Menu

Allopurinol – stosowanie u dzieci

Stosowanie leków u dzieci wymaga wyjątkowej ostrożności, ponieważ młody organizm różni się od dorosłego pod wieloma względami, w tym sposobem wchłaniania i wydalania substancji. Allopurynol, znany także jako Allopurinolum, to substancja stosowana w leczeniu chorób związanych z nadmiarem kwasu moczowego. W przypadku dzieci jej zastosowanie jest możliwe tylko w określonych przypadkach i zawsze pod ścisłym nadzorem specjalisty. Poznaj, kiedy allopurynol może być użyty u najmłodszych, jakie są zasady dawkowania i na co zwrócić szczególną uwagę w trakcie terapii.

Spis treści

Dlaczego bezpieczeństwo leków u dzieci jest tak ważne?

Dzieci nie są po prostu „małymi dorosłymi” – ich organizmy rozwijają się i funkcjonują inaczej, dlatego leki mogą działać na nie w odmienny sposób niż na osoby dorosłe¹. Różnice dotyczą nie tylko masy ciała, ale także tempa metabolizmu, wchłaniania, rozkładu i wydalania leków. Oznacza to, że niektóre leki mogą być dla dzieci bardziej lub mniej skuteczne, a także wiązać się z innym ryzykiem działań niepożądanych². Właśnie dlatego dobór leku oraz jego dawkowanie powinny być zawsze bardzo starannie dostosowane do wieku i stanu zdrowia dziecka.

Allopurynol – czy można stosować u dzieci?

Allopurynol to substancja czynna stosowana przede wszystkim w leczeniu chorób związanych z nadmiarem kwasu moczowego w organizmie, takich jak dna moczanowa, niektóre rodzaje kamicy nerkowej oraz zaburzenia metaboliczne prowadzące do nadprodukcji moczanów³⁴. W przypadku dzieci jego zastosowanie jest ograniczone i nie jest wskazany we wszystkich sytuacjach.

Zgodnie z informacjami zawartymi w Charakterystykach Produktów Leczniczych, allopurynol może być stosowany u dzieci i młodzieży wyłącznie w określonych przypadkach, takich jak:

Wtórna hiperurykemia (czyli podwyższony poziom kwasu moczowego spowodowany inną chorobą lub jej leczeniem, np. w trakcie leczenia białaczki)⁴³
Nefropatia moczanowa (uszkodzenie nerek przez kryształy kwasu moczowego) w przebiegu leczenia nowotworów, zwłaszcza białaczek³⁴
Zaburzenia związane z dziedzicznym niedoborem enzymów, np. zespół Lescha-Nyhana (rzadka choroba metaboliczna) lub niedobór fosforybozylotransferazy adeninowej³⁴

Nie wszystkie postaci leku i nie każda dawka allopurynolu są przeznaczone dla dzieci – najczęściej stosuje się tabletki o mniejszej zawartości substancji czynnej (np. 100 mg)⁵⁶.

Ważne: Allopurynol u dzieci jest stosowany wyłącznie wtedy, gdy korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko. Leczenie musi być prowadzone pod kontrolą lekarza, który dobiera dawkę odpowiednio do wieku, masy ciała i rodzaju choroby. Nie wolno samodzielnie zmieniać dawki ani przerywać terapii bez konsultacji ze specjalistą. W przypadku pojawienia się wysypki, gorączki lub innych niepokojących objawów należy natychmiast zgłosić się do lekarza, ponieważ mogą to być pierwsze sygnały poważnych działań niepożądanych⁷².

Dawkowanie allopurynolu u dzieci

Dawkowanie allopurynolu u dzieci zawsze ustala lekarz, uwzględniając wiek, masę ciała i przyczynę leczenia. W praktyce najczęściej stosuje się dawkę przeliczoną na kilogram masy ciała dziecka⁴. Szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania powinny być każdorazowo sprawdzane w oficjalnej Charakterystyce Produktu Leczniczego danej postaci leku.

W dostępnych źródłach nie podano uniwersalnej dawki dla wszystkich dzieci, ponieważ dawka może się różnić w zależności od rodzaju schorzenia i ogólnego stanu zdrowia dziecka. Zawsze należy stosować się do zaleceń lekarza, który może także zadecydować o konieczności zmniejszenia dawki w przypadku zaburzeń czynności nerek lub wątroby⁸⁹.

Bezpieczeństwo stosowania allopurynolu u dzieci – na co zwrócić uwagę?

Stosowanie allopurynolu u dzieci wymaga szczególnej ostrożności, zwłaszcza ze względu na ryzyko poważnych reakcji alergicznych i nadwrażliwości, takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS) czy toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)¹⁰¹¹. Objawy takie jak wysypka, gorączka, ból stawów czy powiększenie węzłów chłonnych powinny być natychmiast zgłoszone lekarzowi.

U dzieci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby dawka powinna być zmniejszona¹²⁹
Pacjenci z niektórych grup etnicznych (np. chińskiej, tajskiej, koreańskiej) są bardziej narażeni na wystąpienie ciężkich reakcji alergicznych związanych z obecnością określonego genu HLA-B*5801¹³¹⁴
Tabletki allopurynolu często zawierają laktozę, dlatego nie powinny być stosowane u dzieci z nietolerancją laktozy, galaktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy¹⁵¹⁶

Warto wiedzieć:

Stosowanie allopurynolu u dzieci jest możliwe tylko w wybranych, szczególnie uzasadnionych przypadkach.
Reakcje alergiczne na allopurynol mogą mieć bardzo poważny przebieg – w razie pojawienia się wysypki lub innych objawów nadwrażliwości należy natychmiast odstawić lek i skontaktować się z lekarzem.
Przy zaburzeniach nerek lub wątroby konieczna jest redukcja dawki.
Tabletki allopurynolu mogą zawierać laktozę lub inne składniki, które nie są odpowiednie dla dzieci z określonymi nietolerancjami pokarmowymi.

Podsumowanie: Allopurynol – ostrożność przede wszystkim u dzieci

Allopurynol może być stosowany u dzieci wyłącznie w określonych wskazaniach i pod ścisłym nadzorem lekarza. Dawkowanie zależy od masy ciała i stanu zdrowia dziecka, a przy zaburzeniach nerek lub wątroby dawka powinna być odpowiednio zmniejszona. Ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych, takich jak reakcje nadwrażliwości, wymaga zachowania szczególnej czujności podczas terapii. W przypadku dzieci z nietolerancją laktozy konieczne jest zwrócenie uwagi na skład tabletek. Stosowanie allopurynolu u dzieci to decyzja, która zawsze musi być oparta na ocenie korzyści i ryzyka przez lekarza.

Tabela: Możliwość stosowania allopurynolu u dzieci w różnych grupach wiekowych

Grupa wiekowa	Możliwość stosowania	Dawkowanie
Niemowlęta (0–1 rok)	Stosowanie tylko w wyjątkowych przypadkach	Ustalane indywidualnie przez lekarza, brak ogólnych danych
Dzieci (1–12 lat)	Możliwe w określonych wskazaniach	Na podstawie masy ciała i stanu zdrowia, dawka ustalana przez lekarza
Młodzież (≥12 lat)	Możliwe w określonych wskazaniach	Najczęściej jak u dorosłych, decyzja lekarza

⁴¹⁷¹⁸³

Pytania i odpowiedzi

Czy allopurynol można stosować u dzieci?

Tak, ale wyłącznie w określonych przypadkach, takich jak wtórna hiperurykemia, nefropatia moczanowa w trakcie leczenia nowotworów oraz niektóre rzadkie choroby metaboliczne. Decyzję o leczeniu podejmuje lekarz.⁴³

Jakie są przeciwwskazania do stosowania allopurynolu u dzieci?

Allopurynolu nie należy stosować u dzieci z nadwrażliwością na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą, w tym laktozę.²⁰²¹

Czy allopurynol może powodować poważne działania niepożądane u dzieci?

Tak, allopurynol może wywołać ciężkie reakcje alergiczne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zwłaszcza u dzieci z zaburzeniami nerek.¹³¹²

Czy dzieci z nietolerancją laktozy mogą przyjmować allopurynol?

Nie, większość tabletek allopurynolu zawiera laktozę. Dzieci z nietolerancją laktozy nie powinny ich przyjmować.¹⁷¹⁸

Czym jest zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)?

SJS i TEN to bardzo rzadkie, ale poważne reakcje alergiczne, które mogą pojawić się po zastosowaniu niektórych leków, w tym allopurynolu. Objawiają się one bolesną wysypką, pęcherzami na skórze i błonach śluzowych, gorączką oraz ogólnym złym samopoczuciem. W przypadku pojawienia się takich objawów u dziecka, należy natychmiast zgłosić się do lekarza, ponieważ wymagają one pilnej pomocy medycznej.¹³¹²

Allopurynol a nietolerancja laktozy u dzieci

Wiele tabletek allopurynolu zawiera laktozę jako substancję pomocniczą. Dzieci z nietolerancją laktozy, galaktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinny przyjmować leków zawierających laktozę. Przed podaniem leku należy dokładnie sprawdzić skład produktu i skonsultować się z lekarzem w przypadku jakichkolwiek wątpliwości.¹⁷¹⁸

Ryzyko działań niepożądanych u dzieci

Chociaż działania niepożądane po allopurynolu występują rzadko, ich ryzyko wzrasta u dzieci z chorobami nerek lub wątroby. Do najczęściej zgłaszanych należą wysypka, gorączka, bóle brzucha, biegunka oraz reakcje alergiczne. W razie wystąpienia jakichkolwiek niepokojących objawów należy natychmiast przerwać stosowanie leku i skontaktować się z lekarzem.²¹²

