony, w grupie kontrolnej w porównaniu z grupą badaną stwierdzano częstsze występowanie ciężkiej niedokrwistości (odpowiednio 15,8% i 8,5%) oraz częste występowanie ciężkiej kardiotoksyczności: zastoinowej niewydolności serca (odpowiednio 3,8% i 2,8%), zmniejszenie całkowitej wartości frakcji wyrzutowej lewej komory (LVE, ang. Left Ventricular Ejection Fraction ) ≥ 20% (odpowiednio 13,1% i 6,1%) oraz zmniejszenie całkowitej wartości LVEF ≥ 30% (odpowiednio 6,2% i 1,1%). W grupie badanej wystąpił jeden zgon z powodu kardiotoksyczności (zastoinowa niewydolność serca), a w grupie kontrolnej zanotowano cztery zgony (u jednej pacjentki z powodu wstrząsu septycznego, a u trzech pacjentek z powodu zastoinowej niewydolności serca). W obu grupach, jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza Europejskiej Organizacji Naukowych Badań Terapii Chorób Nowotworowych (EORTC, ang.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

European Organization for Reseach into the Tratment of Cancer ) była porównywalna i nie zmieniała się w trakcie leczenia oraz w okresie obserwacji po zakończeniu leczenia. TAXOTERE w połączeniu z trastuzumabem Docetaksel w połączeniu z trastuzumabem badano u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, u których guz wykazywał nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. Stu osiemdziesięciu sześciu pacjentów przydzielono metodą randomizacji do grupy otrzymującej docetaksel (100 mg/m 2 pc.) z trastuzumabem lub bez; 60% pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie adjuwantowe z zastosowaniem antracyklin. Docetaksel z trastuzumabem wykazywał skuteczność, niezależnie od tego czy pacjenci otrzymywali wcześniej leczenie adjuwantowe antracyklinami, czy też nie stosowano tego leczenia. W badaniu tym wykorzystano jako główną metodę immunohistochemiczną (IHC), ukierunkowaną na wykazanie dodatniego stanu receptora HER2.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mniejszą część pacjentów badano techniką hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (FISH). U 87% pacjentów stwierdzono stan choroby określany jako ICH 3+, a u 95% pacjentów uczestniczących w badaniu – jako ICH 3+ i (lub) FISH dodatni. Dane na temat skuteczności podsumowano w poniższej tabeli:

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Docetaksel i trastuzumab1 n = 92	Docetaksel1 n = 94
Współczynnik odpowiedzi (CI 95%)	61%(50-71)	34%(25-45)
Mediana czasu trwania odpowiedzi (miesiące)(CI 95%)	11,4(9,2-15,0)	5,1(4,4-6,2)
Mediana TTP (miesiące)(CI 95%)	10,6(7,6-12,9)	5,7(5,0-6,5)
Mediana czasu przeżycia (miesiące) (CI 95%)	30,52 (26,8-nw)	22,12(17,6-28,9)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

TTP = czas wolny od progresji ( time to progression ): „nw” wskazuje, że nie można było wyznaczyć lub czas nie został jeszcze osiągnięty. 1. Pełna analiza ( intent-to-treat ) 2. Oszacowana mediana czasu przeżycia TAXOTERE w skojarzeniu z kapecytabiną Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne III fazy, w którym stosowano docetaksel w leczeniu skojarzonym z kapecytabiną w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia chemioterapią cytotoksyczną, włączając stosowanie antracyklin. W badaniu tym wybrano losowo 255 pacjentek do leczenia docetakselem (w dawce 75 mg/m 2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym co 3 tygodnie) i kapecytabiną (w dawce 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, z następującą po tym 1-tygodniową przerwą). Natomiast 256 pacjentek wybrano do grupy leczonej docetakselem w monoterapii (w dawce 100 mg/m 2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym co 3 tygodnie).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu przeżycia była dłuższa w grupie, w której stosowano docetaksel w skojarzeniu z kapecytabiną (p = 0,0126). Mediana czasu przeżycia wynosiła 442 dni (w grupie docetaksel + kapecytabina) w porównaniu z 352 dniami (w grupie docetaksel w monoterapii). Ogólny obiektywny odsetek odpowiedzi na leczenie (wg oceny badacza) w obu randomizowanych grupach wynosił odpowiednio 41,6% (w grupie otrzymującej docetaksel i kapecytabinę) i 29,7% (w grupie otrzymującej docetaksel w monoterapii); p = 0,0058. Czas do wystąpienia progresji choroby był dłuższy w grupie pacjentek leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną (p < 0,0001). Średni czas do wystąpienia progresji choroby wynosił 186 dni (w grupie docetaksel + kapecytabina) w porównaniu z 128 dniami (docetaksel w monoterapii). Niedrobnokomórkowy rak płuca Pacjenci uprzednio leczeni chemioterapią z radioterapią lub bez radioterapii W badaniu III fazy, u pacjentów uprzednio leczonych, oceniany czas do wystąpienia progresji wynosił odpowiednio 12,3 tygodni i 7 tygodni, a ogólny czas przeżycia był statystycznie znamiennie dłuższy w grupie osób otrzymujących docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

w porównaniu z grupą osób leczonych wg najlepszych uznanych standardów leczenia paliatywnego (BSC, ang. Best Supportive Care ). Odsetek czasu przeżycia po 1. roku był także znacząco dłuższy u pacjentów leczonych docetakselem (40%) w porównaniu z grupą leczoną wg BSC (16%). Zużycie leków przeciwbólowych z grupy morfiny (p < 0,01), leków przeciwbólowych niemorfinowych (p < 0,01), innych leków związanych z chorobą (p = 0,06) oraz stosowanie radioterapii (p < 0,01) było mniejsze w grupie pacjentów leczonych docetakselem w dawce 75 mg/m 2 pc. w porównaniu z grupą leczoną wg standardów BSC. Ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie u ocenianych pacjentów wynosił 6,8%, a średni czas trwania odpowiedzi na leczenie wynosił 26,1 tygodnia. Taxotere w skojarzeniu z pochodnymi platyny u pacjentów nieleczonych dotąd chemioterapią W badaniu III fazy spośród 1218 pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC, ang.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Non Small Cell Lung Cancer ) w stadium IIIB lub IV ze stanem ogólnym wg skali Karnofsky (KPS, ang. Karnofsky Performance Status ) wynoszącym 70% lub więcej, którzy nie otrzymywali dotąd chemioterapii w tym wskazaniu, wybrano chorych do dwóch grup. Pierwsza grupa otrzymywała docetaksel (T) w dawce 75 mg/m 2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym, po którym następnie podawano cisplatynę (Cis) w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30 – 60 min co 3 tygodnie lub docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6 mg/ml  min.) podawaną przez 30 – 60 min co 3 tygodnie. Druga grupa otrzymywała winorelbinę (V) w dawce 25 mg/m 2 pc. podawaną przez 6 – 10 min w dniach 1., 8., 15. i 22. cyklu, po której podawano cisplatynę w dawce 100 mg/m 2 pc. każdego pierwszego dnia cyklu leczenia powtarzanego co 4 tygodnie. Dane dotyczące czasu przeżycia, średniego czasu do wystąpienia progresji oraz odsetków odpowiedzi na leczenie przedstawia poniższa tabela:

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	TCis n = 408	VCisn = 404	Analiza statystyczna
Całkowity czas przeżycia(główny punkt końcowy):Mediana czasu przeżycia (miesiące) Roczny czas przeżycia (%) 2-letni czas przeżycia (%)	11,34621	10,14114	Współczynnik ryzyka: 1,12297,2% przedział ufności: 0,937; 1,342* Różnice w leczeniu: 5,4%95% przedział ufności: – 1,1; 12,0 Różnice w leczeniu: 6,2%95% przedział ufności: 0,2; 12,3
Mediana czasu do wystąpienia progresji (w tygodniach):	22,0	23,0	Współczynnik ryzyka: 1,03295% przedział ufności: 0,876; 1,216
Ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie (%):	31,6	24,5	Różnice w leczeniu: 7,1%95% przedział ufności: 0,7; 13,5

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

*: Właściwe przy wielokrotnych porównaniach i dostosowane do czynników stratyfikacyjnych w obrębie ocenianej grupy pacjentów (stadium choroby oraz obszar leczenia). Wtórne punkty końcowe obejmowały zmiany bólu, ogólnego oszacowania jakości życia (QoL, ang. Quality of Life ) i zostały ocenione za pomocą Euro QoL-5D, oceny objawów klinicznych w skali oceniającej objawy raka płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale ) oraz oceny stanu ogólnego wg skali Karnofsky (KPS). Wyniki te potwierdziły wyniki głównych punktów końcowych. Nie udowodniono równoważności, ani mniejszej skuteczności leczenia skojarzonego docetakselu z karboplatyną wobec leczenia referencyjnego VCis. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Bezpieczeństwo i skuteczność docetakselu w skojarzeniu z prednizonem i prednizolonem u pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oceniano w wieloośrodkowym randomizowanym badaniu III fazy (TAX 327).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem 1006 pacjentów z KPS ≥ 60 przydzielono losowo do grup o następujących schematach leczenia:  docetaksel 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie przez 10 cykli.  docetaksel 30 mg/m 2 pc. podawane co tydzień przez pierwsze 5 tygodni, w 6-tygodniowym cyklu, przez 5 cykli.  mitoksantron 12 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie przez 10 cykli. Wszystkie 3 schematy podawane były w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem podawanymi stale po 5 mg dwa razy na dobę. Przeżycie całkowite u pacjentów otrzymujących docetaksel co trzy tygodnie było znamiennie dłuższe w porównaniu z leczonymi mitoksantronem. Wydłużenie przeżycia obserwowane w ramieniu z docetakselem podawanym co tydzień nie było istotne statystycznie w porównaniu z ramieniem kontrolnym z mitoksantronem. Punkty końcowe badania dotyczące skuteczności w ramieniu z docetakselem w porównaniu z ramieniem kontrolnym streszczono w następującej tabeli:

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Docetakselco trzy tygodnie	Docetakselco tydzień	Mitoksantronco trzy tygodnie
Liczba pacjentówMediana czasu przeżycia (miesiące) 95%CIWspółczynnik ryzyka 95% CIwartość p†*	33518,9(17,0-21.2)0,761(0.619-0,936)0,0094	33417,4(15,7-19,0)0,912(0,747-1,113)0,3624	33716,5(14,4-18,6)—
Liczba pacjentówWspółczynnik odpowiedzi PSA** (%) 95% CIwartość p*	29145,4(39,5-51,3)0,0005	28247,9(41,9-53,9)< 0,0001	30031,7(26,4-37,3)-
Liczba pacjentówWspółczynnik odpowiedzi bólowej (%) 95% CIwartość p*	15334,6(27,1-42,4)0,0107	15431,2(24,0-39,1)0.0798	15721,7(15,5-28,9)-
Liczba pacjentów współczynnik odpowiedziwspółczynnik odpowiedzi ze strony guzawartość p*	14112,1(7,2-18,6)0,1112	1348,2(4,2-14,2)0,5853	1376,6(3,0-12,1)-

