Progresja molekularna raka tarczycy – od zmian wczesnych do zaawansowanych

Model wieloetapowej kancerogenezy tarczycy

Progresja raka tarczycy jest procesem stopniowej akumulacji zmian genetycznych i epigenetycznych z odpowiadającymi im progresywnymi zaburzeniami szlaków sygnałowych¹. Ten wieloetapowy model kancerogenezy jest obecnie przeważającą teorią rozwoju i progresji nowotworów². W przypadku raka tarczycy proces ten charakteryzuje się wyraźnym podziałem na wczesne zdarzenia inicjujące transformację nowotworową oraz późne zdarzenia odpowiedzialne za progresję w kierunku bardziej agresywnych form.

Wczesne (inicjujące) zdarzenia genetyczne obejmują mutacje BRAF i RAS oraz przearanżowania RET/PTC, podczas gdy mutacja TP53 jest klasycznym późnym zdarzeniem³. Aktywacja szlaku MAPK, na przykład przez mutację BRAF V600E, napędza kancerogenezę komórki pęcherzykowej tarczycy w kierunku raka brodawkowatego tarczycy (PTC)³. Z kolei aktywacja szlaku PI3K/AKT przez mutacje w genach RAS, PTEN i PIK3CA napędza głównie rozwój gruczolaka pęcherzykowego (FA) i raka pęcherzykowego tarczycy (FTC) z komórek pęcherzykowych tarczycy³.

Wczesne zdarzenia molekularne w transformacji

Wczesne etapy rozwoju guzów tarczycy wydają się być konsekwencją aktywacji lub de novo ekspresji kilku protoonkogenów lub receptorów czynników wzrostu, takich jak ras, ret, NTRK, met, gsp oraz receptor tyreotropiny (TSH)². Zmiany w wzorcu ekspresji tych genów są związane z rozwojem zróżnicowanych nowotworów, od łagodnych gruczolaków toksycznych (gsp i receptor TSH), przez raki pęcherzykowe (ras) po raki brodawkowate (ret/PTC, NTRK, met)².

Pierwotne mutacje prowadzące do powstania raka tarczycy i dlatego uznawane za mutacje napędowe to mutacje punktowe BRAF i RAS oraz przearanżowania RET/PTC, które występują w sposób wzajemnie wykluczający się, odzwierciedlając zależność guzów tarczycy od aktywacji szlaku MAPK⁴. Około 70% raków tarczycy jest spowodowanych mutacjami aktywującymi szlak MAPK⁴.

Mutacje w różnych składnikach szlaku PI3K są rzadkie w dobrze zróżnicowanych rakach tarczycy (WDTC), ale mają znaczną prevalencję w słabo zróżnicowanych rakach tarczycy (PDTC) i rakach anaplastycznych (ATC), co sugeruje rolę aktywacji PI3K w progresji do niezróżnicowanych raków⁵. Jednoczesna aktywacja obu szlaków staje się częstsza wraz ze wzrostem stopnia złośliwości guza³.

Późne zdarzenia i transformacja anaplastyczna

Zmiany w genach supresorowych nowotworów (p53, Rb) są związane z najbardziej agresywnymi i słabo zróżnicowanymi formami raka tarczycy, co wskazuje, że w procesie tumorogenezy tarczycy reprezentują one późne zdarzenia genetyczne². Mutacja TP53 jest częstsza w rakach anaplastycznych niż we wszystkich innych zaawansowanych/agresywnych typach raka tarczycy, włączając zarówno PDTC, jak i wysokostopniowe PTC⁶.

Rak anaplastyczny tarczycy (ATC) charakteryzuje się wysokim obciążeniem mutacyjnym w wyniku akumulacji różnych mutacji somatycznych⁶. Wysunięto hipotezę, że ATC progresuje z zróżnicowanego raka tarczycy (DTC) poprzez zmiany genetyczne powodujące transformację anaplastyczną⁶. Jednak większość guzów tarczycy z mutacjami BRAF lub RAS ma niskie ryzyko, co pokazuje, że te podstawowe mutacje onkogenne są niewystarczające do wywołania ATC⁶.