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Allopurynol jest lekiem stosowanym głównie w leczeniu dny moczanowej i innych schorzeń związanych z nadmiarem kwasu moczowego w organizmie. Jego dawkowanie jest ściśle dopasowywane do potrzeb pacjenta, zależnie od stopnia nasilenia choroby, wieku, masy ciała, czynności nerek i wątroby oraz innych indywidualnych czynników. Właściwe stosowanie allopurynolu pomaga skutecznie kontrolować stężenie kwasu moczowego i zmniejsza ryzyko powikłań.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Allopurynol to lek, który pomaga kontrolować poziom kwasu moczowego we krwi, lecz jak każdy preparat może wywołać działania niepożądane. W większości przypadków objawy te są łagodne i występują rzadko, jednak niektóre z nich mogą wymagać szczególnej uwagi. Poznaj możliwe skutki uboczne stosowania allopurynolu, ich częstotliwość oraz zalecane postępowanie w przypadku ich wystąpienia.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Allopurynol to substancja czynna szeroko stosowana w leczeniu chorób związanych z podwyższonym poziomem kwasu moczowego, takich jak dna moczanowa czy kamica nerkowa. Działa poprzez blokowanie enzymu odpowiedzialnego za produkcję kwasu moczowego, co pomaga zmniejszyć jego stężenie w organizmie. Zrozumienie, jak działa allopurynol i jak jest przetwarzany w organizmie, pozwala lepiej zrozumieć jego skuteczność oraz potencjalne różnice w działaniu u różnych osób.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Allopurinol, febuksostat i kolchicyna to leki wykorzystywane w leczeniu chorób związanych z podwyższonym poziomem kwasu moczowego, takich jak dna moczanowa. Każda z tych substancji działa na inny sposób, co wpływa na ich zastosowanie, bezpieczeństwo oraz zalecenia dla różnych grup pacjentów. W niniejszym opisie przyjrzymy się podobieństwom i różnicom pomiędzy tymi trzema lekami – od wskazań, przez mechanizm działania, aż po bezpieczeństwo stosowania w szczególnych sytuacjach, takich jak ciąża, karmienie piersią czy niewydolność nerek.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Allopurynol to substancja czynna powszechnie stosowana w leczeniu dny moczanowej i innych schorzeń związanych z podwyższonym poziomem kwasu moczowego. Bezpieczeństwo jej stosowania zależy od wielu czynników, takich jak wiek, stan zdrowia nerek i wątroby, czy obecność innych chorób. Warto poznać najważniejsze środki ostrożności i możliwe działania niepożądane, by świadomie korzystać z leczenia i unikać powikłań.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Allopurinol to lek stosowany w leczeniu dny moczanowej i innych chorób związanych z nadmiarem kwasu moczowego. Choć pomaga wielu pacjentom, nie każdy może go przyjmować. Poznaj sytuacje, w których allopurinol jest przeciwwskazany, kiedy należy zachować szczególną ostrożność oraz jakie są typowe reakcje niepożądane. W tym opisie znajdziesz także praktyczne wskazówki dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku w różnych sytuacjach zdrowotnych.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Allopurynol to substancja stosowana przede wszystkim w leczeniu dny moczanowej i chorób związanych z podwyższonym poziomem kwasu moczowego. Chociaż jego główne działanie skupia się na regulacji procesów metabolicznych, lek ten może wywoływać objawy, które wpływają na codzienne funkcjonowanie, w tym na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Warto poznać, jakie skutki uboczne mogą się pojawić oraz na co zwrócić uwagę, aby zapewnić sobie bezpieczeństwo podczas terapii allopurynolem.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w ciąży i podczas karmienia piersią wymaga wyjątkowej ostrożności, ponieważ substancje czynne mogą przenikać do organizmu dziecka. Allopurynol, stosowany w leczeniu dny moczanowej i hiperurykemii, jest lekiem, którego bezpieczeństwo w tych okresach życia kobiety nie zostało w pełni potwierdzone. Dowiedz się, jakie są zalecenia dotyczące jego użycia w ciąży oraz podczas karmienia piersią, jakie ryzyko i korzyści trzeba rozważyć, a także jakie informacje podają aktualne źródła medyczne.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Allopurynol to substancja czynna, która pomaga obniżyć poziom kwasu moczowego we krwi. Stosuje się go u dorosłych i dzieci w leczeniu dny moczanowej, kamicy nerkowej oraz innych schorzeń związanych z nadmiarem moczanów. Może być także używany w profilaktyce powikłań u osób poddawanych leczeniu nowotworów lub cierpiących na rzadkie zaburzenia enzymatyczne.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Allopurynol to lek stosowany w leczeniu dny moczanowej i innych chorób związanych z nadmiarem kwasu moczowego. Przedawkowanie tej substancji zdarza się rzadko, ale warto wiedzieć, jakie mogą być objawy i jak należy postępować w takiej sytuacji. W poniższym opisie znajdziesz najważniejsze informacje dotyczące skutków przedawkowania allopurynolu oraz kroków, które należy podjąć, aby zapewnić bezpieczeństwo pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ALLUPOL, 100 mg, tabletki ALLUPOL, 300 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ALLUPOL, 100 mg, tabletki: Jedna tabletka zawiera 100 mg allopurynolu (Allopurinolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna 68,1 mg. ALLUPOL, 300 mg, tabletki: Jedna tabletka zawiera 300 mg allopurynolu (Allopurinolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna 204,30 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. ALLUPOL, 100 mg, tabletki: Tabletki koloru białego, okrągłe, obustronnie płaskie, z linią podziału. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej rozkruszenie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki. ALLUPOL, 300 mg, tabletki: Tabletki koloru białego, okrągłe, o średnicy 12 mm, obustronnie wypukłe, z linią podziału wytłoczoną po jednej stronie tabletki oraz oznakowaniem „300” wytłoczonym po drugiej stronie tabletki.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tabletki można podzielić na równe dawki.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie wszystkich postaci hiperurykemii, których nie można kontrolować dietą, w tym hiperurykemii wtórnej różnego pochodzenia i powikłań klinicznych stanów przebiegających z hiperurykemią, zwłaszcza jawnej dny moczanowej, nefropatii moczanowej (np. w trakcie leczenia nowotworów) oraz w celu rozpuszczenia złogów i zapobiegania powstawaniu kamieni moczanowych. Leczenie nawracającej kamicy nerkowej z kamieniami nerkowymi o mieszanym składzie wapniowo-szczawianowym, z towarzyszącą hiperurykemią, gdy leczenie płynami, dietą i innymi sposobami okazało się nieskuteczne. Choroby nowotworowe i zespoły mieloproliferacyjne z szybkim obrotem komórkowym, w których zwiększone stężenie moczanów występuje samoistnie lub wywołane jest leczeniem cytotoksycznym. Zaburzenia czynności niektórych enzymów, prowadzące do nadprodukcji moczanów, np.: fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (np. zespół Lescha-Nyhana); glukozo-6-fosfatazy (np.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Wskazania do stosowania
choroba spichrzeniowa glikogenu); syntetazy fosforybozylopirofosforanowej; amidotransferazy fosforybozylopirofosforanowej; fosforybozylotransferazy adeninowej.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawkowanie u osób dorosłych Podawanie allopurynolu należy rozpocząć od stosowania małej dawki leku, np. 100 mg na dobę, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Początkową dawkę należy zwiększać tylko wtedy, gdy wpływ stosowanej dawki na stężenie moczanów w surowicy nie jest zadowalający. Szczególnie ostrożnie należy postępować w przypadku pacjentów z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2 „Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek”). Zaleca się następujące schematy dawkowania: od 100 mg do 200 mg na dobę w stanach lekkich; od 300 mg do 600 mg na dobę w stanach umiarkowanie ciężkich; od 700 mg do 900 mg na dobę w stanach ciężkich. Dawki większe niż 300 mg należy podawać w dawkach podzielonych nie przekraczając 300 mg w dowolnym momencie. Jeśli konieczne jest obliczenie dawki na kilogram masy ciała, należy stosować następujący zakres dawek: od 2 do 10 mg/kg masy ciała na dobę.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Dzieci w wieku poniżej 15 lat produkt leczniczy stosuje się w dawkach od 10 do 20 mg/kg masy ciała na dobę, do maksymalnej dawki 400 mg na dobę. Stosowanie produktu leczniczego u dzieci jest rzadko wskazane, z wyjątkiem chorób nowotworowych (szczególnie białaczki) i niektórych zaburzeń enzymatycznych, takich jak zespół Lesch-Nyhana. Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku Ze względu na brak danych, dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku, należy stosować najmniejsze dawki, które spowodują uzyskanie zadowalającego zmniejszenia stężenia moczanów. Należy zwracać szczególną uwagę na wskazówki zawarte w punkcie 4.2 „Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek” oraz w punkcie 4.4. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Allopurynol i jego metabolity wydalane są przez nerki, dlatego też zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do retencji produktu leczniczego i (lub) jego metabolitów, a w konsekwencji do przedłużenia ich okresów półtrwania w osoczu.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
W przypadku ciężkiej niewydolności nerek wskazane może być stosowanie dawki mniejszej niż 100 mg na dobę lub też podawanie dawki 100 mg w odstępach dłuższych niż 24 godziny. Jeśli możliwe jest monitorowanie stężenia oksypurynolu w osoczu, to dawkowanie allopurynolu należy ustalić tak, aby stężenie oksypurynolu było mniejsze niż 100 μmol/1 (15,2 mg/l). Allopurynol i jego metabolity są usuwane z organizmu podczas dializy nerkowej. Jeśli pacjent wymaga dializy dwa lub trzy razy w tygodniu, należy rozważyć następujący, alternatywny schemat dawkowania: podawanie 300-400 mg produktu leczniczego ALLUPOL tuż po każdej dializie, bez podawania kolejnych dawek do czasu następnego zabiegu. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zmniejszyć dawki produktu leczniczego. Zaleca się okresowe wykonywanie testów czynnościowych wątroby we wstępnym okresie leczenia. Dawkowanie w leczeniu chorób z intensywnym obrotem moczanowym, np.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
w chorobach nowotworowych, w zespole Lesch-Nyhana Zaleca się zastosowanie produktu leczniczego ALLUPOL przed rozpoczęciem leczenia cytotoksycznego w celu wyrównania hiperurykemii i (lub) hiperurykozurii. Istotne jest zapewnienie właściwego nawodnienia pacjenta w celu utrzymania optymalnej diurezy oraz alkalizacja moczu w celu zwiększenia rozpuszczalności moczanów i (lub) kwasu moczowego. Produkt leczniczy ALLUPOL należy stosować w dawkach mieszczących się w dolnych granicach zalecanego zakresu dawkowania. W przypadku pacjentów z nefropatią moczanową lub inną patologią zaburzającą czynność nerek, należy przestrzegać zaleceń podanych w punkcie „Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek”. Powyższe zalecenia mają na celu zmniejszenie ryzyka odkładania złogów ksantyny oraz (lub) oksypurynolu, co mogłoby niekorzystnie wpłynąć na stan kliniczny pacjenta. Patrz punkt 4.5, 4.8.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
Monitorowanie pacjentów We właściwych odstępach czasu należy oznaczać stężenie moczanów w surowicy i w moczu oraz kwasu moczowego w moczu, w celu dostosowania dawki. Sposób podawania Produkt leczniczy ALLUPOL należy stosować doustnie, produkt można przyjmować raz na dobę po posiłku. Produkt leczniczy ALLUPOL jest dobrze tolerowany przez pacjentów, zwłaszcza jeśli przyjmowany jest po posiłkach. Jeśli dobowa dawka produktu leczniczego jest większa niż 300 mg i wystąpią objawy nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego, produkt leczniczy można podawać w dawkach podzielonych.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zespół nadwrażliwości, zespół Stevens-Johnsona (ang. SJS – Stevens-Johnson Syndrome) oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang. TEN –Toxic Epidermal Necrolysis). Reakcje nadwrażliwości występujące po zastosowaniu allopurynolu, mogą objawiać się na wiele sposobów, włączając: wysypkę grudkowo-plamistą, zespół nadwrażliwości (znany także jako reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi – DRESS) oraz SJS i (lub) TEN. Wymienione reakcje są diagnozowalne klinicznie, a ich obraz kliniczny pozostaje podstawą do podejmowania decyzji o stosowaniu leku. Jeżeli w dowolnym momencie leczenia występują powyższe reakcje, należy bezzwłocznie zaprzestać przyjmowania allopurynolu. Wznowienia leczenia nie należy podejmować u pacjentów z zespołem nadwrażliwości oraz SJS i (lub) TEN. W przypadku reakcji nadwrażliwości można zastosować terapię kortykosteroidami.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
(patrz punkt 4.8 „Działania niepożądane – Zaburzenia układu immunologicznego oraz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”). Allel HLA-B*5801 Wykazano, iż allel HLA-B*5801 jest powiązany z ryzykiem rozwinięcia zespołu nadwrażliwości oraz SJS i (lub) TEN na skutek przyjmowania allopurynolu. Częstotliwość występowania allelu HLA-B*5801 różni się znacząco w grupach etnicznych: do 20% w populacji chińskiej (Han), 8-15% w populacji tajskiej, około 12% w populacji koreańskiej oraz 1-2% u osób pochodzenia japońskiego lub europejskiego. Należy rozważyć przeprowadzenie badania przesiewowego w celu wykrycia HLA-B*5801 przed rozpoczęciem leczenia allopurynolem w podgrupach pacjentów o znanej, dużej częstości występowania tego allelu. Przewlekła choroba nerek może dodatkowo zwiększać ryzyko u tych pacjentów.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nie będzie możliwe przeprowadzenie genotypowania HLA-B*5801 u pacjentów pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego, rozpoczęcie leczenia musi poprzedzać dokładna ocena korzyści i uznanie, że przeważają one nad możliwym większym ryzykiem. Zastosowanie genotypowania w innych populacjach pacjentów nie zostało określone. Jeśli wiadomo, że pacjent jest nosicielem allelu HLA-B*5801 (dotyczy to zwłaszcza osób pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego), nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem, chyba że nie są dostępne inne opcje leczenia, a korzyści z leczenia przewyższają zagrożenia. Wymagane jest wzmożone nadzorowanie objawów zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN, zaś pacjent powinien zostać poinformowany o konieczności natychmiastowego zaprzestania leczenia po wystąpieniu pierwszych objawów. Objawy SJS lub TEN mogą wystąpić nawet u pacjentów, u których wynik badania wykrywającego HLA-B*5801 był negatywny, niezależnie od ich pochodzenia etnicznego.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek lub wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek należy stosować zmniejszone dawki (patrz punkt 4.2). U pacjentów leczonych z powodu nadciśnienia tętniczego lub niewydolności serca, na przykład za pomocą leków moczopędnych oraz inhibitorów ACE, mogą jednocześnie występować zaburzenia czynności nerek. Dlatego też allopurynol należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów. U pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek leczonych jednocześnie lekami moczopędnymi (w szczególności diuretykami pętlowymi) może wystąpić zwiększone ryzyko rozwoju ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym SJS i (lub) TEN związanych ze stosowaniem allopurynolu. Bezobjawowa hiperurykemia Ogólnie uważa się, że bezobjawowa hiperurykemia nie jest wskazaniem do stosowania produktu leczniczego ALLUPOL i może być wyrównana przez podawanie płynów, zastosowanie odpowiedniej diety oraz leczenie jej przyczyny.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie w ostrym napadzie dny Nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem przed całkowitym ustąpieniem ostrego napadu dny, ponieważ może to wywołać kolejne napady. W początkowym okresie stosowania produktu leczniczego ALLUPOL, podobnie jak w przypadku środków urykozurycznych, może wystąpić ostre dnawe zapalenie stawów. Dlatego też, zaleca się profilaktyczne stosowanie odpowiedniego leku przeciwzapalnego lub kolchicyny przez co najmniej jeden miesiąc. Należy zasięgnąć odpowiednich informacji z literatury fachowej, dotyczących szczegółowych zaleceń dawkowania oraz środków ostrożności i ostrzeżeń. Jeśli u pacjenta przyjmującego allopurynol wystąpi ostry napad dny, należy kontynuować leczenie allopurynolem, nie zmieniając dawki produktu leczniczego i jednocześnie podawać odpowiedni środek przeciwzapalny. Odkładanie się złogów ksantynowych W stanach, w których występuje znaczne zwiększenie wytwarzania moczanów (np.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
w chorobach nowotworowych i podczas ich leczenia, w zespole Lesch-Nyhana), całkowite stężenie ksantyny w moczu może, w rzadkich przypadkach, zwiększyć się na tyle, by spowodować odkładanie się złogów ksantynowych w drogach moczowych. Ryzyko to można zminimalizować zapewniając właściwe nawodnienie pacjenta w celu uzyskania optymalnego rozcieńczenia moczu. Zaklinowanie moczanowych kamieni nerkowych Ponieważ prawidłowe leczenie produktem leczniczym ALLUPOL doprowadza do rozpuszczenia dużych kamieni moczanowych znajdujących się w miedniczkach nerkowych, istnieje niewielka możliwość ich zaklinowania się w moczowodzie. Zaburzenia tarczycy W długoterminowym otwartym badaniu kontynuacyjnym zaobserwowano zwiększone wartości TSH (>5,5 µIU/ml) u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu allopurynolem (5,8%). Należy zachować ostrożność podczas stosowania allopurynolu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Laktoza Produkt leczniczy ALLUPOL zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 6-Merkaptopuryna i azatiopryna Azatiopryna jest metabolizowana do 6-merkaptopuryny, którą inaktywuje oksydaza ksantynowa. Jeśli 6-merkaptouryna lub azatiopryna są podawane jednocześnie z produktem leczniczym ALLUPOL, należy podawać tylko ¼ zwykłej dawki 6-merkaptouryny lub azatiopryny, ponieważ zahamowanie oksydazy ksantynowej wydłuży ich działanie. Widarabina (arabinozyd adeniny) Dostępne dane sugerują, że obecność allopurynolu wydłuża okres półtrwania widarabiny. W przypadku jednoczesnego podawania obu produktów leczniczych konieczna jest uważna obserwacja pacjenta w celu wykrycia objawów zwiększonego działania toksycznego. Salicylany i produkty lecznicze zwiększające wydalanie kwasu moczowego i (lub) moczanów Oksypurynol, który jest metabolitem allopurynolu i wykazuje działanie terapeutyczne, jest wydalany przez nerki w sposób podobny do moczanów.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Interakcje
Dlatego też, produkty lecznicze zwiększające wydalanie kwasu moczowego i (lub) moczanów, takie jak probenecyd lub salicylany w dużych dawkach mogą przyspieszyć wydalanie oksypurynolu, co może zmniejszyć skuteczność produktu leczniczego ALLUPOL. Jednakże kliniczne znaczenie tej interakcji należy oceniać indywidualnie w każdym przypadku. Chlorpropamid U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którym podaje się jednocześnie produkt leczniczy ALLUPOL i chlorpropamid, może wystąpić większe ryzyko przedłużenia działania hipoglikemizującego. Powodem tego jest możliwość konkurowania allopurynolu i chlorpropamidu podczas wydalania w cewkach nerkowych. Leki przeciwzakrzepowe – pochodne kumaryny Rzadko opisywano przypadki zwiększenia działania przeciwzakrzepowego leków z grupy pochodnych kumaryny, w tym warfaryny, podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem. Dlatego też wszystkich pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy uważnie monitorować.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Interakcje
Fenytoina Allopurynol może hamować utlenianie fenytoiny w wątrobie, ale kliniczne znaczenie tej reakcji nie zostało wykazane. Teofilina Opisano hamowanie metabolizmu teofiliny. Mechanizm powyższej interakcji można tłumaczyć tym, że u człowieka oksydaza ksantynowa bierze udział w biotransformacji teofiliny. Należy monitorować stężenie teofiliny u pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie allopurynolem, lub gdy zwiększana jest jego dawka. Ampicylina lub amoksycylina Obserwowano zwiększenie częstości występowania wysypek skórnych u pacjentów przyjmujących jednocześnie ampicylinę lub amoksycylinę i allopurynol, w porównaniu do pacjentów nie przyjmujących obu produktów leczniczych jednocześnie. Nie ustalono przyczyny zaobserwowanej zależności. Jednakże zaleca się, jeśli to tylko możliwe, stosowanie innych antybiotyków niż ampicylina lub amoksycylina u pacjentów leczonych allopurynolem.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Interakcje
Cytostatyki Zaburzenia składu krwi występują częściej, gdy allopurynol podaje się razem z cytostatykami (np. cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, halogenki alkilowe) niż gdy te substancje czynne są podawane osobno. Dlatego należy regularnie kontrolować morfologię krwi. Cyklosporyna Doniesienia wskazują, że stężenie cyklosporyny w osoczu może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania allopurynolu. Należy się liczyć z możliwością nasilenia toksyczności cyklosporyny podczas jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych. Dydanozyna Jednoczesne stosowanie allopurynolu (w dawce 300 mg na dobę) u zdrowych ochotników oraz u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących dydanozynę powodowało podwojenie wartości Cmax oraz AUC dydanozyny, pozostając bez wpływu na końcowy okres półtrwania. W związku z tym może być konieczne zmniejszenie dawki dydanozyny u pacjentów otrzymujących jednocześnie allopurynol.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Interakcje
Leki moczopędne Zgłaszano występowanie interakcji pomiędzy allopurynolem i furosemidem, która związana była ze zwiększonym stężeniem moczanów w surowicy i zwiększonym stężeniem oksypurynolu w osoczu. Zgłaszano występowanie zwiększonego ryzyka nadwrażliwości podczas jednoczesnego stosowania allopurynolu z lekami moczopędnymi, szczególnie z diuretykami tiazydowymi, oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) Zgłaszano występowanie zwiększonego ryzyka nadwrażliwości podczas jednoczesnego podawania allopurynolu z inhibitorami ACE, szczególnie w przypadku zaburzeń czynności nerek. Wodorotlenek glinu Jeśli jednocześnie przyjmuje się wodorotlenek glinu, allopurynol może mieć słabsze działanie. Należy zachować odstęp co najmniej 3 godzin między przyjmowaniem obu leków.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego ALLUPOL podczas ciąży nie jest wystarczająco udokumentowane, mimo jego szerokiego stosowania przez wiele lat bez niekorzystnych następstw chorobowych (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy może być stosowany w ciąży jedynie w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a sama choroba niesie za sobą ryzyko dla matki lub nienarodzonego dziecka. Karmienie piersi? Allopurynol i jego metabolit oksypurynol przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. U kobiety przyjmującej produkt leczniczy ALLUPOL w dawce 300 mg na dobę, stężenia allopurynolu i oksypurynolu w pokarmie wynosiły odpowiednio 1,4 mg/l i 53,7 mg/l. Jednakże brak danych dotyczących wpływu allopurynolu i jego metabolitów na dziecko karmione piersią. Nie zaleca się stosowania allopurynolu podczas karmienia piersią.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, takich jak senność, zawroty głowy i ataksja, pacjenci powinni być poinformowani o możliwym niebezpieczeństwie w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni zachować szczególną ostrożność do czasu upewnienia się, że allopurinol nie wywołuje u nich negatywnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i, obsługiwania maszyn lub wykonywania niebezpiecznych czynności.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Brak współczesnej dokumentacji klinicznej tego produktu leczniczego, która mogłaby być wykorzystana do oceny częstości występowania działań niepożądanych. Częstość działań niepożądanych może być różna w zależności od stosowanej dawki oraz w przypadku leczenia skojarzonego z innymi produktami leczniczymi. Częstości występowania przypisane do wymienionych poniżej działań niepożądanych zostały określone w przybliżeniu, dla większości z tych działań nie są dostępne odpowiednie dane pozwalające określić częstość występowania. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu określono jako występujące rzadko lub bardzo rzadko. Kategorie częstości występowania określono w następujący sposób: Bardzo często ≥1/10 Często ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często ≥1/1 000 do <1/100 Rzadko ≥1/10 000 do <1/1 000 Bardzo rzadko <1/10 000 Częstość nieznana – częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych Działania niepożądane, związane ze stosowaniem produktu leczniczego ALLUPOL, występują rzadko w populacji leczonych pacjentów i w większości przypadków mają niewielkie nasilenie.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych zwiększa się w przypadkach współistniejącej choroby nerek i (lub) wątroby. Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo rzadko czyraczność Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo rzadko agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego: Niezbyt często nadwrażliwość; Bardzo rzadko chłoniak angioimmunoblastyczny komórek T, reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo rzadko cukrzyca, hiperlipidemia Zaburzenia psychiczne: Bardzo rzadko depresja Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo rzadko śpiączka, porażenia, ataksja, neuropatia obwodowa, parestezje, senność, ból głowy, zaburzenia smaku; Częstość nieznana jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Zaburzenia oka: Bardzo rzadko zaćma, zaburzenia widzenia, zmiany w obszarze plamki żółtej Zaburzenia ucha i błędnika: Bardzo rzadko zawroty głowy Zaburzenia serca: Bardzo rzadko dławica piersiowa, bradykardia Zaburzenia naczyniowe: Bardzo rzadko nadciśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit: Niezbyt często wymioty, nudności, biegunka; Bardzo rzadko krwawe wymioty, biegunki tłuszczowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmiana częstości wypróżnień Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Niezbyt często nieprawidłowe wartości badań czynności wątroby; Rzadko zapalenie wątroby (w tym martwica i ziarniniakowe zapalenie wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często wysypka; Rzadko zespół Stevensa-Johnsona i (lub) toksyczna nekroliza naskórka; Bardzo rzadko obrzęk naczynioworuchowy, wysypka polekowa, łysienie, odbarwienie włosów Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Bardzo rzadko krwiomocz, azotemia Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Bardzo rzadko niepłodność u mężczyzn, zaburzenia erekcji, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo rzadko obrzęki, ogólne złe samopoczucie, osłabienie, gorączka Badania diagnostyczne: Często zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi 1.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia małopłytkowości, agranulocytozy i niedokrwistości aplastycznej, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby, co potwierdza konieczność zachowania szczególnej ostrożności u tych pacjentów. 2. Zespół nadwrażliwości występujący z opóźnieniem i obejmujący jednocześnie wiele narządów (znany jako zespół nadwrażliwości lub DRESS), który może obejmować gorączkę, wysypkę, zapalenie naczyń, powiększenie węzłów chłonnych, pseudochłoniaka, ból stawów, leukopenię, eozynofilię, powiększenie wątroby i śledziony, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby oraz zespół znikających przewodów żółciowych (zniszczenie oraz zanik wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych), które mogą występować w różnych kombinacjach. Zmiany mogą wystąpić również w innych narządach (np. wątroba, płuca, nerki, trzustka, mięsień sercowy oraz okrężnica).
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Jeśli tego rodzaju reakcje wystąpią, co może wydarzyć się w dowolnym momencie leczenia, allopurynol należy odstawić NATYCHMIAST i NA STAŁE. Nie należy powtórnie podawać produktu leczniczego pacjentom, u których wystąpił zespół nadwrażliwości i SJS/TEN. W leczeniu skórnych reakcji nadwrażliwości można zastosować kortykosteroidy. Wystąpienie uogólnionej reakcji nadwrażliwości związane było zwykle ze współistnieniem zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby, szczególnie w przypadkach zakończonych zgonem. 3. Bardzo rzadko opisywano przypadki chłoniaka angioimmunoblastycznego komórek T po dokonaniu biopsji z powodu uogólnionego powiększenia węzłów chłonnych. Zmiany z reguły przemijają po odstąpieniu produktu leczniczego ALLUPOL. 4. We wczesnych badaniach klinicznych odnotowywano występowanie nudności i wymiotów. Późniejsze doniesienia wskazują, że objawy te nie stanowią poważnego problemu i można im zapobiec, przyjmując produkt leczniczy ALLUPOL po posiłkach. 5.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Opisywano zaburzenia czynności wątroby bez wyraźnych innych objawów uogólnionej nadwrażliwości. 6. Reakcje skórne są najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi i mogą wystąpić w każdym momencie leczenia. Mogą to być zmiany swędzące, grudkowo-plamiste, niekiedy łuskowate, czasem plamicze i rzadko złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. W przypadku wystąpienia takich zmian, produkt leczniczy ALLUPOL należy NATYCHMIAST odstawić. Największe ryzyko pojawienia się zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka, a także innych ciężkich reakcji nadwrażliwości występuje w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. Najlepsze rezultaty w przypadku takich reakcji uzyskuje się za pomocą wczesnej diagnozy oraz natychmiastowego odstawienia leku, który jest podejrzany o takie działania.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
W przypadku wystąpienia zmian o niewielkim nasileniu, po ich ustąpieniu można, jeśli jest to konieczne, ponownie podać produkt leczniczy ALLUPOL, stosując początkowo małą dawkę (np. 50 mg na dobę) i stopniowo ją zwiększać. Wykazano związek obecności allelu HLA-B*5801 z ryzykiem rozwoju zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN związanych z allopurynolem. Nie ustalono stosowania genotypowania jako metody przesiewowej przy podejmowaniu decyzji o leczeniu allopurynolem. Jeśli wysypka wystąpi ponownie, produkt leczniczy ALLUPOL należy odstawić NA STAŁE, ponieważ mogą wystąpić ciężkie reakcje nadwrażliwości (patrz: Zaburzenia układu immunologicznego). Jeżeli nie można wykluczyć wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona/toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka lub innych ciężkich reakcji nadwrażliwości, NIE NALEŻY ponownie podawać allopurynolu ze względu na możliwość wystąpienia ciężkiej lub nawet zakończonej zgonem reakcji.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Rozpoznanie kliniczne zespołu Stevensa-Johnsona/toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka pozostaje nadal podstawą do podejmowania decyzji terapeutycznych. 7. Zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi bardziej uogólnionej reakcji nadwrażliwości, jak i bez takich objawów. 8. Zgłaszano występowanie gorączki z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi bardziej uogólnionej reakcji nadwrażliwości na allopurinol, jak i bez takich objawów (patrz: Zaburzenia układu immunologicznego). 9. Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego (TSH) stwierdzone w odpowiednich badaniach nie miało żadnego wpływu na stężenie wolnej T4, ani też stężenie TSH nie wskazywało na subkliniczną niedoczynność tarczycy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49-21-301 Fax: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Opisano przypadki spożycia do 22,5 g allopurynolu bez wystąpienia działań niepożądanych. U pacjenta, który zażył 20 g allopurynolu odnotowano objawy przedmiotowe i podmiotowe między innymi nudności, wymioty, biegunkę i zawroty głowy. Po zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego pacjent powrócił do zdrowia. Postępowanie Wchłonięcie dużych dawek produktu leczniczego ALLUPOL może spowodować znaczne zmniejszenie aktywności oksydazy ksantynowej, co prawdopodobnie nie wywoła szkodliwych następstw, chyba że jednocześnie stosuje się inne produkty lecznicze, a zwłaszcza 6-merkaptopurynę i (lub) azatioprynę. Właściwe nawodnienie organizmu zapewnia utrzymanie optymalnej diurezy i wspomaga wydalanie allopurynolu oraz jego metabolitów. W razie konieczności można zastosować hemodializę.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna Leki zmniejszające biosyntezę kwasu moczowego, kod ATC: M04AA01. Mechanizm działania Allopurynol jest inhibitorem oksydazy ksantynowej. Allopurynol i jego główny metabolit, oksypurynol, zmniejszają stężenie kwasu moczowego w osoczu i w moczu przez hamowanie aktywności oksydazy ksantynowej, enzymu katalizującego utlenianie hipoksantyny do ksantyny oraz ksantyny do kwasu moczowego. Działanie farmakodynamiczne U niektórych pacjentów z hiperurykemią, oprócz hamowania katabolizmu puryn zmniejszone zostaje również wytwarzanie puryn de novo poprzez hamowanie na zasadzie sprzężenia zwrotnego fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej. Inne metabolity allopurynolu to rybozyd allopurynolu i 7-rybozyd oksypurynolu.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Allopurynol jest czynny po podaniu doustnym i szybko wchłania się z górnego odcinka przewodu pokarmowego. W badaniach wykazywano obecność allopurynolu w osoczu po 30 – 60 minutach od podania produktu leczniczego. Biodostępność produktu leczniczego ocenia się na 67% do 90%. Maksymalne stężenie allopurynolu w osoczu występuje zwykle po około 1,5 godziny po doustnym podaniu produktu leczniczego ALLUPOL, następnie stężenie produktu leczniczego szybko zmniejsza się, tak, że po 6-ciu godzinach jest już trudne do wykrycia. Maksymalne stężenie oksypurynolu w osoczu występuje zwykle po 3 do 5 godzinach po doustnym podaniu produktu leczniczego ALLUPOL i utrzymuje się znacznie dłużej. Dystrybucja Allopurynol wiąże się z białkami osocza w nieznacznym stopniu, dlatego też zmiany w wiązaniu produktów leczniczych przez białka osocza nie wpływają znacząco na klirens allopurynolu.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Względna objętość dystrybucji allopurynolu wynosi około 1,6 l/kg, co świadczy o stosunkowo znacznym wychwycie przez tkanki. Brak danych dotyczących tkankowych stężeń allopurynolu u człowieka, ale możliwe jest, że największe stężenia allopurynolu i oksypurynolu osiągane są w wątrobie i błonie śluzowej jelit, gdzie aktywność oksydazy ksantynowej jest duża. Metabolizm Głównym metabolitem allopurynolu jest oksypurynol. Pozostałe metabolity allopurynolu to rybozyd allopurynolu i 7-rybozyd oksypurynolu. Eliminacja Około 20% przyjętej dawki allopurynolu wydalane jest z kałem. Allopurynol ulega wydaleniu głównie po przemianie metabolicznej do oksypurynolu, katalizowanej przez oksydazę ksantynową oraz oksydazę aldehydową. Mniej niż 10% produktu leczniczego jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Okres półtrwania allopurynolu w osoczu wynosi od 0,5 do 1,5 godziny.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Oksypurynol jest słabszym inhibitorem oksydazy ksantynowej niż allopurynol, ale jego okres półtrwania w osoczu jest znacznie dłuższy i ocenia się, że wynosi u człowieka około 13-30 godzin. Dlatego też, pojedyncza dobowa dawka produktu leczniczego ALLUPOL hamuje aktywność oksydazy ksantynowej przez okres ponad 24 godzin. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stężenie oksypurynolu w osoczu stopniowo zwiększa się, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego. U pacjentów przyjmujących allopurynol w dawce 300 mg na dobę stężenie oksypurynolu w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi zwykle 5 – 10 mg/l. Oksypurynol wydalany jest z moczem w postaci niezmienionej, ale okres półtrwania tego związku jest długi, ponieważ ulega on wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach nerkowych. Opisywane wartości okresu półtrwania w fazie eliminacji mieszczą się w szerokim zakresie od 13,6 do 29 godzin.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Powodem tych rozbieżności mogą być różnice między użytymi metodami badań i (lub) różnice wartości klirensu kreatyniny badanych pacjentów. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens allopurynolu i oksypurynolu zmniejsza się znacznie u pacjentów z niewydolnością nerek, co zwiększa stężenie produktu leczniczego w osoczu w przypadku długotrwałego stosowania. U pacjentów z niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny wynosił 10 – 20 ml/minutę, stężenie oksypurynolu w osoczu wynosiło około 30 mg/l po długotrwałym podawaniu allopurynolu w dobowej dawce 300 mg. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek podobne stężenie wystąpiłoby podczas stosowania produktu leczniczego w dawce 600 mg na dobę. Dlatego konieczne jest zmniejszenie dawki produktu leczniczego ALLUPOL u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku Nie wydaje się, aby czynniki inne niż niewydolność nerek wpływały na kinetykę produktu leczniczego (patrz punkt 5.2 „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”).
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Badania cytogenetyczne wykazały, że allopurynol nie powoduje aberracji chromosomów w komórkach krwi człowieka. Badania przeprowadzane były in vitro, w stężeniach do 100 μg/ml oraz in vivo z zastosowaniem dobowych dawek do 600 mg, podawanych średnio przez okres 40 miesięcy. W badaniach in vitro allopurynol nie powodował powstawania związków zawierających grupę nitrozową, ani też nie wpływał na transformację limfocytów. Wyniki badań biochemicznych i cytologicznych wyraźnie sugerują, że allopurynol nie wywiera ujemnego wpływu na DNA w żadnej fazie cyklu komórkowego i nie wykazuje właściwości mutagennych. Rakotwórczość W badaniach na myszach i szczurach, którym allopurynol podawano przez okres do 2 lat, nie wykazano właściwości rakotwórczych allopurynolu. Teratogenność W jednym badaniu na myszach, w którym produkt leczniczy podawano dootrzewnowo w dawce 50 lub 100 mg/kg masy ciała w 10. lub 13.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
dniu ciąży, wystąpiły uszkodzenia płodu. Jednakże w podobnym badaniu przeprowadzonym na szczurach, w którym produkt leczniczy podawano w dawce 120 mg/kg masy ciała w 12. dniu ciąży, nie zaobserwowano uszkodzeń płodów. Rozległe badania na myszach, szczurach i królikach, którym doustnie podawano duże dawki allopurynolu (odpowiednio do 100 mg/kg masy ciała/dobę, do 200 mg/kg masy ciała/dobę, do 150 mg/kg masy ciała/dobę) od 8. do 16. dnia ciąży, nie wykazały działania teratogennego produktu leczniczego. W badaniach in vitro ślinianek płodów mysich w hodowli, przeprowadzonych w celu określenia właściwości embriotoksycznych wykazano, że w stężeniach mniejszych od stężeń toksycznych dla matki produkt leczniczy nie wywiera działania embriotoksycznego.
CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia ziemniaczana Laktoza jednowodna Powidon K-25 Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności ALLUPOL, 100 mg, tabletki: 3 lata. ALLUPOL, 300 mg, tabletki: 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania ALLUPOL, 100 mg, tabletki: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. ALLUPOL, 300 mg, tabletki: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania ALLUPOL, 100 mg, tabletki: Blistry z folii PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 50 tabletek. ALLUPOL, 300 mg, tabletki: Blistry Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. 30 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ALLUPOL, 100 mg, tabletki ALLUPOL, 300 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ALLUPOL, 100 mg, tabletki: Jedna tabletka zawiera 100 mg allopurynolu (Allopurinolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna 68,1 mg. ALLUPOL, 300 mg, tabletki: Jedna tabletka zawiera 300 mg allopurynolu (Allopurinolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna 204,30 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. ALLUPOL, 100 mg, tabletki: Tabletki koloru białego, okrągłe, obustronnie płaskie, z linią podziału. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej rozkruszenie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki. ALLUPOL, 300 mg, tabletki: Tabletki koloru białego, okrągłe, o średnicy 12 mm, obustronnie wypukłe, z linią podziału wytłoczoną po jednej stronie tabletki oraz oznakowaniem „300” wytłoczonym po drugiej stronie tabletki.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tabletki można podzielić na równe dawki.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie wszystkich postaci hiperurykemii, których nie można kontrolować dietą, w tym hiperurykemii wtórnej różnego pochodzenia i powikłań klinicznych stanów przebiegających z hiperurykemią, zwłaszcza jawnej dny moczanowej, nefropatii moczanowej (np. w trakcie leczenia nowotworów) oraz w celu rozpuszczenia złogów i zapobiegania powstawaniu kamieni moczanowych. Leczenie nawracającej kamicy nerkowej z kamieniami nerkowymi o mieszanym składzie wapniowo-szczawianowym, z towarzyszącą hiperurykemią, gdy leczenie płynami, dietą i innymi sposobami okazało się nieskuteczne. Choroby nowotworowe i zespoły mieloproliferacyjne z szybkim obrotem komórkowym, w których zwiększone stężenie moczanów występuje samoistnie lub wywołane jest leczeniem cytotoksycznym. Zaburzenia czynności niektórych enzymów, prowadzące do nadprodukcji moczanów, np.: fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (np. zespół Lescha-Nyhana); glukozo-6-fosfatazy (np.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Wskazania do stosowania
choroba spichrzeniowa glikogenu); syntetazy fosforybozylopirofosforanowej; amidotransferazy fosforybozylopirofosforanowej; fosforybozylotransferazy adeninowej.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawkowanie u osób dorosłych: Podawanie allopurynolu należy rozpocząć od stosowania małej dawki leku, np. 100 mg na dobę, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Początkową dawkę należy zwiększać tylko wtedy, gdy wpływ stosowanej dawki na stężenie moczanów w surowicy nie jest zadowalający. Szczególnie ostrożnie należy postępować w przypadku pacjentów z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2 „Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek”). Zaleca się następujące schematy dawkowania: od 100 mg do 200 mg na dobę w stanach lekkich; od 300 mg do 600 mg na dobę w stanach umiarkowanie ciężkich; od 700 mg do 900 mg na dobę w stanach ciężkich. Dawki większe niż 300 mg należy podawać w dawkach podzielonych nie przekraczając 300 mg w dowolnym momencie. Jeśli konieczne jest obliczenie dawki na kilogram masy ciała, należy stosować następujący zakres dawek: od 2 do 10 mg/kg masy ciała na dobę.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Dzieci w wieku poniżej 15 lat produkt leczniczy stosuje się w dawkach od 10 do 20 mg/kg masy ciała na dobę, do maksymalnej dawki 400 mg na dobę. Stosowanie produktu leczniczego u dzieci jest rzadko wskazane, z wyjątkiem chorób nowotworowych (szczególnie białaczki) i niektórych zaburzeń enzymatycznych, takich jak zespół Lesch-Nyhana. Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku Ze względu na brak danych, dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku, należy stosować najmniejsze dawki, które spowodują uzyskanie zadowalającego zmniejszenia stężenia moczanów. Należy zwracać szczególną uwagę na wskazówki zawarte w punkcie 4.2 „Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek” oraz w punkcie 4.4. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Allopurynol i jego metabolity wydalane są przez nerki, dlatego też zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do retencji produktu leczniczego i (lub) jego metabolitów, a w konsekwencji do przedłużenia ich okresów półtrwania w osoczu.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Dawkowanie
W przypadku ciężkiej niewydolności nerek wskazane może być stosowanie dawki mniejszej niż 100 mg na dobę lub też podawanie dawki 100 mg w odstępach dłuższych niż 24 godziny. Jeśli możliwe jest monitorowanie stężenia oksypurynolu w osoczu, to dawkowanie allopurynolu należy ustalić tak, aby stężenie oksypurynolu było mniejsze niż 100 μmol/1 (15,2 mg/l). Allopurynol i jego metabolity są usuwane z organizmu podczas dializy nerkowej. Jeśli pacjent wymaga dializy dwa lub trzy razy w tygodniu, należy rozważyć następujący, alternatywny schemat dawkowania: podawanie 300-400 mg produktu leczniczego ALLUPOL tuż po każdej dializie, bez podawania kolejnych dawek do czasu następnego zabiegu. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zmniejszyć dawki produktu leczniczego. Zaleca się okresowe wykonywanie testów czynnościowych wątroby we wstępnym okresie leczenia. Dawkowanie w leczeniu chorób z intensywnym obrotem moczanowym, np.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Dawkowanie
w chorobach nowotworowych, w zespole Lesch-Nyhana Zaleca się zastosowanie produktu leczniczego ALLUPOL przed rozpoczęciem leczenia cytotoksycznego w celu wyrównania hiperurykemii i (lub) hiperurykozurii. Istotne jest zapewnienie właściwego nawodnienia pacjenta w celu utrzymania optymalnej diurezy oraz alkalizacja moczu w celu zwiększenia rozpuszczalności moczanów i (lub) kwasu moczowego. Produkt leczniczy ALLUPOL należy stosować w dawkach mieszczących się w dolnych granicach zalecanego zakresu dawkowania. W przypadku pacjentów z nefropatią moczanową lub inną patologią zaburzającą czynność nerek, należy przestrzegać zaleceń podanych w punkcie „Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek”. Powyższe zalecenia mają na celu zmniejszenie ryzyka odkładania złogów ksantyny oraz (lub) oksypurynolu, co mogłoby niekorzystnie wpłynąć na stan kliniczny pacjenta. Patrz punkt 4.5, 4.8.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Dawkowanie
Monitorowanie pacjentów We właściwych odstępach czasu należy oznaczać stężenie moczanów w surowicy i w moczu oraz kwasu moczowego w moczu, w celu dostosowania dawki. Sposób podawania Produkt leczniczy ALLUPOL należy stosować doustnie, produkt można przyjmować raz na dobę po posiłku. Produkt leczniczy ALLUPOL jest dobrze tolerowany przez pacjentów, zwłaszcza jeśli przyjmowany jest po posiłkach. Jeśli dobowa dawka produktu leczniczego jest większa niż 300 mg i wystąpią objawy nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego, produkt leczniczy można podawać w dawkach podzielonych.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zespół nadwrażliwości, zespół Stevens-Johnsona (ang. SJS – Stevens-Johnson Syndrome) oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang. TEN –Toxic Epidermal Necrolysis). Reakcje nadwrażliwości występujące po zastosowaniu allopurynolu, mogą objawiać się na wiele sposobów, włączając: wysypkę grudkowo-plamistą, zespół nadwrażliwości (znany także jako reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi – DRESS) oraz SJS i (lub) TEN. Wymienione reakcje są diagnozowalne klinicznie, a ich obraz kliniczny pozostaje podstawą do podejmowania decyzji o stosowaniu leku. Jeżeli w dowolnym momencie leczenia występują powyższe reakcje, należy bezzwłocznie zaprzestać przyjmowania allopurynolu. Wznowienia leczenia nie należy podejmować u pacjentów z zespołem nadwrażliwości oraz SJS i (lub) TEN. W przypadku reakcji nadwrażliwości można zastosować terapię kortykosteroidami.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
(patrz punkt 4.8 „Działania niepożądane – Zaburzenia układu immunologicznego oraz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”). Allel HLA-B*5801 Wykazano, iż allel HLA-B*5801 jest powiązany z ryzykiem rozwinięcia zespołu nadwrażliwości oraz SJS i (lub) TEN na skutek przyjmowania allopurynolu. Częstotliwość występowania allelu HLA-B*5801 różni się znacząco w grupach etnicznych: do 20% w populacji chińskiej (Han), 8-15% w populacji tajskiej, około 12% w populacji koreańskiej oraz 1-2% u osób pochodzenia japońskiego lub europejskiego. Należy rozważyć przeprowadzenie badania przesiewowego w celu wykrycia HLA-B*5801 przed rozpoczęciem leczenia allopurynolem w podgrupach pacjentów o znanej, dużej częstości występowania tego allelu. Przewlekła choroba nerek może dodatkowo zwiększać ryzyko u tych pacjentów.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nie będzie możliwe przeprowadzenie genotypowania HLA-B*5801 u pacjentów pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego, rozpoczęcie leczenia musi poprzedzać dokładna ocena korzyści i uznanie, że przeważają one nad możliwym większym ryzykiem. Zastosowanie genotypowania w innych populacjach pacjentów nie zostało określone. Jeśli wiadomo, że pacjent jest nosicielem allelu HLA-B*5801 (dotyczy to zwłaszcza osób pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego), nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem, chyba że nie są dostępne inne opcje leczenia, a korzyści z leczenia przewyższają zagrożenia. Wymagane jest wzmożone nadzór objawów zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN, zaś pacjent powinien zostać poinformowany o konieczności natychmiastowego zaprzestania leczenia po wystąpieniu pierwszych objawów. Objawy SJS lub TEN mogą wystąpić nawet u pacjentów, u których wynik badania wykrywającego HLA-B*5801 był negatywny, niezależnie od ich pochodzenia etnicznego.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek lub wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek należy stosować zmniejszone dawki (patrz punkt 4.2). U pacjentów leczonych z powodu nadciśnienia tętniczego lub niewydolności serca, na przykład za pomocą leków moczopędnych oraz inhibitorów ACE, mogą jednocześnie występować zaburzenia czynności nerek. Dlatego też allopurynol należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów. U pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek leczonych jednocześnie lekami moczopędnymi (w szczególności diuretykami pętlowymi) może wystąpić zwiększone ryzyko rozwoju ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym SJS i (lub) TEN związanych ze stosowaniem allopurynolu. Bezobjawowa hiperurykemia Ogólnie uważa się, że bezobjawowa hiperurykemia nie jest wskazaniem do stosowania produktu leczniczego ALLUPOL i może być wyrównana przez podawanie płynów, zastosowanie odpowiedniej diety oraz leczenie jej przyczyny.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie w ostrym napadzie dny Nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem przed całkowitym ustąpieniem ostrego napadu dny, ponieważ może to wywołać kolejne napady. W początkowym okresie stosowania produktu leczniczego ALLUPOL, podobnie jak w przypadku środków urykozurycznych, może wystąpić ostre dnawe zapalenie stawów. Dlatego też, zaleca się profilaktyczne stosowanie odpowiedniego leku przeciwzapalnego lub kolchicyny przez co najmniej jeden miesiąc. Należy zasięgnąć odpowiednich informacji z literatury fachowej, dotyczących szczegółowych zaleceń dawkowania oraz środków ostrożności i ostrzeżeń. Jeśli u pacjenta przyjmującego allopurynol wystąpi ostry napad dny, należy kontynuować leczenie allopurynolem, nie zmieniając dawki produktu leczniczego i jednocześnie podawać odpowiedni środek przeciwzapalny. Odkładanie się złogów ksantynowych W stanach, w których występuje znaczne zwiększenie wytwarzania moczanów (np.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
w chorobach nowotworowych i podczas ich leczenia, w zespole Lesch-Nyhana), całkowite stężenie ksantyny w moczu może, w rzadkich przypadkach, zwiększyć się na tyle, by spowodować odkładanie się złogów ksantynowych w drogach moczowych. Ryzyko to można zminimalizować zapewniając właściwe nawodnienie pacjenta w celu uzyskania optymalnego rozcieńczenia moczu. Zaklinowanie moczanowych kamieni nerkowych Ponieważ prawidłowe leczenie produktem leczniczym ALLUPOL doprowadza do rozpuszczenia dużych kamieni moczanowych znajdujących się w miedniczkach nerkowych, istnieje niewielka możliwość ich zaklinowania się w moczowodzie. Zaburzenia tarczycy W długoterminowym otwartym badaniu kontynuacyjnym zaobserwowano zwiększone wartości TSH (>5,5 µIU/ml) u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu allopurynolem (5,8%). Należy zachować ostrożność podczas stosowania allopurynolu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Laktoza Produkt leczniczy ALLUPOL zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 6-Merkaptopuryna i azatiopryna Azatiopryna jest metabolizowana do 6-merkaptopuryny, którą inaktywuje oksydaza ksantynowa. Jeśli 6-merkaptouryna lub azatiopryna są podawane jednocześnie z produktem leczniczym ALLUPOL, należy podawać tylko ¼ zwykłej dawki 6-merkaptouryny lub azatiopryny, ponieważ zahamowanie oksydazy ksantynowej wydłuży ich działanie. Widarabina (arabinozyd adeniny) Dostępne dane sugerują, że obecność allopurynolu wydłuża okres półtrwania widarabiny. W przypadku jednoczesnego podawania obu produktów leczniczych konieczna jest uważna obserwacja pacjenta w celu wykrycia objawów zwiększonego działania toksycznego. Salicylany i produkty lecznicze zwiększające wydalanie kwasu moczowego i (lub) moczanów Oksypurynol, który jest metabolitem allopurynolu i wykazuje działanie terapeutyczne, jest wydalany przez nerki w sposób podobny do moczanów.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Interakcje
Dlatego też, produkty lecznicze zwiększające wydalanie kwasu moczowego i (lub) moczanów, takie jak probenecyd lub salicylany w dużych dawkach mogą przyspieszyć wydalanie oksypurynolu, co może zmniejszyć skuteczność produktu leczniczego ALLUPOL. Jednakże kliniczne znaczenie tej interakcji należy oceniać indywidualnie w każdym przypadku. Chlorpropamid U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którym podaje się jednocześnie produkt leczniczy ALLUPOL i chlorpropamid, może wystąpić większe ryzyko przedłużenia działania hipoglikemizującego. Powodem tego jest możliwość konkurowania allopurynolu i chlorpropamidu podczas wydalania w cewkach nerkowych. Leki przeciwzakrzepowe – pochodne kumaryny Rzadko opisywano przypadki zwiększenia działania przeciwzakrzepowego leków z grupy pochodnych kumaryny, w tym warfaryny, podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem. Dlatego też wszystkich pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy uważnie monitorować.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Interakcje
Fenytoina Allopurynol może hamować utlenianie fenytoiny w wątrobie, ale kliniczne znaczenie tej reakcji nie zostało wykazane. Teofilina Opisano hamowanie metabolizmu teofiliny. Mechanizm powyższej interakcji można tłumaczyć tym, że u człowieka oksydaza ksantynowa bierze udział w biotransformacji teofiliny. Należy monitorować stężenie teofiliny u pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie allopurynolem, lub gdy zwiększana jest jego dawka. Ampicylina lub amoksycylina Obserwowano zwiększenie częstości występowania wysypek skórnych u pacjentów przyjmujących jednocześnie ampicylinę lub amoksycylinę i allopurynol, w porównaniu do pacjentów nie przyjmujących obu produktów leczniczych jednocześnie. Nie ustalono przyczyny zaobserwowanej zależności. Jednakże zaleca się, jeśli to tylko możliwe, stosowanie innych antybiotyków niż ampicylina lub amoksycylina u pacjentów leczonych allopurynolem.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Interakcje
Cytostatyki Zaburzenia składu krwi występują częściej, gdy allopurynol podaje się razem z cytostatykami (np. cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, halogenki alkilowe) niż gdy te substancje czynne są podawane osobno. Dlatego należy regularnie kontrolować morfologię krwi. Cyklosporyna Doniesienia wskazują, że stężenie cyklosporyny w osoczu może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania allopurynolu. Należy się liczyć z możliwością nasilenia toksyczności cyklosporyny podczas jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych. Dydanozyna Jednoczesne stosowanie allopurynolu (w dawce 300 mg na dobę) u zdrowych ochotników oraz u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących dydanozynę powodowało podwojenie wartości Cmax oraz AUC dydanozyny, pozostając bez wpływu na końcowy okres półtrwania. W związku z tym może być konieczne zmniejszenie dawki dydanozyny u pacjentów otrzymujących jednocześnie allopurynol.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Interakcje
Leki moczopędne Zgłaszano występowanie interakcji pomiędzy allopurynolem i furosemidem, która związana była ze zwiększonym stężeniem moczanów w surowicy i zwiększonym stężeniem oksypurynolu w osoczu. Zgłaszano występowanie zwiększonego ryzyka nadwrażliwości podczas jednoczesnego stosowania allopurynolu z lekami moczopędnymi, szczególnie z diuretykami tiazydowymi, oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) Zgłaszano występowanie zwiększonego ryzyka nadwrażliwości podczas jednoczesnego podawania allopurynolu z inhibitorami ACE, szczególnie w przypadku zaburzeń czynności nerek. Wodorotlenek glinu Jeśli jednocześnie przyjmuje się wodorotlenek glinu, allopurynol może mieć słabsze działanie. Należy zachować odstęp co najmniej 3 godzin między przyjmowaniem obu leków.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego ALLUPOL podczas ciąży nie jest wystarczająco udokumentowane, mimo jego szerokiego stosowania przez wiele lat bez niekorzystnych następstw chorobowych (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy może być stosowany w ciąży jedynie w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a sama choroba niesie za sobą ryzyko dla matki lub nienarodzonego dziecka. Karmienie piersi? Allopurynol i jego metabolit oksypurynol przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. U kobiety przyjmującej produkt leczniczy ALLUPOL w dawce 300 mg na dobę, stężenia allopurynolu i oksypurynolu w pokarmie wynosiły odpowiednio 1,4 mg/l i 53,7 mg/l. Jednakże brak danych dotyczących wpływu allopurynolu i jego metabolitów na dziecko karmione piersią. Nie zaleca się stosowania allopurynolu podczas karmienia piersią.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, takich jak senność, zawroty głowy i ataksja, pacjenci powinni być poinformowani o możliwym niebezpieczeństwie w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni zachować szczególną ostrożność do czasu upewnienia się, że allopurinol nie wywołuje u nich negatywnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i, obsługiwania maszyn lub wykonywania niebezpiecznych czynności.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Brak współczesnej dokumentacji klinicznej tego produktu leczniczego, która mogłaby być wykorzystana do oceny częstości występowania działań niepożądanych. Częstość działań niepożądanych może być różna w zależności od stosowanej dawki oraz w przypadku leczenia skojarzonego z innymi produktami leczniczymi. Częstości występowania przypisane do wymienionych poniżej działań niepożądanych zostały określone w przybliżeniu, dla większości z tych działań nie są dostępne odpowiednie dane pozwalające określić częstość występowania. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu określono jako występujące rzadko lub bardzo rzadko. Kategorie częstości występowania określono w następujący sposób: Bardzo często ≥1/10 Często ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często ≥1/1 000 do <1/100 Rzadko ≥1/10 000 do <1/1 000 Bardzo rzadko <1/10 000 Częstość nieznana – częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych Działania niepożądane, związane ze stosowaniem produktu leczniczego ALLUPOL, występują rzadko w populacji leczonych pacjentów i w większości przypadków mają niewielkie nasilenie.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych zwiększa się w przypadkach współistniejącej choroby nerek i (lub) wątroby. Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo rzadko czyraczność Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo rzadko agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego: Niezbyt często nadwrażliwość; Bardzo rzadko chłoniak angioimmunoblastyczny komórek T, reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo rzadko cukrzyca, hiperlipidemia Zaburzenia psychiczne: Bardzo rzadko depresja Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo rzadko śpiączka, porażenia, ataksja, neuropatia obwodowa, parestezje, senność, ból głowy, zaburzenia smaku; Częstość nieznana jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Zaburzenia oka: Bardzo rzadko zaćma, zaburzenia widzenia, zmiany w obszarze plamki żółtej Zaburzenia ucha i błędnika: Bardzo rzadko zawroty głowy Zaburzenia serca: Bardzo rzadko dławica piersiowa, bradykardia Zaburzenia naczyniowe: Bardzo rzadko nadciśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit: Niezbyt często wymioty, nudności, biegunka; Bardzo rzadko krwawe wymioty, biegunki tłuszczowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmiana częstości wypróżnień Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Niezbyt często nieprawidłowe wartości badań czynności wątroby; Rzadko zapalenie wątroby (w tym martwica i ziarniniakowe zapalenie wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często wysypka; Rzadko zespół Stevensa-Johnsona i (lub) toksyczna nekroliza naskórka; Bardzo rzadko obrzęk naczynioworuchowy, wysypka polekowa, łysienie, odbarwienie włosów Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Bardzo rzadko krwiomocz, azotemia Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Bardzo rzadko niepłodność u mężczyzn, zaburzenia erekcji, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo rzadko obrzęki, ogólne złe samopoczucie, osłabienie, gorączka Badania diagnostyczne: Często zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi 1.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia małopłytkowości, agranulocytozy i niedokrwistości aplastycznej, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby, co potwierdza konieczność zachowania szczególnej ostrożności u tych pacjentów. 2. Zespół nadwrażliwości występujący z opóźnieniem i obejmujący jednocześnie wiele narządów (znany jako zespół nadwrażliwości lub DRESS), który może obejmować gorączkę, wysypkę, zapalenie naczyń, powiększenie węzłów chłonnych, pseudochłoniaka, ból stawów, leukopenię, eozynofilię, powiększenie wątroby i śledziony, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby oraz zespół znikających przewodów żółciowych (zniszczenie oraz zanik wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych), które mogą występować w różnych kombinacjach. Zmiany mogą wystąpić również w innych narządach (np. wątroba, płuca, nerki, trzustka, mięsień sercowy oraz okrężnica).
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
Jeśli tego rodzaju reakcje wystąpią, co może wydarzyć się w dowolnym momencie leczenia, allopurynol należy odstawić NATYCHMIAST i NA STAŁE. Nie należy powtórnie podawać produktu leczniczego pacjentom, u których wystąpił zespół nadwrażliwości i SJS/TEN. W leczeniu skórnych reakcji nadwrażliwości można zastosować kortykosteroidy. Wystąpienie uogólnionej reakcji nadwrażliwości związane było zwykle ze współistnieniem zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby, szczególnie w przypadkach zakończonych zgonem. 3. Bardzo rzadko opisywano przypadki chłoniaka angioimmunoblastycznego komórek T po dokonaniu biopsji z powodu uogólnionego powiększenia węzłów chłonnych. Zmiany z reguły przemijają po odstąpieniu produktu leczniczego ALLUPOL. 4. We wczesnych badaniach klinicznych odnotowywano występowanie nudności i wymiotów. Późniejsze doniesienia wskazują, że objawy te nie stanowią poważnego problemu i można im zapobiec, przyjmując produkt leczniczy ALLUPOL po posiłkach. 5.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
Opisywano zaburzenia czynności wątroby bez wyraźnych innych objawów uogólnionej nadwrażliwości. 6. Reakcje skórne są najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi i mogą wystąpić w każdym momencie leczenia. Mogą to być zmiany swędzące, grudkowo-plamiste, niekiedy łuskowate, czasem plamicze i rzadko złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. W przypadku wystąpienia takich zmian, produkt leczniczy ALLUPOL należy NATYCHMIAST odstawić. Największe ryzyko pojawienia się zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka, a także innych ciężkich reakcji nadwrażliwości występuje w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. Najlepsze rezultaty w przypadku takich reakcji uzyskuje się za pomocą wczesnej diagnozy oraz natychmiastowego odstawienia leku, który jest podejrzany o takie działania.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
W przypadku wystąpienia zmian o niewielkim nasileniu, po ich ustąpieniu można, jeśli jest to konieczne, ponownie podać produkt leczniczy ALLUPOL, stosując początkowo małą dawkę (np. 50 mg na dobę) i stopniowo ją zwiększać. Wykazano związek obecności allelu HLA-B*5801 z ryzykiem rozwoju zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN związanych z allopurynolem. Nie ustalono stosowania genotypowania jako metody przesiewowej przy podejmowaniu decyzji o leczeniu allopurynolem. Jeśli wysypka wystąpi ponownie, produkt leczniczy ALLUPOL należy odstawić NA STAŁE, ponieważ mogą wystąpić ciężkie reakcje nadwrażliwości (patrz: Zaburzenia układu immunologicznego). Jeżeli nie można wykluczyć wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona/toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka lub innych ciężkich reakcji nadwrażliwości, NIE NALEŻY ponownie podawać allopurynolu ze względu na możliwość wystąpienia ciężkiej lub nawet zakończonej zgonem reakcji.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
Rozpoznanie kliniczne zespołu Stevensa-Johnsona/toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka pozostaje nadal podstawą do podejmowania decyzji terapeutycznych. 7. Zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi bardziej uogólnionej reakcji nadwrażliwości, jak i bez takich objawów. 8. Zgłaszano występowanie gorączki z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi bardziej uogólnionej reakcji nadwrażliwości na allopurinol, jak i bez takich objawów (patrz: Zaburzenia układu immunologicznego). 9. Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego (TSH) stwierdzone w odpowiednich badaniach nie miało żadnego wpływu na stężenie wolnej T4, ani też stężenie TSH nie wskazywało na subkliniczną niedoczynność tarczycy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49-21-301 Fax: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Opisano przypadki spożycia do 22,5 g allopurynolu bez wystąpienia działań niepożądanych. U pacjenta, który zażył 20 g allopurynolu odnotowano objawy przedmiotowe i podmiotowe między innymi nudności, wymioty, biegunkę i zawroty głowy. Po zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego pacjent powrócił do zdrowia. Postępowanie Wchłonięcie dużych dawek produktu leczniczego ALLUPOL może spowodować znaczne zmniejszenie aktywności oksydazy ksantynowej, co prawdopodobnie nie wywoła szkodliwych następstw, chyba że jednocześnie stosuje się inne produkty lecznicze, a zwłaszcza 6-merkaptopurynę i (lub) azatioprynę. Właściwe nawodnienie organizmu zapewnia utrzymanie optymalnej diurezy i wspomaga wydalanie allopurynolu oraz jego metabolitów. W razie konieczności można zastosować hemodializę.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna Leki zmniejszające biosyntezę kwasu moczowego, kod ATC: M04AA01. Mechanizm działania Allopurynol jest inhibitorem oksydazy ksantynowej. Allopurynol i jego główny metabolit, oksypurynol, zmniejszają stężenie kwasu moczowego w osoczu i w moczu przez hamowanie aktywności oksydazy ksantynowej, enzymu katalizującego utlenianie hipoksantyny do ksantyny oraz ksantyny do kwasu moczowego. Działanie farmakodynamiczne U niektórych pacjentów z hiperurykemią, oprócz hamowania katabolizmu puryn zmniejszone zostaje również wytwarzanie puryn de novo poprzez hamowanie na zasadzie sprzężenia zwrotnego fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej. Inne metabolity allopurynolu to rybozyd allopurynolu i 7-rybozyd oksypurynolu.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Allopurynol jest czynny po podaniu doustnym i szybko wchłania się z górnego odcinka przewodu pokarmowego. W badaniach wykazywano obecność allopurynolu w osoczu po 30 – 60 minutach od podania produktu leczniczego. Biodostępność produktu leczniczego ocenia się na 67% do 90%. Maksymalne stężenie allopurynolu w osoczu występuje zwykle po około 1,5 godziny po doustnym podaniu produktu leczniczego ALLUPOL, następnie stężenie produktu leczniczego szybko zmniejsza się, tak, że po 6-ciu godzinach jest już trudne do wykrycia. Maksymalne stężenie oksypurynolu w osoczu występuje zwykle po 3 do 5 godzinach po doustnym podaniu produktu leczniczego ALLUPOL i utrzymuje się znacznie dłużej. Dystrybucja Allopurynol wiąże się z białkami osocza w nieznacznym stopniu, dlatego też zmiany w wiązaniu produktów leczniczych przez białka osocza nie wpływają znacząco na klirens allopurynolu.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Względna objętość dystrybucji allopurynolu wynosi około 1,6 l/kg, co świadczy o stosunkowo znacznym wychwycie przez tkanki. Brak danych dotyczących tkankowych stężeń allopurynolu u człowieka, ale możliwe jest, że największe stężenia allopurynolu i oksypurynolu osiągane są w wątrobie i błonie śluzowej jelit, gdzie aktywność oksydazy ksantynowej jest duża. Metabolizm Głównym metabolitem allopurynolu jest oksypurynol. Pozostałe metabolity allopurynolu to rybozyd allopurynolu i 7-rybozyd oksypurynolu. Eliminacja Około 20% przyjętej dawki allopurynolu wydalane jest z kałem. Allopurynol ulega wydaleniu głównie po przemianie metabolicznej do oksypurynolu, katalizowanej przez oksydazę ksantynową oraz oksydazę aldehydową. Mniej niż 10% produktu leczniczego jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Okres półtrwania allopurynolu w osoczu wynosi od 0,5 do 1,5 godziny.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Oksypurynol jest słabszym inhibitorem oksydazy ksantynowej niż allopurynol, ale jego okres półtrwania w osoczu jest znacznie dłuższy i ocenia się, że wynosi u człowieka około 13-30 godzin. Dlatego też, pojedyncza dobowa dawka produktu leczniczego ALLUPOL hamuje aktywność oksydazy ksantynowej przez okres ponad 24 godzin. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stężenie oksypurynolu w osoczu stopniowo zwiększa się, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego. U pacjentów przyjmujących allopurynol w dawce 300 mg na dobę stężenie oksypurynolu w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi zwykle 5 – 10 mg/l. Oksypurynol wydalany jest z moczem w postaci niezmienionej, ale okres półtrwania tego związku jest długi, ponieważ ulega on wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach nerkowych. Opisywane wartości okresu półtrwania w fazie eliminacji mieszczą się w szerokim zakresie od 13,6 do 29 godzin.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Powodem tych rozbieżności mogą być różnice między użytymi metodami badań i (lub) różnice wartości klirensu kreatyniny badanych pacjentów. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens allopurynolu i oksypurynolu zmniejsza się znacznie u pacjentów z niewydolnością nerek, co zwiększa stężenie produktu leczniczego w osoczu w przypadku długotrwałego stosowania. U pacjentów z niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny wynosił 10 – 20 ml/minutę, stężenie oksypurynolu w osoczu wynosiło około 30 mg/l po długotrwałym podawaniu allopurynolu w dobowej dawce 300 mg. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek podobne stężenie wystąpiłoby podczas stosowania produktu leczniczego w dawce 600 mg na dobę. Dlatego konieczne jest zmniejszenie dawki produktu leczniczego ALLUPOL u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku Nie wydaje się, aby czynniki inne niż niewydolność nerek wpływały na kinetykę produktu leczniczego (patrz punkt 5.2 „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”).
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Badania cytogenetyczne wykazały, że allopurynol nie powoduje aberracji chromosomów w komórkach krwi człowieka. Badania przeprowadzane były in vitro, w stężeniach do 100 μg/ml oraz in vivo z zastosowaniem dobowych dawek do 600 mg, podawanych średnio przez okres 40 miesięcy. W badaniach in vitro allopurynol nie powodował powstawania związków zawierających grupę nitrozową, ani też nie wpływał na transformację limfocytów. Wyniki badań biochemicznych i cytologicznych wyraźnie sugerują, że allopurynol nie wywiera ujemnego wpływu na DNA w żadnej fazie cyklu komórkowego i nie wykazuje właściwości mutagennych. Rakotwórczość W badaniach na myszach i szczurach, którym allopurynol podawano przez okres do 2 lat, nie wykazano właściwości rakotwórczych allopurynolu. Teratogenność W jednym badaniu na myszach, w którym produkt leczniczy podawano dootrzewnowo w dawce 50 lub 100 mg/kg masy ciała w 10. lub 13.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
dniu ciąży, wystąpiły uszkodzenia płodu. Jednakże w podobnym badaniu przeprowadzonym na szczurach, w którym produkt leczniczy podawano w dawce 120 mg/kg masy ciała w 12. dniu ciąży, nie zaobserwowano uszkodzeń płodów. Rozległe badania na myszach, szczurach i królikach, którym doustnie podawano duże dawki allopurynolu (odpowiednio do 100 mg/kg masy ciała/dobę, do 200 mg/kg masy ciała/dobę, do 150 mg/kg masy ciała/dobę) od 8. do 16. dnia ciąży, nie wykazały działania teratogennego produktu leczniczego. W badaniach in vitro ślinianek płodów mysich w hodowli, przeprowadzonych w celu określenia właściwości embriotoksycznych wykazano, że w stężeniach mniejszych od stężeń toksycznych dla matki produkt leczniczy nie wywiera działania embriotoksycznego.
CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia ziemniaczana Laktoza jednowodna Powidon K-25 Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności ALLUPOL, 100 mg, tabletki: 3 lata. ALLUPOL, 300 mg, tabletki: 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania ALLUPOL, 100 mg, tabletki: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. ALLUPOL, 300 mg, tabletki: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania ALLUPOL, 100 mg, tabletki: Blistry z folii PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 50 tabletek. ALLUPOL, 300 mg, tabletki: Blistry Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. 30 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Argadopin, 100 mg, tabletki Argadopin, 300 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Argadopin, 100 mg Każda tabletka zawiera 100 mg allopurynolu (Allopurinolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 35 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Argadopin, 300 mg Każda tabletka zawiera 300 mg allopurynolu (Allopurinolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 106 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Argadopin, 100 mg Biała lub biaława, płaska cylindryczna tabletka z linią dzielącą oraz wytłoczonymi symbolami „I” i „56” po każdej stronie linii na jednej stronie i gładka na drugiej stronie. Średnica: około 8 mm.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Argadopin, 300 mg Biała lub biaława, płaska cylindryczna tabletka z linią dzielącą oraz wytłoczonymi symbolami „I” i „57” po każdej stronie linii na jednej stronie i gładka na drugiej stronie. Średnica: około 11 mm. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej rozkruszenie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Leczenie wszystkich postaci hiperurykemii, których nie można kontrolować dietą, w tym hiperurykemia wtórna różnego pochodzenia i powikłania kliniczne stanów przebiegających z hiperurykemią, zwłaszcza jawna dna moczanowa, nefropatia moczanowa oraz w celu rozpuszczenia złogów i zapobiegania powstawaniu kamieni moczanowych. Leczenie nawracającej kamicy nerkowej z kamieniami nerkowymi o mieszanym składzie wapniowo-szczawianowym, z towarzyszącą hiperurykemią, gdy leczenie płynami, dietą i innymi sposobami okazało się nieskuteczne. Dzieci i młodzież Wtórna hiperurykemia różnego pochodzenia. Nefropatia moczanowa w przebiegu leczenia białaczki. Zaburzenia związane z dziedzicznym niedoborem enzymów, zespół Lescha-Nyhana (częściowy niedobór lub całkowity brak fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej) oraz niedobór fosforybozylotransferazy adeninowej.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Podawanie produktu leczniczego Argadopin należy rozpocząć od małej dawki, np. 100 mg na dobę, w celu zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych. Początkową dawkę należy zwiększać tylko wtedy, gdy uzyskane stężenie moczanów w surowicy nie jest zadowalające. Szczególnie ostrożnie należy postępować w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz „Zaburzenia czynności nerek”). Zaleca się następujące schematy dawkowania: 100 do 200 mg na dobę w stanach lekkich; 300 do 600 mg na dobę w stanach umiarkowanie ciężkich; 700 do 900 mg na dobę w stanach ciężkich. Jeśli konieczne jest obliczenie dawki na kilogram masy ciała, należy stosować od 2 do 10 mg/kg masy ciała na dobę. Dzieci i młodzież Argadopin, 100 mg Dzieci i młodzież ≥15 kg mc. Argadopin, 300 mg Dzieci i młodzież ≥45 kg mc.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
Dzieci w wieku poniżej 15 lat: 10 do 20 mg/kg masy ciała na dobę, do maksymalnej dawki 400 mg na dobę podawanej w 3 dawkach podzielonych. Stosowanie produktu leczniczego u dzieci jest rzadko wskazane, z wyjątkiem chorób nowotworowych (zwłaszcza białaczki) i niektórych zaburzeń enzymatycznych, takich jak zespół Lescha-Nyhana. Osoby w podeszłym wieku Ze względu na brak szczególnych danych, należy stosować najmniejszą dawkę, która zapewnia zadowalającą redukcję moczanów. Szczególną uwagę należy zwrócić na zalecenia w punkcie „Zaburzenia czynności nerek” i w punkcie 4.4. Zaburzenia czynności nerek Allopurynol i jego metabolity wydalane są przez nerki, dlatego zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do retencji produktu leczniczego i (lub) jego metabolitów, a w konsekwencji do przedłużenia ich okresów półtrwania w osoczu.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
Poniższa tabela może służyć, jako wskazówka do dostosowania dawki w przypadku zaburzeń czynności nerek: Klirens kreatyniny >20 ml/min: Zwykła dawka Klirens kreatyniny 10 do 20 ml/min: 100 do 200 mg na dobę Klirens kreatyniny <10 ml/min: 100 mg/dobę lub dłuższe odstępy między dawkami W ciężkiej niewydolności nerek wskazane może być stosowanie dawki mniejszej niż 100 mg na dobę lub podawanie dawki 100 mg w odstępach dłuższych niż jedna doba. Jeśli możliwe jest kontrolowanie stężenia oksypurynolu w osoczu, dawkowanie allopurynolu należy ustalić tak, aby stężenie oksypurynolu było mniejsze niż 100 mikromol/l (15,2 mg/l). Allopurynol i jego metabolity są usuwane z organizmu metodą dializy nerkowej. Jeśli pacjent wymaga dializy dwa lub trzy razy w tygodniu, należy rozważyć alternatywny schemat dawkowania: podawanie 300-400 mg produktu leczniczego Argadopin tuż po każdej dializie, bez podawania kolejnych dawek do czasu następnego zabiegu.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy stosować zmniejszone dawki. Zaleca się okresowe badanie czynności wątroby we wstępnym okresie leczenia. Leczenie chorób z intensywnym obrotem moczanowym, np. w chorobach nowotworowych, w zespole Lescha-Nyhana Zaleca się wyrównanie hiperurykemii i (lub) hiperurykozurii z zastosowaniem produktu leczniczego Argadopin przed rozpoczęciem leczenia cytotoksycznego. Istotne jest zapewnienie właściwego nawodnienia pacjenta w celu utrzymania optymalnej diurezy oraz alkalizacja moczu w celu zwiększenia rozpuszczalności moczanów/kwasu moczowego. Produkt leczniczy Argadopin należy stosować w dawkach mieszczących się w dolnych granicach zalecanego zakresu dawkowania. U pacjentów z nefropatią moczanową lub inną patologią zaburzającą czynność nerek należy przestrzegać zaleceń podanych w punkcie „Zaburzenia czynności nerek”.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
Powyższe zalecenia mogą zmniejszyć ryzyko odkładania złogów ksantyny oraz (lub) oksypurynolu, co mogłoby niekorzystnie wpłynąć na stan kliniczny pacjenta. Patrz także punkty 4.5 i 4.8. Monitorowanie stanu pacjentów Dawkowanie należy modyfikować na podstawie kontrolowania w odpowiednich odstępach czasu stężenia moczanów w surowicy oraz moczanów/kwasu moczowego w moczu. Sposób stosowania Argadopin można podawać doustnie raz na dobę po posiłku. Jeśli dawka dobowa jest większa niż 300 mg i wystąpią objawy nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego, produkt leczniczy można podawać w dawkach podzielonych.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zespół nadwrażliwości, zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN). Reakcje nadwrażliwości na allopurynol mogą przejawiać się w różny sposób, w tym jako rumień grudkowo-plamkowy, zespół nadwrażliwości (znany także jako DRESS) oraz SJS/TEN. Reakcje te są rozpoznaniami klinicznymi, a ich postacie kliniczne stanowią podstawę do podejmowania decyzji. W razie wystąpienia takich reakcji na dowolnym etapie leczenia, należy natychmiast odstawić allopurynol. Pacjentów z zespołem nadwrażliwości oraz SJS/TEN nie należy ponownie narażać na kontakt z produktem leczniczym. Stosowanie glikokortykosteroidów może korzystnie wpływać na łagodzenie skórnych reakcji nadwrażliwości. Allel HLA-B*5801 Wykazano związek obecności allelu HLA-B*5801 z ryzykiem rozwoju zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN związanych z allopurynolem.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Częstość występowania allelu HLA-B*5801 różni się znacznie między populacjami etnicznymi i wynosi do 20% w populacji chińskiej należącej do grupy etnicznej Han, 8-15% w populacji tajskiej, około 12% w populacji koreańskiej oraz 1-2% u osób pochodzenia japońskiego lub europejskiego. Należy rozważyć przeprowadzenie badania przesiewowego w celu wykrycia HLA-B*5801 przed rozpoczęciem leczenia allopurynolem w podgrupach pacjentów o znanej, dużej częstości występowania tego allelu. Przewlekła choroba nerek może dodatkowo zwiększać ryzyko u tych pacjentów. Jeśli nie będzie możliwe przeprowadzenie genotypowania HLA-B*5801 u pacjentów pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego, rozpoczęcie leczenia musi poprzedzać dokładna ocena korzyści i uznanie, że przeważają one nad możliwym większym ryzykiem. Zastosowanie genotypowania w innych populacjach pacjentów nie zostało określone.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wiadomo, że pacjent jest nosicielem HLA-B*5801 (dotyczy to zwłaszcza osób pochodzenia chińskiego [Han], tajskiego lub koreańskiego), nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem, chyba że nie są dostępne inne opcje leczenia, a korzyści przewyższają zagrożenia. Konieczne jest wzmożone nadzorowanie objawów zespołu nadwrażliwości lub SJS/TEN, zaś pacjenta należy poinformować o konieczności natychmiastowego zaprzestania leczenia po wystąpieniu pierwszych objawów. Objawy SJS lub TEN Mogą wystąpić nawet u pacjentów, u których wynik badania wykrywającego HLA-B*5801 był negatywny, niezależnie od ich pochodzenia etnicznego. Przewlekła niewydolność nerek Przewlekła niewydolność nerek i jednoczesne stosowanie leków moczopędnych, szczególnie tiazydowych, wiązały się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zespołu SJS/TEN wywołanego stosowaniem allopurynolu oraz innych ciężkich reakcji nadwrażliwości.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby lub nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek należy stosować mniejsze dawki produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). U pacjentów leczonych z powodu nadciśnienia tętniczego lub niewydolności serca np. diuretykami czy inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE), mogą wystąpić jednocześnie zaburzenia czynności nerek. Dlatego należy zachować ostrożność stosując allopurynol w tej grupie pacjentów. Ogólnie uważa się, że bezobjawowa hiperurykemia jako taka nie jest wskazaniem do stosowania allopurynolu i może być wyrównana przez podawanie płynów, zmianę diety oraz leczenie przyczyny. Ostre napady dny Leczenia allopurynolem nie należy rozpoczynać do czasu całkowitego ustąpienia ostrego napadu dny, gdyż może on wywołać kolejne napady. W początkowym okresie leczenia produktem leczniczym Argadopin, podobnie jak w przypadku środków urykozurycznych, może wystąpić ostre dnawe zapalenie stawów.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego zaleca się zapobiegawcze stosowanie przez co najmniej jeden miesiąc odpowiedniego leku przeciwzapalnego lub kolchicyny. Należy zapoznać się ze szczegółowymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania, ostrzeżeń i środków ostrożności w literaturze fachowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego allopurynol wystąpi ostry napad dny, należy kontynuować leczenie nie zmieniając dawki allopurynolu i jednocześnie podawać odpowiedni lek przeciwzapalny. Odkładanie się złogów ksantynowych W stanach, w których następuje znaczne zwiększenie wytwarzania moczanów (np. w chorobach nowotworowych i podczas ich leczenia, w zespole Lescha-Nyhana), całkowite stężenie ksantyny w moczu może, w rzadkich przypadkach, zwiększyć się na tyle, by spowodować odkładanie się złogów ksantynowych w drogach moczowych. Ryzyko to można zminimalizować przez właściwe nawodnienie pacjenta w celu uzyskania optymalnego rozcieńczenia moczu.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaklinowanie moczanowych kamieni nerkowych Prawidłowe leczenie produktem leczniczym Argadopin powoduje rozpuszczenie dużych kamieni moczanowych znajdujących się w miedniczkach nerkowych i możliwość ich zaklinowania się w moczowodzie. Zaburzenia tarczycy W długoterminowym otwartym badaniu kontynuacyjnym zaobserwowano zwiększone wartości TSH (>5,5 µIU/ml) u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu allopurynolem (5,8%). Należy zachować ostrożność podczas stosowania allopurynolu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy. Argadopin zawiera laktozę Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Cytostatyki Zaburzenia składu krwi występują częściej, gdy allopurynol podaje się razem z cytostatykami (np. cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, halogenki alkilowe), niż gdy te substancje czynne są podawane osobno. Dlatego należy regularnie kontrolować morfologię krwi. Wodorotlenek glinu Jeśli jednocześnie przyjmuje się wodorotlenek glinu, allopurynol może mieć słabsze działanie. Należy zachować odstęp co najmniej 3 godzin między przyjmowaniem obu leków. 6-merkaptopuryna i azatiopryna Azatiopryna jest metabolizowana do 6-merkaptouryny, inaktywowanej w wyniku działania oksydazy ksantynowej. Jeśli 6-merkaptouryna lub azatiopryna są podawane jednocześnie z allopurynolem, należy podawać tylko ¼ zwykłej dawki 6-merkaptouryny lub azatiopryny, ponieważ zahamowanie oksydazy ksantynowej wydłuży ich działanie.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Interakcje
Widarabina (arabinozyd adeniny) Dostępne dane wskazują, że obecność allopurynolu wydłuża okres półtrwania widarabiny. Podczas jednoczesnego podawania obu produktów leczniczych konieczna jest uważna obserwacja pacjenta w celu wykrycia objawów zwiększonego działania toksycznego. Salicylany i leki o działaniu urykozurycznym Oksypurynol, główny metabolit allopurynolu i związek wykazujący działanie terapeutyczne, jest wydalany przez nerki w sposób podobny do moczanów. Dlatego produkty lecznicze zwiększające wydalanie kwasu moczowego/moczanów, takie jak probenecyd lub salicylany w dużych dawkach, mogą przyspieszyć wydalanie oksypurynolu i zmniejszyć w ten sposób skuteczność leczniczą allopurynolu. Kliniczne znaczenie tej interakcji należy ocenić indywidualnie w każdym przypadku. Chlorpropamid Jednoczesne stosowanie allopurynolu i chlorpropamidu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może spowodować zwiększone ryzyko przedłużenia działania hipoglikemizującego, gdyż allopurynol i chlorpropamid mogą konkurować podczas wydalania w cewkach nerkowych.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Interakcje
Leki przeciwzakrzepowe – pochodne kumaryny Rzadko opisywano przypadki zwiększenia działania przeciwzakrzepowego warfaryny i innych pochodnych kumaryny podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem. Dlatego wszystkich pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy uważnie monitorować. Fenytoina Allopurynol może hamować utlenianie fenytoiny w wątrobie, ale kliniczne znaczenie tej reakcji nie zostało wykazane. Teofilina Opisano hamowanie metabolizmu teofiliny. Mechanizm tej interakcji można tłumaczyć tym, że u ludzi oksydaza ksantynowa bierze udział w biotransformacji teofiliny. Należy kontrolować stężenie teofiliny na początku leczenia allopurynolem lub podczas zwiększania jego dawki. Ampicylina lub amoksycylina U pacjentów otrzymujących jednocześnie ampicylinę lub amoksycylinę i allopurynol obserwowano częstsze występowanie wysypek skórnych niż u pacjentów nieprzyjmujących obu produktów leczniczych jednocześnie. Nie ustalono przyczyny zaobserwowanej zależności.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Interakcje
Zaleca się jednak, aby u pacjentów leczonych allopurynolem stosować, jeżeli to tylko możliwe, inne antybiotyki niż ampicylina lub amoksycylina. Cyklosporyna Doniesienia wskazują, że stężenie cyklosporyny w osoczu może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania allopurynolu. Podczas jednoczesnego stosowania obu produktów leczniczych należy brać pod uwagę możliwość nasilenia toksyczności cyklosporyny. Dydanozyna U otrzymujących dydanozynę zdrowych ochotników oraz osób z zakażeniem HIV jednoczesne stosowanie allopurynolu (300 mg na dobę) powodowało podwojenie wartości Cmax i AUC dydanozyny w osoczu bez wpływu na okres półtrwania w fazie eliminacji. Zasadniczo nie zaleca się jednoczesnego podawania obu produktów leczniczych. Jeśli jednoczesne podawanie allopurynolu i dydanozyny jest konieczne, może wymagać zmniejszenia dawki dydanozyny i dokładnego monitorowania stanu pacjenta.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Interakcje
Leki moczopędne Pomiędzy allopurynolem i furosemidem zgłaszano występowanie interakcji, które powodują zwiększenie stężenia moczanów w surowicy krwi oraz stężenia oksypurynolu w osoczu. Zgłaszano zwiększone ryzyko nadwrażliwości w przypadku jednoczesnego stosowania allopurynolu z lekami moczopędnymi, szczególnie tiazydowymi i szczególnie przy zaburzonej czynności nerek. Inhibitory konwertazy angiotensyny Zgłaszano zwiększone ryzyko nadwrażliwości w przypadku jednoczesnego stosowania allopurynolu z inhibitorami konwertazy angiotensyny, szczególnie przy zaburzonej czynności nerek. Kaptopryl Jednoczesne stosowanie allopurynolu i kaptoprylu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem reakcji skórnych, zwłaszcza u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Bezpieczeństwo stosowania allopurynolu u kobiet w ciąży nie jest wystarczająco udokumentowane. Wyniki badań toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt nie są rozstrzygające (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy można stosować w ciąży tylko wtedy, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a sama choroba wiąże się z ryzykiem dla matki lub nienarodzonego dziecka. Karmienie piersi? Allopurynol i jego metabolit, oksypurynol, są wydzielane z mlekiem kobiet karmiących piersią. Nie zaleca się stosowania allopurynolu podczas karmienia piersią. W mleku kobiety przyjmującej allopurynol w dawce dobowej 300 mg stężenie allopurynolu i oksypurynolu wynosiło odpowiednio 1,4 mg/l i 53,7 mg/l. Jednak nie ma danych dotyczących wpływu allopurynolu i jego metabolitów na dziecko karmione piersią.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy podjąć decyzję, czy podczas stosowania allopurynolu przerwać karmienie piersią, czy przerwać lub nie podejmować karmienia piersią, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia dla dziecka i korzyść z leczenia dla matki.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn U pacjentów przyjmujących allopurynol zgłaszano takie działania niepożądane, jak zawroty głowy, senność i ataksja, dlatego należy zachować ostrożność do czasu upewnienia się, że allopurynol nie wpływa niekorzystnie na ich zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Dla tego produktu leczniczego nie ma nowoczesnej dokumentacji klinicznej, którą można by wykorzystać do oceny częstości działań niepożądanych. Częstość działań niepożądanych może różnić się w zależności od stosowanej dawki i jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych. Częstości niżej wymienionych działań niepożądanych są szacunkowe: dla większości z nich nie są dostępne odpowiednie dane pozwalające określić częstość. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu allopurynolu do obrotu określono jako rzadkie lub bardzo rzadkie. Do określenia częstości działań niepożądanych zastosowano następującą terminologię: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Częstość działań niepożądanych jest większa u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby. Tabela 1 Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko Czyraczność Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko Agranulocytoza Niedokrwistość aplastyczna Małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość Bardzo rzadko Limfadenopatia angioimmunoblastyczna Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko Cukrzyca Hiperlipidemia Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko Depresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko Śpiączka Porażenie Ataksja Neuropatia obwodowa Parestezje Senność Ból głowy Zaburzenia smaku Częstość nieznana Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Zaburzenia oka Bardzo rzadko Zaćma Zaburzenia widzenia Zmiany w obszarze plamki żółtej Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko Zawroty głowy pochodzenia obwodowego Zaburzenia serca Bardzo rzadko Dławica piersiowa Bradykardia Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Wymioty Nudności Biegunka Bardzo rzadko Krwawe wymioty Biegunka tłuszczowa Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Zmiana częstości wypróżnień Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Rzadko Zapalenie wątroby (w tym martwica wątroby i ziarniniakowe zapalenie wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Wysypka Rzadko Zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy Wysypka polekowa Łysienie Zmiana koloru włosów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko Krwiomocz Azotemia Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko Niepłodność mężczyzn Zaburzenia wzwodu Ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo rzadko Obrzęki Złe samopoczucie Osłabienie Gorączka Badania diagnostyczne Często Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi 1.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Bardzo rzadko zgłaszano małopłytkowość, agranulocytozę i niedokrwistość aplastyczną, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby, co potwierdza konieczność zachowania szczególnej ostrożności u tych pacjentów. 2. Opóźniona reakcja nadwrażliwości wielonarządowej (znana jako zespół nadwrażliwości lub DRESS) z gorączką, wysypkami, zapaleniem naczyń krwionośnych, powiększeniem węzłów chłonnych (limfadenopatia), chłoniakiem rzekomym, bólem stawów, leukopenią, eozynofilią, powiększeniem wątroby i śledziony, nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby oraz zespołem zaniku dróg żółciowych (zniszczenie i zanik wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych) występującymi w różnych kombinacjach. Zmiany mogą dotyczyć także innych narządów (np. wątroby, płuc, nerek, trzustki, mięśnia sercowego i jelita grubego). W razie wystąpienia takich reakcji, co może nastąpić na każdym etapie leczenia, należy NATYCHMIAST i NA STAŁE odstawić allopurynol.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Nie należy ponownie podawać produktu leczniczego pacjentom, u których wystąpił zespół nadwrażliwości oraz SJS/TEN. Stosowanie glikokortykosteroidów może mieć korzystny wpływ na łagodzenie skórnych reakcji nadwrażliwości. Jeśli wystąpiły uogólnione reakcje nadwrażliwości, zazwyczaj obecne są zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek, zwłaszcza w przypadkach kończących się zgonem. 3. Bardzo rzadko opisywano przypadki limfadenopatii angioimmunoblastycznej po dokonaniu biopsji z powodu uogólnionego powiększenia węzłów chłonnych. Zmiany z reguły przemijają po odstawieniu allopurynolu. 4. We wczesnych badaniach klinicznych zgłaszano występowanie nudności i wymiotów. Późniejsze doniesienia wskazują, że objawy te nie stanowią poważnego problemu i można im zapobiec przyjmując allopurynol po posiłkach. 5. Opisywano zaburzenia czynności wątroby bez wyraźnych innych objawów uogólnionej nadwrażliwości. 6.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Reakcje skórne są najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi i mogą wystąpić w każdym momencie leczenia. Mogą to być zmiany powodujące świąd, grudkowo-plamiste, niekiedy łuskowate, czasem plamicze i rzadko złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (SJS/TEN). W razie wystąpienia takich zmian, allopurynol należy NATYCHMIAST odstawić. Największe ryzyko SJS i TEN lub innych ciężkich reakcji nadwrażliwości występuje w pierwszych tygodniach leczenia. Najlepsze wyniki postępowania w takich przypadkach zapewnia wczesne rozpoznanie i natychmiastowe odstawienie każdego podejrzanego produktu leczniczego. Po ustąpieniu zmian o niewielkim nasileniu można, jeśli to konieczne, ponownie podać allopurynol, stosując początkowo małą dawkę (np. 50 mg na dobę) i stopniowo ją zwiększać. Wykazano, że obecność allelu HLA-B*5801 jest związana z ryzykiem rozwoju zespołu nadwrażliwości wywołanej stosowaniem allopurynolu oraz SJS/TEN.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Nie ustalono zastosowania metody genotypowania jako narzędzia przesiewowego w celu podejmowania decyzji dotyczących leczenia allopurynolem. Jeśli zmiany skórne wystąpią ponownie, allopurynol należy odstawić NA STAŁE, gdyż mogą wystąpić cięższe reakcje nadwrażliwości (patrz „Zaburzenia układu immunologicznego”). Jeśli nie można wykluczyć SJS i TEN lub innych ciężkich reakcji nadwrażliwości, NIE WOLNO ponownie zastosować allopurynolu ze względu na ryzyko ciężkich lub nawet prowadzących do zgonu reakcji. Podstawą do podjęcia decyzji pozostaje kliniczne rozpoznanie SJS/TEN lub innych ciężkich reakcji nadwrażliwości. 7. Zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami bardziej uogólnionej reakcji nadwrażliwości lub bez takich objawów. 8. Zgłaszano występowanie gorączki z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami bardziej uogólnionej reakcji nadwrażliwości na allopurynol lub bez takich objawów (patrz „Zaburzenia układu immunologicznego”). 9.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego (TSH) stwierdzone w odpowiednich badaniach nie miało żadnego wpływu na stężenie wolnej T4 ani też stężenie TSH nie wskazywało na subkliniczną niedoczynność tarczycy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Odnotowano przypadki przyjęcia do 22,5 g allopurynolu bez wystąpienia działań niepożądanych. U pacjenta, który przyjął 20 g allopurynolu objawami podmiotowymi i przedmiotowymi były m.in. nudności, wymioty, biegunka i zawroty głowy. Po zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego pacjent powrócił do zdrowia. Postępowanie Wchłonięcie dużych dawek produktu leczniczego Argadopin może spowodować znaczne zahamowanie aktywności oksydazy ksantynowej, co prawdopodobnie nie wywoła szkodliwych następstw, chyba że jednocześnie stosuje się inne produkty lecznicze, a zwłaszcza 6-merkaptopurynę i (lub) azatioprynę. Właściwe nawodnienie organizmu w celu utrzymania optymalnej diurezy wspomaga wydalanie allopurynolu i jego metabolitów. W razie konieczności można zastosować hemodializę.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw dnie, leki hamujące biosyntezę kwasu moczowego. Kod ATC: M 04AA01 Allopurynol jest inhibitorem oksydazy ksantynowej. Allopurynol i jego główny metabolit oksypurynol zmniejszają stężenie kwasu moczowego w osoczu i w moczu przez hamowanie aktywności oksydazy ksantynowej, enzymu katalizującego utlenianie hipoksantyny do ksantyny i ksantyny do kwasu moczowego. Poza hamowaniem katabolizmu puryn, u niektórych (choć nie u wszystkich) pacjentów z hiperurykemią hamowana jest biosynteza puryn de novo w wyniku hamowania na drodze sprzężenia zwrotnego fosforybozylotransferazy hipoksantyno-guaninowej. Do innych metabolitów allopurynolu należą: rybozyd allopurynolu i 7-rybozyd oksypurynolu.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Allopurynol jest aktywny po podaniu doustnym i szybko wchłania się z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Badania wykrywały allopurynol we krwi po 30-60 minutach od podania. Szacowana biodostępność waha się od 67% do 90%. Maksymalne stężenie allopurynolu w osoczu występuje zwykle po około 1,5 godziny od podania doustnego, ale szybko zmniejsza się i po 6 godzinach jest prawie niewykrywalne. Maksymalne stężenie oksypurynolu osiągane jest zwykle po 3-5 godzinach od doustnego podania allopurynolu i jest znacznie bardziej stałe. Dystrybucja Allopurynol w nieznaczącym stopniu wiąże się z białkami osocza, dlatego uważa się, że zmiany w wiązaniu z białkami nie zmieniają istotnie jego klirensu. Pozorna objętość dystrybucji allopurynolu wynosi około 1,6 l/kg, co wskazuje na stosunkowo rozległy wychwyt przez tkanki.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie podawano stężeń allopurynolu w tkankach u ludzi, ale prawdopodobnie allopurynol i oksypurynol będą obecne w największych stężeniach w wątrobie i w błonie śluzowej jelit, gdzie duża jest aktywność oksydazy ksantynowej. Metabolizm Około 20% przyjętego doustnie allopurynolu wydala się z kałem. Eliminacja allopurynolu odbywa się głównie na drodze przekształcenia metabolicznego do oksypurynolu przy udziale oksydazy ksantynowej i oksydazy aldehydowej. Mniej niż 10% niezmienionego allopurynolu wydala się w moczu. Okres półtrwania allopurynolu w osoczu wynosi około 1 do 2 godzin. Oksypurynol jest słabszym inhibitorem oksydazy ksantynowej niż allopurynol, ale okres półtrwania oksypurynolu w osoczu jest znacznie dłuższy. Szacowane wartości u ludzi mieszczą się w zakresie od 13 do 30 godzin. W związku z tym skuteczne hamowanie aktywności oksydazy ksantynowej utrzymuje się przez 24 godziny po podawaniu allopurynolu w jednej dawce dobowej.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z prawidłową czynnością nerek następuje stopniowa kumulacja oksypurynolu aż do uzyskania stanu stacjonarnego stężenia oksypurynolu w osoczu. U takich pacjentów przyjmujących 300 mg allopurynolu na dobę stężenie oksypurynolu w osoczu wynosi zwykle 5-10 mg/l. Wydalanie Oksypurynol jest wydalany w postaci niezmienionej w moczu, ale ma długi okres półtrwania w fazie eliminacji, gdyż podlega wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach nerkowych. Opisywane wartości okresu półtrwania w fazie eliminacji sięgają od 13,6 godziny do 29 godzin. Duże rozbieżności w podanych wartościach mogą wynikać z różnic w konstrukcji badań i (lub) różnicami w klirensie kreatyniny pacjentów. Farmakokinetyka w zaburzeniach czynności nerek Klirens allopurynolu i oksypurynolu jest znacznie zmniejszony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, co prowadzi do zwiększenia stężenia w osoczu w czasie długotrwałego leczenia.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, z klirensem kreatyniny między 10 a 20 ml/min, otrzymujących długotrwale allopurynol w dawce 300 mg na dobę, stężenie oksypurynolu w osoczu wynosiło około 30 mg/l. Jest to w przybliżeniu stężenie, które u pacjentów z prawidłową czynnością nerek osiąga się przy dawkach allopurynolu 600 mg na dobę. Z tego względu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczne jest zmniejszenie dawki allopurynolu. Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku Kinetyka produktu leczniczego prawdopodobnie nie zmienia się pod wpływem innych czynników niż pogorszenie czynności nerek (patrz „Farmakokinetyka w zaburzeniach czynności nerek”).
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Teratogenność W jednym badaniu u myszy, którym podawano dootrzewnowo dawki 50 lub 100 mg/kg mc. w 10. lub 13. dniu ciąży, stwierdzono wady rozwojowe płodów, jednak w podobnym badaniu u szczurów po zastosowaniu dawek 120 mg/kg mc. podawanych w 12. dniu ciąży nie obserwowano wad rozwojowych. W szeroko zakrojonych badaniach dużych doustnych dawek allopurynolu, dawki do 100 mg/kg mc./dobę u myszy, dawki do 200 mg/kg mc./dobę u szczurów i dawki do 150 mg/kg mc./dobę u królików podawane od 8. do 16. dnia ciąży, nie miały żadnego działania teratogennego. Badanie in vitro z zastosowaniem płodowych gruczołów ślinowych myszy w hodowli w celu wykrycia działania embriotoksycznego wykazało, że allopurynol nie powinien działać toksycznie na zarodki, jeśli nie wywiera toksycznego działania u matki.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach na zwierzętach długotrwałe stosowanie dużych dawek allopurynolu powodowało wytrącanie się ksantyny (kamica moczowa), prowadzącej do zmian morfologicznych w narządach układu moczowego. Nie ma dodatkowych danych nieklinicznych, które miałyby znaczenie dla bezpieczeństwa klinicznego, poza danymi przedstawionymi w innych punktach ChPL.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Powidon Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Butelka z HDPE: Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki: 6 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Bez specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Argadopin, 100 mg Blister z folii PVC/Aluminium w tekturowym pudełku Wielkość opakowań: 20, 30, 50, 60, 100 tabletek 30 x 1 tabletka w blistrze podzielnym na dawki pojedyncze Butelka z HDPE z wieczkiem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci lub z wieczkiem z PP bez zabezpieczenia przed dostępem dzieci, z folią ochronną. Wielkość opakowań: 50, 100, 105, 125, 250, 500 tabletek Argadopin, 300 mg Blister z folii PVC/Aluminium w tekturowym pudełku Wielkość opakowań: 30, 60, 100 tabletek 30 x 1 tabletka w blistrze podzielnym na dawki pojedyncze Butelka z HDPE z wieczkiem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci Wielkość opakowań: 100, 105, 125 tabletek Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Argadopin, 100 mg, tabletki Argadopin, 300 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Argadopin, 100 mg Każda tabletka zawiera 100 mg allopurynolu (Allopurinolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 35 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Argadopin, 300 mg Każda tabletka zawiera 300 mg allopurynolu (Allopurinolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 106 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Argadopin, 100 mg Biała lub biaława, płaska cylindryczna tabletka z linią dzielącą oraz wytłoczonymi symbolami „I” i „56” po każdej stronie linii na jednej stronie i gładka na drugiej stronie. Średnica: około 8 mm.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Argadopin, 300 mg Biała lub biaława, płaska cylindryczna tabletka z linią dzielącą oraz wytłoczonymi symbolami „I” i „57” po każdej stronie linii na jednej stronie i gładka na drugiej stronie. Średnica: około 11 mm. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej rozkruszenie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Leczenie wszystkich postaci hiperurykemii, których nie można kontrolować dietą, w tym hiperurykemia wtórna różnego pochodzenia i powikłania kliniczne stanów przebiegających z hiperurykemią, zwłaszcza jawna dna moczanowa, nefropatia moczanowa oraz w celu rozpuszczenia złogów i zapobiegania powstawaniu kamieni moczanowych. Leczenie nawracającej kamicy nerkowej z kamieniami nerkowymi o mieszanym składzie wapniowo-szczawianowym, z towarzyszącą hiperurykemią, gdy leczenie płynami, dietą i innymi sposobami okazało się nieskuteczne. Dzieci i młodzież Wtórna hiperurykemia różnego pochodzenia. Nefropatia moczanowa w przebiegu leczenia białaczki. Zaburzenia związane z dziedzicznym niedoborem enzymów, zespół Lescha-Nyhana (częściowy niedobór lub całkowity brak fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej) oraz niedobór fosforybozylotransferazy adeninowej.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Podawanie produktu leczniczego Argadopin należy rozpocząć od małej dawki, np. 100 mg na dobę, w celu zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych. Początkową dawkę należy zwiększać tylko wtedy, gdy uzyskane stężenie moczanów w surowicy nie jest zadowalające. Szczególnie ostrożnie należy postępować w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz „Zaburzenia czynności nerek”). Zaleca się następujące schematy dawkowania: 100 do 200 mg na dobę w stanach lekkich; 300 do 600 mg na dobę w stanach umiarkowanie ciężkich; 700 do 900 mg na dobę w stanach ciężkich. Jeśli konieczne jest obliczenie dawki na kilogram masy ciała, należy stosować od 2 do 10 mg/kg masy ciała na dobę. Dzieci i młodzież Argadopin, 100 mg Dzieci i młodzież ≥15 kg mc. Argadopin, 300 mg Dzieci i młodzież ≥45 kg mc.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Dawkowanie
Dzieci w wieku poniżej 15 lat: 10 do 20 mg/kg masy ciała na dobę, do maksymalnej dawki 400 mg na dobę podawanej w 3 dawkach podzielonych. Stosowanie produktu leczniczego u dzieci jest rzadko wskazane, z wyjątkiem chorób nowotworowych (zwłaszcza białaczki) i niektórych zaburzeń enzymatycznych, takich jak zespół Lescha-Nyhana. Osoby w podeszłym wieku Ze względu na brak szczególnych danych, należy stosować najmniejszą dawkę, która zapewnia zadowalającą redukcję moczanów. Szczególną uwagę należy zwrócić na zalecenia w punkcie „Zaburzenia czynności nerek” i w punkcie 4.4. Zaburzenia czynności nerek Allopurynol i jego metabolity wydalane są przez nerki, dlatego zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do retencji produktu leczniczego i (lub) jego metabolitów, a w konsekwencji do przedłużenia ich okresów półtrwania w osoczu.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Dawkowanie
Poniższa tabela może służyć, jako wskazówka do dostosowania dawki w przypadku zaburzeń czynności nerek: Klirens kreatyniny >20 ml/min: Zwykła dawka Klirens kreatyniny 10 do 20 ml/min: 100 do 200 mg na dobę Klirens kreatyniny <10 ml/min: 100 mg/dobę lub dłuższe odstępy między dawkami W ciężkiej niewydolności nerek wskazane może być stosowanie dawki mniejszej niż 100 mg na dobę lub podawanie dawki 100 mg w odstępach dłuższych niż jedna doba. Jeśli możliwe jest kontrolowanie stężenia oksypurynolu w osoczu, dawkowanie allopurynolu należy ustalić tak, aby stężenie oksypurynolu było mniejsze niż 100 mikromol/l (15,2 mg/l). Allopurynol i jego metabolity są usuwane z organizmu metodą dializy nerkowej. Jeśli pacjent wymaga dializy dwa lub trzy razy w tygodniu, należy rozważyć alternatywny schemat dawkowania: podawanie 300-400 mg produktu leczniczego Argadopin tuż po każdej dializie, bez podawania kolejnych dawek do czasu następnego zabiegu.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy stosować zmniejszone dawki. Zaleca się okresowe badanie czynności wątroby we wstępnym okresie leczenia. Leczenie chorób z intensywnym obrotem moczanowym, np. w chorobach nowotworowych, w zespole Lescha-Nyhana Zaleca się wyrównanie hiperurykemii i (lub) hiperurykozurii z zastosowaniem produktu leczniczego Argadopin przed rozpoczęciem leczenia cytotoksycznego. Istotne jest zapewnienie właściwego nawodnienia pacjenta w celu utrzymania optymalnej diurezy oraz alkalizacja moczu w celu zwiększenia rozpuszczalności moczanów/kwasu moczowego. Produkt leczniczy Argadopin należy stosować w dawkach mieszczących się w dolnych granicach zalecanego zakresu dawkowania. U pacjentów z nefropatią moczanową lub inną patologią zaburzającą czynność nerek należy przestrzegać zaleceń podanych w punkcie „Zaburzenia czynności nerek”.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Dawkowanie
Powyższe zalecenia mogą zmniejszyć ryzyko odkładania złogów ksantyny oraz (lub) oksypurynolu, co mogłoby niekorzystnie wpłynąć na stan kliniczny pacjenta. Patrz także punkty 4.5 i 4.8. Monitorowanie stanu pacjentów Dawkowanie należy modyfikować na podstawie kontrolowania w odpowiednich odstępach czasu stężenia moczanów w surowicy oraz moczanów/kwasu moczowego w moczu. Sposób stosowania Argadopin można podawać doustnie raz na dobę po posiłku. Jeśli dawka dobowa jest większa niż 300 mg i wystąpią objawy nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego, produkt leczniczy można podawać w dawkach podzielonych.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zespół nadwrażliwości, zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN). Reakcje nadwrażliwości na allopurynol mogą przejawiać się w różny sposób, w tym jako rumień grudkowo-plamkowy, zespół nadwrażliwości (znany także jako DRESS) oraz SJS/TEN. Reakcje te są rozpoznaniami klinicznymi, a ich postacie kliniczne stanowią podstawę do podejmowania decyzji. W razie wystąpienia takich reakcji na dowolnym etapie leczenia, należy natychmiast odstawić allopurynol. Pacjentów z zespołem nadwrażliwości oraz SJS/TEN nie należy ponownie narażać na kontakt z produktem leczniczym. Stosowanie glikokortykosteroidów może korzystnie wpływać na łagodzenie skórnych reakcji nadwrażliwości. Allel HLA-B*5801 Wykazano związek obecności allelu HLA-B*5801 z ryzykiem rozwoju zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN związanych z allopurynolem.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Częstość występowania allelu HLA-B*5801 różni się znacznie między populacjami etnicznymi i wynosi do 20% w populacji chińskiej należącej do grupy etnicznej Han, 8-15% w populacji tajskiej, około 12% w populacji koreańskiej oraz 1-2% u osób pochodzenia japońskiego lub europejskiego. Należy rozważyć przeprowadzenie badania przesiewowego w celu wykrycia HLA-B*5801 przed rozpoczęciem leczenia allopurynolem w podgrupach pacjentów o znanej, dużej częstości występowania tego allelu. Przewlekła choroba nerek może dodatkowo zwiększać ryzyko u tych pacjentów. Jeśli nie będzie możliwe przeprowadzenie genotypowania HLA-B*5801 u pacjentów pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego, rozpoczęcie leczenia musi poprzedzać dokładna ocena korzyści i uznanie, że przeważają one nad możliwym większym ryzykiem. Zastosowanie genotypowania w innych populacjach pacjentów nie zostało określone.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wiadomo, że pacjent jest nosicielem HLA-B*5801 (dotyczy to zwłaszcza osób pochodzenia chińskiego [Han], tajskiego lub koreańskiego), nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem, chyba że nie są dostępne inne opcje leczenia, a korzyści przewyższają zagrożenia. Konieczne jest wzmożone nadzorowanie objawów zespołu nadwrażliwości lub SJS/TEN, zaś pacjenta należy poinformować o konieczności natychmiastowego zaprzestania leczenia po wystąpieniu pierwszych objawów. Objawy SJS lub TEN mogą wystąpić nawet u pacjentów, u których wynik badania wykrywającego HLA-B*5801 był negatywny, niezależnie od ich pochodzenia etnicznego. Przewlekła niewydolność nerek Przewlekła niewydolność nerek i jednoczesne stosowanie leków moczopędnych, szczególnie tiazydowych, wiązały się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zespołu SJS/TEN wywołanego stosowaniem allopurynolu oraz innych ciężkich reakcji nadwrażliwości.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby lub nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek należy stosować mniejsze dawki produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). U pacjentów leczonych z powodu nadciśnienia tętniczego lub niewydolności serca np. diuretykami czy inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE), mogą wystąpić jednocześnie zaburzenia czynności nerek. Dlatego należy zachować ostrożność stosując allopurynol w tej grupie pacjentów. Ogólnie uważa się, że bezobjawowa hiperurykemia jako taka nie jest wskazaniem do stosowania allopurynolu i może być wyrównana przez podawanie płynów, zmianę diety oraz leczenie przyczyny. Ostre napady dny Leczenia allopurynolem nie należy rozpoczynać do czasu całkowitego ustąpienia ostrego napadu dny, gdyż może on wywołać kolejne napady. W początkowym okresie leczenia produktem leczniczym Argadopin, podobnie jak w przypadku środków urykozurycznych, może wystąpić ostre dnawe zapalenie stawów.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego zaleca się zapobiegawcze stosowanie przez co najmniej jeden miesiąc odpowiedniego leku przeciwzapalnego lub kolchicyny. Należy zapoznać się ze szczegółowymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania, ostrzeżeń i środków ostrożności w literaturze fachowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego allopurynol wystąpi ostry napad dny, należy kontynuować leczenie nie zmieniając dawki allopurynolu i jednocześnie podawać odpowiedni lek przeciwzapalny. Odkładanie się złogów ksantynowych W stanach, w których następuje znaczne zwiększenie wytwarzania moczanów (np. w chorobach nowotworowych i podczas ich leczenia, w zespole Lescha-Nyhana), całkowite stężenie ksantyny w moczu może, w rzadkich przypadkach, zwiększyć się na tyle, by spowodować odkładanie się złogów ksantynowych w drogach moczowych. Ryzyko to można zminimalizować przez właściwe nawodnienie pacjenta w celu uzyskania optymalnego rozcieńczenia moczu.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaklinowanie moczanowych kamieni nerkowych Prawidłowe leczenie produktem leczniczym Argadopin powoduje rozpuszczenie dużych kamieni moczanowych znajdujących się w miedniczkach nerkowych i możliwość ich zaklinowania się w moczowodzie. Zaburzenia tarczycy W długoterminowym otwartym badaniu kontynuacyjnym zaobserwowano zwiększone wartości TSH (>5,5 µIU/ml) u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu allopurynolem (5,8%). Należy zachować ostrożność podczas stosowania allopurynolu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy. Argadopin zawiera laktozę Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Cytostatyki Zaburzenia składu krwi występują częściej, gdy allopurynol podaje się razem z cytostatykami (np. cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, halogenki alkilowe), niż gdy te substancje czynne są podawane osobno. Dlatego należy regularnie kontrolować morfologię krwi. Wodorotlenek glinu Jeśli jednocześnie przyjmuje się wodorotlenek glinu, allopurynol może mieć słabsze działanie. Należy zachować odstęp co najmniej 3 godzin między przyjmowaniem obu leków. 6-merkaptopuryna i azatiopryna Azatiopryna jest metabolizowana do 6-merkaptouryny, inaktywowanej w wyniku działania oksydazy ksantynowej. Jeśli 6-merkaptouryna lub azatiopryna są podawane jednocześnie z allopurynolem, należy podawać tylko ¼ zwykłej dawki 6-merkaptouryny lub azatiopryny, ponieważ zahamowanie oksydazy ksantynowej wydłuży ich działanie.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Interakcje
Widarabina (arabinozyd adeniny) Dostępne dane wskazują, że obecność allopurynolu wydłuża okres półtrwania widarabiny. Podczas jednoczesnego podawania obu produktów leczniczych konieczna jest uważna obserwacja pacjenta w celu wykrycia objawów zwiększonego działania toksycznego. Salicylany i leki o działaniu urykozurycznym Oksypurynol, główny metabolit allopurynolu i związek wykazujący działanie terapeutyczne, jest wydalany przez nerki w sposób podobny do moczanów. Dlatego produkty lecznicze zwiększające wydalanie kwasu moczowego/moczanów, takie jak probenecyd lub salicylany w dużych dawkach, mogą przyspieszyć wydalanie oksypurynolu i zmniejszyć w ten sposób skuteczność leczniczą allopurynolu. Kliniczne znaczenie tej interakcji należy ocenić indywidualnie w każdym przypadku. Chlorpropamid Jednoczesne stosowanie allopurynolu i chlorpropamidu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może spowodować zwiększone ryzyko przedłużenia działania hipoglikemizującego, gdyż allopurynol i chlorpropamid mogą konkurować podczas wydalania w cewkach nerkowych.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Interakcje
Leki przeciwzakrzepowe – pochodne kumaryny Rzadko opisywano przypadki zwiększenia działania przeciwzakrzepowego warfaryny i innych pochodnych kumaryny podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem. Dlatego wszystkich pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy uważnie monitorować. Fenytoina Allopurynol może hamować utlenianie fenytoiny w wątrobie, ale kliniczne znaczenie tej reakcji nie zostało wykazane. Teofilina Opisano hamowanie metabolizmu teofiliny. Mechanizm tej interakcji można tłumaczyć tym, że u ludzi oksydaza ksantynowa bierze udział w biotransformacji teofiliny. Należy kontrolować stężenie teofiliny na początku leczenia allopurynolem lub podczas zwiększania jego dawki. Ampicylina lub amoksycylina U pacjentów otrzymujących jednocześnie ampicylinę lub amoksycylinę i allopurynol obserwowano częstsze występowanie wysypek skórnych niż u pacjentów nieprzyjmujących obu produktów leczniczych jednocześnie. Nie ustalono przyczyny zaobserwowanej zależności.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Interakcje
Zaleca się jednak, aby u pacjentów leczonych allopurynolem stosować, jeżeli to tylko możliwe, inne antybiotyki niż ampicylina lub amoksycylina. Cyklosporyna Doniesienia wskazują, że stężenie cyklosporyny w osoczu może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania allopurynolu. Podczas jednoczesnego stosowania obu produktów leczniczych należy brać pod uwagę możliwość nasilenia toksyczności cyklosporyny. Dydanozyna U otrzymujących dydanozynę zdrowych ochotników oraz osób z zakażeniem HIV jednoczesne stosowanie allopurynolu (300 mg na dobę) powodowało podwojenie wartości Cmax i AUC dydanozyny w osoczu bez wpływu na okres półtrwania w fazie eliminacji. Zasadniczo nie zaleca się jednoczesnego podawania obu produktów leczniczych. Jeśli jednoczesne podawanie allopurynolu i dydanozyny jest konieczne, może wymagać zmniejszenia dawki dydanozyny i dokładnego monitorowania stanu pacjenta.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Interakcje
Leki moczopędne Pomiędzy allopurynolem i furosemidem zgłaszano występowanie interakcji, które powodują zwiększenie stężenia moczanów w surowicy krwi oraz stężenia oksypurynolu w osoczu. Zgłaszano zwiększone ryzyko nadwrażliwości w przypadku jednoczesnego stosowania allopurynolu z lekami moczopędnymi, szczególnie tiazydowymi i szczególnie przy zaburzonej czynności nerek. Inhibitory konwertazy angiotensyny Zgłaszano zwiększone ryzyko nadwrażliwości w przypadku jednoczesnego stosowania allopurynolu z inhibitorami konwertazy angiotensyny, szczególnie przy zaburzonej czynności nerek. Kaptopryl Jednoczesne stosowanie allopurynolu i kaptoprylu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem reakcji skórnych, zwłaszcza u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Bezpieczeństwo stosowania allopurynolu u kobiet w ciąży nie jest wystarczająco udokumentowane. Wyniki badań toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt nie są rozstrzygające (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy można stosować w ciąży tylko wtedy, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a sama choroba wiąże się z ryzykiem dla matki lub nienarodzonego dziecka. Karmienie piersi? Allopurynol i jego metabolit, oksypurynol, są wydzielane z mlekiem kobiet karmiących piersią. Nie zaleca się stosowania allopurynolu podczas karmienia piersią. W mleku kobiety przyjmującej allopurynol w dawce dobowej 300 mg stężenie allopurynolu i oksypurynolu wynosiło odpowiednio 1,4 mg/l i 53,7 mg/l. Jednak nie ma danych dotyczących wpływu allopurynolu i jego metabolitów na dziecko karmione piersią.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy podjąć decyzję, czy podczas stosowania allopurynolu przerwać karmienie piersią, czy przerwać lub nie podejmować karmienia piersią, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia dla dziecka i korzyść z leczenia dla matki.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn U pacjentów przyjmujących allopurynol zgłaszano takie działania niepożądane, jak zawroty głowy, senność i ataksja, dlatego należy zachować ostrożność do czasu upewnienia się, że allopurynol nie wpływa niekorzystnie na ich zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Dla tego produktu leczniczego nie ma nowoczesnej dokumentacji klinicznej, którą można by wykorzystać do oceny częstości działań niepożądanych. Częstość działań niepożądanych może różnić się w zależności od stosowanej dawki i jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych. Częstości niżej wymienionych działań niepożądanych są szacunkowe: dla większości z nich nie są dostępne odpowiednie dane pozwalające określić częstość. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu allopurynolu do obrotu określono jako rzadkie lub bardzo rzadkie. Do określenia częstości działań niepożądanych zastosowano następującą terminologię: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
