Molekularne mechanizmy zaburzeń nastroju – sygnalizacja wewnątrzkomórkowa

Molekularne mechanizmy leżące u podstaw zaburzeń nastroju obejmują złożone dysfunkcje w systemach sygnalizacji wewnątrzkomórkowej, które wpływają na podstawowe procesy komórkowe, takie jak przeżywalność neuronów, plastyczność synaptyczna i funkcje neurotransmisyjne. Te mechanizmy molekularne stanowią kluczowy poziom patogenezy, na którym różne czynniki biologiczne i środowiskowe konwergują, prowadząc do charakterystycznych objawów klinicznych zaburzeń nastroju¹.

Zaburzenia homeostazy wapnia

Zmieniona homeostaza wewnątrzkomórkowego wapnia jest uważana za najbardziej powtarzalną nieprawidłowość komórkową i biomarker w badaniach zaburzeń dwubiegunowych². Podwyższone podstawowe wewnątrzkomórkowe i prowokowane stężenia wapnia w płytkach krwi i przekształconych limfoblastach znajduje się u osób z zaburzeniami dwubiegunowymi³. Te odkrycia są zgodne z genetycznym powiązaniem zaburzeń dwubiegunowych z CACNA1C, kanałem wapniowym typu L, a także ze skutecznością leków przeciwpadaczkowych w terapii.

Gen CACNA1C, znajdujący się na chromosomie 12, koduje podjednostkę alfa kanału wapniowego typu L o napięciowej bramce, znajdującego się w mózgu⁴. Blokery kanałów wapniowych typu L były używane do leczenia zaburzeń dwubiegunowych, i spekuluje się, że przynajmniej niektóre stabilizatory nastroju mogą mediować swoje działanie poprzez modulację sygnalizacji kanałów wapniowych w chorobie dwubiegunowej⁴.

Kaskady kinaz białkowych

Kinaza syntazy glikogenu-3 (GSK3) odgrywa kluczową rolę w molekularnych mechanizmach zaburzeń nastroju. Odkrycie w 1996 roku, że lit hamuje aktywność GSK3, wzbudziło możliwość powiązania między GSK3, regulacją nastroju i zaburzeniami dwubiegunowymi⁵. GSK3 jest kluczowym regulatorem metabolizmu mitochondrialnego, naprawy DNA, stanu zapalnego i apoptozy, które wszystkie zostały szeroko zaangażowane w zaburzenia dwubiegunowe⁶.

Kinaza białkowa C (PKC) stanowi kolejny istotny cel molekularny. Dowody łączące PKC z zaburzeniami dwubiegunowymi pochodzą z badań pokazujących, że stabilizatory nastroju lit i walproinian, używane od dziesięcioleci do leczenia zaburzeń dwubiegunowych, są inhibitorami PKC⁵. PKC uczestniczy w regulacji uwalniania neurotransmiterów, plastyczności synaptycznej oraz ekspresji genów związanych z funkcjami neuronalnymi.

Czynniki neurotroficzne i przeżywalność neuronów

Czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF) odgrywa krytyczną rolę w plastyczności synaptycznej i pamięci⁵. W zaburzeniach nastroju obserwuje się zmniejszone poziomy BDNF, co może przyczyniać się do zaburzeń plastyczności neuronalnej i funkcji poznawczych charakterystycznych dla tych schorzeń. Stabilizator nastroju lit ma istotne działanie neurotroficzne i neuroprotekcyjne in vitro i ex vivo⁵.

Długoterminowe efekty terapii litem to efekty wtórne wynikające ze zmian w drugich przekaźnikach, takich jak transkrypcja genów dla nowych białek lub czynników wzrostu, np. BDNF lub NGF⁷. Ten mechanizm może tłumaczyć opóźnione działanie litu oraz jego długotrwałe efekty neuroprotekcyjne. Chociaż rola receptorów BDNF w rozwoju leków na zaburzenia nastroju nie przyniosła obiecujących rezultatów, obwodowy BDNF może być potencjalnie ważny jako wieloużytkowy biomarker aktywności choroby⁵.

Mechanizmy apoptozy i przeżywalności komórek

Apoptoza jest uważana za jeden z prawdopodobnych czynników w etiologii procesu neurodegeneracyjnego w ośrodkowym układzie nerwowym pacjentów cierpiących na zaburzenia nastroju⁸. Badania wykazały bezpośredni związek między dużą liczbą komórek apoptotycznych w hipokampie a ekspresją receptorów kortykosteroidowych, uważając apoptozę za występującą w następstwie zaburzeń osi HPA u pacjentów z zaburzeniami nastroju⁸.

Zapobieganie indukcji apoptozy w komórkach glejowych lub neuronowych, które jest jednym z możliwych mechanizmów patofizjologicznych leżących u podstaw zaburzeń nastroju, zostało postulowane jako możliwy związek między działaniem litu a stabilizacją nastroju⁷. Mechanizmy apoptotyczne mają szczególne znaczenie w formowaniu układu nerwowego podczas okresu wewnątrzmacicznego, a także następnie podczas rozwoju ośrodkowego układu nerwowego w dzieciństwie jako odpowiedź na uczenie się, i później w wieku dorosłym jako odpowiedź na różne bodźce ze społeczeństwa⁸.

