Zaburzenia immunologiczne w trądziku różowatym ocznym

Zaburzenia układu immunologicznego stanowią centralny element patogenezy trądziku różowatego ocznego, charakteryzując się przede wszystkim dysfunkcją odporności wrodzonej¹. Schorzenie to wywołuje nadmierną aktywację wrodzonego układu immunologicznego, szczególnie receptorów toll-podobnych (TLR) oraz układu dopełniacza¹². Patogeneza trądziku różowatego ocznego obejmuje złożone wzajemne oddziaływania między wrodzonym i nabytym układem immunologicznym, prowadząc do przewlekłego stanu zapalnego powierzchni oka³.

Receptory toll-podobne i aktywacja odporności wrodzonej

Kluczową rolę w patogenezie trądziku różowatego ocznego odgrywa receptor toll-podobny 2 (TLR-2), który wykazuje znacznie zwiększoną aktywność u pacjentów z tym schorzeniem⁴⁵. TLR-2 należy do rodziny receptorów toll-podobnych i stanowi element systemu wykrywania odporności wrodzonej, który typowo reaguje na bodźce środowiskowe, w tym ekstremalne temperatury, kolonizację drobnoustrojów na skórze, urazy chemiczne i fizyczne oraz ekspozycję na promieniowanie ultrafioletowe⁵. Obserwacja większych ilości receptorów TLR-2 w naskórku pacjentów z trądzikiem różowatym wyjaśnia nadreakcję tych pacjentów na bodźce środowiskowe⁶.

Wzmożona aktywność TLR-2 w keratynocytach prowadzi do zwiększenia aktywności serynowej proteazy KLK5 i produkcji kathelicydyny⁶⁷. Ten mechanizm tłumaczy, dlaczego pacjenti z trądzikiem różowatym wykazują nadmierną wrażliwość na powszechne bodźce środowiskowe, takie jak ekspozycja na słońce, ekstremalne warunki pogodowe, pikantne potrawy czy stres emocjonalny⁷. TLR-2 może również aktywować inflamasom NLRP3 i indukować śmierć komórkową⁸.

Kathelicydyna i jej rola w procesach zapalnych

Kathelicydyna stanowi rodzinę peptydów przeciwdrobnoustrojowych zaangażowanych w odpowiedź immunologiczną wrodzoną i nabytą, które występują w znacznie wyższych stężeniach w skórze dotkniętej trądzikiem różowatym⁹. Szczególnie istotna jest kathelicydyna LL-37, która odgrywa kluczową rolę w patogenezie⁹. Peptyd ten wykazuje zarówno działanie naczynioactwne, jak i prozapalne, co czyni go centralnym elementem w rozwoju schorzenia¹⁰.

W trądziku różowatym peptydy kathelicydynowe występują nie tylko w większych ilościach, ale także w formach zmienionych w porównaniu do tych znajdowanych u osób zdrowych¹¹. Te zmienione formy peptydów kathelicydynowych są znane ze swojej roli w naturalnej obronie gospodarza przed infekcjami oraz w promowaniu chemotaksji leukocytów, angiogenezy i ekspresji składników macierzy zewnątrzkomórkowej¹¹. Badania genów wykazały, że poziomy ekspresji mRNA kathelicydyny są znacznie zwiększone we wszystkich podtypach trądziku różowatego¹¹.

Kathelicydyna aktywuje szlak sygnałowy kinazy Janus (JAK)/transduktor sygnału i aktywator transkrypcji (STAT), który pośredniczy w chemotaksji monocytów oraz ekspresji IL-6, IL-8 i TNFα¹². Związek między LL-37 a trądzikiem różowatym został udowodniony przez badania na myszach, gdzie wstrzyknięcie LL-37 wywołało zapalny model skórny charakteryzujący się teleangiektazjami, rumieniem i stanem zapalnym⁸. Rola komórek tucznych została dodatkowo potwierdzona, gdy wstrzyknięcie LL-37 u myszy pozbawionych komórek tucznych nie wywołało żadnego fenotypu⁸.