Częstość działań niepożądanych jest większa u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby. Tabela 1 Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko Czyraczność Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko Agranulocytoza Niedokrwistość aplastyczna Małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość Bardzo rzadko Limfadenopatia angioimmunoblastyczna Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko Cukrzyca Hiperlipidemia Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko Depresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko Śpiączka Porażenie Ataksja Neuropatia obwodowa Parestezje Senność Ból głowy Zaburzenia smaku Częstość nieznana Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Zaburzenia oka Bardzo rzadko Zaćma Zaburzenia widzenia Zmiany w obszarze plamki żółtej Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko Zawroty głowy pochodzenia obwodowego Zaburzenia serca Bardzo rzadko Dławica piersiowa Bradykardia Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Wymioty Nudności Biegunka Bardzo rzadko Krwaw wymioty Biegunka tłuszczowa Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Zmiana częstości wypróżnień Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Rzadko Zapalenie wątroby (w tym martwica wątroby i ziarniniakowe zapalenie wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Wysypka Rzadko Zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy Wysypka polekowa Łysienie Zmiana koloru włosów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko Krwiomocz Azotemia Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko Niepłodność mężczyzn Zaburzenia wzwodu Ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo rzadko Obrzęki Złe samopoczucie Osłabienie Gorączka Badania diagnostyczne Często Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi 1.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
Bardzo rzadko zgłaszano małopłytkowość, agranulocytozę i niedokrwistość aplastyczną, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby, co potwierdza konieczność zachowania szczególnej ostrożności u tych pacjentów. 2. Opóźniona reakcja nadwrażliwości wielonarządowej (znana jako zespół nadwrażliwości lub DRESS) z gorączką, wysypkami, zapaleniem naczyń krwionośnych, powiększeniem węzłów chłonnych (limfadenopatia), chłoniakiem rzekomym, bólem stawów, leukopenią, eozynofilią, powiększeniem wątroby i śledziony, nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby oraz zespołem zaniku dróg żółciowych (zniszczenie i zanik wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych) występującymi w różnych kombinacjach. Zmiany mogą dotyczyć także innych narządów (np. wątroby, płuc, nerek, trzustki, mięśnia sercowego i jelita grubego). W razie wystąpienia takich reakcji, co może nastąpić na każdym etapie leczenia, należy NATYCHMIAST i NA STAŁE odstawić allopurynol.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
Nie należy ponownie podawać produktu leczniczego pacjentom, u których wystąpił zespół nadwrażliwości oraz SJS/TEN. Stosowanie glikokortykosteroidów może mieć korzystny wpływ na łagodzenie skórnych reakcji nadwrażliwości. Jeśli wystąpiły uogólnione reakcje nadwrażliwości, zazwyczaj obecne są zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek, zwłaszcza w przypadkach kończących się zgonem. 3. Bardzo rzadko opisywano przypadki limfadenopatii angioimmunoblastycznej po dokonaniu biopsji z powodu uogólnionego powiększenia węzłów chłonnych. Zmiany z reguły przemijają po odstawieniu allopurynolu. 4. We wczesnych badaniach klinicznych zgłaszano występowanie nudności i wymiotów. Późniejsze doniesienia wskazują, że objawy te nie stanowią poważnego problemu i można im zapobiec przyjmując allopurynol po posiłkach. 5. Opisywano zaburzenia czynności wątroby bez wyraźnych innych objawów uogólnionej nadwrażliwości. 6.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
Reakcje skórne są najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi i mogą wystąpić w każdym momencie leczenia. Mogą to być zmiany powodujące świąd, grudkowo-plamiste, niekiedy łuskowate, czasem plamicze i rzadko złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (SJS/TEN). W razie wystąpienia takich zmian, allopurynol należy NATYCHMIAST odstawić. Największe ryzyko SJS i TEN lub innych ciężkich reakcji nadwrażliwości występuje w pierwszych tygodniach leczenia. Najlepsze wyniki postępowania w takich przypadkach zapewnia wczesne rozpoznanie i natychmiastowe odstawienie każdego podejrzanego produktu leczniczego. Po ustąpieniu zmian o niewielkim nasileniu można, jeśli to konieczne, ponownie podać allopurynol, stosując początkowo małą dawkę (np. 50 mg na dobę) i stopniowo ją zwiększać. Wykazano, że obecność allelu HLA-B*5801 jest związana z ryzykiem rozwoju zespołu nadwrażliwości wywołanej stosowaniem allopurynolu oraz SJS/TEN.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
Nie ustalono zastosowania metody genotypowania jako narzędzia przesiewowego w celu podejmowania decyzji dotyczących leczenia allopurynolem. Jeśli zmiany skórne wystąpią ponownie, allopurynol należy odstawić NA STAŁE, gdyż mogą wystąpić cięższe reakcje nadwrażliwości (patrz „Zaburzenia układu immunologicznego”). Jeśli nie można wykluczyć SJS i TEN lub innych ciężkich reakcji nadwrażliwości, NIE WOLNO ponownie zastosować allopurynolu ze względu na ryzyko ciężkich lub nawet prowadzących do zgonu reakcji. Podstawą do podjęcia decyzji pozostaje kliniczne rozpoznanie SJS/TEN lub innych ciężkich reakcji nadwrażliwości. 7. Zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami bardziej uogólnionej reakcji nadwrażliwości lub bez takich objawów. 8. Zgłaszano występowanie gorączki z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami bardziej uogólnionej reakcji nadwrażliwości na allopurynol lub bez takich objawów (patrz „Zaburzenia układu immunologicznego”). 9.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego (TSH) stwierdzone w odpowiednich badaniach nie miało żadnego wpływu na stężenie wolnej T4 ani też stężenie TSH nie wskazywało na subkliniczną niedoczynność tarczycy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Odnotowano przypadki przyjęcia do 22,5 g allopurynolu bez wystąpienia działań niepożądanych. U pacjenta, który przyjął 20 g allopurynolu objawami podmiotowymi i przedmiotowymi były m.in. nudności, wymioty, biegunka i zawroty głowy. Po zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego pacjent powrócił do zdrowia. Postępowanie Wchłonięcie dużych dawek produktu leczniczego Argadopin może spowodować znaczne zahamowanie aktywności oksydazy ksantynowej, co prawdopodobnie nie wywoła szkodliwych następstw, chyba że jednocześnie stosuje się inne produkty lecznicze, a zwłaszcza 6-merkaptopurynę i (lub) azatioprynę. Właściwe nawodnienie organizmu w celu utrzymania optymalnej diurezy wspomaga wydalanie allopurynolu i jego metabolitów. W razie konieczności można zastosować hemodializę.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw dnie, leki hamujące biosyntezę kwasu moczowego. Kod ATC: M 04AA01 Allopurynol jest inhibitorem oksydazy ksantynowej. Allopurynol i jego główny metabolit oksypurynol zmniejszają stężenie kwasu moczowego w osoczu i w moczu przez hamowanie aktywności oksydazy ksantynowej, enzymu katalizującego utlenianie hipoksantyny do ksantyny i ksantyny do kwasu moczowego. Poza hamowaniem katabolizmu puryn, u niektórych (choć nie u wszystkich) pacjentów z hiperurykemią hamowana jest biosynteza puryn de novo w wyniku hamowania na drodze sprzężenia zwrotnego fosforybozylotransferazy hipoksantyno-guaninowej. Do innych metabolitów allopurynolu należą: rybozyd allopurynolu i 7-rybozyd oksypurynolu.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Allopurynol jest aktywny po podaniu doustnym i szybko wchłania się z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Badania wykrywały allopurynol we krwi po 30-60 minutach od podania. Szacowana biodostępność waha się od 67% do 90%. Maksymalne stężenie allopurynolu w osoczu występuje zwykle po około 1,5 godziny od podania doustnego, ale szybko zmniejsza się i po 6 godzinach jest prawie niewykrywalne. Maksymalne stężenie oksypurynolu osiągane jest zwykle po 3-5 godzinach od doustnego podania allopurynolu i jest znacznie bardziej stałe. Dystrybucja Allopurynol w nieznaczącym stopniu wiąże się z białkami osocza, dlatego uważa się, że zmiany w wiązaniu z białkami nie zmieniają istotnie jego klirensu. Pozorna objętość dystrybucji allopurynolu wynosi około 1,6 l/kg, co wskazuje na stosunkowo rozległy wychwyt przez tkanki.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie podawano stężeń allopurynolu w tkankach u ludzi, ale prawdopodobnie allopurynol i oksypurynol będą obecne w największych stężeniach w wątrobie i w błonie śluzowej jelit, gdzie duża jest aktywność oksydazy ksantynowej. Metabolizm Około 20% przyjętego doustnie allopurynolu wydala się z kałem. Eliminacja allopurynolu odbywa się głównie na drodze przekształcenia metabolicznego do oksypurynolu przy udziale oksydazy ksantynowej i oksydazy aldehydowej. Mniej niż 10% niezmienionego allopurynolu wydala się w moczu. Okres półtrwania allopurynolu w osoczu wynosi około 1 do 2 godzin. Oksypurynol jest słabszym inhibitorem oksydazy ksantynowej niż allopurynol, ale okres półtrwania oksypurynolu w osoczu jest znacznie dłuższy. Szacowane wartości u ludzi mieszczą się w zakresie od 13 do 30 godzin. W związku z tym skuteczne hamowanie aktywności oksydazy ksantynowej utrzymuje się przez 24 godziny po podawaniu allopurynolu w jednej dawce dobowej.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z prawidłową czynnością nerek następuje stopniowa kumulacja oksypurynolu aż do uzyskania stanu stacjonarnego stężenia oksypurynolu w osoczu. U takich pacjentów przyjmujących 300 mg allopurynolu na dobę stężenie oksypurynolu w osoczu wynosi zwykle 5-10 mg/l. Wydalanie Oksypurynol jest wydalany w postaci niezmienionej w moczu, ale ma długi okres półtrwania w fazie eliminacji, gdyż podlega wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach nerkowych. Opisywane wartości okresu półtrwania w fazie eliminacji sięgają od 13,6 godziny do 29 godzin. Duże rozbieżności w podanych wartościach mogą wynikać z różnic w konstrukcji badań i (lub) różnicami w klirensie kreatyniny pacjentów. Farmakokinetyka w zaburzeniach czynności nerek Klirens allopurynolu i oksypurynolu jest znacznie zmniejszony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, co prowadzi do zwiększenia stężenia w osoczu w czasie długotrwałego leczenia.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, z klirensem kreatyniny między 10 a 20 ml/min, otrzymujących długotrwale allopurynol w dawce 300 mg na dobę, stężenie oksypurynolu w osoczu wynosiło około 30 mg/l. Jest to w przybliżeniu stężenie, które u pacjentów z prawidłową czynnością nerek osiąga się przy dawkach allopurynolu 600 mg na dobę. Z tego względu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczne jest zmniejszenie dawki allopurynolu. Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku Kinetyka produktu leczniczego prawdopodobnie nie zmienia się pod wpływem innych czynników niż pogorszenie czynności nerek (patrz „Farmakokinetyka w zaburzeniach czynności nerek”).
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Teratogenność W jednym badaniu u myszy, którym podawano dootrzewnowo dawki 50 lub 100 mg/kg mc. w 10. lub 13. dniu ciąży, stwierdzono wady rozwojowe płodów, jednak w podobnym badaniu u szczurów po zastosowaniu dawek 120 mg/kg mc. podawanych w 12. dniu ciąży nie obserwowano wad rozwojowych. W szeroko zakrojonych badaniach dużych doustnych dawek allopurynolu, dawki do 100 mg/kg mc./dobę u myszy, dawki do 200 mg/kg mc./dobę u szczurów i dawki do 150 mg/kg mc./dobę u królików podawane od 8. do 16. dnia ciąży, nie miały żadnego działania teratogennego. Badanie in vitro z zastosowaniem płodowych gruczołów ślinowych myszy w hodowli w celu wykrycia działania embriotoksycznego wykazało, że allopurynol nie powinien działać toksycznie na zarodki, jeśli nie wywiera toksycznego działania u matki.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach na zwierzętach długotrwałe stosowanie dużych dawek allopurynolu powodowało wytrącanie się ksantyny (kamica moczowa), prowadzącej do zmian morfologicznych w narządach układu moczowego. Nie ma dodatkowych danych nieklinicznych, które miałyby znaczenie dla bezpieczeństwa klinicznego, poza danymi przedstawionymi w innych punktach ChPL.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Powidon Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Butelka z HDPE: Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki: 6 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Bez specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Argadopin, 100 mg Blister z folii PVC/Aluminium w tekturowym pudełku Wielkość opakowań: 20, 30, 50, 60, 100 tabletek 30 x 1 tabletka w blistrze podzielnym na dawki pojedyncze Butelka z HDPE z wieczkiem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci lub z wieczkiem z PP bez zabezpieczenia przed dostępem dzieci, z folią ochronną. Wielkość opakowań: 50, 100, 105, 125, 250, 500 tabletek Argadopin, 300 mg Blister z folii PVC/Aluminium w tekturowym pudełku Wielkość opakowań: 30, 60, 100 tabletek 30 x 1 tabletka w blistrze podzielnym na dawki pojedyncze Butelka z HDPE z wieczkiem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci Wielkość opakowań: 100, 105, 125 tabletek Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Argadopin, tabletki, 300 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Allopurinol Aurovitas, 100 mg, tabletki Allopurinol Aurovitas, 300 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 100 mg allopurynolu (Allopurinolum). Każda tabletka zawiera 300 mg allopurynolu (Allopurinolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Laktoza jednowodna Każda tabletka 100 mg zawiera 46,22 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 300 mg zawiera 138,65 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Allopurinol Aurovitas, 100 mg, tabletki: Białe lub prawie białe, okrągłe (średnicy 8 mm) o ściętych krawędziach tabletki niepowlekane, z wytłoczonym napisem “A” i “1” po obu stronach linii podziału na jednej stronie i gładkie po drugiej. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej rozkruszenie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Allopurinol Aurovitas, 300 mg, tabletki: Białe lub prawie białe, okrągłe (średnicy 11,5 mm) o ściętych krawędziach tabletki niepowlekane, z wytłoczonym napisem “A” i “3” po obu stronach linii podziału na jednej stronie i gładkie po drugiej. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej rozkruszenie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Leczenie wszystkich postaci hiperurykemii, których nie można kontrolować dietą, w tym hiperurykemia wtórna różnego pochodzenia i powikłania kliniczne stanów przebiegających z hiperurykemią, zwłaszcza jawna dna moczanowa, nefropatia moczanowa oraz w celu rozpuszczenia złogów i zapobiegania powstawaniu kamieni moczanowych. Leczenie nawracającej kamicy nerkowej, z kamieniami nerkowymi о mieszanym składzie wapniowo-szczawianowym, z towarzyszącą hiperurykemią w przypadku gdy próby leczenia dietą, płynami i innymi metodami okazały się nieskuteczne. Dzieci i młodzież Wtórna hiperurykemia różnego pochodzenia. Nefropatia moczanowa w przebiegu leczenia białaczki. Zaburzenia związane z dziedzicznym niedoborem enzymów, zespół Lescha-Nyhana (częściowy niedobór lub całkowity niedobór fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej) oraz niedobór fosforybozylotransferazy adeninowej.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli 2-10 mg/kg masy ciała na dobę lub 100-200 mg na dobę w stanach lekkich, 300-600 mg na dobę w stanach umiarkowanie ciężkich lub 700-900 mg na dobę w stanach ciężkich. Leczenie allopurynolem należy rozpoczynać w małej dawce, np. 100 mg/dobę, w celu zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych, a zwiększać ją jedynie, jeśli odpowiedź w postaci stężenia moczanów w surowicy jest niezadowalająca. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z osłabioną czynnością nerek. (patrz punkt Zaburzenia czynności nerek). Dzieci (poniżej 15 lat) Zalecana dawka to 10 do 20 mg/kg masy ciała na dobę, do maksymalnej dawki 400 mg na dobę podzielonej na 3 oddzielne dawki. Stosowanie produktu leczniczego u dzieci jest rzadko wskazane, z wyjątkiem chorób nowotworowych, szczególnie białaczki, i niektórych zaburzeń enzymatycznych, takich jak zespół Lescha-Nyhana.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku Ze względu na brak specyficznych danych, należy stosować najmniejszą dawkę, która zapewnia zadowalającą redukcję moczanów. Należy uwzględnić zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku zaburzeń czynności nerek (patrz także punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Allopurynol i jego metabolity wydalane są przez nerki, dlatego też zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do retencji leku i (lub) jego metabolitów. W konsekwencji prowadzi to do przedłużenia ich okresów półtrwania w osoczu. Poniższy schemat może służyć jako instrukcja do dostosowania dawki produktu u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek: Klirens kreatyniny > 20 ml/min: zwykła dawka Klirens kreatyniny 10 to 20 ml/min: 100 to 200 mg na dobę Klirens kreatyniny < 10 ml/min: 100 mg/dobę lub dłuższe odstępy między dawkami Należy poważnie rozważyć leczenie jeśli występują zaburzenia czynności nerek, rozpocząć leczenie maksymalną dawką 100 mg na dobę i zwiększyć ją tylko wtedy, gdy odpowiedź na leczenie w surowicy i (lub) moczu jest niezadowalająca.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
W przypadku ciężkiej niewydolności nerek wskazane może być stosowanie dawki początkowej mniejszej niż 100 mg na dobę lub też podawanie dawki 100 mg w odstępach dłuższych niż 24 godziny. Jeśli możliwe jest monitorowanie stężenia oksypurynolu w osoczu, to dawkowanie allopurynolu należy ustalić tak, aby stężenie oksypurynolu było mniejsze niż 100 mikromol/l (15,2 mikrogram/l). Dostosowanie dawki podczas dializy nerkowej Allopurynol i jego metabolity są usuwane z organizmu podczas dializy nerkowej. Jeśli pacjent wymaga dializy dwa lub trzy razy w tygodniu, należy rozważyć następujący, alternatywny schemat dawkowania: podawanie 300-400 mg allopurynolu tuż po każdej dializie, bez podawania kolejnych dawek do czasu następnego zabiegu. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zmniejszyć dawki produktu leczniczego. Zaleca się okresowe wykonywanie testów czynnościowych wątroby w początkowym okresie leczenia.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
Dawkowanie w leczeniu chorób z intensywnym obrotem moczanowym, np. w chorobach nowotworowych, w zespole Lescha-Nyhana Zaleca się wyrównanie hiperurykemii i (lub) hiperurykozurii z zastosowaniem produktu leczniczego Allopurinol Aurovitas przed rozpoczęciem leczenia cytotoksycznego. Istotne jest zapewnienie właściwego nawodnienia pacjenta w celu utrzymania optymalnej diurezy oraz alkalizacja moczu w celu zwiększenia rozpuszczalności moczanów/kwasu moczowego. Dawkowanie allopurynolu należy stosować w dawkach mieszczących się w dolnych granicach zalecanego zakresu dawkowania. W przypadku pacjentów z nefropatią moczanową lub inną patologią zaburzającą czynność nerek, należy przestrzegać zaleceń podanych w punkcie Zaburzenia czynności nerek. Powyższe zalecenia mają na celu zmniejszenie ryzyka odkładania złogów ksantyny oraz (lub) oksypurynolu, co mogłoby niekorzystnie wpłynąć na stan kliniczny pacjenta (patrz także punkty 4.5 i 4.8).
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
Monitorowanie pacjentów We właściwych odstępach czasu należy oznaczać stężenie moczanów w surowicy i w moczu oraz kwasu moczowego w moczu, w celu dostosowania dawki produktu leczniczego. Sposób podawania Podanie doustne. Allopurinol Aurovitas należy stosować doustnie raz na dobę, po posiłku. Tabletki należy przyjmować po posiłku, aby zwiększyć tolerancję żołądkowo-jelitową. Jeśli dobowa dawka produktu leczniczego jest większa niż 300 mg i wystąpią objawy nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego, produkt można podawać w dawkach podzielonych.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie w ostrym napadzie dny: Leczenie allopurynolem należy rozpocząć dopiero po całkowitym ustąpieniu ostrego napadu dny moczanowej, ponieważ może on wywołać kolejne napady. W początkowym okresie leczenia allopurynolem, podobnie jak w przypadku leków urykozurycznych, może wystąpić ostre dnawe zapalenie stawów. Dlatego też zaleca się profilaktyczne stosowanie odpowiedniego leku przeciwzapalnego lub kolchicyny przez co najmniej jeden miesiąc. Należy zasięgnąć odpowiednich informacji z literatury fachowej, dotyczących szczegółowych zaleceń dawkowania i środków ostrożności. Jeżeli u pacjentów otrzymujących allopurynol rozwiną się ostre napady, leczenie należy kontynuować z zastosowaniem tej samej dawki, a jednocześnie leczyć ostry napad dny poprzez zastosowanie odpowiedniego leku przeciwzapalnego. Należy natychmiast zaprzestać stosowania allopurynolu, gdy wystąpi wysypka skórna lub inne objawy nadwrażliwości.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek należy stosować mniejsze dawki. Pacjenci leczeni z powodu nadciśnienia tętniczego lub niewydolności serca, na przykład lekami moczopędnymi lub inhibitorami ACE, mogą mieć współistniejące zaburzenia czynności nerek, a allopurynol powinien być stosowany z ostrożnością w tej grupie. Bezobjawowa hiperurykemia: Bezobjawowa hiperurykemia nie jest zwykle wskazaniem do stosowania allopurynolu. Modyfikacja sposobu odżywiania i przyjmowania płynów wraz z leczeniem przyczyny podstawowej może poprawić stan pacjenta. Odkładanie się złogów ksantynowych: W stanach, w których występuje znaczne zwiększenie wytwarzania moczanów (np. w chorobach nowotworowych i podczas ich leczenia, w zespole Lescha-Nyhana) całkowite stężenie ksantyny w moczu może, w rzadkich przypadkach, zwiększyć się na tyle, by spowodować odkładanie się złogów ksantynowych w drogach moczowych.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko to można zminimalizować zapewniając właściwe nawodnienie pacjenta w celu uzyskania optymalnego rozcieńczenia moczu. Zaklinowanie moczanowych kamieni nerkowych: Ponieważ prawidłowe leczenie allopurynolem doprowadza do rozpuszczenia dużych kamieni moczanowych znajdujących się w miedniczkach nerkowych, istnieje niewielka możliwość ich zaklinowania się w moczowodzie. Podczas leczenia dny i kamicy moczowej objętość wytwarzanego moczu powinna wynosić co najmniej 2 litry na dobę, a pH moczu powinno znajdować się w zakresie 6,4-6,8. Zespół nadwrażliwości, zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN): Reakcje nadwrażliwości na allopurynol mogą przejawiać się w różnoraki sposób, w tym jako rumień grudkowo-plamkowy, zespół nadwrażliwości (znany także jako DRESS) oraz zespół Stevensa-Johnsona (SJS)/ toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN).
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje te są rozpoznaniami klinicznymi, a ich postacie kliniczne stanowią podstawę do podejmowania decyzji. W razie wystąpienia takich reakcji na dowolnym etapie trwania leczenia należy natychmiast przerwać stosowanie allopurynolu. Nie należy ponownie narażać na kontakt z lekiem pacjentów z zespołem nadwrażliwości oraz SJS/TEN. Stosowanie glikokortykosteroidów może mieć korzystny wpływ na łagodzenie skórnych reakcji nadwrażliwości. Przewlekłe zaburzenia czynności nerek: Pacjenci z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek, którzy jednocześnie stosują leki moczopędne, w szczególności tiazydy, mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości, w tym SJS/TEN związanych z allopurynolem. Konieczne jest zwiększenie czujności na wystąpienie objawów zespołu nadwrażliwości lub SJS/TEN, a pacjenta należy poinformować o konieczności natychmiastowego i trwałego przerwania leczenia po pierwszym pojawieniu się objawów (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Allel HLA-B*5801: Wykazano związek obecności allelu HLA-B*5801 z ryzykiem rozwoju zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN związanych z allopurynolem. Częstość występowania allelu HLA-B*5801 jest bardzo różna między populacjami etnicznymi: wynosi do 20% w populacji chińskiej należącej do grupy etnicznej Han, 8-15% w populacji tajskiej, około 12% w populacji koreańskiej oraz 1-2% u osób pochodzenia europejskiego oraz japońskiego. Należy rozważyć przeprowadzenie badania przesiewowego w celu wykrycia HLA-B*5801 przed rozpoczęciem leczenia allopurynolem w podgrupach pacjentów o znanej, dużej częstości występowania tego allelu. Przewlekła choroba nerek może dodatkowo zwiększać ryzyko u tych pacjentów. Jeśli nie będzie możliwe przeprowadzenie genotypowania HLA-B*5801 u pacjentów pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego, rozpoczęcie leczenia musi poprzedzać dokładna ocena korzyści i uznanie, że przeważają one nad możliwym większym ryzykiem.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zastosowanie genotypowania w innych populacjach pacjentów nie zostało określone. Jeśli wiadomo, że pacjent jest nosicielem HLA-B*5801 [dotyczy to zwłaszcza osób pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego], nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem, chyba że nie są dostępne inne opcje leczenia, a korzyści przewyższają zagrożenia. Konieczne jest wzmożone nadzorowanie objawów zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN, zaś pacjent powinien zostać poinformowany o konieczności natychmiastowego zaprzestania leczenia po wystąpieniu pierwszych objawów. Objawy SJS lub TEN mogą wystąpić nawet u pacjentów, u których wynik badania wykrywającego HLA-B*5801 był negatywny, niezależnie od ich pochodzenia etnicznego. Zaburzenia tarczycy: W długotrwałym otwartym badaniu kontynuacyjnym zaobserwowano zwiększone wartości TSH (> 5,5 µIU/ml) u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu allopurynolem (5,8%).
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas stosowania allopurynolu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy. Nietolerancja laktozy: Ten lek zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Sód: Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na każdą tabletkę, to znaczy zasadniczo „nie zawiera sodu”.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 6-merkaptopuryna i azatiopryna: Podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem dawkę 6-merkaptopuryny lub azatiopryny należy zmniejszyć do 25% zwykłej dawki. Allopurynol jest inhibitorem oksydazy ksantynowej i przeciwdziała metabolicznej inaktywacji azatiopryny i 6-merkaptopuryny. Stężenia tych produktów leczniczych w surowicy mogą osiągnąć poziom toksyczny, chyba że zmniejszy się ich dawkę. Widarabina (arabinozyd adeniny): Dostępne dane wskazują, że obecność allopurynolu wydłuża okres półtrwania widarabiny. W przypadku jednoczesnego podawania produktów leczniczych konieczna jest uważna obserwacja pacjenta w celu wykrycia objawów zwiększonego działania toksycznego. Salicylany i środki zwiększające wydalanie kwasu moczowego: Oksypurynol, który jest głównym metabolitem allopurynolu i wykazuje działanie terapeutyczne, jest wydalany przez nerki w sposób podobny do moczanów.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Interakcje
Dlatego też leki zwiększające wydalanie kwasu moczowego, takie jak probenecyd, lub salicylany w dużych dawkach mogą przyspieszyć wydalanie oksypurynolu. Może to zmniejszyć działanie terapeutyczne allopurynolu, jednakże kliniczne znaczenie tej interakcji należy ocenić indywidualnie w każdym przypadku. Chlorpropamid: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którym podaje się jednocześnie allopurynol i chlorpropamid, może wystąpić większe ryzyko przedłużenia działania hipoglikemizującego. Powodem tego jest możliwość konkurowania allopurynolu i chlorpropamidu podczas wydalania w cewkach nerkowych. Leki przeciwzakrzepowe – pochodne kumaryny: Rzadko opisywano przypadki zwiększenia działania przeciwzakrzepowego warfaryny i innych leków z grupy pochodnych kumaryny podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem. Dlatego też wszystkich pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy uważnie monitorować.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Interakcje
Fenytoina: Allopurynol może hamować utlenianie fenytoiny w wątrobie, ale kliniczne znaczenie tej reakcji nie zostało wykazane. Teofilina: Opisano hamowanie metabolizmu teofiliny. Mechanizm tej interakcji można tłumaczyć tym, że u człowieka oksydaza ksantynowa bierze udział w metabolizmie teofiliny. Należy monitorować stężenie teofiliny u pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie allopurynolem, lub gdy zwiększana jest jego dawka. Ampicylina lub amoksycylina: Obserwowano zwiększenie częstości występowania wysypek skórnych u pacjentów przyjmujących jednocześnie ampicylinę lub amoksycylinę i allopurynol, w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi obu leków jednocześnie. Nie ustalono przyczyny zaobserwowanej zależności. Jednakże zaleca się, jeżeli to tylko możliwe, stosowanie innych antybiotyków niż ampicylina lub amoksycylina u pacjentów leczonych allopurynolem. Cytostatyki: Zaburzenia składu krwi występują częściej, gdy allopurynol podaje się razem z cytostatykami (np.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Interakcje
cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, halogenki alkilowe) niż gdy te substancje czynne są podawane osobno. Dlatego należy regularnie kontrolować morfologię krwi. Cyklosporyna: Doniesienia wskazują, że stężenie cyklosporyny w osoczu może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania allopurynolu. Podczas jednoczesnego stosowania obu leków należy brać pod uwagę możliwość nasilenia toksyczności cyklosporyny. Dydanozyna: Jednoczesne stosowanie allopurynolu (w dawce 300 mg na dobę) u zdrowych ochotników oraz u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących dydanozynę powodowało podwojenie wartości Cmax w osoczu oraz AUC dydanozyny, pozostając bez wpływu na okres półtrwania w fazie eliminacji. Ogólnie nie zaleca się jednoczesnego podawania tych dwóch leków. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania allopurynolu i dydanozyny, może być konieczne zmniejszenie dawki dydanozyny, a pacjentów należy dokładnie monitorować.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Interakcje
Leki moczopędne: Odnotowano interakcję między allopurynolem i furosemidem, które powoduje zwiększenie stężenia moczanu i osoczowego stężenia oksypurynolu w surowicy. Zwiększone ryzyko nadwrażliwości zgłaszano w przypadku podawania allopurynolu z lekami moczopędnymi, zwłaszcza tiazydami, szczególnie w zaburzeniach czynności nerek. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE): Zgłaszano ryzyko reakcji nadwrażliwości związanych z podaniem allopurynolu wraz z inhibitorami ACE, głównie u pacjentów z niewydolnością nerek. Wodorotlenek glinu: Jeśli jednocześnie przyjmuje się wodorotlenek glinu, allopurynol może mieć słabsze działanie. Należy zachować odstęp co najmniej 3 godzin między przyjmowaniem obu leków.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża: Bezpieczeństwo stosowania allopurynolu podczas ciąży nie jest wystarczająco udokumentowane. Wyniki badań toksycznego wpływu na reprodukcję zwierząt nie są rozstrzygające (patrz punkt 5.3). Allopurynol można stosować w ciąży tylko wtedy, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a sama choroba niesie za sobą ryzyko dla matki lub dziecka. Karmienie piersią: Allopurynol i jego metabolit, oksypurynol, są wydzielane z mlekiem kobiet karmiących piersią. Stężenie 1,4 mg/litr allopurynolu i 53,7 mg/litr oksypurynolu zostało wykazane w mleku kobiety przyjmującej allopurynol w dawce 300 mg/dobę. Jednak nie ma danych dotyczących wpływu allopurynolu lub jego metabolitów na dziecko karmione piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie allopurynolem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, takich jak senność, zawroty głowy i ataksja u pacjentów przyjmujących allopurynol, należy zachować szczególną ostrożność do czasu upewnienia się, że allopurynol nie wpływa niekorzystnie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn oraz wykonywania innych niebezpiecznych czynności.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Brak współczesnej dokumentacji klinicznej tego produktu leczniczego, która mogłaby być wykorzystana dla oceny częstości występowania działań niepożądanych. Częstość działań niepożądanych może być różna w zależności od stosowanej dawki oraz w przypadku leczenia skojarzonego z innymi lekami. Częstości występowania przypisane do wymienionych poniżej działań niepożądanych zostały określone w przybliżeniu, dla większości z tych działań nie są dostępne odpowiednie dane pozwalające określić częstość występowania. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu leku do obrotu określono jako występujące rzadko lub bardzo rzadko. Kategorie częstości występowania określono w następujący sposób: Bardzo często (≥ 1/10); Często (≥ 1/100 do < 1/10); Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); Bardzo rzadko (< 1/10 000); Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane, związane ze stosowaniem allopurynolu, występują rzadko w populacji leczonych pacjentów i w większości przypadków mają niewielkie nasilenie. Częstość występowania działań niepożądanych zwiększa się w przypadkach współistniejącej choroby nerek i (lub) wątroby. Tabela 1 Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko Czyraczność Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko Agranulocytoza, Granulocytoza, Niedokrwistość aplastyczna, Małopłytkowość, Leukopenia, Leukocytoza, Eozynofilia, Czysta aplazja erytrocytów Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Reakcje nadwrażliwości Bardzo rzadko Limfadenopatia angioimmunoblastyczna T-komórkowa, Wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko Cukrzyca, Hiperlipidemia Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko Depresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko Śpiączka, Porażenia, Ataksja, Neuropatia obwodowa, Parestezje, Senność, Bóle głowy, Zaburzenia smaku Częstość nieznana Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Zaburzenia oka Bardzo rzadko Zaćma, Zaburzenia widzenia, Zmiany w obszarze plamki żółtej Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko Zawroty głowy Zaburzenia serca Bardzo rzadko Dławica piersiowa, Bradykardia Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Wymioty, Nudności, Biegunka Bardzo rzadko Krwawe wymioty, Biegunki tłuszczowe, Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, Zmiana częstości wypróżnień Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Rzadko Zapalenie wątroby (w tym martwica i ziarniniakowe zapalenie wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka Rzadko Zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN) Bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy, Wysypka polekowa, Łysienie, Zmiana koloru włosów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko Krwiomocz, Mocznica Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko Niepłodność u mężczyzn, Zaburzenia erekcji, Ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo rzadko Obrzęki, Ogólne złe samopoczucie, Osłabienie, Gorączka Badania Często Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Opisano przypadki przyjęcia do 22,5 g allopurynolu bez wystąpienia działań niepożądanych. U pacjenta, który przyjął 20 g allopurynolu odnotowano między innymi nudności, wymioty, biegunkę i zawroty głowy. Po zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego pacjent powrócił do zdrowia. Wchłonięcie dużych dawek allopurynolu może spowodować znaczne zmniejszenie aktywności oksydazy ksantynowej, co prawdopodobnie nie wywoła szkodliwych następstw, chyba że jednocześnie stosuje się inne leki, a zwłaszcza 6-merkaptopurynę i (lub) azatioprynę. Właściwe nawodnienie organizmu zapewnia utrzymanie optymalnej diurezy i wspomaga wydalanie allopurynolu oraz jego metabolitów. W razie konieczności można zastosować hemodializę.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki hamujące biosyntezę kwasu moczowego Kod ATC: M04AA01 Mechanizm działania: Allopurynol jest inhibitorem oksydazy ksantynowej. Allopurynol i jego główny metabolit oksypurynol zmniejszają stężenie kwasu moczowego w osoczu i moczu poprzez hamowanie oksydazy ksantynowej, enzymu katalizującego utlenianie hipoksantyny do ksantyny i ksantyny do kwasu moczowego. Poza hamowaniem katabolizmu puryn, u niektórych, choć nie u wszystkich pacjentów z hiperurykemią zmniejszeniu ulega biosynteza puryn de novo dzięki hamowaniu na drodze sprzężenia zwrotnego fosforybozylotransferazy hipoksantyno-guaninowej. Do innych metabolitów allopurynolu należą: rybozyd allopurynolu i 7-rybozyd oksypurynolu.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Allopurynol jest aktywny po podaniu doustnym i szybko się wchłania z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Badania wykrywały allopurynol we krwi po 30 do 60 minutach od podania. Szacowana biodostępność waha się od 67% do 90%. Maksymalne stężenie allopurynolu w osoczu występuje zwykle po około 1,5 h od doustnego podania allopurynolu, ale szybko się zmniejsza i po 6 godzinach jest prawie niewykrywalne. Maksymalne stężenie oksypurynolu osiągane jest zwykle po 3 do 5 godzin od doustnego podania allopurynolu i utrzymuje się dużo dłużej. Allopurynol w minimalnym stopniu wiąże się z białkami osocza i dlatego uważa się, że zmiany w wiązaniu z białkami nie zmieniają istotnie jego klirensu. Pozorna objętość dystrybucji allopurynolu wynosi około 1,6 l/kg, co wskazuje na stosunkowo intensywny wychwyt przez tkanki.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie podawano stężeń allopurynolu w tkankach u ludzi, ale prawdopodobnie allopurynol i oksypurynol będą obecne w największych stężeniach w wątrobie i w błonie śluzowej jelit, gdzie aktywność oksydazy ksantynowej jest duża. Około 20% przyjętego doustnie allopurynolu wydala się z kałem w ciągu 48-72 godzin. Eliminacja allopurynolu odbywa się głównie na drodze metabolicznej konwersji do oksypurynolu przy udziale oksydazy ksantynowej i oksydazy aldehydowej, natomiast z moczem wydala się mniej niż 10% niezmienionego leku. Okres półtrwania allopurynolu w osoczu wynosi około 1 do 2 godzin. Oksypurynol jest słabszym inhibitorem oksydazy ksantynowej niż allopurynol, ale okres półtrwania oksypurynolu w osoczu jest dużo dłuższy. Szacowane wartości u ludzi wahają się od 13 do 30 godzin. W związku z tym skuteczne hamowanie oksydazy ksantynowej utrzymuje się przez 24 h po podawaniu allopurynolu w pojedynczej dawce dobowej.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z prawidłową czynnością nerek dochodzi do stopniowej akumulacji oksypurynolu, aż stężenie oksypurynolu w osoczu osiągnie stan stacjonarny. U takich pacjentów, przyjmujących 300 mg allopurynolu na dobę, stężenie oksypurynolu w osoczu wynosi zwykle 5-10 mg/l. Oksypurynol jest wydalany w postaci niezmienionej z moczem, ale ma długi okres półtrwania w fazie eliminacji, ponieważ ulega wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach nerkowych. Opisywane wartości okresu półtrwania w fazie eliminacji wahają się od 13,6 godzin do 29 godzin. Duże rozbieżności w podanych wartościach mogą być związane z różnicami w konstrukcji badań i (lub) różnicami w klirensie kreatyniny pacjentów. Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Klirens allopurynolu i oksypurynolu jest znacznie zmniejszony u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, co prowadzi do zwiększonych stężeń w podczas długotrwałego leczenia.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, u których wartości klirensu kreatyniny wynoszą między 10 a 20 ml/min, po przedłużonym leczeniu allopurynolem w dawce 300 mg na dobę stwierdzano stężenia oksypurynolu w osoczu około 30 mg/l. Jest to w przybliżeniu stężenie, które u pacjentów z prawidłową czynnością nerek osiąga się przy dawkach allopurynolu 600 mg na dobę. U chorych z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest więc zmniejszenie dawki allopurynolu. Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku Kinetyka leku prawdopodobnie nie zmienia się pod wpływem innych czynników niż pogorszenie czynności nerek (patrz Farmakokinetyka pacjentów z zaburzeniami czynności nerek).
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Badania cytogenetyczne wskazują, że allopurynol nie indukuje aberracji chromosomalnych w ludzkich komórkach krwi in vitro w stężeniach do 100 mikrogramów/ml ani in vivo w dawkach do 600 mg/dobę podawanych średnio przez okres 40 miesięcy. W badaniach in vitro allopurynol nie powodował powstawania związków zawierających grupę nitrozową, ani też nie wpływał na transformację limfocytów. Wyniki badań biochemicznych i cytologicznych wyraźnie sugerują, że allopurynol nie wywiera ujemnego wpływu na DNA w żadnej fazie cyklu komórkowego i nie wykazuje właściwości mutagennych. Karcynogenność W badaniach na myszach i szczurach, którym allopurynol podawano przez okres do 2 lat, nie wykazano właściwości rakotwórczych allopurynolu. Teratogenność W jednym badaniu na myszach, w którym produkt leczniczy podawano dootrzewnowo w dawce 50 lub 100 mg/kg masy ciała w 10. lub 13. dniu ciąży, wystąpiły uszkodzenia płodu.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednakże w podobnym badaniu przeprowadzonym na szczurach, w którym produkt leczniczy podawano w dawce 120 mg/kg masy ciała w 12. dniu ciąży, nie zaobserwowano uszkodzeń płodów. Intensywne badania na myszach, szczurach i królikach, którym doustnie podawano duże dawki allopurynolu, odpowiednio na myszach – do 100 mg/kg/dobę, na szczurach – do 200 mg/kg/dobę, i na królikach – do 150 mg/kg/dobę w okresie od 8. do 16. dnia ciąży, nie wykazały działania teratogennego produktu leczniczego. W badaniach in vitro ślinianek płodów mysich w hodowli, przeprowadzonych w celu określenia właściwości embriotoksycznych wykazano, że w stężeniach mniejszych od stężeń toksycznych dla matki produkt leczniczy nie wywiera działania embriotoksycznego.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Powidon K-30 Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A) Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Allopurinol Aurovitas jest dostępny w przezroczystych blistrach PVC/Aluminium i białej nieprzezroczystej butelce z HDPE z zamknięciem z PP z uszczelnieniem, w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: Blistry: 20, 25, 28, 30, 50, 60, 90 i 100 tabletek. Butelki HDPE: 250 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Allopurinol Aurovitas, 100 mg, tabletki Allopurinol Aurovitas, 300 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 100 mg allopurynolu (Allopurinolum). Każda tabletka zawiera 300 mg allopurynolu (Allopurinolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Laktoza jednowodna Każda tabletka 100 mg zawiera 46,22 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 300 mg zawiera 138,65 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Allopurinol Aurovitas, 100 mg, tabletki: Białe lub prawie białe, okrągłe (średnicy 8 mm) o ściętych krawędziach tabletki niepowlekane, z wytłoczonym napisem “A” i “1” po obu stronach linii podziału na jednej stronie i gładkie po drugiej. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej rozkruszenie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Allopurinol Aurovitas, 300 mg, tabletki: Białe lub prawie białe, okrągłe (średnicy 11,5 mm) o ściętych krawędziach tabletki niepowlekane, z wytłoczonym napisem “A” i “3” po obu stronach linii podziału na jednej stronie i gładkie po drugiej. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej rozkruszenie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Leczenie wszystkich postaci hiperurykemii, których nie można kontrolować dietą, w tym hiperurykemia wtórna różnego pochodzenia i powikłania kliniczne stanów przebiegających z hiperurykemią, zwłaszcza jawna dna moczanowa, nefropatia moczanowa oraz w celu rozpuszczenia złogów i zapobiegania powstawaniu kamieni moczanowych. Leczenie nawracającej kamicy nerkowej, z kamieniami nerkowymi о mieszanym składzie wapniowo-szczawianowym, z towarzyszącą hiperurykemią w przypadku gdy próby leczenia dietą, płynami i innymi metodami okazały się nieskuteczne. Dzieci i młodzież Wtórna hiperurykemia różnego pochodzenia. Nefropatia moczanowa w przebiegu leczenia białaczki. Zaburzenia związane z dziedzicznym niedoborem enzymów, zespół Lescha-Nyhana (częściowy niedobór lub całkowity niedobór fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej) oraz niedobór fosforybozylotransferazy adeninowej.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli 2-10 mg/kg masy ciała na dobę lub 100-200 mg na dobę w stanach lekkich, 300-600 mg na dobę w stanach umiarkowanie ciężkich lub 700-900 mg na dobę w stanach ciężkich. Leczenie allopurynolem należy rozpoczynać w małej dawce, np. 100 mg/dobę, w celu zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych, a zwiększać ją jedynie, jeśli odpowiedź w postaci stężenia moczanów w surowicy jest niezadowalająca. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z osłabioną czynnością nerek. (patrz punkt Zaburzenia czynności nerek). Dzieci (poniżej 15 lat) Zalecana dawka to 10 do 20 mg/kg masy ciała na dobę, do maksymalnej dawki 400 mg na dobę podzielonej na 3 oddzielne dawki. Stosowanie produktu leczniczego u dzieci jest rzadko wskazane, z wyjątkiem chorób nowotworowych, szczególnie białaczki, i niektórych zaburzeń enzymatycznych, takich jak zespół Lescha-Nyhana.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku Ze względu na brak specyficznych danych, należy stosować najmniejszą dawkę, która zapewnia zadowalającą redukcję moczanów. Należy uwzględnić zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku zaburzeń czynności nerek (patrz także punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Allopurynol i jego metabolity wydalane są przez nerki, dlatego też zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do retencji leku i (lub) jego metabolitów. W konsekwencji prowadzi to do przedłużenia ich okresów półtrwania w osoczu. Poniższy schemat może służyć jako instrukcja do dostosowania dawki produktu u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek: Klirens kreatyniny > 20 ml/min: zwykła dawka Klirens kreatyniny 10 to 20 ml/min: 100 to 200 mg na dobę Klirens kreatyniny < 10 ml/min: 100 mg/dobę lub dłuższe odstępy między dawkami Należy poważnie rozważyć leczenie jeśli występują zaburzenia czynności nerek, rozpocząć leczenie maksymalną dawką 100 mg na dobę i zwiększyć ją tylko wtedy, gdy odpowiedź na leczenie w surowicy i (lub) moczu jest niezadowalająca.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Dawkowanie
W przypadku ciężkiej niewydolności nerek wskazane może być stosowanie dawki początkowej mniejszej niż 100 mg na dobę lub też podawanie dawki 100 mg w odstępach dłuższych niż 24 godziny. Jeśli możliwe jest monitorowanie stężenia oksypurynolu w osoczu, to dawkowanie allopurynolu należy ustalić tak, aby stężenie oksypurynolu było mniejsze niż 100 mikromol/l (15,2 mikrogram/l). Dostosowanie dawki podczas dializy nerkowej Allopurinol i jego metabolity są usuwane z organizmu podczas dializy nerkowej. Jeśli pacjent wymaga dializy dwa lub trzy razy w tygodniu, należy rozważyć następujący, alternatywny schemat dawkowania: podawanie 300-400 mg allopurinolu tuż po każdej dializie, bez podawania kolejnych dawek do czasu następnego zabiegu. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zmniejszyć dawki produktu leczniczego. Zaleca się okresowe wykonywanie testów czynnościowych wątroby w początkowym okresie leczenia.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Dawkowanie
Dawkowanie w leczeniu chorób z intensywnym obrotem moczanowym, np. w chorobach nowotworowych, w zespole Lescha-Nyhana Zaleca się wyrównanie hiperurykemii i (lub) hiperurykozurii z zastosowaniem produktu leczniczego Allopurinol Aurovitas przed rozpoczęciem leczenia cytotoksycznego. Istotne jest zapewnienie właściwego nawodnienia pacjenta w celu utrzymania optymalnej diurezy oraz alkalizacja moczu w celu zwiększenia rozpuszczalności moczanów/kwasu moczowego. Dawkowanie allopurynolu należy stosować w dawkach mieszczących się w dolnych granicach zalecanego zakresu dawkowania. W przypadku pacjentów z nefropatią moczanową lub inną patologią zaburzającą czynność nerek, należy przestrzegać zaleceń podanych w punkcie Zaburzenia czynności nerek. Powyższe zalecenia mają na celu zmniejszenie ryzyka odkładania złogów ksantyny oraz (lub) oksypurynolu, co mogłoby niekorzystnie wpłynąć na stan kliniczny pacjenta (patrz także punkty 4.5 i 4.8).
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Dawkowanie
Monitorowanie pacjentów We właściwych odstępach czasu należy oznaczać stężenie moczanów w surowicy i w moczu oraz kwasu moczowego w moczu, w celu dostosowania dawki produktu leczniczego. Sposób podawania Podanie doustne. Allopurinol Aurovitas należy stosować doustnie raz na dobę, po posiłku. Tabletki należy przyjmować po posiłku, aby zwiększyć tolerancję żołądkowo-jelitową. Jeśli dobowa dawka produktu leczniczego jest większa niż 300 mg i wystąpią objawy nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego, produkt można podawać w dawkach podzielonych.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie w ostrym napadzie dny: Leczenie allopurynolem należy rozpocząć dopiero po całkowitym ustąpieniu ostrego napadu dny moczanowej, ponieważ może on wywołać kolejne napady. W początkowym okresie leczenia allopurynolem, podobnie jak w przypadku leków urykozurycznych, może wystąpić ostre dnawe zapalenie stawów. Dlatego też zaleca się profilaktyczne stosowanie odpowiedniego leku przeciwzapalnego lub kolchicyny przez co najmniej jeden miesiąc. Należy zasięgnąć odpowiednich informacji z literatury fachowej, dotyczących szczegółowych zaleceń dawkowania i środków ostrożności. Jeżeli u pacjentów otrzymujących allopurynol rozwiną się ostre napady, leczenie należy kontynuować z zastosowaniem tej samej dawki, a jednocześnie leczyć ostry napad dny poprzez zastosowanie odpowiedniego leku przeciwzapalnego. Należy natychmiast zaprzestać stosowania allopurynolu, gdy wystąpi wysypka skórna lub inne objawy nadwrażliwości.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek należy stosować mniejsze dawki. Pacjenci leczeni z powodu nadciśnienia tętniczego lub niewydolności serca, na przykład lekami moczopędnymi lub inhibitorami ACE, mogą mieć współistniejące zaburzenia czynności nerek, a allopurynol powinien być stosowany z ostrożnością w tej grupie. Bezobjawowa hiperurykemia: Bezobjawowa hiperurykemia nie jest zwykle wskazaniem do stosowania allopurynolu. Modyfikacja sposobu odżywiania i przyjmowania płynów wraz z leczeniem przyczyny podstawowej może poprawić stan pacjenta. Odkładanie się złogów ksantynowych: W stanach, w których występuje znaczne zwiększenie wytwarzania moczanów (np. w chorobach nowotworowych i podczas ich leczenia, w zespole Lescha-Nyhana) całkowite stężenie ksantyny w moczu może, w rzadkich przypadkach, zwiększyć się na tyle, by spowodować odkładanie się złogów ksantynowych w drogach moczowych.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko to można zminimalizować zapewniając właściwe nawodnienie pacjenta w celu uzyskania optymalnego rozcieńczenia moczu. Zaklinowanie moczanowych kamieni nerkowych: Ponieważ prawidłowe leczenie allopurynolem doprowadza do rozpuszczenia dużych kamieni moczanowych znajdujących się w miedniczkach nerkowych, istnieje niewielka możliwość ich zaklinowania się w moczowodzie. Podczas leczenia dny i kamicy moczowej objętość wytwarzanego moczu powinna wynosić co najmniej 2 litry na dobę, a pH moczu powinno znajdować się w zakresie 6,4-6,8. Zespół nadwrażliwości, zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN): Reakcje nadwrażliwości na allopurynol mogą przejawiać się w różnoraki sposób, w tym jako rumień grudkowo-plamkowy, zespół nadwrażliwości (znany także jako DRESS) oraz zespół Stevensa-Johnsona (SJS)/ toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN).
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje te są rozpoznaniami klinicznymi, a ich postacie kliniczne stanowią podstawę do podejmowania decyzji. W razie wystąpienia takich reakcji na dowolnym etapie trwania leczenia należy natychmiast przerwać stosowanie allopurynolu. Nie należy ponownie narażać na kontakt z lekiem pacjentów z zespołem nadwrażliwości oraz SJS/TEN. Stosowanie glikokortykosteroidów może mieć korzystny wpływ na łagodzenie skórnych reakcji nadwrażliwości. Przewlekłe zaburzenia czynności nerek: Pacjenci z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek, którzy jednocześnie stosują leki moczopędne, w szczególności tiazydy, mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości, w tym SJS/TEN związanych z allopurynolem. Konieczne jest zwiększenie czujności na wystąpienie objawów zespołu nadwrażliwości lub SJS/TEN, a pacjenta należy poinformować o konieczności natychmiastowego i trwałego przerwania leczenia po pierwszym pojawieniu się objawów (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Allel HLA-B*5801: Wykazano związek obecności allelu HLA-B*5801 z ryzykiem rozwoju zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN związanych z allopurynolem. Częstość występowania allelu HLA-B*5801 jest bardzo różna między populacjami etnicznymi: wynosi do 20% w populacji chińskiej należącej do grupy etnicznej Han, 8-15% w populacji tajskiej, około 12% w populacji koreańskiej oraz 1-2% u osób pochodzenia europejskiego oraz japońskiego. Należy rozważyć przeprowadzenie badania przesiewowego w celu wykrycia HLA-B*5801 przed rozpoczęciem leczenia allopurynolem w podgrupach pacjentów o znanej, dużej częstości występowania tego allelu. Przewlekła choroba nerek może dodatkowo zwiększać ryzyko u tych pacjentów. Jeśli nie będzie możliwe przeprowadzenie genotypowania HLA-B*5801 u pacjentów pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego, rozpoczęcie leczenia musi poprzedzać dokładna ocena korzyści i uznanie, że przeważają one nad możliwym większym ryzykiem.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zastosowanie genotypowania w innych populacjach pacjentów nie zostało określone. Jeśli wiadomo, że pacjent jest nosicielem HLA-B*5801 [dotyczy to zwłaszcza osób pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego], nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem, chyba że nie są dostępne inne opcje leczenia, a korzyści przewyższają zagrożenia. Konieczne jest wzmożone nadzorowanie objawów zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN, zaś pacjent powinien zostać poinformowany o konieczności natychmiastowego zaprzestania leczenia po wystąpieniu pierwszych objawów. Objawy SJS lub TEN mogą wystąpić nawet u pacjentów, u których wynik badania wykrywającego HLA-B*5801 był negatywny, niezależnie od ich pochodzenia etnicznego. Zaburzenia tarczycy: W długotrwałym otwartym badaniu kontynuacyjnym zaobserwowano zwiększone wartości TSH (> 5,5 µIU/ml) u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu allopurynolem (5,8%).
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas stosowania allopurynolu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy. Nietolerancja laktozy: Ten lek zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Sód: Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na każdą tabletkę, to znaczy zasadniczo „nie zawiera sodu”.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 6-merkaptopuryna i azatiopryna: Podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem dawkę 6-merkaptopuryny lub azatiopryny należy zmniejszyć do 25% zwykłej dawki. Allopurynol jest inhibitorem oksydazy ksantynowej i przeciwdziała metabolicznej inaktywacji azatiopryny i 6-merkaptopuryny. Stężenia tych produktów leczniczych w surowicy mogą osiągnąć poziom toksyczny, chyba że zmniejszy się ich dawkę. Widarabina (arabinozyd adeniny): Dostępne dane wskazują, że obecność allopurynolu wydłuża okres półtrwania widarabiny. W przypadku jednoczesnego podawania produktów leczniczych konieczna jest uważna obserwacja pacjenta w celu wykrycia objawów zwiększonego działania toksycznego. Salicylany i środki zwiększające wydalanie kwasu moczowego: Oksypurynol, który jest głównym metabolitem allopurynolu i wykazuje działanie terapeutyczne, jest wydalany przez nerki w sposób podobny do moczanów.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Interakcje
Dlatego też leki zwiększające wydalanie kwasu moczowego, takie jak probenecyd, lub salicylany w dużych dawkach mogą przyspieszyć wydalanie oksypurynolu. Może to zmniejszyć działanie terapeutyczne allopurynolu, jednakże kliniczne znaczenie tej interakcji należy ocenić indywidualnie w każdym przypadku. Chlorpropamid: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którym podaje się jednocześnie allopurynol i chlorpropamid, może wystąpić większe ryzyko przedłużenia działania hipoglikemizującego. Powodem tego jest możliwość konkurowania allopurynolu i chlorpropamidu podczas wydalania w cewkach nerkowych. Leki przeciwzakrzepowe – pochodne kumaryny: Rzadko opisywano przypadki zwiększenia działania przeciwzakrzepowego warfaryny i innych leków z grupy pochodnych kumaryny podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem. Dlatego też wszystkich pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy uważnie monitorować.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Interakcje
Fenytoina: Allopurynol może hamować utlenianie fenytoiny w wątrobie, ale kliniczne znaczenie tej reakcji nie zostało wykazane. Teofilina: Opisano hamowanie metabolizmu teofiliny. Mechanizm tej interakcji można tłumaczyć tym, że u człowieka oksydaza ksantynowa bierze udział w metabolizmie teofiliny. Należy monitorować stężenie teofiliny u pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie allopurynolem, lub gdy zwiększana jest jego dawka. Ampicylina lub amoksycylina: Obserwowano zwiększenie częstości występowania wysypek skórnych u pacjentów przyjmujących jednocześnie ampicylinę lub amoksycylinę i allopurynol, w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi obu leków jednocześnie. Nie ustalono przyczyny zaobserwowanej zależności. Jednakże zaleca się, jeżeli to tylko możliwe, stosowanie innych antybiotyków niż ampicylina lub amoksycylina u pacjentów leczonych allopurynolem. Cytostatyki: Zaburzenia składu krwi występują częściej, gdy allopurynol podaje się razem z cytostatykami (np.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Interakcje
cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, halogenki alkilowe) niż gdy te substancje czynne są podawane osobno. Dlatego należy regularnie kontrolować morfologię krwi. Cyklosporyna: Doniesienia wskazują, że stężenie cyklosporyny w osoczu może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania allopurynolu. Podczas jednoczesnego stosowania obu leków należy brać pod uwagę możliwość nasilenia toksyczności cyklosporyny. Dydanozyna: Jednoczesne stosowanie allopurynolu (w dawce 300 mg na dobę) u zdrowych ochotników oraz u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących dydanozynę powodowało podwojenie wartości Cmax w osoczu oraz AUC dydanozyny, pozostając bez wpływu na okres półtrwania w fazie eliminacji. Ogólnie nie zaleca się jednoczesnego podawania tych dwóch leków. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania allopurynolu i dydanozyny, może być konieczne zmniejszenie dawki dydanozyny, a pacjentów należy dokładnie monitorować.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Interakcje
Leki moczopędne: Odnotowano interakcję między allopurynolem i furosemidem, które powoduje zwiększenie stężenia moczanu i osoczowego stężenia oksypurynolu w surowicy. Zwiększone ryzyko nadwrażliwości zgłaszano w przypadku podawania allopurynolu z lekami moczopędnymi, zwłaszcza tiazydami, szczególnie w zaburzeniach czynności nerek. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE): Zgłaszano ryzyko reakcji nadwrażliwości związanych z podaniem allopurynolu wraz z inhibitorami ACE, głównie u pacjentów z niewydolnością nerek. Wodorotlenek glinu: Jeśli jednocześnie przyjmuje się wodorotlenek glinu, allopurynol może mieć słabsze działanie. Należy zachować odstęp co najmniej 3 godzin między przyjmowaniem obu leków.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża: Bezpieczeństwo stosowania allopurynolu podczas ciąży nie jest wystarczająco udokumentowane. Wyniki badań toksycznego wpływu na reprodukcję zwierząt nie są rozstrzygające (patrz punkt 5.3). Allopurynol można stosować w ciąży tylko wtedy, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a sama choroba niesie za sobą ryzyko dla matki lub dziecka. Karmienie piersią: Allopurynol i jego metabolit, oksypurynol, są wydzielane z mlekiem kobiet karmiących piersią. Stężenie 1,4 mg/litr allopurynolu i 53,7 mg/litr oksypurynolu zostało wykazane w mleku kobiety przyjmującej allopurynol w dawce 300 mg/dobę. Jednak nie ma danych dotyczących wpływu allopurynolu lub jego metabolitów na dziecko karmione piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie allopurynolem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, takich jak senność, zawroty głowy i ataksja u pacjentów przyjmujących allopurynol, należy zachować szczególną ostrożność do czasu upewnienia się, że allopurynol nie wpływa niekorzystnie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn oraz wykonywania innych niebezpiecznych czynności.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Brak współczesnej dokumentacji klinicznej tego produktu leczniczego, która mogłaby być wykorzystana dla oceny częstości występowania działań niepożądanych. Częstość działań niepożądanych może być różna w zależności od stosowanej dawki oraz w przypadku leczenia skojarzonego z innymi lekami. Częstości występowania przypisane do wymienionych poniżej działań niepożądanych zostały określone w przybliżeniu, dla większości z tych działań nie są dostępne odpowiednie dane pozwalające określić częstość występowania. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu leku do obrotu określono jako występujące rzadko lub bardzo rzadko. Kategorie częstości występowania określono w następujący sposób: Bardzo często (≥ 1/10); Często (≥ 1/100 do < 1/10); Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); Bardzo rzadko (< 1/10 000); Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane, związane ze stosowaniem allopurynolu, występują rzadko w populacji leczonych pacjentów i w większości przypadków mają niewielkie nasilenie. Częstość występowania działań niepożądanych zwiększa się w przypadkach współistniejącej choroby nerek i (lub) wątroby. Tabela 1 Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko Czyraczność Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko Agranulocytoza, Granulocytoza, Niedokrwistość aplastyczna, Małopłytkowość, Leukopenia, Leukocytoza, Eozynofilia, Czysta aplazja erytrocytów Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Reakcje nadwrażliwości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko Cukrzyca, Hiperlipidemia Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko Depresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko Śpiączka, Porażenia, Ataksja, Neuropatia obwodowa, Parestezje, Senność, Bóle głowy, Zaburzenia smaku Zaburzenia oka Bardzo rzadko Zaćma, Zaburzenia widzenia, Zmiany w obszarze plamki żółtej Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko Zawroty głowy Zaburzenia serca Bardzo rzadko Dławica piersiowa, Bradykardia Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Wymioty, Nudności, Biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko Krwiomocz, Mocznica Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko Niepłodność u mężczyzn, Zaburzenia erekcji, Ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo rzadko Obrzęki, Ogólne złe samopoczucie, Osłabienie, Gorączka Badania Często Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Opisano przypadki przyjęcia do 22,5 g allopurynolu bez wystąpienia działań niepożądanych. U pacjenta, który przyjął 20 g allopurynolu odnotowano między innymi nudności, wymioty, biegunkę i zawroty głowy. Po zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego pacjent powrócił do zdrowia. Wchłonięcie dużych dawek allopurynolu może spowodować znaczne zmniejszenie aktywności oksydazy ksantynowej, co prawdopodobnie nie wywoła szkodliwych następstw, chyba że jednocześnie stosuje się inne leki, a zwłaszcza 6-merkaptopurynę i (lub) azatioprynę. Właściwe nawodnienie organizmu zapewnia utrzymanie optymalnej diurezy i wspomaga wydalanie allopurynolu oraz jego metabolitów. W razie konieczności można zastosować hemodializę.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki hamujące biosyntezę kwasu moczowego Kod ATC: M04AA01 Mechanizm działania: Allopurynol jest inhibitorem oksydazy ksantynowej. Allopurynol i jego główny metabolit oksypurynol zmniejszają stężenie kwasu moczowego w osoczu i moczu poprzez hamowanie oksydazy ksantynowej, enzymu katalizującego utlenianie hipoksantyny do ksantyny i ksantyny do kwasu moczowego. Poza hamowaniem katabolizmu puryn, u niektórych, choć nie u wszystkich pacjentów z hiperurykemią zmniejszeniu ulega biosynteza puryn de novo dzięki hamowaniu na drodze sprzężenia zwrotnego fosforybozylotransferazy hipoksantyno-guaninowej. Do innych metabolitów allopurynolu należą: rybozyd allopurynolu i 7-rybozyd oksypurynolu.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Allopurynol jest aktywny po podaniu doustnym i szybko się wchłania z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Badania wykrywały allopurynol we krwi po 30 do 60 minutach od podania. Szacowana biodostępność waha się od 67% do 90%. Maksymalne stężenie allopurynolu w osoczu występuje zwykle po około 1,5 h od doustnego podania allopurynolu, ale szybko się zmniejsza i po 6 godzinach jest prawie niewykrywalne. Maksymalne stężenie oksypurynolu osiągane jest zwykle po 3 do 5 godzin od doustnego podania allopurynolu i utrzymuje się dużo dłużej. Allopurynol w minimalnym stopniu wiąże się z białkami osocza i dlatego uważa się, że zmiany w wiązaniu z białkami nie zmieniają istotnie jego klirensu. Pozorna objętość dystrybucji allopurynolu wynosi około 1,6 l/kg, co wskazuje na stosunkowo intensywny wychwyt przez tkanki.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie podawano stężeń allopurynolu w tkankach u ludzi, ale prawdopodobnie allopurynol i oksypurynol będą obecne w największych stężeniach w wątrobie i w błonie śluzowej jelit, gdzie aktywność oksydazy ksantynowej jest duża. Około 20% przyjętego doustnie allopurynolu wydala się z kałem w ciągu 48-72 godzin. Eliminacja allopurynolu odbywa się głównie na drodze metabolicznej konwersji do oksypurynolu przy udziale oksydazy ksantynowej i oksydazy aldehydowej, natomiast z moczem wydala się mniej niż 10% niezmienionego leku. Okres półtrwania allopurynolu w osoczu wynosi około 1 do 2 godzin. Oksypurynol jest słabszym inhibitorem oksydazy ksantynowej niż allopurynol, ale okres półtrwania oksypurynolu w osoczu jest dużo dłuższy. Szacowane wartości u ludzi wahają się od 13 do 30 godzin. W związku z tym skuteczne hamowanie oksydazy ksantynowej utrzymuje się przez 24 h po podawaniu allopurynolu w pojedynczej dawce dobowej.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z prawidłową czynnością nerek dochodzi do stopniowej akumulacji oksypurynolu, aż stężenie oksypurynolu w osoczu osiągnie stan stacjonarny. U takich pacjentów, przyjmujących 300 mg allopurynolu na dobę, stężenie oksypurynolu w osoczu wynosi zwykle 5-10 mg/l. Oksypurynol jest wydalany w postaci niezmienionej z moczem, ale ma długi okres półtrwania w fazie eliminacji, ponieważ ulega wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach nerkowych. Opisywane wartości okresu półtrwania w fazie eliminacji wahają się od 13,6 godzin do 29 godzin. Duże rozbieżności w podanych wartościach mogą być związane z różnicami w konstrukcji badań i (lub) różnicami w klirensie kreatyniny pacjentów. Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Klirens allopurynolu i oksypurynolu jest znacznie zmniejszony u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, co prowadzi do zwiększonych stężeń w podczas długotrwałego leczenia.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, u których wartości klirensu kreatyniny wynoszą między 10 a 20 ml/min, po przedłużonym leczeniu allopurynolem w dawce 300 mg na dobę stwierdzano stężenia oksypurynolu w osoczu około 30 mg/l. Jest to w przybliżeniu stężenie, które u pacjentów z prawidłową czynnością nerek osiąga się przy dawkach allopurynolu 600 mg na dobę. U chorych z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest więc zmniejszenie dawki allopurynolu. Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku Kinetyka leku prawdopodobnie nie zmienia się pod wpływem innych czynników niż pogorszenie czynności nerek (patrz Farmakokinetyka pacjentów z zaburzeniami czynności nerek).
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Badania cytogenetyczne wskazują, że allopurynol nie indukuje aberracji chromosomalnych w ludzkich komórkach krwi in vitro w stężeniach do 100 mikrogramów/ml ani in vivo w dawkach do 600 mg/dobę podawanych średnio przez okres 40 miesięcy. W badaniach in vitro allopurynol nie powodował powstawania związków zawierających grupę nitrozową, ani też nie wpływał na transformację limfocytów. Wyniki badań biochemicznych i cytologicznych wyraźnie sugerują, że allopurynol nie wywiera ujemnego wpływu na DNA w żadnej fazie cyklu komórkowego i nie wykazuje właściwości mutagennych. Karcynogenność W badaniach na myszach i szczurach, którym allopurynol podawano przez okres do 2 lat, nie wykazano właściwości rakotwórczych allopurynolu. Teratogenność W jednym badaniu na myszach, w którym produkt leczniczy podawano dootrzewnowo w dawce 50 lub 100 mg/kg masy ciała w 10. lub 13. dniu ciąży, wystąpiły uszkodzenia płodu.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednakże w podobnym badaniu przeprowadzonym na szczurach, w którym produkt leczniczy podawano w dawce 120 mg/kg masy ciała w 12. dniu ciąży, nie zaobserwowano uszkodzeń płodów. Intensywne badania na myszach, szczurach i królikach, którym doustnie podawano duże dawki allopurynolu, odpowiednio na myszach – do 100 mg/kg/dobę, na szczurach – do 200 mg/kg/dobę, i na królikach – do 150 mg/kg/dobę w okresie od 8. do 16. dnia ciąży, nie wykazały działania teratogennego produktu leczniczego. W badaniach in vitro ślinianek płodów mysich w hodowli, przeprowadzonych w celu określenia właściwości embriotoksycznych wykazano, że w stężeniach mniejszych od stężeń toksycznych dla matki produkt leczniczy nie wywiera działania embriotoksycznego.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Dane farmaceutyczne
6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Powidon K-30 Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A) Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Allopurinol Aurovitas jest dostępny w przezroczystych blistrach PVC/Aluminium i białej nieprzezroczystej butelce z HDPE z zamknięciem z PP z uszczelnieniem, w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: Blistry: 20, 25, 28, 30, 50, 60, 90 i 100 tabletek. Butelki HDPE: 250 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Allopurinol Aurovitas, tabletki, 300 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Allospes, 100 mg, tabletki Allospes, 300 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 100 mg allopurynolu. Każda tabletka zawiera 300 mg allopurynolu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka 100 mg zawiera 33 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 300 mg zawiera 99 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki 100 mg: biała lub prawie biała, okrągła, obustronnie wypukła, niepowlekana tabletka z napisem “AW” z jednej strony i gładka z drugiej strony, o średnicy ok. 8,0 mm. Tabletki 300 mg: biała lub prawie biała, okrągła, obustronnie wypukła ze ściętymi krawędziami, niepowlekana tabletka z napisem “AX” z jednej strony i gładka z drugiej strony, o średnicy ok. 11,2 mm.
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Allospes jest wskazany do stosowania w celu zmniejszenia wytwarzania moczanów lub kwasu moczowego w chorobach, w których ich odkładanie już nastąpiło (np. dnawe zapalenie stawów, guzki dnawe, kamica nerkowa) lub w stanach klinicznych, w których istnieje takie ryzyko (np. leczenie nowotworów potencjalnie prowadzące do ostrej nefropatii moczanowej). Główne stany kliniczne, w których może nastąpić odkładanie moczanów/kwasu moczowego to: dna samoistna; kamica moczanowa; ostra nefropatia moczanowa; choroby nowotworowe i zespoły mieloproliferacyjne z szybkim obrotem komórkowym, w których zwiększone stężenie moczanów występuje samoistnie lub wywołane jest leczeniem cytotoksycznym; zaburzenia czynności niektórych enzymów, prowadzące do nadprodukcji moczanów, np.: fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (np. zespół Lesch-Nyhana); glukozo-6-fosfatazy (np.
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Wskazania do stosowania
choroba spichrzeniowa glikogenu); syntetazy fosforybozylopirofosforanowej; amidotransferazy fosforybozylopirofosforanowej; fosforybozylotransferazy adeninowej. Produkt leczniczy Allospes jest wskazany w leczeniu kamicy nerkowej z 2,8-dihydroksyadeninowymi (2,8-DHA) kamieniami nerkowymi, powstałymi w wyniku zmniejszonej aktywności fosforybozylotransferazy adeninowej. Produkt leczniczy Allospes jest wskazany w leczeniu nawracającej kamicy nerkowej, z kamieniami nerkowymi o mieszanym składzie wapniowo-szczawianowym, z towarzyszącą hiperurykozurią, w przypadku gdy próby leczenia dietą, płynami i innymi sposobami okazały się nieskuteczne. Dzieci i młodzież: Wtórna hiperurykemia różnego pochodzenia. Nefropatia moczanowa w przebiegu leczenia białaczki. Zaburzenia związane z dziedzicznym niedoborem enzymów, zespół Lescha-Nyhana (częściowy niedobór lub całkowity brak fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej) oraz niedobór fosforybozylotransferazy adeninowej.
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Podawanie produktu leczniczego Allospes należy rozpocząć od stosowania małej dawki, np. 100 mg na dobę, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Początkową dawkę należy zwiększać tylko wtedy, gdy wpływ stosowanej dawki na stężenie moczanów w surowicy nie jest zadowalający. Szczególnie ostrożnie należy postępować w przypadku pacjentów z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2 Zaburzenia czynności nerek). Zaleca się następujące schematy dawkowania: 100 mg do 200 mg na dobę w stanach lekkich; 300 mg do 600 mg na dobę w stanach umiarkowanie ciężkich; 700 mg do 900 mg na dobę w stanach ciężkich. W celu zmniejszenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, dawki większe niż 300 mg należy podawać w dawkach podzielonych nieprzekraczając 300 mg w dowolnym momencie.
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
Jeśli konieczne jest obliczenie dawki na kilogram masy ciała, należy stosować następujący zakres dawek: 2 do 10 mg/kg masy ciała na dobę. Monitorowanie pacjentów We właściwych odstępach czasu należy oznaczać stężenie moczanów w surowicy i w moczu oraz kwasu moczowego w moczu, w celu dostosowania dawki. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ze względu na brak danych, dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku, należy stosować najmniejsze dawki, które spowodują uzyskanie zadowalającego zmniejszenia stężenia moczanów. Należy zwracać szczególną uwagę na wskazówki zawarte w punkcie 4.2 Zaburzenia czynności nerek oraz w punkcie 4.4. Zaburzenia czynności nerek Allopurynol i jego metabolity wydalane są przez nerki, dlatego też zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do retencji produktu leczniczego i (lub) jego metabolitów, a w konsekwencji do wydłużenia ich okresów półtrwania w osoczu.
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
Poniższy schemat może służyć jako wskazówka do dostosowania dawki u dorosłych: Klirens kreatyniny (wartość prawidłowa od 60 do 120 ml/min) Dawkowanie przy zaburzonej czynności nerek > 20 ml/min: zwykła dawka od 10 do 20 ml/min: od 100 do 200 mg na dobę < 10 ml/min: 100 mg/dobę lub dłuższe odstępy między dawkami Jeśli możliwe jest monitorowanie stężenia oksypurynolu w osoczu, to dawkowanie allopurynolu należy ustalić tak, aby stężenie oksypurynolu w osoczu było mniejsze niż 100 mikromol/l (15,2 mg/l). Allopurynol i jego metabolity są usuwane z organizmu podczas dializy nerkowej. Jeśli pacjent wymaga dializy dwa lub trzy razy w tygodniu, należy rozważyć następujący, alternatywny schemat dawkowania: podawanie 300-400 mg allopurynolu bezpośrednio po każdej dializie, bez podawania kolejnych dawek do czasu następnego zabiegu. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zmniejszyć stosowane dawki produktu leczniczego.
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
Zaleca się okresowe wykonywanie testów czynnościowych wątroby we wstępnym okresie leczenia. Leczenie chorób z intensywnym obrotem moczanowym, np. w chorobach nowotworowych, w zespole Lescha-Nyhana Dawkowanie allopurynolu należy stosować w dawkach mieszczących się w dolnych granicach zalecanego zakresu dawkowania. W przypadku pacjentów z nefropatią moczanową lub inną patologią zaburzającą czynność nerek, należy przestrzegać zaleceń podanych w punkcie 4.2 Zaburzenia czynności nerek. Powyższe zalecenia mają na celu zmniejszenie ryzyka odkładania złogów ksantyny i (lub) oksypurynolu, co mogłoby niekorzystnie wpłynąć na stan kliniczny pacjenta. Patrz także punkty 4.5 i 4.8. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież w wieku poniżej 15 lat: 10 do 20 mg/kg masy ciała na dobę, do maksymalnej dawki 400 mg na dobę w trzech dawkach podzielonych.
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
Stosowanie produktu leczniczego u dzieci jest rzadko wskazane, z wyjątkiem chorób nowotworowych (szczególnie białaczki) i niektórych zaburzeń enzymatycznych, takich jak zespół Lescha-Nyhana. Sposób podawania Produkt leczniczy Allospes jest przeznaczony do stosowania doustnego. Tabletki zaleca się stosować doustnie po posiłku, aby zwiększyć tolerancję ze strony przewodu pokarmowego. Jeśli dobowa dawka jest większa niż 300 mg, produkt leczniczy można podawać w dawkach podzielonych (patrz dawkowanie).
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zespół nadwrażliwości, zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) Reakcje nadwrażliwości na allopurynol mogą przejawiać się w różnoraki sposób, w tym jako osutka grudkowo-plamista, zespół nadwrażliwości (znany także jako DRESS) oraz zespół Stevensa-Johnsona (SJS)/ toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN). Reakcje te są rozpoznaniami klinicznymi, a ich postacie kliniczne stanowią podstawę do podejmowania decyzji. W razie wystąpienia takich reakcji na dowolnym etapie trwania leczenia należy natychmiast przerwać stosowanie allopurynolu. Nie należy ponownie narażać na kontakt z lekiem pacjentów z zespołem nadwrażliwości oraz SJS/TEN. Stosowanie glikokortykosteroidów może mieć korzystny wpływ na łagodzenie skórnych reakcji nadwrażliwości. (Patrz punkt 4.8 Działania niepożądane – zaburzenia układu immunologicznego i zaburzenia skóry i tkanki podskórnej).
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Allel HLA-B*5801 Wykazano związek obecności allelu HLA-B*5801 z ryzykiem rozwoju zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN związanych z allopurynolem. Częstość występowania allelu HLA-B*5801 jest bardzo różna między populacjami etnicznymi: wynosi do 20% w populacji chińskiej należącej do grupy etnicznej Han, 8-15% w populacji tajskiej, około 12% w populacji koreańskiej oraz 1-2% u osób pochodzenia europejskiego oraz japońskiego. Należy rozważyć przeprowadzenie badania przesiewowego w celu wykrycia HLA-B*5801 przed rozpoczęciem leczenia allopurynolem w podgrupach pacjentów o znanej, dużej częstości występowania tego allelu. Przewlekła choroba nerek może dodatkowo zwiększać ryzyko u tych pacjentów. Jeśli nie będzie możliwe przeprowadzenie genotypowania HLA-B*5801 u pacjentów pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego, rozpoczęcie leczenia musi poprzedzać dokładna ocena korzyści i uznanie, że przeważają one nad możliwym większym ryzykiem.
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zastosowanie genotypowania w innych populacjach pacjentów nie zostało określone. Jeśli wiadomo, że pacjent jest nosicielem HLA-B*5801 [dotyczy to zwłaszcza osób pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego], nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem, chyba że nie są dostępne inne opcje leczenia, a korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem. Należy szczególnie uważnie obserwować, czy nie występują objawy DRESS albo SJS lub TEN, a pacjenta należy poinformować o konieczności natychmiastowego zaprzestania leczenia w chwili wystąpienia pierwszych objawów. Objawy SJS lub TEN mogą wystąpić nawet u pacjentów, u których wynik badania wykrywającego HLA-B*5801 był negatywny, niezależnie od ich pochodzenia etnicznego. Zaburzenia czynności wątroby lub nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy stosować mniejsze dawki produktu leczniczego. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub niewydolnością serca, leczonych np.
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
diuretykami czy inhibitorami konwertazy angiotensyny, mogą wystąpić jednocześnie zaburzenia czynności nerek. Dlatego należy zachować ostrożność stosując allopurynol w tej grupie pacjentów. Zaleca się wyrównanie hiperurykemii i (lub) hiperurykozurii z zastosowaniem produktu leczniczego Allospes przed rozpoczęciem leczenia cytotoksycznego. Istotne jest zapewnienie właściwego nawodnienia pacjenta w celu utrzymania optymalnej diurezy oraz alkalizacja moczu w celu zwiększenia rozpuszczalności moczanów lub kwasu moczowego. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych jednocześnie lekami moczopędnymi (w szczególności diuretykami tiazydowymi) może wystąpić zwiększone ryzyko rozwoju ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym SJS i (lub) TEN związanych ze stosowaniem allopurynolu. Bezobjawowa hiperurykemia Ogólnie uważa się, że bezobjawowa hiperurykemia nie jest wskazaniem do stosowania allopurynolu i może być wyrównana przez podawanie płynów, zastosowanie odpowiedniej diety oraz leczenie jej przyczyny.
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Ostry napad dny Nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem przed całkowitym ustąpieniem ostrego napadu dny, ponieważ może to wywołać kolejne napady. W początkowym okresie leczenia allopurynolem, podobnie jak w przypadku leków moczopędnych, może wystąpić ostre dnawe zapalenie stawów. Dlatego też, zaleca się profilaktyczne stosowanie odpowiedniego leku przeciwzapalnego lub kolchicyny przez co najmniej jeden miesiąc. Należy zasięgnąć odpowiednich informacji z literatury fachowej, dotyczących szczegółowych zaleceń dawkowania oraz środków ostrożności i ostrzeżeń. Jeśli u pacjenta przyjmującego allopurynol wystąpi ostry napad dny, należy kontynuować leczenie allopurynolem nie zmieniając dawki produktu leczniczego i jednocześnie podawać odpowiedni lek przeciwzapalny. Odkładanie się złogów ksantynowych W stanach, w których występuje znaczne zwiększenie wytwarzania moczanów (np.
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
w chorobach nowotworowych i podczas ich leczenia, w zespole Lescha-Nyhana) całkowite stężenie ksantyny w moczu może, w rzadkich przypadkach, zwiększyć się na tyle, by spowodować odkładanie się złogów ksantynowych w drogach moczowych. Ryzyko to można zminimalizować zapewniając właściwe nawodnienie pacjenta w celu uzyskania optymalnego rozcieńczenia moczu. Zaklinowanie moczanowych kamieni nerkowych Ponieważ prawidłowe leczenie allopurynolem doprowadza do rozpuszczenia dużych kamieni moczanowych znajdujących się w miedniczkach nerkowych, istnieje niewielka możliwość ich zaklinowania się w moczowodzie. Zaburzenia tarczycy W długotrwałym otwartym badaniu kontynuacyjnym zaobserwowano zwiększone wartości TSH (>5,5 µIU/ml) u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu allopurynolem (5,8%). Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Allospes u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy.
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Laktoza Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 6-merkaptopuryna i azatiopryna Azatiopryna jest metabolizowana do 6-merkaptopuryny, którą inaktywuje oksydaza ksantynowa. Zahamowanie oksydazy ksantynowej przez allopurynol powoduje wydłużenie czasu działania 6-merkaptopuryny i azatiopryny. Dlatego też, podczas stosowania tych związków jednocześnie z allopurynolem, należy przyjmować tylko ¼ zwykle stosowanej dawki 6-merkaptopuryny lub azatiopryny. Widarabina (arabinozyd adeniny) Dostępne dane wskazują, że obecność allopurynolu wydłuża okres półtrwania widarabiny w osoczu. W przypadku jednoczesnego podawania tych dwóch produktów leczniczych konieczna jest uważna obserwacja pacjenta w celu wykrycia objawów zwiększonego działania toksycznego. Salicylany i leki zwiększające wydalanie kwasu moczowego Oksypurynol, który jest metabolitem allopurynolu i wykazuje działanie terapeutyczne, jest wydalany przez nerki w sposób podobny do moczanów.
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Interakcje
Dlatego też, produkty lecznicze zwiększające wydalanie kwasu moczowego, takie jak probenecyd, lub salicylany w dużych dawkach mogą przyspieszyć wydalanie oksypurynolu. Może to zmniejszyć skuteczność allopurynolu, jednakże kliniczne znaczenie tej interakcji należy ocenić indywidualnie w każdym przypadku. Chlorpropamid U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którym podaje się jednocześnie allopurynol i chlorpropamid, może wystąpić większe ryzyko przedłużenia działania hipoglikemizującego. Powodem tego jest możliwość konkurowania allopurynolu i chlorpropamidu podczas wydalania w cewkach nerkowych. Leki przeciwzakrzepowe – pochodne kumaryny Rzadko zgłaszano przypadki zwiększenia działania przeciwzakrzepowego warfaryny i innych leków z grupy pochodnych kumaryny podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem. Dlatego też wszystkich pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy uważnie monitorować.
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Interakcje
Fenytoina Allopurynol może hamować utlenianie fenytoiny w wątrobie, ale kliniczne znaczenie tej reakcji nie zostało wykazane. Teofilina Zgłaszano hamowanie metabolizmu teofiliny. Mechanizm tej interakcji można tłumaczyć tym, że u człowieka oksydaza ksantynowa bierze udział w metabolizmie teofiliny. Należy monitorować stężenie teofiliny u pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie allopurynolem lub gdy zwiększana jest jego dawka. Ampicylina lub amoksycylina Zgłaszano zwiększenie częstości występowania wysypek skórnych u pacjentów przyjmujących jednocześnie ampicylinę lub amoksycylinę z allopurynolem, w porównaniu do pacjentów nieprzyjmujących obu produktów leczniczych jednocześnie. Nie ustalono przyczyny zaobserwowanej zależności. Jednakże zaleca się, jeżeli to tylko możliwe, stosowanie innych antybiotyków niż ampicylina lub amoksycylina u pacjentów leczonych allopurynolem. Cytostatyki Zaburzenia składu krwi występują częściej, gdy allopurynol podaje się razem z cytostatykami (np.
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Interakcje
cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, halogenki alkilowe) niż gdy te substancje czynne są podawane osobno. Dlatego należy regularnie kontrolować morfologię krwi. Cyklosporyna Doniesienia wskazują, że stężenie cyklosporyny w osoczu może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania allopurynolu. Podczas jednoczesnego stosowania obu produktów leczniczych należy brać pod uwagę możliwość nasilenia toksyczności cyklosporyny. Dydanozyna Jednoczesne stosowanie allopurynolu (w dawce 300 mg na dobę) u zdrowych ochotników oraz u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących dydanozynę powodowało podwojenie wartości Cmax w osoczu oraz AUC dydanozyny, pozostając bez wpływu na okres półtrwania w fazie eliminacji. W związku z tym może być konieczne zmniejszenie dawki dydanozyny u pacjentów otrzymujących jednocześnie allopurynol.
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Interakcje
Leki moczopędne Zgłaszano występowanie interakcji pomiędzy allopurynolem i furosemidem, która związana była ze zwiększonym stężeniem moczanów w surowicy i zwiększonym stężeniem oksypurynolu w osoczu. Zgłaszano występowanie zwiększonego ryzyka nadwrażliwości podczas jednoczesnego stosowania allopurynolu z lekami moczopędnymi, szczególnie z diuretykami tiazydowymi oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) Zgłaszano zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości związanych z podaniem allopurynolu wraz z inhibitorami ACE, głównie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Wodorotlenek glinu Jeśli jednocześnie pacjent przyjmuje wodorotlenek glinu, allopurynol może mieć słabsze działanie. Należy zachować odstęp co najmniej 3 godzin między przyjmowaniem obu leków.
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania allopurynolu u kobiet w ciąży, pomimo jego szerokiego stosowania przez wiele lat bez niekorzystnych następstw. Badania na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały, w jednym badaniu, działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy może być stosowany w okresie ciąży tylko wtedy, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a sama choroba niesie za sobą ryzyko dla matki lub nienarodzonego dziecka. Karmienie piersi? Allopurynol i jego metabolit, oksypurynol, są wydzielane z mlekiem kobiet karmiących piersią. Wykazano, że stężenia allopurynolu i oksypurynolu w mleku kobiety przyjmującej allopurynol w dawce 300 mg na dobę, wynosiły odpowiednio 1,4 mg/L i 53,7 mg/L. Jednakże brak danych dotyczących wpływu allopurynolu i jego metabolitów na dziecko karmione piersią. Nie zaleca się stosowania allopurynolu w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących wpływu allopurynolu na płodność.
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na występowanie działań niepożądanych, takich jak senność, zawroty głowy i ataksja u pacjentów przyjmujących allopurynol, należy zachować szczególną ostrożność do czasu upewnienia się, że allopurynol nie wpływa niekorzystnie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn lub wykonywania niebezpiecznych czynności.
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Brak współczesnej dokumentacji klinicznej tego produktu leczniczego, która mogłaby być wykorzystana dla określenia częstości występowania działań niepożądanych. Częstość występowania działań niepożądanych może być różna w zależności od stosowanej dawki oraz w przypadku leczenia skojarzonego z innymi lekami. Częstości występowania przypisane do wymienionych poniżej działań niepożądanych zostały określone w przybliżeniu, dla większości z tych działań nie są dostępne odpowiednie dane pozwalające określić częstość występowania. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu leku do obrotu określono jako występujące rzadko lub bardzo rzadko. Kategorie częstości występowania określono w następujący sposób: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Działania niepożądane, związane ze stosowaniem allopurynolu, występują rzadko w ogólnej populacji leczonych pacjentów i w większości przypadków mają niewielkie nasilenie.
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych zwiększa się w przypadkach współistniejącej choroby nerek i (lub) wątroby. Tabela 1 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko Czyraczność Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko Agranulocytoza, Granulocytoza, Niedokrwistość aplastyczna, Małopłytkowość, Leukopenia, Leukocytoza, Eozynofilia, Aplazja układu czerwonokrwinkowego Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Reakcje nadwrażliwości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko Cukrzyca, Hiperlipidemia Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko Depresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko Śpiączka, Porażenie, Ataksja, Neuropatia obwodowa, Parestezje, Senność, Ból głowy, Zaburzenia smaku Zaburzenia oka Bardzo rzadko Zaćma, Zaburzenia widzenia, Zmiany w obszarze plamki żółtej Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko Zawroty głowy Zaburzenia serca Bardzo rzadko Dławica piersiowa, Bradykardia Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Wymioty, Nudności, Biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka Rzadko Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy, Wysypka polekowa, Nadmierna utrata włosów, Zmiana koloru włosów Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko Ból mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko Kamica moczowa Bardzo rzadko Krwiomocz, Azotaemia Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko Niepłodność u mężczyzn, Zaburzenia erekcji, Ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo rzadko Obrzęki, Apatia, Osłabienie, Gorączka Badania diagnostyczne Często Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Opisano przypadki przyjęcia do 22,5 g allopurynolu bez wystąpienia działań niepożądanych. U pacjenta, który przyjął 20 g allopurynolu odnotowano objawy podmiotowe i przedmiotowe, w tym nudności, wymioty, biegunkę i zawroty głowy. Po zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego pacjent powrócił do zdrowia. Sposób postępowania Wchłonięcie dużych dawek allopurynolu może spowodować znaczne zmniejszenie aktywności oksydazy ksantynowej, co prawdopodobnie nie wywoła szkodliwych następstw, chyba że jednocześnie stosuje się inne leki, a zwłaszcza 6-merkaptopurynę i (lub) azatioprynę. Właściwe nawodnienie organizmu zapewnia utrzymanie optymalnej diurezy i wspomaga wydalanie allopurynolu oraz jego metabolitów. W razie konieczności można zastosować hemodializę.
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciw dnie moczanowej, leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego. Kod ATC: M04AA01 Mechanizm działania Allopurynol jest inhibitorem oksydazy ksantynowej. Allopurynol i jego główny metabolit oksypurynol zmniejszają stężenie kwasu moczowego w osoczu i moczu poprzez hamowanie oksydazy ksantynowej, enzymu katalizującego utlenianie hipoksantyny do ksantyny i ksantyny do kwasu moczowego. Działanie farmakodynamiczne Oprócz hamowania katabolizmu puryn, u niektórych, choć nie u wszystkich pacjentów z hiperurykemią zmniejszeniu ulega biosynteza puryn de novo dzięki hamowaniu na drodze sprzężenia zwrotnego fosforybozylotransferazy hipoksantyno-guaninowej. Do innych metabolitów allopurynolu należą: rybozyd allopurynolu i 7-rybozyd oksypurynolu.
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Allopurynol jest aktywny po podaniu doustnym i szybko się wchłania z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Badania wykrywały allopurynol we krwi po 30 do 60 minutach od podania. Szacowana biodostępność waha się od 67% do 90%. Maksymalne stężenie allopurynolu w osoczu występuje zwykle po około 1,5 h od doustnego podania allopurynolu, ale szybko się zmniejsza i po 6 godzinach jest prawie niewykrywalne. Maksymalne stężenie oksypurynolu osiągane jest zwykle po 3 do 5 godzin od doustnego podania allopurynolu i utrzymuje się dużo dłużej. Dystrybucja Allopurynol w minimalnym stopniu wiąże się z białkami osocza i dlatego uważa się, że zmiany w wiązaniu z białkami nie zmieniają istotnie jego klirensu. Pozorna objętość dystrybucji allopurynolu wynosi około 1,6 l/kg, co wskazuje na stosunkowo intensywny wychwyt przez tkanki.
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie podawano stężeń allopurynolu w tkankach u ludzi, ale prawdopodobnie allopurynol i oksypurynol będą obecne w największych stężeniach w wątrobie i w błonie śluzowej jelit, gdzie aktywność oksydazy ksantynowej jest duża. Metabolizm Głównym metabolitem allopurynolu jest oksypurynol. Pozostałe metabolity allopurynolu to rybozyd allopurynolu i 7-rybozyd oksypurynolu. Eliminacja Około 20% przyjętej dawki allopurynolu wydalane jest z kałem. Allopurynol ulega wydaleniu głównie po przemianie metabolicznej do oksypurynolu, katalizowanej przez oksydazę ksantynową oraz oksydazę aldehydową. Mniej niż 10% allopurynolu jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Okres półtrwania allopurynolu w osoczu wynosi od 0,5 do 1,5 godziny. Oksypurynol jest słabszym inhibitorem oksydazy ksantynowej niż allopurynol, ale okres półtrwania oksypurynolu w osoczu jest znacznie dłuższy i ocenia się, że wynosi u człowieka około 13-30 godzin.
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego też, pojedyncza dobowa dawka allopurynolu skutecznie hamuje aktywność oksydazy ksantynowej przez ponad 24 godziny. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stężenie oksypurynolu w osoczu stopniowo zwiększa się, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego. U pacjentów przyjmujących allopurynol w dawce 300 mg na dobę stężenie oksypurynolu w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi zwykle 5-10 mg/l. Oksypurynol wydalany jest w moczu w postaci niezmienionej, ale okres półtrwania tego związku jest długi, ponieważ ulega on wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach nerkowych. Opisywane wartości okresu półtrwania w fazie eliminacji mieszczą się w zakresie od 13,6 do 29 godzin. Powodem tych dużych rozbieżności mogą być różnice między użytymi metodami badań i (lub) różnice wartości klirensu kreatyniny badanych pacjentów.
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Klirens allopurynolu i oksypurynolu zmniejsza się znacznie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, co zwiększa stężenie produktu leczniczego w osoczu w przypadku długotrwałego stosowania. U pacjentów, u których klirens kreatyniny wynosił od 10 do 20 ml/min, stężenie oksypurynolu w osoczu wynosiło około 30 mg/l po długotrwałym podawaniu allopurynolu w dobowej dawce 300 mg. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, podobne stężenie wystąpiłoby podczas stosowania produktu leczniczego w dawce 600 mg na dobę. Dlatego konieczne jest zmniejszenie dawki allopurynolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku Nie wydaje się, aby czynniki inne niż pogorszenie czynności nerek wpływały na kinetykę produktu leczniczego (patrz punkt 5.2 Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek).
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Badania cytogenetyczne wskazują, że allopurynol nie indukuje aberracji chromosomalnych w ludzkich komórkach krwi in vitro w stężeniach do 100 mikrogramów/ml oraz in vivo w dawkach do 600 mg/dobę podawanych średnio przez okres 40 miesięcy. W badaniach in vitro allopurynol nie powodował powstawania związków zawierających grupę nitrozową, ani też nie wpływał na transformację limfocytów. Wyniki badań biochemicznych i cytologicznych wyraźnie sugerują, że allopurynol nie wywiera szkodliwego wpływu na DNA w żadnej fazie cyklu komórkowego i nie wykazuje właściwości mutagennych. Rakotwórczość W badaniach na myszach i szczurach, którym allopurynol podawano przez okres do 2 lat, nie wykazano właściwości rakotwórczych allopurynolu. Teratogenność W jednym badaniu na myszach, w którym produkt leczniczy podawano dootrzewnowo w dawce 50 lub 100 mg/kg masy ciała w 10 lub 13 dniu ciąży, wystąpiły uszkodzenia płodu.
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednakże w podobnym badaniu przeprowadzonym na szczurach, w którym produkt leczniczy podawano w dawce 120 mg/kg masy ciała w 12 dniu ciąży, nie zaobserwowano uszkodzeń płodów. Szeroko zakrojone badania na myszach, szczurach i królikach, którym doustnie podawano duże dawki allopurynolu (odpowiednio do 100 mg/kg/dobę, do 200 mg/kg/dobę, do 150 mg/kg/dobę) od 8. do 16. dnia ciąży, nie wykazały działania teratogennego produktu leczniczego. W badaniach in vitro ślinianek płodów mysich w hodowli, przeprowadzonych w celu określenia właściwości embriotoksycznych wykazano, że w stężeniach mniejszych od stężeń toksycznych dla matki produkt leczniczy nie wywiera działania embriotoksycznego.
CHPL leku Allospes, tabletki, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Krospowidon typ B Skrobia kukurydziana Powidon K 30 Magnezu stearynian 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 3 lata. 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30ºC. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/Aluminium zawierający 25, 28, 30, 50, 60, 90 lub 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez szczególnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Allospes, 100 mg, tabletki Allospes, 300 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 100 mg allopurynolu. Każda tabletka zawiera 300 mg allopurynolu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka 100 mg zawiera 33 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka 300 mg zawiera 99 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki 100 mg: biała lub prawie biała, okrągła, obustronnie wypukła, niepowlekana tabletka z napisem “AW” z jednej strony i gładka z drugiej strony, o średnicy ok. 8,0 mm. Tabletki 300 mg: biała lub prawie biała, okrągła, obustronnie wypukła ze ściętymi krawędziami, niepowlekana tabletka z napisem “AX” z jednej strony i gładka z drugiej strony, o średnicy ok. 11,2 mm.
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Allospes jest wskazany do stosowania w celu zmniejszenia wytwarzania moczanów lub kwasu moczowego w chorobach, w których ich odkładanie już nastąpiło (np. dnawe zapalenie stawów, guzki dnawe, kamica nerkowa) lub w stanach klinicznych, w których istnieje takie ryzyko (np. leczenie nowotworów potencjalnie prowadzące do ostrej nefropatii moczanowej). Główne stany kliniczne, w których może nastąpić odkładanie moczanów/kwasu moczowego to: dna samoistna; kamica moczanowa; ostra nefropatia moczanowa; choroby nowotworowe i zespoły mieloproliferacyjne z szybkim obrotem komórkowym, w których zwiększone stężenie moczanów występuje samoistnie lub wywołane jest leczeniem cytotoksycznym; zaburzenia czynności niektórych enzymów, prowadzące do nadprodukcji moczanów, np.: fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (np. zespół Lesch-Nyhana); glukozo-6-fosfatazy (np.
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Wskazania do stosowania
choroba spichrzeniowa glikogenu); syntetazy fosforybozylopirofosforanowej; amidotransferazy fosforybozylopirofosforanowej; fosforybozylotransferazy adeninowej. Produkt leczniczy Allospes jest wskazany w leczeniu kamicy nerkowej z 2,8-dihydroksyadeninowymi (2,8-DHA) kamieniami nerkowymi, powstałymi w wyniku zmniejszonej aktywności fosforybozylotransferazy adeninowej. Produkt leczniczy Allospes jest wskazany w leczeniu nawracającej kamicy nerkowej, z kamieniami nerkowymi o mieszanym składzie wapniowo-szczawianowym, z towarzyszącą hiperurykozurią, w przypadku gdy próby leczenia dietą, płynami i innymi sposobami okazały się nieskuteczne. Dzieci i młodzież: Wtórna hiperurykemia różnego pochodzenia. Nefropatia moczanowa w przebiegu leczenia białaczki. Zaburzenia związane z dziedzicznym niedoborem enzymów, zespół Lescha-Nyhana (częściowy niedobór lub całkowity brak fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej) oraz niedobór fosforybozylotransferazy adeninowej.
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Podawanie produktu leczniczego Allospes należy rozpocząć od stosowania małej dawki, np. 100 mg na dobę, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Początkową dawkę należy zwiększać tylko wtedy, gdy wpływ stosowanej dawki na stężenie moczanów w surowicy nie jest zadowalający. Szczególnie ostrożnie należy postępować w przypadku pacjentów z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2 Zaburzenia czynności nerek). Zaleca się następujące schematy dawkowania: 100 mg do 200 mg na dobę w stanach lekkich; 300 mg do 600 mg na dobę w stanach umiarkowanie ciężkich; 700 mg do 900 mg na dobę w stanach ciężkich. W celu zmniejszenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, dawki większe niż 300 mg należy podawać w dawkach podzielonych nieprzekraczając 300 mg w dowolnym momencie.
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Dawkowanie
Jeśli konieczne jest obliczenie dawki na kilogram masy ciała, należy stosować następujący zakres dawek: 2 do 10 mg/kg masy ciała na dobę. Monitorowanie pacjentów We właściwych odstępach czasu należy oznaczać stężenie moczanów w surowicy i w moczu oraz kwasu moczowego w moczu, w celu dostosowania dawki. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ze względu na brak danych, dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku, należy stosować najmniejsze dawki, które spowodują uzyskanie zadowalającego zmniejszenia stężenia moczanów. Należy zwracać szczególną uwagę na wskazówki zawarte w punkcie 4.2 Zaburzenia czynności nerek oraz w punkcie 4.4. Zaburzenia czynności nerek Allopurynol i jego metabolity wydalane są przez nerki, dlatego też zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do retencji produktu leczniczego i (lub) jego metabolitów, a w konsekwencji do wydłużenia ich okresów półtrwania w osoczu.
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Dawkowanie
Poniższy schemat może służyć jako wskazówka do dostosowania dawki u dorosłych: Klirens kreatyniny (wartość prawidłowa od 60 do 120 ml/min) Dawkowanie przy zaburzonej czynności nerek > 20 ml/min: zwykła dawka od 10 do 20 ml/min: od 100 do 200 mg na dobę < 10 ml/min: 100 mg/dobę lub dłuższe odstępy między dawkami Jeśli możliwe jest monitorowanie stężenia oksypurynolu w osoczu, to dawkowanie allopurynolu należy ustalić tak, aby stężenie oksypurynolu w osoczu było mniejsze niż 100 mikromol/l (15,2 mg/l). Allopurynol i jego metabolity są usuwane z organizmu podczas dializy nerkowej. Jeśli pacjent wymaga dializy dwa lub trzy razy w tygodniu, należy rozważyć następujący, alternatywny schemat dawkowania: podawanie 300-400 mg allopurynolu bezpośrednio po każdej dializie, bez podawania kolejnych dawek do czasu następnego zabiegu. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zmniejszyć stosowane dawki produktu leczniczego.
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Dawkowanie
Zaleca się okresowe wykonywanie testów czynnościowych wątroby we wstępnym okresie leczenia. Leczenie chorób z intensywnym obrotem moczanowym, np. w chorobach nowotworowych, w zespole Lescha-Nyhana Dawkowanie allopurynolu należy stosować w dawkach mieszczących się w dolnych granicach zalecanego zakresu dawkowania. W przypadku pacjentów z nefropatią moczanową lub inną patologią zaburzającą czynność nerek, należy przestrzegać zaleceń podanych w punkcie 4.2 Zaburzenia czynności nerek. Powyższe zalecenia mają na celu zmniejszenie ryzyka odkładania złogów ksantyny i (lub) oksypurynolu, co mogłoby niekorzystnie wpłynąć na stan kliniczny pacjenta. Patrz także punkty 4.5 i 4.8. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież w wieku poniżej 15 lat: 10 do 20 mg/kg masy ciała na dobę, do maksymalnej dawki 400 mg na dobę w trzech dawkach podzielonych.
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Dawkowanie
Stosowanie produktu leczniczego u dzieci jest rzadko wskazane, z wyjątkiem chorób nowotworowych (szczególnie białaczki) i niektórych zaburzeń enzymatycznych, takich jak zespół Lescha-Nyhana. Sposób podawania Produkt leczniczy Allospes jest przeznaczony do stosowania doustnego. Tabletki zaleca się stosować doustnie po posiłku, aby zwiększyć tolerancję ze strony przewodu pokarmowego. Jeśli dobowa dawka jest większa niż 300 mg, produkt leczniczy można podawać w dawkach podzielonych (patrz dawkowanie).
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zespół nadwrażliwości, zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) Reakcje nadwrażliwości na allopurynol mogą przejawiać się w różnoraki sposób, w tym jako osutka grudkowo-plamista, zespół nadwrażliwości (znany także jako DRESS) oraz zespół Stevensa-Johnsona (SJS)/ toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN). Reakcje te są rozpoznaniami klinicznymi, a ich postacie kliniczne stanowią podstawę do podejmowania decyzji. W razie wystąpienia takich reakcji na dowolnym etapie trwania leczenia należy natychmiast przerwać stosowanie allopurynolu. Nie należy ponownie narażać na kontakt z lekiem pacjentów z zespołem nadwrażliwości oraz SJS/TEN. Stosowanie glikokortykosteroidów może mieć korzystny wpływ na łagodzenie skórnych reakcji nadwrażliwości. (Patrz punkt 4.8 Działania niepożądane – zaburzenia układu immunologicznego i zaburzenia skóry i tkanki podskórnej).
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Allel HLA-B*5801 Wykazano związek obecności allelu HLA-B*5801 z ryzykiem rozwoju zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN związanych z allopurynolem. Częstość występowania allelu HLA-B*5801 jest bardzo różna między populacjami etnicznymi: wynosi do 20% w populacji chińskiej należącej do grupy etnicznej Han, 8-15% w populacji tajskiej, około 12% w populacji koreańskiej oraz 1-2% u osób pochodzenia europejskiego oraz japońskiego. Należy rozważyć przeprowadzenie badania przesiewowego w celu wykrycia HLA-B*5801 przed rozpoczęciem leczenia allopurynolem w podgrupach pacjentów o znanej, dużej częstości występowania tego allelu. Przewlekła choroba nerek może dodatkowo zwiększać ryzyko u tych pacjentów. Jeśli nie będzie możliwe przeprowadzenie genotypowania HLA-B*5801 u pacjentów pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego, rozpoczęcie leczenia musi poprzedzać dokładna ocena korzyści i uznanie, że przeważają one nad możliwym większym ryzykiem.
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zastosowanie genotypowania w innych populacjach pacjentów nie zostało określone. Jeśli wiadomo, że pacjent jest nosicielem HLA-B*5801 [dotyczy to zwłaszcza osób pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego], nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem, chyba że nie są dostępne inne opcje leczenia, a korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem. Należy szczególnie uważnie obserwować, czy nie występują objawy DRESS albo SJS lub TEN, a pacjenta należy poinformować o konieczności natychmiastowego zaprzestania leczenia w chwili wystąpienia pierwszych objawów. Objawy SJS lub TEN mogą wystąpić nawet u pacjentów, u których wynik badania wykrywającego HLA-B*5801 był negatywny, niezależnie od ich pochodzenia etnicznego. Zaburzenia czynności wątroby lub nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy stosować mniejsze dawki produktu leczniczego. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub niewydolnością serca, leczonych np.
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
diuretykami czy inhibitorami konwertazy angiotensyny, mogą wystąpić jednocześnie zaburzenia czynności nerek. Dlatego należy zachować ostrożność stosując allopurynol w tej grupie pacjentów. Zaleca się wyrównanie hiperurykemii i (lub) hiperurykozurii z zastosowaniem produktu leczniczego Allospes przed rozpoczęciem leczenia cytotoksycznego. Istotne jest zapewnienie właściwego nawodnienia pacjenta w celu utrzymania optymalnej diurezy oraz alkalizacja moczu w celu zwiększenia rozpuszczalności moczanów lub kwasu moczowego. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych jednocześnie lekami moczopędnymi (w szczególności diuretykami tiazydowymi) może wystąpić zwiększone ryzyko rozwoju ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym SJS i (lub) TEN związanych ze stosowaniem allopurynolu. Bezobjawowa hiperurykemia Ogólnie uważa się, że bezobjawowa hiperurykemia nie jest wskazaniem do stosowania allopurynolu i może być wyrównana przez podawanie płynów, zastosowanie odpowiedniej diety oraz leczenie jej przyczyny.
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Ostry napad dny Nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem przed całkowitym ustąpieniem ostrego napadu dny, ponieważ może to wywołać kolejne napady. W początkowym okresie leczenia allopurynolem, podobnie jak w przypadku leków moczopędnych, może wystąpić ostre dnawe zapalenie stawów. Dlatego też, zaleca się profilaktyczne stosowanie odpowiedniego leku przeciwzapalnego lub kolchicyny przez co najmniej jeden miesiąc. Należy zasięgnąć odpowiednich informacji z literatury fachowej, dotyczących szczegółowych zaleceń dawkowania oraz środków ostrożności i ostrzeżeń. Jeśli u pacjenta przyjmującego allopurynol wystąpi ostry napad dny, należy kontynuować leczenie allopurynolem nie zmieniając dawki produktu leczniczego i jednocześnie podawać odpowiedni lek przeciwzapalny. Odkładanie się złogów ksantynowych W stanach, w których występuje znaczne zwiększenie wytwarzania moczanów (np.
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
w chorobach nowotworowych i podczas ich leczenia, w zespole Lescha-Nyhana) całkowite stężenie ksantyny w moczu może, w rzadkich przypadkach, zwiększyć się na tyle, by spowodować odkładanie się złogów ksantynowych w drogach moczowych. Ryzyko to można zminimalizować zapewniając właściwe nawodnienie pacjenta w celu uzyskania optymalnego rozcieńczenia moczu. Zaklinowanie moczanowych kamieni nerkowych Ponieważ prawidłowe leczenie allopurynolem doprowadza do rozpuszczenia dużych kamieni moczanowych znajdujących się w miedniczkach nerkowych, istnieje niewielka możliwość ich zaklinowania się w moczowodzie. Zaburzenia tarczycy W długotrwałym otwartym badaniu kontynuacyjnym zaobserwowano zwiększone wartości TSH (>5,5 µIU/ml) u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu allopurynolem (5,8%). Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Allospes u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy.
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Laktoza Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 6-merkaptopuryna i azatiopryna Azatiopryna jest metabolizowana do 6-merkaptopuryny, którą inaktywuje oksydaza ksantynowa. Zahamowanie oksydazy ksantynowej przez allopurynol powoduje wydłużenie czasu działania 6-merkaptopuryny i azatiopryny. Dlatego też, podczas stosowania tych związków jednocześnie z allopurynolem, należy przyjmować tylko ¼ zwykle stosowanej dawki 6-merkaptopuryny lub azatiopryny. Widarabina (arabinozyd adeniny) Dostępne dane wskazują, że obecność allopurynolu wydłuża okres półtrwania widarabiny w osoczu. W przypadku jednoczesnego podawania tych dwóch produktów leczniczych konieczna jest uważna obserwacja pacjenta w celu wykrycia objawów zwiększonego działania toksycznego. Salicylany i leki zwiększające wydalanie kwasu moczowego Oksypurynol, który jest metabolitem allopurynolu i wykazuje działanie terapeutyczne, jest wydalany przez nerki w sposób podobny do moczanów.
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Interakcje
Dlatego też, produkty lecznicze zwiększające wydalanie kwasu moczowego, takie jak probenecyd, lub salicylany w dużych dawkach mogą przyspieszyć wydalanie oksypurynolu. Może to zmniejszyć skuteczność allopurynolu, jednakże kliniczne znaczenie tej interakcji należy ocenić indywidualnie w każdym przypadku. Chlorpropamid U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którym podaje się jednocześnie allopurynol i chlorpropamid, może wystąpić większe ryzyko przedłużenia działania hipoglikemizującego. Powodem tego jest możliwość konkurowania allopurynolu i chlorpropamidu podczas wydalania w cewkach nerkowych. Leki przeciwzakrzepowe – pochodne kumaryny Rzadko zgłaszano przypadki zwiększenia działania przeciwzakrzepowego warfaryny i innych leków z grupy pochodnych kumaryny podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem. Dlatego też wszystkich pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy uważnie monitorować.
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Interakcje
Fenytoina Allopurynol może hamować utlenianie fenytoiny w wątrobie, ale kliniczne znaczenie tej reakcji nie zostało wykazane. Teofilina Zgłaszano hamowanie metabolizmu teofiliny. Mechanizm tej interakcji można tłumaczyć tym, że u człowieka oksydaza ksantynowa bierze udział w metabolizmie teofiliny. Należy monitorować stężenie teofiliny u pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie allopurynolem lub gdy zwiększana jest jego dawka. Ampicylina lub amoksycylina Zgłaszano zwiększenie częstości występowania wysypek skórnych u pacjentów przyjmujących jednocześnie ampicylinę lub amoksycylinę z allopurynolem, w porównaniu do pacjentów nieprzyjmujących obu produktów leczniczych jednocześnie. Nie ustalono przyczyny zaobserwowanej zależności. Jednakże zaleca się, jeżeli to tylko możliwe, stosowanie innych antybiotyków niż ampicylina lub amoksycylina u pacjentów leczonych allopurynolem. Cytostatyki Zaburzenia składu krwi występują częściej, gdy allopurynol podaje się razem z cytostatykami (np.
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Interakcje
cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, halogenki alkilowe) niż gdy te substancje czynne są podawane osobno. Dlatego należy regularnie kontrolować morfologię krwi. Cyklosporyna Doniesienia wskazują, że stężenie cyklosporyny w osoczu może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania allopurynolu. Podczas jednoczesnego stosowania obu produktów leczniczych należy brać pod uwagę możliwość nasilenia toksyczności cyklosporyny. Dydanozyna Jednoczesne stosowanie allopurynolu (w dawce 300 mg na dobę) u zdrowych ochotników oraz u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących dydanozynę powodowało podwojenie wartości Cmax w osoczu oraz AUC dydanozyny, pozostając bez wpływu na okres półtrwania w fazie eliminacji. W związku z tym może być konieczne zmniejszenie dawki dydanozyny u pacjentów otrzymujących jednocześnie allopurynol.
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Interakcje
Leki moczopędne Zgłaszano występowanie interakcji pomiędzy allopurynolem i furosemidem, która związana była ze zwiększonym stężeniem moczanów w surowicy i zwiększonym stężeniem oksypurynolu w osoczu. Zgłaszano występowanie zwiększonego ryzyka nadwrażliwości podczas jednoczesnego stosowania allopurynolu z lekami moczopędnymi, szczególnie z diuretykami tiazydowymi oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) Zgłaszano zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości związanych z podaniem allopurynolu wraz z inhibitorami ACE, głównie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Wodorotlenek glinu Jeśli jednocześnie pacjent przyjmuje wodorotlenek glinu, allopurynol może mieć słabsze działanie. Należy zachować odstęp co najmniej 3 godzin między przyjmowaniem obu leków.
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania allopurynolu u kobiet w ciąży, pomimo jego szerokiego stosowania przez wiele lat bez niekorzystnych następstw. Badania na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały, w jednym badaniu, działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy może być stosowany w okresie ciąży tylko wtedy, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a sama choroba niesie za sobą ryzyko dla matki lub nienarodzonego dziecka. Karmienie piersi? Allopurynol i jego metabolit, oksypurynol, są wydzielane z mlekiem kobiet karmiących piersią. Wykazano, że stężenia allopurynolu i oksypurynolu w mleku kobiety przyjmującej allopurynol w dawce 300 mg na dobę, wynosiły odpowiednio 1,4 mg/L i 53,7 mg/L. Jednakże brak danych dotyczących wpływu allopurynolu i jego metabolitów na dziecko karmione piersią. Nie zaleca się stosowania allopurynolu w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących wpływu allopurynolu na płodność.
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na występowanie działań niepożądanych, takich jak senność, zawroty głowy i ataksja u pacjentów przyjmujących allopurynol, należy zachować szczególną ostrożność do czasu upewnienia się, że allopurynol nie wpływa niekorzystnie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn lub wykonywania niebezpiecznych czynności.
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Brak współczesnej dokumentacji klinicznej tego produktu leczniczego, która mogłaby być wykorzystana dla określenia częstości występowania działań niepożądanych. Częstość występowania działań niepożądanych może być różna w zależności od stosowanej dawki oraz w przypadku leczenia skojarzonego z innymi lekami. Częstości występowania przypisane do wymienionych poniżej działań niepożądanych zostały określone w przybliżeniu, dla większości z tych działań nie są dostępne odpowiednie dane pozwalające określić częstość występowania. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu leku do obrotu określono jako występujące rzadko lub bardzo rzadko. Kategorie częstości występowania określono w następujący sposób: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Działania niepożądane, związane ze stosowaniem allopurynolu, występują rzadko w ogólnej populacji leczonych pacjentów i w większości przypadków mają niewielkie nasilenie.
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych zwiększa się w przypadkach współistniejącej choroby nerek i (lub) wątroby. Tabela 1 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko Czyraczność Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko Agranulocytoza, Granulocytoza, Niedokrwistość aplastyczna, Małopłytkowość, Leukopenia, Leukocytoza, Eozynofilia, Aplazja układu czerwonokrwinkowego Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Reakcje nadwrażliwości Bardzo rzadko Limfadenopatia angioimmunoblastyczna T-komórkowa, Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko Cukrzyca, Hiperlipidemia Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko Depresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko Śpiączka, Porażenie, Ataksja, Neuropatia obwodowa, Parestezje, Senność, Ból głowy, Zaburzenia smaku Częstość nieznana Aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Zaburzenia oka Bardzo rzadko Zaćma, Zaburzenia widzenia, Zmiany w obszarze plamki żółtej Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko Zawroty głowy Zaburzenia serca Bardzo rzadko Dławica piersiowa, Bradykardia Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Wymioty, Nudności, Biegunka Bardzo rzadko Krwawe wymioty, Biegunki tłuszczowe, Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, Zmiana częstości wypróżnień Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby Rzadko Zapalenie wątroby (w tym martwica i ziarniniakowe zapalenie wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka Rzadko Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy, Wysypka polekowa, Nadmierna utrata włosów, Zmiana koloru włosów Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko Ból mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko Kamica moczowa Bardzo rzadko Krwiomocz, Azotaemia Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko Niepłodność u mężczyzn, Zaburzenia erekcji, Ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo rzadko Obrzęki, Apatia, Osłabienie, Gorączka Badania diagnostyczne Często Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Opisano przypadki przyjęcia do 22,5 g allopurynolu bez wystąpienia działań niepożądanych. U pacjenta, który przyjął 20 g allopurynolu odnotowano objawy podmiotowe i przedmiotowe, w tym nudności, wymioty, biegunkę i zawroty głowy. Po zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego pacjent powrócił do zdrowia. Sposób postępowania Wchłonięcie dużych dawek allopurynolu może spowodować znaczne zmniejszenie aktywności oksydazy ksantynowej, co prawdopodobnie nie wywoła szkodliwych następstw, chyba że jednocześnie stosuje się inne leki, a zwłaszcza 6-merkaptopurynę i (lub) azatioprynę. Właściwe nawodnienie organizmu zapewnia utrzymanie optymalnej diurezy i wspomaga wydalanie allopurynolu oraz jego metabolitów. W razie konieczności można zastosować hemodializę.