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

† Stratyfikowany test log-rank * Próg istotności statystycznej = 0,0175 ** PSA: antygen swoisty gruczołu krokowego Biorąc pod uwagę fakt, że docetaksel podawany co tydzień wykazywał nieznacznie lepszy profil bezpieczeństwa niż docetaksel podawany co 3 tygodnie, jest możliwe że niektórzy pacjenci mogą odnieść korzyść z leczenia docetakselem podawanym co tydzień. Nie obserwowano statystycznie istotnych różnic w ogólnej jakości życia pomiędzy badanymi grupami. Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Badanie STAMPEDE Bezpieczeństwo i skuteczność docetakselu podawanego jednocześnie ze standardowym leczeniem (ADT) u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia z miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka gruczołu krokowego hormonowrażliwego, oceniano w randomizowanym wieloośrodkowym, wieloramiennym, wieloetapowym badaniu (MAMS) z jednolitymi fazami II / III (STAMPEDE – MRC PR08).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem 1776 pacjentów płci męskiej zostało przydzielonych do ramion otrzymujących leczenie: • Standardowe leczenie + docetaksel 75 mg / m², podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli • Tylko standardowe leczenie Docetaksel podawano według schematu w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem 5 mg dwa razy na dobę w sposób ciągły. Wśród 1776 zrandomizowanych pacjentów 1086 (61%) miało przerzuty, 724 zrandomizowano do docetakselu w połączeniu ze standardową opieką, 362 otrzymało opiekę standardową jako jedyne postępowanie. U tych pacjentów z rakiem prostaty z przerzutami, mediana całkowitego czasu przeżycia była znacznie dłuższa w grupach leczonych docetakselem niż w grupie z wyłącznie opieką standardową, z medianą całkowitego czasu przeżycia 19 miesięcy dłuższą po dodaniu docetakselu do standardowej opieki (HR = 0,76, 95 % CI = 0,62-0,92, p = 0,005).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności u pacjentów rakiem prostaty z przerzutami w grupie otrzymującej docetaksel w porównaniu z grupą kontrolną podsumowano w poniższej tabeli: Skuteczność docetakselu w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz w ramieniu z opieką standardową w leczeniu pacjentów z hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (STAMPEDE)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Docetaksel + standard opieki	Standard opieki bez leku
Liczba pacjentów z rakiem prostaty	362	724
z przerzutami
Mediana całkowitego przeżycia	62	43
(miesiące)	51-73	40-48
95% CI
Skorygowany współczynnik	0.76
ryzyka	(0.62-0.92)
95% CI	0.005
a
Wartość p
Czas przeżycia bez niekorzystnych
b
zdarzeń
Mediana (miesiące)	20,4	12
95% CI	16,8-25,2	9,6-12
Skorygowany współczynnik	0,66
ryzyka	(0,57-0,76)
95% CI	< 0,001
a
Wartość p

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Wartość p obliczona na podstawie testu współczynnika wiarygodności i skorygowana dla wszystkich czynników stratyfikacji (z wyjątkiem centralnej i planowanej terapii hormonalnej) i stratyfikowana według okresu próbnego b Czas przeżycia bez niekorzystnych zdarzeń: czas od randomizacji do pierwszego dowodu co najmniej jednego z: progresja biochemiczna (zdefiniowana jako wzrost PSA o 50% powyżej najniższej wartości w ciągu 24 tygodni i powyżej 4 ng/ml i potwierdzona przez ponowne badanie lub leczenie); progresja choroby, w zakresie węzłów chłonnych lub odległe przerzuty; zdarzenie kostne lub śmierć z powodu raka prostaty. Badanie CHAARTED Bezpieczeństwo i skuteczność docetakselu podawanego od początku leczenia przy pomocy supresji androgenowej (ADT) u pacjentów z hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oceniano w randomizowanym wieloośrodkowym badaniu fazy III (WYKRES). Łącznie 790 pacjentów płci męskiej przydzielono do 2 grup leczenia..

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

• ADT + docetaksel 75 mg / m² podawany od początku ADT, podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli • monoterapia ADT Mediana całkowitego czasu przeżycia była istotnie dłuższa w grupie leczonej docetakselem niż w grupie przyjmującej jedynie ADT, a mediana całkowitego czasu przeżycia była o 13,6 miesiąca dłuższa po dodaniu docetakselu do ADT (współczynnik ryzyka (HR) = 0,61, 95% przedział ufności (CI) = 0,47-0,80, p = 0,0003). Wyniki skuteczności lub ramienia z docetakselem w porównaniu z ramieniem kontrolnym podsumowano w poniższej tabeli: Skuteczność docetakselu i ADT w leczeniu pacjentów z hormonowrażzliwym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami(CHAARTED)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Docetaxel + ADT	ADT bez leku
Liczba pacjentów	397	393
Mediana całkowitego przeżycia (miesiące)
Wszyscy pacjenci	57,6	44,0
95% CI Skorygowany współczynnik ryzyka	49,1-72,8	34,4-49,1
	0,61	—
95% CI	(0,47-0,80)	—
aWartość p	0,0003	—
Przeżycie wolne od progresji
Mediana (miesiące)	19,8	11,6
95% CI	16,7-22,8	10,8-14,3
Skorygowany współczynnik ryzyka	0,60	—
95% CI	0,51-0,72	—
Wartość p*	P<0,0001	—
PSA odpowiedź** po 6 miesiącach – N(%)	127 (32,0)	77 (19,6)
a*Wartość p	<0,0001	—
PSA odpowiedź ** po 6 miesiącach – N(%)	110 (27,7)	66 (16,8)
a*Wartość p	<0,0001	—
Czas do wystąpienia opornego na kastrację rakabgruczołu krokowego
Mediana (miesiące)	20,2	11,7
95% CI	(17,2-23,6)	(10,8-14,7)
Skorygowany współczynnik ryzyka	0,61	—
95% CI	(0,51-0,72)	—
a*Wartość p	<0,0001	—
cCzas do progresji klinicznej
Mediana (miesiące)	33,0	19,8
95% CI	(27,3-41,2)	(17,9-22,8)
Skorygowany współczynnik ryzyka	0,61	—
95% CI	(0,50-0,75)	—
a*Wartość p	<0,0001	—

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Zmienne czasu do zdarzenia: stratyfikowany test log-rank. Zmienne współczynnika odpowiedzi: dokładny test Fishera * Wartość p dla celów opisowych. ** Odpowiedź PSA: odpowiedź antygenu specyficznego dla prostaty: poziom PSA <0,2 ng/ml zmierzony w dwóch kolejnych pomiarach w odstępie co najmniej 4 tygodni. b Czas do wystąpienia raka gruczołu krokowego opornego na kastrację = czas od randomizacji do progresji PSA lub progresji klinicznej (tj. Zwiększenie objawowych przerzutów do kości, progresja według kryteriów oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych (RECIST) lub pogorszenie kliniczne z powodu raka według opinii Badacza), cokolwiek nastąpi pierwsze. c Czas do progresji klinicznej = czas od randomizacji do progresji klinicznej (tj. nasilenie objawów przerzutów do kości; progresja według RECIST; lub pogorszenie stanu klinicznego z powodu raka zgodnie z opinią badacza).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Gruczolakorak żołądka Przeprowadzono wieloośrodkowe randomizowane badanie kliniczne bez ślepej próby, którego celem było określenie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności docetakselu w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka okolicy wpustu żołądka, u pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii w terapii przerzutów. Ogółem 445 pacjentów ze wskaźnikiem KPS > 70 było leczonych albo docetakselem (T) (75 mg/m 2 pc.w pierwszej dobie) w skojarzeniu z cisplatyną (C) (75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie) oraz 5-fluorouracylem (F) (750 mg/m 2 pc. na dobę, przez 5 dni) lub cisplatyną (100 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie) i 5-fluorouracylem (1000 mg/m 2 pc. na dobę, przez 5 dni). Czas trwania leczenia wynosił 3 tygodnie w grupie TCF oraz 4 tygodnie w grupie CF. Średnia liczba cykli podawanych pacjentowi wynosiła 6 (zakres od 1 do 16) w grupie TCF w porównaniu z 4 (zakres od 1 do 12) w grupie CF.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podstawowym punktem końcowym był czas do wystąpienia progresji (ang. time to progression, TTP). Zmniejszenie ryzyka progresji wynosiło 32,1% i było związane ze znamiennie dłuższym TTP (p = 0,0004) na korzyść grupy TCF. Całkowite przeżycie również było znamiennie dłuższe (p = 0,0201) na korzyść grupy TCF, ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 22,7%. Poniższa tabela przedstawia wyniki skuteczności leczenia: Skuteczność docetakselu w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem żołądka

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	TCFn = 221	CFn = 224
Mediana TTP (miesiące)	5,6	3,7
(95% CI)	(4,86-5.91)	(3,45-4,47)
Współczynnik ryzyka	1,473
(95% CI)	(1,189-1,825)
*wartość p	0,0004
Mediana czasu przeżycia (miesiące)	9,2	8,6
(95% CI)	(8,38-10.58)	(7,16-9,46)
Wskaźnik szacunkowy dla okresu 2 lat (%)	18,4	8,8
Współczynnik ryzyka	1,293
(95% CI)	(1,041-1,606)
* wartość p	0,0201
Ogólny wskaźnik odpowiedzi (CR+PR) (%)	36,7	25,4
wartość p	0,0106
Wpływ na progresję choroby jako najlepszy ogólny wskaźnik odpowiedzi (%)	16,7	25,9

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

*Nie stratyfikowany test log-rank CI oznacza przedział ufności (ang. confidence interval ). Analizy w podgrupach, z uwzględnieniem wieku, płci i rasy wykazywały stale przewagę grupy TCF nad grupą CF. Uaktualnienie analizy przeżycia przeprowadzono po okresie obserwacji, którego średni czas wynosił 41,6 miesiąca. Nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy, jednakże wyniki były stale bardziej korzystne w grupie TCF. W okresie od 18 do 30 miesięcy obserwacji schemat TCF był jednoznacznie bardziej skuteczny od schematu CF. Ogólnie, wyniki dotyczące jakości życia (QoL) oraz korzyści klinicznych stale wskazywały na przewagę schematu TCF. U pacjentów leczonych schematem TCF uzyskano dłuższy czas do pogorszenia ogólnego stanu zdrowia o 5% w skali kwestionariusza QLQ-C30 (p = 0,0121) oraz dłuższy okres do ostatecznego pogorszenia wskaźnika sprawności Karnofsky’ego (p = 0,0088) w porównaniu z pacjentami leczonymi schematem CF.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rak głowy i szyi  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi określano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy bez ślepej próby (TAX 323). W badaniu tym, 358 pacjentów z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi oraz wskaźnikiem czynnościowym według WHO, wynoszącym 0 lub 1, randomizowano do jednego z dwóch ramion leczenia. Pacjentom w ramieniu docetakselu podawano docetaksel (T) w dawce 75 mg/m 2 pc., a następnie cisplatynę (P) w dawce 75 mg/m 2 pc. i kolejno 5-fluorouracyl (F) w dawce 750 mg/m 2 pc. na dobę w ciągłym wlewie trwającym 5 dni. Ten schemat leczenia podawano co trzy tygodnie, przez cztery cykle, w przypadkach występowania co najmniej małej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie wielkości guza mierzonego w dwóch wymiarach o ≥ 25%) po dwóch cyklach.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Na zakończenie chemioterapii, po okresie przerwy w leczeniu wynoszącym minimalnie 4 tygodnie i maksymalnie 7 tygodni, pacjenci bez progresji choroby otrzymywali radioterapię zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w poszczególnych zakładach medycznych, przez okres 7 tygodni (schemat TPF/RT). Pacjenci w ramieniu porównawczym przyjmowali cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m 2 pc. i kolejno 5- fluorouracyl (F) w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę przez 5 dni (schemat PF). Leki w tym schemacie podawano co trzy tygodnie, przez 4 cykle, w przypadkach wystąpienia co najmniej jednego przypadku mniej wyraźnej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie wymiaru guza zmierzonego w dwóch wymiarach o ≥ 25 %) zaobserwowane po 2 cyklach. Na zakończenie chemioterapii po okresie przerwy, wynoszącym od 4 tygodni do maksymalnie 7 tygodni, pacjenci, u których nie wystąpiła progresja, otrzymywali przez 7 tygodni radioterapię (RT), zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym zakładzie opieki medycznej (PF/RT).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie miejscowe w postaci napromieniania stosowano z użyciem frakcjonowania konwencjonalnego (1,8 Gy – 2,0 Gy raz na dobę, przez 5 dni w tygodniu, z dawką całkowitą 66-70 Gy) albo w postaci schematów napromieniania przyspieszonych i (lub) hyperfrakcjonowanych (dwa razy na dobę, z minimalnym okresem między frakcjami, wynoszącym 6 godzin, przez 5 dni w tygodniu). Ogólna zalecana dawka w schematach przyspieszonych wynosiła 70 Gy, a w schematach hyperfrakcjonowanych 74 Gy. Operacyjne wycięcie guza jest dozwolone po chemioterapii, przed lub po radioterapii. Pacjenci w grupie leczonej schematem TPF otrzymywali profilaktycznie antybiotyk cyprofloksacynę w dawce 500 mg podawaną doustnie, albo inny odpowiedni antybiotyk, dwa razy na dobę, przez 10 dni, zaczynając od 5. dnia w każdym cyklu. Podstawowym punktem końcowym w tym badaniu było przeżycie bez progresji (PFS, ang. progression-free survival ).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Było ono statystycznie znamiennie dłuższe w grupie pacjentów otrzymujących schemat leczenia TPF w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących schemat PF, p = 0,0042 (mediana PFS odpowiednio: 11,4 w porównaniu z 8,3 miesiąca). Mediana ogólnego okresu obserwacji wynosiła 33,7 miesiąca. Mediana ogólnego przeżycia (ang. overall survival, OS) była także znamiennie większa w grupie TPF w porównaniu z grupą PF (mediana OS wynosiła odpowiednio: 18,6 w porównaniu z 14,5 miesiąca). Stwierdzono zmniejszenie ryzyka zgonu o 28% (p = 0,0128). W poniższej tabeli przedstawiono wyniki skuteczności leczenia: Skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym rakiem głowy i szyi (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Docetaksel +cisplatyna + 5-FU n = 177	Cisplatyna + 5-FUn = 181
Mediana przeżycia bez progresji (miesiące)	11,4	8,3
(95% CI)	(10,1-14,0)	(7,4-9,1)
Skorygowany współczynnik ryzyka	0,70
(95% CI)	(0,55-0,89)
* wartość p	0,0042
Mediana czasu przeżycia (miesiące)	18,6	14,5
(95% CI)	(15,7-24,0)	(11,6-18,7)
Współczynnik ryzyka	0,72
(95% CI)	(0,56-0,93)
** wartość p	0,0128
Najlepsza całkowita odpowiedź na chemioterapię (%)	67,8	53,6
(95% CI)	(60,4-74,6)	(46,0-61,0)
***p	0,006
Najlepsza całkowita odpowiedź na badany schemat
leczenia [chemioterapia +/- radioterapia] (%)	72,3	58,6
(95% CI)	(65,1-78,8)	(51,0-65,8)
*** wartość p	0,006

