Rola komórek nabłonkowych w patogenezie zespołu Sjögrena

Współczesne badania nad patogenezą zespołu Sjögrena coraz bardziej podkreślają kluczową rolę komórek nabłonkowych gruczołów ślinowych (SGEC – salivary gland epithelial cells)¹. Komórki nabłonkowe są obecnie uważane za głównych graczy w patogenezie zespołu Sjögrena, do tego stopnia, że termin autoimmunologiczne „nabłonkowe zapalenie” jest coraz częściej używany do opisania tego stanu². Odgrywają one podwójną rolę w patogenezie, ponieważ reprezentują cel procesu autoimmunologicznego, ale także wyzwalacze aktywacji immunologicznej³.

Pierwotne zaburzenia funkcji komórek nabłonkowych

Rosnące dowody sugerują, że wzajemne oddziaływanie między czynnikami immunologicznymi a komórkami nabłonkowymi gruczołów ślinowych może nie być początkowym wyzwalaczem ani jedynym mechanizmem odpowiedzialnym za suchość ust w zespole Sjögrena, podważając konwencjonalne postrzeganie¹. Badania wykazały brak znaczącej różnicy w punktacji ognisk zapalnych między pacjentami z zespołem Sjögrena bez suchości a tymi doświadczającymi skrajnej suchości⁴.

Rozczarowująca skuteczność interwencji immunologicznych może być przypisana gromadzącym się dowodom sugerującym, że progresja choroby i naciek limfocytowy niekoniecznie są równoległe do dysfunkcji sekrecyjnej⁴. Te odkrycia podkreślają znaczenie ponownego przemyślenia patogenezy zespołu Sjögrena i opracowania interwencji celujących w komórki nabłonkowe gruczołów ślinowych we wczesnych stadiach choroby¹.

Zaburzenia strukturalne i utrata polarności komórkowej

Gruczoł ślinowy posiada delikatną strukturę, która często napotyka zaburzenia, a nawet zniszczenie u pacjentów z zespołem Sjögrena⁵. Dowody pokazują, że komórki nabłonkowe gruczołów ślinowych przechodzą znaczne zmiany strukturalne w swojej strukturze wierzchołkowej, bocznej i podstawnej oraz w macierzy zewnątrzkomórkowej, powodując utratę funkcji bariery i polarności komórkowej, co w konsekwencji prowadzi do dysfunkcji⁵.

Histologicznie, naciek limfocytyczny i proliferacja komórkowa wewnątrzprzewodowa w gruczole przyusznym powodują zwężenie światła i w niektórych przypadkach tworzenie zwartych struktur komórkowych zwanych wyspami mioepitelialnymi; może to skutkować atrofią gruczołu⁶. Suchość i atrofia błony śluzowej lub podśluzowej przewodu pokarmowego oraz rozproszona infiltracja przez plasmocyty i limfocyty mogą powodować objawy⁶.

Dysfunkcja sekrecyjna komórek nabłonkowych

Nieodpowiednie ślinienie jest sprawcą suchości ust w zespole Sjögrena⁵. Przez dziesięciolecia prowadzono intensywne badania w celu zbadania zarówno wydzielania płynów, jak i białek. Odchylenia mogą mieć miejsce w aktywacji receptora muskarynowego, sygnalizacji Ca2+ i kanałach wierzchołkowych⁵. Nieprawidłowe wydzielanie białek, szczególnie egzocytoza mucyny, może dostarczyć pewnego uzasadnienia dla występowania zespołu Sjögrena⁷.

Można to przypisać zarówno zmniejszonej jakości mucyn, jak i aberracjom w szlaku transportu⁷. Komórki przewodów ślinowych również produkują cytokiny, ostatecznie uszkadzając przewody sekrecyjne⁶. Atrofia nabłonka wydzielniczego gruczołów łzowych powoduje wysuszenie rogówki i spojówki (suchość rogówkowo-spojówkowa)⁶.

Aktywacja immunologiczna przez komórki nabłonkowe

Komórki nabłonkowe w zmianach zespołu Sjögrena są aktywnymi uczestnikami indukcji i utrwalania procesu zapalnego⁸. Czynniki środowiskowe i hormonalne, w połączeniu z odpowiednim podłożem genetycznym, wywołują dysregulację komórek nabłonkowych i umożliwiają nieprawidłowe naprowadzanie i aktywację komórek dendrytycznych, limfocytów T i B⁸.