Białko CRMP2 i regulacja sieci neuronalnych

Przełomowe badania zidentyfikowały molekularny mechanizm stojący za skutecznością litu w leczeniu pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi. Badanie wykazało, że zaburzenia dwubiegunowe mogą mieć podstawy fizjologiczne – niekoniecznie genetyczne – mechanizmy⁹. Zaburzenie okazało się nie być spowodowane defektem w genie, ale raczej przez potranslacyjną regulację (fosforylację) produktu genu – w tym przypadku CRMP2, białka wewnątrzkomórkowego, które reguluje sieci neuronalne¹⁰.

To odkrycie jest szczególnie istotne, ponieważ pokazuje, że zaburzenia dwubiegunowe mogą wynikać z dysfunkcji na poziomie modyfikacji potranslacyjnych białek, a nie tylko z mutacji genowych. Białko CRMP2 odgrywa kluczową rolę w rozwoju i funkcjonowaniu sieci neuronalnych, a jego nieprawidłowa fosforylacja może prowadzić do zaburzeń w komunikacji między neuronami charakterystycznych dla zaburzeń nastroju.

Szlaki sygnalizacji wewnątrzkomórkowej

Molekularne szlaki leżące u podstaw sensytyzacji związanej z ROI (reaktywnymi formami tlenu) sieci immunologicznych/wzrostowych to fosforylacja białek STAT wyzwalana przez kinazy białkowe receptorów transbłonowych, TLR/NF-κB, JAK-STAT oraz główny szlak proliferacji/przeżywalności PI3K/Akt/RAS/MAPK¹¹. Te szlaki sygnalizacyjne są kluczowe dla regulacji odpowiedzi komórkowych na stres, wzrost i różnicowanie.

Zaburzenia w tych szlakach mogą prowadzić do nieprawidłowych odpowiedzi komórkowych na bodźce środowiskowe, co może przyczyniać się do rozwoju i utrzymywania się objawów zaburzeń nastroju. Szczególnie ważny jest szlak PI3K/Akt, który reguluje przeżywalność komórek i jest często zaburzony w zaburzeniach nastroju.

Dysfunkcje oligodendrocytów i mielinizacji

Oligodendrocyty produkują błony mielinowe, które owijają się wokół aksonów i izolują je, umożliwiając sprawne przewodzenie impulsów nerwowych w mózgu. W związku z tym uważa się, że utrata mieliny zaburza komunikację między neuronami, prowadząc do niektórych zaburzeń myślenia obserwowanych w zaburzeniach dwubiegunowych i powiązanych chorobach¹². Badania ekspresji genów wykazały zmiany w genach związanych z funkcją oligodendrocytów u pacjentów z zaburzeniami nastroju.

Badania neuroimagingowe osób z zaburzeniami dwubiegunowymi lub innymi zaburzeniami nastroju również sugerują dowody utraty komórek lub atrofii w tych samych regionach mózgu¹². Te odkrycia wskazują na to, że dysfunkcje w mielinizacji mogą być jednym z mechanizmów molekularnych przyczyniających się do strukturalnych zmian w mózgu obserwowanych w zaburzeniach nastroju.

Hipoteza uszkodzenia neuronalnego

Według hipotezy uszkodzenia neuronalnego, stabilizatory nastroju i leki przeciwdepresyjne mają zmieniać nastrój poprzez stymulację szlaków przeżywalności komórek i zwiększenie poziomów czynników neurotroficznych w celu poprawy odporności komórkowej¹³. Osoba podatna na zaburzenia dwubiegunowe doświadcza zwiększającej się liczby drobnych urazów neurologicznych, takich jak te wywołane przez używki, nadmierną stymulację glikokortykoidową związaną ze stresem, uszkodzenia oksydacyjne lub immunologiczne, które w końcu prowadzą do manii, która dodatkowo kompromituje uszkodzone neurony¹³.

Wystarczające uszkodzenie mózgu może utrzymywać się, aby spowodować nawrót manii nawet bez lub z drobnymi czynnikami stresowymi środowiskowymi lub behawioralnymi¹³. Ta hipoteza podkreśla znaczenie mechanizmów neuroprotekcyjnych w terapii zaburzeń nastroju i może tłumaczyć, dlaczego wczesne interwencje są tak ważne dla długoterminowych wyników leczenia.

Implikacje terapeutyczne mechanizmów molekularnych

Zrozumienie molekularnych mechanizmów zaburzeń nastroju otwiera nowe możliwości terapeutyczne. Poprawa funkcji mitochondrialnych może stanowić ważny kierunek dla nowych terapeutyków, a także rozwoju genetycznego i epigenetycznego¹⁴. Cele farmakologiczne mogą obejmować modulację aktywności kinaz, regulację homeostazy wapnia, wsparcie funkcji czynników neurotroficznych oraz ochronę przed apoptozą neuronów.

Nawet w ostatniej dekadzie dysfunkcje wewnątrzkomórkowe w licznych kaskadach neuroprotekcyjnych/apoptotycznych wydają się ważne w patofizjologii i mogą być przyszłym celem interwencji farmakologicznych w zaburzeniach dwubiegunowych¹. Te odkrycia mogą prowadzić do rozwoju bardziej specyficznych i skutecznych terapii celujących w podstawowe mechanizmy molekularne zaburzeń nastroju.