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania odpowiedzi nachemioterapię  radioterapię (miesiące) (95% CI)	n=128 15,7(13,4-24,6)	n=106 11,7(10,2-17,4)
Współczynnik ryzyka (95% CI)** wartość p	0,72(0,52-0,99)0,0457

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka poniżej 1 oznacza przewagę schematu docetakselu + cisplatyna + 5-FU *Model Coxa (z uwzględnieniem poprawek na lokalizację guza pierwotnego, stadia kliniczne T i N oraz PSWHO) **Test log-rank ***Test chi kwadrat Parametry dotyczące jakości życia Pacjenci leczeni schematem TPF zgłaszali znamienne statystycznie mniejsze pogorszenie stopnia Ogólnego Wskaźnika Zdrowia (ang. Global health score ) w porównaniu z pacjentami leczonymi schematem PF (p = 0,01; przy ocenie stosowano skalę kwestionariusza EORTC QLQ-C30). Parametry dotyczące korzyści klinicznych W grupie pacjentów leczonych schematem TPF stwierdzono lepsze wyniki leczenia w porównaniu z grupą leczona schematem PF w oparciu o skalę sprawności czynnościowej obejmujące podskale dotyczące głowy i szyi (PSS-HN, ang. performance status scale for head and neck ) przeznaczone do pomiaru, czy mowa pacjenta jest zrozumiała, czy może jeść w miejscu publicznym oraz czy może stosować zwykłą dietę.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do wystąpienia pierwszego pogorszenia w skali sprawności czynnościowej według WHO była znamiennie dłuższa w grupie TPF w porównaniu z grupą PF. W obu grupach stwierdzono poprawę wskaźnika nasilenia bólu podczas leczenia, co wskazuje na skuteczne łagodzenie bólu.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX324) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (SCCHN) określano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu III fazy bez ślepej próby (TAX324). W badaniu tym wzięło udział 501 pacjentów z miejscowo zaawansowanym SCCHN oraz wskaźnikiem czynnościowym według WHO wynoszącym 0 lub 1. Populacja badana obejmowała pacjentów z guzem, który nie nadawał się do wycięcia, pacjentów z małym prawdopodobieństwem wyleczenia operacyjnego i pacjentów, u których zamierzano zachować narząd.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dotyczyła wyłącznie punktów końcowych w zakresie przeżycia i nie badano powodzenia leczenia pod względem zachowania narządu. Pacjentów randomizowano do jednego z dwóch ramion. Pacjentom w ramieniu docetakselu podawano docetaksel (T) w dawce 75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym, w pierwszej dobie, a następnie cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym trwającym od 30 minut do trzech godzin. Kolejno podawano 5-fluorouracyl (F) w postaci ciągłego wlewu dożylnego w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od pierwszej do czwartej doby. Cykle powtarzano co trzy tygodnie, przez 3 cykle. Wszystkim pacjentom, u których nie występowała progresja choroby, podawano chemioradioterapię (CRT) według protokołu (TPF/CRT). Pacjenci w ramieniu porównawczym przyjmowali cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym trwającym od 30 minut do trzech godzin, w pierwszej dobie.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kolejno podawano 5-fluorouracyl (F) w postaci ciągłego wlewu dożylnego w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od pierwszej do piątej doby. Cykle powtarzano co trzy tygodnie, przez 3 cykle. Wszystkim pacjentom, u których nie występowała progresja choroby, podawano chemioradioterapię (CRT) według protokołu (PF/CRT). Pacjentom w obu ramionach leczenia podawano schemat CRT przez 7 tygodni, a następnie chemioterapię indukcyjną, z minimalnym odstępem 3 tygodni i nie później niż 8 tygodni po rozpoczęciu ostatniego cyklu (od 22 do 56 doby ostatniego cyklu). Podczas radioterapii, karboplatynę (AUC 1,5) podawano raz na tydzień, we wlewie dożylnym trwającym jedną godzinę, do maksymalnie 7 dawek. Do radioterapii stosowano aparaturę megawoltową, z użyciem frakcji raz na dobę (2 Gy na dobę, 5 dni w tygodniu, przez 7 tygodni; dawka całkowita 70 – 72 Gy). Leczenie pierwotnej lokalizacji nowotworu głowy i (lub) szyi można rozważyć w dowolnym czasie po zakończeniu CRT.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci w ramieniu przyjmującym docetaksel przyjmowali antybiotyki profilaktycznie. Podstawowy punkt końcowy dotyczący skuteczności, stosowany w tym badaniu, ogólne przeżycie (ang. overall survival, OS) było znamiennie większe (test log-rank, p = 0,0058) w grupie przyjmującej docetaksel, w porównaniu do grupy PF (mediana OS: odpowiednio, 70,6 w porównaniu z 30,1 miesiąca), ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 30% w porównaniu do schematu PF (współczynnik ryzyka [ang. hazard ratio, HR] = 0,70; 95% przedział ufności [ang. confidence interval, CI] = 0,54 do 0,90) z ogólną medianą okresu dalszej obserwacji wynoszącą 41,9 miesiąca. Drugorzędowy punkt końcowy, przeżycie bez progresji (ang. progression free survival, PFS) wykazał zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu u 29% oraz poprawę mediany przeżycia bez progresji o 22 miesiące (35,5 miesiąca w ramieniu TPF oraz 13,1 miesiąca w ramieniu PF).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica była statystycznie znamienna, współczynnik ryzyka wyniósł 0,71; 95% CI 0,56 – 0,90; test log-rank p = 0,004. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli poniżej: Skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Docetaksel + cisplatyna+ 5-fluorouracyl n = 255	Cisplatyna+ 5-fluorouracyl n = 246
Mediana całkowitego czasu przeżycia	70,6	30,1
(miesiące)	(49,0-ND)	(20,9-51,5)
(95% CI)
Współczynnik ryzyka:	0,70
(95% CI)	(0,54 – 0,90)
*wartość p	0,0058
Mediana przeżycia bez progresji (miesiące)	35,5	13,1
(95% CI)	(19,3 – ND)	(10,6 – 20,2)
Współczynnik ryzyka:	0,71
(95% CI)	(0,56 – 0,90)
**wartość p	0,004
Najlepsza całkowita odpowiedź (CR + PR)	71,8	64,2
na chemioterapię (%)	(65,8 – 77,2)	(57,9 – 70,2)
(95% CI)
***wartość p	0,070
Najlepsza całkowita odpowiedź (CR + PR)	76,5	71,5
na badany schemat leczenia [chemioterapia ±	(70,8 – 81,5)	(65,5 – 77,1)
chemioradioterapia] (%)
(95% CI)
***wartość p	0,209

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka poniżej 1 oznacza przewagę schematu docetaksel + cisplatyna + fluorouracyl *nieskorygowany test log-rank **nieskorygowany test log-rank, bez korekty na wielokrotne porównania ***test chi-kwadrat, bez korekty na wielokrotne porównania ND – nie dotyczy CI – przedział ufności (ang. confidence interval ) Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego TAXOTERE we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuca, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, z wyłączeniem mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetykę docetakselu oceniano w badaniach I fazy, w których pacjentom z rakiem podawano lek w dawce 20-115 mg/m 2 pc. Profil kinetyczny docetakselu nie zależy od wielkości dawki i odpowiada farmakodynamicznemu modelowi trójkompartmentowemu z okresami półtrwania w fazach  ,  i  (końcowej) wynoszącymi odpowiednio 4 min, 36 min i pomiędzy 11,1 godziny a 17,5 godziny, w przypadku pobrania próbek do 24 godzin. W dodatkowym badaniu oceniającym farmakokinetykę docetakselu w podobnych dawkach (75 – 100 mg/m 2 ), ale w dłuższym przedziale czasowym (ponad 22 dni), stwierdzono dłuższy średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminiacji wynoszący pomiędzy 91 a 120 godzin. Długi okres trwania fazy późnej wynika częściowo ze względnie powolnego uwalniania docetakselu z kompartmentu obwodowego. Dystrybucja Po podaniu dawki 100 mg/m 2 pc.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