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciw dnie moczanowej, leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego. Kod ATC: M04AA01 Mechanizm działania Allopurynol jest inhibitorem oksydazy ksantynowej. Allopurynol i jego główny metabolit oksypurynol zmniejszają stężenie kwasu moczowego w osoczu i moczu poprzez hamowanie oksydazy ksantynowej, enzymu katalizującego utlenianie hipoksantyny do ksantyny i ksantyny do kwasu moczowego. Działanie farmakodynamiczne Oprócz hamowania katabolizmu puryn, u niektórych, choć nie u wszystkich pacjentów z hiperurykemią zmniejszeniu ulega biosynteza puryn de novo dzięki hamowaniu na drodze sprzężenia zwrotnego fosforybozylotransferazy hipoksantyno-guaninowej. Do innych metabolitów allopurynolu należą: rybozyd allopurynolu i 7-rybozyd oksypurynolu.
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Allopurynol jest aktywny po podaniu doustnym i szybko się wchłania z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Badania wykrywały allopurynol we krwi po 30 do 60 minutach od podania. Szacowana biodostępność waha się od 67% do 90%. Maksymalne stężenie allopurynolu w osoczu występuje zwykle po około 1,5 h od doustnego podania allopurynolu, ale szybko się zmniejsza i po 6 godzinach jest prawie niewykrywalne. Maksymalne stężenie oksypurynolu osiągane jest zwykle po 3 do 5 godzin od doustnego podania allopurynolu i utrzymuje się dużo dłużej. Dystrybucja Allopurynol w minimalnym stopniu wiąże się z białkami osocza i dlatego uważa się, że zmiany w wiązaniu z białkami nie zmieniają istotnie jego klirensu. Pozorna objętość dystrybucji allopurynolu wynosi około 1,6 l/kg, co wskazuje na stosunkowo intensywny wychwyt przez tkanki.
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie podawano stężeń allopurynolu w tkankach u ludzi, ale prawdopodobnie allopurynol i oksypurynol będą obecne w największych stężeniach w wątrobie i w błonie śluzowej jelit, gdzie aktywność oksydazy ksantynowej jest duża. Metabolizm Głównym metabolitem allopurynolu jest oksypurynol. Pozostałe metabolity allopurynolu to rybozyd allopurynolu i 7-rybozyd oksypurynolu. Eliminacja Około 20% przyjętej dawki allopurynolu wydalane jest z kałem. Allopurynol ulega wydaleniu głównie po przemianie metabolicznej do oksypurynolu, katalizowanej przez oksydazę ksantynową oraz oksydazę aldehydową. Mniej niż 10% allopurynolu jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Okres półtrwania allopurynolu w osoczu wynosi od 0,5 do 1,5 godziny. Oksypurynol jest słabszym inhibitorem oksydazy ksantynowej niż allopurynol, ale okres półtrwania oksypurynolu w osoczu jest znacznie dłuższy i ocenia się, że wynosi u człowieka około 13-30 godzin.
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego też, pojedyncza dobowa dawka allopurynolu skutecznie hamuje aktywność oksydazy ksantynowej przez ponad 24 godziny. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stężenie oksypurynolu w osoczu stopniowo zwiększa się, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego. U pacjentów przyjmujących allopurynol w dawce 300 mg na dobę stężenie oksypurynolu w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi zwykle 5-10 mg/l. Oksypurynol wydalany jest w moczu w postaci niezmienionej, ale okres półtrwania tego związku jest długi, ponieważ ulega on wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach nerkowych. Opisywane wartości okresu półtrwania w fazie eliminacji mieszczą się w zakresie od 13,6 do 29 godzin. Powodem tych dużych rozbieżności mogą być różnice między użytymi metodami badań i (lub) różnice wartości klirensu kreatyniny badanych pacjentów.
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Klirens allopurynolu i oksypurynolu zmniejsza się znacznie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, co zwiększa stężenie produktu leczniczego w osoczu w przypadku długotrwałego stosowania. U pacjentów, u których klirens kreatyniny wynosił od 10 do 20 ml/min, stężenie oksypurynolu w osoczu wynosiło około 30 mg/l po długotrwałym podawaniu allopurynolu w dobowej dawce 300 mg. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, podobne stężenie wystąpiłoby podczas stosowania produktu leczniczego w dawce 600 mg na dobę. Dlatego konieczne jest zmniejszenie dawki allopurynolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku Nie wydaje się, aby czynniki inne niż pogorszenie czynności nerek wpływały na kinetykę produktu leczniczego (patrz punkt 5.2 Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek).
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Badania cytogenetyczne wskazują, że allopurynol nie indukuje aberracji chromosomalnych w ludzkich komórkach krwi in vitro w stężeniach do 100 mikrogramów/ml oraz in vivo w dawkach do 600 mg/dobę podawanych średnio przez okres 40 miesięcy. W badaniach in vitro allopurynol nie powodował powstawania związków zawierających grupę nitrozową, ani też nie wpływał na transformację limfocytów. Wyniki badań biochemicznych i cytologicznych wyraźnie sugerują, że allopurynol nie wywiera szkodliwego wpływu na DNA w żadnej fazie cyklu komórkowego i nie wykazuje właściwości mutagennych. Rakotwórczość W badaniach na myszach i szczurach, którym allopurynol podawano przez okres do 2 lat, nie wykazano właściwości rakotwórczych allopurynolu. Teratogenność W jednym badaniu na myszach, w którym produkt leczniczy podawano dootrzewnowo w dawce 50 lub 100 mg/kg masy ciała w 10 lub 13 dniu ciąży, wystąpiły uszkodzenia płodu.
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednakże w podobnym badaniu przeprowadzonym na szczurach, w którym produkt leczniczy podawano w dawce 120 mg/kg masy ciała w 12 dniu ciąży, nie zaobserwowano uszkodzeń płodów. Szeroko zakrojone badania na myszach, szczurach i królikach, którym doustnie podawano duże dawki allopurynolu (odpowiednio do 100 mg/kg/dobę, do 200 mg/kg/dobę, do 150 mg/kg/dobę) od 8. do 16. dnia ciąży, nie wykazały działania teratogennego produktu leczniczego. W badaniach in vitro ślinianek płodów mysich w hodowli, przeprowadzonych w celu określenia właściwości embriotoksycznych wykazano, że w stężeniach mniejszych od stężeń toksycznych dla matki produkt leczniczy nie wywiera działania embriotoksycznego.
CHPL leku Allospes, tabletki, 300 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Krospowidon typ B Skrobia kukurydziana Powidon K 30 Magnezu stearynian 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 3 lata. 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30ºC. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/Aluminium zawierający 25, 28, 30, 50, 60, 90 lub 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez szczególnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Milurit, 150 mg, tabletki Milurit, 200 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera odpowiednio 150 mg lub 200 mg allopurynolu (Allopurinolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Sód (patrz punkt 4.4) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Milurit, 150 mg, tabletki: Białe lub szarawe, owalne tabletki, z wygrawerowanym napisem „E353” na jednej stronie i linią podziału na drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki. Milurit, 200 mg, tabletki: Białe lub szarawe, owalne tabletki, z wygrawerowanym napisem „E354” na jednej stronie i linią podziału SNAP na drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Leczenie wszystkich postaci hiperurykemii, których nie można kontrolować dietą, w tym hiperurykemia wtórna różnego pochodzenia i powikłania kliniczne stanów przebiegających z hiperurykemią, zwłaszcza jawna dna moczanowa, nefropatia moczanowa (np. w trakcie leczenia nowotworów) oraz w celu rozpuszczenia złogów i zapobiegania powstawaniu kamieni moczanowych. Leczenie nawracającej kamicy nerkowej z kamieniami nerkowymi o mieszanym składzie wapniowo-szczawianowym, z towarzyszącą hiperurykemią, gdy leczenie płynami, dietą i innymi sposobami okazało się nieskuteczne. Choroby nowotworowe i zespoły mieloproliferacyjne z szybkim obrotem komórkowym, w których zwiększone stężenie moczanów występuje samoistnie lub wywołane jest leczeniem cytotoksycznym. Zaburzenia czynności niektórych enzymów, prowadzące do nadprodukcji moczanów, np.: fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (np. zespół Lescha-Nyhana); glukozo-6-fosfatazy (np.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Wskazania do stosowania
choroba spichrzeniowa glikogenu); syntetazy fosforybozylopirofosforanowej; amidotransferazy fosforybozylopirofosforanowej; fosforybozylotransferazy adeninowej.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Leczenie allopurynolem należy rozpoczynać w małej dawce, np. 100 mg na dobę, w celu zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych, a zwiększać ją jedynie, jeśli odpowiedź w postaci stężenia moczanów w surowicy jest niezadowalająca. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z osłabioną czynnością nerek (patrz zaburzenia czynności nerek). Zaleca się następujące schematy dawkowania: 100 do 200 mg na dobę w stanach lekkich; 300 do 600 mg na dobę w stanach umiarkowanie ciężkich; 700 do 900 mg na dobę w stanach ciężkich. Jeśli konieczne jest obliczenie dawki na kilogram masy ciała, należy stosować następujący zakres dawek: 2 do 10 mg/kg masy ciała na dobę. Dzieci i młodzież (dzieci poniżej 15 lat) Zalecana dawka to 10 do 20 mg/kg masy ciała na dobę, do maksymalnej dawki 400 mg na dobę w trzech dawkach podzielonych.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Dawkowanie
Stosowanie produktu leczniczego u dzieci jest rzadko wskazane, z wyjątkiem chorób nowotworowych (szczególnie białaczki) i niektórych zaburzeń enzymatycznych, takich jak zespół Lescha-Nyhana. Osoby w podeszłym wieku Ze względu na brak specyficznych danych, należy stosować najmniejszą dawkę, która zapewnia zadowalającą redukcję moczanów. Szczególną uwagę należy zwrócić na zalecenia w zaburzonej czynności nerek i w niektórych przypadkach wymienionych w punkcie 4.4. Zaburzenia czynności nerek Allopurynol i jego metabolity wydalane są przez nerki, dlatego też zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do retencji substancji czynnej i (lub) jej metabolitów, a w konsekwencji do przedłużenia ich okresów półtrwania w osoczu. Poniższy schemat służyć jako wskazówka do modyfikacji dawkowania w niewydolności nerek: Klirens kreatyniny Dawka dobowa > 20 ml/min dawkowanie standardowe 10 do 20 ml/min 100 to 200 mg na dobę < 10 ml/min 100 mg/dobę lub podawanie w dłuższych odstępach czasu W przypadku ciężkiej niewydolności nerek wskazane może być stosowanie dawki mniejszej niż 100 mg na dobę lub też podawanie dawki 100 mg w odstępach dłuższych niż 24 godziny.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Dawkowanie
Jeśli możliwe jest monitorowanie stężenia oksypurynolu w osoczu, to dawkowanie allopurynolu należy ustalić tak, aby stężenie oksypurynolu było mniejsze niż 100 μmol/l (15,2 mg/l). Allopurynol i jego metabolity są usuwane z organizmu podczas dializy nerkowej. Jeśli pacjent wymaga dializy dwa lub trzy razy w tygodniu, należy rozważyć następujący, alternatywny schemat dawkowania: podawanie 300-400 mg produktu leczniczego Milurit tuż po każdej dializie, bez podawania kolejnych dawek do czasu następnego zabiegu. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek jednoczesne podawanie allopurynolu i tiazydowych leków moczopędnych wymaga szczególnej ostrożności. Allopurynol należy poddawać w najmniejszej skutecznej dawce, starannie monitorując czynność nerek (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zmniejszyć dawki produktu leczniczego. Zaleca się okresowe wykonywanie testów czynnościowych wątroby we wstępnym okresie leczenia.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Dawkowanie
Dawkowanie w leczeniu chorób z intensywnym obrotem moczanowym, np. w chorobach nowotworowych, w zespole Lescha-Nyhana Zaleca się zastosowanie produktu leczniczego Milurit przed rozpoczęciem leczenia cytotoksycznego w celu wyrównania hiperurykemii i (lub) hiperurykozurii. Istotne jest zapewnienie właściwego nawodnienia pacjenta w celu utrzymania optymalnej diurezy oraz alkalizacja moczu w celu zwiększenia rozpuszczalności moczanów/kwasu moczowego. Produkt leczniczy Milurit należy stosować w dawkach mieszczących się w dolnych granicach zalecanego zakresu dawkowania. W przypadku pacjentów z nefropatią moczanową lub inną patologią zaburzającą czynność nerek, należy przestrzegać zaleceń podanych w punkcie: Zaburzenia czynności nerek. Powyższe zalecenia mają na celu zmniejszenie ryzyka odkładania złogów ksantyny oraz (lub) oksypurynolu, co mogłoby niekorzystnie wpłynąć na stan kliniczny pacjenta (patrz także punkty).
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Dawkowanie
4.5 Monitorowanie pacjentów We właściwych odstępach czasu należy oznaczać stężenie moczanów w surowicy i w moczu oraz kwasu moczowego w moczu, w celu dostosowania dawki produktu leczniczego. Zalecenia dotyczące dawkowania przy występowaniu reakcji skórnych W razie wystąpienia reakcji skórnych należy natychmiast zaprzestać podawania allopurynolu. Po ustąpieniu łagodnych reakcji skórnych można przywrócić podawanie allopurynolu w małej dawce (np. 50 mg/dobę) po starannym rozważeniu występujących zagrożeń. Następnie można stopniowo zwiększać dawkę monitorując występowanie reakcji skórnych i innych ewentualnych działań niepożądanych. W razie nawrotu wysypki należy odstawić allopurynol na stałe, biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia nasilonych reakcji skórnych (patrz punkt 4.8). Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Milurit należy stosować doustnie raz na dobę, po posiłku.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Dawkowanie
Produkt leczniczy Milurit jest dobrze tolerowany przez pacjentów, zwłaszcza jeśli przyjmowany jest po posiłkach. Jeśli dobowa dawka produktu leczniczego jest większa niż 300 mg i wystąpią objawy nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego, lek można podawać w dawkach podzielonych.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zespół nadwrażliwości, zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) Reakcje nadwrażliwości na allopurynol mogą przejawiać się w różnoraki sposób, w tym jako rumień grudkowo-plamkowy, zespół nadwrażliwości (znany także jako reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi – DRESS) oraz SJS/TEN. Reakcje te są rozpoznaniami klinicznymi, a ich postacie kliniczne stanowią podstawę do podejmowania decyzji o stosowaniu leku. W razie wystąpienia takich reakcji w każdym momencie leczenia należy natychmiast przerwać stosowanie allopurynolu. Nie należy ponownie narażać na kontakt z lekiem pacjentów z zespołem nadwrażliwości oraz SJS/TEN. Stosowanie glikokortykosteroidów może mieć korzystny wpływ na łagodzenie skórnych reakcji nadwrażliwości. (Patrz punkt 4.8 – Zaburzenia układu immunologicznego i Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej).
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
allel HLA-B*5801 Wykazano, że allel HLA-B*5801 jest powiązany z ryzykiem ogólnoustrojowego zespołu nadwrażliwości (osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. DRESS) oraz zespołu Stevensa-Johnsona (ang. SJS), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (ang. TEN). Częstość występowania allelu HLA-B*5801 różni się znacząco w grupach etnicznych: do 20% w populacji chińskiej (Han), 8-15% w populacji tajskiej, około 12% w populacji koreańskiej oraz 1-2% u osób pochodzenia japońskiego lub europejskiego. Należy rozważyć przeprowadzenie badania przesiewowego w celu wykrycia HLA-B*5801 przed rozpoczęciem leczenia allopurynolem w podgrupach pacjentów o znanej, dużej częstości występowania tego allelu. Przewlekła choroba nerek może dodatkowo zwiększać ryzyko u tych pacjentów. Jeśli nie będzie możliwe przeprowadzenie genotypowania HLA-B*5801 u pacjentów pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego, rozpoczęcie leczenia musi poprzedzać dokładna ocena korzyści i uznanie, że przeważają one nad możliwym większym ryzykiem.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zastosowanie genotypowania w innych populacjach pacjentów nie zostało określone. Jeśli pacjent jest nosicielem allelu HLA-B*5801 [dotyczy to zwłaszcza osób pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego], nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem, chyba że nie są dostępne inne opcje leczenia, a korzyści z leczenia przeważają ryzyko. Należy szczególnie uważnie obserwować, czy nie występują objawy DRESS albo SJS lub TEN, a pacjenta należy poinformować o konieczności natychmiastowego zaprzestania leczenia w chwili wystąpienia pierwszych objawów. Objawy SJS lub TEN mogą wystąpić nawet u pacjentów, u których wynik badania wykrywającego HLA-B*5801 był negatywny, niezależnie od ich pochodzenia etnicznego. Przewlekła niewydolność nerek Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek jednocześnie stosujący leki moczopędne (zwłaszcza tiazydowe) mogą być zagrożeni zwiększonym ryzykiem rozwoju reakcji nadwrażliwości, w tym SJS/TEN związanych z allopurynolem.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy szczególnie uważnie obserwować pacjentów w kierunku występowania objawów zespołu nadwrażliwości lub SJS/TEN a pacjentów należy poinformować, aby w razie pojawienia się pierwszych objawów natychmiast i na stałe przerwali leczenie (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby i nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy stosować mniejsze dawki produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub niewydolnością serca, leczonych np. lekami moczopędnymi czy inhibitorami konwertazy angiotensyny, mogą wystąpić jednocześnie zaburzenia czynności nerek. Dlatego należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Milurit w tej grupie pacjentów. Bezobjawowa hiperurykemia Ogólnie uważa się, że bezobjawowa hiperurykemia nie jest wskazaniem do stosowania produktu leczniczego Milurit i może być wyrównana przez podawanie płynów, zastosowanie odpowiedniej diety oraz leczenie jej przyczyny.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie w ostrym napadzie dny Nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem do chwili całkowitego ustąpienia ostrego napadu dny moczanowej ponieważ może to wywołać kolejne napady. W początkowym okresie leczenia produktem leczniczym Milurit, podobnie jak w przypadku środków urykozurycznych, może wystąpić ostre dnawe zapalenie stawów. Dlatego też zaleca się profilaktyczne stosowanie odpowiedniego leku przeciwzapalnego lub kolchicyny przez co najmniej jeden miesiąc. Należy zasięgnąć odpowiednich informacji z literatury fachowej, dotyczących szczegółowych zaleceń dawkowania i środków ostrożności i ostrzeżeń. Jeśli u pacjenta przyjmującego allopurynol wystąpi ostry napad dny, należy kontynuować leczenie allopurynolem nie zmieniając dawki produktu leczniczego i jednocześnie podawać odpowiedni lek przeciwzapalny.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Azatiopryna i 6-merkaptopuryna Allopurynolu nie wolno przepisywać pacjentom leczonym azatiopryną lub 6-merkaptopuryną, chyba że dawka tych leków jest zmniejszona do 25% pierwotnie przepisanej dawki (patrz punkt 4.5). Odkładanie się złogów ksantynowych W stanach, w których występuje znaczne zwiększenie wytwarzania moczanów (np. w chorobach nowotworowych i podczas ich leczenia, w zespole Lescha-Nyhana) całkowite stężenie ksantyny w moczu może, w rzadkich przypadkach, zwiększyć się na tyle, by spowodować odkładanie się złogów ksantynowych w drogach moczowych. Ryzyko to można zminimalizować zapewniając właściwe nawodnienie pacjenta w celu uzyskania optymalnego rozcieńczenia moczu. Zaklinowanie moczanowych kamieni nerkowych Ponieważ prawidłowe leczenie produktem leczniczym Milurit doprowadza do rozpuszczenia dużych kamieni moczanowych znajdujących się w miedniczkach nerkowych, istnieje niewielka możliwość ich zaklinowania się w moczowodzie.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W trakcie leczenia dny i kamicy moczanowej dobowa objętość moczu musi wynosić co najmniej 2 litry, a pH moczu musi zawierać się w zakresie 6,4-6,8. Hemochromatoza Główne działanie allopurynolu w leczeniu dny polega na hamowaniu enzymu oksydazy ksantynowej. Oksydaza ksantynowa może uczestniczyć w redukcji i usuwaniu zmagazynowanego w wątrobie żelaza. Niektóre badania na gryzoniach wykazały zwiększone magazynowanie żelaza u zwierząt leczonych allopurynolem, choć są badania, które tego nie potwierdzają. Badanie obejmujące 28 zdrowych ochotników nie wykazało zmian w wątrobowym magazynowaniu żelaza podczas leczenia allopurynolem. Nie ma badań oceniających bezpieczeństwo stosowania allopurynolu u pacjentów z hemochromatozą. Podawanie allopurynolu chorym lub ich bliskim krewnym powinno odbywać się z dużą ostrożnością.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia tarczycy W długoterminowym otwartym badaniu kontynuacyjnym zaobserwowano zwiększone wartości TSH (>5,5 µIU/ml) u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu allopurynolem (5,8%). Należy zachować ostrożność podczas stosowania allopurynolu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy. Sód Ten produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy zasadniczo “nie zawiera sodu”. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 6-Merkaptopuryna i azatiopryna Azatiopryna jest metabolizowana do 6-merkaptopuryny, którą inaktywuje oksydaza ksantynowa. Produkt leczniczy Milurit jest inhibitorem oksydazy ksantynowej. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Milurit z 6-merkaptopuryną lub azatiopryną powoduje wydłużenie czasu działania tych leków. Dlatego też należy stosować tylko 1/4 należnej dawki 6-merkaptopuryny lub azatiopryny, jeżeli podaje się je jednocześnie z produktem leczniczym Milurit.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Stężenie tych produktów leczniczych w surowicy może osiągać poziom toksyczny, chyba że ich dawka zostanie zmniejszona. Widarabina (arabinozyd adeniny) Dostępne dane sugerują, że obecność allopurynolu wydłuża okres półtrwania widarabiny. W przypadku jednoczesnego podawania obu leków konieczna jest uważna obserwacja pacjenta w celu wykrycia objawów zwiększonego działania toksycznego. Salicylany i środki zwiększające wydalanie kwasu moczowego/moczanów Oksypurynol, który jest głównym metabolitem allopurynolu i wykazuje działanie terapeutyczne, jest wydalany przez nerki w sposób podobny do moczanów. Dlatego też produkty lecznicze zwiększające wydalanie kwasu moczowego/moczanów, takie jak probenecyd, lub salicylany stosowane w dużych dawkach mogą przyspieszyć wydalanie oksypurynolu, co może zmniejszyć skuteczność produktu leczniczego Milurit. Jednakże kliniczne znaczenie tej interakcji należy ocenić indywidualnie w każdym przypadku.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Chlorpropamid U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którym podaje się jednocześnie produkt leczniczy Milurit i chlorpropamid, może wystąpić większe ryzyko przedłużenia działania hipoglikemizującego. Powodem tego jest możliwość konkurowania allopurynolu i chlorpropamidu podczas wydalania w cewkach nerkowych. Leki przeciwzakrzepowe – pochodne kumaryny Rzadko opisywano przypadki zwiększenia działania przeciwzakrzepowego leków z grupy pochodnych kumaryny, w tym warfaryny, podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem. Dlatego też wszystkich pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy uważnie monitorować. Fenytoina Allopurynol może hamować utlenianie fenytoiny w wątrobie, ale kliniczne znaczenie tej reakcji nie zostało wykazane. Teofilina Opisano hamowanie metabolizmu teofiliny. Mechanizm powyższej interakcji można tłumaczyć tym, że u człowieka oksydaza ksantynowa bierze udział w biotransformacji teofiliny.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy monitorować stężenie teofiliny u pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie allopurynolem, lub gdy zwiększana jest jego dawka. Ampicylina lub amoksycylina Obserwowano zwiększenie częstości występowania wysypek skórnych u pacjentów przyjmujących jednocześnie ampicylinę lub amoksycylinę i allopurynol, w porównaniu do pacjentów nie przyjmujących obu produktów leczniczych jednocześnie. Nie ustalono przyczyny zaobserwowanej zależności. Jednakże zaleca się, jeżeli to tylko możliwe, stosowanie innych antybiotyków niż ampicylina lub amoksycylina u pacjentów leczonych allopurynolem. Cytostatyki (cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, chlormetyna) Zaburzenia składu krwi występują częściej, gdy allopurynol podaje się razem z cytostatykami (np. cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, halogenki alkilowe) niż gdy te substancje czynne są podawane osobno. Dlatego należy regularnie kontrolować morfologię krwi.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Obserwowano nasilenie hamowania czynności szpiku kostnego u pacjentów z choroba nowotworową (inną niż białaczka), leczonych cyklofosfamidem oraz innymi lekami cytotoksycznymi i otrzymujących jednocześnie allopurynol. Jednakże w kontrolowanym badaniu klinicznym u pacjentów leczonych cyklofosfamidem, doksorubicyną, bleomycyną, prokarbazyną i (lub) mechloretaminą (chlorowodorkiem chlormetyny), allopurynol nie zwiększał toksyczności tych leków. Wodorotlenek glinu Jeśli jednocześnie przyjmuje się wodorotlenek glinu, allopurynol może mieć słabsze działanie. Należy zachować odstęp co najmniej 3 godzin między przyjmowaniem obu leków. Cyklosporyna Doniesienia wskazują, że stężenie cyklosporyny w osoczu może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania allopurynolu. Należy się liczyć z możliwością nasilenia toksyczności cyklosporyny podczas jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Dydanozyna Jednoczesne stosowanie allopurynolu (w dawce 300 mg na dobę) u zdrowych ochotników oraz u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących dydanozynę powodowało podwojenie wartości Cmax w osoczu oraz AUC dydanozyny, pozostając bez wpływu na okres półtrwania w fazie eliminacji. Ogólnie nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania allopurynolu i dydanozyny, może być konieczne zmniejszenie dawki dydanozyny. Pacjentów należy dokładnie monitorować. Inhibitory ACE Jednoczesne stosowanie z allopurynolem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju leukopenii zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. W związku z tym zalecana jest ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów. Istnieją doniesienia o wzroście ryzyka reakcji nadwrażliwości w przypadkach, gdy allopurynol podawano równocześnie z inhibitorami ACE, szczególnie w przypadku zaburzeń czynności nerek.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie allopurynolu i kaptoprylu może zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji skórnych, zwłaszcza w przypadku przewlekłej niewydolności nerek. Leki moczopędne Opisywano interakcje między allopurynolem a furosemidem, prowadzące do wzrostu stężenia moczanów i oksypurynolu w surowicy. Podawanie allopurynolu razem z lekami moczopędnymi, szczególnie tiazydowymi, zwiększa ryzyko reakcji nadwrażliwości, szczególnie przy upośledzonej czynności nerek. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Milurit podczas ciąży nie jest wystarczająco udokumentowane mimo jego szerokiego stosowania przez wiele lat bez niekorzystnych następstw chorobowych (patrz punkt 5.3). Produkt może być stosowany w ciąży jedynie w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a sama choroba niesie za sobą ryzyko dla matki lub nienarodzonego dziecka. Karmienie piersi?
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Allopurynol i jego metabolit, oksypurynol, są wydzielane z mlekiem kobiet karmiących piersią. Nie zaleca się stosowania allopurynolu podczas karmienia piersią. U kobiety przyjmującej allopurynol w dawce 300 mg na dobę, stężenia allopurynolu i oksypurynolu w pokarmie wynosiły odpowiednio 1,4 mg/l i 53,7 mg/l. Nie obserwowano wpływu na dziecko karmione piersią. Z tego względu nie zaleca się stosowania leku Milurit u kobiet w okresie karmienia piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, takich jak senność, zawroty głowy i ataksja u pacjentów przyjmujących allopurynol, należy zachować szczególną ostrożność do czasu upewnienia się, że allopurynol nie wywołuje u nich negatywnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.8 Działania niepożądane Brak współczesnej dokumentacji klinicznej tego produktu leczniczego, która mogłaby być wykorzystana dla oceny częstości występowania działań niepożądanych. Częstość działań niepożądanych może być różna w zależności od stosowanej dawki oraz w przypadku leczenia skojarzonego z innymi produktami leczniczymi. Częstości występowania przypisane do wymienionych poniżej działań niepożądanych zostały określone w przybliżeniu, dla większości z tych działań nie są dostępne odpowiednie dane pozwalające określić częstość występowania. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu leku do obrotu określono jako występujące rzadko lub bardzo rzadko. Kategorie częstości występowania określono w następujący sposób: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Częstość nieznana (nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Działania niepożądane, związane ze stosowaniem allopurynolu, występują rzadko w populacji leczonych pacjentów i w większości przypadków mają niewielkie nasilenie. Częstość występowania działań niepożądanych zwiększa się w przypadkach współistniejącej choroby nerek i (lub) wątroby. Tabela 1 Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko Czyraczność Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko Agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, trombocytopenia, granulocytoza, leukopenia, leukocytoza, eozynofilia i wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często, Bardzo rzadko Reakcje nadwrażliwości, Angioimmunoblastyczny chłoniak z komórek T, Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko Cukrzyca, hiperlipidemia Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko Depresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko Śpiączka, porażenia, ataksja, neuropatia, parestezje, senność, bóle głowy, zaburzenia smaku Nieznana Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Zaburzenia oka Bardzo rzadko Zaćma, zaburzenia widzenia, zmiany w obszarze plamki żółtej Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko Zawroty głowy Zaburzenia serca Bardzo rzadko Dławica piersiowa, bradykardia Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często, Bardzo rzadko, Nieznana Wymioty, nudności, biegunka, Nawracające krwawe wymioty, biegunki tłuszczowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmiana częstości wypróżnień, Bóle brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często, Rzadko Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, Zapalenie wątroby (w tym martwica i ziarniniakowe zapalenie wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często, Rzadko, Bardzo rzadko Wysypka, Zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN), Obrzęk naczynioruchowy, rumień trwały, łysienie, odbarwienie włosów Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko Bóle mięśniowe Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko, Bardzo rzadko Kamica moczowa, Krwiomocz, mocznica Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko Niepłodność u mężczyzn, zaburzenia erekcji, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo rzadko Obrzęki, ogólne złe samopoczucie, osłabienie, gorączka Badania diagnostyczne Często Podwyższenie stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) 4.9 Przedawkowanie Opisano przypadki spożycia do 22,5 g allopurynolu bez wystąpienia działań niepożądanych.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjenta, który przyjął 20 g allopurynolu odnotowano między innymi nudności, wymioty, biegunkę i zawroty głowy. Po zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego pacjent powrócił do zdrowia. Wchłonięcie dużych dawek produktu leczniczego Milurit może spowodować znaczne zmniejszenie aktywności oksydazy ksantynowej, co prawdopodobnie nie wywoła szkodliwych następstw, chyba że jednocześnie stosuje się inne leki, a zwłaszcza 6-merkaptopurynę i (lub) azatioprynę. Leczenie Nie jest znane swoiste antidotum. Właściwe nawodnienie organizmu zapewnia utrzymanie optymalnej diurezy i wspomaga wydalanie allopurynolu oraz jego metabolitów. W razie konieczności można zastosować hemodializę.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 6-Merkaptopuryna i azatiopryna Azatiopryna jest metabolizowana do 6-merkaptopuryny, którą inaktywuje oksydaza ksantynowa. Produkt leczniczy Milurit jest inhibitorem oksydazy ksantynowej. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Milurit z 6-merkaptopuryną lub azatiopryną powoduje wydłużenie czasu działania tych leków. Dlatego też należy stosować tylko 1/4 należnej dawki 6-merkaptopuryny lub azatiopryny, jeżeli podaje się je jednocześnie z produktem leczniczym Milurit. Stężenie tych produktów leczniczych w surowicy może osiągać poziom toksyczny, chyba że ich dawka zostanie zmniejszona. Widarabina (arabinozyd adeniny) Dostępne dane sugerują, że obecność allopurynolu wydłuża okres półtrwania widarabiny. W przypadku jednoczesnego podawania obu leków konieczna jest uważna obserwacja pacjenta w celu wykrycia objawów zwiększonego działania toksycznego.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Interakcje
Salicylany i środki zwiększające wydalanie kwasu moczowego/moczanów Oksypurynol, który jest głównym metabolitem allopurynolu i wykazuje działanie terapeutyczne, jest wydalany przez nerki w sposób podobny do moczanów. Dlatego też produkty lecznicze zwiększające wydalanie kwasu moczowego/moczanów, takie jak probenecyd, lub salicylany stosowane w dużych dawkach mogą przyspieszyć wydalanie oksypurynolu, co może zmniejszyć skuteczność produktu leczniczego Milurit. Jednakże kliniczne znaczenie tej interakcji należy ocenić indywidualnie w każdym przypadku. Chlorpropamid U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którym podaje się jednocześnie produkt leczniczy Milurit i chlorpropamid, może wystąpić większe ryzyko przedłużenia działania hipoglikemizującego. Powodem tego jest możliwość konkurowania allopurynolu i chlorpropamidu podczas wydalania w cewkach nerkowych.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Interakcje
Leki przeciwzakrzepowe – pochodne kumaryny Rzadko opisywano przypadki zwiększenia działania przeciwzakrzepowego leków z grupy pochodnych kumaryny, w tym warfaryny, podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem. Dlatego też wszystkich pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy uważnie monitorować. Fenytoina Allopurynol może hamować utlenianie fenytoiny w wątrobie, ale kliniczne znaczenie tej reakcji nie zostało wykazane. Teofilina Opisano hamowanie metabolizmu teofiliny. Mechanizm powyższej interakcji można tłumaczyć tym, że u człowieka oksydaza ksantynowa bierze udział w biotransformacji teofiliny. Należy monitorować stężenie teofiliny u pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie allopurynolem, lub gdy zwiększana jest jego dawka. Ampicylina lub amoksycylina Obserwowano zwiększenie częstości występowania wysypek skórnych u pacjentów przyjmujących jednocześnie ampicylinę lub amoksycylinę i allopurynol, w porównaniu do pacjentów nie przyjmujących obu produktów leczniczych jednocześnie.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Interakcje
Nie ustalono przyczyny zaobserwowanej zależności. Jednakże zaleca się, jeżeli to tylko możliwe, stosowanie innych antybiotyków niż ampicylina lub amoksycylina u pacjentów leczonych allopurynolem. Cytostatyki (cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, chlormetyna) Zaburzenia składu krwi występują częściej, gdy allopurynol podaje się razem z cytostatykami (np. cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, halogenki alkilowe) niż gdy te substancje czynne są podawane osobno. Dlatego należy regularnie kontrolować morfologię krwi. Obserwowano nasilenie hamowania czynności szpiku kostnego u pacjentów z choroba nowotworową (inną niż białaczka), leczonych cyklofosfamidem oraz innymi lekami cytotoksycznymi i otrzymujących jednocześnie allopurynol. Jednakże w kontrolowanym badaniu klinicznym u pacjentów leczonych cyklofosfamidem, doksorubicyną, bleomycyną, prokarbazyną i (lub) mechloretaminą (chlorowodorkiem chlormetyny), allopurynol nie zwiększał toksyczności tych leków.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Interakcje
Wodorotlenek glinu Jeśli jednocześnie przyjmuje się wodorotlenek glinu, allopurynol może mieć słabsze działanie. Należy zachować odstęp co najmniej 3 godzin między przyjmowaniem obu leków. Cyklosporyna Doniesienia wskazują, że stężenie cyklosporyny w osoczu może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania allopurynolu. Należy się liczyć z możliwością nasilenia toksyczności cyklosporyny podczas jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych. Dydanozyna Jednoczesne stosowanie allopurynolu (w dawce 300 mg na dobę) u zdrowych ochotników oraz u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących dydanozynę powodowało podwojenie wartości Cmax w osoczu oraz AUC dydanozyny, pozostając bez wpływu na okres półtrwania w fazie eliminacji. Ogólnie nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania allopurynolu i dydanozyny, może być konieczne zmniejszenie dawki dydanozyny. Pacjentów należy dokładnie monitorować.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Interakcje
Inhibitory ACE Jednoczesne stosowanie z allopurynolem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju leukopenii zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. W związku z tym zalecana jest ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów. Istnieją doniesienia o wzroście ryzyka reakcji nadwrażliwości w przypadkach, gdy allopurynol podawano równocześnie z inhibitorami ACE, szczególnie w przypadku zaburzeń czynności nerek. Jednoczesne podawanie allopurynolu i kaptoprylu może zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji skórnych, zwłaszcza w przypadku przewlekłej niewydolności nerek. Leki moczopędne Opisywano interakcje między allopurynolem a furosemidem, prowadzące do wzrostu stężenia moczanów i oksypurynolu w surowicy. Podawanie allopurynolu razem z lekami moczopędnymi, szczególnie tiazydowymi, zwiększa ryzyko reakcji nadwrażliwości, szczególnie przy upośledzonej czynności nerek.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Milurit podczas ciąży nie jest wystarczająco udokumentowane mimo jego szerokiego stosowania przez wiele lat bez niekorzystnych następstw chorobowych (patrz punkt 5.3). Produkt może być stosowany w ciąży jedynie w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a sama choroba niesie za sobą ryzyko dla matki lub nienarodzonego dziecka. Karmienie piersi? Allopurynol i jego metabolit, oksypurynol, są wydzielane z mlekiem kobiet karmiących piersią. Nie zaleca się stosowania allopurynolu podczas karmienia piersią. U kobiety przyjmującej allopurynol w dawce 300 mg na dobę, stężenia allopurynolu i oksypurynolu w pokarmie wynosiły odpowiednio 1,4 mg/l i 53,7 mg/l. Nie obserwowano wpływu na dziecko karmione piersią. Z tego względu nie zaleca się stosowania leku Milurit u kobiet w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, takich jak senność, zawroty głowy i ataksja u pacjentów przyjmujących allopurynol, należy zachować szczególną ostrożność do czasu upewnienia się, że allopurynol nie wywołuje u nich negatywnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Brak współczesnej dokumentacji klinicznej tego produktu leczniczego, która mogłaby być wykorzystana dla oceny częstości występowania działań niepożądanych. Częstość działań niepożądanych może być różna w zależności od stosowanej dawki oraz w przypadku leczenia skojarzonego z innymi produktami leczniczymi. Częstości występowania przypisane do wymienionych poniżej działań niepożądanych zostały określone w przybliżeniu, dla większości z tych działań nie są dostępne odpowiednie dane pozwalające określić częstość występowania. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu leku do obrotu określono jako występujące rzadko lub bardzo rzadko. Kategorie częstości występowania określono w następujący sposób: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Częstość nieznana (nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane, związane ze stosowaniem allopurynolu, występują rzadko w populacji leczonych pacjentów i w większości przypadków mają niewielkie nasilenie. Częstość występowania działań niepożądanych zwiększa się w przypadkach współistniejącej choroby nerek i (lub) wątroby. Tabela 1 Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko Czyraczność Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko Agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, trombocytopenia, granulocytoza, leukopenia, leukocytoza, eozynofilia i wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często, Bardzo rzadko Reakcje nadwrażliwości, Angioimmunoblastyczny chłoniak z komórek T, Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko Cukrzyca, hiperlipidemia Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko Depresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko Śpiączka, porażenia, ataksja, neuropatia, parestezje, senność, bóle głowy, zaburzenia smaku Nieznana Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Zaburzenia oka Bardzo rzadko Zaćma, zaburzenia widzenia, zmiany w obszarze plamki żółtej Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko Zawroty głowy Zaburzenia serca Bardzo rzadko Dławica piersiowa, bradykardia Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często, Bardzo rzadko, Nieznana Wymioty, nudności, biegunka, Nawracające krwawe wymioty, biegunki tłuszczowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmiana częstości wypróżnień, Bóle brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często, Rzadko Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, Zapalenie wątroby (w tym martwica i ziarniniakowe zapalenie wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często, Rzadko, Bardzo rzadko Wysypka, Zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN), Obrzęk naczynioruchowy, rumień trwały, łysienie, odbarwienie włosów Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko Bóle mięśniowe Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko, Bardzo rzadko Kamica moczowa, Krwiomocz, mocznica Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko Niepłodność u mężczyzn, zaburzenia erekcji, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo rzadko Obrzęki, ogólne złe samopoczucie, osłabienie, gorączka Badania diagnostyczne Często Podwyższenie stężenia hormonu tyreotropowego (TSH)
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Opisano przypadki spożycia do 22,5 g allopurynolu bez wystąpienia działań niepożądanych. U pacjenta, który przyjął 20 g allopurynolu odnotowano między innymi nudności, wymioty, biegunkę i zawroty głowy. Po zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego pacjent powrócił do zdrowia. Wchłonięcie dużych dawek produktu leczniczego Milurit może spowodować znaczne zmniejszenie aktywności oksydazy ksantynowej, co prawdopodobnie nie wywoła szkodliwych następstw, chyba że jednocześnie stosuje się inne leki, a zwłaszcza 6-merkaptopurynę i (lub) azatioprynę. Leczenie Nie jest znane swoiste antidotum. Właściwe nawodnienie organizmu zapewnia utrzymanie optymalnej diurezy i wspomaga wydalanie allopurynolu oraz jego metabolitów. W razie konieczności można zastosować hemodializę.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciw dnie moczanowej, leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego, kod ATC: M04AA01 Mechanizm działania Allopurynol jest inhibitorem oksydazy ksantynowej. Allopurynol i jego główny metabolit oksypurynol zmniejszają stężenie kwasu moczowego w osoczu i moczu poprzez hamowanie oksydazy ksantynowej, enzymu katalizującego utlenianie hipoksantyny do ksantyny i ksantyny do kwasu moczowego. Poza hamowaniem katabolizmu puryn, u niektórych, choć nie u wszystkich pacjentów z hiperurykemią zmniejszeniu ulega biosynteza puryn de novo dzięki hamowaniu na drodze sprzężenia zwrotnego fosforybozylotransferazy hipoksantyno-guaninowej. Inne metabolity allopurynolu są to: rybozyd allopurynolu i 7-rybozyd oksypurynolu.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Allopurynol jest aktywny po podaniu doustnym i szybko się wchłania z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Badania wykrywały allopurynol we krwi po 30 do 60 minutach od podania. Szacowana biodostępność waha się od 67% do 90%. Maksymalne stężenia allopurynolu w osoczu występują zwykle po około 1,5 h. od doustnego podania produktu Milurit, ale szybko się zmniejszają i po 6 godzinach są prawie niewykrywalne. Maksymalne stężenia oksypurynolu osiągane są zwykle po 3 do 5 godzinach od doustnego podania produktu Milurit i utrzymują się dużo dłużej. Dystrybucja Allopurynol w minimalnym stopniu wiąże się z białkami osocza i dlatego uważa się, że zmiany w wiązaniu z białkami nie zmieniają istotnie jego klirensu. Pozorna objętość dystrybucji allopurynolu wynosi około 1,6 l/kg, co wskazuje na stosunkowo intensywny wychwyt przez tkanki.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie podawano stężeń allopurynolu w tkankach u ludzi, ale prawdopodobnie allopurynol i oksypurynol będą obecne w największych stężeniach w wątrobie i w błonie śluzowej jelit, gdzie aktywność oksydazy ksantynowej jest duża. Metabolizm Głównym metabolitem allopurynolu jest oksypurynol. Z innych metabolitów można wymienić jeszcze rybozyd allopurynolu i rybozyd 7-oksypurynolu. Eliminacja Około 20% przyjętego doustnie allopurynolu jest wydalane z kałem w ciągu 48-72 godzin. Eliminacja allopurynolu odbywa się głównie na drodze metabolicznej konwersji do oksypurynolu przy udziale oksydazy ksantynowej i oksydazy aldehydowej, natomiast z moczem wydala się mniej niż 10% niezmienionego leku. Okres półtrwania allopurynolu w osoczu wynosi około 0,5 do 1,5 godziny. Oksypurynol jest słabszym inhibitorem oksydazy ksantynowej niż allopurynol, ale okres półtrwania oksypurynolu w osoczu jest dużo dłuższy. Szacowane wartości u ludzi wahają się od 13 do 30 godzin.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W związku z tym skuteczne hamowanie oksydazy ksantynowej utrzymuje się przez całą po podawaniu alopurynolu w jednej dawce dobowej. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek dochodzi do stopniowej akumulacji oksypurynolu aż stężenie oksypurynolu w osoczu osiągnie stan stacjonarny. Tacy pacjenci, przyjmujący 300 mg allopurynolu na dobę, zwykle mają stężenia oksypurynolu w osoczu 5-10 mg/l. Oksypurynol jest wydalany w postaci niezmienionej z moczem, ale ma długi okres półtrwania w fazie eliminacji, ponieważ ulega wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach nerkowych. Opisywane wartości okresu półtrwania w fazie eliminacji wahają się od 13,6 godzin do 29 godzin. Duże rozbieżności w podanych wartościach mogą być związane z różnicami w konstrukcji badań i (lub) różnicami w klirensie kreatyniny pacjentów.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Klirens allopurynolu i oksypurynolu znacznie się zmniejsza z pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, co prowadzi do zwiększonych stężeń w osoczu w czasie leczenia przewlekłego. U pacjentów z upośledzoną czynnością nerek, u których wartości klirensu kreatyniny wynoszą między 10 a 20 ml/min, po przedłużonym leczeniu allopurynolem w dawce 300 mg na dobę stwierdzano stężenia oksypurynolu w osoczu około 30 mg/l. Jest to w przybliżeniu stężenie, które u pacjentów z prawidłową czynnością nerek osiąga się przy dawkach 600 mg na dobę. U chorych z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest więc zmniejszenie dawki leku Milurit. Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku Kinetyka leku prawdopodobnie nie zmienia się pod wpływem innych czynników niż pogorszenie czynności nerek (patrz Farmakokinetyka pacjentów z zaburzeniami czynności nerek).
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Badania cytogenetyczne wskazują, że allopurynol nie indukuje aberracji chromosomalnych w ludzkich komórkach krwi in vitro w stężeniach do 100 mikrogramów/ml ani in vivo w dawkach do 600 mg/dobę podawanych średnio przez okres 40 miesięcy. Allopurynol nie daje związków nitrozowych in vivo ani nie wpływa na transformację limfocytów in vitro. Dowody z badań biochemicznych i innych badań cytologicznych silnie wskazują, że allopurynol nie ma szkodliwego wpływu na DNA na żadnym etapie cyklu komórkowego i nie jest mutagenny. Karcynogenność Nie stwierdzono dowodów na karcinogenność u myszy i szczurów, u których allopurynol podawano przez okres do 2 lat. Teratogenność W jednym badaniu u myszy, którym podawano dootrzewnowo dawki 50 lub 100 mg/kg w 10. lub 13. dniu ciąży stwierdzano wady rozwojowe, jednak w podobnym badaniu u szczurów po dawkach 120 mg/kg podawanych w 12. dniu ciąży nie obserwowano wad rozwojowych.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W szeroko zakrojonych badaniach dużych doustnych dawek allopurynolu dawki do 100 mg/kg/dobę u myszy, dawki do 200 mg/kg/dobę u szczurów i dawki do 150 mg/kg/dobę u królików podawane od 8. do 16. dnia ciąży nie wywierały żadnego działania teratogennego. Badanie in vitro wykorzystujące płodowe gruczoły ślinowe myszy w hodowli do wykrywania embriotoksyczności wykazało, że allopurynol nie powinien być embriotoksyczny, jeśli nie wywiera toksycznego działania u matki.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. SZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna, Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A), Żelatyna, Krzemionka koloidalna bezwodna, Magnezu stearynian. 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie stwierdzono. 6.3. Okres ważności Milurit 150 mg tabletki w butelce ze szkła brunatnego: 3 lata Milurit 200 mg tabletki w butelce ze szkła brunatnego: 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła brunatnego, typu III, zamknięta wieczkiem z PE z korkiem, z zabezpieczeniem gwarancyjnym, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30, 50, 60, 70, 80, 90, 100 lub 120 tabletek. 6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez szczególnych wymagań.
CHPL leku Milurit, tabletki, 150 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Milurit, 150 mg, tabletki Milurit, 200 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera odpowiednio 150 mg lub 200 mg allopurynolu (Allopurinolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Sód (patrz punkt 4.4) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Milurit, 150 mg, tabletki: Białe lub szarawe, owalne tabletki, z wygrawerowanym napisem „E353” na jednej stronie i linią podziału na drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki. Milurit, 200 mg, tabletki: Białe lub szarawe, owalne tabletki, z wygrawerowanym napisem „E354” na jednej stronie i linią podziału SNAP na drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Leczenie wszystkich postaci hiperurykemii, których nie można kontrolować dietą, w tym hiperurykemia wtórna różnego pochodzenia i powikłania kliniczne stanów przebiegających z hiperurykemią, zwłaszcza jawna dna moczanowa, nefropatia moczanowa (np. w trakcie leczenia nowotworów) oraz w celu rozpuszczenia złogów i zapobiegania powstawaniu kamieni moczanowych. Leczenie nawracającej kamicy nerkowej z kamieniami nerkowymi o mieszanym składzie wapniowo-szczawianowym, z towarzyszącą hiperurykemią, gdy leczenie płynami, dietą i innymi sposobami okazało się nieskuteczne. Choroby nowotworowe i zespoły mieloproliferacyjne z szybkim obrotem komórkowym, w których zwiększone stężenie moczanów występuje samoistnie lub wywołane jest leczeniem cytotoksycznym. Zaburzenia czynności niektórych enzymów, prowadzące do nadprodukcji moczanów, np.: fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (np. zespół Lescha-Nyhana); glukozo-6-fosfatazy (np.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Wskazania do stosowania
choroba spichrzeniowa glikogenu); syntetazy fosforybozylopirofosforanowej; amidotransferazy fosforybozylopirofosforanowej; fosforybozylotransferazy adeninowej.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Leczenie allopurynolem należy rozpoczynać w małej dawce, np. 100 mg na dobę, w celu zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych, a zwiększać ją jedynie, jeśli odpowiedź w postaci stężenia moczanów w surowicy jest niezadowalająca. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z osłabioną czynnością nerek (patrz zaburzenia czynności nerek). Zaleca się następujące schematy dawkowania: 100 do 200 mg na dobę w stanach lekkich; 300 do 600 mg na dobę w stanach umiarkowanie ciężkich; 700 do 900 mg na dobę w stanach ciężkich. Jeśli konieczne jest obliczenie dawki na kilogram masy ciała, należy stosować następujący zakres dawek: 2 do 10 mg/kg masy ciała na dobę. Dzieci i młodzież (dzieci poniżej 15 lat) Zalecana dawka to 10 do 20 mg/kg masy ciała na dobę, do maksymalnej dawki 400 mg na dobę w trzech dawkach podzielonych.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Dawkowanie
Stosowanie produktu leczniczego u dzieci jest rzadko wskazane, z wyjątkiem chorób nowotworowych (szczególnie białaczki) i niektórych zaburzeń enzymatycznych, takich jak zespół Lescha-Nyhana. Osoby w podeszłym wieku Ze względu na brak specyficznych danych, należy stosować najmniejszą dawkę, która zapewnia zadowalającą redukcję moczanów. Szczególną uwagę należy zwrócić na zalecenia w zaburzonej czynności nerek i w niektórych przypadkach wymienionych w punkcie 4.4. Zaburzenia czynności nerek Allopurynol i jego metabolity wydalane są przez nerki, dlatego też zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do retencji substancji czynnej i (lub) jej metabolitów, a w konsekwencji do przedłużenia ich okresów półtrwania w osoczu. Poniższy schemat służyć jako wskazówka do modyfikacji dawkowania w niewydolności nerek: Klirens kreatyniny Dawka dobowa > 20 ml/min dawkowanie standardowe 10 do 20 ml/min 100 to 200 mg na dobę < 10 ml/min 100 mg/dobę lub podawanie w dłuższych odstępach czasu W przypadku ciężkiej niewydolności nerek wskazane może być stosowanie dawki mniejszej niż 100 mg na dobę lub też podawanie dawki 100 mg w odstępach dłuższych niż 24 godziny.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Dawkowanie
Jeśli możliwe jest monitorowanie stężenia oksypurynolu w osoczu, to dawkowanie allopurynolu należy ustalić tak, aby stężenie oksypurynolu było mniejsze niż 100 μmol/l (15,2 mg/l). Allopurynol i jego metabolity są usuwane z organizmu podczas dializy nerkowej. Jeśli pacjent wymaga dializy dwa lub trzy razy w tygodniu, należy rozważyć następujący, alternatywny schemat dawkowania: podawanie 300-400 mg produktu leczniczego Milurit tuż po każdej dializie, bez podawania kolejnych dawek do czasu następnego zabiegu. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek jednoczesne podawanie allopurynolu i tiazydowych leków moczopędnych wymaga szczególnej ostrożności. Allopurynol należy poddawać w najmniejszej skutecznej dawce, starannie monitorując czynność nerek (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zmniejszyć dawki produktu leczniczego. Zaleca się okresowe wykonywanie testów czynnościowych wątroby we wstępnym okresie leczenia.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Dawkowanie
Dawkowanie w leczeniu chorób z intensywnym obrotem moczanowym, np. w chorobach nowotworowych, w zespole Lescha-Nyhana Zaleca się zastosowanie produktu leczniczego Milurit przed rozpoczęciem leczenia cytotoksycznego w celu wyrównania hiperurykemii i (lub) hiperurykozurii. Istotne jest zapewnienie właściwego nawodnienia pacjenta w celu utrzymania optymalnej diurezy oraz alkalizacja moczu w celu zwiększenia rozpuszczalności moczanów/kwasu moczowego. Produkt leczniczy Milurit należy stosować w dawkach mieszczących się w dolnych granicach zalecanego zakresu dawkowania. W przypadku pacjentów z nefropatią moczanową lub inną patologią zaburzającą czynność nerek, należy przestrzegać zaleceń podanych w punkcie: Zaburzenia czynności nerek. Powyższe zalecenia mają na celu zmniejszenie ryzyka odkładania złogów ksantyny oraz (lub) oksypurynolu, co mogłoby niekorzystnie wpłynąć na stan kliniczny pacjenta (patrz także punkty).
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Dawkowanie
4.5 Monitorowanie pacjentów We właściwych odstępach czasu należy oznaczać stężenie moczanów w surowicy i w moczu oraz kwasu moczowego w moczu, w celu dostosowania dawki produktu leczniczego. Zalecenia dotyczące dawkowania przy występowaniu reakcji skórnych W razie wystąpienia reakcji skórnych należy natychmiast zaprzestać podawania allopurynolu. Po ustąpieniu łagodnych reakcji skórnych można przywrócić podawanie allopurynolu w małej dawce (np. 50 mg/dobę) po starannym rozważeniu występujących zagrożeń. Następnie można stopniowo zwiększać dawkę monitorując występowanie reakcji skórnych i innych ewentualnych działań niepożądanych. W razie nawrotu wysypki należy odstawić allopurynol na stałe, biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia nasilonych reakcji skórnych (patrz punkt 4.8). Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Milurit należy stosować doustnie raz na dobę, po posiłku.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Dawkowanie
Produkt leczniczy Milurit jest dobrze tolerowany przez pacjentów, zwłaszcza jeśli przyjmowany jest po posiłkach. Jeśli dobowa dawka produktu leczniczego jest większa niż 300 mg i wystąpią objawy nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego, lek można podawać w dawkach podzielonych.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zespół nadwrażliwości, zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) Reakcje nadwrażliwości na allopurynol mogą przejawiać się w różnoraki sposób, w tym jako rumień grudkowo-plamkowy, zespół nadwrażliwości (znany także jako reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi – DRESS) oraz SJS/TEN. Reakcje te są rozpoznaniami klinicznymi, a ich postacie kliniczne stanowią podstawę do podejmowania decyzji o stosowaniu leku. W razie wystąpienia takich reakcji w każdym momencie leczenia należy natychmiast przerwać stosowanie allopurynolu. Nie należy ponownie narażać na kontakt z lekiem pacjentów z zespołem nadwrażliwości oraz SJS/TEN. Stosowanie glikokortykosteroidów może mieć korzystny wpływ na łagodzenie skórnych reakcji nadwrażliwości. (Patrz punkt 4.8 – Zaburzenia układu immunologicznego i Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej).
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
allel HLA-B*5801 Wykazano, że allel HLA-B*5801 jest powiązany z ryzykiem ogólnoustrojowego zespołu nadwrażliwości (osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. DRESS) oraz zespołu Stevensa-Johnsona (ang. SJS), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (ang. TEN). Częstość występowania allelu HLA-B*5801 różni się znacząco w grupach etnicznych: do 20% w populacji chińskiej (Han), 8-15% w populacji tajskiej, około 12% w populacji koreańskiej oraz 1-2% u osób pochodzenia japońskiego lub europejskiego. Należy rozważyć przeprowadzenie badania przesiewowego w celu wykrycia HLA-B*5801 przed rozpoczęciem leczenia allopurynolem w podgrupach pacjentów o znanej, dużej częstości występowania tego allelu. Przewlekła choroba nerek może dodatkowo zwiększać ryzyko u tych pacjentów. Jeśli nie będzie możliwe przeprowadzenie genotypowania HLA-B*5801 u pacjentów pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego, rozpoczęcie leczenia musi poprzedzać dokładna ocena korzyści i uznanie, że przeważają one nad możliwym większym ryzykiem.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zastosowanie genotypowania w innych populacjach pacjentów nie zostało określone. Jeśli pacjent jest nosicielem allelu HLA-B*5801 [dotyczy to zwłaszcza osób pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego], nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem, chyba że nie są dostępne inne opcje leczenia, a korzyści z leczenia przeważają ryzyko. Należy szczególnie uważnie obserwować, czy nie występują objawy DRESS albo SJS lub TEN, a pacjenta należy poinformować o konieczności natychmiastowego zaprzestania leczenia w chwili wystąpienia pierwszych objawów. Objawy SJS lub TEN mogą wystąpić nawet u pacjentów, u których wynik badania wykrywającego HLA-B*5801 był negatywny, niezależnie od ich pochodzenia etnicznego. Przewlekła niewydolność nerek Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek jednocześnie stosujący leki moczopędne (zwłaszcza tiazydowe) mogą być zagrożeni zwiększonym ryzykiem rozwoju reakcji nadwrażliwości, w tym SJS/TEN związanych z allopurynolem.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy szczególnie uważnie obserwować pacjentów w kierunku występowania objawów zespołu nadwrażliwości lub SJS/TEN a pacjentów należy poinformować, aby w razie pojawienia się pierwszych objawów natychmiast i na stałe przerwali leczenie (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby i nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy stosować mniejsze dawki produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub niewydolnością serca, leczonych np. lekami moczopędnymi czy inhibitorami konwertazy angiotensyny, mogą wystąpić jednocześnie zaburzenia czynności nerek. Dlatego należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Milurit w tej grupie pacjentów. Bezobjawowa hiperurykemia Ogólnie uważa się, że bezobjawowa hiperurykemia nie jest wskazaniem do stosowania produktu leczniczego Milurit i może być wyrównana przez podawanie płynów, zastosowanie odpowiedniej diety oraz leczenie jej przyczyny.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie w ostrym napadzie dny Nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem do chwili całkowitego ustąpienia ostrego napadu dny moczanowej ponieważ może to wywołać kolejne napady. W początkowym okresie leczenia produktem leczniczym Milurit, podobnie jak w przypadku środków urykozurycznych, może wystąpić ostre dnawe zapalenie stawów. Dlatego też zaleca się profilaktyczne stosowanie odpowiedniego leku przeciwzapalnego lub kolchicyny przez co najmniej jeden miesiąc. Należy zasięgnąć odpowiednich informacji z literatury fachowej, dotyczących szczegółowych zaleceń dawkowania i środków ostrożności i ostrzeżeń. Jeśli u pacjenta przyjmującego allopurynol wystąpi ostry napad dny, należy kontynuować leczenie allopurynolem nie zmieniając dawki produktu leczniczego i jednocześnie podawać odpowiedni lek przeciwzapalny.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Azatiopryna i 6-merkaptopuryna Allopurynolu nie wolno przepisywać pacjentom leczonym azatiopryną lub 6-merkaptopuryną, chyba że dawka tych leków jest zmniejszona do 25% pierwotnie przepisanej dawki (patrz punkt 4.5). Odkładanie się złogów ksantynowych W stanach, w których występuje znaczne zwiększenie wytwarzania moczanów (np. w chorobach nowotworowych i podczas ich leczenia, w zespole Lescha-Nyhana) całkowite stężenie ksantyny w moczu może, w rzadkich przypadkach, zwiększyć się na tyle, by spowodować odkładanie się złogów ksantynowych w drogach moczowych. Ryzyko to można zminimalizować zapewniając właściwe nawodnienie pacjenta w celu uzyskania optymalnego rozcieńczenia moczu. Zaklinowanie moczanowych kamieni nerkowych Ponieważ prawidłowe leczenie produktem leczniczym Milurit doprowadza do rozpuszczenia dużych kamieni moczanowych znajdujących się w miedniczkach nerkowych, istnieje niewielka możliwość ich zaklinowania się w moczowodzie.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W trakcie leczenia dny i kamicy moczanowej dobowa objętość moczu musi wynosić co najmniej 2 litry, a pH moczu musi zawierać się w zakresie 6,4-6,8. Hemochromatoza Główne działanie allopurynolu w leczeniu dny polega na hamowaniu enzymu oksydazy ksantynowej. Oksydaza ksantynowa może uczestniczyć w redukcji i usuwaniu zmagazynowanego w wątrobie żelaza. Niektóre badania na gryzoniach wykazały zwiększone magazynowanie żelaza u zwierząt leczonych allopurynolem, choć są badania, które tego nie potwierdzają. Badanie obejmujące 28 zdrowych ochotników nie wykazało zmian w wątrobowym magazynowaniu żelaza podczas leczenia allopurynolem. Nie ma badań oceniających bezpieczeństwo stosowania allopurynolu u pacjentów z hemochromatozą. Podawanie allopurynolu chorym lub ich bliskim krewnym powinno odbywać się z dużą ostrożnością.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia tarczycy W długoterminowym otwartym badaniu kontynuacyjnym zaobserwowano zwiększone wartości TSH (>5,5 µIU/ml) u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu allopurynolem (5,8%). Należy zachować ostrożność podczas stosowania allopurynolu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy. Sód Ten produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy zasadniczo “nie zawiera sodu”. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 6-Merkaptopuryna i azatiopryna Azatiopryna jest metabolizowana do 6-merkaptopuryny, którą inaktywuje oksydaza ksantynowa. Produkt leczniczy Milurit jest inhibitorem oksydazy ksantynowej. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Milurit z 6-merkaptopuryną lub azatiopryną powoduje wydłużenie czasu działania tych leków. Dlatego też należy stosować tylko 1/4 należnej dawki 6-merkaptopuryny lub azatiopryny, jeżeli podaje się je jednocześnie z produktem leczniczym Milurit.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Stężenie tych produktów leczniczych w surowicy może osiągać poziom toksyczny, chyba że ich dawka zostanie zmniejszona. Widarabina (arabinozyd adeniny) Dostępne dane sugerują, że obecność allopurynolu wydłuża okres półtrwania widarabiny. W przypadku jednoczesnego podawania obu leków konieczna jest uważna obserwacja pacjenta w celu wykrycia objawów zwiększonego działania toksycznego. Salicylany i środki zwiększające wydalanie kwasu moczowego/moczanów Oksypurynol, który jest głównym metabolitem allopurynolu i wykazuje działanie terapeutyczne, jest wydalany przez nerki w sposób podobny do moczanów. Dlatego też produkty lecznicze zwiększające wydalanie kwasu moczowego/moczanów, takie jak probenecyd, lub salicylany stosowane w dużych dawkach mogą przyspieszyć wydalanie oksypurynolu, co może zmniejszyć skuteczność produktu leczniczego Milurit. Jednakże kliniczne znaczenie tej interakcji należy ocenić indywidualnie w każdym przypadku.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Chlorpropamid U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którym podaje się jednocześnie produkt leczniczy Milurit i chlorpropamid, może wystąpić większe ryzyko przedłużenia działania hipoglikemizującego. Powodem tego jest możliwość konkurowania allopurynolu i chlorpropamidu podczas wydalania w cewkach nerkowych. Leki przeciwzakrzepowe – pochodne kumaryny Rzadko opisywano przypadki zwiększenia działania przeciwzakrzepowego leków z grupy pochodnych kumaryny, w tym warfaryny, podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem. Dlatego też wszystkich pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy uważnie monitorować. Fenytoina Allopurynol może hamować utlenianie fenytoiny w wątrobie, ale kliniczne znaczenie tej reakcji nie zostało wykazane. Teofilina Opisano hamowanie metabolizmu teofiliny. Mechanizm powyższej interakcji można tłumaczyć tym, że u człowieka oksydaza ksantynowa bierze udział w biotransformacji teofiliny.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy monitorować stężenie teofiliny u pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie allopurynolem, lub gdy zwiększana jest jego dawka. Ampicylina lub amoksycylina Obserwowano zwiększenie częstości występowania wysypek skórnych u pacjentów przyjmujących jednocześnie ampicylinę lub amoksycylinę i allopurynol, w porównaniu do pacjentów nie przyjmujących obu produktów leczniczych jednocześnie. Nie ustalono przyczyny zaobserwowanej zależności. Jednakże zaleca się, jeżeli to tylko możliwe, stosowanie innych antybiotyków niż ampicylina lub amoksycylina u pacjentów leczonych allopurynolem. Cytostatyki (cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, chlormetyna) Zaburzenia składu krwi występują częściej, gdy allopurynol podaje się razem z cytostatykami (np. cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, halogenki alkilowe) niż gdy te substancje czynne są podawane osobno. Dlatego należy regularnie kontrolować morfologię krwi.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Obserwowano nasilenie hamowania czynności szpiku kostnego u pacjentów z choroba nowotworową (inną niż białaczka), leczonych cyklofosfamidem oraz innymi lekami cytotoksycznymi i otrzymujących jednocześnie allopurynol. Jednakże w kontrolowanym badaniu klinicznym u pacjentów leczonych cyklofosfamidem, doksorubicyną, bleomycyną, prokarbazyną i (lub) mechloretaminą (chlorowodorek chlormetyny), allopurynol nie zwiększał toksyczności tych leków. Wodorotlenek glinu Jeśli jednocześnie przyjmuje się wodorotlenek glinu, allopurynol może mieć słabsze działanie. Należy zachować odstęp co najmniej 3 godzin między przyjmowaniem obu leków. Cyklosporyna Doniesienia wskazują, że stężenie cyklosporyny w osoczu może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania allopurynolu. Należy się liczyć z możliwością nasilenia toksyczności cyklosporyny podczas jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Dydanozyna Jednoczesne stosowanie allopurynolu (w dawce 300 mg na dobę) u zdrowych ochotników oraz u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących dydanozynę powodowało podwojenie wartości Cmax w osoczu oraz AUC dydanozyny, pozostając bez wpływu na okres półtrwania w fazie eliminacji. Ogólnie nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania allopurynolu i dydanozyny, może być konieczne zmniejszenie dawki dydanozyny. Pacjentów należy dokładnie monitorować. Inhibitory ACE Jednoczesne stosowanie z allopurynolem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju leukopenii zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. W związku z tym zalecana jest ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów. Istnieją doniesienia o wzroście ryzyka reakcji nadwrażliwości w przypadkach, gdy allopurynol podawano równocześnie z inhibitorami ACE, szczególnie w przypadku zaburzeń czynności nerek.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie allopurynolu i kaptoprylu może zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji skórnych, zwłaszcza w przypadku przewlekłej niewydolności nerek. Leki moczopędne Opisywano interakcje między allopurynolem a furosemidem, prowadzące do wzrostu stężenia moczanów i oksypurynolu w surowicy. Podawanie allopurynolu razem z lekami moczopędnymi, szczególnie tiazydowymi, zwiększa ryzyko reakcji nadwrażliwości, szczególnie przy upośledzonej czynności nerek. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Milurit podczas ciąży nie jest wystarczająco udokumentowane mimo jego szerokiego stosowania przez wiele lat bez niekorzystnych następstw chorobowych (patrz punkt 5.3). Produkt może być stosowany w ciąży jedynie w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a sama choroba niesie za sobą ryzyko dla matki lub nienarodzonego dziecka. Karmienie piersi?
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Allopurynol i jego metabolit, oksypurynol, są wydzielane z mlekiem kobiet karmiących piersią. Nie zaleca się stosowania allopurynolu podczas karmienia piersią. U kobiety przyjmującej allopurynol w dawce 300 mg na dobę, stężenia allopurynolu i oksypurynolu w pokarmie wynosiły odpowiednio 1,4 mg/l i 53,7 mg/l. Nie obserwowano wpływu na dziecko karmione piersią. Z tego względu nie zaleca się stosowania leku Milurit u kobiet w okresie karmienia piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, takich jak senność, zawroty głowy i ataksja u pacjentów przyjmujących allopurynol, należy zachować szczególną ostrożność do czasu upewnienia się, że allopurynol nie wywołuje u nich negatywnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.8 Działania niepożądane Brak współczesnej dokumentacji klinicznej tego produktu leczniczego, która mogłaby być wykorzystana dla oceny częstości występowania działań niepożądanych. Częstość działań niepożądanych może być różna w zależności od stosowanej dawki oraz w przypadku leczenia skojarzonego z innymi produktami leczniczymi. Częstości występowania przypisane do wymienionych poniżej działań niepożądanych zostały określone w przybliżeniu, dla większości z tych działań nie są dostępne odpowiednie dane pozwalające określić częstość występowania. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu leku do obrotu określono jako występujące rzadko lub bardzo rzadko. Kategorie częstości występowania określono w następujący sposób: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Częstość nieznana (nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Działania niepożądane, związane ze stosowaniem allopurynolu, występują rzadko w populacji leczonych pacjentów i w większości przypadków mają niewielkie nasilenie. Częstość występowania działań niepożądanych zwiększa się w przypadkach współistniejącej choroby nerek i (lub) wątroby. Tabela 1 Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko Czyraczność Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko Agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, trombocytopenia, granulocytoza, leukopenia, leukocytoza, eozynofilia i wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często, Bardzo rzadko Reakcje nadwrażliwości, Angioimmunoblastyczny chłoniak z komórek T, Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko Cukrzyca, hiperlipidemia Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko Depresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko Śpiączka, porażenia, ataksja, neuropatia, parestezje, senność, bóle głowy, zaburzenia smaku Nieznana Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Zaburzenia oka Bardzo rzadko Zaćma, zaburzenia widzenia, zmiany w obszarze plamki żółtej Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko Zawroty głowy Zaburzenia serca Bardzo rzadko Dławica piersiowa, bradykardia Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często, Bardzo rzadko, Nieznana Wymioty, nudności, biegunka, Nawracające krwawe wymioty, biegunki tłuszczowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmiana częstości wypróżnień, Bóle brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często, Rzadko Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, Zapalenie wątroby (w tym martwica i ziarniniakowe zapalenie wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często, Rzadko, Bardzo rzadko Wysypka, Zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN), Obrzęk naczynioruchowy, rumień trwały, łysienie, odbarwienie włosów Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko Bóle mięśniowe Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko, Bardzo rzadko Kamica moczowa, Krwiomocz, mocznica Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko Niepłodność u mężczyzn, zaburzenia erekcji, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo rzadko Obrzęki, ogólne złe samopoczucie, osłabienie, gorączka Badania diagnostyczne Często Podwyższenie stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) 1 Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia małopłytkowości, agranulocytozy i niedokrwistości aplastycznej, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby, co potwierdza konieczność zachowania szczególnej ostrożności u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
2 Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje skórne ze złuszczaniem naskórka, gorączką, powiększeniem węzłów chłonnych, pseudochłoniakiem, bólami stawów, leukopenią i (lub) eozynofilią (DRESS), zespołem Stevensa-Johnsona i toksycznym martwiczym oddzieleniem się naskórka, występują rzadko (patrz: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej). Związane z tym zapalenie naczyń i odczyny tkankowe mogą przejawiać się w różnoraki sposób, w tym powiększeniem wątroby i śledziony, zapaleniem wątroby, zespołem znikających przewodów żółciowych (zniszczenie oraz zanik wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych), zaburzeniami czynności nerek i bardzo rzadko drgawkami. Zmiany mogą wystąpić również w innych narządach (np. wątroba, płuca, nerki, trzustka, mięsień sercowy i okrężnica). Bardzo rzadko opisywano wstrząs anafilaktyczny. Tego rodzaju objawy mogą wystąpić w każdym momencie leczenia. Jeżeli wystąpią, produkt leczniczy Milurit należy odstawić NATYCHMIAST i NA STAŁE.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
3 Bardzo rzadko po dokonaniu biopsji z powodu uogólnionej limfadenopatii opisywano angioimmunoblastycznego chłoniaka z komórek T. Zmiany z reguły przemijają po odstawieniu produktu leczniczego Milurit. 4 We wczesnych badaniach klinicznych odnotowywano występowanie nudności i wymiotów. Późniejsze doniesienia wskazują, że objawy te nie stanowią poważnego problemu i można im zapobiec przyjmując produkt leczniczy Milurit po posiłkach. 5 Opisywano zaburzenia czynności wątroby bez wyraźnych innych objawów uogólnionej nadwrażliwości. 6 Reakcje skórne są najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi i mogą wystąpić w każdym momencie leczenia. Mogą to być zmiany swędzące, grudkowo-plamiste, niekiedy łuskowate, czasem plamicze i rzadko złuszczające takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (SJS/TEN). Ryzyko wystąpienia SJS, TEN i innych ciężkich reakcji nadwrażliwości jest najwyższe w pierwszych tygodniach leczenia.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W opanowywaniu takich reakcji najlepsze efekty daje wczesne rozpoznanie i natychmiastowe odstawienie leku, który jest podejrzany o takie działanie. W przypadku wystąpienia takich zmian, produkt leczniczy Milurit należy NATYCHMIAST odstawić. Po ustąpieniu łagodnych reakcji skórnych można w razie potrzeby przywrócić podawanie allopurynolu w małej dawce (np. 50 mg/dobę), a następnie stopniowo zwiększać dawkę. Wykazano związek obecności allelu HLA-B*5801 z ryzykiem rozwoju zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN związanych z allopurynolem. Nie ustalono stosowania genotypowania jako metody przesiewowej przy podejmowaniu decyzji o leczeniu allopurynolem. Jeżeli zmiany skórne wystąpią ponownie, produkt leczniczy Milurit należy odstawić NA STAŁE, ponieważ mogą wystąpić ciężkie reakcje nadwrażliwości (patrz: Zaburzenia układu immunologicznego).
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku gdy nie można wykluczyć wystąpienia SJS/TEN lub innych ciężkich reakcji nadwrażliwości, NIE WOLNO ponownie podawać allopurynolu ze względu na ryzyko ciężkich, a nawet zakończonych zgonem reakcji. Rozpoznanie kliniczne zespołu Stevensa-Johnsona/toksycznego martwiczego oddzielenia się naskórka pozostaje nadal podstawą do podejmowania decyzji terapeutycznych. Jeśli na którymkolwiek etapie leczenia pojawią się tego typu reakcje, allopurynol należy odstawić natychmiast i na stałe. 7 Zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi bardziej uogólnionej reakcji nadwrażliwości, jak i bez takich objawów. 8 Zgłaszano występowanie gorączki z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi bardziej uogólnionej reakcji nadwrażliwości na produkt leczniczy Millurit, jak i bez takich objawów (patrz: Zaburzenia układu immunologicznego).
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
9 Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego (TSH) stwierdzone w odpowiednich badaniach nie miało żadnego wpływu na stężenie wolnej T4 ani też stężenie TSH nie wskazywało na subkliniczną niedoczynność tarczycy. 4.9 Przedawkowanie Opisano przypadki spożycia do 22,5 g allopurynolu bez wystąpienia działań niepożądanych. U pacjenta, który przyjął 20 g allopurynolu odnotowano między innymi nudności, wymioty, biegunkę i zawroty głowy. Po zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego pacjent powrócił do zdrowia. Wchłonięcie dużych dawek produktu leczniczego Milurit może spowodować znaczne zmniejszenie aktywności oksydazy ksantynowej, co prawdopodobnie nie wywoła szkodliwych następstw, chyba że jednocześnie stosuje się inne leki, a zwłaszcza 6-merkaptopurynę i (lub) azatioprynę. Leczenie Nie jest znane swoiste antidotum. Właściwe nawodnienie organizmu zapewnia utrzymanie optymalnej diurezy i wspomaga wydalanie allopurynolu oraz jego metabolitów.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie konieczności można zastosować hemodializę.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 6-Merkaptopuryna i azatiopryna Azatiopryna jest metabolizowana do 6-merkaptopuryny, którą inaktywuje oksydaza ksantynowa. Produkt leczniczy Milurit jest inhibitorem oksydazy ksantynowej. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Milurit z 6-merkaptopuryną lub azatiopryną powoduje wydłużenie czasu działania tych leków. Dlatego też należy stosować tylko 1/4 należnej dawki 6-merkaptopuryny lub azatiopryny, jeżeli podaje się je jednocześnie z produktem leczniczym Milurit. Stężenie tych produktów leczniczych w surowicy może osiągać poziom toksyczny, chyba że ich dawka zostanie zmniejszona. Widarabina (arabinozyd adeniny) Dostępne dane sugerują, że obecność allopurynolu wydłuża okres półtrwania widarabiny. W przypadku jednoczesnego podawania obu leków konieczna jest uważna obserwacja pacjenta w celu wykrycia objawów zwiększonego działania toksycznego.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Interakcje
Salicylany i środki zwiększające wydalanie kwasu moczowego/moczanów Oksypurynol, który jest głównym metabolitem allopurynolu i wykazuje działanie terapeutyczne, jest wydalany przez nerki w sposób podobny do moczanów. Dlatego też produkty lecznicze zwiększające wydalanie kwasu moczowego/moczanów, takie jak probenecyd, lub salicylany stosowane w dużych dawkach mogą przyspieszyć wydalanie oksypurynolu, co może zmniejszyć skuteczność produktu leczniczego Milurit. Jednakże kliniczne znaczenie tej interakcji należy ocenić indywidualnie w każdym przypadku. Chlorpropamid U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którym podaje się jednocześnie produkt leczniczy Milurit i chlorpropamid, może wystąpić większe ryzyko przedłużenia działania hipoglikemizującego. Powodem tego jest możliwość konkurowania allopurynolu i chlorpropamidu podczas wydalania w cewkach nerkowych.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Interakcje
Leki przeciwzakrzepowe – pochodne kumaryny Rzadko opisywano przypadki zwiększenia działania przeciwzakrzepowego leków z grupy pochodnych kumaryny, w tym warfaryny, podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem. Dlatego też wszystkich pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy uważnie monitorować. Fenytoina Allopurynol może hamować utlenianie fenytoiny w wątrobie, ale kliniczne znaczenie tej reakcji nie zostało wykazane. Teofilina Opisano hamowanie metabolizmu teofiliny. Mechanizm powyższej interakcji można tłumaczyć tym, że u człowieka oksydaza ksantynowa bierze udział w biotransformacji teofiliny. Należy monitorować stężenie teofiliny u pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie allopurynolem, lub gdy zwiększana jest jego dawka. Ampicylina lub amoksycylina Obserwowano zwiększenie częstości występowania wysypek skórnych u pacjentów przyjmujących jednocześnie ampicylinę lub amoksycylinę i allopurynol, w porównaniu do pacjentów nie przyjmujących obu produktów leczniczych jednocześnie.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Interakcje
Nie ustalono przyczyny zaobserwowanej zależności. Jednakże zaleca się, jeżeli to tylko możliwe, stosowanie innych antybiotyków niż ampicylina lub amoksycylina u pacjentów leczonych allopurynolem. Cytostatyki (cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, chlormetyna) Zaburzenia składu krwi występują częściej, gdy allopurynol podaje się razem z cytostatykami (np. cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, halogenki alkilowe) niż gdy te substancje czynne są podawane osobno. Dlatego należy regularnie kontrolować morfologię krwi. Obserwowano nasilenie hamowania czynności szpiku kostnego u pacjentów z choroba nowotworową (inną niż białaczka), leczonych cyklofosfamidem oraz innymi lekami cytotoksycznymi i otrzymujących jednocześnie allopurynol. Jednakże w kontrolowanym badaniu klinicznym u pacjentów leczonych cyklofosfamidem, doksorubicyną, bleomycyną, prokarbazyną i (lub) mechloretaminą (chlorowodorek chlormetyny), allopurynol nie zwiększał toksyczności tych leków.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Interakcje
Wodorotlenek glinu Jeśli jednocześnie przyjmuje się wodorotlenek glinu, allopurynol może mieć słabsze działanie. Należy zachować odstęp co najmniej 3 godzin między przyjmowaniem obu leków. Cyklosporyna Doniesienia wskazują, że stężenie cyklosporyny w osoczu może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania allopurynolu. Należy się liczyć z możliwością nasilenia toksyczności cyklosporyny podczas jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych. Dydanozyna Jednoczesne stosowanie allopurynolu (w dawce 300 mg na dobę) u zdrowych ochotników oraz u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących dydanozynę powodowało podwojenie wartości Cmax w osoczu oraz AUC dydanozyny, pozostając bez wpływu na okres półtrwania w fazie eliminacji. Ogólnie nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania allopurynolu i dydanozyny, może być konieczne zmniejszenie dawki dydanozyny. Pacjentów należy dokładnie monitorować.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Interakcje
Inhibitory ACE Jednoczesne stosowanie z allopurynolem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju leukopenii zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. W związku z tym zalecana jest ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów. Istnieją doniesienia o wzroście ryzyka reakcji nadwrażliwości w przypadkach, gdy allopurynol podawano równocześnie z inhibitorami ACE, szczególnie w przypadku zaburzeń czynności nerek. Jednoczesne podawanie allopurynolu i kaptoprylu może zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji skórnych, zwłaszcza w przypadku przewlekłej niewydolności nerek. Leki moczopędne Opisywano interakcje między allopurynolem a furosemidem, prowadzące do wzrostu stężenia moczanów i oksypurynolu w surowicy. Podawanie allopurynolu razem z lekami moczopędnymi, szczególnie tiazydowymi, zwiększa ryzyko reakcji nadwrażliwości, szczególnie przy upośledzonej czynności nerek.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Milurit podczas ciąży nie jest wystarczająco udokumentowane mimo jego szerokiego stosowania przez wiele lat bez niekorzystnych następstw chorobowych (patrz punkt 5.3). Produkt może być stosowany w ciąży jedynie w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a sama choroba niesie za sobą ryzyko dla matki lub nienarodzonego dziecka. Karmienie piersi? Allopurynol i jego metabolit, oksypurynol, są wydzielane z mlekiem kobiet karmiących piersią. Nie zaleca się stosowania allopurynolu podczas karmienia piersią. U kobiety przyjmującej allopurynol w dawce 300 mg na dobę, stężenia allopurynolu i oksypurynolu w pokarmie wynosiły odpowiednio 1,4 mg/l i 53,7 mg/l. Nie obserwowano wpływu na dziecko karmione piersią. Z tego względu nie zaleca się stosowania leku Milurit u kobiet w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, takich jak senność, zawroty głowy i ataksja u pacjentów przyjmujących allopurynol, należy zachować szczególną ostrożność do czasu upewnienia się, że allopurynol nie wywołuje u nich negatywnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Brak współczesnej dokumentacji klinicznej tego produktu leczniczego, która mogłaby być wykorzystana dla oceny częstości występowania działań niepożądanych. Częstość działań niepożądanych może być różna w zależności od stosowanej dawki oraz w przypadku leczenia skojarzonego z innymi produktami leczniczymi. Częstości występowania przypisane do wymienionych poniżej działań niepożądanych zostały określone w przybliżeniu, dla większości z tych działań nie są dostępne odpowiednie dane pozwalające określić częstość występowania. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu leku do obrotu określono jako występujące rzadko lub bardzo rzadko. Kategorie częstości występowania określono w następujący sposób: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Częstość nieznana (nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane, związane ze stosowaniem allopurynolu, występują rzadko w populacji leczonych pacjentów i w większości przypadków mają niewielkie nasilenie. Częstość występowania działań niepożądanych zwiększa się w przypadkach współistniejącej choroby nerek i (lub) wątroby. Tabela 1 Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko Czyraczność Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko Agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, trombocytopenia, granulocytoza, leukopenia, leukocytoza, eozynofilia i wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często, Bardzo rzadko Reakcje nadwrażliwości, Angioimmunoblastyczny chłoniak z komórek T, Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko Cukrzyca, hiperlipidemia Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko Depresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko Śpiączka, porażenia, ataksja, neuropatia, parestezje, senność, bóle głowy, zaburzenia smaku Nieznana Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Zaburzenia oka Bardzo rzadko Zaćma, zaburzenia widzenia, zmiany w obszarze plamki żółtej Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko Zawroty głowy Zaburzenia serca Bardzo rzadko Dławica piersiowa, bradykardia Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często, Bardzo rzadko, Nieznana Wymioty, nudności, biegunka, Nawracające krwawe wymioty, biegunki tłuszczowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmiana częstości wypróżnień, Bóle brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często, Rzadko Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, Zapalenie wątroby (w tym martwica i ziarniniakowe zapalenie wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często, Rzadko, Bardzo rzadko Wysypka, Zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN), Obrzęk naczynioruchowy, rumień trwały, łysienie, odbarwienie włosów Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko Bóle mięśniowe Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko, Bardzo rzadko Kamica moczowa, Krwiomocz, mocznica Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko Niepłodność u mężczyzn, zaburzenia erekcji, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo rzadko Obrzęki, ogólne złe samopoczucie, osłabienie, gorączka Badania diagnostyczne Często Podwyższenie stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) 1 Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia małopłytkowości, agranulocytozy i niedokrwistości aplastycznej, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby, co potwierdza konieczność zachowania szczególnej ostrożności u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Działania niepożądane
2 Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje skórne ze złuszczaniem naskórka, gorączką, powiększeniem węzłów chłonnych, pseudochłoniakiem, bólami stawów, leukopenią i (lub) eozynofilią (DRESS), zespołem Stevensa-Johnsona i toksycznym martwiczym oddzieleniem się naskórka, występują rzadko (patrz: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej). Związane z tym zapalenie naczyń i odczyny tkankowe mogą przejawiać się w różnoraki sposób, w tym powiększeniem wątroby i śledziony, zapaleniem wątroby, zespołem znikających przewodów żółciowych (zniszczenie oraz zanik wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych), zaburzeniami czynności nerek i bardzo rzadko drgawkami. Zmiany mogą wystąpić również w innych narządach (np. wątroba, płuca, nerki, trzustka, mięsień sercowy i okrężnica). Bardzo rzadko opisywano wstrząs anafilaktyczny. Tego rodzaju objawy mogą wystąpić w każdym momencie leczenia. Jeżeli wystąpią, produkt leczniczy Milurit należy odstawić NATYCHMIAST i NA STAŁE.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Działania niepożądane
3 Bardzo rzadko po dokonaniu biopsji z powodu uogólnionej limfadenopatii opisywano angioimmunoblastycznego chłoniaka z komórek T. Zmiany z reguły przemijają po odstawieniu produktu leczniczego Milurit. 4 We wczesnych badaniach klinicznych odnotowywano występowanie nudności i wymiotów. Późniejsze doniesienia wskazują, że objawy te nie stanowią poważnego problemu i można im zapobiec przyjmując produkt leczniczy Milurit po posiłkach. 5 Opisywano zaburzenia czynności wątroby bez wyraźnych innych objawów uogólnionej nadwrażliwości. 6 Reakcje skórne są najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi i mogą wystąpić w każdym momencie leczenia. Mogą to być zmiany swędzące, grudkowo-plamiste, niekiedy łuskowate, czasem plamicze i rzadko złuszczające takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (SJS/TEN). Ryzyko wystąpienia SJS, TEN i innych ciężkich reakcji nadwrażliwości jest najwyższe w pierwszych tygodniach leczenia.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Działania niepożądane
W opanowywaniu takich reakcji najlepsze efekty daje wczesne rozpoznanie i natychmiastowe odstawienie leku, który jest podejrzany o takie działanie. W przypadku wystąpienia takich zmian, produkt leczniczy Milurit należy NATYCHMIAST odstawić. Po ustąpieniu łagodnych reakcji skórnych można w razie potrzeby przywrócić podawanie allopurynolu w małej dawce (np. 50 mg/dobę), a następnie stopniowo zwiększać dawkę. Wykazano związek obecności allelu HLA-B*5801 z ryzykiem rozwoju zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN związanych z allopurynolem. Nie ustalono stosowania genotypowania jako metody przesiewowej przy podejmowaniu decyzji o leczeniu allopurynolem. Jeżeli zmiany skórne wystąpią ponownie, produkt leczniczy Milurit należy odstawić NA STAŁE, ponieważ mogą wystąpić ciężkie reakcje nadwrażliwości (patrz: Zaburzenia układu immunologicznego).
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Działania niepożądane
W przypadku gdy nie można wykluczyć wystąpienia SJS/TEN lub innych ciężkich reakcji nadwrażliwości, NIE WOLNO ponownie podawać allopurynolu ze względu na ryzyko ciężkich, a nawet zakończonych zgonem reakcji. Rozpoznanie kliniczne zespołu Stevensa-Johnsona/toksycznego martwiczego oddzielenia się naskórka pozostaje nadal podstawą do podejmowania decyzji terapeutycznych. Jeśli na którymkolwiek etapie leczenia pojawią się tego typu reakcje, allopurynol należy odstawić natychmiast i na stałe. 7 Zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi bardziej uogólnionej reakcji nadwrażliwości, jak i bez takich objawów. 8 Zgłaszano występowanie gorączki z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi bardziej uogólnionej reakcji nadwrażliwości na produkt leczniczy Millurit, jak i bez takich objawów (patrz: Zaburzenia układu immunologicznego).
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Działania niepożądane
9 Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego (TSH) stwierdzone w odpowiednich badaniach nie miało żadnego wpływu na stężenie wolnej T4 ani też stężenie TSH nie wskazywało na subkliniczną niedoczynność tarczycy.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Opisano przypadki spożycia do 22,5 g allopurynolu bez wystąpienia działań niepożądanych. U pacjenta, który przyjął 20 g allopurynolu odnotowano między innymi nudności, wymioty, biegunkę i zawroty głowy. Po zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego pacjent powrócił do zdrowia. Wchłonięcie dużych dawek produktu leczniczego Milurit może spowodować znaczne zmniejszenie aktywności oksydazy ksantynowej, co prawdopodobnie nie wywoła szkodliwych następstw, chyba że jednocześnie stosuje się inne leki, a zwłaszcza 6-merkaptopurynę i (lub) azatioprynę. Leczenie Nie jest znane swoiste antidotum. Właściwe nawodnienie organizmu zapewnia utrzymanie optymalnej diurezy i wspomaga wydalanie allopurynolu oraz jego metabolitów. W razie konieczności można zastosować hemodializę.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciw dnie moczanowej, leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego, kod ATC: M04AA01 Mechanizm działania Allopurynol jest inhibitorem oksydazy ksantynowej. Allopurynol i jego główny metabolit oksypurynol zmniejszają stężenie kwasu moczowego w osoczu i moczu poprzez hamowanie oksydazy ksantynowej, enzymu katalizującego utlenianie hipoksantyny do ksantyny i ksantyny do kwasu moczowego. Poza hamowaniem katabolizmu puryn, u niektórych, choć nie u wszystkich pacjentów z hiperurykemią zmniejszeniu ulega biosynteza puryn de novo dzięki hamowaniu na drodze sprzężenia zwrotnego fosforybozylotransferazy hipoksantyno-guaninowej. Inne metabolity allopurynolu są to: rybozyd allopurynolu i 7-rybozyd oksypurynolu.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Allopurynol jest aktywny po podaniu doustnym i szybko się wchłania z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Badania wykrywały allopurynol we krwi po 30 do 60 minutach od podania. Szacowana biodostępność waha się od 67% do 90%. Maksymalne stężenia allopurynolu w osoczu występują zwykle po około 1,5 h. od doustnego podania produktu Milurit, ale szybko się zmniejszają i po 6 godzinach są prawie niewykrywalne. Maksymalne stężenia oksypurynolu osiągane są zwykle po 3 do 5 godzinach od doustnego podania produktu Milurit i utrzymują się dużo dłużej. Dystrybucja Allopurynol w minimalnym stopniu wiąże się z białkami osocza i dlatego uważa się, że zmiany w wiązaniu z białkami nie zmieniają istotnie jego klirensu. Pozorna objętość dystrybucji allopurynolu wynosi około 1,6 l/kg, co wskazuje na stosunkowo intensywny wychwyt przez tkanki.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie podawano stężeń allopurynolu w tkankach u ludzi, ale prawdopodobnie allopurynol i oksypurynol będą obecne w największych stężeniach w wątrobie i w błonie śluzowej jelit, gdzie aktywność oksydazy ksantynowej jest duża. Metabolizm Głównym metabolitem allopurynolu jest oksypurynol. Z innych metabolitów można wymienić jeszcze rybozyd allopurynolu i rybozyd 7-oksypurynolu. Eliminacja Około 20% przyjętego doustnie allopurynolu jest wydalane z kałem w ciągu 48-72 godzin. Eliminacja allopurynolu odbywa się głównie na drodze metabolicznej konwersji do oksypurynolu przy udziale oksydazy ksantynowej i oksydazy aldehydowej, natomiast z moczem wydala się mniej niż 10% niezmienionego leku. Okres półtrwania allopurynolu w osoczu wynosi około 0,5 do 1,5 godziny. Oksypurynol jest słabszym inhibitorem oksydazy ksantynowej niż allopurynol, ale okres półtrwania oksypurynolu w osoczu jest dużo dłuższy. Szacowane wartości u ludzi wahają się od 13 do 30 godzin.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W związku z tym skuteczne hamowanie oksydazy ksantynowej utrzymuje się przez całą po podawaniu alopurynolu w jednej dawce dobowej. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek dochodzi do stopniowej akumulacji oksypurynolu aż stężenie oksypurynolu w osoczu osiągnie stan stacjonarny. Tacy pacjenci, przyjmujący 300 mg allopurynolu na dobę, zwykle mają stężenia oksypurynolu w osoczu 5-10 mg/l. Oksypurynol jest wydalany w postaci niezmienionej z moczem, ale ma długi okres półtrwania w fazie eliminacji, ponieważ ulega wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach nerkowych. Opisywane wartości okresu półtrwania w fazie eliminacji wahają się od 13,6 godzin do 29 godzin. Duże rozbieżności w podanych wartościach mogą być związane z różnicami w konstrukcji badań i (lub) różnicami w klirensie kreatyniny pacjentów.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Klirens allopurynolu i oksypurynolu znacznie się zmniejsza z pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, co prowadzi do zwiększonych stężeń w osoczu w czasie leczenia przewlekłego. U pacjentów z upośledzoną czynnością nerek, u których wartości klirensu kreatyniny wynoszą między 10 a 20 ml/min, po przedłużonym leczeniu allopurynolem w dawce 300 mg na dobę stwierdzano stężenia oksypurynolu w osoczu około 30 mg/l. Jest to w przybliżeniu stężenie, które u pacjentów z prawidłową czynnością nerek osiąga się przy dawkach 600 mg na dobę. U chorych z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest więc zmniejszenie dawki leku Milurit. Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku Kinetyka leku prawdopodobnie nie zmienia się pod wpływem innych czynników niż pogorszenie czynności nerek (patrz Farmakokinetyka pacjentów z zaburzeniami czynności nerek).
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Badania cytogenetyczne wskazują, że allopurynol nie indukuje aberracji chromosomalnych w ludzkich komórkach krwi in vitro w stężeniach do 100 mikrogramów/ml ani in vivo w dawkach do 600 mg/dobę podawanych średnio przez okres 40 miesięcy. Allopurynol nie daje związków nitrozowych in vivo ani nie wpływa na transformację limfocytów in vitro. Dowody z badań biochemicznych i innych badań cytologicznych silnie wskazują, że allopurynol nie ma szkodliwego wpływu na DNA na żadnym etapie cyklu komórkowego i nie jest mutagenny. Karcynogenność Nie stwierdzono dowodów na karcinogenność u myszy i szczurów, u których allopurynol podawano przez okres do 2 lat. Teratogenność W jednym badaniu u myszy, którym podawano dootrzewnowo dawki 50 lub 100 mg/kg w 10. lub 13. dniu ciąży stwierdzano wady rozwojowe, jednak w podobnym badaniu u szczurów po dawkach 120 mg/kg podawanych w 12. dniu ciąży nie obserwowano wad rozwojowych.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W szeroko zakrojonych badaniach dużych doustnych dawek allopurynolu dawki do 100 mg/kg/dobę u myszy, dawki do 200 mg/kg/dobę u szczurów i dawki do 150 mg/kg/dobę u królików podawane od 8. do 16. dnia ciąży nie wywierały żadnego działania teratogennego. Badanie in vitro wykorzystujące płodowe gruczoły ślinowe myszy w hodowli do wykrywania embriotoksyczności wykazało, że allopurynol nie powinien być embriotoksyczny, jeśli nie wywiera toksycznego działania u matki.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. SZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna, Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A), Żelatyna, Krzemionka koloidalna bezwodna, Magnezu stearynian. 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie stwierdzono. 6.3. Okres ważności Milurit 150 mg tabletki w butelce ze szkła brunatnego: 3 lata Milurit 200 mg tabletki w butelce ze szkła brunatnego: 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła brunatnego, typu III, zamknięta wieczkiem z PE z korkiem, z zabezpieczeniem gwarancyjnym, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30, 50, 60, 70, 80, 90, 100 lub 120 tabletek. 6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez szczególnych wymagań.
CHPL leku Milurit, tabletki, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Adnamil, 100 mg, tabletki Adnamil, 300 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tabletka, 100 mg Jedna tabletka zawiera 100 mg allopurynolu (Allopurinolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka 100 mg zawiera 48,165 mg laktozy. Tabletka, 300 mg Jedna tabletka zawiera 300 mg allopurynolu (Allopurinolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka 300 mg zawiera 142,12 mg laktozy. Każda tabletka 300 mg zawiera 2,6 mg żółcieni pomarańczowej FCF lak glinowy (E 110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Adnamil, 100 mg, tabletki Tabletki koloru białego lub prawie białego, okrągłe, obustronnie wypukłe, niepowlekane, o średnicy 7,5 mm, z wytłoczonym oznaczeniem „AL” i „100” oddzielone linią podziału po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Adnamil, 300 mg, tabletki Tabletki koloru brzoskwiniowego, okrągłe, obustronnie wypukłe, niepowlekane, o średnicy 11 mm, z wytłoczonym oznaczeniem „AL” i „300” oddzielone linią podziału po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produktu leczniczy Adnamil jest wskazany do stosowania w celu zmniejszenia wytwarzania moczanów lub kwasu moczowego w chorobach, w których ich odkładanie już nastąpiło (np. dnawe zapalenie stawów, guzki dnawe, kamica nerkowa) lub w stanach klinicznych, w których istnieje takie ryzyko (np. leczenie nowotworów potencjalnie prowadzące do ostrej nefropatii moczanowej). Główne stany kliniczne, w których może nastąpić odkładanie moczanów/kwasu moczowego to: • dna samoistna; • kamica moczanowa; • ostra nefropatia moczanowa; • choroby nowotworowe i zespoły mieloproliferacyjne z szybkim obrotem komórkowym, w których zwiększone stężenie moczanów występuje samoistnie lub wywołane jest leczeniem cytotoksycznym; • zaburzenia czynności niektórych enzymów, prowadzące do nadprodukcji moczanów, np.:  fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (np. zespół Lesch-Nyhana);  glukozo-6-fosfatazy (np.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Wskazania do stosowania
choroba spichrzeniowa glikogenu);  syntetazy fosforybozylopirofosforanowej;  amidotransferazy fosforybozylopirofosforanowej;  fosforybozylotransferazy adeninowej. Produkt leczniczy Adnamil wskazany jest w leczeniu kamicy nerkowej z 2,8-dihydroksyadeninowymi (2,8-DHA) kamieniami nerkowymi, powstałymi w wyniku zmniejszonej aktywności fosforybozylotransferazy adeninowej. Produkt leczniczy Adnamil wskazany jest w leczeniu nawracającej kamicy nerkowej, z kamieniami nerkowymi o mieszanym składzie wapniowo-szczawianowym, z towarzyszącą hiperurykozurią, w przypadku, gdy próby leczenia dietą, płynami i innymi sposobami okazały się nieskuteczne.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Podawanie allopurynolu należy rozpocząć od stosowania małej dawki, np. 100 mg na dobę, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Początkową dawkę należy zwiększać tylko wtedy, gdy wpływ stosowanej dawki na stężenie moczanów w surowicy nie jest zadowalający. Szczególnie ostrożnie należy postępować w przypadku pacjentów z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2 Zaburzenia czynności nerek). Zaleca się następujące schematy dawkowania: od 100 do 200 mg na dobę w stanach lekkich; od 300 do 600 mg na dobę w stanach umiarkowanie ciężkich; od 700 do 900 mg na dobę w stanach ciężkich. Jeśli konieczne jest obliczenie dawki na kilogram masy ciała, należy stosować następujący zakres dawek: od 2 do 10 mg/kg masy ciała na dobę. Dzieci i młodzież Dzieci w wieku poniżej 15 lat: zalecana dawka to od 10 do 20 mg/kg masy ciała na dobę, do maksymalnej dawki 400 mg na dobę.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
Stosowanie produktu leczniczego u dzieci jest rzadko wskazane, z wyjątkiem chorób nowotworowych (szczególnie białaczki) i niektórych zaburzeń enzymatycznych, takich jak zespół Lescha-Nyhana. Pacjenci w podeszłym wieku Ze względu na brak danych, dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku, należy stosować najmniejsze dawki, które spowodują uzyskanie zadowalającego zmniejszenia stężenia moczanów. Należy zwracać szczególną uwagę na wskazówki zawarte w punkcie 4.2. Zaburzenia czynności nerek oraz w punkcie 4.4. Zaburzenia czynności nerek Allopurynol i jego metabolity wydalane są przez nerki, dlatego też zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do retencji substancji czynnej i (lub) jej metabolitów, a w konsekwencji do przedłużenia ich okresów półtrwania w osoczu. Poniższy schemat służyć jako wskazówka do modyfikacji dawkowania w niewydolności nerek:
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
Klirens kreatyniny Dawka dobowa
> 20 mL/minutę dawkowanie standardowe
10 do 20 mL/minutę 100 to 200 mg na dobę
< 10 mL/minutę 100 mg na dobę lub podawanie w dłuższych odstępach czasu
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
W przypadku ciężkiej niewydolności nerek wskazane może być stosowanie dawki mniejszej niż 100 mg na dobę lub też podawanie dawki 100 mg w odstępach dłuższych niż 24 godziny. Jeśli możliwe jest monitorowanie stężenia oksypurynolu w osoczu, to dawkowanie allopurynolu należy ustalić tak, aby stężenie oksypurynolu było mniejsze niż 100 µmol/L (15,2 mg/L). Allopurynol i jego metabolity są usuwane z organizmu podczas dializy nerkowej. Jeśli pacjent wymaga dializy dwa lub trzy razy w tygodniu, należy rozważyć następujący, alternatywny schemat dawkowania: podawanie 300-400 mg produktu leczniczego Adnamil tuż po każdej dializie, bez podawania kolejnych dawek do czasu następnego zabiegu. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zmniejszyć dawki produktu leczniczego. Zaleca się okresowe wykonywanie testów czynnościowych wątroby we wstępnym okresie leczenia . Dawkowanie w leczeniu chorób z intensywnym obrotem moczanowym, np.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
w chorobach nowotworowych, w zespole Lescha-Nyhana Zaleca się zastosowanie produktu leczniczego Adnamil przed rozpoczęciem leczenia cytotoksycznego w celu wyrównania hiperurykemii i (lub) hiperurykozurii. Istotne jest zapewnienie właściwego nawodnienia pacjenta w celu utrzymania optymalnej diurezy oraz alkalizacja moczu w celu zwiększenia rozpuszczalności moczanów/kwasu moczowego. Produkt leczniczy Adnamil należy stosować w dawkach mieszczących się w dolnych granicach zalecanego zakresu dawkowania. W przypadku pacjentów z nefropatią moczanową lub inną patologią zaburzającą czynność nerek, należy przestrzegać zaleceń podanych w punkcie: 4.2 Zaburzenia czynności nerek. Powyższe zalecenia mają na celu zmniejszenie ryzyka odkładania złogów ksantyny oraz (lub) oksypurynolu, со mogłoby niekorzystnie wpłynąć na stan kliniczny pacjenta (patrz także punkty 4.5 i 4.8.).
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
Monitorowanie pacjentów We właściwych odstępach czasu należy oznaczać stężenie moczanów w surowicy i w moczu oraz kwasu moczowego w moczu, w celu dostosowania dawki produktu leczniczego. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Adnamil należy stosować doustnie raz na dobę, po posiłku. Produkt leczniczy Adnamil jest dobrze tolerowany przez pacjentów, zwłaszcza jeśli przyjmowany jest po posiłkach. Jeśli dobowa dawka produktu leczniczego jest większa niż 300 mg i wystąpią objawy nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego, produkt leczniczy można podawać w dawkach podzielonych.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zespół nadwrażliwości, zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) Reakcje nadwrażliwości na allopurynol mogą przejawiać się w różny sposób, w tym jako rumień grudkowo-plamkowy, zespół nadwrażliwości (znany także jako DRESS) oraz SJS/TEN. Reakcje te są rozpoznaniami klinicznymi, a ich postacie kliniczne stanowią podstawę do podejmowania decyzji. W razie wystąpienia takich reakcji na dowolnym etapie leczenia, należy natychmiast odstawić allopurynol. Pacjentów z zespołem nadwrażliwości oraz SJS/TEN nie należy ponownie narażać na kontakt z produktem leczniczym. Stosowanie glikokortykosteroidów może korzystnie wpływać na łagodzenie skórnych reakcji nadwrażliwości. Allel HLA-B*5801 Wykazano związek obecności allelu HLA-B*5801 z ryzykiem rozwoju zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN związanych z allopurynolem.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Częstość występowania allelu HLA-B*5801 różni się znacznie między populacjami etnicznymi i wynosi do 20% w populacji chińskiej należącej do grupy etnicznej Han, 8-15% w populacji tajskiej, około 12% w populacji koreańskiej oraz 1-2% u osób pochodzenia japońskiego lub europejskiego. Należy rozważyć przeprowadzenie badania przesiewowego w celu wykrycia HLA-B*5801 przed rozpoczęciem leczenia allopurynolem w podgrupach pacjentów o znanej, dużej częstości występowania tego allelu. Przewlekła choroba nerek może dodatkowo zwiększać ryzyko u tych pacjentów. Jeśli nie będzie możliwe przeprowadzenie genotypowania HLAB*5801 u pacjentów pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego, rozpoczęcie leczenia musi poprzedzać dokładna ocena korzyści i uznanie, że przeważają one nad możliwym większym ryzykiem. Zastosowanie genotypowania w innych populacjach pacjentów nie zostało określone.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wiadomo, że pacjent jest nosicielem HLA-B*5801 (dotyczy to zwłaszcza osób pochodzenia chińskiego [Han], tajskiego lub koreańskiego), nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem, chyba że nie są dostępne inne opcje leczenia, a korzyści przewyższają zagrożenia. Konieczne jest wzmożone nadzorowanie objawów zespołu nadwrażliwości lub SJS/TEN, zaś pacjenta należy poinformować o konieczności natychmiastowego zaprzestania leczenia po wystąpieniu pierwszych objawów. Objawy SJS lub TEN mogą wystąpić nawet u pacjentów, u których wynik badania wykrywającego HLA-B*5801 był negatywny, niezależnie od ich pochodzenia etnicznego. Przewlekła niewydolność nerek Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek jednocześnie stosujący leki moczopędne (zwłaszcza tiazydowe) mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości, w tym SJS/TEN związanych ze stosowaniem allopurynolu.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy szczególnie uważnie obserwować pacjentów w kierunku występowania objawów zespołu nadwrażliwości lub SJS/TEN, a pacjentów należy poinformować, aby w razie pojawienia się pierwszych objawów natychmiast i na stałe przerwali leczenie (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby lub nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek należy stosować mniejsze dawki produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). U pacjentów leczonych z powodu nadciśnienia tętniczego lub niewydolności serca np. diuretykami czy inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE), mogą wystąpić jednocześnie zaburzenia czynności nerek. Dlatego należy zachować ostrożność, stosując allopurynol w tej grupie pacjentów. Bezobjawowa hiperurykemia Ogólnie uważa się, że bezobjawowa hiperurykemia jako taka nie jest wskazaniem do stosowania allopurynolu i może być wyrównana przez podawanie płynów, zmianę diety oraz leczenie przyczyny.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Ostre napady dny Leczenia allopurynolem nie należy rozpoczynać do czasu całkowitego ustąpienia ostrego napadu dny, gdyż może on wywołać kolejne napady. W początkowym okresie leczenia produktem leczniczym Adnamil, podobnie jak w przypadku środków urykozurycznych, może wystąpić ostre dnawe zapalenie stawów . Dlatego zaleca się zapobiegawcze stosowanie przez co najmniej jeden miesiąc odpowiedniego leku przeciwzapalnego lub kolchicyny. Należy zapoznać się ze szczegółowymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania, ostrzeżeń i środków ostrożności w literaturze fachowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego allopurynol wystąpi ostry napad dny, należy kontynuować leczenie nie zmieniając dawki allopurynolu i jednocześnie podawać odpowiedni lek przeciwzapalny. Odkładanie się złogów ksantynowych W stanach, w których następuje znaczne zwiększenie wytwarzania moczanów (np.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
w chorobach nowotworowych i podczas ich leczenia, w zespole Lescha-Nyhana), całkowite stężenie ksantyny w moczu może, w rzadkich przypadkach, zwiększyć się na tyle, by spowodować odkładanie się złogów ksantynowych w drogach moczowych. Ryzyko to można zminimalizować przez właściwe nawodnienie pacjenta w celu uzyskania optymalnego rozcieńczenia moczu. Zaklinowanie moczanowych kamieni nerkowych Prawidłowe leczenie produktem leczniczym Adnamil powoduje rozpuszczenie dużych kamieni moczanowych znajdujących się w miedniczkach nerkowych i możliwość ich zaklinowania się w moczowodzie. Zaburzenia czynności tarczycy W długoterminowym otwartym badaniu kontynuacyjnym zaobserwowano zwiększone wartości TSH (>5,5 μIU/mL) u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu allopurynolem (5,8%). Należy zachować ostrożność podczas stosowania allopurynolu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jedną tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Żółcień pomarańczowa (E 110) Produkt leczniczy Adnamil o mocy 300 mg zawiera żółcień pomarańczową (E 110). Produkt może powodować reakcje alergiczne.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 6-merkaptopuryna i azatiopryna Azatiopryna jest metabolizowana do 6-merkaptopuryny, którą inaktywuje oksydaza ksantynowa. Zahamowanie oksydazy ksantynowej przez allopurynol powoduje wydłużenie czasu działania 6-merkaptopuryny i azatiopryny. Dlatego też, podczas stosowania tych związków jednocześnie z allopurynolem, należy przyjmować tylko ¼ zwykle stosowanej dawki 6-merkaptopuryny lub azatiopryny. Widarabina (arabinozyd adeniny) Dostępne dane wskazują, że obecność allopurynolu wydłuża okres półtrwania widarabiny. W przypadku jednoczesnego podawania produktów leczniczych konieczna jest uważna obserwacja pacjenta w celu wykrycia objawów zwiększonego działania toksycznego. Salicylany i leki zwiększające wydalanie kwasu moczowego Oksypurynol, który jest głównym metabolitem allopurynolu i wykazuje działanie lecznicze, jest wydalany przez nerki w sposób podobny do moczanów.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Interakcje
Dlatego też leki zwiększające wydalanie kwasu moczowego, takie jak probenecyd lub salicylany w dużych dawkach, mogą przyspieszyć wydalanie oksypurynolu. Może to zmniejszyć skuteczność allopurynolu, jednakże kliniczne znaczenie tej interakcji należy ocenić indywidualnie w każdym przypadku. Chlorpropamid U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którym podaje się jednocześnie allopurynol i chlorpropamid, może wystąpić większe ryzyko przedłużenia działania hipoglikemizującego. Powodem tego jest możliwość konkurowania allopurynolu i chlorpropamidu podczas wydalania w cewkach nerkowych. Leki przeciwzakrzepowe – pochodne kumaryny Rzadko opisywano przypadki zwiększenia działania przeciwzakrzepowego warfaryny i innych leków z grupy pochodnych kumaryny podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem. Dlatego też wszystkich pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy uważnie monitorować.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Interakcje
Fenytoina Allopurynol może hamować utlenianie fenytoiny w wątrobie, ale kliniczne znaczenie tej reakcji nie zostało wykazane. Teofilina Opisano hamowanie metabolizmu teofiliny. Mechanizm tej interakcji można tłumaczyć tym, że u człowieka oksydaza ksantynowa bierze udział w metabolizmie teofiliny. Należy monitorować stężenie teofiliny u pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie allopurynolem lub gdy zwiększana jest jego dawka. Ampicylina lub amoksycylina Obserwowano zwiększenie częstości występowania wysypek skórnych u pacjentów przyjmujących jednocześnie ampicylinę lub amoksycylinę i allopurynol, w porównaniu do pacjentów nieprzyjmujących obu leków jednocześnie. Nie ustalono przyczyny zaobserwowanej zależności. Jednakże zaleca się, jeżeli to tylko możliwe, stosowanie innych antybiotyków niż ampicylina lub amoksycylina u pacjentów leczonych allopurynolem. Cytostatyki Zaburzenia składu krwi występują częściej, gdy allopurynol podaje się razem z cytostatykami (np.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Interakcje
cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, halogenki alkilowe) niż gdy te substancje czynne są podawane osobno. Dlatego należy regularnie kontrolować morfologię krwi. Cyklosporyna Doniesienia wskazują, że stężenie cyklosporyny w osoczu może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania allopurynolu. Podczas jednoczesnego stosowania obu leków należy brać pod uwagę możliwość nasilenia toksyczności cyklosporyny. Dydanozyna Jednoczesne stosowanie allopurynolu (w dawce 300 mg na dobę) u zdrowych ochotników oraz u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących dydanozynę powodowało podwojenie wartości C max w osoczu oraz AUC dydanozyny, pozostając bez wpływu na okres półtrwania w fazie eliminacji. W związku z tym może być konieczne zmniejszenie dawki dydanozyny u pacjentów otrzymujących jednocześnie allopurynol.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Interakcje
Leki moczopędne Zgłaszano występowanie interakcji pomiędzy allopurynolem i furosemidem, która związana była ze zwiększonym stężeniem moczanów w surowicy i zwiększonym stężeniem oksypurynolu w osoczu. Zgłaszano występowanie zwiększonego ryzyka nadwrażliwości podczas jednoczesnego stosowania allopurynolu z lekami moczopędnymi, szczególnie z diuretykami tiazydowymi oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) Zgłaszano ryzyko reakcji nadwrażliwości związanych z podaniem allopurynolu wraz z inhibitorami ACE, głównie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Wodorotlenek glinu Jeśli jednocześnie pacjent przyjmuje wodorotlenek glinu, allopurynol może mieć słabsze działanie. Należy zachować odstęp co najmniej 3 godzin między przyjmowaniem obu leków.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Bezpieczeństwo stosowania allopurynolu u kobiet w ciąży nie jest wystarczająco udokumentowane. Wyniki badań toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt nie są rozstrzygające (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy można stosować w ciąży tylko wtedy, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a sama choroba wiąże się z ryzykiem dla matki lub nienarodzonego dziecka. Karmienie piersią Allopurynol i jego metabolit, oksypurynol, są wydzielane z mlekiem kobiet karmiących piersią. Nie zaleca się stosowania allopurynolu podczas karmienia piersią. W mleku kobiety przyjmującej allopurynol w dawce dobowej 300 mg stężenie allopurynolu i oksypurynolu wynosiło odpowiednio 1,4 mg/L i 53,7 mg/L. Jednak nie ma danych dotyczących wpływu allopurynolu i jego metabolitów na dziecko karmione piersią.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy podjąć decyzję, czy nie stosować allopurynolu, czy przerwać lub nie podejmować karmienia piersią, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia dla dziecka i korzyść z leczenia dla matki.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn U pacjentów przyjmujących allopurynol zgłaszano takie działania niepożądane, jak zawroty głowy, senność i ataksja, dlatego należy zachować ostrożność do czasu upewnienia się, że allopurynol nie wpływa niekorzystnie na ich zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Dla tego produktu leczniczego nie ma nowoczesnej dokumentacji klinicznej, którą można by wykorzystać do oceny częstości działań niepożądanych. Częstość działań niepożądanych może różnić się w zależności od stosowanej dawki i jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych. Częstości niżej wymienionych działań niepożądanych są szacunkowe: dla większości z nich nie są dostępne odpowiednie dane pozwalające określić częstość. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu allopurynolu do obrotu określono jako rzadkie lub bardzo rzadkie. Do określenia częstości działań niepożądanych zastosowano następującą terminologię: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstość działań niepożądanych jest większa u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby.

CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Bardzo rzadko Czyraczność
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko Agranulocytoza1Niedokrwistość aplastyczna1 Małopłytkowość1
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość2
Bardzo rzadko Limfadenopatia

CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane

angioimmunoblastyczna3 Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko Cukrzyca Hiperlipidemia
Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko Depresja
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko Śpiączka Porażenie AtaksjaNeuropatia obwodowa ParestezjeSenność Ból głowyZaburzenia smaku
Zaburzenia oka Bardzo rzadko ZaćmaZaburzenia widzenia Zmiany w obszarze plamkiżółtej
Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko Zawroty głowy
Zaburzenia serca Bardzo rzadko Dławica piersiowa Bradykardia
Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Wymioty4 Nudności4
Bardzo rzadko Krwawe wymioty Biegunka tłuszczowaZapalenie błony śluzowej jamy ustnejZmiana częstości wypróżnień
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby5
Rzadko Zapalenie wątroby (w tym martwica wątrobyi ziarniniakowe zapaleniewątroby)5
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka
Rzadko Zespół Stevensa Johnsona/ toksyczne martwiczeoddzielanie się naskórka6
Bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy7 Wysypka polekowaŁysienieZmiana koloru włosów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko Krwiomocz Azotemia
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko Niepłodność mężczyzn Zaburzenia wzwoduGinekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo rzadko ObrzękiZłe samopoczucie OsłabienieGorączka8
Badania diagnostyczne Często Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego wekrwi9

CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
1 Bardzo rzadko zgłaszano małopłytkowość, agranulocytozę i niedokrwistość aplastyczną, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby, co potwierdza konieczność zachowania szczególnej ostrożności u tych pacjentów. 2. Opóźniona reakcja nadwrażliwości wielonarządowej (znana jako zespół nadwrażliwości lub DRESS) z gorączką, wysypkami, zapaleniem naczyń krwionośnych, powiększeniem węzłów chłonnych (limfadenopatia), chłoniakiem rzekomym, bólem stawów, leukopenią, eozynofilią, powiększeniem wątroby i śledziony, nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby oraz zespołem zaniku dróg żółciowych (zniszczenie i zanik wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych) występującymi w różnych kombinacjach. Zmiany mogą dotyczyć także innych narządów (np. wątroby, płuc, nerek, trzustki, mięśnia sercowego i jelita grubego). W razie wystąpienia takich reakcji, co może nastąpić na każdym etapie leczenia, należy NATYCHMIAST i NA STAŁE odstawić allopurynol.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Nie należy ponownie podawać produktu leczniczego pacjentom, u których wystąpił zespół nadwrażliwości oraz SJS/TEN. Stosowanie glikokortykosteroidów może mieć korzystny wpływ na łagodzenie skórnych reakcji nadwrażliwości. Jeśli wystąpiły uogólnione reakcje nadwrażliwości, zazwyczaj obecne są zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek, zwłaszcza w przypadkach kończących się zgonem. 3. Bardzo rzadko opisywano przypadki limfadenopatii angioimmunoblastycznej po dokonaniu biopsji z powodu uogólnionego powiększenia węzłów chłonnych. Zmiany z reguły przemijają po odstawieniu allopurynolu. 4. We wczesnych badaniach klinicznych zgłaszano występowanie nudności i wymiotów. Późniejsze doniesienia wskazują, że objawy te nie stanowią poważnego problemu i można im zapobiec przyjmując allopurynol po posiłkach. 5. Opisywano zaburzenia czynności wątroby bez wyraźnych innych objawów uogólnionej nadwrażliwości. 6.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Reakcje skórne są najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi i mogą wystąpić w każdym momencie leczenia. Mogą to być zmiany powodujące świąd, grudkowo-plamiste, niekiedy łuskowate, czasem plamicze i rzadko złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (SJS/TEN). W razie wystąpienia takich zmian, allopurynol należy NATYCHMIAST odstawić. Największe ryzyko SJS i TEN lub innych ciężkich reakcji nadwrażliwości występuje w pierwszych tygodniach leczenia. Najlepsze wyniki postępowania w takich przypadkach zapewnia wczesne rozpoznanie i natychmiastowe odstawienie każdego podejrzanego produktu leczniczego. Po ustąpieniu zmian o niewielkim nasileniu można, jeśli to konieczne, ponownie podać allopurynol, stosując początkowo małą dawkę (np. 50 mg na dobę) i stopniowo ją zwiększać. Wykazano, że obecność allelu HLA-B*5801 jest związana z ryzykiem rozwoju zespołu nadwrażliwości wywołanej stosowaniem allopurynolu oraz SJS/TEN.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Nie ustalono zastosowania metody genotypowania jako narzędzia przesiewowego w celu podejmowania decyzji dotyczących leczenia allopurynolem. Jeśli zmiany skórne wystąpią ponownie, allopurynol należy odstawić NA STAŁE, gdyż mogą wystąpić cięższe reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.8 „Zaburzenia układu immunologicznego”). Jeśli nie można wykluczyć SJS i TEN lub innych ciężkich reakcji nadwrażliwości, NIE WOLNO ponownie zastosować allopurynolu ze względu na ryzyko ciężkich lub nawet prowadzących do zgonu reakcji. Podstawą do podjęcia decyzji pozostaje kliniczne rozpoznanie SJS/TEN lub innych ciężkich reakcji nadwrażliwości. 7. Zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami bardziej uogólnionej reakcji nadwrażliwości lub bez takich objawów. 8. Zgłaszano występowanie gorączki z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami bardziej uogólnionej reakcji nadwrażliwości na allopurynol lub bez takich objawów (patrz punkt 4.8 „Zaburzenia układu immunologicznego”).
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
9. Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego (TSH) stwierdzone w odpowiednich badaniach nie miało żadnego wpływu na stężenie wolnej T4 ani też stężenie TSH nie wskazywało na subkliniczną niedoczynność tarczycy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa, Tel. + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Opisano przypadki przyjęcia do 22,5 g allopurynolu bez wystąpienia działań niepożądanych. U pacjenta, który przyjął 20 g allopurynolu odnotowano między innymi nudności, wymioty, biegunkę i zawroty głowy. Po zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego pacjent powrócił do zdrowia. Wchłonięcie dużych dawek allopurynolu może spowodować znaczne zmniejszenie aktywności oksydazy ksantynowej, co prawdopodobnie nie wywoła szkodliwych następstw, chyba że jednocześnie stosuje się inne leki, a zwłaszcza 6-merkaptopurynę i (lub) azatioprynę. Właściwe nawodnienie organizmu zapewnia utrzymanie optymalnej diurezy i wspomaga wydalanie allopurynolu oraz jego metabolitów. W razie konieczności można zastosować hemodializę.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna : Leki przeciw dnie moczanowej, leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego; kod ATC: M04AA01 Allopurynol jest inhibitorem oksydazy ksantynowej. Allopurynol i jego główny metabolit oksypurynol zmniejszają stężenie kwasu moczowego w osoczu i moczu poprzez hamowanie oksydazy ksantynowej, enzymu katalizującego utlenianie hipoksantyny do ksantyny i ksantyny do kwasu moczowego. Poza hamowaniem katabolizmu puryn, u niektórych, choć nie u wszystkich pacjentów z hiperurykemią zmniejszeniu ulega biosynteza puryn de novo dzięki hamowaniu na drodze sprzężenia zwrotnego fosforybozylotransferazy hipoksantyno-guaninowej. Do innych metabolitów allopurynolu należą: rybozyd allopurynolu i 7-rybozyd oksypurynolu.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Allopurynol jest aktywny po podaniu doustnym i szybko się wchłania z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Badania wykrywały allopurynol we krwi po 30 do 60 minutach od podania. Szacowana biodostępność waha się od 67% do 90%. Maksymalne stężenie allopurynolu w osoczu występuje zwykle po około 1,5 h od doustnego podania allopurynolu, ale szybko się zmniejsza i po 6 godzinach jest prawie niewykrywalne. Maksymalne stężenie oksypurynolu osiągane jest zwykle po 3 do 5 godzin od doustnego podania allopurynolu i utrzymuje się dużo dłużej. Dystrybucja Allopurynol w minimalnym stopniu wiąże się z białkami osocza i dlatego uważa się, że zmiany w wiązaniu z białkami nie zmieniają istotnie jego klirensu. Pozorna objętość dystrybucji allopurynolu wynosi około 1,6 L/kg, co wskazuje na stosunkowo intensywny wychwyt przez tkanki.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie podawano stężeń allopurynolu w tkankach u ludzi, ale prawdopodobnie allopurynol i oksypurynol będą obecne w największych stężeniach w wątrobie i w błonie śluzowej jelit, gdzie aktywność oksydazy ksantynowej jest duża. Metabolizm Głównym metabolitem allopurynolu jest oksypurynol. Pozostałe metabolity allopurynolu to rybozyd allopurynolu i 7-rybozyd oksypurynolu. Eliminacja Około 20% przyjętej dawki allopurynolu wydalane jest z kałem. Allopurynol ulega wydaleniu głównie po przemianie metabolicznej do oksypurynolu, katalizowanej przez oksydazę ksantynową oraz oksydazę aldehydową. Mniej niż 10% produktu leczniczego jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Okres półtrwania allopurynolu w osoczu wynosi od 0,5 do 1,5 godziny. Oksypurynol jest słabszym inhibitorem oksydazy ksantynowej niż allopurynol, ale jego okres półtrwania w osoczu jest znacznie dłuższy i ocenia się, że wynosi u człowieka około 13-30 godzin.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego też, pojedyncza dobowa dawka produktu leczniczego Allospes hamuje aktywność oksydazy ksantynowej przez ponad 24 godziny. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stężenie oksypurynolu w osoczu stopniowo zwiększa się, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego. U pacjentów przyjmujących allopurynol w dawce 300 mg na dobę stężenie oksypurynolu w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi zwykle 5-10 mg/L. Oksypurynol wydalany jest w moczu w postaci niezmienionej, ale okres półtrwania tego związku jest długi, ponieważ ulega on wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach nerkowych. Opisywane wartości okresu półtrwania w fazie eliminacji mieszczą się w zakresie od 13,6 do 29 godzin. Powodem tych rozbieżności mogą być różnice między użytymi metodami badań i (lub) różnice wartości klirensu kreatyniny badanych pacjentów.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens allopurynolu i oksypurynolu zmniejsza się znacznie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, co zwiększa stężenie produktu leczniczego w osoczu w przypadku długotrwałego stosowania. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, u których klirens kreatyniny wynosił 10-20 mL/minutę, stężenie oksypurynolu w osoczu wynosiło około 30 mg/L po długotrwałym podawaniu allopurynolu w dobowej dawce 300 mg. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, podobne stężenie wystąpiłoby podczas stosowania produktu leczniczego w dawce 600 mg na dobę. Dlatego konieczne jest zmniejszenie dawki allopurynolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku Nie wydaje się, aby czynniki inne niż niewydolność nerek wpływały na kinetykę produktu leczniczego (patrz punkt 5.2 Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek).
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Badania cytogenetyczne wskazują, że allopurynol nie indukuje aberracji chromosomalnych w ludzkich komórkach krwi in vitro w stężeniach do 100 mikrogramów/mL ani in vivo w dawkach do 600 mg/dobę podawanych średnio przez okres 40 miesięcy. W badaniach in vitro allopurynol nie powodował powstawania związków zawierających grupę nitrozową, ani też nie wpływał na transformację limfocytów. Wyniki badań biochemicznych i cytologicznych wyraźnie sugerują, że allopurynol nie wywiera ujemnego wpływu na DNA w żadnej fazie cyklu komórkowego i nie wykazuje właściwości mutagennych. Karcynogenność W badaniach na myszach i szczurach, którym allopurynol podawano przez okres do 2 lat, nie wykazano właściwości rakotwórczych allopurynolu. Teratogenność W jednym badaniu na myszach, w którym produkt leczniczy podawano dootrzewnowo w dawce 50 lub 100 mg/kg masy ciała w 10. lub 13. dniu ciąży, wystąpiły uszkodzenia płodu.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednakże w podobnym badaniu przeprowadzonym na szczurach, w którym produkt leczniczy podawano w dawce 120 mg/kg masy ciała w 12. dniu ciąży, nie zaobserwowano uszkodzeń płodów. Intensywne badania na myszach, szczurach i królikach, którym doustnie podawano duże dawki allopurynolu, odpowiednio na myszach – do 100 mg/kg/dobę, na szczurach – do 200 mg/kg/dobę, i na królikach – do 150 mg/kg/dobę w okresie od 8. do 16. dnia ciąży, nie wykazały działania teratogennego produktu leczniczego. W badaniach in vitro ślinianek płodów mysich w hodowli, przeprowadzonych w celu określenia właściwości embriotoksycznych wykazano, że w stężeniach mniejszych od stężeń toksycznych dla matki produkt leczniczy nie wywiera działania embriotoksycznego.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Adnamil, 100 mg Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Powidon (K-30) Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Skrobia kukurydziana (suszona) Kwas stearynowy Adnamil, 300 mg Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Powidon (K-30) Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Żółcień pomarańczowa FCF lak glinowy (E 110) Skrobia kukurydziana (suszona) Kwas stearynowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVDC/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: Adnamil 100 mg – Opakowanie zawiera 50 tabletek oraz ulotkę informacyjną. Adnamil 300 mg – Opakowanie zawiera 30 tabletek oraz ulotkę informacyjną.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Adnamil, 100 mg, tabletki Adnamil, 300 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tabletka, 100 mg Jedna tabletka zawiera 100 mg allopurynolu (Allopurinolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka 100 mg zawiera 48,165 mg laktozy. Tabletka, 300 mg Jedna tabletka zawiera 300 mg allopurynolu (Allopurinolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka 300 mg zawiera 142,12 mg laktozy. Każda tabletka 300 mg zawiera 2,6 mg żółcieni pomarańczowej FCF lak glinowy (E 110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Adnamil, 100 mg, tabletki Tabletki koloru białego lub prawie białego, okrągłe, obustronnie wypukłe, niepowlekane, o średnicy 7,5 mm, z wytłoczonym oznaczeniem „AL” i „100” oddzielone linią podziału po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Adnamil, 300 mg, tabletki Tabletki koloru brzoskwiniowego, okrągłe, obustronnie wypukłe, niepowlekane, o średnicy 11 mm, z wytłoczonym oznaczeniem „AL” i „300” oddzielone linią podziału po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produktu leczniczy Adnamil jest wskazany do stosowania w celu zmniejszenia wytwarzania moczanów lub kwasu moczowego w chorobach, w których ich odkładanie już nastąpiło (np. dnawe zapalenie stawów, guzki dnawe, kamica nerkowa) lub w stanach klinicznych, w których istnieje takie ryzyko (np. leczenie nowotworów potencjalnie prowadzące do ostrej nefropatii moczanowej). Główne stany kliniczne, w których może nastąpić odkładanie moczanów/kwasu moczowego to: • dna samoistna; • kamica moczanowa; • ostra nefropatia moczanowa; • choroby nowotworowe i zespoły mieloproliferacyjne z szybkim obrotem komórkowym, w których zwiększone stężenie moczanów występuje samoistnie lub wywołane jest leczeniem cytotoksycznym; • zaburzenia czynności niektórych enzymów, prowadzące do nadprodukcji moczanów, np.:  fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (np. zespół Lesch-Nyhana);  glukozo-6-fosfatazy (np.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Wskazania do stosowania
choroba spichrzeniowa glikogenu);  syntetazy fosforybozylopirofosforanowej;  amidotransferazy fosforybozylopirofosforanowej;  fosforybozylotransferazy adeninowej. Produkt leczniczy Adnamil wskazany jest w leczeniu kamicy nerkowej z 2,8-dihydroksyadeninowymi (2,8-DHA) kamieniami nerkowymi, powstałymi w wyniku zmniejszonej aktywności fosforybozylotransferazy adeninowej. Produkt leczniczy Adnamil wskazany jest w leczeniu nawracającej kamicy nerkowej, z kamieniami nerkowymi o mieszanym składzie wapniowo-szczawianowym, z towarzyszącą hiperurykozurią, w przypadku, gdy próby leczenia dietą, płynami i innymi sposobami okazały się nieskuteczne.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Podawanie allopurynolu należy rozpocząć od stosowania małej dawki, np. 100 mg na dobę, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Początkową dawkę należy zwiększać tylko wtedy, gdy wpływ stosowanej dawki na stężenie moczanów w surowicy nie jest zadowalający. Szczególnie ostrożnie należy postępować w przypadku pacjentów z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2 Zaburzenia czynności nerek). Zaleca się następujące schematy dawkowania: od 100 do 200 mg na dobę w stanach lekkich; od 300 do 600 mg na dobę w stanach umiarkowanie ciężkich; od 700 do 900 mg na dobę w stanach ciężkich. Jeśli konieczne jest obliczenie dawki na kilogram masy ciała, należy stosować następujący zakres dawek: od 2 do 10 mg/kg masy ciała na dobę. Dzieci i młodzież Dzieci w wieku poniżej 15 lat: zalecana dawka to od 10 do 20 mg/kg masy ciała na dobę, do maksymalnej dawki 400 mg na dobę.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Dawkowanie
Stosowanie produktu leczniczego u dzieci jest rzadko wskazane, z wyjątkiem chorób nowotworowych (szczególnie białaczki) i niektórych zaburzeń enzymatycznych, takich jak zespół Lescha-Nyhana. Pacjenci w podeszłym wieku Ze względu na brak danych, dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku, należy stosować najmniejsze dawki, które spowodują uzyskanie zadowalającego zmniejszenia stężenia moczanów. Należy zwracać szczególną uwagę na wskazówki zawarte w punkcie 4.2. Zaburzenia czynności nerek oraz w punkcie 4.4. Zaburzenia czynności nerek Allopurynol i jego metabolity wydalane są przez nerki, dlatego też zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do retencji substancji czynnej i (lub) jej metabolitów, a w konsekwencji do przedłużenia ich okresów półtrwania w osoczu. Poniższy schemat służyć jako wskazówka do modyfikacji dawkowania w niewydolności nerek:
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Dawkowanie
Klirens kreatyniny Dawka dobowa
> 20 mL/minutę dawkowanie standardowe
10 do 20 mL/minutę 100 to 200 mg na dobę
< 10 mL/minutę 100 mg na dobę lub podawanie w dłuższych odstępach czasu
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Dawkowanie
W przypadku ciężkiej niewydolności nerek wskazane może być stosowanie dawki mniejszej niż 100 mg na dobę lub też podawanie dawki 100 mg w odstępach dłuższych niż 24 godziny. Jeśli możliwe jest monitorowanie stężenia oksypurynolu w osoczu, to dawkowanie allopurynolu należy ustalić tak, aby stężenie oksypurynolu było mniejsze niż 100 µmol/L (15,2 mg/L). Allopurynol i jego metabolity są usuwane z organizmu podczas dializy nerkowej. Jeśli pacjent wymaga dializy dwa lub trzy razy w tygodniu, należy rozważyć następujący, alternatywny schemat dawkowania: podawanie 300-400 mg produktu leczniczego Adnamil tuż po każdej dializie, bez podawania kolejnych dawek do czasu następnego zabiegu. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zmniejszyć dawki produktu leczniczego. Zaleca się okresowe wykonywanie testów czynnościowych wątroby we wstępnym okresie leczenia . Dawkowanie w leczeniu chorób z intensywnym obrotem moczanowym, np.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Dawkowanie
w chorobach nowotworowych, w zespole Lescha-Nyhana Zaleca się zastosowanie produktu leczniczego Adnamil przed rozpoczęciem leczenia cytotoksycznego w celu wyrównania hiperurykemii i (lub) hiperurykozurii. Istotne jest zapewnienie właściwego nawodnienia pacjenta w celu utrzymania optymalnej diurezy oraz alkalizacja moczu w celu zwiększenia rozpuszczalności moczanów/kwasu moczowego. Produkt leczniczy Adnamil należy stosować w dawkach mieszczących się w dolnych granicach zalecanego zakresu dawkowania. W przypadku pacjentów z nefropatią moczanową lub inną patologią zaburzającą czynność nerek, należy przestrzegać zaleceń podanych w punkcie: 4.2 Zaburzenia czynności nerek. Powyższe zalecenia mają na celu zmniejszenie ryzyka odkładania złogów ksantyny oraz (lub) oksypurynolu, со mogłoby niekorzystnie wpłynąć na stan kliniczny pacjenta (patrz także punkty 4.5 i 4.8.).
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Dawkowanie
Monitorowanie pacjentów We właściwych odstępach czasu należy oznaczać stężenie moczanów w surowicy i w moczu oraz kwasu moczowego w moczu, w celu dostosowania dawki produktu leczniczego. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Adnamil należy stosować doustnie raz na dobę, po posiłku. Produkt leczniczy Adnamil jest dobrze tolerowany przez pacjentów, zwłaszcza jeśli przyjmowany jest po posiłkach. Jeśli dobowa dawka produktu leczniczego jest większa niż 300 mg i wystąpią objawy nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego, produkt leczniczy można podawać w dawkach podzielonych.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zespół nadwrażliwości, zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) Reakcje nadwrażliwości na allopurynol mogą przejawiać się w różny sposób, w tym jako rumień grudkowo-plamkowy, zespół nadwrażliwości (znany także jako DRESS) oraz SJS/TEN. Reakcje te są rozpoznaniami klinicznymi, a ich postacie kliniczne stanowią podstawę do podejmowania decyzji. W razie wystąpienia takich reakcji na dowolnym etapie leczenia, należy natychmiast odstawić allopurynol. Pacjentów z zespołem nadwrażliwości oraz SJS/TEN nie należy ponownie narażać na kontakt z produktem leczniczym. Stosowanie glikokortykosteroidów może korzystnie wpływać na łagodzenie skórnych reakcji nadwrażliwości. Allel HLA-B*5801 Wykazano związek obecności allelu HLA-B*5801 z ryzykiem rozwoju zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN związanych z allopurynolem.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Częstość występowania allelu HLA-B*5801 różni się znacznie między populacjami etnicznymi i wynosi do 20% w populacji chińskiej należącej do grupy etnicznej Han, 8-15% w populacji tajskiej, około 12% w populacji koreańskiej oraz 1-2% u osób pochodzenia japońskiego lub europejskiego. Należy rozważyć przeprowadzenie badania przesiewowego w celu wykrycia HLA-B*5801 przed rozpoczęciem leczenia allopurynolem w podgrupach pacjentów o znanej, dużej częstości występowania tego allelu. Przewlekła choroba nerek może dodatkowo zwiększać ryzyko u tych pacjentów. Jeśli nie będzie możliwe przeprowadzenie genotypowania HLAB*5801 u pacjentów pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego, rozpoczęcie leczenia musi poprzedzać dokładna ocena korzyści i uznanie, że przeważają one nad możliwym większym ryzykiem. Zastosowanie genotypowania w innych populacjach pacjentów nie zostało określone.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wiadomo, że pacjent jest nosicielem HLA-B*5801 (dotyczy to zwłaszcza osób pochodzenia chińskiego [Han], tajskiego lub koreańskiego), nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem, chyba że nie są dostępne inne opcje leczenia, a korzyści przewyższają zagrożenia. Konieczne jest wzmożone nadzorowanie objawów zespołu nadwrażliwości lub SJS/TEN, zaś pacjenta należy poinformować o konieczności natychmiastowego zaprzestania leczenia po wystąpieniu pierwszych objawów. Objawy SJS lub TEN mogą wystąpić nawet u pacjentów, u których wynik badania wykrywającego HLA-B*5801 był negatywny, niezależnie od ich pochodzenia etnicznego. Przewlekła niewydolność nerek Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek jednocześnie stosujący leki moczopędne (zwłaszcza tiazydowe) mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości, w tym SJS/TEN związanych ze stosowaniem allopurynolu.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy szczególnie uważnie obserwować pacjentów w kierunku występowania objawów zespołu nadwrażliwości lub SJS/TEN, a pacjentów należy poinformować, aby w razie pojawienia się pierwszych objawów natychmiast i na stałe przerwali leczenie (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby lub nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek należy stosować mniejsze dawki produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). U pacjentów leczonych z powodu nadciśnienia tętniczego lub niewydolności serca np. diuretykami czy inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE), mogą wystąpić jednocześnie zaburzenia czynności nerek. Dlatego należy zachować ostrożność, stosując allopurynol w tej grupie pacjentów. Bezobjawowa hiperurykemia Ogólnie uważa się, że bezobjawowa hiperurykemia jako taka nie jest wskazaniem do stosowania allopurynolu i może być wyrównana przez podawanie płynów, zmianę diety oraz leczenie przyczyny.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Ostre napady dny Leczenia allopurynolem nie należy rozpoczynać do czasu całkowitego ustąpienia ostrego napadu dny, gdyż może on wywołać kolejne napady. W początkowym okresie leczenia produktem leczniczym Adnamil, podobnie jak w przypadku środków urykozurycznych, może wystąpić ostre dnawe zapalenie stawów . Dlatego zaleca się zapobiegawcze stosowanie przez co najmniej jeden miesiąc odpowiedniego leku przeciwzapalnego lub kolchicyny. Należy zapoznać się ze szczegółowymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania, ostrzeżeń i środków ostrożności w literaturze fachowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego allopurynol wystąpi ostry napad dny, należy kontynuować leczenie nie zmieniając dawki allopurynolu i jednocześnie podawać odpowiedni lek przeciwzapalny. Odkładanie się złogów ksantynowych W stanach, w których następuje znaczne zwiększenie wytwarzania moczanów (np.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
w chorobach nowotworowych i podczas ich leczenia, w zespole Lescha-Nyhana), całkowite stężenie ksantyny w moczu może, w rzadkich przypadkach, zwiększyć się na tyle, by spowodować odkładanie się złogów ksantynowych w drogach moczowych. Ryzyko to można zminimalizować przez właściwe nawodnienie pacjenta w celu uzyskania optymalnego rozcieńczenia moczu. Zaklinowanie moczanowych kamieni nerkowych Prawidłowe leczenie produktem leczniczym Adnamil powoduje rozpuszczenie dużych kamieni moczanowych znajdujących się w miedniczkach nerkowych i możliwość ich zaklinowania się w moczowodzie. Zaburzenia czynności tarczycy W długoterminowym otwartym badaniu kontynuacyjnym zaobserwowano zwiększone wartości TSH (>5,5 μIU/mL) u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu allopurynolem (5,8%). Należy zachować ostrożność podczas stosowania allopurynolu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jedną tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Żółcień pomarańczowa (E 110) Produkt leczniczy Adnamil o mocy 300 mg zawiera żółcień pomarańczową (E 110). Produkt może powodować reakcje alergiczne.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 6-merkaptopuryna i azatiopryna Azatiopryna jest metabolizowana do 6-merkaptopuryny, którą inaktywuje oksydaza ksantynowa. Zahamowanie oksydazy ksantynowej przez allopurynol powoduje wydłużenie czasu działania 6-merkaptopuryny i azatiopryny. Dlatego też, podczas stosowania tych związków jednocześnie z allopurynolem, należy przyjmować tylko ¼ zwykle stosowanej dawki 6-merkaptopuryny lub azatiopryny. Widarabina (arabinozyd adeniny) Dostępne dane wskazują, że obecność allopurynolu wydłuża okres półtrwania widarabiny. W przypadku jednoczesnego podawania produktów leczniczych konieczna jest uważna obserwacja pacjenta w celu wykrycia objawów zwiększonego działania toksycznego. Salicylany i leki zwiększające wydalanie kwasu moczowego Oksypurynol, który jest głównym metabolitem allopurynolu i wykazuje działanie lecznicze, jest wydalany przez nerki w sposób podobny do moczanów.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Interakcje
Dlatego też leki zwiększające wydalanie kwasu moczowego, takie jak probenecyd lub salicylany w dużych dawkach, mogą przyspieszyć wydalanie oksypurynolu. Może to zmniejszyć skuteczność allopurynolu, jednakże kliniczne znaczenie tej interakcji należy ocenić indywidualnie w każdym przypadku. Chlorpropamid U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którym podaje się jednocześnie allopurynol i chlorpropamid, może wystąpić większe ryzyko przedłużenia działania hipoglikemizującego. Powodem tego jest możliwość konkurowania allopurynolu i chlorpropamidu podczas wydalania w cewkach nerkowych. Leki przeciwzakrzepowe – pochodne kumaryny Rzadko opisywano przypadki zwiększenia działania przeciwzakrzepowego warfaryny i innych leków z grupy pochodnych kumaryny podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem. Dlatego też wszystkich pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy uważnie monitorować.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Interakcje
Fenytoina Allopurynol może hamować utlenianie fenytoiny w wątrobie, ale kliniczne znaczenie tej reakcji nie zostało wykazane. Teofilina Opisano hamowanie metabolizmu teofiliny. Mechanizm tej interakcji można tłumaczyć tym, że u człowieka oksydaza ksantynowa bierze udział w metabolizmie teofiliny. Należy monitorować stężenie teofiliny u pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie allopurynolem lub gdy zwiększana jest jego dawka. Ampicylina lub amoksycylina Obserwowano zwiększenie częstości występowania wysypek skórnych u pacjentów przyjmujących jednocześnie ampicylinę lub amoksycylinę i allopurynol, w porównaniu do pacjentów nieprzyjmujących obu leków jednocześnie. Nie ustalono przyczyny zaobserwowanej zależności. Jednakże zaleca się, jeżeli to tylko możliwe, stosowanie innych antybiotyków niż ampicylina lub amoksycylina u pacjentów leczonych allopurynolem. Cytostatyki Zaburzenia składu krwi występują częściej, gdy allopurynol podaje się razem z cytostatykami (np.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Interakcje
cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, halogenki alkilowe) niż gdy te substancje czynne są podawane osobno. Dlatego należy regularnie kontrolować morfologię krwi. Cyklosporyna Doniesienia wskazują, że stężenie cyklosporyny w osoczu może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania allopurynolu. Podczas jednoczesnego stosowania obu leków należy brać pod uwagę możliwość nasilenia toksyczności cyklosporyny. Dydanozyna Jednoczesne stosowanie allopurynolu (w dawce 300 mg na dobę) u zdrowych ochotników oraz u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących dydanozynę powodowało podwojenie wartości C max w osoczu oraz AUC dydanozyny, pozostając bez wpływu na okres półtrwania w fazie eliminacji. W związku z tym może być konieczne zmniejszenie dawki dydanozyny u pacjentów otrzymujących jednocześnie allopurynol.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Interakcje
Leki moczopędne Zgłaszano występowanie interakcji pomiędzy allopurynolem i furosemidem, która związana była ze zwiększonym stężeniem moczanów w surowicy i zwiększonym stężeniem oksypurynolu w osoczu. Zgłaszano występowanie zwiększonego ryzyka nadwrażliwości podczas jednoczesnego stosowania allopurynolu z lekami moczopędnymi, szczególnie z diuretykami tiazydowymi oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) Zgłaszano ryzyko reakcji nadwrażliwości związanych z podaniem allopurynolu wraz z inhibitorami ACE, głównie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Wodorotlenek glinu Jeśli jednocześnie pacjent przyjmuje wodorotlenek glinu, allopurynol może mieć słabsze działanie. Należy zachować odstęp co najmniej 3 godzin między przyjmowaniem obu leków.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Bezpieczeństwo stosowania allopurynolu u kobiet w ciąży nie jest wystarczająco udokumentowane. Wyniki badań toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt nie są rozstrzygające (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy można stosować w ciąży tylko wtedy, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a sama choroba wiąże się z ryzykiem dla matki lub nienarodzonego dziecka. Karmienie piersią Allopurynol i jego metabolit, oksypurynol, są wydzielane z mlekiem kobiet karmiących piersią. Nie zaleca się stosowania allopurynolu podczas karmienia piersią. W mleku kobiety przyjmującej allopurynol w dawce dobowej 300 mg stężenie allopurynolu i oksypurynolu wynosiło odpowiednio 1,4 mg/L i 53,7 mg/L. Jednak nie ma danych dotyczących wpływu allopurynolu i jego metabolitów na dziecko karmione piersią.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy podjąć decyzję, czy nie stosować allopurynolu, czy przerwać lub nie podejmować karmienia piersią, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia dla dziecka i korzyść z leczenia dla matki.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn U pacjentów przyjmujących allopurynol zgłaszano takie działania niepożądane, jak zawroty głowy, senność i ataksja, dlatego należy zachować ostrożność do czasu upewnienia się, że allopurynol nie wpływa niekorzystnie na ich zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Dla tego produktu leczniczego nie ma nowoczesnej dokumentacji klinicznej, którą można by wykorzystać do oceny częstości działań niepożądanych. Częstość działań niepożądanych może różnić się w zależności od stosowanej dawki i jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych. Częstości niżej wymienionych działań niepożądanych są szacunkowe: dla większości z nich nie są dostępne odpowiednie dane pozwalające określić częstość. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu allopurynolu do obrotu określono jako rzadkie lub bardzo rzadkie. Do określenia częstości działań niepożądanych zastosowano następującą terminologię: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstość działań niepożądanych jest większa u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby.

CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Bardzo rzadko Czyraczność
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko Agranulocytoza1Niedokrwistość aplastyczna1 Małopłytkowość1
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość2
Bardzo rzadko Limfadenopatia

CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane

angioimmunoblastyczna3 Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko Cukrzyca Hiperlipidemia
Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko Depresja
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko Śpiączka Porażenie AtaksjaNeuropatia obwodowa ParestezjeSenność Ból głowyZaburzenia smaku
Zaburzenia oka Bardzo rzadko ZaćmaZaburzenia widzenia Zmiany w obszarze plamkiżółtej
Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko Zawroty głowy
Zaburzenia serca Bardzo rzadko Dławica piersiowa Bradykardia
Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Wymioty4 Nudności4
Bardzo rzadko Krwawe wymioty Biegunka tłuszczowaZapalenie błony śluzowej jamy ustnejZmiana częstości wypróżnień
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby5
Rzadko Zapalenie wątroby (w tym martwica wątrobyi ziarniniakowe zapaleniewątroby)5
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka
Rzadko Zespół Stevensa Johnsona/ toksyczne martwiczeoddzielanie się naskórka6
Bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy7 Wysypka polekowaŁysienieZmiana koloru włosów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko Krwiomocz Azotemia
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko Niepłodność mężczyzn Zaburzenia wzwoduGinekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo rzadko ObrzękiZłe samopoczucie OsłabienieGorączka8
Badania diagnostyczne Często Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego wekrwi9

CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
1 Bardzo rzadko zgłaszano małopłytkowość, agranulocytozę i niedokrwistość aplastyczną, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby, co potwierdza konieczność zachowania szczególnej ostrożności u tych pacjentów. 2. Opóźniona reakcja nadwrażliwości wielonarządowej (znana jako zespół nadwrażliwości lub DRESS) z gorączką, wysypkami, zapaleniem naczyń krwionośnych, powiększeniem węzłów chłonnych (limfadenopatia), chłoniakiem rzekomym, bólem stawów, leukopenią, eozynofilią, powiększeniem wątroby i śledziony, nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby oraz zespołem zaniku dróg żółciowych (zniszczenie i zanik wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych) występującymi w różnych kombinacjach. Zmiany mogą dotyczyć także innych narządów (np. wątroby, płuc, nerek, trzustki, mięśnia sercowego i jelita grubego). W razie wystąpienia takich reakcji, co może nastąpić na każdym etapie leczenia, należy NATYCHMIAST i NA STAŁE odstawić allopurynol.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
Nie należy ponownie podawać produktu leczniczego pacjentom, u których wystąpił zespół nadwrażliwości oraz SJS/TEN. Stosowanie glikokortykosteroidów może mieć korzystny wpływ na łagodzenie skórnych reakcji nadwrażliwości. Jeśli wystąpiły uogólnione reakcje nadwrażliwości, zazwyczaj obecne są zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek, zwłaszcza w przypadkach kończących się zgonem. 3. Bardzo rzadko opisywano przypadki limfadenopatii angioimmunoblastycznej po dokonaniu biopsji z powodu uogólnionego powiększenia węzłów chłonnych. Zmiany z reguły przemijają po odstawieniu allopurynolu. 4. We wczesnych badaniach klinicznych zgłaszano występowanie nudności i wymiotów. Późniejsze doniesienia wskazują, że objawy te nie stanowią poważnego problemu i można im zapobiec przyjmując allopurynol po posiłkach. 5. Opisywano zaburzenia czynności wątroby bez wyraźnych innych objawów uogólnionej nadwrażliwości. 6.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
Reakcje skórne są najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi i mogą wystąpić w każdym momencie leczenia. Mogą to być zmiany powodujące świąd, grudkowo-plamiste, niekiedy łuskowate, czasem plamicze i rzadko złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (SJS/TEN). W razie wystąpienia takich zmian, allopurynol należy NATYCHMIAST odstawić. Największe ryzyko SJS i TEN lub innych ciężkich reakcji nadwrażliwości występuje w pierwszych tygodniach leczenia. Najlepsze wyniki postępowania w takich przypadkach zapewnia wczesne rozpoznanie i natychmiastowe odstawienie każdego podejrzanego produktu leczniczego. Po ustąpieniu zmian o niewielkim nasileniu można, jeśli to konieczne, ponownie podać allopurynol, stosując początkowo małą dawkę (np. 50 mg na dobę) i stopniowo ją zwiększać. Wykazano, że obecność allelu HLA-B*5801 jest związana z ryzykiem rozwoju zespołu nadwrażliwości wywołanej stosowaniem allopurynolu oraz SJS/TEN.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
Nie ustalono zastosowania metody genotypowania jako narzędzia przesiewowego w celu podejmowania decyzji dotyczących leczenia allopurynolem. Jeśli zmiany skórne wystąpią ponownie, allopurynol należy odstawić NA STAŁE, gdyż mogą wystąpić cięższe reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.8 „Zaburzenia układu immunologicznego”). Jeśli nie można wykluczyć SJS i TEN lub innych ciężkich reakcji nadwrażliwości, NIE WOLNO ponownie zastosować allopurynolu ze względu na ryzyko ciężkich lub nawet prowadzących do zgonu reakcji. Podstawą do podjęcia decyzji pozostaje kliniczne rozpoznanie SJS/TEN lub innych ciężkich reakcji nadwrażliwości. 7. Zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami bardziej uogólnionej reakcji nadwrażliwości lub bez takich objawów. 8. Zgłaszano występowanie gorączki z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami bardziej uogólnionej reakcji nadwrażliwości na allopurynol lub bez takich objawów (patrz punkt 4.8 „Zaburzenia układu immunologicznego”).
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
9. Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego (TSH) stwierdzone w odpowiednich badaniach nie miało żadnego wpływu na stężenie wolnej T4 ani też stężenie TSH nie wskazywało na subkliniczną niedoczynność tarczycy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa, Tel. + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Opisano przypadki przyjęcia do 22,5 g allopurynolu bez wystąpienia działań niepożądanych. U pacjenta, który przyjął 20 g allopurynolu odnotowano między innymi nudności, wymioty, biegunkę i zawroty głowy. Po zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego pacjent powrócił do zdrowia. Wchłonięcie dużych dawek allopurynolu może spowodować znaczne zmniejszenie aktywności oksydazy ksantynowej, co prawdopodobnie nie wywoła szkodliwych następstw, chyba że jednocześnie stosuje się inne leki, a zwłaszcza 6-merkaptopurynę i (lub) azatioprynę. Właściwe nawodnienie organizmu zapewnia utrzymanie optymalnej diurezy i wspomaga wydalanie allopurynolu oraz jego metabolitów. W razie konieczności można zastosować hemodializę.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna : Leki przeciw dnie moczanowej, leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego; kod ATC: M04AA01 Allopurynol jest inhibitorem oksydazy ksantynowej. Allopurynol i jego główny metabolit oksypurynol zmniejszają stężenie kwasu moczowego w osoczu i moczu poprzez hamowanie oksydazy ksantynowej, enzymu katalizującego utlenianie hipoksantyny do ksantyny i ksantyny do kwasu moczowego. Poza hamowaniem katabolizmu puryn, u niektórych, choć nie u wszystkich pacjentów z hiperurykemią zmniejszeniu ulega biosynteza puryn de novo dzięki hamowaniu na drodze sprzężenia zwrotnego fosforybozylotransferazy hipoksantyno-guaninowej. Do innych metabolitów allopurynolu należą: rybozyd allopurynolu i 7-rybozyd oksypurynolu.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Allopurynol jest aktywny po podaniu doustnym i szybko się wchłania z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Badania wykrywały allopurynol we krwi po 30 do 60 minutach od podania. Szacowana biodostępność waha się od 67% do 90%. Maksymalne stężenie allopurynolu w osoczu występuje zwykle po około 1,5 h od doustnego podania allopurynolu, ale szybko się zmniejsza i po 6 godzinach jest prawie niewykrywalne. Maksymalne stężenie oksypurynolu osiągane jest zwykle po 3 do 5 godzin od doustnego podania allopurynolu i utrzymuje się dużo dłużej. Dystrybucja Allopurynol w minimalnym stopniu wiąże się z białkami osocza i dlatego uważa się, że zmiany w wiązaniu z białkami nie zmieniają istotnie jego klirensu. Pozorna objętość dystrybucji allopurynolu wynosi około 1,6 L/kg, co wskazuje na stosunkowo intensywny wychwyt przez tkanki.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie podawano stężeń allopurynolu w tkankach u ludzi, ale prawdopodobnie allopurynol i oksypurynol będą obecne w największych stężeniach w wątrobie i w błonie śluzowej jelit, gdzie aktywność oksydazy ksantynowej jest duża. Metabolizm Głównym metabolitem allopurynolu jest oksypurynol. Pozostałe metabolity allopurynolu to rybozyd allopurynolu i 7-rybozyd oksypurynolu. Eliminacja Około 20% przyjętej dawki allopurynolu wydalane jest z kałem. Allopurynol ulega wydaleniu głównie po przemianie metabolicznej do oksypurynolu, katalizowanej przez oksydazę ksantynową oraz oksydazę aldehydową. Mniej niż 10% produktu leczniczego jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Okres półtrwania allopurynolu w osoczu wynosi od 0,5 do 1,5 godziny. Oksypurynol jest słabszym inhibitorem oksydazy ksantynowej niż allopurynol, ale jego okres półtrwania w osoczu jest znacznie dłuższy i ocenia się, że wynosi u człowieka około 13-30 godzin.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego też, pojedyncza dobowa dawka produktu leczniczego Allospes hamuje aktywność oksydazy ksantynowej przez ponad 24 godziny. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stężenie oksypurynolu w osoczu stopniowo zwiększa się, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego. U pacjentów przyjmujących allopurynol w dawce 300 mg na dobę stężenie oksypurynolu w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi zwykle 5-10 mg/L. Oksypurynol wydalany jest w moczu w postaci niezmienionej, ale okres półtrwania tego związku jest długi, ponieważ ulega on wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach nerkowych. Opisywane wartości okresu półtrwania w fazie eliminacji mieszczą się w zakresie od 13,6 do 29 godzin. Powodem tych rozbieżności mogą być różnice między użytymi metodami badań i (lub) różnice wartości klirensu kreatyniny badanych pacjentów.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens allopurynolu i oksypurynolu zmniejsza się znacznie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, co zwiększa stężenie produktu leczniczego w osoczu w przypadku długotrwałego stosowania. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, u których klirens kreatyniny wynosił 10-20 mL/minutę, stężenie oksypurynolu w osoczu wynosiło około 30 mg/L po długotrwałym podawaniu allopurynolu w dobowej dawce 300 mg. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, podobne stężenie wystąpiłoby podczas stosowania produktu leczniczego w dawce 600 mg na dobę. Dlatego konieczne jest zmniejszenie dawki allopurynolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku Nie wydaje się, aby czynniki inne niż niewydolność nerek wpływały na kinetykę produktu leczniczego (patrz punkt 5.2 Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek).
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Badania cytogenetyczne wskazują, że allopurynol nie indukuje aberracji chromosomalnych w ludzkich komórkach krwi in vitro w stężeniach do 100 mikrogramów/mL ani in vivo w dawkach do 600 mg/dobę podawanych średnio przez okres 40 miesięcy. W badaniach in vitro allopurynol nie powodował powstawania związków zawierających grupę nitrozową, ani też nie wpływał na transformację limfocytów. Wyniki badań biochemicznych i cytologicznych wyraźnie sugerują, że allopurynol nie wywiera ujemnego wpływu na DNA w żadnej fazie cyklu komórkowego i nie wykazuje właściwości mutagennych. Karcynogenność W badaniach na myszach i szczurach, którym allopurynol podawano przez okres do 2 lat, nie wykazano właściwości rakotwórczych allopurynolu. Teratogenność W jednym badaniu na myszach, w którym produkt leczniczy podawano dootrzewnowo w dawce 50 lub 100 mg/kg masy ciała w 10. lub 13. dniu ciąży, wystąpiły uszkodzenia płodu.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednakże w podobnym badaniu przeprowadzonym na szczurach, w którym produkt leczniczy podawano w dawce 120 mg/kg masy ciała w 12. dniu ciąży, nie zaobserwowano uszkodzeń płodów. Intensywne badania na myszach, szczurach i królikach, którym doustnie podawano duże dawki allopurynolu, odpowiednio na myszach – do 100 mg/kg/dobę, na szczurach – do 200 mg/kg/dobę, i na królikach – do 150 mg/kg/dobę w okresie od 8. do 16. dnia ciąży, nie wykazały działania teratogennego produktu leczniczego. W badaniach in vitro ślinianek płodów mysich w hodowli, przeprowadzonych w celu określenia właściwości embriotoksycznych wykazano, że w stężeniach mniejszych od stężeń toksycznych dla matki produkt leczniczy nie wywiera działania embriotoksycznego.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Adnamil, 100 mg Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Powidon (K-30) Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Skrobia kukurydziana (suszona) Kwas stearynowy Adnamil, 300 mg Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Powidon (K-30) Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Żółcień pomarańczowa FCF lak glinowy (E 110) Skrobia kukurydziana (suszona) Kwas stearynowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVDC/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: Adnamil 100 mg – Opakowanie zawiera 50 tabletek oraz ulotkę informacyjną. Adnamil 300 mg – Opakowanie zawiera 30 tabletek oraz ulotkę informacyjną.
CHPL leku Adnamil, tabletki, 300 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Auricid, 100 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 100 mg allopurynolu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka 100 mg zawiera 50,7 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka 100 mg: Białe lub prawie białe, o średnicy około 7,5 mm, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki niepowlekane z napisami „AL” i „100” oddzielonymi linią podziału po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Allopurynol jest wskazany do stosowania w celu zmniejszenia wytwarzania moczanów lub kwasu moczowego w chorobach, w których ich odkładanie już nastąpiło (np. dnawe zapalenie stawów, guzki dnawe, kamica nerkowa) lub w stanach klinicznych, w których istnieje takie ryzyko (np. leczenie nowotworów potencjalnie prowadzące do ostrej nefropatii moczanowej). Główne stany kliniczne, w których może nastąpić odkładanie moczanów/kwasu moczowego to: dna samoistna; kamica moczanowa; ostra nefropatia moczanowa; choroby nowotworowe i zespoły mieloproliferacyjne z szybkim obrotem komórkowym, w których zwiększone stężenie moczanów występuje samoistnie lub wywołane jest leczeniem cytotoksycznym; zaburzenia czynności niektórych enzymów, prowadzące do nadprodukcji moczanów, np.: fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej, w tym zespół Lesch-Nyhana; glukozo-6-fosfatazy, w tym choroba spichrzeniowa glikogenu; syntetazy fosforybozylopirofosforanowej; amidotransferazy fosforybozylopirofosforanowej; fosforybozylotransferazy adeninowej.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Wskazania do stosowania
Allopurynol wskazany jest w leczeniu kamicy nerkowej z 2,8-dihydroksyadeninowymi (2,8-DHA) kamieniami nerkowymi, powstałymi w wyniku zmniejszonej aktywności fosforybozylotransferazy adeninowej. Allopurynol wskazany jest w leczeniu nawracającej kamicy nerkowej, z kamieniami nerkowymi o mieszanym składzie wapniowo-szczawianowym, z towarzyszącą hiperurykozurią, w przypadku gdy próby leczenia dietą, płynami i innymi sposobami okazały się nieskuteczne.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Leczenie allopurynolem należy rozpoczynać w małej dawce, np. 100 mg na dobę, w celu zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych, a zwiększać ją jedynie, jeśli odpowiedź w postaci stężenia moczanów w surowicy jest niezadowalająca. Szczególnie ostrożnie należy postępować w przypadku pacjentów z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2 Zaburzenia czynności nerek). Zaleca się następujące schematy dawkowania: od 100 mg do 200 mg na dobę w stanach lekkich, od 300 mg do 600 mg na dobę w stanach umiarkowanie ciężkich, od 700 mg do 900 mg na dobę w stanach ciężkich. Dawki większe niż 300 mg należy podawać w dawkach podzielonych, nie przekraczając 300 mg w dowolnym momencie, jeśli konieczne jest obliczenie dawki na kilogram masy ciała, należy stosować dawki od 2 do 10 mg/kg masy ciała na dobę. Dzieci i młodzież Dzieci w wieku poniżej 15 lat: od 10 do 20 mg/kg masy ciała na dobę, do maksymalnej dawki 400 mg.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
Stosowanie u dzieci jest rzadko wskazane, z wyjątkiem chorób nowotworowych (szczególnie białaczki) i niektórych zaburzeń enzymatycznych, takich jak zespół Lesch-Nyhana. Osoby w podeszłym wieku Ze względu na brak specyficznych danych, należy stosować najmniejszą dawkę, która zapewnia zadowalającą redukcję moczanów. Należy zwracać szczególną uwagę na wskazówki zawarte w punkcie 4.2 Zaburzenia czynności nerek oraz w punkcie 4.4. Zaburzenia czynności nerek Allopurynol i jego metabolity wydalane są przez nerki, dlatego też zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do retencji produktu leczniczego i (lub) jego metabolitów, a w konsekwencji do wydłużenia ich okresów półtrwania w osoczu. W przypadku ciężkiej niewydolności nerek może być wskazane stosowanie dawki mniejszej niż 100 mg na dobę lub stosowanie pojedynczych dawek 100 mg w odstępach dłuższych niż jedna doba.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
Jeśli dostępne są urządzenia do monitorowania stężenia oksypurynolu w osoczu, dawkę należy dostosować tak, aby utrzymać stężenie oksipurynolu w osoczu poniżej 100 mikromoli/litr (15,2 mg/litr). Allopurynol i jego metabolity są usuwane poprzez dializę nerek. Jeśli dializa jest wymagana dwa do trzech razy w tygodniu, należy rozważyć alternatywny schemat dawkowania 300-400 mg allopurynolu tuż po każdej dializie, bez podawania kolejnych dawek do czasu następnego zabiegu. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zmniejszyć dawki. Zaleca się okresowe wykonywanie testów czynnościowych wątroby we wstępnym okresie leczenia. Leczenie chorób z intensywnym obrotem moczanowym, np. w chorobach nowotworowych, w zespole Lescha-Nyhana Zaleca się wyrównanie hiperurykemii i (lub) hiperurykozurii z zastosowaniem allopurynolu przed rozpoczęciem leczenia cytotoksycznego.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
Istotne jest zapewnienie właściwego nawodnienia pacjenta w celu utrzymania optymalnej diurezy oraz alkalizacja moczu w celu zwiększenia rozpuszczalności moczanów/kwasu moczowego. Dawkowanie allopurynolu należy stosować w dawkach mieszczących się w dolnych granicach zalecanego zakresu dawkowania. W przypadku pacjentów z nefropatią moczanową lub inną patologią zaburzającą czynność nerek, należy przestrzegać zaleceń podanych w punkcie 4.2 Zaburzenia czynności nerek. Powyższe zalecenia mają na celu zmniejszenie ryzyka odkładania złogów ksantyny i (lub) oksypurynolu, co mogłoby niekorzystnie wpłynąć na stan kliniczny pacjenta. Patrz także punkty 4.5 i 4.8. Monitorowanie pacjentów We właściwych odstępach czasu należy oznaczać stężenie moczanów w surowicy i w moczu oraz kwasu moczowego w moczu, w celu dostosowania dawki. Sposób podawania Allopurynol należy stosować doustnie raz na dobę, po posiłku. Produkt leczniczy jest dobrze tolerowany, zwłaszcza jeśli przyjmowany jest po posiłku.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Dawkowanie
Jeśli dobowa dawka jest większa niż 300 mg i wystąpią objawy nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego, produkt leczniczy można podawać w dawkach podzielonych.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Allopurynolu nie należy stosować u pacjentów, u których stwierdzono nadwrażliwość na allopurynol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zespół nadwrażliwości, zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) Reakcje nadwrażliwości na allopurynol mogą przejawiać się w różnoraki sposób, w tym jako rumień grudkowo-plamkowy, zespół nadwrażliwości (znany także jako DRESS) oraz zespół Stevensa-Johnsona (SJS)/ toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN). Reakcje te są rozpoznaniami klinicznymi, a ich postacie kliniczne stanowią podstawę do podejmowania decyzji. W razie wystąpienia takich reakcji na dowolnym etapie trwania leczenia, należy natychmiast przerwać stosowanie allopurynolu. Nie należy podejmować ponownej próby leczenia u pacjentów z zespołem nadwrażliwości oraz SJS/TEN. Stosowanie kortykosteroidów może mieć korzystny wpływ na łagodzenie skórnych reakcji nadwrażliwości.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Allel HLA-B*5801 Wykazano związek obecności allelu HLA-B*5801 z ryzykiem rozwoju zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN związanych z allopurynolem. Częstość występowania allelu HLA-B*5801 jest bardzo różna między populacjami etnicznymi: wynosi do 20% w populacji chińskiej należącej do grupy etnicznej Han, 8-15% w populacji tajskiej, około 12% w populacji koreańskiej oraz 1-2% u osób pochodzenia europejskiego oraz japońskiego. Należy rozważyć przeprowadzenie badania przesiewowego w celu wykrycia HLA-B*5801 przed rozpoczęciem leczenia allopurynolem w podgrupach pacjentów o znanej, dużej częstości występowania tego allelu. Przewlekła choroba nerek może dodatkowo zwiększać ryzyko u tych pacjentów. Jeśli nie będzie możliwe przeprowadzenie genotypowania HLA-B*5801 u pacjentów pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego, rozpoczęcie leczenia musi poprzedzać dokładna ocena korzyści i uznanie, że przeważają one nad możliwym większym ryzykiem.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zastosowanie genotypowania w innych populacjach pacjentów nie zostało określone. Jeśli wiadomo, że pacjent jest nosicielem HLA-B*5801 [dotyczy to zwłaszcza osób pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego], nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem, chyba że nie są dostępne inne opcje leczenia, a korzyści przewyższają ryzyko. Konieczne jest wzmożone nadzorowanie objawów zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN, zaś pacjent powinien zostać poinformowany o konieczności natychmiastowego zaprzestania leczenia po wystąpieniu pierwszych objawów. SJS/TEN mogą nadal wystąpić nawet u pacjentów, u których wynik badania wykrywającego HLA-B*5801 był negatywny, niezależnie od ich pochodzenia etnicznego. Przewlekłe zaburzenia czynności nerek Pacjenci u których występują przewlekłe zaburzenia czynności nerek i którzy jednocześnie przyjmują leki moczopędne, w szczególności tiazydy, mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości, w tym SJS/TEN, związanych ze stosowaniem allopurynolu.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku wystąpienia objawów zespołu nadwrażliwości lub SJS/TEN, a pacjenta należy poinformować o konieczności natychmiastowego i trwałego przerwania leczenia w przypadku wystąpienia pierwszych objawów (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby lub nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy stosować mniejsze dawki (patrz punkt 4.2). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub niewydolnością serca, leczonych np. diuretykami czy inhibitorami konwertazy angiotensyny, mogą wystąpić jednocześnie zaburzenia czynności nerek i allopurynol należy stosować z zachowaniem ostrożności w tej grupie pacjentów. Bezobjawowa hiperurykemia Ogólnie uważa się, że bezobjawowa hiperurykemia nie jest wskazaniem do stosowania allopurynolu. Podawanie płynów i zmiana diety oraz leczenie przyczyny choroby mogą przyczynić się do ustąpienia tego schorzenia.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Ostry napad dny Nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem przed całkowitym ustąpieniem ostrego napadu dny, ponieważ może to wywołać kolejne napady. W początkowym okresie leczenia allopurynolem, podobnie jak w przypadku leków moczopędnych, może wystąpić ostre dnawe zapalenie stawów. Dlatego też, zaleca się profilaktyczne stosowanie odpowiedniego leku przeciwzapalnego lub kolchicyny przez co najmniej jeden miesiąc. Należy zasięgnąć odpowiednich informacji z literatury fachowej dotyczących szczegółowych zaleceń dawkowania oraz środków ostrożności i ostrzeżeń. Jeżeli u pacjentów otrzymujących allopurynol rozwiną się ostre napady, leczenie należy kontynuować z zastosowaniem tej samej dawki, a jednocześnie leczyć ostry napad dny poprzez zastosowanie odpowiedniego leku przeciwzapalnego. Odkładanie się złogów ksantynowych W stanach, w których występuje znaczne zwiększenie wytwarzania moczanów (np.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
w chorobach nowotworowych i podczas ich leczenia, w zespole Lescha-Nyhana) całkowite stężenie ksantyny w moczu może, w rzadkich przypadkach, zwiększyć się na tyle, by spowodować odkładanie się złogów ksantynowych w drogach moczowych. Ryzyko to można zminimalizować zapewniając właściwe nawodnienie pacjenta w celu uzyskania optymalnego rozcieńczenia moczu. Zaklinowanie moczanowych kamieni nerkowych Prawidłowe leczenie allopurynolem doprowadza do rozpuszczenia dużych kamieni moczanowych znajdujących się w miedniczkach nerkowych, z niewielką możliwością zaklinowania się ich w moczowodzie. Zaburzenia tarczycy W długotrwałym otwartym badaniu kontynuacyjnym zaobserwowano zwiększone wartości TSH (>5,5 μIU/mL) u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu allopurynolem (5,8%). Należy zachować ostrożność podczas stosowania allopurynolu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Laktoza Tabletki allopurynolu zawierają laktozę i dlatego nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 6-merkaptopuryna i azatiopryna Azatiopryna jest metabolizowana do 6-merkaptopuryny, którą inaktywuje oksydaza ksantynowa. Podczas jednoczesnego stosowania 6-merkaptopuryny lub azatiopryny z allopurynolem należy przyjmować tylko jedną czwartą zwykłej dawki 6-merkaptopuryny lub azatiopryny, ponieważ zahamowanie oksydazy ksantynowej wydłuży ich działanie. Widarabina (arabinozyd adeniny) Dostępne dane wskazują, że obecność allopurynolu wydłuża okres półtrwania widarabiny. W przypadku jednoczesnego podawania tych dwóch produktów leczniczych należy zachować szczególną ostrożność w celu wykrycia objawów zwiększonego działania toksycznego. Salicylany i leki zwiększające wydalanie kwasu moczowego Oksypurynol, który jest głównym metabolitem allopurynolu i wykazuje działanie lecznicze, jest wydalany przez nerki w sposób podobny do moczanów.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Interakcje
Dlatego też, leki zwiększające wydalanie kwasu moczowego, takie jak probenecyd lub salicylany, w dużych dawkach mogą przyspieszyć wydalanie oksypurynolu. Może to zmniejszyć skuteczność allopurynolu, jednakże kliniczne znaczenie tej interakcji należy ocenić indywidualnie w każdym przypadku. Chlorpropamid Jeśli allopurynol jest podawany jednocześnie z chlorpropamidem, gdy czynność nerek jest osłabiona, może wystąpić większe ryzyko przedłużenia działania hipoglikemizującego, ponieważ allopurynol i chlorpropamid mogą konkurować podczas wydalania w cewkach nerkowych. Leki przeciwzakrzepowe – pochodne kumaryny Rzadko opisywano przypadki zwiększenia działania warfaryny i innych leków przeciwzakrzepowych z grupy pochodnych kumaryny podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem, dlatego też wszystkich pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy uważnie monitorować.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Interakcje
Fenytoina Allopurynol może hamować utlenianie fenytoiny w wątrobie, ale kliniczne znaczenie tej reakcji nie zostało wykazane. Teofilina Zgłaszano hamowanie metabolizmu teofiliny. Mechanizm tej interakcji można tłumaczyć tym, że u człowieka oksydaza ksantynowa bierze udział w metabolizmie teofiliny. Należy monitorować stężenie teofiliny u pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie allopurynolem, lub gdy zwiększana jest jego dawka. Ampicylina/ amoksycylina Obserwowano zwiększenie częstości występowania wysypek skórnych u pacjentów otrzymujących jednocześnie ampicylinę lub amoksycylinę i allopurynol, w porównaniu do pacjentów nieprzyjmujących obu leków jednocześnie. Nie ustalono przyczyny zaobserwowanej zależności. Jednakże zaleca się, jeżeli to tylko możliwe, stosowanie alternatywy dla ampicyliny lub amoksycyliny u pacjentów leczonych allopurynolem. Cytostatyki Zaburzenia składu krwi występują częściej, gdy allopurynol podaje się razem z cytostatykami (np.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Interakcje
cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, halogenki alkilowe) niż gdy te substancje czynne są podawane osobno. Dlatego należy regularnie kontrolować morfologię krwi. Cyklosporyna Doniesienia wskazują, że stężenie cyklosporyny w osoczu może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania allopurynolu. Podczas jednoczesnego stosowania obu leków należy brać pod uwagę możliwość nasilenia toksyczności cyklosporyny. Dydanozyna Jednoczesne stosowanie allopurynolu (w dawce 300 mg na dobę) u zdrowych ochotników oraz u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących dydanozynę powodowało w przybliżeniu podwojenie wartości Cmax w osoczu oraz AUC dydanozyny, pozostając bez wpływu na okres półtrwania w fazie eliminacji. Ogólnie, nie zaleca się jednoczesnego podawania tych 2 produktów leczniczych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania allopurynolu i dydanozyny, może być konieczne zmniejszenie dawki dydanozyny, a pacjentów należy dokładnie monitorować.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Interakcje
Leki moczopędne Zgłaszano występowanie interakcji pomiędzy allopurynolem i furosemidem, która związana była ze zwiększonym stężeniem moczanów w surowicy i zwiększonym stężeniem oksypurynolu w osoczu. Zwiększone ryzyko nadwrażliwości zgłaszano w przypadku podawania allopurynolu z lekami moczopędnymi, zwłaszcza tiazydami, szczególnie w zaburzeniach czynności nerek. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) Zgłaszano zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości związanych z podaniem allopurynolu wraz z inhibitorami ACE, szczególnie w zaburzeniach czynności nerek. Wodorotlenek glinu Jeśli jednocześnie pacjent przyjmuje wodorotlenek glinu, allopurynol może mieć słabsze działanie. Należy zachować odstęp co najmniej 3 godzin pomiędzy przyjmowaniem obu produktów leczniczych.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających dowodów na bezpieczeństwo stosowania allopurynolu u kobiet w ciąży, chociaż jest on powszechnie stosowany od wielu lat bez widocznych negatywnych skutków (patrz punkt 5.3). Stosowanie u kobiet w ciąży jest wskazane wyłącznie, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a sama choroba niesie za sobą ryzyko dla matki lub nienarodzonego dziecka. Karmienie piersi? Allopurynol i jego metabolit oksypurynol przenikają do mleka matki. Stężenia 1,4 mg/litr allopurynolu i 53,7 mg/litr oksipurynolu zostały wykazane w mleku matki u kobiety przyjmującej allopurinol w dawce 300 mg na dobę. Nie ma jednak danych dotyczących wpływu allopurynolu lub jego metabolitów na dziecko karmione piersią. Nie zaleca się stosowania allopurynolu podczas karmienia piersią.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na to, że u pacjentów otrzymujących allopurynol zgłaszano działania niepożądane, takie jak senność, zawroty głowy i ataksja, należy zachować szczególną ostrożność przed prowadzeniem pojazdów, obsługą maszyn lub wykonywaniem niebezpiecznych czynności do czasu upewnienia się, że allopurynol nie wpływa niekorzystnie na sprawność.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Brak współczesnej dokumentacji klinicznej tego produktu leczniczego, która mogłaby być wykorzystana dla oceny częstości występowania działań niepożądanych. Częstość działań niepożądanych może być różna w zależności od stosowanej dawki oraz w przypadku leczenia skojarzonego z innymi produktami leczniczymi. Częstości występowania przypisane do wymienionych poniżej działań niepożądanych zostały określone w przybliżeniu, dla większości z tych działań nie są dostępne odpowiednie dane pozwalające określić częstość występowania. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu określono jako występujące rzadko lub bardzo rzadko. Do klasyfikacji częstości występowania zastosowano następującą konwencję: Bardzo często ≥1/10 Często ≥1/100 do<1/10 Niezbyt często ≥1/1000 do<1/100 Rzadko ≥1/10 000 do <1/1000 Bardzo rzadko <1/10 000 Działania niepożądane, związane ze stosowaniem allopurynolu, występują rzadko w ogólnej populacji leczonych pacjentów i w większości przypadków mają niewielkie nasilenie.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Częstość ich występowania zwiększa się w przypadkach współistniejącej choroby nerek i (lub) wątroby. Tabela 1 Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko Czyraczność Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko Agranulocytoza, Niedokrwistość aplastyczna, Trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Reakcje nadwrażliwości Bardzo rzadko Chłoniak angioimmunoblastyczny z komórek T, Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko Cukrzyca, Hiperlipidemia Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko Depresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko Śpiączka, Porażenie, Ataksja, Neuropatia obwodowa, Parastezje, Senność, Ból głowy, Zaburzenia smaku, Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Zaburzenia oka Bardzo rzadko Zaćma, Zaburzenia widzenia, Zmiany w obszarze plamki żółtej Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca Bardzo rzadko Dławica piersiowa, Bradykardia Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Wymioty, Nudności Bardzo rzadko Krawe wymioty, Biegunki tłuszczowe, Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, Zmiana częstości wypróżnień, Biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby Rzadko Zapalenie wątroby (w tym martwica i ziarniniakowe zapalenie wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka Rzadko Zespół Stevensa-Johnsona/ toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy, Wysypka polekowa, Łysienie, Zmiana koloru włosów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko Krwiomocz, Azotaemia Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko Niepłodność u mężczyzn, Zaburzenia erekcji, Ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo rzadko Obrzęki, Apatia, Osłabienie, Gorączka Badania diagnostyczne Często Zwiększona aktywność hormonu tyreotropowego we krwi Opis wybranych działań niepożądanych 1.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia małopłytkowości, agranulocytozy i niedokrwistości aplastycznej, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby, co potwierdza konieczność zachowania szczególnej ostrożności u tych pacjentów. 2. Zespół nadwrażliwości występujący z opóźnieniem i obejmujący jednocześnie wiele narządów (znany jako zespół nadwrażliwości lub DRESS) z gorączką, wysypką, zapaleniem naczyń, powiększeniem węzłów chłonnych, pseudochłoniakiem, bólem stawów, leukopenią, eozynofilią, powiększeniem wątroby i śledziony, nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby oraz zespołem znikających przewodów żółciowych (niszczenie oraz zanik wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych) występującymi w różnych kombinacjach. Zmiany mogą wystąpić również w innych narządach (np. w wątrobie, płucach, nerkach, trzustce, mięśniu sercowym oraz okrężnicy).
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Jeśli wystąpią tego rodzaju reakcje, a może to nastąpić w dowolnym momencie leczenia, allopurinol należy odstawić NATYCHMIAST I NA STAŁE. Nie należy powtórnie podawać produktu leczniczego pacjentom, u których wystąpił zespół nadwrażliwości i SJS/TEN. W leczeniu skórnych reakcji nadwrażliwości można zastosować kortykosteroidy. Wystąpienie uogólnionej reakcji nadwrażliwości związane było zwykle ze współistnieniem zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby, szczególnie w przypadkach zakończonych zgonem. 3. Bardzo rzadko opisywano przypadki chłoniaka angioimmunoblastycznego z komórek T po dokonaniu biopsji z powodu uogólnionego powiększenia węzłów chłonnych. Zmiany z reguły przemijają po odstawieniu allopurynolu. 4. We wczesnych badaniach klinicznych odnotowywano występowanie nudności i wymiotów. Późniejsze doniesienia wskazują, że objawy te nie stanowią poważnego problemu i można im zapobiec, przyjmując allopurynol po posiłkach. 5.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Opisywano zaburzenia czynności wątroby bez wyraźnych innych objawów uogólnionej nadwrażliwości. 6. Reakcje skórne są najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi i mogą wystąpić w każdym momencie leczenia. Mogą to być zmiany swędzące, grudkowo-plamkowe, niekiedy łuskowate, czasem purpurowe i rzadko złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (SJS/TEN). Największe ryzyko pojawienia się zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka, a także innych ciężkich reakcji nadwrażliwości, występuje w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. Najlepsze rezultaty w przypadku takich reakcji uzyskuje się za pomocą wczesnej diagnozy oraz natychmiastowego odstawienia produktu leczniczego podejrzewanego o spowodowanie tych reakcji. Jeśli takie reakcje wystąpią, allopurynol należy natychmiast odstawić.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Po ustąpieniu reakcji, jeśli były one łagodne, allopurynol można w razie potrzeby podać ponownie, zaczynając stosowanie od małej dawki (np. 50 mg na dobę), następnie stopniowo ją zwiększając. Został wykazany związek obecności allelu HLA-B*5801 z ryzykiem rozwoju zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN związanych ze stosowaniem allopurynolu. Dotychczas nie zdecydowano o zastosowaniu genotypowania jako metody przesiewowej przy podejmowaniu decyzji o leczeniu allopurynolem. Jeśli wysypka wystąpi ponownie, allopurynol należy odstawić na stałe, ponieważ może wystąpić cięższa reakcja nadwrażliwości (patrz punkt 4.8 Zaburzenia układu immunologicznego). Jeżeli nie można wykluczyć wystąpienia SJS/TEN lub innych ciężkich reakcji nadwrażliwości, NIE NALEŻY ponownie podawać allopurynolu ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji lub nawet zgonu. Rozpoznanie kliniczne SJS/TEN pozostaje podstawą w podejmowaniu decyzji terapeutycznych.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Jeśli takie reakcje wystąpią w dowolnym momencie leczenia, allopurynol należy odstawić natychmiast i na stałe. 7. Zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi bardziej uogólnionej reakcji nadwrażliwości lub bez tych objawów. 8. Zgłaszano występowanie gorączki z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi bardziej uogólnionej reakcji nadwrażliwości na allopurynol lub bez tych objawów (patrz punkt 4.8 Zaburzenia układu immunologicznego). 9. Zwiększenie aktywności hormonu tyreotropowego (TSH) stwierdzone w odpowiednich badaniach nie miało żadnego wpływu na stężenie wolnej T4, ani też TSH nie wskazywało na subkliniczną niedoczynność tarczycy. 10. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Opisano przypadki przyjęcia do 22,5 g allopurynolu bez wystąpienia działań niepożądanych. U pacjenta, który przyjął 20 g allopurynolu, odnotowano objawy podmiotowe i przedmiotowe obejmujące nudności, wymioty, biegunkę i zawroty głowy. Leczenie Powrót do zdrowia następował po zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego. Wchłonięcie dużych dawek allopurynolu może spowodować znaczne zmniejszenie aktywności oksydazy ksantynowej, co prawdopodobnie nie wywoła szkodliwych następstw, chyba że jednocześnie stosuje się inne leki, a zwłaszcza 6-merkaptopurynę i (lub) azatioprynę. Właściwe nawodnienie organizmu zapewnia utrzymanie optymalnej diurezy i wspomaga wydalanie allopurynolu oraz jego metabolitów. W razie konieczności można zastosować hemodializę.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki zmniejszające biosyntezę kwasu moczowego, kod ATC: M04AA01. Mechanizm działania Allopurynol jest inhibitorem oksydazy ksantynowej. Allopurynol i jego główny metabolit oksypurynol zmniejszają stężenie kwasu moczowego w osoczu i moczu poprzez hamowanie oksydazy ksantynowej, enzymu katalizującego utlenianie hipoksantyny do ksantyny i ksantyny do kwasu moczowego. Działanie farmakodynamiczne Poza hamowaniem katabolizmu puryn, u niektórych, choć nie u wszystkich pacjentów z hiperurykemią, zmniejszeniu ulega biosynteza puryn de novo dzięki hamowaniu na drodze sprzężenia zwrotnego fosforybozylotransferazy hipoksantyno-guaninowej. Do innych metabolitów allopurynolu należą rybozyd allopurynolu i 7-rybozyd oksypurynolu.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Allopurynol jest aktywny po podaniu doustnym i szybko się wchłania z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Badania wykrywały allopurynol we krwi 30-60 minut od podania. Szacowana biodostępność waha się od 67% do 90%. Maksymalne stężenie allopurynolu w osoczu występuje zwykle po około 1,5 godziny od doustnego podania allopurynolu, ale szybko się zmniejsza i po 6 godzinach jest prawie niewykrywalne. Maksymalne stężenie oksypurynolu osiągane jest zwykle po 3-5 godzinach od doustnego podania allopurynolu i utrzymuje się dużo dłużej. Dystrybucja Allopurynol w minimalnym stopniu wiąże się z białkami osocza i dlatego uważa się, że zmiany w wiązaniu z białkami nie zmieniają istotnie jego klirensu. Pozorna objętość dystrybucji allopurynolu wynosi około 1,6 litra/kg, co wskazuje na stosunkowo intensywny wychwyt przez tkanki.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie podawano stężeń allopurynolu w tkankach u ludzi, ale prawdopodobnie allopurynol i oksypurynol będą obecne w największych stężeniach w wątrobie i w błonie śluzowej jelit, gdzie aktywność oksydazy ksantynowej jest duża. Metabolizm Głównym metabolitem allopurynolu jest oksypurynol. Pozostałe metabolity allopurynolu to rybozyd allopurynolu i 7-rybozyd oksypurynolu. Eliminacja Około 20% przyjętego allopurynolu wydalane jest z kałem. Eliminacja allopurynolu polega głównie na przemianie metabolicznej do oksypurynolu, katalizowanej przez oksydazę ksantynową oraz oksydazę aldehydową, przy czym mniej niż 10% produktu leczniczego jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania allopurynolu w osoczu wynosi od około 0,5 do 1,5 godziny. Oksypurynol jest słabszym inhibitorem oksydazy ksantynowej niż allopurynol, ale jego okres półtrwania w osoczu jest znacznie dłuższy. Ocenia się, że wynosi u człowieka od 13 do 30 godzin.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego też pojedyncza dobowa dawka allopurynolu hamuje aktywność oksydazy ksantynowej przez ponad 24 godziny. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stężenie oksypurynolu w osoczu stopniowo zwiększa się, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego. U tych pacjentów, przyjmujących allopurynol w dawce 300 mg na dobę, stężenie oksypurynolu w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi zwykle 5-10 mg/litr. Oksypurynol wydalany jest z moczem w postaci niezmienionej, ale okres półtrwania tego związku jest długi w fazie eliminacji, ponieważ ulega on wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach nerkowych. Opisywane wartości okresu półtrwania w fazie eliminacji mieszczą się w zakresie od 13,6 do 29 godzin. Duże rozbieżności w tych wartościach mogą wynikać z różnic między użytymi metodami badań i (lub) różnic wartości klirensu kreatyniny u badanych pacjentów.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens allopurynolu i oksypurynolu zmniejsza się znacznie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, co zwiększa stężenie produktu leczniczego w osoczu w przypadku długotrwałego stosowania. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, u których klirens kreatyniny wynosił od 10 do 20 mL/minutę, stężenie oksypurynolu w osoczu wynosiło około 30 mg/litr po długotrwałym podawaniu allopurynolu w dobowej dawce 300 mg. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, podobne stężenie wystąpiłoby podczas stosowania produktu leczniczego w dawce 600 mg na dobę. Dlatego konieczne jest zmniejszenie dawki allopurynolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku Nie wydaje się prawdopodobne, aby czynniki inne niż pogorszenie czynności nerek wpływały na kinetykę produktu leczniczego (patrz punkt 5.2 Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek).
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Badania cytogenetyczne wskazują, że allopurynol nie indukuje aberracji chromosomalnych w ludzkich komórkach krwi in vitro w stężeniach do 100 mikrogramów/mL oraz in vivo w dawkach do 600 mg na dobę podawanych średnio przez okres 40 miesięcy. W badaniach in vitro allopurynol nie powodował powstawania związków zawierających grupę nitrozową, ani też nie wpływał na transformację limfocytów. Wyniki badań biochemicznych i innych badań cytologicznych wyraźnie sugerują, że allopurynol nie wywiera ujemnego wpływu na DNA w żadnej fazie cyklu komórkowego i nie wykazuje właściwości mutagennych. Karcynogenność W badaniach na myszach i szczurach, którym allopurynol podawano przez okres do 2 lat, nie wykazano właściwości rakotwórczych. Działanie teratogenne W jednym badaniu na myszach, otrzymujących dootrzewnowo dawki 50 lub 100 mg/kg masy ciała w 10 lub 13 dniu ciąży, wystąpiły uszkodzenia płodu, jednakżew podobnym badaniu przeprowadzonym na szczurach, w którym produkt leczniczy podawano w dawce 120 mg/kg masy ciała w 12 dniu ciąży, nie zaobserwowano uszkodzeń płodów.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Obszerne badania wysokich doustnych dawek allopurynolu u myszy do 100 mg/kg masy ciała na dobę, szczurów do 200 mg/kg masy ciała na dobę i królików do 150 mg/kg masy ciała na dobę w dniach od 8 do 16 ciąży nie wykazały działania teratogennego. W badaniach in vitro ślinianek płodów mysich w hodowli, przeprowadzonych w celu określenia właściwości embriotoksycznych wykazano, że nie należy spodziewać się, aby allopurynol powodował działanie embriotoksyczne, nie powodując jednocześnie działania toksycznego wobec matki.
CHPL leku Auricid, tabletki, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Auricid, 100 mg, tabletki Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Powidon (K-30) Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Skrobia kukurydziana (suszona) Kwas stearynowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Auricid, 100 mg dostępny jest w blistrach z folii PVDC/PVC/Aluminium w opakowaniach po 20, 28, 30, 50, 100 tabletek, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Auricid, 300 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 300 mg allopurynolu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka 300 mg zawiera 149,6 mg laktozy. Każda tabletka 300 mg zawiera 2,6 mg źółcieni pomarańczowej FCF. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka 300 mg: Brzoskwiniowe, o średnicy około 11 mm, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki niepowlekane z napisami „AL” i „300” oddzielonymi linią podziału po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Allopurynol jest wskazany do stosowania w celu zmniejszenia wytwarzania moczanów lub kwasu moczowego w chorobach, w których ich odkładanie już nastąpiło (np. dnawe zapalenie stawów, guzki dnawe, kamica nerkowa) lub w stanach klinicznych, w których istnieje takie ryzyko (np. leczenie nowotworów potencjalnie prowadzące do ostrej nefropatii moczanowej). Główne stany kliniczne, w których może nastąpić odkładanie moczanów/kwasu moczowego to: dna samoistna; kamica moczanowa; ostra nefropatia moczanowa; choroby nowotworowe i zespoły mieloproliferacyjne z szybkim obrotem komórkowym, w których zwiększone stężenie moczanów występuje samoistnie lub wywołane jest leczeniem cytotoksycznym; zaburzenia czynności niektórych enzymów, prowadzące do nadprodukcji moczanów, np.: fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej, w tym zespół Lesch-Nyhana; glukozo-6-fosfatazy, w tym choroba spichrzeniowa glikogenu; syntetazy fosforybozylopirofosforanowej; amidotransferazy fosforybozylopirofosforanowej; fosforybozylotransferazy adeninowej.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Wskazania do stosowania
Allopurynol wskazany jest w leczeniu kamicy nerkowej z 2,8-dihydroksyadeninowymi (2,8-DHA) kamieniami nerkowymi, powstałymi w wyniku zmniejszonej aktywności fosforybozylotransferazy adeninowej. Allopurynol wskazany jest w leczeniu nawracającej kamicy nerkowej, z kamieniami nerkowymi o mieszanym składzie wapniowo-szczawianowym, z towarzyszącą hiperurykozurią, w przypadku gdy próby leczenia dietą, płynami i innymi sposobami okazały się nieskuteczne.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Leczenie allopurynolem należy rozpoczynać w małej dawce, np. 100 mg na dobę, w celu zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych, a zwiększać ją jedynie, jeśli odpowiedź w postaci stężenia moczanów w surowicy jest niezadowalająca. Szczególnie ostrożnie należy postępować w przypadku pacjentów z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2 Zaburzenia czynności nerek). Zaleca się następujące schematy dawkowania: od 100 mg do 200 mg na dobę w stanach lekkich, od 300 mg do 600 mg na dobę w stanach umiarkowanie ciężkich, od 700 mg do 900 mg na dobę w stanach ciężkich. Dawki większe niż 300 mg należy podawać w dawkach podzielonych, nie przekraczając 300 mg w dowolnym momencie, jeśli konieczne jest obliczenie dawki na kilogram masy ciała, należy stosować dawki od 2 do 10 mg/kg masy ciała na dobę. Dzieci i młodzież Tabletki z allopurynolem, 300 mg, zawierają żółcień pomarańczową FCF (barwnik azowy) i nie należy stosować ich u dzieci.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Dawkowanie
Dzieci w wieku poniżej 15 lat: od 10 do 20 mg/kg masy ciała na dobę, do maksymalnej dawki 400 mg. Stosowanie u dzieci jest rzadko wskazane, z wyjątkiem chorób nowotworowych (szczególnie białaczki) i niektórych zaburzeń enzymatycznych, takich jak zespół Lesch-Nyhana. Osoby w podeszłym wieku Ze względu na brak specyficznych danych, należy stosować najmniejszą dawkę, która zapewnia zadowalającą redukcję moczanów. Należy zwracać szczególną uwagę na wskazówki zawarte w punkcie 4.2 Zaburzenia czynności nerek oraz w punkcie 4.4. Zaburzenia czynności nerek Allopurynol i jego metabolity wydalane są przez nerki, dlatego też zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do retencji produktu leczniczego i (lub) jego metabolitów, a w konsekwencji do wydłużenia ich okresów półtrwania w osoczu. W przypadku ciężkiej niewydolności nerek może być wskazane stosowanie dawki mniejszej niż 100 mg na dobę lub stosowanie pojedynczych dawek 100 mg w odstępach dłuższych niż jedna doba.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Dawkowanie
Jeśli dostępne są urządzenia do monitorowania stężenia oksypurynolu w osoczu, dawkę należy dostosować tak, aby utrzymać stężenie oksipurynolu w osoczu poniżej 100 mikromoli/litr (15,2 mg/litr). Allopurynol i jego metabolity są usuwane poprzez dializę nerek. Jeśli dializa jest wymagana dwa do trzech razy w tygodniu, należy rozważyć alternatywny schemat dawkowania 300-400 mg allopurynolu tuż po każdej dializie, bez podawania kolejnych dawek do czasu następnego zabiegu. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zmniejszyć dawki. Zaleca się okresowe wykonywanie testów czynnościowych wątroby we wstępnym okresie leczenia. Leczenie chorób z intensywnym obrotem moczanowym, np. w chorobach nowotworowych, w zespole Lescha-Nyhana Zaleca się wyrównanie hiperurykemii i (lub) hiperurykozurii z zastosowaniem allopurynolu przed rozpoczęciem leczenia cytotoksycznego.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Dawkowanie
Istotne jest zapewnienie właściwego nawodnienia pacjenta w celu utrzymania optymalnej diurezy oraz alkalizacja moczu w celu zwiększenia rozpuszczalności moczanów/kwasu moczowego. Dawkowanie allopurynolu należy stosować w dawkach mieszczących się w dolnych granicach zalecanego zakresu dawkowania. W przypadku pacjentów z nefropatią moczanową lub inną patologią zaburzającą czynność nerek, należy przestrzegać zaleceń podanych w punkcie 4.2 Zaburzenia czynności nerek. Powyższe zalecenia mają na celu zmniejszenie ryzyka odkładania złogów ksantyny i (lub) oksypurynolu, co mogłoby niekorzystnie wpłynąć na stan kliniczny pacjenta. Patrz także punkty 4.5 i 4.8. Monitorowanie pacjentów We właściwych odstępach czasu należy oznaczać stężenie moczanów w surowicy i w moczu oraz kwasu moczowego w moczu, w celu dostosowania dawki. Sposób podawania Allopurynol należy stosować doustnie raz na dobę, po posiłku. Produkt leczniczy jest dobrze tolerowany, zwłaszcza jeśli przyjmowany jest po posiłku.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Dawkowanie
Jeśli dobowa dawka jest większa niż 300 mg wystąpią objawy nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego, produkt leczniczy można podawać w dawkach podzielonych.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Allopurynolu nie należy stosować u pacjentów, u których stwierdzono nadwrażliwość na allopurynol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zespół nadwrażliwości, zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) Reakcje nadwrażliwości na allopurynol mogą przejawiać się w różnoraki sposób, w tym jako rumień grudkowo-plamkowy, zespół nadwrażliwości (znany także jako DRESS) oraz zespół Stevensa-Johnsona (SJS)/ toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN). Reakcje te są rozpoznanymi klinicznymi, a ich postacie kliniczne stanowią podstawę do podejmowania decyzji. W razie wystąpienia takich reakcji na dowolnym etapie trwania leczenia należy natychmiast przerwać stosowanie allopurynolu. Nie należy podejmować ponownej próby leczenia u pacjentów z zespołem nadwrażliwości oraz SJS/TEN. Stosowanie kortykosteroidów może mieć korzystny wpływ na łagodzenie skórnych reakcji nadwrażliwości.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Allel HLA-B*5801 Wykazano związek obecności allelu HLA-B*5801 z ryzykiem rozwoju zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN związanych z allopurynolem. Częstość występowania allelu HLA-B*5801 jest bardzo różna między populacjami etnicznymi: wynosi do 20% w populacji chińskiej należącej do grupy etnicznej Han, 8-15% w populacji tajskiej, około 12% w populacji koreańskiej oraz 1-2% u osób pochodzenia europejskiego oraz japońskiego. Należy rozważyć przeprowadzenie badania przesiewowego w celu wykrycia HLA-B*5801 przed rozpoczęciem leczenia allopurynolem w podgrupach pacjentów o znanej, dużej częstości występowania tego allelu. Przewlekła choroba nerek może dodatkowo zwiększać ryzyko u tych pacjentów. Jeśli nie będzie możliwe przeprowadzenie genotypowania HLA-B*5801 u pacjentów pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego, rozpoczęcie leczenia musi poprzedzać dokładna ocena korzyści i uznanie, że przeważają one nad możliwym większym ryzykiem.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zastosowanie genotypowania w innych populacjach pacjentów nie zostało określone. Jeśli wiadomo, że pacjent jest nosicielem HLA-B*5801 [dotyczy to zwłaszcza osób pochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego], nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem, chyba że nie są dostępne inne opcje leczenia, a korzyści przewyższają ryzyko. Konieczne jest wzmożone nadzorowanie objawów zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN, zaś pacjent powinien zostać poinformowany o konieczności natychmiastowego zaprzestania leczenia po wystąpieniu pierwszych objawów. SJS/TEN SJS/TEN mogą nadal wystąpić nawet u pacjentów, u których wynik badania wykrywającego HLA-B*5801 był negatywny, niezależnie od ich pochodzenia etnicznego. Przewlekłe zaburzenia czynności nerek Pacjenci u których występują przewlekłe zaburzenia czynności nerek i którzy jednocześnie przyjmują leki moczopędne, w szczególności tiazydy, mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości, w tym SJS/TEN, związanych ze stosowaniem allopurynolu.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku wystąpienia objawów zespołu nadwrażliwości lub SJS/TEN, a pacjenta należy poinformować o konieczności natychmiastowego i trwałego przerwania leczenia w przypadku wystąpienia pierwszych objawów (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby lub nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy stosować mniejsze dawki (patrz punkt 4.2). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub niewydolnością serca, leczonych np. diuretykami czy inhibitorami konwertazy angiotensyny, mogą wystąpić jednocześnie zaburzenia czynności nerek i allopurynol należy stosować z zachowaniem ostrożności w tej grupie pacjentów. Bezobjawowa hiperurykemia Ogólnie uważa się, że bezobjawowa hiperurykemia nie jest wskazaniem do stosowania allopurynolu. Podawanie płynów i zmiana diety oraz leczenie przyczyny choroby mogą przyczynić się do ustąpienia tego schorzenia.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Ostry napad dny Nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem przed całkowitym ustąpieniem ostrego napadu dny, ponieważ może to wywołać kolejne napady. W początkowym okresie leczenia allopurynolem, podobnie jak w przypadku leków moczopędnych, może wystąpić ostre dnawe zapalenie stawów. Dlatego też, zaleca się profilaktyczne stosowanie odpowiedniego leku przeciwzapalnego lub kolchicyny przez co najmniej jeden miesiąc. Należy zasięgnąć odpowiednich informacji z literatury fachowej, dotyczących szczegółowych zaleceń dawkowania oraz środków ostrożności i ostrzeżeń. Jeżeli u pacjentów otrzymujących allopurynol rozwiną się ostre napady, leczenie należy kontynuować z zastosowaniem tej samej dawki, a jednocześnie leczyć ostry napad dny poprzez zastosowanie odpowiedniego leku przeciwzapalnego. Odkładanie się złogów ksantynowych W stanach, w których występuje znaczne zwiększenie wytwarzania moczanów (np.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
w chorobach nowotworowych i podczas ich leczenia, w zespole Lescha-Nyhana) całkowite stężenie ksantyny w moczu może, w rzadkich przypadkach, zwiększyć się na tyle, by spowodować odkładanie się złogów ksantynowych w drogach moczowych. Ryzyko to można zminimalizować zapewniając właściwe nawodnienie pacjenta w celu uzyskania optymalnego rozcieńczenia moczu. Zaklinowanie moczanowych kamieni nerkowych Prawidłowe leczenie allopurynolem doprowadza do rozpuszczenia dużych kamieni moczanowych znajdujących się w miedniczkach nerkowych, z niewielką możliwością zaklinowania się ich w moczowodzie. Zaburzenia tarczycy W długotrwałym otwartym badaniu kontynuacyjnym zaobserwowano zwiększone wartości TSH (>5,5 μIU/mL) u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu allopurynolem (5,8%). Należy zachować ostrożność podczas stosowania allopurynolu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Laktoza Tabletki allopurynolu zawierają laktozę i dlatego nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Auricid, 300 mg, tabletki zawiera barwnik azowy Ten produkt leczniczy zawiera barwnik azowy żółcień pomarańczową FCF lak glinowy (E 110), który może powodować reakcje alergiczne.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 6-merkaptopuryna i azatiopryna Azatiopryna jest metabolizowana do 6-merkaptopuryny, którą inaktywuje oksydaza ksantynowa. Podczas jednoczesnego stosowania 6-merkaptopuryny lub azatiopryny z allopurynolem należy przyjmować tylko jedną czwartą zwykłej dawki 6-merkaptopuryny lub azatiopryny, ponieważ zahamowanie oksydazy ksantynowej wydłuży ich działanie. Widarabina (arabinozyd adeniny) Dostępne dane wskazują, że obecność allopurynolu wydłuża okres półtrwania widarabiny. W przypadku jednoczesnego podawania tych dwóch produktów leczniczych należy zachować szczególną ostrożność w celu wykrycia objawów zwiększonego działania toksycznego. Salicylany i leki zwiększające wydalanie kwasu moczowego Oksypurynol, który jest głównym metabolitem allopurynolu i wykazuje działanie lecznicze, jest wydalany przez nerki w sposób podobny do moczanów.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Interakcje
Dlatego też, leki zwiększające wydalanie kwasu moczowego, takie jak probenecyd, lub salicylany w dużych dawkach mogą przyspieszyć wydalanie oksypurynolu. Może to zmniejszyć skuteczność allopurynolu, jednakże kliniczne znaczenie tej interakcji należy ocenić indywidualnie w każdym przypadku. Chlorpropamid Jeśli allopurynol jest podawany jednocześnie z chlorpropamidem, gdy czynność nerek jest osłabiona, może wystąpić większe ryzyko przedłużenia działania hipoglikemizującego, ponieważ allopurynol i chlorpropamid mogą konkurować podczas wydalania w cewkach nerkowych. Leki przeciwzakrzepowe – pochodne kumaryny Rzadko opisywano przypadki zwiększenia działania warfaryny i innych leków przeciwzakrzepowych z grupy pochodnych kumaryny podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem, dlatego też wszystkich pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy uważnie monitorować.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Interakcje
Fenytoina Allopurynol może hamować utlenianie fenytoiny w wątrobie, ale kliniczne znaczenie tej reakcji nie zostało wykazane. Teofilina Zgłaszano hamowanie metabolizmu teofiliny. Mechanizm tej interakcji można tłumaczyć tym, że u człowieka oksydaza ksantynowa bierze udział w metabolizmie teofiliny. Należy monitorować stężenie teofiliny u pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie allopurynolem, lub gdy zwiększana jest jego dawka. Ampicylina/ amoksycylina Obserwowano zwiększenie częstości występowania wysypek skórnych u pacjentów otrzymujących jednocześnie ampicylinę lub amoksycylinę i allopurynol, w porównaniu do pacjentów nieprzyjmujących obu leków jednocześnie. Nie ustalono przyczyny zaobserwowanej zależności. Jednakże zaleca się, jeżeli to tylko możliwe, stosowanie alternatywy dla ampicyliny lub amoksycyliny u pacjentów leczonych allopurynolem. Cytostatyki Zaburzenia składu krwi występują częściej, gdy allopurynol podaje się razem z cytostatykami (np.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Interakcje
cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, halogenki alkilowe) niż gdy te substancje czynne są podawane osobno. Dlatego należy regularnie kontrolować morfologię krwi. Cyklosporyna Doniesienia wskazują, że stężenie cyklosporyny w osoczu może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania allopurynolu. Podczas jednoczesnego stosowania obu leków należy brać pod uwagę możliwość nasilenia toksyczności cyklosporyny. Dydanozyna Jednoczesne stosowanie allopurynolu (w dawce 300 mg na dobę) u zdrowych ochotników oraz u pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących dydanozynę powodowało w przybliżeniu podwojenie wartości Cmax w osoczu oraz AUC dydanozyny, pozostając bez wpływu na okres półtrwania w fazie eliminacji. Ogólnie, nie zaleca się jednoczesnego podawania tych 2 produktów leczniczych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania allopurynolu i dydanozyny, może być konieczne zmniejszenie dawki dydanozyny, a pacjentów należy dokładnie monitorować.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Interakcje
Leki moczopędne Zgłaszano występowanie interakcji pomiędzy allopurynolem i furosemidem, która związana była ze zwiększonym stężeniem moczanów w surowicy i zwiększonym stężeniem oksypurynolu w osoczu. Zwiększone ryzyko nadwrażliwości zgłaszano w przypadku podawania allopurynolu z lekami moczopędnymi, zwłaszcza tiazydami, szczególnie w zaburzeniach czynności nerek. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) Zgłaszano zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości związanych z podaniem allopurynolu wraz z inhibitorami ACE, szczególnie w zaburzeniach czynności nerek. Wodorotlenek glinu Jeśli jednocześnie pacjent przyjmuje wodorotlenek glinu, allopurynol może mieć słabsze działanie. Należy zachować odstęp co najmniej 3 godzin pomiędzy przyjmowaniem obu produktów leczniczych.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających dowodów na bezpieczeństwo stosowania allopurynolu u kobiet w ciąży, chociaż jest on powszechnie stosowany od wielu lat bez widocznych negatywnych skutków (patrz punkt 5.3). Stosowanie u kobiet w ciąży jest wskazane wyłącznie, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a sama choroba niesie za sobą ryzyko dla matki lub nienarodzonego dziecka. Karmienie piersi? Allopurynol i jego metabolit oksypurynol przenikają do mleka matki. Stężenia 1,4 mg/litr allopurynolu i 53,7 mg/litr oksipurynolu zostały wykazane w mleku matki u kobiety przyjmującej allopurinol w dawce 300 mg na dobę. Nie ma jednak danych dotyczących wpływu allopurynolu lub jego metabolitów na dziecko karmione piersią. Nie zaleca się stosowania allopurynolu podczas karmienia piersią.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na to, że u pacjentów otrzymujących allopurynol zgłaszano działania niepożądane, takie jak senność, zawroty głowy i ataksja, należy zachować szczególną ostrożność przed prowadzeniem pojazdów, obsługą maszyn lub wykonywaniem niebezpiecznych czynności do czasu upewnienia się, że allopurynol nie wpływa niekorzystnie na sprawność.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Brak współczesnej dokumentacji klinicznej tego produktu leczniczego, która mogłaby być wykorzystana dla oceny częstości występowania działań niepożądanych. Częstość działań niepożądanych może być różna w zależności od stosowanej dawki oraz w przypadku leczenia skojarzonego z innymi produktami leczniczymi. Częstości występowania przypisane do wymienionych poniżej działań niepożądanych zostały określone w przybliżeniu, dla większości z tych działań nie są dostępne odpowiednie dane pozwalające określić częstość występowania. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu określono jako występujące rzadko lub bardzo rzadko. Do klasyfikacji częstości występowania zastosowano następującą konwencję: Bardzo często ≥1/10 Często ≥1/100 do<1/10 Niezbyt często ≥1/1000 do<1/100 Rzadko ≥1/10 000 do <1/1000 Bardzo rzadko <1/10 000 Działania niepożądane, związane ze stosowaniem allopurynolu, występują rzadko w ogólnej populacji leczonych pacjentów i w większości przypadków mają niewielkie nasilenie.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
Częstość ich występowania zwiększa się w przypadkach współistniejącej choroby nerek i (lub) wątroby. Tabela 1 Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko Czyraczność Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko Agranulocytoza, Niedokrwistość aplastyczna, Trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Reakcje nadwrażliwości Bardzo rzadko Chłoniak angioimmunoblastyczny z komórek T, Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko Cukrzyca, Hiperlipidemia Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko Depresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko Śpiączka, Porażenie, Ataksja, Neuropatia obwodowa, Parastezje, Senność, Ból głowy, Zaburzenia smaku, Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Zaburzenia oka Bardzo rzadko Zaćma, Zaburzenia widzenia, Zmiany w obszarze plamki żółtej Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca Bardzo rzadko Dławica piersiowa, Bradykardia Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Wymioty, Nudności Bardzo rzadko Krawe wymioty, Biegunki tłuszczowe, Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, Zmiana częstości wypróżnień, Biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby Rzadko Zapalenie wątroby (w tym martwica i ziarniniakowe zapalenie wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka Rzadko Zespół Stevensa-Johnsona/ toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy, Wysypka polekowa, Nadmierna utrata włosów, Łysienie, Zmiana koloru włosów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko Krwiomocz, Azotaemia Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko Niepłodność u mężczyzn, Zaburzenia erekcji, Ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo rzadko Obrzęki, Apatia, Osłabienie, Gorączka Badania diagnostyczne Często Zwiększona aktywność hormonu tyreotropowego we krwi Opis wybranych działań niepożądanych 1.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia małopłytkowości, agranulocytozy i niedokrwistości aplastycznej, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby, co potwierdza konieczność zachowania szczególnej ostrożności u tych pacjentów. 2. Zespół nadwrażliwości występujący z opóźnieniem i obejmujący jednocześnie wiele narządów (znany jako zespół nadwrażliwości lub DRESS) zgorączką, wysypką, zapaleniem naczyń, powiększeniem węzłów chłonnych, pseudochłoniakiem, bólem stawów, leukopenią, eozynofilią, powiększeniem wątroby i śledziony, nieprawidłowym wynikiem testów czynności wątroby oraz zespół znikających przewodów żółciowych (niszczenie oraz zanik wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych) występującymi w różnych kombinacjach. Zmiany mogą wystąpić również w innych narządach (np. w wątrobie, płucach, nerkach, trzustce, mięsniu sercowym oraz okrężnicy).
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
Jeśli wystąpią tego rodzaju reakcje, a może to nastąpić w dowolnym momencie leczenia, allopurinol należy odstawić NATYCHMIAST I NA STAŁE. Nie należy powtórnie podawać produktu leczniczego pacjentom, u których wystąpił zespół nadwrażliwości i SJS/TEN. W leczeniu skórnych reakcji nadwrażliwości można zastosować kortykosteroidy. Wystąpienie uogólnionej reakcji nadwrażliwości związane było zwykle ze współistnieniem zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby, szczególnie w przypadkach zakończonych zgonem. 3. Bardzo rzadko opisywano przypadki chłoniaka angioimmunoblastycznego z komórek T po dokonaniu biopsji z powodu uogólnionego powiększenia węzłów chłonnych. Zmiany z reguły przemijają po odstawieniu allopurynolu. 4. We wczesnych badaniach klinicznych odnotowywano występowanie nudności i wymiotów. Późniejsze doniesienia wskazują, że objawy te nie stanowią poważnego problemu i można im zapobiec przyjmując allopurynol po posiłkach. 5.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
Opisywano zaburzenia czynności wątroby bez wyraźnych innych objawów uogólnionej nadwrażliwości. 6. Reakcje skórne są najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi i mogą wystąpić w każdym momencie leczenia. Mogą to być zmiany swędzące, grudkowo-plamkowe, niekiedy łuskowate, czasem purpurowe i rzadko złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (SJS/TEN). Największe ryzyko pojawienia się zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka, a także innych ciężkich reakcji nadwrażliwości występuje w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. Najlepsze rezultaty w przypadku takich reakcji uzyskuje się za pomocą wczesnej diagnozy oraz natychmiastowego odstąpienia produktu leczniczego podejrzewanego o spowodowanie tych reakcji. Jeśli takie reakcje wystąpią, allopurynol należy natychmiast odstawić.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
Po ustąpieniu reakcji, jeśli były one łagodne, allopurynol można, w razie potrzeby podać ponownie, zaczynając stosowanie od małej dawki początkowej (np. 50 mg na dobę), następnie stopniowo ją zwiększając. Został wykazany związek obecności allelu HLA-B*5801 z ryzykiem rozwoju zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN związanych ze stosowaniem allopurynolu. Dotychczas nie zdecydowano o zastosowaniu genotypowania, jako metody przesiewowej przy podejmowaniu decyzji o leczeniu allopurynolem. Jeśli wysypka wystąpi ponownie, allopurynol należy odstawić na stałe, ponieważ może wystąpić cięższa reakcja nadwrażliwości (patrz punkt 4.8 Zaburzenia układu immunologicznego). Jeżeli nie można wykluczyć wystąpienia SJS/TEN lub innych ciężkich reakcji nadwrażliwości NIE NALEŻY ponownie podawać allopurynolu ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji lub nawet zgonu. Rozpoznanie kliniczne SJS/TEN, czy ciężkich reakcji nadwrażliwości, pozostaje nadal podstawą w podejmowaniu decyzji terapeutycznych.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
Jeśli takie reakcje wystąpią w dowolnym momencie leczenia, allopurynol należy odstawić natychmiast i na stałe. 7. Zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi bardziej uogólnionej reakcji nadwrażliwości lub bez tych objawów. 8. Zgłaszano występowanie gorączki z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi bardziej uogólnionej reakcji nadwrażliwości na allopurynol lub bez tych objawów (patrz punkt 4.8 Zaburzenia układu immunologicznego). 9. Zwiększenie aktywności hormonu tyreotropowego (TSH), stwierdzone w odpowiednich badaniach, nie miało żadnego wpływu na stężenie wolnej T4, ani też TSH nie wskazywało na subkliniczną niedoczynność tarczycy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Opisano przypadki przyjęcia do 22,5 g allopurynolu bez wystąpienia działań niepożądanych. U pacjenta, który przyjął 20 g allopurynolu odnotowano objawy podmiotowe i przedmiotowe obejmujące nudności, wymioty, biegunkę i zawroty głowy. Leczenie Powrót do zdrowia następował po zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego. Wchłonięcie dużych dawek allopurynolu może spowodować znaczne zmniejszenie aktywności oksydazy ksantynowej, co prawdopodobnie nie wywoła szkodliwych następstw, chyba że jednocześnie stosuje się inne leki, a zwłaszcza 6-merkaptopurynę i (lub) azatioprynę. Właściwe nawodnienie organizmu zapewnia utrzymanie optymalnej diurezy i wspomaga wydalanie allopurynolu oraz jego metabolitów. W razie konieczności można zastosować hemodializę.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki zmniejszające biosyntezę kwasu moczowego kod ATC: M04AA01 Mechanizm działania Allopurynol jest inhibitorem oksydazy ksantynowej. Allopurynol i jego główny metabolit oksypurynol zmniejszają stężenie kwasu moczowego w osoczu i moczu poprzez hamowanie oksydazy ksantynowej, enzymu katalizującego utlenianie hipoksantyny do ksantyny i ksantyny do kwasu moczowego. Działanie farmakodynamiczne Poza hamowaniem katabolizmu puryn, u niektórych, choć nie u wszystkich pacjentów z hiperurykemią zmniejszeniu ulega biosynteza puryn de novo dzięki hamowaniu na drodze sprzężenia zwrotnego fosforybozylotransferazy hipoksantyno-guaninowej. Do innych metabolitów allopurynolu należą rybozyd allopurynolu i 7-rybozyd oksypurynolu.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Allopurynol jest aktywny po podaniu doustnym i szybko się wchłania z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Badania wykrywały allopurynol we krwi 30-60 minut od podania. Szacowana biodostępność waha się od 67% do 90%. Maksymalne stężenie allopurynolu w osoczu występuje zwykle po około 1,5 godziny od doustnego podania allopurynolu, ale szybko się zmniejsza i po 6 godzinach jest prawie niewykrywalne. Maksymalne stężenie oksypurynolu osiągane jest zwykle po 3-5 godzinach od doustnego podania allopurynolu i utrzymuje się dużo dłużej. Dystrybucja Allopurynol w minimalnym stopniu wiąże się z białkami osocza i dlatego uważa się, że zmiany w wiązaniu z białkami nie zmieniają istotnie jego klirensu. Pozorna objętość dystrybucji allopurynolu wynosi około 1,6 litra/kg, co wskazuje na stosunkowo intensywny wychwyt przez tkanki.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie podawano stężeń allopurynolu w tkankach u ludzi, ale prawdopodobnie allopurynol i oksypurynol będą obecne w największych stężeniach w wątrobie i w błonie śluzowej jelit, gdzie aktywność oksydazy ksantynowej jest duża. Metabolizm Głównym metabolitem allopurynolu jest oksypurynol. Pozostałe metabolity allopurynolu to rybozyd allopurynolu i 7-rybozyd oksypurynolu. Eliminacja Około 20% przyjętego allopurynolu wydalane jest z kałem. Eliminacja allopurynolu polega głównie na przemianie metabolicznej do oksypurynolu, katalizowanej przez oksydazę ksantynową oraz oksydazę aldehydową, przy czym mniej niż 10% produktu leczniczego jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania allopurynolu w osoczu wynosi od około 0,5 do 1,5 godziny. Oksypurynol jest słabszym inhibitorem oksydazy ksantynowej niż allopurynol ale jego okres półtrwania w osoczu jest znacznie dłuższy. Ocenia się, że wynosi u człowieka od 13 do 30 godzin.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego też, pojedyncza dobowa dawka allopurynolu hamuje aktywność oksydazy ksantynowej przez ponad 24 godziny. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stężenie oksypurynolu w osoczu stopniowo zwiększa się, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego. U tych pacjentów przyjmujących allopurynol w dawce 300 mg na dobę stężenie oksypurynolu w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi zwykle 5-10 mg/litr. Oksypurynol wydalany jest z moczem w postaci niezmienionej, ale okres półtrwania tego związku jest długi w fazie eliminacji, ponieważ ulega on wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach nerkowych. Opisywane wartości okresu półtrwania w fazie eliminacji mieszczą się w zakresie od 13,6 do 29 godzin. Duże rozbieżności w tych wartościach mogą wynikać z różnic między użytymi metodami badań i (lub) różnic wartości klirensu kreatyniny u badanych pacjentów.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens allopurynolu i oksypurynolu zmniejsza się znacznie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, co zwiększa stężenie produktu leczniczego w osoczu w przypadku długotrwałego stosowania. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, u których klirens kreatyniny wynosił od 10 do 20 mL/minutę, stężenie oksypurynolu w osoczu wynosiło około 30 mg/litr po długotrwałym podawaniu allopurynolu w dobowej dawce 300 mg. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, podobne stężenie wystąpiłoby podczas stosowania produktu leczniczego w dawce 600 mg na dobę. Dlatego konieczne jest zmniejszenie dawki allopurynolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku Nie wydaje się prawdopodobne, aby czynniki inne niż pogorszenie czynności nerek wpływały na kinetykę produktu leczniczego (patrz punkt 5.2 Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek).
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Badania cytogenetyczne wskazują, że allopurynol nie indukuje aberracji chromosomalnych w ludzkich komórkach krwi in vitro w stężeniach do 100 mikrogramów/mL oraz in vivo w dawkach do 600 mg na dobę podawanych średnio przez okres 40 miesięcy. W badaniach in vitro allopurynol nie powodował powstawania związków zawierających grupę nitrozową, ani też nie wpływał na transformację limfocytów. Wyniki badań biochemicznych i innych badań cytologicznych wyraźnie sugerują, że allopurynol nie wywiera ujemnego wpływu na DNA w żadnej fazie cyklu komórkowego i nie wykazuje właściwości mutagennych. Karcynogenność W badaniach na myszach i szczurach, którym allopurynol podawano przez okres do 2 lat, nie wykazano właściwości rakotwórczych. Działanie teratogenne W jednym badaniu na myszach, otrzymujących dootrzewnowo dawki 50 lub 100 mg/kg masy ciała w 10 lub 13 dniu ciąży, wystąpiły uszkodzenia płodu, jednakże w podobnym badaniu przeprowadzonym na szczurach, w którym produkt leczniczy podawano w dawce 120 mg/kg masy ciała w 12 dniu ciąży, nie zaobserwowano uszkodzeń płodów.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Obszerne badania wysokich doustnych dawek allopurynolu u myszy do 100 mg/kg masy ciała na dobę, szczurów do 200 mg/kg masy ciała na dobę i królików do 150 mg/kg masy ciała na dobę w dniach od 8 do 16 ciąży nie wykazały działania teratogennego. W badaniach in vitro ślinianek płodów mysich w hodowli, przeprowadzonych w celu określenia właściwości embriotoksycznych wykazano, że nie należy spodziewać się, aby allopurynol powodował działanie embriotoksyczne, nie powodując jednocześnie działania toksycznego wobec matki.
CHPL leku Auricid, tabletki, 300 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Auricid, 300 mg, tabletki Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Powidon (K-30) Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Żółcień pomarańczowa FCF lak glinowy (E 110) Skrobia kukurydziana (suszona) Kwas stearynowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Auricid, 300 mg dostępny jest w blistrach z folii PVDC/PVC/Aluminium w opakowaniach po 20, 28, 30, 50, 100 tabletek, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ADENURIC 80 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 80 mg febuksostatu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 76,50 mg laktozy (jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Bladożółte lub żółte tabletki powlekane w kształcie kapsułki z jednostronnie wytłoczonym symbolem „80” i z linią podziału na drugiej stronie. Linia podziału na tabletce 80 mg tylko ułatwia jej rozkruszenie w celu łatwiejszego połknięcia.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie przewlekłej hiperurykemii w chorobach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych (w tym guzki dnawe i (lub) zapalenie stawów dnawe czynne lub w wywiadzie). Produkt leczniczy ADENURIC jest wskazany do stosowania u dorosłych.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana doustna dawka produktu ADENURIC to 80 mg raz na dobę, niezależnie od spożycia posiłku. Jeśli po 2-4 tygodniach leczenia stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi jest > 6 mg/dl (357 µmol/l), można rozważyć zastosowanie produktu ADENURIC w dawce 120 mg raz na dobę. Działanie produktu ADENURIC jest na tyle szybkie, że umożliwia kontrolę stężenia kwasu moczowego w surowicy po 2 tygodniach. Celem terapeutycznym jest zmniejszenie i utrzymanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi na poziomie poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l). Zaleca się profilaktykę przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.4.). Osoby w wieku podeszłym Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały w pełni ocenione u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuksostatu nie zostały zbadane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Zalecana dawka u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami wątroby to 80 mg. Dostępne są ograniczone informacje od pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu ADENURIC u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak jest dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne ADENURIC należy przyjmować doustnie i można go przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienione w punkcie 6.1 (patrz również punkt 4.8).
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia sercowo-naczyniowe Podczas opracowywania produktu oraz w jednym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (CARES) u pacjentów z istniejącymi uprzednio ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. zawał mięśnia sercowego, udar lub niestabilna dławica piersiowa) leczonych febuksostatem obserwowano większą liczbę zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu do pacjentów leczonych allopurynolem. Jednakże w kolejnym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (FAST), odsetek występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych zarówno nie prowadzących do zgonu jak i prowadzących do zgonu był podobny w przypadku febuksostatu oraz allopurynolu. Leczenie w tej grupie pacjentów należy prowadzić z zachowaniem ostrożności i regularnie ich monitorować. Bardziej szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego febuksostatu znajdują się w punkcie 4.8 i punkcie 5.1.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Alergia/nadwrażliwość na produkt Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych/nadwrażliwości, w tym zagrażającego życiu zespołu Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz ostrych reakcji anafilaktycznych/wstrząsu. W większości przypadków reakcje te występowały podczas pierwszych miesięcy leczenia febuksostatem. U niektórych pacjentów (nie u wszystkich) wcześniej występowały zaburzenia czynności nerek i (lub) nadwrażliwość na allopurynol. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) były w niektórych przypadkach związane z gorączką, zaburzeniami hematologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Pacjentów należy poinformować o oznakach oraz objawach i ściśle monitorować w kierunku wystąpienia objawów reakcji alergicznych/reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie febuksostatem należy natychmiast przerwać w razie wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych/nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona ponieważ wczesne odstawienie daje lepsze rokowanie. Jeżeli u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna/nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona i ostra reakcja anafilaktyczna/wstrząs, ponowne leczenie febuksostatem u tego pacjenta jest niedopuszczalne. Ostre napady dny (zaostrzenia dny moczanowej) Leczenia febuksostatem nie należy rozpoczynać do chwili całkowitego ustąpienia ostrego napadu dny moczanowej. Zaostrzenie dny moczanowej może wystąpić w trakcie rozpoczynania leczenia wskutek zmian stężenia kwasu moczowego w surowicy, wynikających z uwolnienia moczanu ze złogów w tkankach (patrz punkt 4.8 i 5.1). Podczas rozpoczynania leczenia febuksostatem zaleca się profilaktykę lekami z grupy NLPZ lub kolchicyną przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia zaostrzenia dny w trakcie leczenia febuksostatem, produktu nie należy odstawiać. Zaostrzenie dny moczanowej można równocześnie leczyć w sposób odpowiedni dla danego pacjenta. Stałe leczenie febuksostatem zmniejsza częstość i nasilenie zaostrzeń dny. Odkładanie się złogów ksantyny U pacjentów ze znacznie przyspieszonym tempem wytwarzania moczanu (np. nowotwór złośliwy i leczenie przeciwnowotworowe, zespół Lescha-Nyhana) bezwzględne stężenie ksantyny w moczu może w rzadkich przypadkach wzrosnąć na tyle, że możliwe będzie odkładanie się jej złogów w drogach moczowych. Ze względu na brak doświadczenia dotyczącego febuksostatu, nie zaleca się stosowania produktu w tych populacjach. Merkaptopuryna/azatiopryna Nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów leczonych równocześnie merkaptopuryną/ azatiopryną ze względu na powodowane przez febuksostat hamowanie oksydazy ksantynowej (XO) co może powodować zwiększenie stężenia merkaptopuryny/ azatiopryny w osoczu i prowadzić do ciężkiej toksyczności.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania obu tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki merkaptopuryny/ azatiopryny do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej, w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkty 4.5 i 5.3). Pacjentów należy ściśle monitorować a dawki merkaptopuryny/ azatiopryny należy następnie dostosować na podstawie oceny odpowiedzi na leczenie i wystąpienia objawów toksyczności. Pacjenci po przeszczepach narządów Ponieważ brak doświadczenia dotyczącego stosowania produktu u pacjentów po przeszczepach narządów, nie zaleca się stosowania febuksostatu u takich pacjentów (patrz punkt 5.1). Teofilina U zdrowych ochotników jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg i pojedynczej dawki 400 mg teofiliny nie wykazało jakiejkolwiek interakcji farmakokinetycznej (patrz punkt 4.5). Febuksostat w dawce 80 mg może być stosowany u pacjentów leczonych równocześnie teofiliną bez ryzyka wystąpienia podwyższenia stężenia teofiliny w osoczu.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg. Zaburzenia wątroby W trakcie połączonych badań klinicznych fazy 3 zaobserwowano łagodne zaburzenia w testach czynnościowych wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Wykonanie testu czynnościowego wątroby jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem, a następnie okresowo w oparciu o ocenę kliniczną (patrz punkt 5.1). Zaburzenia tarczycy W długofalowych otwartych badaniach rozszerzonych zaobserwowano zwiększone stężenia TSH (>5,5 µIU/ml) u pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem (5,5%). Konieczna jest ostrożność podczas stosowania febuksostatu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy (patrz punkt 5.1). Laktoza Tabletki febuksostatu zawierają laktozę. Pacjenci z rzadkimi, dziedzicznie występującymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni stosować tego produktu.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Sód Ten produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Merkaptopuryna/azatiopryna W oparciu o mechanizm działania hamującego XO przez febuksostat, nie zaleca się równoczesnego stosowania tych leków. Hamowanie oksydazy ksantynowej (XO) przez febuksostat może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, co prowadzi do mielotoksyczności. W przypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkę merkaptopuryny/ azatiopryny należy zmniejszyć do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej (patrz punkty 4.4 i 5.3). Adekwatność proponowanego dostosowania dawki, w oparciu o modele i symulowaną analizę danych z badań przedklinicznych na szczurach, została potwierdzona wynikami badania klinicznego interakcji między lekami u zdrowych ochotników otrzymujących 100 mg azatiopryny w monoterapii i zmniejszoną dawkę azatiopryny (25 mg) w połączeniu z febuksostatem (40 lub 120 mg).
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
Nie przeprowadzono badań interakcji febuksostatu z innymi cytotoksycznymi środkami chemoterapeutycznymi. Nie są dostępne żadne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania febuksostatu w trakcie innego leczenia cytotoksycznego. Rosiglitazon/substraty CYP2C8 Wykazano, iż febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2C8 in vitro . W badaniu, w którym wzięli udział zdrowi ochotnicy jednoczesne podanie 120 mg febuksostatu na dobę i pojedynczej dawki 4 mg rosiglitazonu doustnie nie miało wpływu na farmakokinetykę rosiglitazonu i jego metabolitu N- desmetyl rosiglitazonu, co wskazuje że febuksostat nie jest inhibitorem CYP2C8 in vivo . W związku z tym nie jest wymagana jakakolwiek zmiana dawkowania podczas jednoczesnego podawania febuksostatu i rosiglitazonu lub innych substratów CYP2C8. Teofilina Przeprowadzono badanie interakcji dla febuksostatu u zdrowych ochotników, aby ocenić czy hamowanie XO może prowadzić do wzrostu stężenia teofiliny w osoczu, tak jak zgłaszano dla innych inhibitorów XO.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
Wyniki badania wykazały, iż jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg na dobę z pojedynczą dawką 400 mg teofiliny nie ma wpływu na farmakokinetykę lub bezpieczeństwo stosowania teofiliny. Z tego względu nie zaleca się zachowania specjalnej ostrożności w przypadku równoczesnego podawania febuksostatu w dawce 80 mg oraz teofiliny. Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg. Naproksen i inne inhibitory glukuronidacji Metabolizm febuksostatu zależy od enzymów glukuronylotransferaza (UGT). Produkty lecznicze, które hamują glukuronidację, takie jak leki z grupy NLPZ i probenecyd, mogą teoretycznie wpływać na eliminację febuksostatu. U zdrowych uczestników badań równoczesne stosowanie febuksostatu i naproksenu 250 mg dwa razy na dobę było związane ze zwiększoną ekspozycją na febuksostat (C max 28%, AUC 41% i t 1/2 26%).
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
W badaniach klinicznych stosowanie naproksenu lub innych leków z grupy NLPZ/inhibitorów COX-2 nie było związane z żadnym klinicznie istotnym zwiększeniem częstości zdarzeń niepożądanych. Febuksostat może być podawany jednocześnie z naproksenem bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub naproksenu. Leki indukujące glukuronidację Leki silnie indukujące enzymy UGT mogą potencjalnie prowadzić do zwiększenia metabolizmu i zmniejszenia skuteczności febuksostatu. Z tego względu zaleca się kontrolowanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi przez 1-2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia silnym lekiem indukującym glukuronidację. Z drugiej strony, przerwanie leczenia lekiem indukującym może doprowadzić do zwiększonych stężeń febuksostatu w osoczu. Kolchicyna/indometacyna/hydrochlorotiazyd/warfaryna Febuksostat może być podawany jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub drugiej równocześnie stosowanej substancji czynnej.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
Nie jest wymagana modyfikacja dawki febuksostatu w przypadku jednoczesnego podawania z hydrochlorotiazydem. Nie jest konieczna modyfikacja dawki warfaryny w przypadku jednoczesnego podawania z febuksostatem. Podawanie febuksostatu (80 mg lub 120 mg raz na dobę) jednocześnie z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę warfaryny u zdrowych ochotników. Wskaźnik INR i aktywność czynnika krzepnięcia VII również nie uległy zmianie po jednoczesnym podawaniu febuksostatu. Dezypramina/substraty CYP2D6 Wykazano, że febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6 in vitro. W badaniu zdrowych uczestników dawka 120 mg produktu ADENURIC na dobę powodowała zwiększenie o 22% wartości AUC dla dezypraminy, substratu CYP2D6, wskazując na potencjalne słabe działanie hamujące febuksostatu na enzym CYP2D6 in vivo . Z tego względu nie należy się spodziewać, że jednoczesne podawanie febuksostatu z innymi substratami CYP2D6 będzie wymagać modyfikacji dawki tych leków.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Interakcje
Leki zobojętniające sok żołądkowy Wykazano, że jednoczesne zażycie leku zobojętniającego sok żołądkowy, zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu, opóźnia wchłanianie febuksostatu (o około 1 godzinę) i wywołuje zmniejszenie o 32% stężenia C max , natomiast nie zaobserwowano znaczącej zmiany wartości AUC. Z tego względu febuksostat można przyjmować niezależnie od stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Z danych otrzymanych z bardzo ograniczonej liczby przypadków stosowania produktu leczniczego w okresie ciąży nie wynika szkodliwe działanie febuksostatu na przebieg ciąży lub stan zdrowia płodu/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, lub przebieg porodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Febuksostatu nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy febuksostat przenika do pokarmu kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie tej substancji czynnej do mleka i zaburzenia rozwoju karmionych młodych. Nie można wykluczyć ryzyka u niemowlęcia karmionego piersią. Febuksostatu nie należy stosować w trakcie karmienia piersią.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność W przeprowadzonych na zwierzętach badaniach dotyczących wpływu na reprodukcję nie wykazano zależnego od dawki niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Wpływ produktu ADENURIC na płodność u ludzi nie jest znany.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zgłaszano związane ze stosowaniem febuksostatu reakcje niepożądane, takie jak senność, zawroty głowy, parestezje i niewyraźne widzenie. Pacjenci powinni zachować ostrożność w trakcie prowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn lub podejmowania niebezpiecznych czynności do chwili, gdy będą w dostatecznym stopniu pewni, że produkt ADENURIC nie wpływa niekorzystnie na ich zdolność wykonywania tych czynności.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Ogólny profil bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane w badaniach klinicznych (4072 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką produktu Adenuric – 10 mg do 300 mg), w badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia (badanie FAST: 3001 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką produktu Adenuric – od 18 mg do 120 mg) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu to objawy dny moczanowej, zaburzenia czynności wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, zawroty głowy, duszność, wysypka, świąd, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, obrzęk i zmęczenie. Te działania niepożądane miały przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki reakcji nadwrażliwości na febuksostat, niektóre z nich związane były z objawami ogólnoustrojowymi oraz rzadkie przypadki nagłego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczna lista działań niepożądanych Poniżej wymienione są częste (≥1/100 do <1/10), niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100) i rzadkie (  1/10000 do <1/1000) reakcje niepożądane, występujące u pacjentów leczonych febuksostatem. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Reakcje niepożądane związane z leczeniem w badaniach klinicznych fazy 3, długotrwałych badaniach rozszerzonych, badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia oraz po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układuchłonnego RzadkoPancytopenia, trombocytopenia, agranulocytoza*, niedokrwistość#
Zaburzenia układuimmunologicznego RzadkoReakcja anafilaktyczna*, nadwrażliwość na produkt*
Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt częstoZwiększone stężenie TSH, niedoczynność tarczycy#
Zaburzenia oka Niezbyt często Niewyraźne widzenie RzadkoNiedrożność tętnicy siatkówki#
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często***Zaostrzenie dny moczanowej Niezbyt częstoCukrzyca, hiperlipidemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie masy ciałaRzadkoZmniejszenie masy ciała, nasilony apetyt, jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne Niezbyt częstoZmniejszone libido, bezsenność RzadkoNerwowość, nastrój depresyjny#, zaburzenia snu#
Zaburzenia układu nerwowego CzęstoBól głowy, zawroty głowy# Niezbyt częstoParestezje, niedowład połowiczy, senność, letarg#, zaburzenia smaku, niedoczulica, osłabienie węchuRzadkoUtrata smaku#, uczucie pieczenia#
Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Szumy uszne, RzadkoZawroty głowy pochodzenia błędnikowego#
Zaburzenia serca Niezbyt częstoMigotanie przedsionków, kołatanie serca, nieprawidłowy zapis EKG, arytmia#Rzadko

