Mechanizmy przerzutowania i progresji raka piersi

Przerzutowanie raka piersi stanowi główną przyczynę śmiertelności związanej z tym nowotworem i jest odpowiedzialne za około 90% zgonów z powodu raka¹. Przerzutujące komórki raka piersi nabywają swoje agresywne cechy poprzez kilka mechanizmów, w tym wzmocnienie szlaków komórkowych związanych z przeżyciem, proliferacją, nowotworowością i motylnością¹.

Proces przerzutowania – etapy rozwoju

Przerzutowy rak piersi powstaje w obrębie piersi i rozprzestrzenia się z pierwotnego miejsca do pobliskich węzłów chłonnych, jak również do innych bardziej odległych miejsc w całym ciele¹. Po przerzutowaniu komórki raka piersi są mniej responsywne na chemioterapię¹. Rak piersi jest klasyfikowany jako choroba heterogenna, więc ma różną naturę przerzutowania, co utrudnia leczenie².

Ogólnie rzecz biorąc, rozprzestrzenianie komórek raka piersi obejmuje wspólny proces przerzutowania występujący w wielu guzach litych². Proces ten rozpoczyna się od odłączenia komórek raka piersi od macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM) i inicjacji lokalnej inwazji oraz migracji². Przerzutowanie rozpoczyna się od zakłócenia połączenia komórki z ECM poprzez białka adhezji komórkowej, takie jak integryny, prowadząc do dysocjacji komórek nowotworowych od sąsiadujących komórek i błony podstawnej².

Przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT)

Proces EMT rozpoczyna się od utraty ekspresji markerów nabłonkowych, takich jak E-kadheryna, okludyna i cytokeratyna². Zmniejszenie ekspresji E-kadheryny jest kluczowym wskaźnikiem przejścia nabłonkowo-mezenychmalnego, procesu komórkowego, który odgrywa kluczową rolę w progresji raka i przerzutowaniu². TGF-β pełni funkcję induktora EMT³. Aktywacja tych kluczowych szlaków przeżycia komórkowego może pomóc komórkom nowotworowym uniknąć apoptozy i zwiększyć migrację³.

Szlaki molekularne w przerzutowaniu

Szlak sygnalizacyjny PI3K/AKT/mTOR jest ważny dla cyklu komórkowego i metabolizmu w rozwoju raka⁵. Sygnały z czynników wzrostu, składników odżywczych, sygnały energetyczne i różne sygnały stresowe w warunkach hipoksji lub uszkodzenia DNA, które zapewniają wzrost i podział komórek, są integrowane przez ssaczy cel rapamycyny kompleks 1 (mTORC1)⁵. 110 genów w szlaku PI3K/AKT/mTOR często ulega mutacji w raku piersi luminalnym⁵.

HER2 należy do rodziny receptorów naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) protoonkogenów i obecnie nie jest znany dla niego ligand⁶. Białko to tworzy klastry w błonach komórkowych w złośliwych guzach piersi. Jego mechanizm karcynogenezy pozostaje w dużej mierze nieznany, ale nadekspresja jest związana z szybkim wzrostem guza, skróconym przeżyciem, zwiększonym ryzykiem nawrotu po operacji i słabą odpowiedzią na konwencjonalne środki chemioterapeutyczne⁶.

Specyficzność narządowa przerzutów

Różne podtypy raka piersi wykazują preferencje dla różnych miejsc przerzutowych, które są wpływane przez różne szlaki molekularne⁷. Charakterystyki molekularne raka piersi i narządów docelowych wydają się potwierdzać organotropizm przerzutów⁷. Wszystkie podtypy raka piersi są skłonne do przerzutów do kości w porównaniu z innymi podtypami; jednak podtyp luminalny A jest niezwykle wysokim czynnikiem ryzyka przerzutów do kości⁷.

Pierwszym miejscem, do którego rak piersi zwykle się rozprzestrzenia poza pierś, są węzły chłonne w dole pachowym⁸. Chirurgia jest zwykle potrzebna do usunięcia jednego lub więcej węzłów chłonnych, aby pomóc sprawdzić rozprzestrzenienie się raka piersi⁸. Rak piersi znaleziony w węzłach chłonnych wpłynie na stopień zaawansowania raka piersi, a plan leczenia często również zostanie zmieniony⁸.

Mechanizmy oporności na leczenie

Pomimo wysokiego wskaźnika zgonów związanych z rakiem u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, podejścia terapeutyczne w zapobieganiu przerzutom są obecnie ograniczone³. Naukowcy odkryli, jak guz ewoluuje podczas leczenia i rozwija oporność na terapie. Niektóre komórki nowotworowe, umierając w wyniku chemioterapii, uwalniają do mikrośrodowiska guza grupę czynników zwanych „alarminy”, które normalnie alarmują i aktywują układ immunologiczny¹¹.

Paradoksalnie, niektóre z tych alarminy, takie jak interferony typu I, mogą przeprogramować resztkowe komórki nowotworowe i przekształcić je w nowotworowe komórki macierzyste, śmiertelny rezerwuar guza¹¹. Te komórki macierzyste są odpowiedzialne, na przykład, za nawrót choroby i przerzuty¹¹. Naukowcy odkryli, że ten mechanizm oporności na leki zależy od aktywacji białka zwanego „KDM1B”, które kontroluje i reguluje ekspresję genów¹².

Potrójnie ujemny rak piersi (TNBC)

TNBC stanowi 10-15% wszystkich raków piersi¹³. Komórki z tego podtypu testują się jako negatywne dla receptorów hormonów estrogenu i progesteronu, a także dla białka HER2¹³. W porównaniu z innymi typami, które są pozytywne dla receptorów hormonalnych i HER2+, TNBC jest ogólnie bardziej agresywny, będąc trudny do leczenia z niewystarczającymi opcjami leczenia¹³.

W badaniach przeprowadzonych na TNBC stwierdzono, że ten podtyp posiada więcej opornych na terapię nowotworowych komórek macierzystych (CSC) w porównaniu z innymi podtypami¹³. Różnica w śmiertelności i wskaźnikach nawrotów z niepowodzeniami terapii może być wynikiem tej różnicy w wzbogaceniu CSC w TNBC¹³.

Rola mikrośrodowiska guza

Komórki raka piersi i przednowotworowe są wpływane przez ważną regulację parakrynną z mikrośrodowiska piersi, która może być tak samo wielkim determinantem zachowania raka piersi jak specyficzne zmiany onkogenne lub supresorowe nowotworów występujące w złośliwych komórkach piersi¹⁴. Komórki mioepitelialne wywierają głębokie wpływy na zachowanie komórek nowotworowych piersi i leżą w bezpośrednim sąsiedztwie nieprawidłowo proliferujących komórek nabłonka piersi w stanach przednowotworowych¹⁴.

Badania pierwotnych i nieśmiertelnych linii komórkowych mioepitelialnych wskazują, że te komórki wykazują naturalną funkcję supresorową nowotworów¹⁵. Badania funkcjonalne pokazują, że te komórki mają fenotypy przeciwinwazyjne i antyangiogenne¹⁵. Tworząc tę naturalną granicę, uważa się, że komórki mioepitelialne negatywnie regulują inwazję guza, angiogenezę i przerzuty¹⁵.