w 1-godzinnym wlewie dożylnym średnie maksymalne stężenie w surowicy wynosiło 3,7  g/ml, a wartość AUC – 4,6 h  g/ml. Klirens całkowity wynosił średnio 21 l/h/m 2 pc., a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym – średnio 113 l. Różnice wartości klirensu całkowitego leku między poszczególnymi pacjentami wynosiły około 50%. Docetaksel wiąże się w ponad 95% z białkami osocza. Eliminacja U trzech pacjentów z rakiem przeprowadzono badania stosując docetaksel znakowany węglem 14 C. Docetaksel był metabolizowany z udziałem cytochromu P-450 poprzez utlenianie tert-butylowych grup estrowych, a następnie w ciągu 7 dni wydalany, zarówno w moczu, jak i z kałem. W moczu i w kale wykrywano odpowiednio 6% i 75% radioaktywności. Około 80% substancji radioaktywnej stwierdzonej w kale zostało wydalone w ciągu pierwszych 48 godzin w postaci nieaktywnych metabolitów (jednego głównego i trzech innych) oraz w bardzo małych ilościach w postaci niezmienionego produktu leczniczego.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Specjalne grupy pacjentów Wiek i płeć Analiza populacyjna farmakokinetyki docetakselu została przeprowadzona w grupie 577 pacjentów. Uzyskane w tej grupie badanych parametry farmakokinetyczne, były bardzo zbliżone do parametrów uzyskanych w czasie badań I fazy. Wiek i płeć pacjentów nie miały wpływu na farmakokinetykę docetakselu. Zaburzenia czynności wątroby U niewielkiej liczby pacjentów (n = 23), u których wyniki badań biochemicznych wskazywały na niewielką lub umiarkowaną niewydolność wątroby (AlAT i AspAT ≥ 1,5-krotnej wartości górnej granicy normy i fosfataza zasadowa ≥ 2,5- krotnej wartości górnej granicy normy), klirens całkowity leku był zmniejszony średnio o 27% (patrz punkt 4.2). Zatrzymanie płynów Klirens docetakselu nie różnił się u pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zatrzymaniem płynów. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zatrzymaniem płynów.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Leczenie skojarzone Doksorubicyna W przypadku stosowania docetakselu w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną, docetaksel nie wpływał na klirens doksorubicyny oraz na stężenie doksorubicynolu (metabolitu doksorubicyny) w surowicy. Jednoczesne stosowanie docetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie wpływa na farmakokinetykę podawanych leków. Kapecytabina Badanie I fazy, w którym oceniano wpływ kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu i wpływ docetakselu na farmakokinetykę kapecytabiny, nie wykazało wpływu kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu (C max i AUC) oraz wpływu docetakselu na farmakokinetykę istotnego metabolitu kapecytabiny 5’-DFUR. Cisplatyna Klirens docetakselu w leczeniu skojarzonym z cisplatyną był podobny do obserwowanego w monoterapii. Profil farmakokinetyczny cisplatyny podawanej zaraz po wlewie dożylnym docetakselu jest podobny do obserwowanego podczas stosowania samej cisplatyny.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Cisplatyna i 5-fluorouracyl Podczas jednoczesnego podawania docetakselu, cisplatyny i 5-fluorouracylu w grupie 12 pacjentów z guzami litymi nie stwierdzono zmiany właściwości farmakokinetycznych poszczególnych produktów leczniczych. Prednizon i deksametazon U 42 pacjentów badano wpływ prednizonu na farmakokinetykę docetakselu, podawanego ze standardową premedykacją deksametazonem. Prednizon Nie obserwowano wpływu prednizonu na farmakokinetykę docetakselu.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego rakotwórczego działania docetakselu. Docetaksel wykazywał in vitro działanie genotoksyczne w mechanizmie aneugenicznym w testach: mikrojąderkowym i aberracji chromosomowej w komórkach CHO-K1 i w badaniach in vivo w teście mikrojąderkowym u myszy. Jednakże nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa ani w badaniu mutacji genowej CHO/HGPRT. Wyniki uzyskane w tych badaniach są spójne z aktywnością farmakologiczną docetakselu. Niepożądane działania na jądra, obserwowane w badaniach toksyczności na gryzoniach sugerują, że docetaksel może zaburzać płodność u mężczyzn.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Polisorbat 80 Etanol bezwodny Kwas cytrynowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Fiolka nieotwarta 2 lata Fiolka po otwarciu Każda fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użytku i należy ją zużyć natychmiast po otwarciu. Jeśli fiolka nie zostanie zużyta natychmiast po otwarciu, za czas oraz warunki przechowywania odpowiada użytkownik. Po dodaniu do worka z płynem infuzyjnym Z mikrobiologicznego punktu widzenia, odtworzenie i (lub) rozcieńczenie produktu leczniczego należy wykonywać w kontrolowanych i aseptycznych warunkach a produkt leczniczy należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. W przeciwnym wypadku użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Po dodaniu jak zalecono do worka z płynem infuzyjnym, roztwór docetakselu do infuzji przechowywany w temperaturze poniżej 25°C jest stabilny przez 6 godzin. Należy go zużyć w ciagu 6 godzin (włączając czas trwania wlewu dożylnego wynoszący 1 godzinę). Ponadto, wykazano stabilność fizyczną i chemiczną gotowego roztworu do infuzji przygotowanego według zaleceń, w workach infuzyjnych innych niż wykonane z PVC, przez okres do 48 godzin podczas przechowywania w temperaturze od 2°C do 8°C. Docetaksel w postaci roztworu do infuzji jest roztworem przesyconym i z czasem może krystalizować. Jeśli pojawią się kryształy, roztworu nie wolno używać i należy go usunąć. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25  C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o objętości 7 ml z przezroczystego szkła typu I z aluminiowym pierścieniem uszczelniającym koloru zielonego i plastikowym zdejmowanym wieczkiem koloru zielonego, zawierająca 1 ml koncentratu. Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania TAXOTERE jest lekiem przeciwnowotworowym i – podobnie jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych substancji – należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z nim i przygotowywania jego roztworów. Zaleca się używanie rękawiczek. W przypadku, gdy dojdzie do kontaktu ze skórą koncentratu TAXOTERE lub roztworu do infuzji, zanieczyszczone miejsce należy natychmiast dokładnie umyć dużą ilością wody z mydłem. W przypadku kontaktu z błoną śluzową, miejsce zanieczyszczone należy natychmiast dokładnie zmyć wodą.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Przygotowanie roztworu do stosowania dożylnego Przygotowanie roztworu do infuzji Produktu leczniczego (TAXOTERE 20 mg/1 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, zawierającego tylko 1 fiolkę) NIE STOSOWAĆ z innymi produktami zawierającymi docetaksel w 2 fiolkach (koncentrat i rozpuszczalnik). TAXOTERE 20 mg/1 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji NIE wymaga wcześniejszego rozcieńczenia rozpuszczalnikiem i jest gotowy do dodania do roztworu do infuzji. Każda fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użytku i należy ją zużyć natychmiast po otwarciu. Jeśli fiolki są przechowywane w obniżonej temperaturze, potrzebną liczbę opakowań TAXOTERE koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy na 5 minut przed użyciem umieścić w temperaturze poniżej 25°C. Do uzyskania wymaganej dawki dla pacjenta może być potrzebna więcej niż jedna fiolka produktu TAXOTERE koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Odpowiednią ilość TAXOTERE koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy pobrać w warunkach aseptycznych przy użyciu skalowanej strzykawki z igłą 21G. Stężenie docetakselu w fiolce TAXOTERE 20 mg/1 ml wynosi 20 mg/ml. Odpowiednią objętość TAXOTERE koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy wstrzyknąć jako pojedyncze wstrzyknięcie (metoda jednego strzału) do worka lub butelki z płynem infuzyjnym zawierających 250 ml 5% roztworu glukozy lub 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do infuzji. W razie konieczności podania dawki większej niż 190 mg docetakselu, należy stosować większą objętość płynu infuzyjnego tak, aby stężenie docetakselu nie było większe niż 0,74 mg/ml. Worek lub butelkę z płynem infuzyjnym należy mieszać ręcznie ruchem obrotowym. Roztwór do infuzji w worku należy zużyć w ciągu 6 godzin w temperaturze poniżej 25ºC, włączając 1 godzinę przeznaczoną na podanie pacjentowi wlewu dożylnego.

CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Podobnie jak w przypadku wszystkich produktów przeznaczonych do podawania pozajelitowego, roztwór do infuzji produktu TAXOTERE należy przed zastosowaniem obejrzeć – roztwory zawierające osad należy usunąć. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Docetaxel-Ebewe, 10 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 10 mg docetakselu. Jedna fiolka 2 ml zawiera 20 mg docetakselu bezwodnego (10 mg/ml). Jedna fiolka 8 ml zawiera 80 mg docetakselu bezwodnego (10 mg/ml). Jedna fiolka 16 ml zawiera 160 mg docetakselu bezwodnego (10 mg/ml). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każdy ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 256 mg etanolu, co odpowiada 26% w/w. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Roztwór przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego; pH 3,0 – 4,5, niezawierający stałych cząstek.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi Docetaxel-Ebewe w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem jest wskazany w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z: operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dla leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). Docetaxel-Ebewe w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków cytotoksycznych w tym wskazaniu. Docetaxel-Ebewe w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu wcześniej stosowanych leków cytotoksycznych.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

Wcześniejsze leczenie powinno zawierać antracyklinę lub lek alkilujący. Docetaxel-Ebewe w połączeniu z trastuzumabem jest wskazany w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. Docetaxel-Ebewe w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu stosowanej wcześniej chemioterapii cytotoksycznej. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracyklinę. Niedrobnokomórkowy rak płuc Docetaxel-Ebewe jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Docetaxel-Ebewe w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w tym wskazaniu.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

Rak gruczołu krokowego Docetaxel-Ebewe w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest w leczeniu pacjentów z hormonoopornym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. Gruczolakorak żołądka Docetaxel-Ebewe w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów. Rak głowy i szyi Docetaxel-Ebewe w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Dawkowanie W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, jeśli nie ma przeciwwskazań, może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego glikokortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg dwa razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając na 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu (patrz punkt 4.4). W przypadku opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli równocześnie podawane są prednizon i prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg na 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest doustny deksametazon w dawce 8 mg na 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci jednogodzinnej infuzji raz na trzy tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m² pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m² pc., co 3 tygodnie, przez 6 cyklów (schemat leczenia TAC) (patrz także „Dostosowanie dawki w trakcie leczenia”).

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

W leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami zalecana dawka docetakselu w monoterapii wynosi 100 mg/m² pc. W leczeniu pierwszego rzutu docetaksel w dawce 75 mg/m² pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m² pc.). Zalecana dawka docetakselu w połączeniu z trastuzumabem wynosi 100 mg/m² pc. co trzy tygodnie, przy czym trastuzumab podawany jest co tydzień. W badaniu głównym pierwsza infuzja docetakselu była podawana następnego dnia po pierwszej dawce trastuzumabu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu infuzji trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. co trzy tygodnie jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m² pc.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

dwa razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, po czym następuje 1 tydzień przerwy. Obliczenie dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii, zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m² pc., a następnie natychmiast cisplatyna w dawce 75 mg/m² pc. przez 30-60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu wcześniej stosowanej chemioterapii produktami platyny zalecana dawka produktu Docetaxel-Ebewe w monoterapii wynosi 75 mg/m² pc. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizon lub prednizolon w dawce 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc., w godzinnej infuzji. Następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² pc. w infuzji trwającej od 1 do 3 godzin (oba leki podaje się wyłącznie w 1. dobie). Następnie przez 5 dni podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m² pc. w postaci ciągłej infuzji trwającej 24 godziny. Pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu infuzji cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co trzy tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację lekami przeciwwymiotnymi i muszą być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny. Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także „Dostosowanie dawki w trakcie leczenia”).

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Rak głowy i szyi Pacjentom należy podawać leki przeciwwymiotne, jako premedykację. Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie przed i po podaniu cisplatyny. Można profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 w ramieniu docetakselu otrzymywali profilaktycznie antybiotyki. Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) W leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN) zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. w infuzji trwającej 1 godzinę, a następnie przez 1 godzinę podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie przez pięć dni podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłej infuzji, w dawce 750 mg/m² pc. na dobę. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie przez 4 kolejne cykle.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię. Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (guz nienadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. w infuzji trwającej 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie podaje się cisplatynę w dawce 100 mg/m² pc. w infuzji trwającej od 30 minut do 3 godzin. Następnie od 1. do 4. doby podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłej infuzji, w dawce 1000 mg/m² pc. na dobę. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Modyfikacje dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktu Leczniczego. Dostosowanie dawki w trakcie leczenia Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofilów wynosi ≥1500 komórek/mm³.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka neutropeniczna, z liczbą neutrofilów <500 komórek/mm³ przez okres dłuższy niż jeden tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m² pc. do 75 mg/m² pc. i (lub) z 75 mg/m² pc. do 60 mg/m² pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki do 60 mg/m² pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające raka piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, dawkę docetakselu należy zmniejszyć do 60 mg/m² pc. we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 Dostosowanie dawki U pacjentów, u których wystąpiło zapalenie jamy ustnej stopnia 3.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

lub 4., dawkę leku należy zmniejszyć do 60 mg/m² pc. W skojarzeniu z cisplatyn? U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła <25 000 komórek/mm³ lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna, lub u pacjentów z ciężką toksycznością niehematologiczną, w kolejnych cyklach dawkę należy zmniejszyć do 65 mg/m² pc. Dostosowanie dawki cisplatyny, patrz odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabin? Modyfikacja dawki kapecytabiny – patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny. U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2. stopień toksyczności utrzymujący się w czasie następnego cyklu leczenia docetakselem i kapecytabiną, leczenie należy opóźnić do momentu powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować pełną dawką początkową.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

U pacjentów, u których podczas któregokolwiek cyklu leczenia ponownie wystąpił 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności, leczenie należy opóźnić do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m² pc. W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, podawanie docetakselu należy przerwać. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem Jeśli mimo podawania G-CSF wystąpi neutropenia z gorączką, przedłużająca się neutropenia albo zakażenie z neutropenią, dawkę docetakselu należy zmniejszyć z 75 do 60 mg/m² pc. Jeśli wystąpią kolejne epizody neutropenii z powikłaniami, dawkę docetakselu należy ponownie zmniejszyć z 60 do 45 mg/m² pc. W razie stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, dawkę docetakselu należy zmniejszyć z 75 do 60 mg/m² pc.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

