Czynniki genetyczne i strukturalne w patogenezie zapalenia uchyłków

Czynniki genetyczne i strukturalne zmiany jelita grubego stanowią fundamentalne elementy patogenezy zapalenia uchyłków jelit. Współczesne badania wykazują, że predyspozycje genetyczne oraz zmiany w architekturze ściany jelitowej odgrywają kluczową rolę w rozwoju tej choroby, często działając w synergii z czynnikami środowiskowymi¹².

Genetyczne podstawy choroby uchyłkowej

Podatność genetyczna jest ważnym składnikiem rozwoju choroby uchyłkowej, co potwierdzają badania na bliźniętach. Bliźnięta jednojajowe mają dwukrotnie większe prawdopodobieństwo rozwoju uchyłkowości niż bliźnięta dwujajowe³. Ta obserwacja kliniczna stanowi silny dowód na istnienie dziedzicznej predyspozycji do choroby.

W ostatnich latach dane epidemiologiczne wskazują na dodatkowy wkład czynników genetycznych w rozwój choroby uchyłkowej, podczas gdy wcześniej patogeneza była głównie przypisywana czynnikom ryzyka środowiskowego, takim jak dieta⁴. Badania genetyczne w połączeniu z analizą histopatologiczną i ekspresją genów sugerują, że zapalenie uchyłków wiąże się z deregulacją układu immunologicznego⁵.

Historia rodzinna choroby uchyłkowej jest związana z wyższym ryzykiem nawrotu u pacjentów z incydentowym przypadkiem zapalenia uchyłków⁶. Chociaż te obserwacje kliniczne były ważne w ustaleniu dziedzicznej predyspozycji do choroby, lokalizacja specyficznego genu jest nadal w toku⁶.

Specyficzne geny związane z chorobą uchyłkową

Badanie asocjacyjne całego genomu zidentyfikowało kilka wariantów genów, które mogą przyczyniać się do choroby uchyłkowej, w tym COLQ, ARHGAP15 i FAM155A⁶. Szczególnie istotne są wyniki dotyczące genu FAM155A, gdzie wariant ryzyka rs67153654 jest istotnie związany z zapaleniem uchyłków po uwzględnieniu czynników towarzyszących, ale nie z uchyłkowością².

To odkrycie dodaje nowe spojrzenie na podatność na zapalenie uchyłków, szczególnie przypisując związek z wariantem ryzyka w FAM155A (efekt ochronny) do zapalenia uchyłków, ale nie do uchyłkowości⁷. Wszystkie analizowane polimorfizmy pojedynczych nukleotydów (SNP) znajdują się w intronach, co wspiera molekularny mechanizm na poziomie ekspresji RNA w otaczającym genie lub nierównowagę sprzężeniową z innym, jeszcze niezidentyfikowanym wariantem przyczynowym².

Badania genetyczne również wykazały związek rodzinny i specyficzny gen TNFSF15, który może przewidywać nasilenie choroby⁸. Ponadto, nasilenie uchyłkowości było pozytywnie skorelowane z genetyczną predyspozycją do zapalenia uchyłków⁹.

Przebudowa tkanek jako podstawowy mechanizm

Najnowsze badania sugerują, że przebudowa tkanek jest podstawowym mechanizmem tworzenia uchyłków⁹. Badacze przeprowadzili sekwencjonowanie DNA i RNA na tkance jelitowej od 404 pacjentów, wykazując 38 genów z różnicową ekspresją i 17 z różnym użyciem transkryptów związanych z uchyłkowością⁹.

Badacze powiązali powstawanie uchyłków z komórkami podścieliska i nabłonka w okrężnicy, szczególnie komórkami śródbłonka, miofibroblastami, fibroblastami, komórkami kubkowymi, komórkami kępkowymi, enterocytami, neuronami i glejakami⁹. Co interesujące, badacze potwierdzili, że gen ENTPD7 był nadekspresowany w przypadkach uchyłkowości⁹.

Ponadto, badanie wykazało, że osoby ze zwiększoną genetyczną skłonnością do zapalenia uchyłków wykazują większą liczbę uchyłków podczas kolonoskopii⁹. To odkrycie podkreśla bezpośredni związek między predyspozycjami genetycznymi a nasileniem zmian anatomicznych w jelicie.

Strukturalne zmiany ściany jelitowej

Uchyłki jelita grubego powstają jako przepukliny błony śluzowej przez warstwę mięśniową ściany jelita w miejscach względnie słabszych, gdzie naczynia krwionośne przechodzą przez ścianę jelitową⁴. Uchyłek jelitowy to przepuklina błony śluzowej i podśluzowej, odpowiadająca słabemu miejscu, gdzie naczynia proste (vasa recta) przebijają powięź mięśniową¹⁰.