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane

Nagły zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych*
Zaburzenia naczyniowe Niezbyt częstoNadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie, uderzenia gorąca RzadkoZapaść krążeniowa#
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Duszność Niezbyt częstoZapalenie oskrzeli, infekcja górnych dróg oddechowych, infekcja dolnych dróg oddechowych#, kaszel, wodnista wydzielina z nosa# RzadkoZapalenie płuc#
Zaburzenia żołądka i jelit CzęstoBiegunka**, nudności Niezbyt często:Ból brzucha, ból w górnej części brzucha#, wzdęcia, refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, zaparcie, częste wypróżnianie, wzdęcia z oddawaniem gazów, dyskomfort żołądkowo-jelitowy, owrzodzenie jamy ustnej, obrzęk warg#, zapalenie trzustkiRzadkoPerforacja układu pokarmowego#, zapalenie jamy ustnej#
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych CzęstoZaburzenia czynności wątroby** Niezbyt częstoKamica żółciowa RzadkoZapalenie wątroby*, żółtaczka*, uszkodzenie wątroby*, zapalenie pęcherzyka żółciowego#
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej CzęstoWysypka (w tym różne rodzaje wysypki występujące z mniejszą częstością, patrz poniżej), świądNiezbyt częstoZapalenie skóry, pokrzywka, zmiana zabarwienia skóry, uszkodzenie skóry, wybroczyny, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka grudkowa, nadmierne pocenie się, łysienie, wyprysk, rumień#, poty nocne#, łuszczyca#, swędząca wysypka #RzadkoToksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, zespół Stevensa- Johnsona*, obrzęk naczynioruchowy*, reakcje na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi*, uogólniona wysypka (ciężka)*, wysypka złuszczająca, wysypka grudkowa, wysypkapęcherzykowa, wysypka krostkowa, wysypka rumieniowata, wysypka odropodobna
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej CzęstoBól stawów, ból mięśni, ból kończyn# Niezbyt częstoZapalenie stawów, bóle mięśniowo-stawowe, osłabienie mięśni, kurcze mięśni, nadmierne napięcie mięśni, zapalenie kaletki, obrzęk stawów#, ból pleców, sztywność mięśniowo-stawowa#, sztywność stawów#RzadkoRabdomioliza*, zespół stożka rotatorów#, zespół bólu wielomięśniowego#
Zaburzenia nerek i drógmoczowych Niezbyt częstoNiewydolność nerek, kamica nerkowa, krwiomocz, częstomocz,

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane

białkomocz, parcie na mocz, zakażenie dróg moczowych# RzadkoCewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek*
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi Niezbyt częstoZaburzenia erekcji
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania CzęstoObrzęk, zmęczenie Niezbyt częstoBól w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, ból#, złe samopoczucie#RzadkoPragnienie, uczucie gorąca#
Badania diagnostyczne Niezbyt częstoZwiększenie stężenia amylazy we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zmniejszenie stężenia hematokrytu, zwiększenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia potasu we krwi, zwiększenie INR# RzadkoZwiększenie stężenia glukozy we krwi, przedłużony czas kaolinowo-kefalinowy, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek,zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi*
Urazy, zatrucia i powikłania pozabiegach Niezbyt częstoUrazy#

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
* Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. ** Związana z leczeniem, o podłożu niezakaźnym biegunka i nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby zaobserwowane w połączonych badaniach fazy 3 są częstsze u pacjentów jednocześnie leczonych kolchicyną. *** Patrz punkt 5.1 w celu zapoznania się z informacjami dotyczącymi częstości przypadków zaostrzenia dny moczanowej w poszczególnych randomizowanych, kontrolowanych badaniach fazy III. # Reakcje niepożądane związane z leczeniem w badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia. Opis niektórych działań niepożądanych Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i reakcji anafilaktycznych/wstrząsu, po przyjęciu febuksostatu.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka charakteryzują się nasilającą się wysypką skórną z pęcherzami lub uszkodzeniem błon śluzowych i podrażnieniem oczu. Reakcji nadwrażliwości na febuksostat mogą towarzyszyć następujące objawy: reakcje skórne w postaci naciekowych zmian grudkowo- plamkowych, uogólnionych lub złuszczających wysypek, uszkodzenie skóry, obrzęk twarzy, gorączka, nieprawidłowości w składzie krwi takie jak trombocytopenia i eozynofilia oraz zmiany w obrębie pojedynczych organów lub wielonarządowymi (wątroba i nerki, w tym cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek) (patrz punkt 4.4). Objawy dny moczanowej obserwowano często wkrótce po rozpoczęciu leczenia i podczas pierwszych miesięcy leczenia. Następnie, częstość zaostrzenia dny moczanowej malała z upływem czasu. Zaleca się stosowanie leczenia profilaktycznego przeciw dnie (patrz punkt 4.2 i 4.4).
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy zastosować u pacjentów leczenie objawowe i wspomagające.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty przeciw dnie moczanowej, leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego, kod ATC: M04AA03 Mechanizm działania Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryny u ludzi i jest wytwarzany w kaskadzie hipoksantyna  ksantyna  kwas moczowy. Oba etapy w powyższych transformacjach są katalizowane przez oksydazę ksantynową (XO). Febuksostat jest pochodną 2-aryltiazolu i osiąga swoje działanie terapeutyczne polegające na zmniejszeniu stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi poprzez selektywne hamowanie XO. Febuksostat to silny, niepurynowy selektywny inhibitor XO (NP-SIXO) z wartością hamowania Ki in vitro poniżej jednego nanomola. Wykazano, że febuksostat silnie hamuje zarówno utlenione, jak i zredukowane postacie XO. W stężeniach terapeutycznych febuksostat nie hamuje innych enzymów biorących udział w metabolizmie puryny lub pirymidyny, mianowicie deaminazy guaniny, fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej, fosforybozylotransferazy orotanowej, dekarboksylazy monofosforanu orotydyny lub fosforylazy nukleozydów purynowych.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w badaniach klinicznych Skuteczność kliniczną produktu ADENURIC wykazano w trzech podstawowych badaniach klinicznych 3 fazy (dwa zasadnicze badania APEX i FACT oraz dodatkowe badanie CONFIRMS opisane poniżej), które przeprowadzono z udziałem 1832 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową. W każdym podstawowym badaniu klinicznym 3 fazy produkt ADENURIC wykazywał się lepszą zdolnością zmniejszania i utrzymywania stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi w porównaniu z allopurynolem. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniach APEX i FACT był odsetek pacjentów, u których ostatnie 3 comiesięczne wyniki pomiarów stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl (357 µmol/l). W dodatkowym badaniu fazy 3 CONFIRMS, którego wyniki zostały udostępnione po uzyskaniu pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu ADENURIC, pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u których wyniki pomiarów stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl przy wizycie końcowej.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badań tych nie włączono pacjentów po przeszczepach narządów (patrz punkt 4.2). Badanie APEX: APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 28 tygodni, wieloośrodkowym badaniem klinicznym 3 fazy. Dokonano randomizacji tysiąca siedemdziesięciu dwóch (1072) pacjentów: placebo (n=134), ADENURIC 80 mg na dobę (n=267), ADENURIC 120 mg na dobę (n=269), ADENURIC 240 mg na dobę (n=134) lub allopurynol (300 mg na dobę [n=258] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy  1,5 mg/dl lub 100 mg na dobę [n=10] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 mg/dl i  2,0 mg/dl). Jako dawkę oceny bezpieczeństwa zastosowano dawkę 240 mg febuksostatu (2-krotność zalecanej największej dawki).
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie APEX wykazało statystycznie istotną wyższość zarówno produktu ADENURIC 80 mg na dobę, jak i produktu ADENURIC 120 mg na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą standardowo stosowane dawki allopurynolu 300 mg (n = 258) / 100 mg (n = 10) w zakresie zmniejszania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l) (patrz Tabela 2 i Wykres 1). Badanie FACT : FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 52 tygodni, wieloośrodkowym badaniem klinicznym 3 fazy. Dokonano randomizacji siedmiuset sześćdziesięciu (760) pacjentów: ADENURIC 80 mg na dobę (n=256), ADENURIC 120 mg na dobę (n=251) lub allopurynol 300 mg na dobę (n=253). Badanie FACT wykazało statystycznie istotną wyższość zarówno produktu ADENURIC 80 mg na dobę, jak i produktu ADENURIC 120 mg na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą standardowo stosowaną dawkę allopurynolu 300 mg w zakresie zmniejszania i utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l).
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W Tabeli 2 podsumowano wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego: Tabela 2 Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 µmol/l) Ostatnie trzy comiesięczne wizyty

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie ADENURIC80 mg /dobę ADENURIC 120 mg/dobę Allopurynol300/100 mg /dobę1
APEX 48% * 65% *, # (n=269) 22%
(28 tygodni) (n=262) (n=268)
FACT 53%* 62%* 21%
(52 tygodnie) (n=255) (n=250) (n=251)
Wyniki 51%* 63%*, # 22%
sumaryczne (n=517) (n=519) (n=519)
1 Wyniki od pacjentów otrzymujących 100 mg/dobę (n=10: pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 i 2,0 mg/dl) lub 300 mg/dobę (n=509) zostały zsumowane do analiz.* p<0,001 w porównaniu z allopurynolem, # p<0,001 w porównaniu z dawką 80 mg

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Produkt ADENURIC zmniejszał stężenia kwasu moczowego w surowicy szybko i trwale. Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy do wartości <6,0 mg/dl (357 µmol/l) stwierdzano do wizyty w tygodniu 2, a następnie utrzymywało się przez cały okres leczenia. Średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy wraz z upływem czasu dla każdej grupy leczenia w dwóch podstawowych badaniach klinicznych 3 fazy są przedstawione na Wykresie 1. Wykres 1. Średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi – połączone wyniki z podstawowych badań 3 fazy Placebo Allopurynol ADENURIC 80 mg ADENURIC 120 mg ADENURIC 240 mg Średnie (±SEM) stężenie kwasu moczowego w surowicy (mg/dl) 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2. BL 2 4 6 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Tydzień BL=Początek badania SEM=błąd standardowy średniej Uwaga: 509 pacjentów otrzymywało allopurynol 300 mg na dobę; 10 pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 i ≤2,0 mg/dl otrzymywało dawkę 100 mg na dobę (10 pacjentów z 268 w badaniu APEX).
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawkę 240 mg febuksostatu zastosowano w celu oceny bezpieczeństwa stosowania febuksostatu w dawce dwukrotnie większej od zalecanej maksymalnej dawki. Badanie CONFIRMS – badanie CONFIRMS było randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym fazy 3. prowadzonym przez okres 26 tygodni, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności febuksostatu w dawkach 40 mg i 80 mg w porównaniu do allopurynolu w dawce 300 mg lub 200 mg, u pacjentów z dną moczanową i hiperurykemią. Dokonano randomizacji dwóch tysięcy sześćdziesięciu dziewięciu (2269) pacjentów: ADENURIC 40 mg na dobę (n=757), ADENURIC 80 mg na dobę (n=756) lub allopurynol w dawce 300/200 mg na dobę (n=756). U przynajmniej 65% pacjentów występowały łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-89 ml/min). Prowadzenie leczenia zapobiegającego zaostrzeniu dny moczanowej było obowiązkowe przez okres 26 tygodni.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej (357 µmol/l) wynosił, odpowiednio, 45 % w przypadku febuksostatu w dawce 40 mg, 67% w przypadku febuksostatu w dawce 80 mg i 42% w przypadku allopurynolu w dawce 300/200 mg. Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów z niewydolnością nerek W badaniu APEX oceniono skuteczność leku u 40 pacjentów z niewydolnością nerek (tzn. wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl). U pacjentów z niewydolnością nerek, którzy zostali zrandomizowani do otrzymywania allopurynolu, dawkę ograniczono do 100 mg na dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnięto dla produktu ADENURIC u 44% (80 mg na dobę), 45% (120 mg na dobę) i 60% (240 mg na dobę) pacjentów w porównaniu z 0% w grupach otrzymujących allopurynol w dawce 100 mg na dobę i placebo.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy u zdrowych uczestników, bez względu na czynność nerek (58% w grupie z prawidłową czynnością nerek i 55% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek). W badaniu CONFIRMS dokonano prospektywnej analizy u pacjentów z dną moczanową i zaburzeniem czynności nerek i wykazano, że febuksostat był znacznie bardziej skuteczny w zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy do <6,0 mg/dl w porównaniu do allopurynolu w dawce 300 mg/200 mg u pacjentów z dną moczanową i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (65% badanych pacjentów). Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl U około 40% pacjentów (połączone wyniki badań APEX i FACT) stwierdzono początkowe stężenie kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tej podgrupie pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas ostatnich trzech wizyt) osiągnięto dla produktu ADENURIC u 41% (80 mg na dobę), 48% (120 mg na dobę) i 66% (240 mg na dobę) pacjentów w porównaniu z 9% w grupie leczonej allopurynolem w dawce 300 mg/100 mg na dobę i 0% w grupie otrzymującej placebo. W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów, u których osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej) u pacjentów z początkowym stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl, leczonych febuksostatem w dawce 40 mg raz na dobę wynosił odpowiednio 27% (66/249), dla febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę 49% (125/254) i dla allopurynolu w dawce 300/200 mg raz na dobę 31% (72/230). Wyniki kliniczne: odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej Badanie APEX: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia zapobiegającego, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (28%), allopurynol 300 mg (23%) i placebo (20%).
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaostrzenie następowało po zakończeniu okresu leczenia profilaktycznego i przemijało stopniowo wraz z upływem czasu. Od 46% do 55% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 28. Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 24 – 28) zaobserwowano u 15% (febuksostat pacjentów dawce 80 mg, 120 mg) i 11% (allopurynol w dawce 300 mg) badanych. Badanie FACT: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia zapobiegającego, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (22%) i allopurynol 300 mg (21%). Po zakończeniu 8-tygodniowego okresu leczenia profilaktycznego następowało zaostrzenie i przemijało stopniowo wraz z upływem czasu (64% i 70% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 52).
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 49 – 52) zaobserwowano u 6-8% (febuksostat w dawce 80 mg, 120 mg) i 11% (allopurynol w dawce 300 mg) badanych. Odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (badania APEX i FACT) był liczebnie mniejszy w grupach, które osiągnęły średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl lub <4,0 mg/dl w porównaniu z grupą, która osiągnęła średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania ≥6,0 mg/dl w trakcie ostatnich 32 tygodni okresu leczenia (odstępy czasowe tydzień 20-24 do tygodnia 49-52). Podczas badania CONFIRMS procent pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (dzień 1 w miesiącu 6) wynosił odpowiednio 31% i 25% w grupach otrzymujących febuksostat i allopurynol.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zaobserwowano różnic odsetka pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej między grupami, w których podawano febuksostat w dawkach 40 mg i 80 mg. Długotrwałe, otwarte badania rozszerzające Badanie EXCEL (C02-021): badanie EXCEL było trwającym 3 lata badaniem klinicznym fazy 3., otwartym, wieloośrodkowym, kontrolowanym allopurynolem, rozszerzającym dotyczącym bezpieczeństwa, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli badanie podstawowe fazy 3. (APEX lub FACT). Do badania włączono 1086 pacjentów: ADENURIC 80 mg na dobę (n=649), ADENURIC 120 mg na dobę (n=292) i allopurynol w dawce 300/100 mg na dobę [n=145]. Około 69% pacjentów nie wymagało zmiany leczenia w celu osiągnięcia końcowego leczenia podtrzymującego). Pacjenci, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy wynosiło <6,0 mg/dl podczas 3 kolejnych badań, zostali wyłączeni z badania. Stężenie kwasu moczowego w surowicy utrzymywało się na stałym poziomie w czasie całego badania (np.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
91% i 93% pacjentów w początkowym etapie leczenia febuksostatem odpowiednio w dawce 80 mg i 120 mg, miało stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl w miesiącu 36.). Dane pochodzące z trzech lat leczenia wykazały zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń dny moczanowej z mniej niż 4% pacjentów wymagających leczenia w związku z zaostrzeniem (tj. ponad 96% pacjentów nie wymagało leczenia w związku z zaostrzeniem) w miesiącach 16-24 i miesiącach 30-36. 46% i 38% pacjentów, u których prowadzono leczenie podtrzymujące febuksostatem, odpowiednio, w dawce 80 mg lub 120 mg raz na dobę, podczas wizyty końcowej stwierdzono całkowity zanik wyczuwalnych guzków dnawych, zaobserwowanych na początku leczenia. Badanie FOCUS (TMX-01-005) było 5-letnim badaniem klinicznym fazy II, otwartym, wieloośrodkowym, rozszerzającym badaniem dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli 4-tygodniowy etap podawania febuksostatu w podwójnie zaślepiony sposób w badaniu TMX-00-004.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
116 pacjentów zostało włączonych i otrzymało początkowo febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę. 62% pacjentów nie wymagało dostosowania dawkowania w celu utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl i 38% wymagało dostosowania dawkowania w celu osiągnięcia końcowej dawki podtrzymującej. Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 µmol/l) podczas wizyty końcowej był większy niż 80% (81-100%) dla każdej dawki febuksostatu. Podczas badań klinicznych 3 fazy obserwowano niewielkie nieprawidłowości w testach czynności wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Podobne wyniki zgłaszano w przypadku allopurynolu (4,2%) (patrz punkt 4.4). Zwiększone wartości TSH (>5,5 µIU/ml) obserwowano u pacjentów leczonych przez długi okres febuksostatem (5,5%) i u pacjentów leczonych allopurynolem (5,8%) w długotrwałych otwartych badaniach rozszerzonych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Długotrwałe badania po wprowadzeniu do obrotu Badanie CARES było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą prowadzonym w celu wykazania równoważności, porównującym zdarzenia sercowo-naczyniowe występujące przy stosowaniu febuksostatu i przy stosowaniu allopurynolu u pacjentów z dną moczanową i ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie w tym: zawał mięśnia sercowego, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, zabiegi rewaskularyzacji naczyń serca lub mózgu, udar, hospitalizacja z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego, choroba naczyń obwodowych lub cukrzyca z oznakami powikłań mikro- lub makronaczyniowych. W celu osiągnięcia stężenia kwasu moczowego w surowicy mniejszego niż 6,0 mg/dl, dawkę febuksostatu podawano stopniowo, od 40 mg do 80 mg (niezależnie od czynności nerek) a dawkę allopurynolu zwiększano stopniowo o 100 mg w zakresie od 300 do 600 mg u pacjentów z prawidłową funkcją nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz w zakresie dawek od 200 do 400 u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu CARES był czas przed wystąpieniem pierwszego ciężkiego zdarzenia niepożądanego sercowo-naczyniowego (MACE – Major Adverse Cardiac Events), złożony z nieprowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego, nieprowadzącego do zgonu udaru, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i niestabilnej dławicy piersiowej z nagłą koniecznością rewaskularyzacji wieńcowej. Punkty końcowe (pierwszorzędowy i drugorzędowy) były analizowane w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT – intention-to-treat analysis ) włączając wszystkie osoby przydzielone przez randomizację, które otrzymały przynajmniej jedną dawkę produktu w badaniu z podwójnie ślepą próbą. Ogółem 56,6% pacjentów zakończyło badanie przed czasem i 45% pacjentów nie stawiło się na wszystkie zaplanowane w badaniu wizyty.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W sumie obserwowano 6190 pacjentów średnio przez 32 miesiące przy ekspozycji trwającej średnio 728 dni w grupie pacjentów leczonych febuksostatem (n 3098) i 719 dni w grupie otrzymującej allopurynol (n 3092). Pierwszorzędowy punkt końcowy MACE wystąpił z podobną częstością w grupie febuksostatu i allopurynolu (odpowiednio u 10,8% vs 10,4% pacjentów; hazard względny [HR – hazard ratio] 1,03; obustronny powtórzony przedział ufności 95 % [CI – confidence interval] 0, 89- 1,21. W analizie poszczególnych składowych MACE odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych był wyższy w przypadku febuksostatu niż w przypadku allopurynolu (4,3% vs 3,2% pacjentów, HR 1,34; 95% CI 1.03–1,73). Odsetek innych składowych MACE był podobny w grupie febuksostatu i allopurynolu tj. nieprowadzący do zgonu zawał mięśnia sercowego (3,6% vs. 3,8% pacjentów; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), nie prowadzący do zgonu udar (2,3% vs.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
2,3% pacjentów; HR 1,01; 95% CI 0,73-1,41) i nagła rewaskularyzacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (1,6% vs 1,8% pacjentów, HR 0,86; 95% CI 0,59-1,26). Odsetek śmiertelności ze wszystkich powodów był również wyższy dla febuksostatu niż dla allopurynolu (7,8% vs 6,4% pacjentów; HR 1,22 95% CI 1,01-1,47), co było spowodowane głównie przez wyższy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w tej grupie (patrz punkt 4.4). Odsetek potwierdzonych hospitalizacji z powodu niewydolności serca, przyjęć do szpitala związanych zaburzeniami rytmu serca nie związanych z niedokrwieniem, żylnymi zaburzeniami zakrzepowo- zatorowymi i hospitalizacji z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego był porównywalny dla febuksostatu i allopurynolu. Badanie FAST było prospektywnym, randomizowanym, otwartym badaniem z zaślepionym punktem końcowym, prowadzonym w celu porównania profilu bezpieczeństwa dla układu sercowo- naczyniowego, przy stosowaniu febuksostatu i przy stosowaniu allopurynolu u pacjentów z przewlekłą hiperurykemią (w stanach/przypadkach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych) i czynnikami ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego (np.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
pacjenci w wieku 60 lat lub starsi i z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego). Zakwalifikowani pacjenci przed randomizacją byli leczeni allopurynolem, w razie potrzeb dostosowywano dawkę, zgodnie z oceną kliniczną, rekomendacjami EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) i zatwierdzonym dawkowaniem. Pod koniec wstępnej fazy otwartej z zastosowaniem allopurynolu, pacjenci ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy krwi <0,36 mmol/L (< 6 mg/dL) lub otrzymujący maksymalną tolerowaną dawkę lub maksymalną dozwoloną dawkę allopurynolu zostali losowo przydzieleni w proporcji 1:1 do grup otrzymujących febuksostat lub allopurynol. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu FAST był czas do pierwszego wystąpienia jakiegokolwiek zdarzenia zawartego w złożonym punkcie końcowym Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), który obejmuje: i) hospitalizację z powodu nie prowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego/dodatniego biomarkera ostrego zespołu wieńcowego (ACS – acute coronary syndrome); ii) nie prowadzący do zgonu udar; iii) zgon związany ze zdarzeniem sercowo- naczyniowym.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza pierwotna oparta była na podejściu „on-treatment” (OT). Ogółem 6128 pacjentów zostało przydzielonych losowo, 3063 do grupy leczonej febuksostatem i 3065 do grupy leczonej allopurynolem. W analizie pierwotnej OT wykazano równoważność febuksostatu i allopurynolu pod względem częstości występowania pierwszorzędowych punktów końcowych, które wystąpiły u 172 pacjentów (1,72/100 pacjento-lat) w przypadku febuksostatu w porównaniu do 241 pacjentów (2,05/100 pacjento-lat) w przypadku allopurynolu, skorygowany hazard względny [HR – hazard ratio] 0,85 (95% CI: 0,70, 1,03), p<0,001. Analiza pierwotna OT pierwszorzędowych punktów końcowych w podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie nie wykazała istotnych różnic pomiędzy leczonymi grupami: w grupie leczonej febuksostatem było 65 (9,5%) pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia i 83 (11,8%) pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia w grupie leczonej allopurynolem; skorygowany HR 1,02 (95% CI: 0,74- 1,42); p=0,202.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie febuksostatem nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zgonów ze wszystkich powodów, ogółem ani w podgrupach pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie. Ogółem, w grupie leczonej febuksostatem było mniej zgonów (62 zgony z powodu zdarzeń sercowo- naczyniowych i 108 zgonów ze wszystkich powodów) niż w grupie leczonej allopurynolem (82 zgony z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych i 174 zgony ze wszystkich powodów). Odnotowano znaczniejsze obniżenie stężenia kwasu moczowego w przypadku leczenia febuksostatem w porównaniu do leczenia allopurynolu.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne U zdrowych uczestników maksymalne stężenia w osoczu krwi (C max ) i pole pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu (AUC) dla febuksostatu zwiększały się proporcjonalnie do dawki, po pojedynczej dawce i dawkach wielokrotnych z zakresu 10 mg do 120 mg. Dla zakresu dawek 120 mg do 300 mg obserwuje się większe niż proporcjonalne zwiększenie wartości AUC dla febuksostatu. Nie stwierdza się istotnej kumulacji leku podczas podawania dawek z zakresu 10 mg do 240 mg co 24 godziny. Dla febuksostatu stwierdzono średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) wynoszący około 5 do 8 godzin. Przeprowadzono analizy farmakokinetyczne lub farmakodynamiczne populacji wśród 211 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową leczonych produktem ADENURIC w dawce 40 mg – 240 mg na dobę.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ogólnie parametry farmakokinetyczne febuksostatu oszacowane w tych analizach są zgodne z parametrami uzyskanymi u zdrowych uczestników, co wskazuje, że zdrowi uczestnicy są reprezentatywni dla oceny farmakokinetyki lub farmakodynamiki w populacji pacjentów z dną moczanową. Wchłanianie Febuksostat jest szybko (t max 1,0-1,5 h) i dobrze wchłaniany (co najmniej 84%). Po jednokrotnym lub wielokrotnym podaniu dawek 80 mg i 120 mg raz na dobę stężenie C max wynosiło odpowiednio 2,8-3,2 µg/ml i 5,0-5,3 µg/ml. Bezwzględna dostępność biologiczna febuksostatu w postaci tabletek nie została zbadana. Po doustnym podaniu wielokrotnych dawek 80 mg raz na dobę lub pojedynczej dawki 120 mg z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów nastąpiło zmniejszenie wartości C max odpowiednio o 49% i 38% oraz zmniejszenie wartości AUC odpowiednio o 18% i 16%.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zaobserwowano natomiast żadnej klinicznie istotnej zmiany procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy w testach (dawka wielokrotna 80 mg). Z tego względu produkt ADENURIC można przyjmować niezależnie od posiłków. Dystrybucja Objętość dystrybucji febuksostatu w stanie stacjonarnym (V ss /F) waha się w zakresie od 29 l do 75 l po podaniu doustnym dawek 10-300 mg. Febuksostat wiąże się z białkami osocza w około 99,2% (głównie z albuminami); wskaźnik ten utrzymuje się na stałym poziomie w zakresie stężeń osiąganych za pomocą dawek 80 mg i 120 mg. Czynne metabolity wiążą się z białkami osocza w zakresie od około 82% do 91%. Biotransformacja Febuksostat jest w znacznym stopniu metabolizowany poprzez koniugację za pośrednictwem układu enzymu UDP-glukuronozylotransferazy (UDPGT) oraz oksydację za pośrednictwem układu cytochromu P450 (CYP). Zidentyfikowano cztery farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe, z których trzy występują w osoczu krwi ludzkiej.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro z ludzkimi mikrosomami wątroby wykazały, że te metabolity utleniające są tworzone głównie przez CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, a glukuronid febuksostatu jest tworzony głównie przez UGT 1A1, 1A8 i 1A9. Eliminacja Febuksostat jest wydalany zarówno przez wątrobę, jak i nerki. Po podaniu doustnym dawki 80 mg febuksostatu znakowanego radioizotopem 14 C około 49% dawki produktu stwierdzano w moczu w postaci niezmienionej (3%), acyloglukuronidu substancji czynnej (30%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (13%) oraz innych nieznanych metabolitów (3%). Poza wydalaniem w moczu, około 45% dawki leku stwierdzano w kale w postaci niezmienionej (12%), acyloglukuronidu substancji czynnej (1%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (25%) oraz innych nieznanych metabolitów (7%).
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Po wielokrotnym podaniu dawek 80 mg produktu ADENURIC u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wartość C max febuksostatu nie zmieniała się w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Średnia całkowita wartość AUC dla febuksostatu zwiększała się około 1,8 razy od 7,5  g  h/ml w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek do 13,2  g  h/ml w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wartości C max i AUC czynnych metabolitów zwiększały się odpowiednio 2- i 4-krotnie. Nie ma jednak konieczności zmiany dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Niewydolność wątroby Po wielokrotnym podaniu dawki 80 mg produktu ADENURIC u pacjentów z łagodną (klasa A wg Childa-Pugha) lub umiarkowaną (klasa B wg Childa-Pugha) niewydolnością wątroby wartości C max i AUC febuksostatu i jego metabolitów nie zmieniały się znacząco w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie przeprowadzono badań wśród pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Wiek Nie zaobserwowano znaczących zmian wartości AUC dla febuksostatu lub jego metabolitów po wielokrotnym podaniu doustnym dawek produktu ADENURIC osobom w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi zdrowymi uczestnikami. Płeć Po wielokrotnym podaniu doustnym dawek produktu ADENURIC stwierdzono większe wartości C max i AUC odpowiednio o 24% i 12% u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Niemniej wartości C max i AUC skorygowane ze względu na masę ciała były podobne dla obu płci. Nie jest wymagana modyfikacja dawki w związku z płcią pacjenta.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania toksyczne leku podczas badań nieklinicznych obserwowano zwykle po ekspozycji większej od maksymalnej ekspozycji na lek u człowieka. Modele farmakokinetyczne i symulowana analiza danych z badań przeprowadzonych na szczurach sugerują, że w przypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkę merkaptopuryny/ azatiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniej poprzedniej przepisanej dawki w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4 i 5.3). Karcynogeneza, mutageneza, zaburzenie płodności U samców szczurów stwierdzono statystycznie znaczące zwiększenie częstości występowania nowotworów pęcherza moczowego (brodawczak lub rak z komórek nabłonka przejściowego) jedynie z towarzyszącymi złogami ksantyny w grupie otrzymującej duże dawki, odpowiadające około 11-krotności ekspozycji u ludzi. Nie nastąpiło znaczące zwiększenie częstości występowania żadnych innych typów nowotworów u samców albo u samic myszy lub szczurów.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Uważa się, że obserwacje te są efektem metabolizmu puryny i składu moczu specyficznego dla gatunku i nie mają znaczenia w praktyce klinicznej. Standardowy zestaw testów genotoksyczności nie ujawnił żadnych biologicznie istotnych działań genotoksycznych febuksostatu. Stwierdzono, że febuksostat w dawkach doustnych do 48 mg/kg m.c./dobę nie wpływa na płodność i zdolności rozrodcze u samców i samic szczurów. Nie zaobserwowano dowodów zaburzenia płodności, działań teratogennych ani innego szkodliwego wpływu na płód w wyniku stosowania febuksostatu. W przypadku toksycznego oddziaływania na matkę dużych dawek i towarzyszącego zmniejszonego wskaźnika odstawienia potomstwa od piersi, dochodziło do ograniczenia rozwoju potomstwa u szczurów po ekspozycji odpowiadającej 4,3- krotności ekspozycji u ludzi.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania teratologiczne, przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów po ekspozycji odpowiadającej około 4,3-krotności i ciężarnych samicach królików po ekspozycji odpowiadającej około 13-krotności ekspozycji u ludzi nie ujawniły działań teratogennych.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 80 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna, uwodniona Otoczka tabletki Opadry II Yellow 85F42129 zawierająca: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysty blister (Aclar/PVC/Aluminium lub PVC/PE/PVDC/Aluminium) zawierający 14 tabletek. Produkt ADENURIC 80 mg jest dostępny w opakowaniach zawierających 14, 28, 42, 56, 84 i 98 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ADENURIC 120 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 120 mg febuksostatu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Jedna tabletka zawiera 114,75 mg laktozy (jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Bladożółte lub żółte tabletki powlekane w kształcie kapsułki z jednostronnie wytłoczonym symbolem „120”.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy ADENURIC jest wskazany w leczeniu przewlekłej hiperurykemii w chorobach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych (w tym guzki dnawe i (lub) zapalenie stawów dnawe czynne lub w wywiadzie). Produkt leczniczy ADENURIC jest wskazany w zapobieganiu i leczeniu przewlekłej hiperurykemii u dorosłych pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. Tumor Lysis Syndrome – TLS). Produkt leczniczy ADENURIC jest wskazany do stosowania u dorosłych.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dna moczanowa : Zalecana doustna dawka produktu ADENURIC to 80 mg raz na dobę, niezależnie od spożycia posiłku. Jeśli po 2-4 tygodniach leczenia stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi > 6 mg/dl (357 µmol/l), można rozważyć zastosowanie produktu ADENURIC w dawce 120 mg raz na dobę. Działanie produktu ADENURIC jest na tyle szybkie, że umożliwia kontrolę stężenia kwasu moczowego w surowicy po 2 tygodniach. Celem terapeutycznym jest zmniejszenie i utrzymanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi na poziomie poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l). Zaleca się profilaktykę przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.4). Zespół rozpadu guza: Zalecana doustna dawka produktu ADENURIC to 120 mg raz na dobę, niezależnie od spożycia posiłku.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Dawkowanie
Przyjmowanie produktu Adenuric należy rozpocząć dwa dni przed rozpoczęciem terapii lekami cytotoksycznymi i kontynuować przez przynajmniej 7 dni; jednakże leczenie można przedłużyć do 9 dni, zgodnie z czasem trwania chemioterapii i oceną kliniczną. Osoby w wieku podeszłym Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały w pełni ocenione u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuksostatu nie zostały zbadane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Dna moczanowa: Zalecana dawka u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami wątroby to 80 mg.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Dawkowanie
Dostępne są ograniczone informacje od pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Zespół rozpadu guza (TLS): w badaniu głównym fazy III (FLORENCE) tylko pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby byli wyłączeni z udziału w badaniu. U pacjentów biorących udział w badaniu nie dostosowywano dawkowania ze względu na zaburzenia czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i stosowania produktu ADENURIC u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak jest dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne ADENURIC należy przyjmować doustnie i można go przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienione w punkcie 6.1 (patrz również punkt 4.8).
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia sercowo-naczyniowe Leczenie przewlekłej hiperurykemii Podczas opracowywania produktu oraz w jednym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (CARES) u pacjentów z istniejącymi uprzednio ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. zawał mięśnia sercowego, udar lub niestabilna dławica piersiowa) leczonych febuksostatem obserwowano większą liczbę zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu do pacjentów leczonych allopurynolem. Jednakże w kolejnym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (FAST), odsetek występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych zarówno nie prowadzących do zgonu jak i prowadzących do zgonu był podobny w przypadku febuksostatu oraz allopurynolu. Leczenie w tej grupie pacjentów należy prowadzić z zachowaniem ostrożności i regularnie ich monitorować. Bardziej szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego febuksostatu znajdują się w punkcie 4.8 i punkcie 5.1.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapobieganiu i leczenie przewlekłej hiperurykemii u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS) U pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza, leczonych produktem Adenuric należy ściśle monitorować czynność serca jeżeli jest to uzasadnione klinicznie. Alergia/nadwrażliwość na produkt Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych/nadwrażliwości, w tym zagrażającego życiu zespołu Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz ostrych reakcji anafilaktycznych/wstrząsu. W większości przypadków reakcje te występowały podczas pierwszych miesięcy leczenia febuksostatem. U niektórych pacjentów (nie u wszystkich) wcześniej występowały zaburzenia czynności nerek i (lub) nadwrażliwość na allopurynol. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Specjalne środki ostrozności
DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) były w niektórych przypadkach związane z gorączką, zaburzeniami hematologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Pacjentów należy poinformować o oznakach oraz objawach i ściśle monitorować w kierunku wystąpienia objawów reakcji alergicznych/reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8). Leczenie febuksostatem należy natychmiast przerwać w razie wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych/nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona ponieważ wczesne odstawienie daje lepsze rokowanie. Jeżeli u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna/nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona i ostra reakcja anafilaktyczna/wstrząs, ponowne leczenie febuksostatem u tego pacjenta jest niedopuszczalne. Ostre ataki dny (zaostrzenia dny moczanowej) Leczenia febuksostatem nie należy rozpoczynać do chwili całkowitego ustąpienia ostrego ataku dny moczanowej.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaostrzenie dny moczanowej może wystąpić w trakcie rozpoczynania leczenia wskutek zmian stężenia kwasu moczowego w surowicy, wynikających z uwolnienia moczanu ze złogów w tkankach (patrz punkt 4.8 i 5.1). Podczas rozpoczynania leczenia febuksostatem zaleca się profilaktykę lekami z grupy NLPZ lub kolchicyną przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.2). W razie wystąpienia zaostrzenia dny w trakcie leczenia febuksostatem, produktu nie należy odstawiać. Zaostrzenie dny moczanowej można równolegle leczyć w sposób odpowiedni dla danego pacjenta. Stałe leczenie febuksostatem zmniejsza częstość i nasilenie zaostrzeń dny. Odkładanie się złogów ksantyny U pacjentów ze znacznie przyspieszonym tempem wytwarzania moczanu (np. nowotwór złośliwy i leczenie przeciwnowotworowe, zespół Lescha-Nyhana) bezwzględne stężenie ksantyny w moczu może w rzadkich przypadkach wzrosnąć na tyle, że możliwe będzie odkładanie się jej złogów w drogach moczowych.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Specjalne środki ostrozności
Tego zjawiska nie zaobserwowano w głównym badaniu klinicznym produktu Adenuric stosowanego w zespole rozpadu guza (TLS). Ze względu na brak doświadczeń dotyczących febuksostatu, nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z zespołem Lesch-Nyhan. Merkaptopuryna/azatiopryna Nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów leczonych równolegle merkaptopuryną/ azatiopryną ze względu na powodowane przez febuksostat hamowanie oksydazy ksantynowej (XO) co może powodować zwiększenie stężenia merkaptopuryny/ azatiopryny w osoczu i prowadzić do ciężkiej toksyczności. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania obu tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki merkaptopuryny/ azatiopryny do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej, w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkty 4.5 i 5.3). Pacjentów należy ściśle monitorować a dawki merkaptopuryny/ azatiopryny należy następnie dostosować na podstawie oceny odpowiedzi na leczenie i wystąpienia objawów toksyczności.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci po przeszczepach narządów Ponieważ brak doświadczenia stosowania produktu u pacjentów po przeszczepach narządów, nie zaleca się stosowania febuksostatu u takich pacjentów (patrz punkt 5.1). Teofilina U zdrowych ochotników jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg i pojedynczej dawki 400 mg teofiliny nie wykazało jakiejkolwiek interakcji farmakokinetycznej (patrz punkt 4.5). Febuksostat w dawce 80 mg może być stosowany u pacjentów leczonych równolegle teofiliną bez ryzyka wystąpienia podwyższenia stężenia teofiliny w osoczu. Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg. Zaburzenia wątroby W trakcie połączonych badań klinicznych fazy 3 zaobserwowano łagodne zaburzenia w testach czynnościowych wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Wykonanie testu czynnościowego wątroby jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem, a następnie okresowo w oparciu o ocenę kliniczną (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia tarczycy W długofalowych otwartych badaniach rozszerzonych zaobserwowano podwyższone stężenia TSH (>5,5 µIU/ml) u pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem (5,5%). Konieczna jest ostrożność podczas stosowania febuksostatu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy (patrz punkt 5.1). Laktoza Tabletki febuksostatu zawierają laktozę. Pacjenci z obecnością pewnych rzadko występujących zaburzeń dziedzicznych, takich jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni stosować tego produktu. Sód Ten produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Merkaptopuryna/azatiopryna W oparciu o mechanizm działania hamującego XO przez febuksostat, nie zaleca się równoległego stosowania tych leków. Hamowanie oksydazy ksantynowej (XO) przez febuksostat może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, co prowadzi do miolotoksyczności. W przypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkę merkaptopuryny/ azatiopryny należy zmniejszyć do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej (patrz punkty 4.4 i 5.3). Adekwatność proponowanego dostosowania dawki, w oparciu o modele i symulowaną analizę danych z badań przedklinicznych na szczurach, została potwierdzona wynikami badania klinicznego interakcji między lekami u zdrowych ochotników otrzymujących 100 mg azatiopryny w monoterapii i zmniejszoną dawkę azatiopryny (25 mg) w połączeniu z febuksostatem (40 lub 120 mg).
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Interakcje
Nie przeprowadzono badań interakcji febuksostatu z innymi cytotoksycznymi lekami chemoterapeutycznymi. W badaniu głównym w zespole rozpadu guza podawano febuksostat w dawce 120 mg na dobę pacjentom poddawanym różnym rodzajom chemioterapii, w tym terapii przeciwciałami monoklonalnymi. Jednakże, w badaniu tym nie badano interakcji występujących pomiędzy lekami ani interakcji lek-choroba. Dlatego nie można wykluczyć wystąpienia interakcji podczas leczenia cytotoksycznego. Rosiglitazon/substraty CYP2C8 Wykazano, iż febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2C8 in vitro . W badaniu, w którym wzięli udział zdrowi ochotnicy jednoczesne podanie 120 mg febuksostatu na dobę i pojedynczej dawki 4 mg rosiglitazonu doustnie nie miało wpływu na farmakokinetykę rosiglitazonu i jego metabolitu N- desmetyl rosiglitazonu, co wskazuje, że febuksostat nie jest inhibitorem CYP2C8 in vivo .
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Interakcje
W związku z tym nie jest wymagana jakakolwiek zmiana dawkowania podczas jednoczesnego podawania febuksostatu i rosiglitazonu lub innych substratów CYP2C8. Teofilina Przeprowadzono badanie interakcji dla febuksostatu u zdrowych ochotników, aby ocenić czy hamowanie XO może prowadzić do wzrostu stężenia teofiliny w osoczu, tak jak zgłaszano dla innych inhibitorów XO. Wyniki badania wykazały, iż jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg na dobę z pojedynczą dawką 400 mg teofiliny nie ma wpływu na farmakokinetykę lub bezpieczeństwo stosowania teofiliny. Z tego względu nie zaleca się zachowania specjalnej ostrożności w przypadku równoczesnego podawania febuksostatu w dawce 80 mg oraz teofiliny. Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg. Naproksen i inne inhibitory glukuronidacji Metabolizm febuksostatu zależy od enzymów glukuronylotransferaza (UGT).
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Interakcje
Produkty lecznicze, które hamują glukuronidację, takie jak leki z grupy NLPZ i probenecyd, mogą teoretycznie wpływać na eliminację febuksostatu. U zdrowych uczestników badań równoległe stosowanie febuksostatu i naproksenu 250 mg dwa razy na dobę było związane ze zwiększoną ekspozycją na febuksostat (C max 28%, AUC 41% i t 1/2 26%). W badaniach klinicznych stosowanie naproksenu lub innych leków z grupy NLPZ/inhibitorów COX-2 nie było związane z żadnym klinicznie istotnym zwiększeniem częstości zdarzeń niepożądanych. Febuksostat może być podawany jednocześnie z naproksenem bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub naproksenu. Leki indukujące glukuronidację Leki silnie indukujące enzymy UGT mogą potencjalnie prowadzić do zwiększenia metabolizmu i obniżenia skuteczności febuksostatu. Z tego względu zaleca się kontrolowanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi przez 1-2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia silnym lekiem indukującym glukuronidację.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Interakcje
Z drugiej strony, przerwanie leczenia lekiem indukującym może doprowadzić do podwyższonych poziomów stężenia febuksostatu w osoczu. Kolchicyna/indometacyna/hydrochlorotiazyd/warfaryna Febuksostat może być podawany jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub drugiej równolegle stosowanej substancji aktywnej. Nie jest wymagana modyfikacja dawki febuksostatu przy jednoczesnym podawaniu z hydrochlorotiazydem. Nie jest konieczna modyfikacja dawki warfaryny przy jednoczesnym podawaniu z febuksostatem. Podawanie febuksostatu (80 lub 120 mg raz na dobę) jednocześnie z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę warfaryny u zdrowych ochotników. Wskaźnik INR i aktywność czynnika krzepnięcia VII również nie uległy zmianie po jednoczesnym podawaniu febuksostatu. Dezypramina/substraty CYP2D6 Wykazano, że febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6 in vitro.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Interakcje
W badaniu zdrowych uczestników dawka 120 mg leku ADENURIC leku na dobę powodowała zwiększenie o 22% wartości AUC dla dezypraminy, substratu CYP2D6, wskazując na potencjalne słabe działanie hamujące febuksostatu na enzym CYP2D6 in vivo . Z tego względu nie należy się spodziewać, że jednoczesne podawanie febuksostatu z innymi substratami CYP2D6 będzie wymagać modyfikacji dawki tych leków. Leki zobojętniające sok żołądkowy Wykazano, że jednoczesne zażycie leku zobojętniającego sok żołądkowy, zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu, opóźnia wchłanianie febuksostatu (około 1 godzinę) i wywołuje zmniejszenie o 32% stężenia C max , natomiast nie zaobserwowano znaczącej zmiany wartości AUC. Z tego względu febuksostat można przyjmować niezależnie od stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Z danych otrzymanych z bardzo ograniczonej liczby przypadków stosowania produktu leczniczego w okresie ciąży nie wynika szkodliwe działanie febuksostatu na przebieg ciąży lub stan zdrowia płodu/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, lub przebieg porodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Febuksostatu nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy febuksostat przenika do pokarmu kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie tej substancji czynnej do pokarmu kobiecego i zaburzenia rozwoju karmionych młodych. Nie można wykluczyć ryzyka u niemowlęcia karmionego piersią. Febuksostatu nie należy stosować w trakcie karmienia piersią.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność W przeprowadzonych na zwierzętach badaniach dotyczących wpływu na reprodukcję nie wykazano zależnego od dawki niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Wpływ produktu ADENURIC na płodność u ludzi nie jest znany.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zgłaszano związane ze stosowaniem febuksostatu reakcje niepożądane, takie jak senność, zawroty głowy, parestezje i niewyraźne widzenie. Pacjenci powinni zachować ostrożność w trakcie prowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn lub udziału w niebezpiecznych czynnościach do chwili, gdy będą w dostatecznym stopniu pewni, że produkt ADENURIC nie wpływa niekorzystnie na ich zdolność do wykonywania tych czynności.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Ogólny profil bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane w badaniach klinicznych (4072 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką produktu Adenuric – 10 mg do 300 mg), w badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia (badanie FAST: 3001 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką produktu Adenuric – od 18 mg do 120 mg) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z dną moczanową to objawy dny moczanowej, zaburzenia czynności wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, zawroty głowy, duszność, wysypka, świąd, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, obrzęk i zmęczenie. Te działania niepożądane miały przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki reakcji nadwrażliwości na febuksostat, niektóre z nich związane były z objawami ogólnoustrojowymi oraz rzadkie przypadki nagłego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczna lista działań niepożądanych Poniżej wymienione są częste (≥1/100 do <1/10), niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100) i rzadkie (  1/10 000 do <1/1000) reakcje niepożądane, występujące w grupach pacjentów leczonych febuksostatem. Częstość występowania została podana w oparciu o badania i doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów z dną moczanową. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Reakcje niepożądane związane ze stosowaniem leku w badaniach klinicznych fazy 3, długotrwałych badaniach rozszerzonych, badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia oraz po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z dną moczanową.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego RzadkoPancytopenia, trombocytopenia, agranulocytoza*, niedokrwistość#
Zaburzenia układu Rzadko

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Działania niepożądane

immunologicznego Reakcja anafilaktyczna*, nadwrażliwość na produkt*
Zaburzeniaendokrynologiczne Niezbyt częstoZwiększone stężenie TSH, niedoczynność tarczycy#
Zaburzenia oka Niezbyt często Niewyraźne widzenie RzadkoNiedrożność tętnicy siatkówki#
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często***Zaostrzenie dny moczanowej Niezbyt częstoCukrzyca, hiperlipidemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie masy ciała RzadkoZmniejszenie masy ciała, nasilony apetyt, jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne Niezbyt częstoZmniejszone libido, bezsenność RzadkoNerwowość, nastrój depresyjny#, zaburzenia snu#
Zaburzenia układu nerwowego CzęstoBól głowy, zawroty głowy# Niezbyt częstoParestezje, niedowład połowiczy, senność, letarg#, zaburzenia smaku, niedoczulica, osłabienie węchuRzadkoUtrata smaku#, uczucie pieczenia#
Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Szumy uszne, RzadkoZawroty głowy pochodzenia błędnikowego#
Zaburzenia serca Niezbyt częstoMigotanie przedsionków, kołatanie serca, nieprawidłowy zapis EKG, blok lewej odnogi pęczka Hisa (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”), częstoskurcz zatokowy (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”), arytmia# RzadkoNagły zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych*
Zaburzenia naczyniowe Niezbyt częstoNadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie, uderzenia gorąca, krwawienie (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”)RzadkoZapaść krążeniowa#
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Duszność Niezbyt częstoZapalenie oskrzeli, infekcja górnych dróg oddechowych, infekcja dolnych dróg oddechowych#, kaszel, wodnista wydzielina z nosa# RzadkoZapalenie płuc#
Zaburzenia żołądka i jelit CzęstoBiegunka**, nudności Niezbyt często:Ból brzucha, ból w górnej części brzucha#, wzdęcia, refluks żołądkowo- przełykowy, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, zaparcie, częste wypróżnianie, wzdęcia z oddawaniem gazów, dyskomfort żołądkowo-jelitowy, owrzodzenie jamy ustnej, obrzęk warg#, zapalenie trzustkiRzadkoPerforacja układu pokarmowego#
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych CzęstoZaburzenia czynności wątroby**

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Działania niepożądane

Niezbyt często Kamica żółciowa RzadkoZapalenie wątroby*, żółtaczka*, uszkodzenie wątroby*, zapalenie pęcherzyka żółciowego#
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej CzęstoWysypka (w tym różne rodzaje wysypki występujące z mniejszą częstością, patrz poniżej), świądNiezbyt częstoZapalenie skóry, pokrzywka, zmiana zabarwienia skóry, uszkodzenie skóry, wybroczyny, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo- plamkowa, wysypka grudkowa, nadmierne pocenie się, łysienie, wyprysk, rumień#, poty nocne#, łuszczyca#, swędząca wysypka # RzadkoToksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, zespół Stevensa- Johnsona*, obrzęk naczynioruchowy*, reakcje na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi*, uogólniona wysypka (ciężka)*, wysypka złuszczająca, wysypka grudkowa, wysypka pęcherzykowa,wysypka krostkowa, wysypka rumieniowata, wysypka odropodobna
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej CzęstoBól stawów, ból mięśni, ból kończyn# Niezbyt częstoZapalenie stawów, bóle mięśni, bóle mięśniowo-stawowe, osłabienie mięśni, kurcze mięśni, nadmierne napięcie mięśni, zapalenie kaletki, obrzęk stawów#, ból pleców, sztywność mięśniowo-stawowa#, sztywność stawów#RzadkoRabdomioliza*, zespół stożka rotatorów#, zespół bólu wielomięśniowego#
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt częstoNiewydolność nerek, kamica nerkowa, krwiomocz, częstomocz, białkomocz, parcie na mocz, zakażenie dróg moczowych# RzadkoCewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek
Zaburzenia układurozrodczego i piersi Niezbyt częstoZaburzenia erekcji
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania CzęstoObrzęk, zmęczenie Niezbyt częstoBól w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, ból, złe samopoczucie#RzadkoPragnienie, uczucie gorąca#
Badania diagnostyczne Niezbyt częstoZwiększenie stężenia amylazy we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zmniejszenie stężenia hematokrytu, zwiększenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia potasu we krwi, zwiększenie INR#RzadkoZwiększenie stężenia glukozy we krwi, przedłużony czas kaolinowo- kefalinowy, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zwiększenieaktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi*

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Działania niepożądane
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niezbyt często Urazy#
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Działania niepożądane
* Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. ** Związana z leczeniem, o podłożu niezakaźnym biegunka i nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby zaobserwowane w połączonych badaniach fazy 3 są częstsze u pacjentów jednocześnie leczonych kolchicyną. *** Patrz punkt 5.1 w celu zapoznania się z informacjami dotyczącymi częstości przypadków zaostrzenia dny moczanowej w poszczególnych randomizowanych, kontrolowanych badaniach fazy III. # Reakcje niepożądane związane z leczeniem w badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia. Opis niektórych działań niepożądanych Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i reakcji anafilaktycznych/wstrząsu, po przyjęciu febuksostatu.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Działania niepożądane
Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka charakteryzują się nasilającą się wysypką skórną z pęcherzami lub uszkodzeniem błon śluzowych i podrażnieniem oczu. Reakcji nadwrażliwości na febuksostat mogą towarzyszyć następujące objawy: reakcje skórne w postaci naciekowych zmian grudkowo- plamkowych, uogólnionych lub złuszczających wysypek, uszkodzenie skóry, obrzęk twarzy, gorączka, nieprawidłowości w składzie krwi takie jak trombocytopenia i eozynofilia oraz zmiany w obrębie pojedynczych organów lub wielonarządowymi (wątroba i nerki, w tym cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek) (patrz punkt 4.4). Objawy dny moczanowej obserwowano często wkrótce po rozpoczęciu leczenia i podczas pierwszych miesięcy leczenia. Następnie, częstość zaostrzenia dny moczanowej malała z upływem czasu. Zaleca się stosowanie leczenia profilaktycznego przeciw dnie (patrz punkt 4.2 i 4.4).
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Działania niepożądane
Zespół rozpadu guza Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W podstawowym randomizowanym badaniu klinicznym fazy 3, z podwójnie ślepą próbą, FLORENCE (FLO-01), w którym porównywano febuksostat i allopurynol (346 pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza), tylko u 22 (6,4%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane, to jest u 11 (6,4%) pacjentów w każdej leczonej grupie. Większość działań niepożądanych była albo łagodna albo umiarkowana. Ogólnie, badanie FLORENCE nie wykazało żadnych szczególnych zagrożeń w kwestii bezpieczeństwa ponad doświadczenia uzyskane uprzednio z produktem Adenuric w leczeniu dny moczanowej, z wyjątkiem trzech poniższych działań niepożądanych (podanych powyżej w tabeli 1). Zaburzenia serca Niezbyt często: blok lewej odnogi pęczka Hisa, częstoskurcz zatokowy Zaburzenia naczyniowe: Niezbyt często: krwawienie Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy zastosować u pacjentów leczenie objawowe i wspomagające.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty przecie dnie moczanowej, leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego, kod ATC: M04AA03 Mechanizm działania Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryny u ludzi i jest wytwarzany w kaskadzie hipoksantyna  ksantyna  kwas moczowy. Oba etapy w powyższych transformacjach są katalizowane przez oksydazę ksantynową (XO). Febuksostat jest pochodną 2-aryltiazolu i osiąga swoje działanie terapeutyczne zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi poprzez selektywne hamowanie XO. Febuksostat to silny, niepurynowy selektywny inhibitor XO (NP-SIXO) z wartością hamowania Ki in vitro poniżej jednego nanomola. Wykazano, że febuksostat silnie hamuje zarówno utlenione, jak i zredukowane postacie XO. W stężeniach terapeutycznych febuksostat nie hamuje innych enzymów biorących udział w metabolizmie puryny lub pirymidyny, mianowicie deaminazy guaniny, fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej, fosforybozylotransferazy orotanowej, dekarboksylazy monofosforanu orotydyny lub fosforylazy nukleozydów purynowych.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w badaniach klinicznych Dna moczanowa Skuteczność kliniczną produktu ADENURIC wykazano w trzech podstawowych badaniach klinicznych fazy 3 (dwa zasadnicze badania APEX i FACT oraz dodatkowe badanie CONFIRMS opisane poniżej), które przeprowadzono z udziałem 1832 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową. W każdym podstawowym badaniu klinicznym fazy 3 produkt ADENURIC wykazywał się lepszą zdolnością do zmniejszania i utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi w porównaniu z allopurynolem. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniach APEX i FACT był odsetek pacjentów, u których ostatnie 3 comiesięczne pomiary stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl (357 µmol/l). W dodatkowym badaniu fazy 3 CONFIRMS, którego wyniki zostały udostępnione po uzyskaniu pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu ADENURIC, pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u których wyniki pomiarów stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl przy wizycie końcowej.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badań tych nie włączono pacjentów po przeszczepach narządów (patrz punkt 4.2). Badanie APEX: APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 28 tygodni, wieloośrodkowym badaniem klinicznym fazy 3. Dokonano randomizacji tysiąca siedemdziesięciu dwóch (1072) pacjentów: placebo (n=134), ADENURIC 80 mg na dobę (n=267), ADENURIC 120 mg na dobę (n=269), ADENURIC 240 mg na dobę (n=134) lub allopurynol (300 mg na dobę [n=258] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy  1,5 mg/dl lub 100 mg na dobę [n=10] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 mg/dl i  2,0 mg/dl). Jako dawkę oceny bezpieczeństwa zastosowano dawkę 240 mg febuksostatu (2-krotność zalecanej największej dawki).
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie APEX wykazało statystycznie istotną wyższość zarówno ADENURIC 80 mg na dobę, jak i ADENURIC 120 mg na dobę w porównaniu z grupą leczenia otrzymującą standardowo stosowane dawki allopurynolu 300 mg (n = 258) / 100 mg (n = 10) w zakresie zmniejszania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l) (patrz Tabela 2 i Wykres 1). Badanie FACT : FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 52 tygodni, wieloośrodkowym badaniem klinicznym fazy 3. Dokonano randomizacji siedemset sześćdziesięciu (760) pacjentów: ADENURIC 80 mg na dobę (n=256), ADENURIC 120 mg na dobę (n=251) lub allopurynol 300 mg na dobę (n=253). Badanie FACT wykazało statystycznie istotną wyższość zarówno ADENURIC 80 mg na dobę, jak i ADENURIC 120 mg na dobę w porównaniu z grupą leczenia otrzymującą standardowo stosowaną dawkę allopurynolu 300 mg w zakresie zmniejszania i utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l).
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W Tabeli 2 podsumowano wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego: Tabela 2 Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 µmol/l) Ostatnie trzy comiesięczne wizyty