W następnych cyklach pacjentom nie należy podawać docetakselu do czasu osiągnięcia liczby neutrofilów >1500 komórek/mm³, a płytek >100 000 komórek/mm³. Leczenie należy zakończyć w razie utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy. (Patrz punkt 4.4). Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów otrzymujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU): Objawy toksyczności Biegunka 3. stopnia Biegunka 4. stopnia Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 4. stopnia Dostosowanie dawki Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu i 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać terapię. Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m² pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których zwiększyła się aktywność aminotransferaz (AlAT i (lub) AspAT) w surowicy powyżej 1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i aktywność fosfatazy zasadowej w surowicy powyżej 2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy >GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) powyżej 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej >6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i docetakselu nie należy stosować, jeśli nie jest to ściśle wskazane. W głównym badaniu klinicznym dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT >1,5 x GGN z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej >2,5 x GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny >GGN stanowiło kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów, a docetakselu nie należy podawać, chyba że jest to ściśle wskazane. Nie ma danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności docetakselu w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca do poniżej 18 lat. Stosowanie docetakselu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Osoby w podeszłym wieku Analiza populacyjnych danych farmakokinetycznych wskazuje, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny). Sposób podawania Instrukcja przygotowania i podania produktu, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Docetakselu nie wolno stosować u pacjentów z liczbą neutrofilów <1500 komórek/mm³, oznaczoną przed rozpoczęciem podawania leku. Docetakselu nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ nie ma danych dotyczących tej grupy pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku raka piersi i niedrobnokomórkowego raka płuc premedykacja składająca się z glikokortykosteroidów (jeśli nie są przeciwwskazane) np. deksametazonu w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg 2 razy na dobę) podawanego doustnie przez 3 dni, zaczynając od 1. dnia poprzedzającego podanie docetakselu, może zmniejszyć częstość i nasilenie zatrzymania płynów w organizmie oraz nasilenie reakcji nadwrażliwości. W przypadku raka gruczołu krokowego premedykację stanowi doustne podanie 8 mg deksametazonu na 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.2). Układ krwiotwórczy Neutropenia jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym docetakselu. Najmniejsza liczba neutrofilów występowała po średnio (mediana) 7 dniach od rozpoczęcia leczenia, ale okres ten może być krótszy u pacjentów uprzednio intensywnie leczonych chemioterapią.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia docetakselem zaleca się częste wykonywanie badania morfologii krwi. Nie należy stosować kolejnego cyklu leczenia docetakselem, dopóki liczba neutrofilów nie osiągnie wartości ≥1500 komórek/mm³ (patrz punkt 4.2). W przypadku ciężkiej neutropenii (<500 komórek/mm³ przez siedem dni lub dłużej) podczas leczenia docetakselem zalecane jest zmniejszenie dawki leku w kolejnych cyklach leczenia lub rozpoczęcie odpowiedniego leczenia objawowego (patrz punkt 4.2). Gorączka neutropeniczna i zakażenie z neutropenią występowały rzadziej u pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (TCF), jeśli otrzymywali oni zapobiegawczo G-CSF. Pacjenci leczeni TCF powinni otrzymywać profilaktycznie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka neutropenii z powikłaniami (gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią). Pacjenci otrzymujący schemat leczenia TCF powinni być ściśle monitorowani (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC) częstość gorączki neutropenicznej i (lub) zakażenia z neutropenią była mniejsza, gdy pacjenci otrzymywali pierwotną profilaktykę G-CSF. Zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF należy rozważyć u pacjentów z rakiem piersi, którzy otrzymują leczenie uzupełniające schematem TAC, w celu zmniejszenia ryzyka neutropenii z powikłaniami (gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią). Stan pacjentów otrzymujących TAC należy ściśle monitorować (patrz punkty 4.2 i 4.8). Reakcje żołądkowo-jelitowe Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z neutropenią, zwłaszcza z ryzykiem powikłań żołądkowo-jelitowych. Wprawdzie większość przypadków notowano w pierwszym lub drugim cyklu leczenia zawierającego docetaksel, ale zapalenie jelit może wystąpić w dowolnym czasie i może prowadzić do zgonu nawet w pierwszym dniu zapalenia.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy uważnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują wczesne objawy ciężkiego działania toksycznego na przewód pokarmowy (patrz punkty 4.2, 4.4 „Układ krwiotwórczy” i 4.8). Reakcje nadwrażliwości Należy starannie obserwować, czy u pacjenta nie występują reakcje nadwrażliwości, zwłaszcza w trakcie pierwszej lub drugiej infuzji dożylnej. Reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić w ciągu kilku minut po rozpoczęciu infuzji docetakselu. Z tego powodu lek można podawać wyłącznie wtedy, gdy dysponuje się odpowiednim wyposażeniem zapewniającym możliwość leczenia niedociśnienia tętniczego lub skurczu oskrzeli. Jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości o niewielkim nasileniu, takie jak zaczerwienienie lub miejscowe odczyny skórne, nie jest konieczne przerwanie leczenia docetakselem. W przypadku wystąpienia ciężkich objawów, takich jak ciężkie niedociśnienie tętnicze, skurcz oskrzeli lub uogólniona wysypka lub rumień, należy natychmiast przerwać podawanie docetakselu i zastosować odpowiednie leczenie.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom, u których wystąpiły ciężkie reakcje nadwrażliwości, nie należy ponownie podawać docetakselu. Pacjenci, którzy doświadczyli w przeszłości reakcji nadwrażliwości na paklitaksel, mogą być narażeni na ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na docetaksel, w tym na bardziej nasilone reakcje nadwrażliwości. Pacjenci ci powinni być ściśle monitorowani podczas rozpoczynania leczenia docetakselem. Reakcje skórne Obserwowano występowanie miejscowego rumienia kończyn (dłoni i podeszew stóp) z obrzękiem i następującym po nim złuszczaniem skóry. Stwierdzano ciężkie reakcje w postaci wykwitów, a następnie złuszczania się skóry, które prowadziły do przerwania lub zaprzestania leczenia docetakselem (patrz punkt 4.2). W trakcie leczenia docetakselem zgłaszano przypadki ciężkich skórnych działań niepożądanych (ang. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), w tym zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome, SJS), toksycznej nekrolizy naskórka (ang.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Toxic Epidermal Necrolysis, TEN) oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej (ang. Acute Generalized Exanthematous Pustulosis, AGEP). Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych poważnych reakcji skórnych i starannie obserwować. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących występowanie tych reakcji, należy rozważyć przerwanie leczenia docetakselem. Zatrzymanie płynów Należy dokładnie monitorować pacjentów, u których występuje ciężkie zatrzymanie płynów, takie jak wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy i wodobrzusze. Zaburzenia oddechowe Zgłaszano zespół ostrej niewydolności oddechowej, śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc, śródmiąższową chorobę płuc, zwłóknienie płuc i niewydolność oddechową. Mogą one prowadzić do zgonu. U pacjentów poddawanych jednocześnie radioterapii opisywano przypadki popromiennego zapalenia płuc.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpią nowe objawy płucne lub istniejące objawy nasilą się, pacjentów należy ściśle kontrolować, szybko zbadać i odpowiednio leczyć. Zaleca się przerwanie podawania docetakselu do czasu ustalenia rozpoznania. Wczesne zastosowanie metod podtrzymujących może wspomóc złagodzenie przebiegu choroby. Należy uważnie ocenić korzyści ze wznowienia leczenia docetakselem. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów leczonych docetakselem w monoterapii w dawce 100 mg/m² pc., u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i (lub) AspAT) powyżej 1,5 x GGN jednocześnie ze zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej powyżej 2,5 x GGN, zwiększa się ryzyko ciężkich reakcji niepożądanych, takich jak zagrażająca życiu posocznica, zagrażające życiu krwawienie z przewodu pokarmowego, gorączka neutropeniczna, zakażenia, trombocytopenia, zapalenie jamy ustnej i osłabienie.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dlatego u pacjentów, u których występuje zwiększenie wartości wyników testów czynności wątroby, zalecana dawka produktu Docetaxel-Ebewe wynosi 75 mg/m² pc., a parametry czynności wątroby należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia docetakselem oraz przed rozpoczęciem każdego kolejnego cyklu leczenia (patrz punkt 4.2). U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy powyżej GGN i (lub) aktywnością AlAT i AspAT >3,5 x GGN oraz zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej >6 x GGN nie zaleca się zmniejszania dawki leku, a docetakselu nie należy stosować, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. W głównym badaniu klinicznym dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT >1,5 x GGN ze zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej >2,5 x GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny >GGN stanowiło kryterium wykluczenia z udziału w badaniu.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane. Nie ma danych dotyczących stosowania produktu docetakselu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Układ nerwowy W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń obwodowego układu nerwowego konieczne jest zmniejszenie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). Kardiotoksyczność U pacjentów otrzymujących docetaksel w połączeniu z trastuzumabem, szczególnie po zastosowaniu chemioterapii zawierającej antracyklinę (doksorubicyna lub epirubicyna), obserwowano niewydolność serca. Może ona mieć umiarkowany lub ciężki przebieg i notowane związane z nią przypadki zgonu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów będących kandydatami do leczenia skojarzonego docetakselem z trastuzumabem należy poddać podstawowej ocenie kardiologicznej. U pacjentów leczonych takim schematem należy oceniać w trakcie leczenia czynność serca (np. co trzy miesiące) tak, aby wykryć ewentualnie rozwijające się zaburzenia czynności serca. Więcej szczegółów, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. U pacjentów otrzymujących docetaksel w skojarzeniu ze schematami leczenia obejmującymi doksorubicynę, 5-fluorouracyl i (lub) cyklofosfamid zgłaszano występowanie komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym częstoskurczu komorowego (niekiedy zakończonego zgonem), patrz punkt 4.8. Zaleca się ocenę czynności serca przed rozpoczęciem leczenia. Zaburzenia oka U pacjentów leczonych docetakselem opisywano obrzęk plamki żółtej (ang. cystoid macular oedema, CMO). Pacjentów, u których wystąpią zaburzenia widzenia, należy szybko poddać pełnemu badaniu okulistycznemu.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W razie rozpoznania CMO podawanie docetakselu należy przerwać i zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Wtórne nowotwory złośliwe Zgłaszano przypadki wystąpienia wtórnych nowotworów złośliwych, gdy docetaksel podawano w skojarzeniu z terapiami przeciwnowotworowymi, o których wiadomo, że są związane z wystąpieniem wtórnych nowotworów złośliwych. Wtórne nowotwory złośliwe (w tym ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny i chłoniak nieziarniczy) mogą wystąpić kilka miesięcy lub lat po terapii z wykorzystaniem docetakselu. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia wtórnych nowotworów złośliwych (patrz punkt 4.8). Zespół rozpadu guza Zgłaszano występowanie zespołu rozpadu guza podczas stosowania docetakselu, po pierwszym lub drugim cyklu leczenia (patrz punkt 4.8). Pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (np. z zaburzeniami czynności nerek, hiperurykemią, guzem o znacznej masie, szybką progresją) należy uważnie obserwować.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się skorygowanie odwodnienia i leczenie wysokiego stężenia kwasu moczowego. Inne Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 2 miesiące po zakończeniu leczenia docetakselem. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 4 miesiące po zakończeniu leczenia docetakselem (patrz punkt 4.6). Należy unikać jednoczesnego stosowania docetakselu i silnych inhibitorów CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, indynawir, nafazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna i worykonazol), patrz punkt 4.5. Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące stosowania w leczeniu uzupełniającym raka piersi Powikłana neutropenia U pacjentów, u których wystąpiła powikłana neutropenia (przedłużająca się neutropenia, gorączka neutropeniczna lub zakażenie) należy rozważyć podanie G-CSF i zmniejszenie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Reakcje żołądkowo-jelitowe Wczesne objawy, takie jak ból brzucha i tkliwość, gorączka, biegunka z neutropenią lub bez neutropenii, mogą być wczesnymi objawami ciężkiej toksyczności żołądkowo-jelitowej. Dlatego należy je monitorować i wdrożyć odpowiednie leczenie. Zastoinowa niewydolność serca Pacjentów należy monitorować w zakresie objawów zastoinowej niewydolności serca podczas leczenia i w okresie obserwacji po leczeniu. Wykazano, że u leczonych TAC pacjentów z rakiem piersi i zajęciem węzłów chłonnych ryzyko zastoinowej niewydolności serca jest większe w pierwszym roku po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.8 i 5.1). Pacjenci z liczbą zajętych węzłów 4 lub powyżej Ponieważ korzyść obserwowana u pacjentów z liczbą zajętych węzłów 4 lub powyżej nie była znacząca statystycznie w odniesieniu do okresu przeżycia bez objawów choroby (DFS) i całkowitego przeżycia (OS), dodatni współczynnik korzyści do ryzyka u pacjentów z liczbą zajętych węzłów 4 lub powyżej, leczonych schematem TAC, nie został w pełni wykazany w analizie końcowej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Osoby w podeszłym wieku Ostrzeżenia dotyczące stosowania w leczeniu uzupełniającym raka piersi Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania docetakselu w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem u pacjentów w wieku >70 lat. Ostrzeżenia dotyczące stosowania w opornym na kastrację raku gruczołu krokowego W badaniu nad leczeniem raka gruczołu krokowego (TAX 327), wśród 333 pacjentów otrzymujących docetaksel co trzy tygodnie 209 pacjentów było w wieku 65 lat lub powyżej i 68 pacjentów w wieku powyżej 75 lat. U pacjentów leczonych docetakselem co trzy tygodnie przypadki zmian w obrębie paznokci występowały z częstością o ≥10% większą u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej niż u pacjentów młodszych. Przypadki gorączki, biegunki, jadłowstrętu i obrzęków obwodowych występowały z częstością o ≥10% większą u pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w gruczolakoraku żołądka Spośród 300 pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem z powodu raka żołądka (w tym 221 pacjentów w części badania należącej do III fazy oraz 79 pacjentów w części badania należącej do II fazy) 74 pacjentów miało 65 lat lub więcej, a 4 pacjentów 75 lat lub więcej. Częstość ciężkich zdarzeń niepożądanych była większa wśród osób w podeszłym wieku w porównaniu z osobami młodszymi. Następujące zdarzenia niepożądane (wszystkich stopni) występowały o co najmniej 10% częściej u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych w porównaniu z młodszymi pacjentami: letarg, zapalenie jamy ustnej, neutropenia z zakażeniem. Należy ściśle monitorować stan osób w podeszłym wieku, leczonych schematem TCF. Substancje pomocnicze Docetaxel-Ebewe zawiera etanol. Ten produkt leczniczy zawiera 265 mg alkoholu (etanolu) w każdym ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, co odpowiada 26% w/w.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ilość alkoholu w 1 ml tego leku jest równoważna 7 ml piwa lub 3 ml wina. Dawka 1000 mg/m² tego produktu leczniczego podana dorosłemu o masie ciała 70 kg spowoduje narażenie na etanol wynoszące około 7q mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi (ang. blood alcohol concentration, BAC) o około 11,8 mg/100 ml. Dla porównania, u osoby dorosłej, pijącej kieliszek wina lub 500 ml piwa, stężenie alkoholu we krwi wyniesie prawdopodobnie około 50 mg/100 ml. Jednoczesne podawanie z lekami zawierającymi, np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, w szczególności u małych dzieci o małej zdolności metabolicznej lub z niedojrzałością metaboliczną. Alkohol może wywierać niekorzystny wpływ na osoby z chorobą alkoholową. Zawartość alkoholu należy wziąć pod uwagę w przypadku kobiet w ciąży i karmiących piersią, a także dzieci i osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci ze schorzeniami wątroby i padaczką.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zwrócić uwagę na możliwy wpływ na ośrodkowy układ nerwowy.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ilość alkoholu obecna w produkcie leczniczym może wpływać na działanie innych produktów leczniczych. Z badań in vitro wynika, że metabolizm docetakselu może być zmieniony przez jednoczesne podawanie leków, które indukują, hamują lub są metabolizowane przy udziale izoenzymu 3A cytochromu P450 (i w ten sposób mogą hamować kompetycyjnie aktywność enzymu), takich jak cyklosporyna, ketokonazol i erytromycyna. Dlatego podczas stosowania docetakselu równocześnie z tymi produktami leczniczymi należy zachować szczególną ostrożność z uwagi na możliwość wystąpienia istotnych interakcji. Podczas jednoczesnego stosowania docetakselu i inhibitorów izoenzymu CYP3A4 może zwiększyć się częstość działań niepożądanych docetakselu na skutek osłabionego metabolizmu. Jeśli jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (tj.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, indynawir, nafazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna i worykonazol) jest konieczne, należy zapewnić ścisłą kontrolę kliniczną i, jeśli to wskazane, dostosować dawkę docetakselu (patrz punkt 4.4). W badaniu farmakokinetyki przeprowadzonym u 7 pacjentów jednoczesne podawanie docetakselu i silnego inhibitora CYP3A4 (ketokonazol) prowadziło do znaczącego zmniejszenia (o 49%) klirensu docetakselu. Farmakokinetykę docetakselu w obecności prednizonu badano u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. Docetaksel jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4, a prednizon jest znanym induktorem jego aktywności. Nie obserwowano statystycznie znamiennego wpływu prednizonu na farmakokinetykę docetakselu. Docetaksel wiąże się silnie z białkami (>95%). Nie przeprowadzono udokumentowanych badań dotyczących interakcji docetakselu z innymi lekami w warunkach in vivo.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