Większość uchyłków jelitowych to uchyłki rzekomie (pseudouchyłki) niezawierające warstwy mięśniowej właściwej¹⁰. Uchyłki zazwyczaj rozwijają się w dobrze określonych miejscach wokół okrężnicy, gdzie naczynia proste przebijają warstwę mięśni okrężnych¹¹.

Najczęściej (w ponad 95% przypadków) występują w okrężnicy esiczej, która doświadcza najwyższego ciśnienia ściany jelitowej podczas ruchów jelit¹¹. W świecie zachodnim uchyłkowość występuje głównie w okrężnicy esiczej, odpowiadającej najwyższemu ciśnieniu wewnątrzjelitowemu, gdzie często są związane z innymi typowymi objawami choroby uchyłkowej, takimi jak pogrubienie warstwy mięśniowej właściwej, skrócenie i zwężenie światła¹².

Zaburzenia motoryki i ciśnienia jelitowego

Zaburzenia motoryki jelitowej zostały również zidentyfikowane jako istotny czynnik w patogenezie. Składają się one z intensywnych skurczów segmentalnych i mogą być związane z nadregulacją receptorów M3¹³. Te zmiany funkcjonalne mogą przyczyniać się do zwiększenia ciśnienia wewnątrzjelitowego i powstawania uchyłków.

Tradycyjna koncepcja patogenezy uchyłkowości zakładała, że rozwój uchyłków jest związany z przewlekłymi zaparciami prowadzącymi do zwiększonego ciśnienia wewnątrzjelitowego, przerostów mięśniówki jelitowej oraz przepukliny błony śluzowej i podśluzowej w miejscach wejścia przebijających naczyń krwionośnych (vasa recta)¹.

Mikroperforacje związane z ciśnieniem jelitowym, cząstkami pokarmowymi i/lub niedrożnością kałową ujścia uchyłka mogą prowadzić do ostrego zapalenia i powikłań¹¹. Proces ten może skutkować powstaniem ogniskowej masy zapalnej wewnątrzściennej lub ropnia¹⁴.

Interakcje czynników konstytucjonalnych i środowiskowych

Rozwój uchyłków może mieć zarówno konstytucjonalne/genetyczne, jak i zewnętrzne czynniki środowiskowe i żywieniowe¹. Czynniki stylu życia mogą nie być wyłącznie odpowiedzialne za uchyłkowość, ale odgrywać bardziej kluczową rolę w inicjowaniu kaskady zapalnej po obecności uchyłków¹.

Uważa się, że czynniki konstytucjonalne i środowiskowe, a także zmiany w mikrośrodowisku jelitowym, w tym nierównowaga mikrobioty, zapalenie błony śluzowej, zmiany w układzie nerwowym jelitowym i neuroimmunologiczne, odgrywają kluczową rolę w patofizjologii uchyłkowości¹⁵.

Patogeneza tego procesu chorobowego jest prawdopodobnie wieloczynnikowa, ale pozostaje słabo poznana i niewystarczająco zbadana. Patogeneza choroby uchyłkowej i jej powikłań wydaje się być wynikiem złożonej interakcji między narażeniem na dietę ubogą w błonnik, możliwymi wpływami genetycznymi, współwystępowaniem innych chorób jelit oraz wpływem stosowanych leków¹⁶.

Przyszłe kierunki badań genetycznych

Potrzebne są dalsze badania, aby zrozumieć, które z wariantów w FAM155A są mutacjami przyczynowymi⁷. Ponadto, ponieważ funkcja zaangażowanych genów jest w dużej mierze znana, dalsze wyjaśnienie molekularnego tła niedoboru FAM155A w patogenezie zapalenia uchyłków jest uzasadnione⁷.

Niedawno nastąpił przesunięcie paradygmatu w klasyfikacji choroby uchyłkowej i zrozumieniu jej patogenezy. Przewlekłe zapalenie o niskim stopniu, nadwrażliwość trzewna, nieprawidłowa motoryka jelitowa i czynniki genetyczne pojawiły się jako kluczowe czynniki przyczyniające się do patogenezy choroby uchyłkowej¹⁷.

Współczesne rozumienie patogenezy choroby uchyłkowej nadal ewoluuje i prawdopodobnie jest zróżnicowane i wieloczynnikowe¹⁸. Przyszłe badania powinny skupić się na lepszym zrozumieniu interakcji między czynnikami genetycznymi, strukturalnymi zmianami jelita i czynnikami środowiskowymi w rozwoju tej coraz częstszej choroby.