Mediatory zapalne w łzach pacjentów

W łzach pacjentów z trądzikiem różowatym ocznym stwierdza się znacznie podwyższone stężenia licznych mediatorów zapalnych, co potwierdza zapalną naturę schorzenia¹⁰. Obserwuje się podwyższone stężenie interleukiny-1α i β oraz większą aktywność żelatynazy B (metaloproteinaza-9) i kolagenazy-2 (MMP-8)¹⁰¹³. Czynnik martwicy nowotworów (TNF-α) również wykazuje podwyższone stężenia w trądziku różowatym¹⁰.

Znaczną nadekspresję ICAM-1 (cząsteczka adhezji międzykomórkowej 1) i HLA-DR, będących markerami zapalnymi, obserwuje się w komórkach nabłonka spojówkowego pacjentów z trądzikiem różowatym¹⁰¹⁴. W łzach pacjentów z trądzikiem różowatym stwierdzono również zwiększone poziomy IL-1α, IL-1β, IL-16, TNF-α, białka chemotaktycznego monocytów-1 (MCP-1), MMP-8 i MMP-9⁸.

Dysfunkcja układu dopełniacza

Układ dopełniacza stanowi kolejny element wrodzonego układu immunologicznego, który ulega dysfunkcji w trądziku różowatym ocznym¹². Nadmierna aktywacja tego systemu przyczynia się do przewlekłego stanu zapalnego powierzchni oka charakterystycznego dla tego schorzenia². Zaangażowanie układu dopełniacza w patogenezę trądziku różowatego ocznego wskazuje na kompleksowy charakter zaburzeń immunologicznych w tym schorzeniu.

Odpowiedź na czynniki środowiskowe

Najnowsze badania wykazały, że zaostrzenie choroby stymulowane jest przez normalne zewnętrzne czynniki środowiskowe, prowadząc do unikalnej aktywacji systemów prozapalnych oraz odpowiedzi immunologicznej wrodzonej¹⁰. Badania molekularne sugerują, że zwiększona wrażliwość pacjentów z trądzikiem różowatym może być spowodowana nieprawidłowym rozpoznawaniem powszechnych bodźców środowiskowych¹⁰. Czynniki uruchamiające wrodzony układ immunologiczny prowadzą do zwiększenia ekspresji określonych cytokin i cząsteczek przeciwdrobnoustrojowych w skórze¹⁰.

Najnowsze badanie wykazało podwyższone stężenia 5 cząsteczek zaangażowanych w odpowiedź immunologiczną wrodzoną (interleukina-1β, interleukina-16, czynnik wzrostu komórek macierzystych, białko chemotaktyczne monocytów (MCP)-1 oraz monokinę indukowaną przez interferon-γ) w próbkach biopsyjnych skóry pobranych od pacjentów z trądzikiem różowatym ocznym¹⁵. To potwierdza koncepcję, że trądzik różowaty oczny jest zaburzeniem odporności wrodzonej¹⁵.

Szlaki sygnałowe i czynniki transkrypcyjne

Najnowsze badania wykazały zwiększone ilości białka jądrowego czynnika kappa-B (NFKB) w próbkach powiek pobranych od pacjentów z trądzikiem różowatym¹⁶. Aktywna forma NFKB jest wzbogacona w trądziku różowatym, wskazując na rolę tego szlaku w patogenezie choroby¹⁶. Ingerencja w sygnalizację NFKB może reprezentować nową terapię trądziku różowatego, gdy staną się dostępne odpowiednie środki kliniczne¹⁶. Infiltracja komórek tucznych i uwolnienie mediatorów prozapalnych, takich jak interleukina-1 (IL-1), IL-6, IL-17, interferon-γ (IFN-γ), metaloproteinaza macierzy-2 (MMP-2), MMP-9, czynnik martwicy nowotworów-α (TNF-α), aktywowanych przez jądrowy czynnik-κB (NF-κB), przyczyniają się do objawów zapalnych¹⁷.