Z badań in vitro wynika, że interakcje z substancjami silnie wiążącymi się z białkami, takimi jak erytromycyna, difenhydramina, propranolol, propafenon, fenytoina, salicylany, sulfametoksazol oraz walproinian sodu nie wpływają na stopień wiązania docetakselu z białkami. Także deksametazon nie wpływa na wiązanie docetakselu z białkami. Docetaksel nie wpływa na stopień wiązania digitoksyny. Jednoczesne stosowanie docetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie wpływa na farmakokinetykę tych leków. Z ograniczonych danych z pojedynczego niekontrolowanego badania wynika możliwość występowania interakcji między docetakselem i karboplatyną. Klirens karboplatyny po równoczesnym podawaniu z docetakselem był około 50% większy w porównaniu z wartościami opisanymi dla karboplatyny podawanej w monoterapii.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/ Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym oraz mężczyznom, otrzymującym docetaksel należy zalecić unikanie zajścia w ciążę i płodzenia dzieci oraz zalecić natychmiastowe poinformowanie lekarza prowadzącego leczenie w przypadku wystąpienia takiej sytuacji. Ze względu na ryzyko genotoksyczności docetakselu (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 2 miesiące po zakończeniu leczenia docetakselem. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 4 miesiące po zakończeniu leczenia. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania docetakselu u kobiet w ciąży. Stwierdzono, że u królików i szczurów docetaksel działa toksycznie na zarodki i płody oraz zmniejsza płodność szczurów.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, docetaksel stosowany u kobiet w ciąży może spowodować uszkodzenie płodu. Dlatego docetakselu nie wolno stosować w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Docetaksel jest substancją lipofilną, lecz nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego. Ze względu na ryzyko działań niepożądanych u dziecka należy przerwać karmienie piersią w czasie leczenia docetakselem. Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że docetaksel może zmieniać płodność mężczyzn (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyźni leczeni docetakselem przed rozpoczęciem leczenia muszą uzyskać poradę dotyczącą możliwości przechowywania nasienia.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ilość alkoholu zawarta w tym produkcie leczniczym oraz działania niepożądane docetakselu mogą pogarszać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dlatego pacjenta należy ostrzec przed takim zagrożeniem i zalecić, aby w razie wystąpienia takich działań niepożądanych w trakcie leczenia nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania we wszystkich wskazaniach Reakcje niepożądane uznane za prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z podawaniem docetakselu zaobserwowane zostały u: 1312 i 121 pacjentów, którzy otrzymali odpowiednio 100 mg/m² pc. i 75 mg/m² pc. docetakselu w monoterapii. 258 pacjentów, którzy otrzymali docetaksel w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną. 406 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną. 92 pacjentów leczonych docetakselem w połączeniu z trastuzumabem. 255 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z kapecytabiną. 332 pacjentów (TAX 327), którzy otrzymywali docetaksel w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem (przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem).

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

1276 pacjentów (744 w TAX 316 i 532 w GEICAM 9805), którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z doksorubicyną i cyklofosfamidem (przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem). 300 pacjentów z gruczolakorakiem żołądka (w tym 221 pacjentów w części badania należącej do III fazy oraz 79 pacjentów w części badania należącej do II fazy) leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem). 174 i 251 pacjentów z rakiem głowy i szyi leczonych docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem). Te reakcje niepożądane zostały opisane wg skali toksyczności NCI (ang. National Cancer Institute): stopień 3 = G3; stopień 3-4 = G3/4; stopień 4 = G4, oraz wg terminologii COSTART (ang. Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Terms) i MedDRA.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości działania niepożądane zostały przedstawione w kolejności zmniejszającego się nasilenia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania docetakselu w monoterapii były: przemijająca i niekumulująca się neutropenia (z najmniejszą liczbą neutrofilów po średnio (mediana) 7 dniach i medianą czasu trwania ciężkiej neutropenii (<500 komórek/mm³) wynoszącą 7 dni), niedokrwistość, łysienie, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, biegunka i osłabienie. Nasilenie działań niepożądanych docetakselu może być większe podczas jednoczesnego podawania z innymi chemioterapeutykami.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania. Nie jest znana odtrutka w przypadku przedawkowania docetakselu. Po przedawkowaniu pacjent powinien przebywać na specjalistycznym oddziale, gdzie możliwe jest dokładne kontrolowanie czynności życiowych. W razie przedawkowania może dojść do nasilenia działań niepożądanych. Główne przewidywane powikłania to: zahamowanie czynności szpiku kostnego, obwodowa neurotoksyczność i zapalenie błon śluzowych. W przypadku przedawkowania docetakselu należy jak najszybciej podać pacjentowi G-CSF. W razie konieczności należy wdrożyć inne odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, cytostatyki, alkaloidy roślinne i inne związki pochodzenia naturalnego, taksany, kod ATC: L01CD02 Mechanizm działania Docetaksel jest lekiem przeciwnowotworowym, działającym przez pobudzenie łączenia tubuliny w trwałe mikrotubule i hamowanie ich rozpadu, co powoduje znaczne zmniejszenie ilości wolnej tubuliny. Łączenie docetakselu z mikrotubulami nie zmienia liczby protofilamentów. Wykazano in vitro, że docetaksel przerywa w komórkach sieć mikrotubularną, która jest niezbędna do czynności życiowych w komórce w fazie mitozy i interfazy. Działania farmakodynamiczne Wykazano in vitro w testach na klonogenność, że docetaksel działa cytotoksycznie na komórki różnych linii nowotworowych mysich i ludzkich, a także na komórki pochodzące ze świeżo usuniętych guzów nowotworowych u ludzi.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Docetaksel osiąga duże stężenia wewnątrzkomórkowe i utrzymuje się w komórkach przez dłuższy czas. Dodatkowo wykazano, że docetaksel jest aktywny w wielu, ale nie we wszystkich liniach komórkowych charakteryzujących się nadmierną ekspresją p-glikoproteiny kodowanej przez gen oporności wielolekowej. In vivo aktywność docetakselu nie zależy od schematu podawania. Lek ma in vivo szerokie spektrum doświadczalnie stwierdzonej aktywności przeciwnowotworowej w zaawansowanych wszczepach linii nowotworów mysich bądź ludzkich. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak piersi Docetaksel w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem: leczenie uzupełniające. Pacjenci z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316). Dane pochodzące z wieloośrodkowego, otwartego, randomizowanego badania potwierdzają korzyść z leczenia uzupełniającego docetakselem pacjentów w wieku 18-70 lat z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych i KPS ≥80%.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po stratyfikacji w zależności od ilości zajętych węzłów chłonnych (1-3, 4+) 1491 pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących albo docetaksel w dawce 75 mg/m² pc., podawany 1 godzinę po podaniu doksorubicyny w dawce 50 mg/m² pc. i cyklofosfamidu w dawce 500 mg/m² pc. (grupa TAC), albo doksorubicynę w dawce 50 mg/m² pc., po czym fluorouracyl w dawce 500 mg/m² pc. i cyklofosfamid w dawce 500 mg/m² pc. (grupa FAC). Oba schematy leczenia stosowano jeden raz co 3 tygodnie przez 6 cyklów. Docetaksel podawano w postaci 1-godzinnej infuzji, a wszystkie pozostałe produkty lecznicze podawano we wstrzyknięciu dożylnym w postaci bolusa, pierwszego dnia. Jako wtórną profilaktykę pacjentom, u których wystąpiła neutropenia powikłana (z gorączką neutropeniczną, przedłużającą się neutropenią lub zakażeniem) podawano G-CSF.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentom w grupie otrzymującej TAC podawano profilaktycznie cyprofloksacynę doustnie w dawce 500 mg (dwa razy na dobę) lub inny odpowiedni antybiotyk przez 10 kolejnych dni, rozpoczynając 5. dnia każdego cyklu. W obu grupach po ostatnim cyklu chemioterapii pacjenci z dodatnimi receptorami estrogenowymi i (lub) progesteronowymi otrzymywali tamoksyfen w dawce 20 mg na dobę przez okres aż do 5 lat. Uzupełniające leczenie napromienianiem zalecano zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucji prowadzących badania i otrzymywało je 69% pacjentów przyjmujących TAC i 72% pacjentów otrzymujących FAC.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetykę docetakselu oceniano w badaniach I fazy, w których pacjentom z rakiem podawano lek w dawce 20-115 mg/m² pc. Profil kinetyczny docetakselu nie zależy od wielkości dawki i odpowiada farmakodynamicznemu modelowi trójkompartmentowemu z okresami półtrwania w fazach α, β i γ wynoszącymi odpowiednio 4 min., 36 min. i 11,1 godziny. Długi okres trwania fazy późnej wynika częściowo ze względnie powolnego uwalniania docetakselu z kompartmentu obwodowego. Dystrybucja Po podaniu dawki 100 mg/m² pc. w 1-godzinnej infuzji dożylnej średnie maksymalne stężenie w surowicy wynosiło 3,7 µg/ml, a wartość AUC 4,6 godz.⋅ µg/ml. Klirens całkowity wynosił średnio 21 l/godz./m², a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym średnio 113 l. Różnice wartości klirensu całkowitego leku między poszczególnymi pacjentami wynosiły około 50%. Docetaksel wiąże się w ponad 95% z białkami osocza.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja U trzech pacjentów z rakiem przeprowadzono badania, stosując docetaksel znakowany węglem ¹⁴C. Docetaksel był metabolizowany z udziałem cytochromu P-450 przez utlenianie tert-butylowych grup estrowych, a następnie w ciągu 7 dni wydalany zarówno w moczu, jak i z kałem. W moczu i w kale wykrywano odpowiednio 6% i 75% radioaktywności. Około 80% substancji radioaktywnej stwierdzonej w kale zostało wydalone w ciągu pierwszych 48 godzin w postaci nieaktywnych metabolitów (jednego głównego i trzech innych) oraz w bardzo małych ilościach w postaci niezmienionego produktu leczniczego. Szczególne grupy pacjentów Wiek i płeć Analiza populacyjna farmakokinetyki docetakselu została przeprowadzona w grupie 577 pacjentów. Uzyskane w tej grupie badanych parametry farmakokinetyczne, były bardzo zbliżone do parametrów uzyskanych w czasie badań I fazy. Wiek i płeć chorych nie miały wpływu na farmakokinetykę docetakselu.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby U niewielkiej liczby pacjentów (n=23), u których wyniki badań biochemicznych wskazywały na niewielką lub umiarkowaną niewydolność wątroby (AlAT i AspAT ≥1,5 x GGN i fosfataza zasadowa ≥2,5 x GGN), klirens całkowity leku był zmniejszony średnio o 27% (patrz punkt 4.2). Zatrzymanie płynów Klirens docetakselu nie różnił się u pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zatrzymaniem płynów. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zatrzymaniem płynów. Leczenie skojarzone Doksorubicyna W przypadku stosowania docetakselu w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną, docetaksel nie wpływał na klirens doksorubicyny oraz na stężenie doksorubicynolu (metabolitu doksorubicyny) w surowicy. Jednoczesne stosowanie docetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie wpływa na farmakokinetykę podawanych leków.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Kapecytabina Badanie I fazy, w którym oceniano wpływ kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu i wpływ docetakselu na farmakokinetykę kapecytabiny, nie wykazało wpływu kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu (Cmax i AUC) oraz wpływu docetakselu na farmakokinetykę istotnego metabolitu kapecytabiny, 5’-DFUR. Cisplatyna Klirens docetakselu w leczeniu skojarzonym z cisplatyną był podobny do obserwowanego w monoterapii. Profil farmakokinetyczny cisplatyny podawanej zaraz po infuzji dożylnej docetakselu jest podobny do obserwowanego podczas stosowania samej cisplatyny. Cisplatyna i 5-fluorouracyl Podczas jednoczesnego podawania docetakselu, cisplatyny i 5-fluorouracylu w grupie 12 pacjentów z guzami litymi nie stwierdzono zmiany właściwości farmakokinetycznych poszczególnych produktów leczniczych. Prednizon i deksametazon U 42 pacjentów badano wpływ prednizonu na farmakokinetykę docetakselu, podawanego ze standardową premedykacją deksametazonem.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie obserwowano wpływu prednizonu na farmakokinetykę docetakselu.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań potencjalnego rakotwórczego działania docetakselu. Docetaksel wykazywał działanie genotoksyczne w mechanizmie aneugenicznym w następujących testach in vitro: mikrojąderkowym i aberracji chromosomowej w komórkach CHO-K1 i w badaniach in vivo w teście mikrojąderkowym u myszy. Jednak nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa ani w badaniu mutacji genowej CHO/HGPRT. Wyniki uzyskane w tych badaniach są spójne z aktywnością farmakologiczną docetakselu. Z analizy działań niepożądanych na jądra, obserwowanych w badaniach toksyczności na gryzoniach wynika, że docetaksel może zaburzać płodność u mężczyzn.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy bezwodny Makrogol 300 Polisorbat 80 Etanol 96% 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 2 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu: 28 dni. Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Okres ważności po rozcieńczeniu: Roztwór do infuzji jest przesycony, dlatego z czasem może krystalizować lub może wytrącać się w nim osad. Roztwór do infuzji należy uważnie obejrzeć przed podaniem, czy nie zawiera osadu. Jeśli roztwór nie jest klarowny lub zawiera osad, należy go usunąć. Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu rozcieńczonego 5% roztworem glukozy lub 0,9% roztworem chlorku sodu (0,30 mg/ml i 0,74 mg/ml) do 4 godzin, przechowywanego w temperaturze od 2ºC do 8ºC z ochroną przed światłem i w temperaturze poniżej 25°C bez ochrony przed światłem.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. Jeżeli produkt leczniczy nie jest zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w tekturowym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z przezroczystego szkła typu I, z korkiem z gumy bromobutylowej pokrytym fluoropolimerem, zabezpieczone aluminiowym uszczelnieniem, w tekturowym pudełku. Fiolki mogą być umieszczone w przezroczystych opakowaniach ochronnych z tworzywa sztucznego (Onko-Safe lub „Sleeving”).

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Opakowania „Onco-Safe” i „Sleeving” nie mają styczności z produktem leczniczym i stanowią dodatkową ochronę podczas transportu, zwiększając tym samym bezpieczeństwo personelu medycznego i farmaceutycznego. Produkt leczniczy Docetaxel-Ebewe dostępny jest w pojedynczych opakowaniach zawierających 1 fiolkę (20 mg/2 ml, 80 mg/8 ml, 160 mg/16 ml). Produkt leczniczy Docetaxel-Ebewe dostępny jest w opakowaniach zbiorczych zawierających 5 lub 10 fiolek (20 mg/2 ml, 80 mg/8 ml, 160 mg/16 ml). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór do infuzji jest przesycony, dlatego z czasem może krystalizować lub może wytrącać się w nim osad. Roztwór do infuzji sporządzony z koncentratu Docetaxel-Ebewe należy uważnie obejrzeć przed zastosowaniem, czy nie zawiera osadu. Jeśli roztwór nie jest klarowny lub zawiera osad, należy go usunąć.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Kontrola przed użyciem Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Docetaxel-Ebewe należy przed rozcieńczeniem obejrzeć, czy nie zawiera stałych cząstek lub odbarwień. Jeżeli roztwór nie jest klarowny lub zawiera osad, należy go usunąć. Przygotowanie roztworu do infuzji Koncentrat musi być rozcieńczony przed użyciem. Roztwory do infuzji należy sporządzić z użyciem 0,9% roztworu chlorku sodu albo 5% roztworu glukozy i podawać w infuzji dożylnej. Jeśli fiolki koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Docetaxel-Ebewe są przechowywane w lodówce, przed zastosowaniem należy wyjąć potrzebną ich ilość i pozostawić w temperaturze poniżej 25ºC do czasu uzyskania przez roztwór temperatury pokojowej. Wymaganą objętość można pobrać bezpośrednio z fiolki. Do uzyskania dawki wymaganej dla danego pacjenta może być konieczne użycie więcej niż jednej fiolki.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Na podstawie wymaganej dawki dla danego pacjenta (wyrażonej w mg) należy pobrać w warunkach aseptycznych odpowiednią objętość płynu zawierającego 10 mg docetakselu na 1 ml, z odpowiedniej liczby fiolek, z użyciem strzykawki z podziałką zakończonych igłą. Na przykład, dawka 140 mg docetakselu wymaga pobrania 14 ml koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji. Wymaganą objętość koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Docetaxel-Ebewe należy wprowadzić w jednym wstrzyknięciu do worka lub butelki do infuzji o pojemności 250 ml, zawierającej 5% roztwór glukozy lub 0,9% roztwór chlorku sodu do infuzji. Jeżeli wymagana jest dawka docetakselu większa od 200 mg, należy użyć większej objętości płynu do rozcieńczania tak, żeby nie przekroczyć stężenia docetakselu 0,74 mg/ml. Wymieszać ręcznie zawartość worka lub butelki do infuzji przez delikatne odwracanie i obracanie, unikając spienienia roztworu.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Również podczas przygotowania roztworu i jego przenoszenia w celu podania pacjentowi należy unikać wstrząsania lub energicznego mieszania. Przygotowany roztwór docetakselu do infuzji jest stabilny do 4 godzin i w tym czasie należy go użyć (okres ten obejmuje zarówno przechowywanie, jak i 1-godzinną infuzję dożylną). Infuzję należy podawać w warunkach aseptycznych, w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C), przy normalnym oświetleniu. Roztwór do infuzji sporządzony z koncentratu Docetaxel-Ebewe należy przed podaniem uważnie obejrzeć, czy nie zawiera osadu. Jeśli roztwór nie jest klarowny lub zawiera osad, należy go usunąć. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Nie zaleca się kontaktu koncentratu Docetaxel-Ebewe z wyposażeniem lub urządzeniami z polichlorku winylu (PCW) z dodatkiem plastyfikatorów, służącymi do przygotowania roztworu.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

W celu zmniejszenia do minimum ekspozycji pacjenta na plastyfikator DEHP (ftalan di-(2-etyloheksylu), który może być uwolniony z worków lub zestawów do infuzji z polichlorku winylu, ostatecznie rozcieńczony roztwór do infuzji leku Docetaxel-Ebewe należy przechowywać w butelkach albo workach z tworzywa sztucznego (z polipropylenu albo poliolefiny) i podawać przez zestawy do infuzji pokryte polietylenem. W celu zminimalizowania potencjalnego wytrącenia osadu w roztworze do infuzji, zaleca się stosowanie worków infuzyjnych. Nie zaleca się stosowania szklanych butelek. pH i osmolalność roztworu po rozcieńczeniu 0,3 mg/ml w 5% roztworze glukozy: pH ≈3,6; 517 mOsm/kg 0,74 mg/ml w 0,9% roztworze NaCl: pH ≈3,3 – 3,6; 849 mOsm/kg Wytyczne dotyczące bezpiecznego postępowania z substancjami przeciwnowotworowymi: Kobiety w ciąży nie powinny mieć kontaktu z substancjami cytotoksycznymi.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Roztwory do wstrzykiwań powinien przygotowywać tylko odpowiednio przeszkolony personel w wyznaczonym do tego celu miejscu. Powierzchnię przeznaczoną do przygotowywania roztworów należy pokryć jednorazowymi ceratami z chłonnego papieru, pokrytymi z tyłu plastikową warstwą. Personel musi być zaopatrzony w rękawice ochronne, maski, ubrania ochronne. Należy przedsięwziąć odpowiednie środki w celu uniknięcia przypadkowego kontaktu leku ze skórą lub błonami śluzowymi. Jeśli dojdzie do takiego kontaktu, skórę lub błony śluzowe należy natychmiast dokładnie przemyć mydłem i wodą. Gdyby doszło do przypadkowego skażenia oczu, należy je natychmiast dokładnie przepłukać wodą. Należy stosować strzykawki i systemy z końcówkami typu Luer-lock. Zalecane jest stosowanie igieł z dużym przekrojem w celu zminimalizowania ciśnienia i ewentualnego tworzenia się aerozoli. Tworzenie aerozoli można również zmniejszyć przez stosowanie igieł umożliwiających wyrównanie ciśnień.

CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu należy utylizować. Należy przedsięwziąć odpowiednie środki ostrożności podczas usuwania materiałów wykorzystywanych do przygotowania roztworu produktu Docetaxel-Ebewe. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub zanieczyszczone materiały należy umieścić w specjalnych workach na niebezpieczne odpady. Ostre przedmioty (igły, strzykawki, fiolki, itp.) należy umieścić w odpowiednich sztywnych pojemnikach. Personel zajmujący się gromadzeniem i usuwaniem odpadów powinien zostać poinformowany o związanym z tym ryzyku. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub odpady należy utylizować zgodnie ze standardowymi procedurami dotyczącymi środków cytotoksycznych. Nadmiar roztworu należy wylać bezpośrednio do odpływu z dużą ilością wody. Ten produkt leczniczy może być stosowany wielokrotnie, patrz punkt 6.3. Sposób podawania Docetaxel-Ebewe jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DOCETAXEL KABI, 160 mg/8 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg docetakselu (bezwodnego). Fiolka zawierająca 8 ml koncentratu zawiera 160 mg docetakselu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka z koncentratem zawiera 4 ml bezwodnego etanolu (3,16 g). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat) Koncentrat jest przezroczystym, bezbarwnym lub jasnożółtym roztworem

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi DOCETAXEL KABI w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z:  operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych,  operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio cytotoksycznych produktów leczniczych w tym wskazaniu.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Wskazania do stosowania

DOCETAXEL KABI w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanych cytotoksycznych produktów leczniczych. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny lub alkilujący produkt leczniczy. DOCETAXEL KABI w połączeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny. Niedrobnokomórkowy rak płuc DOCETAXEL KABI jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Wskazania do stosowania

DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio chemioterapii w tym wskazaniu. Rak gruczołu krokowego DOCETAXEL KABI w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej (ang. androgen-deprivation therapy, ADT), z prednizonem lub prednizolonem lub bez niego, jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony z przerzutami. Gruczolakorak żołądka DOCETAXEL KABI w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Wskazania do stosowania

Rak głowy i szyi DOCETAXEL KABI w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu cytotoksycznych produktów leczniczych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Dawkowanie W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, o ile nie ma przeciwwskazań (patrz punkt 4.4), może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego kortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg 2 razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu. W przypadku opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli równocześnie podawane są prednizon lub prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

W przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest deksametazon podawany doustnie w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci 1-godzinnego wlewu, raz na 3 tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc, co 3 tygodnie, przez 6 cykli (schemat leczenia TAC) (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia).

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

W przypadku leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. w monoterapii. W leczeniu pierwszego rzutu, docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m 2 pc.). W połączeniu z trastuzumabem, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. W badaniach głównych po pierwszej dawce trastuzumabu podawano następnego dnia pierwszy wlew docetakselu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. W skojarzeniu z kapecytabiną, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie, jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m 2 pc.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

2 razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy. W celu obliczenia dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii, zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. Jednocześnie z cisplatyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30 – 60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu poprzednio stosowanej chemioterapii produktami platyny, zalecana dawka to 75 mg/m 2 pc. docetakselu w monoterapii. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu, 2 razy na dobę (patrz punkt 5.1). Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 co 3 tygodnie przez 6 cykli.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

Prednizon lub prednizolon 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana we wlewie, trwającym 1 godzinę, a następnie podawanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego od 1 do 3 godzin (oba produkty lecznicze podaje się wyłącznie w 1. dobie). W kolejnych dniach podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m 2 pc., w postaci ciągłego wlewu, trwającego 24 godziny, przez 5 dni, pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu wlewu cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co 3 tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację, obejmującą przeciwwymiotne produkty lecznicze oraz być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny. Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). Rak głowy i szyi Pacjenci muszą otrzymać przeciwwymiotne produkty lecznicze jako premedykację.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). Wskazane jest profilaktyczne stosowanie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 otrzymywali profilaktycznie antybiotyki.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m 2 pc. na dobę, przez 5 dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

 Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nienadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od 1 do 4 doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Zmiany dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego. Dostosowanie dawki w trakcie leczenia Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofili wynosi ≥1500 komórek/mm 3 .

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, z liczbą neutrofili <500 komórek/mm 3 przez okres dłuższy niż 1 tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m 2 pc. do 75 mg/m 2 pc. i (lub) z 75 mg/m 2 pc. do 60 mg/m 2 pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki docetakselu do 60 mg/m 2 pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające w raku piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi, należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc. we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których występowało zapalenie jamy ustnej w stopniu 3. lub 4.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc. W skojarzeniu z cisplatyną U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła <25 000 komórek/mm 3 , lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, lub u pacjentów z ciężką niehematologiczną toksycznością w późniejszych cyklach, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę docetakselu do 65 mg/m 2 pc. Dostosowanie dawki cisplatyny, patrz: odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną  Modyfikacja dawki kapecytabiny, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny.  U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

stopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/ kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi.  U pacjentów, u których, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m 2 pc.  W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem W przypadku wystąpienia, pomimo podawania G-CSF, neutropenii z gorączką, przedłużającej się neutropenii albo zakażenia z neutropenią należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

W przypadku wystąpienia kolejnego epizodu neutropenii z powikłaniami, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 60 do 45 mg/m 2 pc. W przypadku stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. W następnych cyklach nie należy pacjentom podawać docetakselu do czasu, aż liczba neutrofili nie zwiększy się do >1500 komórek/mm 3 i płytek do >100 000 komórek/mm 3 . W przypadku utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy, należy całkowicie zakończyć stosowanie docetakselu (patrz punkt 4.4). Poniższa tabela przedstawia zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU):

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

Objawy toksyczności	Dostosowanie dawki
Biegunka 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Biegunka 4. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać terapię.
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błonyśluzowej 4. stopnia	Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu, patrz: odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W głównych badaniach klinicznych SCCHN, u pacjentów z neutropenią z powikłaniami (w tym neutropenią utrzymującą się długo, z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem), zaleca się stosowanie G-CSF w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dobach 6 – 15), we wszystkich kolejnych cyklach. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej [AlAT i (lub) AspAT] w surowicy krwi >1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy >2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy >GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) >3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej >6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i lek należy stosować zgodnie z zaleceniem. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej >2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny >GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego DOCETAXEL KABI w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do poniżej 18 lat. Stosowanie produktu leczniczego DOCETAXEL KABI u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych wynika, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Dawkowanie

U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny). Sposób podawania Instrukcja dotycząca przygotowania oraz podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1. Pacjenci z liczbą neutrofili <1500 komórek/mm 3 Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku raka piersi i niedrobnokomórkowego raka płuc, premedykacja składająca się z kortykosteroidów, o ile nie są przeciwwskazane, np. deksametazon w dawce 16 mg/dobę (dawka 8 mg 2 razy na dobę) podawany doustnie przez 3 dni zaczynając od 1 dnia poprzedzającego podanie docetakselu, może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zatrzymania płynów w organizmie oraz nasilenie reakcji nadwrażliwości. W przypadku raka gruczołu krokowego premedykację stanowi doustne podanie 8 mg deksametazonu, 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.2). Układ krwiotwórczy Neutropenia jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym po podaniu docetakselu. Najmniejsza liczba neutrofili występowała po około 7 dniach od rozpoczęcia leczenia, ale okres ten może być krótszy u pacjentów uprzednio intensywnie leczonych chemioterapią.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia docetakselem zaleca się częste wykonywanie badania morfologii krwi. Można zastosować kolejny cykl leczenia docetakselem u pacjenta, jeśli liczba neutrofili osiągnie wartość ≥1500 komórek/mm 3 (patrz punkt 4.2). W przypadku ciężkiej neutropenii (<500 komórek/mm 3 przez 7 dni lub dłużej) podczas leczenia docetakselem zalecane jest zmniejszenie dawki produktu leczniczego w kolejnych cyklach leczenia lub rozpoczęcie odpowiedniego leczenia objawowego (patrz punkt 4.2). Częstość występowania gorączki neutropenicznej i zakażenia z neutropenią była mniejsza u pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jeśli podawano im profilaktycznie G-CSF. Pacjenci leczeni docetakselem z cisplatyną i 5-fluorouracylem (ang. TCF) powinni otrzymywać profilaktycznie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka neutropenii z powikłaniami (gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią).

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci otrzymujący schemat leczenia TCF powinni być ściśle monitorowani (patrz punkty 4.2 i 4.8). U pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC), częstość występowania gorączki neutropenicznej i (lub) zakażenia z neutropenią była mniejsza, gdy pacjenci otrzymywali pierwotną profilaktykę z zastosowaniem G-CSF. U pacjentów z rakiem piersi, otrzymujących leczenie uzupełniające schematem TAC, należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka neutropenii z powikłaniami (gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią). Pacjenci otrzymujący schemat leczenia TAC powinni być ściśle monitorowani (patrz punkty 4.2 i 4.8). Reakcje żołądkowo-jelitowe Zalecane jest zachowanie ostrożności u pacjentów z neutropenią, zwłaszcza w związku z ryzykiem rozwoju zaburzeń żołądkowo-jelitowych.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Specjalne środki ostrozności

Chociaż większość przypadków wystąpiła podczas pierwszego lub drugiego cyklu leczenia zawierającego docetaksel, zapalenie jelit mogło rozwinąć się w dowolnym czasie i mogło doprowadzić do zgonu już w pierwszym dniu wystąpienia zapalenia. Pacjentów należy uważnie obserwować w celu wykrycia wczesnych objawów ciężkiej toksyczności żołądkowo-jelitowej (patrz punkt 4.2, 4.4 Układ krwiotwórczy i 4.8). Reakcje nadwrażliwości Należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie występują reakcje nadwrażliwości, zwłaszcza w trakcie pierwszego lub drugiego wlewu dożylnego, ponieważ reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić w ciągu kilku minut po rozpoczęciu wlewu dożylnego docetakselu, produkt leczniczy można podawać wyłącznie wtedy, gdy dysponuje się odpowiednim wyposażeniem zapewniającym możliwość leczenia niedociśnienia lub skurczu oskrzeli.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości o niewielkim nasileniu, takie jak zaczerwienienie lub miejscowe odczyny skórne, nie jest konieczne przerwanie leczenia docetakselem. W przypadku wystąpienia ciężkich objawów, takich jak niedociśnienie, skurcz oskrzeli, uogólniona wysypka lub rumień, należy natychmiast przerwać podawanie docetakselu i zastosować odpowiednie leczenie. Pacjentom, u których wystąpiły ciężkie reakcje nadwrażliwości, nie należy ponownie podawać docetakselu. Pacjenci, którzy doświadczyli w przeszłości reakcji nadwrażliwości na paklitaksel mogą być narażeni na ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na docetaksel, w tym na bardziej nasilone reakcje nadwrażliwości. Pacjenci ci powinni być ściśle monitorowani podczas rozpoczynania leczenia docetakselem. Reakcje skórne Obserwowano występowanie miejscowego rumienia kończyn (dłoni i podeszew stóp) z obrzękiem i następującym po nim złuszczaniem.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Specjalne środki ostrozności

Stwierdzano ciężkie reakcje w postaci wykwitów skórnych poprzedzających złuszczanie, które prowadziły do przerwania lub zaprzestania leczenia docetakselem (patrz punkt 4.2). W trakcie leczenia docetakselem zgłaszano przypadki ciężkich skórnych działań niepożądanych (ang. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), w tym zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome, SJS), martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN) oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej (ang. Acute Generalized Exanthematous Pustulosis, AGEP). Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych poważnych reakcji skórnych i starannie obserwować. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących występowanie tych reakcji, należy rozważyć przerwanie leczenia docetakselem.

CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml

Specjalne środki ostrozności