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie ADENURIC80 mg /dobę ADENURIC 120 mg/dobę Allopurynol300 / 100 mg / dobę1
APEX 48% * 65% *, # (n=269) 22%
(28 tygodni) (n=262) (n=268)
FACT 53%* 62%* 21%
(52 tygodnie) (n=255) (n=250) (n=251)
Wyniki 51%* 63%*, # 22%
sumaryczne (n=517) (n=519) (n=519)
1 Wyniki od pacjentów otrzymujących 100 mg/ dobę (n=10: ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 i 2,0 mg/dl) lub 300 mg/ dobę (n=509) zostały zsumowane do analiz.* p<0,001 w porównaniu z allopurynolem, # p<0,001 w porównaniu z dawką 80 mg

CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Produkt ADENURIC zmniejszał stężenia kwasu moczowego w surowicy szybko i trwale. Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy do wartości <6,0 mg/dl (357 µmol/l) stwierdzano do wizyty w tygodniu 2, a następnie utrzymywało się przez cały okres leczenia. Średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy wraz z upływem czasu dla każdej grupy leczenia w dwóch podstawowych badaniach klinicznych fazy 3 są przedstawione na Wykresie 1. Wykres 1. Średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi – połączone wyniki z podstawowych badań fazy 3 Placebo Allopurynol ADENURIC 80 mg ADENURIC 120 mg ADENURIC 240 mg Średnie (±SEM) stężenie kwasu moczowego w surowicy (mg/dl) 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2. BL 2 4 6 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Tydzień BL=Początek badania SEM=błąd standardowy średniej Uwaga: 509 pacjentów otrzymywało allopurynol 300 mg na dobę; 10 pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 i ≤ 2,0 mg/dl otrzymywało dawkę 100 mg na dobę (10 pacjentów z 268 w badaniu APEX).
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawkę 240 mg febuksostatu zastosowano w celu oceny bezpieczeństwa febuksostatu w dawce stanowiącej dwukrotność zalecanej największej dawki. Badanie CONFIRMS – badanie CONFIRMS było randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym fazy 3. prowadzonym przez okres 26 tygodni, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności febuksostatu w dawkach 40 mg i 80 mg w porównaniu do allopurynolu w dawce 300 mg lub 200 mg, u pacjentów z dną moczanową i hiperurykemią. Dokonano randomizacji dwóch tysięcy sześćdziesięciu dziewięciu (2269) pacjentów: ADENURIC 40 mg na dobę (n=757), ADENURIC 80 mg na dobę (n=756) lub allopurynol w dawce 300/200 mg na dobę (n=756). U przynajmniej 65% pacjentów występowały łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-89 ml/min). Prowadzenie leczenia zapobiegającego zaostrzeniu dny moczanowej było obowiązkowe przez okres 26 tygodni.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej (357 µmol/l) wynosił, odpowiednio, 45 % w przypadku febuksostatu w dawce 40 mg, 67% w przypadku febuksostatu w dawce 80 mg i 42% w przypadku allopurynolu w dawce 300/200 mg. Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów z niewydolnością nerek W badaniu APEX oceniono skuteczność leku u 40 pacjentów z niewydolnością nerek (tzn. wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 mg/dl i <2,0 mg/dl). U pacjentów z niewydolnością nerek, którzy zostali zrandomizowani do otrzymywania allopurynolu, dawkę ograniczono do 100 mg na dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnięto dla produktu ADENURIC u 44% (80 mg na dobę, 45% (120 mg na dobę) i 60% (240 mg na dobę) pacjentów w porównaniu z 0% w grupach otrzymujących allopurynol 100 mg na dobę i placebo.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy u zdrowych uczestników, bez względu na czynność nerek (58% w grupie z prawidłową czynnością nerek i 55% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek). W badaniu CONFIRMS dokonano prospektywnej analizy u pacjentów z dną moczanową i zaburzeniem czynności nerek i wykazano, że febuksostat był znacznie bardziej skuteczny w zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy do <6,0 mg/dl w porównaniu do allopurynolu w dawce 300 mg/200 mg u pacjentów z dną moczanową i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (65% badanych pacjentów). Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl U około 40% pacjentów (połączone wyniki badań APEX i FACT) stwierdzono początkowe stężenie kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tej podgrupie pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas ostatnich trzech wizyt) osiągnięto dla produktu ADENURIC u 41% (80 mg na dobę), 48% (120 mg na dobę) i 66% (240 mg na dobę) pacjentów w porównaniu z 9% w grupie leczonej allopurynolem 300 mg/100 mg na dobę i 0 % w grupie otrzymującej placebo. W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów, u których osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej) u pacjentów z początkowym stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl, leczonych febuksostatem w dawce 40 mg raz na dobę wynosił odpowiednio 27% (66/249), dla febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę 49% (125/254) i dla allopurynolu w dawce 300/200 mg raz na dobę 31% (72/230). Wyniki kliniczne: odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej Badanie APEX: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia zapobiegającego, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (28%), allopurynol 300 mg (23%) i placebo (20%).
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaostrzenie następowało po zakończeniu okresu leczenia profilaktycznego i przemijało stopniowo wraz z upływem czasu. Od 46% do 55% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 28. Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 24 – 28) zaobserwowano u 15% (febuksostat pacjentów dawce 80 mg, 120 mg) i 11% (allopurynol w dawce 300 mg) badanych. Badanie FACT: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia zapobiegającego, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (22%) i allopurynol 300 mg (21%). Po zakończeniu 8-tygodniowego okresu leczenia profilaktycznego następowało zaostrzenie i przemijało stopniowo wraz z upływem czasu (64% i 70% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 52).
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 49 – 52) zaobserwowano u 6-8% (febuksostat w dawce 80 mg, 120 mg) i 11% (allopurynol w dawce 300 mg) badanych. Odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (badania APEX i FACT) był liczebnie mniejszy w grupach, które osiągnęły średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl lub <4,0 mg/dl w porównaniu z grupą, która osiągnęła średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania ≥6,0 mg/dl w trakcie ostatnich 32 tygodni okresu leczenia (odstępy czasowe tydzień 20-24 do tygodnia 49-52). Podczas badania CONFIRMS procent pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (dzień 1 w miesiącu 6) wynosił odpowiednio 31% i 25% w grupach otrzymujących febuksostat i allopurynol.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zaobserwowano różnic odsetka pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej między grupami, w których podawano febuksostat w dawkach 40 mg i 80 mg. Długotrwałe, otwarte badania rozszerzające Badanie EXCEL (C02-021): badanie EXCEL było trwającym 3 lata badaniem klinicznym fazy 3., otwartym, wieloośrodkowym, kontrolowanym allopurynolem, rozszerzającym dotyczącym bezpieczeństwa, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli badanie podstawowe fazy 3. (APEX lub FACT). Do badania włączono 1086 pacjentów: ADENURIC 80 mg na dobę (n=649), ADENURIC 120 mg na dobę (n=292) i allopurynol w dawce 300/100 mg na dobę [n=145]. Około 69% pacjentów nie wymagało zmiany leczenia w celu osiągnięcia końcowego leczenia podtrzymującego). Pacjenci, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy wynosiło <6,0 mg/dl podczas 3 kolejnych badań, zostali wyłączeni z badania. Stężenie kwasu moczowego w surowicy utrzymywało się na stałym poziomie w czasie całego badania (np.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Właściwości farmakodynamiczne
91% i 93% pacjentów w początkowym etapie leczenia febuksostatem odpowiednio w dawce 80 mg i 120 mg, miało stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl w miesiącu 36.). Dane pochodzące z trzech lat leczenia wykazały zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń dny moczanowej z mniej niż 3% pacjentów wymagającymi leczenia w związku z zaostrzeniem (tj. ponad 96% pacjentów nie wymagało leczenia w związku z zaostrzeniem) w miesiącach 16-24 i miesiącach 30-36. 46% i 38% pacjentów, u których prowadzono leczenie podtrzymujące febuksostatem, odpowiednio, w dawce 80 mg lub 120 mg raz na dobę, podczas wizyty końcowej stwierdzono całkowity zanik wyczuwalnych guzków dnawych, zaobserwowanych na początku leczenia. Badanie FOCUS (TMX-01-005) było 5-letnim badaniem klinicznym fazy II, otwartym, wieloośrodkowym, rozszerzającym badaniem dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli 4-tygodniowy etap podawania febuksostatu w podwójnie zaślepiony sposób w badaniu TMX-00-004.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Właściwości farmakodynamiczne
116 pacjentów zostało włączonych i otrzymało początkowo febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę. 62% pacjentów nie wymagało dostosowania dawkowania w celu utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl i 38% wymagało dostosowania dawkowania w celu osiągnięcia końcowej dawki podtrzymującej. Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 µmol/l) podczas wizyty końcowej był większy niż 80% (81-100%) dla każdej dawki febuksostatu. Podczas badań klinicznych III fazy obserwowano niewielkie nieprawidłowości w testach czynności wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Podobne wyniki zgłaszano w przypadku allopurynolu (4,2%) (patrz punkt 4.4). Podwyższone wartości TSH (>5,5 µIU/ml) obserwowano u pacjentów leczonych przez długi okres czasu febuksostatem (5,5%) i u pacjentów leczonych allopurynolem (5,8%) w długotrwałych otwartych badaniach rozszerzonych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Długotrwałe badania po wprowadzeniu do obrotu Badanie CARES było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą prowadzonym w celu wykazania równoważności, porównującym zdarzenia sercowo-naczyniowe występujące przy stosowaniu febuksostatu i przy stosowaniu allopurynolu u pacjentów z dną moczanową i ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie w tym: zawał mięśnia sercowego, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, zabiegi rewaskularyzacji naczyń serca lub mózgu, udar, hospitalizacja z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego, choroba naczyń obwodowych lub cukrzyca z oznakami powikłań mikro- lub makronaczyniowych. W celu osiągnięcia stężenia kwasu moczowego w surowicy mniejszego niż 6,0 mg/dl, dawkę febuksostatu podawano stopniowo, od 40 mg do 80 mg (niezależnie od czynności nerek) a dawkę allopurynolu zwiększano stopniowo o 100 mg w zakresie od 300 do 600 mg u pacjentów z prawidłową funkcją nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz w zakresie dawek od 200 do 400 u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu CARES był czas przed wystąpieniem pierwszego ciężkiego zdarzenia niepożądanego sercowo-naczyniowego (MACE – Major Adverse Cardiac Events), złożony z nieprowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego, nieprowadzącego do zgonu udaru, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i niestabilnej dławicy piersiowej z nagłą koniecznością rewaskularyzacji wieńcowej. Punkty końcowe (pierwszorzędowy i drugorzędowy) były analizowane w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT – intention-to-treat analysis ) włączając wszystkie osoby przydzielone przez randomizację, które otrzymały przynajmniej jedną dawkę produktu w badaniu z podwójnie ślepą próbą. Ogółem 56,6% pacjentów zakończyło badanie przed czasem i 45% pacjentów nie stawiło się na wszystkie zaplanowane w badaniu wizyty.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W sumie obserwowano 6190 pacjentów średnio przez 32 miesiące przy ekspozycji trwającej średnio 728 dni w grupie pacjentów leczonych febuksostatem (n 3098) i 719 dni w grupie otrzymującej allopurynol (n 3092). Pierwszorzędowy punkt końcowy MACE wystąpił z podobną częstością w grupie febuksostatu i allopurynolu (odpowiednio u 10,8% vs 10,4% pacjentów; hazard względny [HR – hazard ratio] 1,03; obustronny powtórzony przedział ufności 95 % [CI – confidence interval] 0,89- 1,21. W analizie poszczególnych składowych MACE odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych był wyższy w przypadku febuksostatu niż w przypadku allopurynolu (4,3% vs 3,2% pacjentów, HR 1,34; 95% CI 1.03–1,73). Odsetek innych składowych MACE był podobny w grupie febuksostatu i allopurynolu tj. nieprowadzący do zgonu zawał mięśnia sercowego (3,6% vs. 3,8% pacjentów; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), nie prowadzący do zgonu udar (2,3% vs.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Właściwości farmakodynamiczne
2,3% pacjentów; HR 1,01; 95% CI 0,73-1,41) i nagła rewaskularyzacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (1,6% vs 1,8% pacjentów, HR 0,86; 95% CI 0,59-1,26). Odsetek śmiertelności ze wszystkich powodów był również wyższy dla febuksostatu niż dla allopurynolu (7,8% vs 6,4% pacjentów; HR 1,22 95% CI 1,01-1,47), co było spowodowane głównie przez wyższy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w tej grupie (patrz punkt 4.4). Odsetek potwierdzonych hospitalizacji z powodu niewydolności serca, przyjęć do szpitala związanych zaburzeniami rytmu serca nie związanych z niedokrwieniem, żylnymi zaburzeniami zakrzepowo- zatorowymi i hospitalizacji z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego był porównywalny dla febuksostatu i allopurynolu. Badanie FAST było prospektywnym, randomizowanym, otwartym badaniem z zaślepionym punktem końcowym, prowadzonym w celu porównania profilu bezpieczeństwa dla układu sercowo- naczyniowego, przy stosowaniu febuksostatu i przy stosowaniu allopurynolu u pacjentów z przewlekłą hiperurykemią (w stanach/przypadkach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych) i czynnikami ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego (np.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Właściwości farmakodynamiczne
pacjenci w wieku 60 lat lub starsi i z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego). Zakwalifikowani pacjenci przed randomizacją byli leczeni allopurynolem, w razie potrzeb dostosowywano dawkę, zgodnie z oceną kliniczną, rekomendacjami EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) i zatwierdzonym dawkowaniem. Pod koniec wstępnej fazy otwartej z zastosowaniem allopurynolu, pacjenci ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy krwi <0,36 mmol/L (< 6 mg/dL) lub otrzymujący maksymalną tolerowaną dawkę lub maksymalną dozwoloną dawkę allopurynolu zostali losowo przydzieleni w proporcji 1:1 do grup otrzymujących febuksostat lub allopurynol. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu FAST był czas do pierwszego wystąpienia jakiegokolwiek zdarzenia zawartego w złożonym punkcie końcowym Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), który obejmuje: i) hospitalizację z powodu nie prowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego/dodatniego biomarkera ostrego zespołu wieńcowego (ACS – acute coronary syndrome); ii) nie prowadzący do zgonu udar; iii) zgon związany ze zdarzeniem sercowo- naczyniowym.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza pierwotna oparta była na podejściu „on-treatment” (OT). Ogółem 6128 pacjentów zostało przydzielonych losowo, 3063 do grupy leczonej febuksostatem i 3065 do grupy leczonej allopurynolem. W analizie pierwotnej OT wykazano równoważność febuksostatu i allopurynolu pod względem częstości występowania pierwszorzędowych punktów końcowych, które wystąpiły u 172 pacjentów (1,72/100 pacjento-lat) w przypadku febuksostatu w porównaniu do 241 pacjentów (2,05/100 pacjento-lat) w przypadku allopurynolu, skorygowany hazard względny [HR – hazard ratio] 0,85 (95% CI: 0,70, 1,03), p<0,001. Analiza pierwotna OT pierwszorzędowych punktów końcowych w podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie nie wykazała istotnych różnic pomiędzy leczonymi grupami: w grupie leczonej febuksostatem było 65 (9,5%) pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia i 83 (11,8%) pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia w grupie leczonej allopurynolem; skorygowany HR 1,02 (95% CI: 0,74- 1,42); p=0,202.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie febuksostatem nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zgonów ze wszystkich powodów, ogółem ani w podgrupach pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie. Ogółem, w grupie leczonej febuksostatem było mniej zgonów (62 zgony z powodu zdarzeń sercowo- naczyniowych i 108 zgonów ze wszystkich powodów) niż w grupie leczonej allopurynolem (82 zgony z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych i 174 zgony ze wszystkich powodów). Odnotowano znaczniejsze obniżenie stężenia kwasu moczowego w przypadku leczenia febuksostatem w porównaniu do leczenia allopurynolu. Zespól rozpadu guza Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Adenuric w zapobieganiu i leczeniu zespołu rozpadu guza oceniano w badaniu FLORENCE (FLO-01). Wykazano, że Adenuric skuteczniej i szybciej zmniejsza stężenie kwasu moczowego w surowicy w porównaniu z allopurynolem.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie FLORENCE było randomizowanym (1:1) badaniem fazy III, z podwójnie ślepą próbą, podstawowym badaniem klinicznym mającym na celu ocenę skuteczności kontrolowania stężenia kwasu moczowego w surowicy podczas stosowania produktu Adenuric w dawce 120 mg raz na dobę w porównaniu z allopurynolem w dawce 200 mg do 600 mg na dobę (średnia dawka dobowa allopurynolu [± standardowe odchylenie]: 349,7 ± 112,90 mg. Pacjenci zakwalifikowani do badania musieli spełniać warunki do poddania się leczeniu allopurynolem lub nie mieć dostępu do rasburykazy. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi było pole pod krzywą zależności stężenia kwasu moczowego w surowicy (AUC sUA 1-8 ) i zmiana stężenia kreatyniny w surowicy (sC), w obu przypadkach od wartości wyjściowych do wartości w dniu 8. Ogólnie, do badania włączono 346 pacjentów z nowotworami krwi poddawanych chemioterapii z umiarkowanym/wysokim ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość AUC sUA sUA 1-8 (mgxh/dl) była znamiennie niższa dla produktu Adenuric (514,0 ± 225,71 w porównaniu do 708,0 ± 234,42; różnica oznaczona metodą najmniejszych kwadratów: -196,794 [95% przedział ufności: -238,600; -154,988]; p<.0001). Ponadto, średnie stężenie kwasu moczowego było znacząco mniejsze w przypadku produktu Adenuric od pierwszych 24 godzin leczenia i w każdym kolejnym przedziale czasowym. Nie odnotowano znaczącej klinicznie różnicy średniej zmiany stężenia kreatyniny w surowicy (%) pomiędzy produktem Adenuric i allopurynolem. (odpowiednio: -0,83 ± 26,98 w porównaniu do -4,92 ± 16,70; różnica oznaczona metodą najmniejszych kwadratów: 4,0970 [95% przedział ufności: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Jeśli chodzi o drugorzędowe punkty końcowe, nie odnotowano znaczącej różnicy w częstości występowania zespołu rozpadu guza potwierdzonego odpowiednio w ramieniu produktu Adenuric i allopurynolu; ryzyko względne: 0,875 [955 przedział ufności: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) ani potwierdzonego klinicznie TLS (1,7% i 1,2% odpowiednio w ramieniu produktu Adenuric i allopurynolu, ryzyko względne: 0,994 [95% przedział ufności: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000).
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania wszystkich pojawiających się w trakcie leczenia oznak i objawów oraz niepożądanych działań związanych z produktem wynosiła odpowiednio dla produktu Adenuric i allopurynolu 67,6% i 64,7% oraz 6,4% i 6,4%. W badaniu FLORENCE wykazano, że produkt Adenuric był bardziej skuteczny w kontrolowaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy w porównaniu z allopurynolem. Brak jest dostępnych danych porównujących produkt Adenuric i rasburykazę. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania febuksostatu u pacjentów z ostrymi, ciężkimi postaciami TLS np. u pacjentów, u których inne produkty obniżające stężenie kwasu moczowego we krwi okazały się nieskuteczne.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne U zdrowych uczestników maksymalne stężenia w osoczu krwi (C max ) i obszar pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu (AUC) dla febuksostatu wzrastały proporcjonalnie do dawki, po pojedynczej dawce i dawkach wielokrotnych z zakresu 10 mg do 120 mg. Dla zakresu dawek 120 mg do 300 mg obserwuje się większe niż proporcjonalne zwiększenie wartości AUC dla febuksostatu. Nie stwierdza się istotnej kumulacji leku podczas podawania dawek z zakresu 10 mg do 240 mg co 24 godziny. Dla febuksostatu stwierdzono średni półokres eliminacji końcowej (t 1/2 ) wynoszący około 5 do 8 godzin. Przeprowadzono analizy farmakokinetyczne lub farmakodynamiczne populacji wśród 211 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową leczonych produktem ADENURIC w dawce 40 mg – 240 mg na dobę.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ogólnie parametry farmakokinetyki febuksostatu oszacowane w tych analizach są zgodne z parametrami uzyskanymi u zdrowych uczestników, co wskazuje, że zdrowi uczestnicy są reprezentatywni dla oceny farmakokinetyki lub farmakodynamiki w populacji pacjentów z dną moczanową. Wchłanianie Febuksostat jest szybko (t max 1,0-1,5 h) i dobrze wchłaniany (co najmniej 84%). Po jednokrotnym lub wielokrotnym podaniu dawek 80 mg i 120 mg raz na dobę stężenie C max wynosiło odpowiednio 2,8- 3,2 µg/ml i 5,0-5,3 µg/ml. Bezwzględna dostępność biologiczna produktu febuksostatu w postaci tabletek nie została zbadana. Po doustnym podaniu wielokrotnych dawek 80 mg raz na dobę lub pojedynczej dawki 120 mg z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczów nastąpiło zmniejszenie C max odpowiednio o 49% i 38% oraz spadek wartości AUC o 18% i 16%. Nie zaobserwowano natomiast żadnej klinicznie istotnej zmiany procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy w testach (dawka wielokrotna 80 mg).
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego względu produkt ADENURIC można przyjmować niezależnie od posiłków. Dystrybucja Obserwowana objętość dystrybucji febuksostatu w stanie stacjonarnym (V ss /F) waha się w zakresie od 29 l do 75 l po podaniu doustnym dawek 10-300 mg. Febuksostat wiąże się z białkami osocza w około 99,2% (głównie z albuminami); wskaźnik ten utrzymuje się na stałym poziomie w zakresie stężeń osiąganych przy stosowaniu dawek 80 mg i 120 mg. Aktywne metabolity wiążą się z białkami osocza w zakresie od około 82% do 91%. Biotransformacja Febuksostat jest w znacznym stopniu metabolizowany poprzez koniugację za pośrednictwem układu enzymu UDP-glukuronozylotransferazy (UDPGT) oraz oksydację za pośrednictwem układu cytochromu P450 (CYP). Zidentyfikowano cztery farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe, z których trzy występują w osoczu krwi ludzkiej.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro z ludzkimi mikrosomami wątroby wykazały, że te metabolity utleniające są tworzone głównie przez CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, a glukuronid febuksostatu jest tworzony głównie przez UGT 1A1, 1A8 i 1A9. Eliminacja Febuksostat jest wydalany zarówno przez wątrobę, jak i nerki. Po podaniu doustnym dawki 80 mg febuksostatu znakowanego radioizotopem 14 C około 49% dawki produktu stwierdzano w moczu w postaci niezmienionej (3%), acyloglukuronidu substancji czynnej (30%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (13%) oraz innych nieznanych metabolitów (3%). Poza wydalaniem w moczu, około 45% dawki leku stwierdzano w kale w postaci niezmienionej (12%), acylo-glukuronidu substancji czynnej (1%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (25%) oraz innych nieznanych metabolitów (7%).
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Po wielokrotnym podaniu dawek 80 mg produktu ADENURIC u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stężenie C max febuksostatu nie zmieniało się w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Średnia całkowita wartość AUC dla febuksostatu wzrastała około 1,8 razy od 7,5  g  h/ml w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek do 13,2  g.h/ml w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wartości C max i AUC aktywnych metabolitów wzrastały odpowiednio 2- i 4-krotnie. Nie ma jednak konieczności zmiany dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Niewydolność wątroby Po wielokrotnym podaniu dawki 80 mg produktu ADENURIC u pacjentów z łagodną (klasa A wg Childa-Pugha) lub umiarkowaną (klasa B wg Childa-Pugha) niewydolnością wątroby wartości C max i AUC febuksostatu i jego metabolitów nie zmieniały się znacząco w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie przeprowadzono badań wśród pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Wiek Nie zaobserwowano znaczących zmian wartości AUC dla febuksostatu lub jego metabolitów po wielokrotnym podaniu doustnym dawek produktu ADENURIC osobom w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi zdrowymi uczestnikami. Płeć Po wielokrotnym podaniu doustnym dawek produktu ADENURIC stwierdzono większe wartości C max i AUC odpowiednio o 24% i 12% u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Niemniej wartości C max i AUC z korektą ze względu na masę ciała były podobne dla obu płci. Nie jest wymagana modyfikacja dawki w związku z płcią pacjenta.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania toksyczne leku podczas badań nieklinicznych obserwowano zwykle przy ekspozycji przekraczającej maksymalną ekspozycję na lek u człowieka. Modele farmakokinetyczne i symulowana analiza danych z badań przeprowadzonych na szczurach sugerują, że w przypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkę merkaptopuryny/ azatiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniej poprzedniej przepisanej dawki w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4 i 5.3). Karcynogeneza, mutageneza, zmniejszenie płodności U samców szczurów stwierdzono statystycznie znaczące zwiększenie liczby guzów pęcherza moczowego (brodawczaka lub rak komórek przejściowych) jedynie z towarzyszącymi złogami ksantyny w grupie otrzymującej duże dawki odpowiadające około 11-krotności ekspozycji u ludzi. Nie nastąpił znaczący wzrost liczby żadnych innych typów guzów u samców ani u samic myszy lub szczurów.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Uważa się, że obserwacje te są efektem metabolizmu puryny i składu moczu specyficznego dla gatunku i nie mają znaczenia w praktyce klinicznej. Standardowy zestaw testów genotoksyczności nie ujawnił żadnych biologicznie istotnych działań genotoksycznych febuksostatu. Stwierdzono, że febuksostat w dawkach doustnych do 48 mg/kg mc./dobę nie wpływa na płodność i zdolności rozrodcze u samców i samic szczurów. Nie zaobserwowano dowodów zmniejszenia płodności, działań teratogennych ani innego szkodliwego wpływu na płód w wyniku stosowania febuksostatu. W przypadku toksycznego oddziaływania na matkę dużych dawek i towarzyszącego zmniejszonego wskaźnika odstawienia potomstwa od piersi, dochodziło do ograniczenia rozwoju potomstwa u szczurów po ekspozycji odpowiadającej 4,3- krotności ekspozycji u ludzi.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania teratologiczne, przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów przy ekspozycji odpowiadającej około 4,3-krotności i ciężarnych samicach królików przy ekspozycji odpowiadającej około 13-krotności ekspozycji u ludzi nie ujawniły działań teratogennych.
CHPL leku Adenuric, tabletki powlekane, 120 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Hydroksypropyloceluloza Sodu kroskarmeloza Krzemionka koloidalna, uwodniona Otoczka tabletki Żółcień Opadry II 85F42129 zawierająca: Polialkohol winylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysty blister (Aclar/PCV/aluminium lub PVC/PE/PVDC/Aluminium) zawierający 14 tabletek. Produkt ADENURIC 120 mg jest dostępny w opakowaniach zawierających 14, 28, 42, 56, 84 i 98 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.
CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO COLCHICAN, 0,5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 0,5 mg kolchicyny (Colchicinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: jedna tabletka powlekana zawiera 118 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Tabletka powlekana barwy różowej, okrągła, obustronnie wypukła, o średnicy nominalnej 8 mm, bez plam i uszkodzeń.
CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Ostre ataki dny moczanowej. Profilaktyka ostrych napadów dny moczanowej podczas leczenia allopurynolem, febuksostatem i produktami leczniczymi o działaniu urykozurycznym.
CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Leczenie ostrych napadów dny moczanowej: Początkowo 1 mg (2 tabletki), a następnie 0,5 mg (1 tabletka) po upływie 1 godziny. Przez następne 12 godzin nie należy przyjmować więcej tabletek. Po upływie 12 godzin, w razie potrzeby, można wznowić leczenie maksymalną dawką 0,5 mg (1 tabletka) co 8 godzin do złagodzenia objawów. Cykl leczenia powinien zakończyć się po złagodzeniu objawów lub po przyjęciu w sumie 6 mg (12 tabletek). W trakcie cyklu leczenia nie należy przyjmować więcej niż 6 mg (12 tabletek). Po ukończeniu cyklu leczenia nie należy rozpoczynać następnego cyklu przez co najmniej 3 dni (72 godziny). Profilaktyka ostrych napadów dny moczanowej podczas leczenia allopurynolem i produktami leczniczymi o działaniu urykozurycznym: Decyzję o czasie trwania leczenia należy podjąć w oparciu o takie czynniki jak częstość występowania napadów, czas trwania dny moczanowej oraz obecność i wielkość guzków moczanowych.
CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg
Dawkowanie
Zwykle dawka wynosi 0,5 – 1 mg na dobę a terapia trwa do 6 miesięcy od momentu rozpoczęcia leczenia allopurinolem lub produktami leczniczymi o działaniu urykozurycznym. Jeśli wystąpią działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego należy natychmiast przerwać podawanie. Tabletkę należy połknąć w całości popijając odpowiednią ilością wody. Powtórzenie leczenia ostrego ataku dny moczanowej może nastąpić dopiero po upływie trzech dni od poprzedniego leczenia. Dzieci i młodzież: Colchican nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 18 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Pacjenci w podeszłym wieku: Colchican należy ostrożnie stosować u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami wątroby: Colchican należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Produkt jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami nerek: Zaleca się następujące dawkowanie: przy klirensie kreatyniny > 50 ml/min 0,5 mg kolchicyny doustnie 2 razy na dobę; przy klirensie kreatyniny 35 – 49 ml/min 0,5 mg kolchicyny doustnie 1 raz na dobę; przy klirensie kreatyniny 10 – 34 ml/min 0,5 mg kolchicyny doustnie co 2-3 dni; przy klirensie kreatyniny < 10 ml/min stosowanie kolchicyny jest przeciwwskazane. Nie zaleca się stosowania kolchicyny u pacjentów poddanych hemodializie.
CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności serca. Ciężkie zaburzenia żołądka i jelit. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności nerek. Zaburzenia hematologiczne.
CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt należy ostrożnie stosować u pacjentów w podeszłym wieku, osłabionych, ze schorzeniami kardiologicznymi oraz chorobami wątroby. Pacjenci ze schorzeniami przewodu pokarmowego mogą odczuwać zaostrzenie objawów w następstwie antymitotycznego działania produktu prowadzącego do biegunki, nudności, wymiotów i bólów brzucha. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek mogą wystąpić zaburzenia szpiku kostnego, agranulocytoza, neuromiopatia, miopatia lub rabdomioliza. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny lub antybiotyków makrolidowych i produktu Colchican może zaostrzać te objawy. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W literaturze naukowej obserwowano następujące interakcje: produkt może zmniejszać wchłanianie witaminy B12, jednoczesne stosowanie produktu Colchican z cyklosporyną, inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statyny) lub antybiotykami makrolidowymi, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, może wywoływać zaburzenia szpiku kostnego, agranulocytozę, neuromiopatię, miopatię lub rabdomiolizę, inhibitory cytochromu P-450 takie jak cymetydyna lub erytromycyna mogą powodować zwiększenie stężenia substancji czynnej we krwi.
CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania produktu Colchican u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3) są niewystarczające. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Colchican nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie ma wystarczających danych dotyczących przenikania substancji czynnej do mleka zwierząt lub kobiet karmiących piersią. Dane fizyko-chemiczne i dostępne dane farmakodynamiczno-toksykologiczne wskazują na przenikanie substancji czynnej do mleka matki, dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Produktu Colchican nie wolno stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Kolchicyna hamuje spermiogenezę. Obserwowano zahamowanie ruchliwości ludzkich plemników bez wpływu na ich żywotność.
CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie zanotowano jednak wpływu leku na spermatogenezę u ludzi.
CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy po zażyciu produktu nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często (≥1/10): nudności, biegunka, bóle brzucha. Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu kolchicyny do obrotu Następujące działania niepożądane obserwowano po wprowadzeniu kolchicyny do obrotu (na podstawie zebranych danych nie można oszacować częstości występowania). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: agranulocytoza, niewydolność szpiku kostnego, anemia aplastyczna, anemia hemolityczna, pancytopenia, trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: nadwrażliwość. Zaburzenia układu nerwowego: neuromiopatia, zawroty głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: wymioty. Zaburzenia czynności wątroby i dróg żółciowych: Częstość nieznana: hepatotoksyczność.
CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: świąd, plamica, pieczenie skóry, łysienie, schorzenia paznokci. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: rabdomioliza, miopatia. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zaburzenie czynności nerek. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: (22) 49 21 301, Faks: (22) 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Toksyczność ostra i zgon mogą wystąpić po zażyciu dawki przekraczającej 0,5 mg/kg. Pierwsze objawy występują po okresie utajenia od 2 do 12 godzin po zażyciu dawki i obejmują krwotoczne zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, bóle brzucha, biegunkę, nudności i wymioty z zaburzeniami równowagi elektrolitowej i leukocytozą. W późniejszym okresie, pomiędzy 24 a 72 godziną po spożyciu dawki mogą wystąpić: niewydolność wielonarządowa z uszkodzeniem płuc, zaburzenie czynności nerek, uszkodzenie komórek wątroby, uszkodzenie mięśni i kardiomiopatia. Mogą również wystąpić: agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe i zapaść naczyniowa prowadząca do wstrząsu. Neurologiczne objawy przedawkowania to drgawki, majaczenia, osłabienie mięśniowe, neuropatia i wstępujący paraliż. Przyczyną śmierci może być depresja oddechowa, zapaść naczyniowa lub niewydolność szpiku kostnego.
CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg
Przedawkowanie
W wyniku stosowania produktu mogą wystąpić: osłabienie mięśniowe, świąd, łysienie, neuropatia, toksyczne zapalenie wątroby i toksyczna nefropatia ze skąpomoczem i krwiomoczem, a także niewydolność szpiku kostnego z agranulocytozą i anemią aplastyczną. Leczenie W przypadku przedawkowania produktu należy wykonać płukanie żołądka, najlepiej w ciągu 60 minut od zażycia dawki, oraz podać węgiel aktywowany. Biegunki nie należy leczyć, gdyż substancja czynna wydala się głównie z kałem. Zasadniczym leczeniem jest leczenie objawowe i wspomagające. W przypadku podwyższonego ciśnienia płynów w organizmie należy stosować leczenie standardowe. Stan hemodynamiczny, kardiologiczny i oddechowy, jak również elektrolity we krwi, muszą być ściśle monitorowane i kontrolowane. Ze względu na wysoki stopień wiązania kolchicyny z tkankami nie jest ona usuwana za pomocą dializy. Wykonanie dializy może być konieczne jeśli wymaga tego stan pacjenta, np. przy wystąpieniu kwasicy mleczanowej.
CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw dnie moczanowej, leki niewpływające na metabolizm kwasu moczowego, kod ATC: M 04 AC 01. Substancja czynna wiąże się z mikrotubulami w metafazie podziału komórki. Poprzez zahamowanie polimeryzacji mikrotubuli kolchicyna wpływa na wrzeciono kariokinetyczne. Ponadto zmniejsza ruchy i degranulację wewnątrzkomórkowych lizosomów. W ten sposób substancja czynna działa jednocześnie jako trucizna wrzeciona kariokinetycznego, a także zmniejsza uwalnianie lizozymów, chemoatraktantów i kwasu mlekowego. Ponadto substancja czynna hamuje fagocytozę kryształów moczanów przez leukocyty. Rozpad błony komórkowej leukocytów i ich mobilizacja, migracja i zdolność do adhezji ulegają zmniejszeniu. Napływ nowych granulocytów ulega zahamowaniu. Substancja czynna nie wpływa na stężenie kwasu moczowego we krwi i tkankach.
CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profilaktyczne podawanie kolchicyny (0,5 mg dwa razy na dobę) w trakcie rozpoczynania leczenia przewlekłego dnawego zapalenia stawów za pomocą allopurynolu, zmniejsza częstość i nasilenie ostrych nawrotów i zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia nawracających napadów. W oparciu o dane kliniczne leczenie należy kontynuować przez okres do 6 miesięcy. Dane literaturowe wskazują, iż działanie farmakodynamiczne produktów zawierających kolchicynę w postaci tabletek, zawierających 0,5 mg substancji czynnej, u pacjentów z dną, polegające na zmniejszeniu bólu, było związane z osiągnięciem stężenia w osoczu 6 mg/ml kolchicyny.
CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Dane literaturowe wskazują, że kolchicyna łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego. Średnie stężenie maksymalne w osoczu krwi (4,2 ng/ml) zmierzono około 60 min po podaniu doustnym 2 tabletek. Dystrybucja Dostępność po podaniu doustnym wynosi 25-50%. Substancja czynna wiąże się z białkami osocza w 30-50%, po wchłonięciu jest usuwana z osocza i przenika do różnych tkanek. Substancja czynna jest dystrybuowana do leukocytów obwodowych. Stężenie osiągane wewnątrz tych komórek może być większe niż w osoczu. Duże stężenia substancja czynna osiąga również w nerkach, wątrobie i śledzionie, prowadząc do objawów toksycznych związanych z kumulacją związku w tkance. Metabolizm i eliminacja Substancja czynna jest częściowo acetylowana w wątrobie i wolno metabolizowana w innych tkankach. Wydalanie następuje głównie z kałem, około 10-20% wydala się z moczem. Ilość wydalana z moczem może się zwiększyć w przypadku chorób wątroby.
CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z powodu dużych stężeń substancji czynnej osiąganych w tkankach tylko 10% pojedynczej dawki wydala się w ciągu pierwszych 24 godzin od zażycia produktu. Wydalanie substancji czynnej może trwać nawet powyżej 10 dni po zakończeniu leczenia. Po doustnym podaniu 1 mg substancji czynnej średni okres półtrwania wynosił 4,4 h u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, a 18,8 h u pacjentów z niewydolnością nerek.
CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do tego występującego w warunkach klinicznych i mogą one mieć znaczenie w praktyce klinicznej. Testy wykonane na zarodkach myszy, chomika, królika i kurczaka wykazały, że substancja czynna działa teratogennie. Ponadto po podskórnym podaniu samcom królika substancji czynnej (1,5 i 3,0 mg/około 2 kg masy ciała, 2 razy w tygodniu) zaobserwowano zaburzenia spermatogenezy i atrofię jąder. Substancja czynna powoduje ponadto uszkodzenia chromosomów w kulturach ludzkich limfocytów. Związek pomiędzy tymi uszkodzeniami, a działaniem teratogennym u ludzi nie został jednoznacznie dowiedziony.
CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia żelowana Powidon K-25 Kwas stearynowy Talk Otoczka: Laktoza jednowodna Hypromeloza 6 cP Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 6000 Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Bez specjalnych zaleceń. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/PVDC białej i folii aluminiowej termozgrzewalnej twardej lub blistry z folii OPA/Aluminium/PVC i folii aluminiowej termozgrzewalnej twardej w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 20 tabletek – 2 blistry po 10 szt. 30 tabletek – 3 blistry po 10 szt. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Colchican, tabletki powlekane, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Colchicine RPH, 500 mikrogramów, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 500 mikrogramów kolchicyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 56,4 mg laktozy na tabletkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Białe do prawie żółtych, obustronnie wypukłe tabletki niepowlekane o średnicy 5,5 mm z wytłoczonym napisem Evans 126 na jednej stronie i gładkie na drugiej stronie.
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Dorośli: Produkt leczniczy Colchicine RPH jest stosowany w leczeniu ostrych napadów dny moczanowej. Produkt ten jest ponadto stosowany w profilaktyce nawrotów dny moczanowej i w zapobieganiu ostrym napadom w początkowym okresie stosowania alopurynolu lub leków urykozurycznych. Dzieci i młodzież: Colchicine RPH jest wskazany do stosowania w rodzinnej gorączce śródziemnomorskiej w ramach profilaktyki napadów i zapobiegania amyloidozie u dzieci w wieku od 4 lat.
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Leczenie ostrego napadu dny moczanowej: Leczenie należy rozpocząć od przyjęcia dawki 1 mg (2 tabletki po 500 mikrogramów), a po upływie godziny — przyjąć dawkę 500 mikrogramów. Następnie, po 12 godzinach, jeśli będzie to konieczne, należy kontynuować przyjmowanie kolchicyny (w dawce nie większej niż 500 mikrogramów 3 razy na dobę) aż do ustąpienia ostrego napadu. Nie należy przekraczać dawki całkowitej 6 mg. Nie należy rozpoczynać kolejnego cyklu leczenia, jeśli od zakończenia poprzedniego nie minęły co najmniej trzy doby. Profilaktyka napadów dny moczanowej w początkowym okresie stosowania allopurynolu lub leków urykozurycznych: 500 mikrogramów dwa razy na dobę. Długość okresu stosowania omawianego produktu leczniczego należy ustalić po dokonaniu oceny takich czynników, jak częstość zaostrzeń, czas trwania dny moczanowej oraz obecność i wielkość guzków dnawych.
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku: Stosować z zachowaniem ostrożności. Dzieci i młodzież: Rodzinna gorączka śródziemnomorska Przepisywanie kolchicyny dzieciom i młodzieży powinno odbywać się pod nadzorem lekarza specjalisty posiadającego odpowiednią wiedzę i doświadczenie. 0,5 mg/dobę u dzieci w wieku poniżej 5 lat, 1 mg/dobę u dzieci w wieku od 5 do 10 lat, 1,5 mg/dobę u dzieci w wieku powyżej 10 lat. Dawkę tę można podawać jako dawkę pojedynczą lub jeśli w przypadku dawek większych niż 1 mg/dobę, można ją podzielić i podać dwa razy na dobę. Jeśli po dawkowaniu standardowym nie uzyska się odpowiedzi klinicznej, wówczas w celu uzyskania kontroli nad procesem chorobowym dawkowanie należy zwiększać etapami (np. każdorazowo o 0,25 mg), maksymalnie do dawki 2 mg/dobę. Za każdym razem, gdy zwiększana jest dawka dobowa, stan pacjenta należy dokładnie kontrolować pod kątem działań niepożądanych.
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Dawkowanie
U dzieci z nefropatią amyloidową może być konieczne stosowanie większych dawek dobowych, maksymalnie do 2 mg/dobę. Stwierdzono, że niektóre leki stosowane jednocześnie z kolchicyną, głównie inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) / glikoproteiny P (P-gp), zwiększają ryzyko działań toksycznych kolchicyny. U pacjentów, którzy byli leczeni umiarkowanym lub silnym inhibitorem CYP3A4 bądź inhibitorem P-gp, maksymalne zalecane dawki kolchicyny podawane doustną należy zmniejszyć. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek: Stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek należy zmniejszyć dawkę lub wydłużyć odstęp między dawkami. Pacjentów z zaburzeniem czynności nerek należy dokładnie kontrolować pod kątem działań niepożądanych kolchicyny. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby: Stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Dawkowanie
U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby należy zmniejszyć dawkę albo wydłużyć odstęp między dawkami. Pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby należy dokładnie kontrolować pod kątem działań niepożądanych kolchicyny. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody.
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na kolchicynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Kolchicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z dyskrazją krwi. Kolchicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Kolchicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Kolchicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby, którzy przyjmują leki zaliczane do inhibitorów glikoproteiny P (P-gp) lub do silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kolchicyna jest potencjalnie toksyczna, w związku z czym ważne jest, by nie przekraczać dawki ustalonej przez lekarza specjalistę posiadającego odpowiednią wiedzę i doświadczenie. Pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby lub nerek należy dokładnie kontrolować pod kątem działań niepożądanych kolchicyny. Jednoczesne stosowanie z kolchicyną inhibitorów P-gp i (lub) silnych inhibitorów CYP3A4 powoduje zwiększenie ekspozycji na kolchicynę, co może prowadzić do wystąpienia działań toksycznych kolchicyny, ze zgonem włącznie. Jeśli pacjent z prawidłową czynnością nerek i wątroby wymaga leczenia inhibitorem P-gp lub silnym inhibitorem CYP3A4, zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lub czasowe jej odstawić (patrz punkt 4.5). Zatrucie kolchicyną podawaną doustnie w początkowym okresie imituje zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, a następnie przechodzi w fazę niewydolności wielonarządowej (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować szczególną ostrożność, stosując kolchicynę u pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów osłabionych oraz pacjentów z chorobami serca, wątroby, nerek lub układu pokarmowego. Przedawkowanie podawanej doustnie kolchicyny oraz stosowanie jej w dużych dawkach prowadzi do zahamowania czynności szpiku kostnego z agranulocytozą. U pacjentów przyjmujących produkt długotrwale należy okresowo wykonywać morfologię krwi. Pacjenci w podeszłym wieku, nawet z prawidłową czynnością nerek i wątroby, mogą być bardziej podatni na wystąpienie objawów skumulowanego działania toksycznego kolchicyny. Ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku z większym prawdopodobieństwem mogą wystąpić zaburzenia czynności nerek związane z wiekiem, ryzyko miopatii i innych działań toksycznych kolchicyny jest u nich większe. Pacjenci w podeszłym wieku, szczególnie w wieku powyżej 65 lat, z dną moczanową wymagają uważnego kontrolowania.
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Specjalne środki ostrozności
Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Kolchicyna w sposób odwracalny zmniejsza wchłanianie witaminy B12 wskutek — jak się wydaje — zaburzenia czynności błony śluzowej jelita krętego. Kolchicyna może zaburzać wchłanianie tłuszczów, sodu, potasu, azotu, ksylozy i innych cukrów wchłanianych drogą transportu aktywnego. Może to prowadzić do zmniejszenia stężenia cholesterolu i karotenu w surowicy. Kolchicyna może zwiększać wrażliwość organizmu na substancje wpływające hamująco na OUN oraz zwiększać reakcję na sympatykomimetyki. Kolchicyna może powodować fałszywie dodatnie wyniki podczas badania moczu na obecność krwinek czerwonych lub hemoglobiny. Kolchicyna może wchodzić w interakcje z cyklosporyną, prowadząc do zwiększenia ryzyka nefrotoksyczności i zwiększenia stężenia cyklosporyny w osoczu. Kolchicyna może zaburzać oznaczanie 17-hydroksykortykosteroidów metodą Reddy’ego, Jenkinsa i Thorna.
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie z klarytromycyną może prowadzić do wystąpienia działań toksycznych kolchicyny. Kolchicyna jest substratem zarówno CYP3A, jak i glikoproteiny P (P-gp) pełniącej rolę transportera odkomórkowego. Klarytromycyna i inne makrolidy hamują CYP3A i P-gp. W przypadku jednoczesnego podania klarytromycyny i kolchicyny wywierane przez klarytromycynę działanie hamujące P-gp i (lub) CYP3A może skutkować zwiększeniem ekspozycji na kolchicynę. Pacjentów należy kontrolować pod kątem objawów klinicznych działania toksycznego kolchicyny. Jednoczesne stosowanie z erytromycyną również może prowadzić do wystąpienia działań toksycznych kolchicyny. Kolchicyna jest substratem zarówno CYP3A4, jak i białka transportowego P-gp. W obecności inhibitorów CYP3A4 lub P-gp dochodzi do zwiększenia stężenia kolchicyny w krwi.
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Interakcje
Opisywano przypadki wystąpienia działań toksycznych ze zgonem włącznie podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A4 lub P-gp, takimi jak makrolidy (klarytromycyna i erytromycyna), cyklosporyna, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV, antagoniści wapnia (werapamil i diltiazem) (patrz punkt 4.4). Kolchicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, którzy przyjmują leki zaliczane do inhibitorów P-gp (np. cyklosporynę, werapamil lub chinidynę) lub do silnych inhibitorów CYP3A4 (np. rytonawir, atazanawir, indynawir, klarytromycynę, telitromycynę, itrakonazol lub ketokonazol) (patrz punkt 4.3). U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i wątroby, u których konieczne jest leczenie inhibitorem P-gp lub silnym inhibitorem CYP3A4, zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lub jej czasowe odstawienie (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Interakcje
Leki przeciwbakteryjne: Zwiększone ryzyko wystąpienia działań toksycznych kolchicyny w przypadku podawania z klarytromycyną lub erytromycyną, szczególnie u pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności nerek. Rzadko donoszono o przypadkach śmiertelnych (patrz punkt 4.3). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, którzy przyjmują kolchicynę, nie należy stosować makrolidów, gdyż są one inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.3). Inhibitory glikoproteiny P lub silne inhibitory CYP3A4: Kolchicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, którzy przyjmują leki zaliczane do inhibitorów glikoproteiny P (np. cyklosporynę, werapamil lub chinidynę) lub do silnych inhibitorów CYP3A4 (np. rytonawir, atazanawir, indynawir, klarytromycynę, telitromycynę, itrakonazol lub ketokonazol).
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Interakcje
W przypadku przyjmowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (amprenawiru, aprepitantu, diltiazemu, erytromycyny, flukonazolu, fosamprenawiru, soku grejpfrutowego, werapamilu) kolchicynę należy przyjmować w dawkach zazwyczaj stosowanych w leczeniu zaostrzeń dny moczanowej, z tym że leczenia nie należy powtarzać wcześniej niż po upływie co najmniej trzech dób. Stwierdzano większe stężenia kolchicyny, w związku z czym zaleca się zmniejszenie dawki. Stwierdzono, że CYP3A4 uczestniczy głównie w metabolizmie kolchicyny. W przypadku podawania kolchicyny jednocześnie z lekami hamującymi P-gp, z których większość hamuje też CYP3A4, bardzo prawdopodobne jest zwiększenie stężenia kolchicyny. Opisywano przypadki interakcji zakończone zgonem. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4: W przypadku jednoczesnego stosowania z kolchicyną silnych inhibitorów CYP3A4 (atazanawiru, klarytromycyny, indynawiru, itrakonazolu, ketokonazolu, nefazodonu, nelfinawiru, rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny) konieczne jest zmniejszenie dawki kolchicyny, gdyż osiągane przez nią stężenie w osoczu jest w tym przypadku znacznie podwyższone.
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Interakcje
Umiarkowane inhibitory CYP3A4: W przypadku przyjmowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (amprenawiru, aprepitantu, diltiazemu, erytromycyny, fosamprenawiru, soku grejpfrutowego, werapamilu) kolchicynę należy przyjmować w dawkach zazwyczaj stosowanych w leczeniu zaostrzeń dny moczanowej, z tym że leczenia nie należy powtarzać wcześniej niż po upływie co najmniej trzech dób. Stwierdzano większe stężenia kolchicyny, w związku z czym zaleca się zmniejszenie dawki. Dawka pojedyncza kolchicyny wynosząca 0,6 mg stosowana samodzielnie lub w skojarzeniu z: Liczba pacjentów: N = 23 Procentowa zmiana wartości parametrów farmakokinetycznych kolchicyny: Cmax AUC0→t Wytyczne dotyczące zmniejszenia dawki: Silnymi inhibitorami CYP3A4: 4-krotne zmniejszenie dawki. Leczenie ostrego napadu dny moczanowej powtórzyć nie wcześniej niż po upływie 3 dób od zakończenia poprzedniego.
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Interakcje
Klarytromycyną w dawce 250 mg dwa razy na dobę przez 7 dni: N = 23, 297, 339 Ketokonazolem w dawce 200 mg dwa razy na dobę przez 5 dni: N = 24, 190, 287 Rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę przez 5 dni: N = 18, 267, 345 Umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4: 2-krotne zmniejszenie dawki. Leczenie ostrego napadu dny moczanowej powtórzyć nie wcześniej niż po upływie 3 dób od zakończenia poprzedniego. Werapamilem ER w dawce 240 mg raz na dobę przez 5 dni: N = 24, 130, 188 Diltiazemem ER w dawce 240 mg raz na dobę przez 7 dni: N = 20, 129, 177 Sokiem grejpfrutowym w ilości 240 ml dwa razy na dobę przez 4 dni: N = 21, 93, 95 Silnymi inhibitorami P-gp: 4-krotne zmniejszenie dawki. Leczenie ostrego napadu dny moczanowej powtórzyć nie wcześniej niż po upływie 3 dób od zakończenia poprzedniego. Cyklosporyną w dawce 100 mg jednorazowo: N = 23, 324, 317
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że podawanie kolchicyny może mieć negatywny wpływ na spermatogenezy (patrz punkt 5.3). Rzadko występujące przypadki odwracalnego oligospermia i azoospermia u samców są znane w literaturze. Jeśli kolchicyna jest stosowana w leczeniu FMF, ponieważ progresja FMF bez leczenia może również prowadzić do niepłodności, należy rozważyć stosowanie kolchicyny w odniesieniu do potencjalnych zagrożeń i leczenie można rozważyć, jeśli istnieje potrzeba kliniczna. Jeśli kolchicyna jest stosowana w leczeniu ostrej dny moczanowej lub w profilaktyce dny moczanowej podczas rozpoczynania leczenia lekami urykozurycznymi, pacjenci płci męskiej nie powinni mieć dzieci w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po zaprzestaniu stosowania kolchicyny. Jeśli ciąża nadal występuje w tym okresie, poradnictwo genetyczne jest wymagane.
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli kolchicyna jest stosowana w leczeniu FMF, umiarkowana ilość danych o kobietach w ciąży z FMF nie wykazuje wad rozwojowych ani toksyczności płodu lub noworodka z powodu stosowania kolchicyny. Ponieważ progresja FMF bez leczenia może mieć również negatywny wpływ na ciążę, stosowanie kolchicyny w czasie ciąży powinno być ważone z potencjalnym ryzykiem i może być brane pod uwagę, jeśli istnieje potrzeba kliniczna. Jeśli kolchicyna jest stosowana w leczeniu ostrej dny moczanowej lub w profilaktyce dny moczanowej podczas rozpoczynania leczenia lekami urykozurycznymi, istnieje ograniczona ilość danych dotyczących stosowania kolchicyny u kobiet w ciąży z dną moczanową. Jako środek ostrożności należy unikać stosowania kolchicyny w tej grupie pacjentów oraz w przypadku kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji.
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas i przez co najmniej 3 miesiące po zaprzestaniu stosowania kolchicyny. Jeśli jednak ciąża występuje w tym okresie, wymagane jest poradnictwo genetyczne. Karmienie piersi? Kolchicyna lub metabolity są wykrywane u noworodków lub niemowląt karmionych piersią, leczonych kobiet. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu kolchicyny na noworodki lub niemowlęta. Kolchicyny nie należy stosować u kobiet karmiących piersią z dną. U kobiet karmiących piersią z FMF należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub powstrzymaniu się od karmienia piersią, lub zaprzestaniu leczenia kolchicyną po rozważeniu korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety.
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kolchicyna nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących kolchicynę były: nudności, wymioty, biegunka, skurcze żołądka i ból brzucha. Rzadko występujące działania niepożądane to: nadpłytkowość, krwawienie z nosa, niewydolność wielonarządowa i zaburzenia dotyczące szpiku kostnego (niedokrwistość hemolityczna lub aplastyczna, pancytopenia, neutropenia, małopłytkowość), pokrzywka, wysypka plamisto-grudkowa, plamica, rumień, obrzęk, azoospermia i oligospermia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Kategorie częstości występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Kategoria częstości występowania Działanie niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego niezbyt często: leukopenia rzadko: nadpłytkowość, krwawienie z nosa rzadko: zaburzenia dotyczące szpiku kostnego (niedokrwistość hemolityczna lub aplastyczna, pancytopenia, neutropenia, małopłytkowość) Zaburzenia układu nerwowego bardzo rzadko: neuropatia czuciowo-ruchowa Zaburzenia żołądka i jelit często: nudności, wymioty, biegunka, skurcze żołądka, ból brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych częstość nieznana: zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, hepatotoksyczność Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej niezbyt często: łysienie rzadko: pokrzywka, wysypka plamisto-grudkowa, plamica, rumień, obrzęk Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej niezbyt często: miopatia, miotonia, osłabienie siły mięśniowej, bóle mięśniowe, rabdomioliza Zaburzenia układu rozrodczego i piersi rzadko: azoospermia, oligospermia Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departament Monitorowania Niepożądanych, Działań Produktów Leczniczych Urzędu, Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów, Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks:+48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Kolchicyna ma wąski indeks terapeutyczny, a w przypadku przedawkowania jest skrajnie toksyczna. Szczególnie narażeni na ryzyko wystąpienia działań toksycznych są pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, przewodu pokarmowego lub serca oraz pacjenci w bardzo podeszłym wieku. Przedawkowanie kolchicyny jest złożonym problemem medycznym, w związku z czym należy w przypadku jego wystąpienia niezwłocznie uzyskać specjalistyczną poradę. Pierwsze objawy działania toksycznego pojawiają się zwykle po okresie utajenia trwającym do 6 godzin, przy czym niektóre objawy mogą pojawić się dopiero po tygodniu, a nawet później. Każdego pacjenta po przedawkowaniu kolchicyny, nawet przy braku wczesnych objawów działania toksycznego, należy skierować w trybie pilnym do lekarza w celu przeprowadzenia oceny stanu zdrowia.
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Przedawkowanie
Objawy Objawy ostrego przedawkowania mogą pojawiać się z opóźnieniem (wynoszącym średnio 3 godziny) i są to: nudności wymioty ból brzucha krwotoczne zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit hipowolemia zaburzenia elektrolitowe leukocytoza spadek ciśnienia tętniczego w ciężkich przypadkach Po upływie 24 do 72 godzin od podania produktu rozwija się druga faza z zagrażającymi życiu powikłaniami: niewydolnością wielonarządową, ostrą niewydolnością nerek, dezorientacją, śpiączką, narastającą neuropatią obwodową ruchową i czuciową, depresją mięśnia sercowego, pancytopenią, zaburzeniami rytmu serca, niewydolnością oddechową, koagulopatią ze zużycia czynników krzepliwości. Do zgonu dochodzi zwykle wskutek depresji oddechowej i zapaści krążeniowej. Jeśli pacjent przeżyje, w okresie zdrowienia, mniej więcej po upływie tygodnia od rozpoczęcia przyjmowania produktu, może pojawić się leukocytoza z odbicia i odwracalne łysienie.
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Przedawkowanie
Leczenie Nie jest znana żadna odtrutka. Eliminacja toksyn przez płukanie żołądka wykonane w ciągu godziny od ostrego zatrucia. Jeśli od przyjęcia kolchicyny nie upłynęła więcej niż godzina, należy rozważyć podanie węgla aktywnego u dorosłych, którzy przyjęli dawkę większą niż 0,1 mg/kg masy oraz u dzieci bez względu na przyjętą dawkę. Hemodializa jest nieskuteczna (z powodu wysokiej pozornej objętości dystrybucji). Ścisłe monitorowanie stanu klinicznego i parametrów biologicznych w warunkach szpitalnych. Leczenie objawowe i wspomagające czynności życiowe: kontrola czynności oddechowej, podtrzymywanie na odpowiednim poziomie ciśnienia tętniczego i krążenia, wyrównanie zaburzeń wodno-elektrolitowych.
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw dnie moczanowej, leki niewpływające na metabolizm kwasu moczowego; kod ATC: M04AC01 Mechanizm działania Dokładny mechanizm działania kolchicyny w dnie moczanowej nie został do końca poznany. Bierze udział w hamowaniu migracji leukocytów, w zmniejszaniu wytwarzania kwasu mlekowego przez leukocyty, wskutek czego zmniejsza się odkładanie kwasu moczowego. Wpływa także na wytwarzanie kinin i osłabianie fagocytozy przy ustępowaniu odpowiedzi zapalnej. Mechanizm korzystnego działania kolchicyny u pacjentów z rodzinną gorączką śródziemnomorską nie został do końca wyjaśniony, choć ze zgromadzonych dotychczas danych badawczych wynika, że kolchicyna może zaburzać tworzenie kompleksu białek tworzących inflamasom w neutrofilach i monocytach, który pośredniczy w aktywowaniu interleukiny-1β.
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Skutki działania farmakodynamicznego Kolchicyna wydaje się wywierać swoje działanie poprzez osłabianie reakcji zapalnej na złogi kryształów oraz osłabianie fagocytozy. Kolchicyna zmniejsza wytwarzanie kwasu mlekowego przez leukocyty bezpośrednio oraz wskutek osłabiania fagocytozy, przerywając tym samym cykl odkładania się kryształów moczanowych i reakcji zapalnej podtrzymującej ostry napad choroby. W warunkach in vitro kolchicyna hamuje też utlenianie glukozy w leukocytach fagocytujących i niefagocytujących. Kolchicyna nie ma działania przeciwbólowego, choć łagodzi ból towarzyszący ostrym napadom choroby. Nie wykazuje też działania urykozurycznego, w związku z czym nie zapobiega progresji dny moczanowej do przewlekłego dnawego zapalenia stawów. Działa natomiast profilaktycznie, supresyjnie, co pomaga zmniejszyć częstość występowania ostrych napadów choroby i łagodzić sporadycznie występujące u pacjenta resztkowe dolegliwości bólowe i łagodny dyskomfort.
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Kolchicyna może powodować przemijającą leukopenię, po której następuje leukocytoza.
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dzieci i młodzież: Brak dostępnych danych farmakokinetycznych u dzieci. Wchłanianie Szybko wchłania się po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po 2 godzinach. Dystrybucja Kolchicyna nie wydaje się podlegać swoistej dystrybucji do konkretnych tkanek z wyłączeniem wątroby, leukocytów, śledziony i nerek; podlega krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Metabolizm Ulega deacetylacji w wątrobie. Kolchicyna jest demetylowana do dwóch głównych metabolitów 2-O-demetylokolchicyny (2-DMC) i 3-O-demetylokolchicyny (3-DMC) oraz jednego pomniejszego — 10-O-demetylokolchicyny (zwanej też kolchiceiną). W badaniach in vitro z użyciem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że w metabolizmie kolchicyny do 2-DMC i 3-DMC uczestniczy CYP3A4. Stężenia tych metabolitów w osoczu są znikome (stanowią mniej niż 5% stężenia związku macierzystego).
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Oznaczanie ilościowe metabolitów kolchicyny (2-demetylokolchicyny, 3-demetylokolchicyny i 10-demetylokolchicyny) po jej podaniu wykazało, że szlak ten w bardzo małym stopniu przyczynia się do degradacji i usuwania kolchicyny z organizmu. Stężenia metabolitów kolchicyny w osoczu wskazują na znaczenie profilu wydalania kolchicyny z organizmu. W kilku poprzednio przeprowadzonych badaniach farmakokinetycznych z użyciem różnych schematów dawkowania kolchicyny, zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym, oznaczano stężenia kolchicyny i jej metabolitów w osoczu w celu oceny dominujących szlaków wychwytu i metabolizmu tej substancji czynnej. Eliminacja Kolchicyna jest wydalana głównie z kałem, a pozostałe 10–20% — z moczem. Procentowy udział nerkowej drogi eliminacji wzrasta u pacjentów z chorobami wątroby.
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Okres półtrwania w osoczu wynosi około godziny, natomiast w leukocytach — 60 godzin, i wydłuża się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a skraca u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek i wątroby są ważnym czynnikiem, jaki należy brać pod uwagę podczas stosowania kolchicyny u pacjentów w podeszłym wieku, gdyż jej zmniejszony klirens może prowadzić do kumulowania się, zwiększając ryzyko zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego lub nasilając działania niepożądane. Eliminacja kolchicyny odbywa się głównie szlakiem wątrobowym poprzez wydzielanie do żółci i metabolizm z udziałem CYP3A4 katalizującym przemianę kolchicyny w 2-DMC i 3-DMC, podczas gdy około 10% do 20% leku wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem. Interakcje farmakokinetyczne Kolchicyna i leki o działaniu nefrotoksycznym: zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Kolchicyna i makrolidy: ryzyko zagrażającej życiu pancytopenii.
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Kolchicyna i cyklosporyny: nasilanie nerwowo-mięśniowych działań niepożądanych. Kolchicyna i leki hipolipemizujące (statyny i fibraty): powodują miopatię. Interakcje z pokarmem Dane z badań dotyczące potencjalnych interakcji między sokiem grejpfrutowym, a doustnym inhibitorem polimeryzacji mikrotubul kolchicyną, która jest też substratem P-gp i CYP3A4, wskazują, że sok grejpfrutowy może zwiększać biodostępność kolchicyny po podaniu doustnym. Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież: Brak dostępnych danych farmakokinetycznych u dzieci. Wpływ wieku, rasy i płci Nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych różnic w zakresie parametrów farmakokinetycznych kolchicyny (tzn. Cmax, AUC, t1/2 i CL/F) między zdrowymi osobami w podeszłym wieku i zdrowymi osobami w młodszym wieku, uwzględniając tu również osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Nie stwierdzono żadnych statystycznie znamiennych różnic w zakresie parametrów farmakokinetycznych w zależności od rasy i płci.
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczny wpływ na reprodukcję U zwierząt kolchicyna w dawkach klinicznie istotnych wykazuje działanie teratogenne. Nie można wykluczyć ryzyka działania teratogennego u ludzi. W badaniach na królikach kolchicyna w dawkach klinicznie istotnych hamowała spermatogenezę i powodowała zanik jąder. Kiedy ciężarnym samicom szczura wstrzykiwano kolchicynę w dawce 0,4 mg/kg w 18., 19. i 20. dniu ciąży, u urodzonego potomstwa stwierdzano zmniejszenie wielkości mózgowia, zmniejszenie liczby komórek w korze nowej, a także zmniejszenie szerokości ciała modzelowatego. Wymienione zmiany anatomiczne korelowały ze zmianami w zachowaniu. Genotoksyczność W teście odwróconej mutacji w komórkach bakteryjnych nie stwierdzono działania mutagennego kolchicyny. Dodatnie wyniki uzyskano natomiast w teście aberracji chromosomowych w hodowli komórek jajnika chomika chińskiego, a także w teście z użyciem komórek chłoniaka mysiego oraz w teście mikrojądrowym in vivo u myszy.
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki te mają związek z wpływem kolchicyny na wrzeciono mitotyczne. Rakotwórczość Nie badano rakotwórczości kolchicyny. Ze względu na posiadaną przez kolchicynę zdolność do powodowania aneuploidii w komórkach potomnych (czyli powstawania komórek o różnej liczbie chromosomów) może ona teoretycznie zwiększać ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych.
CHPL leku Colchicine RPH, tabletki, 500 mcg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka polipropylenowa (PP) w kolorze białym z zamknięciem z HDPE zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci i dającym możliwość zidentyfikowania próby naruszenia jego integralności w tekturowym pudełku. Opakowania po 20, 28, 30, 50, 60, 100 i 120 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Klirens kreatyniny	Dawka dobowa
> 20 mL/minutę	dawkowanie standardowe
10 do 20 mL/minutę	100 to 200 mg na dobę
< 10 mL/minutę	100 mg na dobę lub podawanie w dłuższych odstępach czasu

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Bardzo rzadko	Czyraczność
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo rzadko	Agranulocytoza1Niedokrwistość aplastyczna1 Małopłytkowość1
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość2
Bardzo rzadko	Limfadenopatia

		angioimmunoblastyczna3 Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo rzadko	Cukrzyca Hiperlipidemia
Zaburzenia psychiczne	Bardzo rzadko	Depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo rzadko	Śpiączka Porażenie AtaksjaNeuropatia obwodowa ParestezjeSenność Ból głowyZaburzenia smaku
Zaburzenia oka	Bardzo rzadko	ZaćmaZaburzenia widzenia Zmiany w obszarze plamkiżółtej
Zaburzenia ucha i błędnika	Bardzo rzadko	Zawroty głowy
Zaburzenia serca	Bardzo rzadko	Dławica piersiowa Bradykardia
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo rzadko	Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit	Niezbyt często	Wymioty4 Nudności4
Bardzo rzadko	Krwawe wymioty Biegunka tłuszczowaZapalenie błony śluzowej jamy ustnejZmiana częstości wypróżnień
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby5
Rzadko	Zapalenie wątroby (w tym martwica wątrobyi ziarniniakowe zapaleniewątroby)5
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka
Rzadko	Zespół Stevensa Johnsona/ toksyczne martwiczeoddzielanie się naskórka6
Bardzo rzadko	Obrzęk naczynioruchowy7 Wysypka polekowaŁysienieZmiana koloru włosów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo rzadko	Krwiomocz Azotemia
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Bardzo rzadko	Niepłodność mężczyzn Zaburzenia wzwoduGinekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo rzadko	ObrzękiZłe samopoczucie OsłabienieGorączka8
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego wekrwi9

Zaburzenia krwi i układuchłonnego	RzadkoPancytopenia, trombocytopenia, agranulocytoza*, niedokrwistość#
Zaburzenia układuimmunologicznego	RzadkoReakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość na produkt
Zaburzenia endokrynologiczne	Niezbyt częstoZwiększone stężenie TSH, niedoczynność tarczycy#
Zaburzenia oka	Niezbyt często Niewyraźne widzenie RzadkoNiedrożność tętnicy siatkówki#
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często***Zaostrzenie dny moczanowej Niezbyt częstoCukrzyca, hiperlipidemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie masy ciałaRzadkoZmniejszenie masy ciała, nasilony apetyt, jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt częstoZmniejszone libido, bezsenność RzadkoNerwowość, nastrój depresyjny#, zaburzenia snu#
Zaburzenia układu nerwowego	CzęstoBól głowy, zawroty głowy# Niezbyt częstoParestezje, niedowład połowiczy, senność, letarg#, zaburzenia smaku, niedoczulica, osłabienie węchuRzadkoUtrata smaku#, uczucie pieczenia#
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często Szumy uszne, RzadkoZawroty głowy pochodzenia błędnikowego#
Zaburzenia serca	Niezbyt częstoMigotanie przedsionków, kołatanie serca, nieprawidłowy zapis EKG, arytmia#Rzadko

	Nagły zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych*
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt częstoNadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie, uderzenia gorąca RzadkoZapaść krążeniowa#
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często Duszność Niezbyt częstoZapalenie oskrzeli, infekcja górnych dróg oddechowych, infekcja dolnych dróg oddechowych#, kaszel, wodnista wydzielina z nosa# RzadkoZapalenie płuc#
Zaburzenia żołądka i jelit	CzęstoBiegunka**, nudności Niezbyt często:Ból brzucha, ból w górnej części brzucha#, wzdęcia, refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, zaparcie, częste wypróżnianie, wzdęcia z oddawaniem gazów, dyskomfort żołądkowo-jelitowy, owrzodzenie jamy ustnej, obrzęk warg#, zapalenie trzustkiRzadkoPerforacja układu pokarmowego#, zapalenie jamy ustnej#
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	CzęstoZaburzenia czynności wątroby** Niezbyt częstoKamica żółciowa RzadkoZapalenie wątroby, żółtaczka, uszkodzenie wątroby*, zapalenie pęcherzyka żółciowego#
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	CzęstoWysypka (w tym różne rodzaje wysypki występujące z mniejszą częstością, patrz poniżej), świądNiezbyt częstoZapalenie skóry, pokrzywka, zmiana zabarwienia skóry, uszkodzenie skóry, wybroczyny, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka grudkowa, nadmierne pocenie się, łysienie, wyprysk, rumień#, poty nocne#, łuszczyca#, swędząca wysypka #RzadkoToksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa- Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, reakcje na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, uogólniona wysypka (ciężka)*, wysypka złuszczająca, wysypka grudkowa, wysypkapęcherzykowa, wysypka krostkowa, wysypka rumieniowata, wysypka odropodobna
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	CzęstoBól stawów, ból mięśni, ból kończyn# Niezbyt częstoZapalenie stawów, bóle mięśniowo-stawowe, osłabienie mięśni, kurcze mięśni, nadmierne napięcie mięśni, zapalenie kaletki, obrzęk stawów#, ból pleców, sztywność mięśniowo-stawowa#, sztywność stawów#RzadkoRabdomioliza*, zespół stożka rotatorów#, zespół bólu wielomięśniowego#
Zaburzenia nerek i drógmoczowych	Niezbyt częstoNiewydolność nerek, kamica nerkowa, krwiomocz, częstomocz,

	białkomocz, parcie na mocz, zakażenie dróg moczowych# RzadkoCewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek*
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi	Niezbyt częstoZaburzenia erekcji
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	CzęstoObrzęk, zmęczenie Niezbyt częstoBól w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, ból#, złe samopoczucie#RzadkoPragnienie, uczucie gorąca#
Badania diagnostyczne	Niezbyt częstoZwiększenie stężenia amylazy we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zmniejszenie stężenia hematokrytu, zwiększenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia potasu we krwi, zwiększenie INR# RzadkoZwiększenie stężenia glukozy we krwi, przedłużony czas kaolinowo-kefalinowy, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek,zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi*
Urazy, zatrucia i powikłania pozabiegach	Niezbyt częstoUrazy#

Badanie	ADENURIC80 mg /dobę	ADENURIC 120 mg/dobę	Allopurynol300/100 mg /dobę1
APEX	48% *	65% *, # (n=269)	22%
(28 tygodni)	(n=262)	(n=268)
FACT	53%*	62%*	21%
(52 tygodnie)	(n=255)	(n=250)	(n=251)
Wyniki	51%*	63%*, #	22%
sumaryczne	(n=517)	(n=519)	(n=519)
1 Wyniki od pacjentów otrzymujących 100 mg/dobę (n=10: pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 i 2,0 mg/dl) lub 300 mg/dobę (n=509) zostały zsumowane do analiz.* p<0,001 w porównaniu z allopurynolem, # p<0,001 w porównaniu z dawką 80 mg

Zaburzenia krwi i układu chłonnego	RzadkoPancytopenia, trombocytopenia, agranulocytoza*, niedokrwistość#
Zaburzenia układu	Rzadko

immunologicznego	Reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość na produkt
Zaburzeniaendokrynologiczne	Niezbyt częstoZwiększone stężenie TSH, niedoczynność tarczycy#
Zaburzenia oka	Niezbyt często Niewyraźne widzenie RzadkoNiedrożność tętnicy siatkówki#
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często***Zaostrzenie dny moczanowej Niezbyt częstoCukrzyca, hiperlipidemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie masy ciała RzadkoZmniejszenie masy ciała, nasilony apetyt, jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt częstoZmniejszone libido, bezsenność RzadkoNerwowość, nastrój depresyjny#, zaburzenia snu#
Zaburzenia układu nerwowego	CzęstoBól głowy, zawroty głowy# Niezbyt częstoParestezje, niedowład połowiczy, senność, letarg#, zaburzenia smaku, niedoczulica, osłabienie węchuRzadkoUtrata smaku#, uczucie pieczenia#
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często Szumy uszne, RzadkoZawroty głowy pochodzenia błędnikowego#
Zaburzenia serca	Niezbyt częstoMigotanie przedsionków, kołatanie serca, nieprawidłowy zapis EKG, blok lewej odnogi pęczka Hisa (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”), częstoskurcz zatokowy (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”), arytmia# RzadkoNagły zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych*
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt częstoNadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie, uderzenia gorąca, krwawienie (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”)RzadkoZapaść krążeniowa#
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często Duszność Niezbyt częstoZapalenie oskrzeli, infekcja górnych dróg oddechowych, infekcja dolnych dróg oddechowych#, kaszel, wodnista wydzielina z nosa# RzadkoZapalenie płuc#
Zaburzenia żołądka i jelit	CzęstoBiegunka**, nudności Niezbyt często:Ból brzucha, ból w górnej części brzucha#, wzdęcia, refluks żołądkowo- przełykowy, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, zaparcie, częste wypróżnianie, wzdęcia z oddawaniem gazów, dyskomfort żołądkowo-jelitowy, owrzodzenie jamy ustnej, obrzęk warg#, zapalenie trzustkiRzadkoPerforacja układu pokarmowego#
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych	CzęstoZaburzenia czynności wątroby**

	Niezbyt często Kamica żółciowa RzadkoZapalenie wątroby, żółtaczka, uszkodzenie wątroby*, zapalenie pęcherzyka żółciowego#
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	CzęstoWysypka (w tym różne rodzaje wysypki występujące z mniejszą częstością, patrz poniżej), świądNiezbyt częstoZapalenie skóry, pokrzywka, zmiana zabarwienia skóry, uszkodzenie skóry, wybroczyny, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo- plamkowa, wysypka grudkowa, nadmierne pocenie się, łysienie, wyprysk, rumień#, poty nocne#, łuszczyca#, swędząca wysypka # RzadkoToksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa- Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, reakcje na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, uogólniona wysypka (ciężka)*, wysypka złuszczająca, wysypka grudkowa, wysypka pęcherzykowa,wysypka krostkowa, wysypka rumieniowata, wysypka odropodobna
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	CzęstoBól stawów, ból mięśni, ból kończyn# Niezbyt częstoZapalenie stawów, bóle mięśni, bóle mięśniowo-stawowe, osłabienie mięśni, kurcze mięśni, nadmierne napięcie mięśni, zapalenie kaletki, obrzęk stawów#, ból pleców, sztywność mięśniowo-stawowa#, sztywność stawów#RzadkoRabdomioliza*, zespół stożka rotatorów#, zespół bólu wielomięśniowego#
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt częstoNiewydolność nerek, kamica nerkowa, krwiomocz, częstomocz, białkomocz, parcie na mocz, zakażenie dróg moczowych# RzadkoCewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek
Zaburzenia układurozrodczego i piersi	Niezbyt częstoZaburzenia erekcji
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	CzęstoObrzęk, zmęczenie Niezbyt częstoBól w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, ból, złe samopoczucie#RzadkoPragnienie, uczucie gorąca#
Badania diagnostyczne	Niezbyt częstoZwiększenie stężenia amylazy we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zmniejszenie stężenia hematokrytu, zwiększenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia potasu we krwi, zwiększenie INR#RzadkoZwiększenie stężenia glukozy we krwi, przedłużony czas kaolinowo- kefalinowy, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zwiększenieaktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi*

Allopurinol – stosowanie u dzieci

Spis treści

Dlaczego bezpieczeństwo leków u dzieci jest tak ważne?

Allopurynol – czy można stosować u dzieci?

Dawkowanie allopurynolu u dzieci

Bezpieczeństwo stosowania allopurynolu u dzieci – na co zwrócić uwagę?

Podsumowanie: Allopurynol – ostrożność przede wszystkim u dzieci

Tabela: Możliwość stosowania allopurynolu u dzieci w różnych grupach wiekowych

Pytania i odpowiedzi

Czy allopurynol można stosować u dzieci?

Jakie są przeciwwskazania do stosowania allopurynolu u dzieci?

Czy allopurynol może powodować poważne działania niepożądane u dzieci?

Czy dzieci z nietolerancją laktozy mogą przyjmować allopurynol?

Czym jest zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)?

Allopurynol a nietolerancja laktozy u dzieci

Ryzyko działań niepożądanych u dzieci

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgInterakcje

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgInterakcje

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgInterakcje

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgInterakcje

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgInterakcje

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mgDawkowanie

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mgDawkowanie

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mgDawkowanie

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mgDawkowanie

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mgDawkowanie

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mgInterakcje

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mgInterakcje

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mgInterakcje

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mgInterakcje

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mgInterakcje

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Allupol, tabletki, 100 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Dawkowanie

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Dawkowanie

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Dawkowanie

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Dawkowanie

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Dawkowanie

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Interakcje

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Interakcje

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Interakcje

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Interakcje

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Interakcje

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Allupol, tabletki, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne