Odpowiedź immunologiczna w toksoplazmoza – mechanizmy kontroli infekcji

Odpowiedź immunologiczna w toksoplazmoza stanowi skomplikowany system obronny, który musi utrzymać delikatną równowagę między eliminacją pasożyta a zapobieganiem nadmiernemu uszkodzeniu tkanek. Skuteczna kontrola infekcji Toxoplasma gondii wymaga skoordynowanego działania różnych elementów układu odpornościowego¹.

Wrodzona odpowiedź immunologiczna

Wrodzona odpowiedź immunologiczna na T. gondii różni się znacząco między różnymi gatunkami. U ludzi mechanizm rozpoznawania pasożyta jest odmienny od tego wykorzystywanego przez gryzonie². Podczas gdy wrodzona odpowiedź cytokinowa na T. gondii u myszy obejmuje stymulację receptorów Toll-like przez rozpuszczalny ligand pasożyta, odpowiedź komórek ludzkich wymaga fagocytozy żywego patogenu².

Biologia komórkowa interakcji tachyzoita z komórką gospodarza jest ważna dla zrozumienia mechanizmów, przez które uruchamiana jest wrodzona odporność na pasożyta. W przeciwieństwie do wielu innych patogenów wewnątrzkomórkowych, T. gondii nie infekuje komórek poprzez fagocytozę ani przez ucieczkę do cytosolu. Toxoplasma infekuje komórki gospodarza przez aktywny proces zależny od cytoszkieletu aktynowego pasożyta oraz organelli wydzielniczych zwanych rhoptry i mikronematy na apikalnym końcu tachyzoita³.

U myszy głównym agonistą pasożyta dla wrodzonej odpowiedzi immunologicznej jest homolog profiliny T. gondii – białko wymagane do przebudowy aktyny tachyzoita podczas inwazji i wyjścia z komórki gospodarza. Odkrycie, że TLR11 i TLR12 mogą tworzyć funkcjonalne heterodimery, jest prawdopodobnym wyjaśnieniem ich podobnej roli w oporności gospodarza⁴.

Rola interleukiny-12 w odpowiedzi immunologicznej

Interleukin-12 (IL-12) odgrywa kluczową rolę jako prozapalna cytokina wrodzona wywoływana przez pasożyta. Skuteczna komórkowa odpowiedź immunologiczna na Toxoplasma gondii i wiele innych patogenów wewnątrzkomórkowych obejmuje delikatną równowagę między działaniem IL-12 a IL-10 – cytokiną regulatorową produkowaną przez adaptacyjne limfocyty T w celu zapobiegania immunopatologii¹.

Badania wykazały, że IL-12 jest krytycznie wymagana do generowania efektorowych limfocytów CD8 T wyrażających IFN-γ, granzym B i KLRG1. Wykorzystując nowe modele myszy i odczynniki immunologiczne, naukowcy badają wymagania cytokinowe, relacje rodowe i funkcjonalne znaczenie heterogennych podzbiorów limfocytów CD8 T indukowanych przez szczepienie i infekcję T. gondii⁵.

Funkcja regulatorowa interleukiny-10

IL-10 działa w nowatorski sposób autokrynny, aby zapobiec uszkodzeniu tkanek. Wykorzystując nowy model myszy z zakłóceniem sygnalizacji IL-10 specyficznym dla linii limfocytów T, uzyskano dowody, że aktywacja przez IL-10 wewnętrznej odpowiedzi przeciwzapalnej limfocytów T jest wymagana do zapobiegania chorobowości i śmiertelności podczas infekcji T. gondii¹.

Modele transgeniczne i nokautowe myszy są wykorzystywane do wyjaśnienia kinetyki, regulacji i funkcjonalnych konsekwencji responsywności IL-10 podczas odpowiedzi Th1 na T. gondii oraz do zbadania nowatorskiego mechanizmu, w jaki IL-10 autonomicznie komórkowo ogranicza odpowiedzi cytokinowe Th1⁵.

Rezydentne limfocyty CD8+ T w kontroli infekcji mózgowej

Zespół badawczy wykazał wcześniej, że specyficzne komórki immunologiczne, zwane limfocytami CD8+ T lub limfocytami T zabójczymi, odgrywają kluczową rolę w kontroli pasożyta w mózgu⁶. Kluczowe było zidentyfikowanie, który podtyp limfocytów CD8+ T jest zaangażowany, aby wyjaśnić mechanizmy nadzoru immunologicznego pasożyta w mózgu.

Rola rezydentnych podpopulacji limfocytów CD8+ T mózgu w neutralizacji i eliminacji pasożyta nigdy wcześniej nie była badana. Poprzez selektywną eliminację krążących lub rezydentnych subpopulacji, zespół wykazał, że pasożyt jest kontrolowany w mózgu przez rezydentne limfocyty CD8+ T, w przeciwieństwie do innych limfocytów, które patrolują narządy i tkanki limfoidalne⁶.

Badacze wykazali również, że rezydentne limfocyty CD8+ T tworzą się dzięki sygnałom wysyłanym przez inne komórki immunologiczne, mianowicie limfocyty CD4+ T⁶. Na podstawie tych ustaleń naukowcy będą teraz mogli rozważyć strategie mające na celu poprawę zdolności rezydentnych limfocytów do zwalczania infekcji mózgu⁷.

Mechanizmy ucieczki pasożyta spod kontroli immunologicznej

Teraz, gdy lepiej rozumiemy mechanizmy nadzoru pasożyta toksoplazmoza w mózgu, prowadzone są inne badania mające na celu zrozumienie mechanizmów wykorzystywanych przez pasożyta do ucieczki spod kontroli limfocytów CD8+ T i sposobów neutralizacji tych mechanizmów⁷.

T. gondii manipuluje odpowiedzią immunologiczną poprzez hamowanie lub stymulację cytokin, co sugeruje potencjał kontroli i utrzymania zrównoważonego układu odpornościowego⁸. Aby oprzeć się odpowiedzi immunologicznej, T. gondii z powodzeniem wyewoluował strategie ucieczki przed układem odpornościowym gospodarza i migracji do miejsc uprzywilejowanych immunologicznie, takich jak ośrodkowy układ nerwowy⁹.

Różnice w odpowiedzi immunologicznej między gatunkami

Obserwacja przewidywała, że rozpoznawanie profiliny, która jest silnym aktywatorem wrodzonego układu odpornościowego u myszy, może nie odgrywać żadnej roli we wrodzonej odpowiedzi ludzi na infekcję T. gondii. W przeciwieństwie do tego, wcześniejsze badania sugerowały, że w przypadku komórek ludzkich żywe tachyzoity są potrzebne do stymulacji produkcji cytokin in vitro⁴.

W przypadku braku szlaku rozpoznawania TLR11 i 12-profilina obecnego u myszy, ludzkie monocyty i komórki dendrytyczne wykrywają T. gondii przez odrębny mechanizm, który wymaga fagocytarnego wchłonięcia i endosomalnego przetwarzania żywego patogenu⁴.

Wpływ na neurotransmitery

Stibbs doszedł do wniosku, że T. gondii powoduje nieprawidłowości w metabolizmie katecholamin i że mogą to być czynniki przyczyniające się do zmian psychologicznych i motorycznych obserwowanych u eksperymentalnie zainfekowanych gryzoni¹⁰. W 2009 roku dr Glenn McConkey i jego współpracownicy z Uniwersytetu Leeds w Wielkiej Brytanii wykazali, że T. gondii ma geny kodujące dwa krytyczne enzymy potrzebne do wytwarzania dopaminy¹⁰.

Oprócz wpływu na dopaminę, obecnie jasne jest, że T. gondii może również wpływać na system neurotransmiterów GABA i glutaminianu. Badanie dotyczące wpływu infekcji T. gondii na młode i dorosłe myszy wykazało również, że T. gondii wpływa nie tylko na dopaminę i GABA, ale także na glutaminian, serotoninę i noradrenalinę¹¹.

Długoterminowe konsekwencje odpowiedzi immunologicznej

Układ odpornościowy gospodarza jest krytyczny w ograniczaniu ostrej fazy infekcji T. gondii, a następnie utrzymaniu enkapsulacji podczas powtarzających się cykli nawrotu¹². Wyniki kilku badań sugerują, że zapalenie odgrywa również istotną rolę w mediowaniu efektów behawioralnych¹².

Zmiany w subpopulacjach limfocytów T są głębokie i długotrwałe podczas ostrej nabytej infekcji T. gondii. Zostały one skorelowane z zespołami chorobowymi, ale nie z wynikiem choroby¹³. Podczas infekcji T. gondii czynnik jądrowy kappa B i cytokiny zapalne są nadekspresjonowane w makrofagach pochodzących z krwi¹⁴.