Po migracji limfocytów do gruczołów w odpowiedzi na chemokiny i specyficzne cząsteczki adhezyjne, limfocyty T wchodzą w interakcję z komórkami nabłonkowymi⁸. Komórki nabłonkowe są dodatkowo aktywowane przez cytokiny prozapalne (IL-1, IFN-γ i TNF), które są produkowane przez sąsiadujące limfocyty T⁸. Komórki nabłonkowe są głównymi graczami w patogenezie zespołu Sjögrena, nie tylko jako cele choroby, ale także jako czynniki napędowe procesu chorobowego, które promują nadaktywację układu immunologicznego⁹.

Wpływ infekcji wirusowych na komórki nabłonkowe

Infekcje wirusowe i ich możliwy udział w rozwoju zespołu Sjögrena są badane od lat⁴. Obecnie istnieją dowody sugerujące, że infekcje wirusem Epsteina-Barr (EBV) i ludzkim wirusem białaczki limfocytów T typu 1 (HTLV-1) są związane z komórkami nabłonkowymi gruczołów ślinowych w zespole Sjögrena⁴. Chociaż przekonujące dowody dotyczące wirusów jako wyzwalaczy środowiskowych zespołu Sjögrena nadal są niewystarczające, ich interakcje z komórkami nabłonkowymi gruczołów ślinowych wydają się częściowo pośredniczyć w pojawieniu się fenotypu zespołu Sjögrena⁴.

Czynniki środowiskowe, takie jak wirusowa infekcja gruczołów, mogą pobudzać komórki nabłonkowe do aktywacji wrodzonego układu immunologicznego niezależnego od HLA poprzez receptory Toll-podobne¹⁰. Badania z wykorzystaniem łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR) wykazały wykrycie sekwencji genomowych wirusa Epsteina-Barr w jednokomórkowych komórkach krwi obwodowej, gruczołach łzowych i łzach pacjentów z pierwotnym zespołem Sjögrena¹¹.

Zaburzenia epigenetyczne w komórkach nabłonkowych

W komórkach nabłonkowych gruczołów ślinowych pacjentów z zespołem Sjögrena obserwuje się ogólne zmniejszenie poziomu metylacji DNA, w przeciwieństwie do niezmiennych poziomów w limfocytach T i B⁵. W konsekwencji dysfunkcja komórek nabłonkowych gruczołów ślinowych może częściowo wynikać ze zmienionego poziomu metylacji DNA⁵. Powszechnie przyjmuje się, że czynniki epigenetyczne odgrywają ważną rolę w zaburzeniach autoimmunologicznych².

Zespół Sjögrena charakteryzuje się poważną dysfunkcją gruczołów wydzielania zewnętrznego oraz dysfunkcją związaną ze zmianami w sygnalizacji wapniowej¹². Badania wykazały, że zwiększona ekspresja miR-1248 była związana z aktywacją interferonów poprzez wiązanie z argonautą (AGO)-2 i genem indukowalnym kwasem retinowym I (RIG-I) u pacjentów z zespołem Sjögrena w porównaniu z pacjentami normalnymi¹².

Regeneracyjne procesy i odpowiedź na uszkodzenie

Wyniki wskazują, że wczesny rozwój zespołu Sjögrena towarzyszy procesom regeneracyjnym błony podstawnej w komórkach nabłonkowych gruczołów ślinowych⁷. Biorąc pod uwagę ograniczoną skuteczność obecnych terapii immunologicznych, uważamy te odkrycia za znaczące dla ponownego przeanalizowania patogenezy zespołu Sjögrena i opracowania interwencji celujących w komórki nabłonkowe gruczołów ślinowych we wczesnych stadiach choroby⁷.

Histopatologiczną cechą charakterystyczną zespołu Sjögrena jest naciek limfocytowy gruczołów wydzielania zewnętrznego, który prowadzi do degeneracji gruczołów pęcherzykowych, martwicy, atrofii i zmniejszenia funkcji łzowo-ślinowej¹³. Obecna jest również neurodegeneracja gruczołowa, co może wyjaśniać, dlaczego pacjenci doświadczają zespołu suchości, gdy ponad 50 procent nabłonkowych komórek gruczołowych pozostaje nienaruszona¹³.