Prenatalną terapia deksametazonem w prewencji wrodzonego przerostu nadnerczy

Prenatalną terapia deksametazonem stanowi jedyną dostępną metodę zapobiegania wirylizacji zewnętrznych narządów płciowych u dziewczynek z wrodzonym przerostem nadnerczy. Po raz pierwszy zastosowana ponad 20 lat temu, terapia ta pozostaje jednym z najbardziej kontrowersyjnych zagadnień w medycynie prenatalnej¹².

Podstawy teoretyczne i mechanizm działania

Racjonalne podstawy prenatalnego leczenia opierają się na podawaniu glikokortykoidu matce w celu hamowania nadmiernej produkcji androgenów nadnerczowych u płodu. W ciężkich postaciach wrodzonego przerostu nadnerczy – postaci z utratą soli i prostej wirylizującej – zwiększona produkcja androgenów płodowych prowadzi do masculinizacji zewnętrznych narządów płciowych u dziewczynek¹.

Deksametazon, będący syntetycznym glikokortykoiden, ma zdolność przenikania przez barierę łożyskową i hamowania wydzielania ACTH przez przysadkę płodu. To z kolei prowadzi do zmniejszenia stymulacji nadnerczy płodowych i redukcji produkcji androgenów³. Kluczowe znaczenie ma rozpoczęcie terapii przed 7-9 tygodniem ciąży, ponieważ różnicowanie zewnętrznych narządów płciowych zachodzi w pierwszych 12 tygodniach rozwoju płodowego⁴⁵.

Protokół leczenia

Zgodnie z protokołem zaproponowanym przez Carlsona i współpracowników, matka otrzymuje deksametazon w dawce 20 μg/kg/dzień podzielonej na trzy dawki, rozpoczynając leczenie jak najwcześniej po rozpoznaniu ciąży³. W niektórych protokołach zaleca się rozpoczęcie terapii już w 5-8 tygodniu rozwoju płodowego⁶.

Leczenie deksametazonem jest przerywane, jeśli biopsja kosmówki (wykonywana w 8-12 tygodniu ciąży) lub amniocenteza (wykonywana w 18-20 tygodniu ciąży) wykaże, że płód jest płci męskiej lub nie jest dotknięty chorobą³. W przypadku potwierdzenia, że płód jest dziewczynką z wrodzonym przerostem nadnerczy, leczenie jest kontynuowane do porodu⁷.

Skuteczność terapii

Badania kliniczne potwierdzają skuteczność prenatalnej terapii deksametazonem w zapobieganiu lub znacznym zmniejszeniu wirylizacji zewnętrznych narządów płciowych u dziewczynek z klasycznym wrodzonym przerostem nadnerczy. Pozytywne efekty leczenia w redukcji lub łagodzeniu wirylizacji narządów płciowych u dotkniętych dziewczynek są obecnie niekwestionowane¹⁸.

W badaniu obejmującym 532 przypadki prenatalne rozpoznanego wrodzonego przerostu nadnerczy, New i współpracownicy wykazali, że prenatalną terapia deksametazonem znacząco zmniejszyła lub całkowicie wyeliminowała wirylizację u dziewczynek z klasyczną postacią niedoboru 21-hydroksylazy⁹. Leczenie prenatalne wydaje się zapobiegać niejednoznaczności płciowej, która czasami występuje u dziewczynek z wrodzonym przerostem nadnerczy¹⁰.

Skutki uboczne i kontrowersje

Prenatalną terapia deksametazonem wiąże się ze znacznymi skutkami ubocznymi u matki podczas ciąży. Najczęściej obserwowane są nadciśnienie tętnicze, wahania nastroju, zwiększenie masy ciała i obrzęki⁴¹¹. U niektórych kobiet mogą wystąpić także zaburzenia tolerancji glukozy i inne objawy zespołu Cushinga.

Główne obawy dotyczą jednak potencjalnych długoterminowych skutków dla dzieci narażonych na działanie glikokortykoidów w okresie płodowym. Szczególnie niepokojące są doniesienia o możliwym wpływie na rozwój mózgu płodu i wzrost po urodzeniu¹². Chociaż dotychczasowe badania obserwacyjne nie wykazały większych wad rozwojowych, długoterminowe konsekwencje ekspozycji na deksametazon w okresie wczesnej embriogenezy nie są w pełni poznane¹².

Badania długoterminowe

Trwają intensywne badania mające na celu ocenę długoterminowych skutków prenatalnego leczenia deksametazonem. Ośrodki badawcze na całym świecie prowadzą prospektywne obserwacje dzieci narażonych na działanie tego leku w życiu płodowym¹⁴. Celem tych badań jest identyfikacja metabolicznych, neurostrukturalnych i neurofunkcjonalnych efektów prenatalnego stosowania deksametazonu od dzieciństwa do wieku dorosłego.

Dotychczasowe badania obejmujące 487 dzieci w wieku od 1 miesiąca do 12 lat koncentrowały się na rozwoju poznawczym i motorycznym. Przy zastosowanych metodach nie udało się udokumentować żadnych negatywnych efektów wczesnego prenatalnego leczenia deksametazonem w dawkach zalecanych dla ciąż zagrożonych wrodzonym przerostem nadnerczy na rozwój motoryczny i poznawczy¹⁵.

Wskazania i kwalifikacja do leczenia

Prenatalną terapia deksametazonem jest oferowana matkom, które wcześniej urodziły dziecko z ciężką postacią wrodzonego przerostu nadnerczy¹¹⁶. Leczenie powinno być podejmowane wyłącznie wtedy, gdy obserwacja noworodka jest dokumentowana przez kompetentnych pediatrów doświadczonych w leczeniu wrodzonego przerostu nadnerczy¹⁰.

Kluczowe znaczenie ma dokładne poinformowanie rodziców o potencjalnych zagrożeniach i niepewnościach oraz korzyściach leczenia¹⁷. Decyzja o rozpoczęciu terapii powinna opierać się na wartościach i preferencjach pacjentów oraz wymagać pełnej świadomości i zgody rodziców⁵.

Przyszłość prenatalnej terapii

Trwające badania mają dostarczyć całkowicie nowej wiedzy na temat długotrwałych efektów glikokortykoidów na ludzki mózg, zarówno u osób z wrodzonym przerostem nadnerczy, jak i bez tego schorzenia. Wyniki tych badań pomogą środowisku medycznemu w podjęciu decyzji, czy terapia deksametazonem w kontekście wrodzonego przerostu nadnerczy może być nadal stosowana w przyszłości poprzez ważenie ryzyka i korzyści¹⁴.

Do czasu uzyskania definitywnych wyników badań długoterminowych, przedstawiciele amerykańskiego i europejskiego towarzystw endokrynologii pediatrycznej zalecają, aby wyspecjalizowane zespoły podejmowały tę specjalistyczną terapię przy użyciu krajowych protokołów zatwierdzonych przez komisje bioetyczne⁶. Konieczne są dalsze badania większych kohort w celu wyciągnięcia bardziej zdecydowanych wniosków na temat bezpieczeństwa tej kontrowersyjnej terapii¹⁷.