Dlatego uważa się, że do rozwoju ATC konieczne są wielokrotne „uderzenia” genetyczne – mutacja w jednym z kluczowych onkogennych genów napędowych odpowiedzialnych za zróżnicowany rak tarczycy oraz dodatkowe szkodliwe zmiany genetyczne prowadzą do transformacji ATC⁶. Biorąc pod uwagę, że transformacja anaplastyczna wymaga wielu zmian genetycznych, oczekuje się, że większość przypadków ATC przejdzie przez fazę zróżnicowaną, niezależnie od tego, czy DTC zostanie wykryty poprzez badanie histologiczne⁷.

Rola mutacji promotora TERT

Mutacje promotora TERT (telomerase reverse transcriptase) zostały opisane we wszystkich histologicznych typach raka tarczycy, z znacząco wyższą prevalencją w agresywnych i niezróżnicowanych guzach, co wskazuje na ich rolę w progresji raka tarczycy⁸. Mutacja z nabyciem funkcji tworzy de novo motyw wiążący ETS (E26 transformation-specific), poprzez który transkrypcja TERT jest derepresowana, a telomeraza zostaje aktywowana⁹.

Mutacje promotora TERT występują głównie w dwóch miejscach z przejściem cytydyny na tymidynę (C>T) dipirymidynowym, C228T i C250T, w proksymalnym regionie promotora⁹. Współistnienie mutacji BRAF i promotora TERT oznacza raki brodawkowate z gorszymi wynikami klinicznymi¹⁰. Te mutacje są szczególnie istotne w kontekście progresji nowotworowej, ponieważ aktywacja telomerazy umożliwia nieograniczoną replikację komórek nowotworowych.

Współistnienie wielu zmian genetycznych

Akumulacja zmian genetycznych podczas progresji guza tarczycy jest prawdopodobnie najlepiej exemplifikowana przez zmiany genetyczne w elementach szlaku PI3K/AKT¹. Współistnienie wielu zmian genetycznych w elementach szlaku MAPK również występuje, jak exemplifikuje jednoczesna obecność mutacji BRAF V600E, mutacji RAS i RET/PTC w agresywnych nawrotowych rakach brodawkowatych i rakach anaplastycznych¹.

Mutacje wpływające na różne składniki szlaku MAPK i PI3K można wykryć w PDTC i ATC, wraz z mutacjami w genach nadających agresywność i zwiększających obciążenie mutacyjne w tych guzach⁵. Jest zatem przekonujące zaproponowanie, że proces progresji raka tarczycy jest procesem progresywnej akumulacji wielu zmian genetycznych, które synergistycznie współpracują w celu wzmocnienia swojej onkogenności¹.

Model unified transformacji anaplastycznej

Proponuje się ujednolicony model transformacji anaplastycznej w raku tarczycy, w którym komórki raka brodawkowatego ewoluują z normalnych komórek pęcherzykowych tarczycy przez aktywację szlaków odpowiadających na stres oraz metabolicznych i katabolicznych, po czym następuje aktywacja szlaków zapalnych przez komórki wczesnego stadium anaplastycznego i następnie deregulacja szlaków mitotycznych w celu uzyskania aneuploidii¹¹.

Ostatecznie, nadanie ekstremalnej letalności poprzez nadprodukcję czynników macierzy pozakomórkowej napędza progresję guzów do stadium terminalnego¹¹. Analiza zidentyfikowała dwa ważne kamienie milowe: etap diploidalny, w którym komórki wczesnego stadium anaplastycznego były diploidalne z fenotypami zapalnymi, oraz etap aneuploidalny, w którym dojrzałe raki anaplastyczne uzyskały aneuploidalne genomy i fenotypy mezenchymalne, produkując nadmierne ilości kolagenu i receptorów oddziałujących z kolagenem¹².

Znaczenie kliniczne progresji molekularnej

Progresja i dedifferentiacja raka tarczycy do PDTC i ATC obejmuje szereg dodatkowych mutacji wpływających na inne szlaki sygnalizacji komórkowej, takie jak p53 i Wnt/β-katenina⁸. Krajobraz genomiczny opisany w tych badaniach ujawnia, że rak brodawkowaty ma stosunkowo stabilny genom, co może wyjaśniać zwykle łagodny przebieg tej choroby⁸. Niemniej jednak może wystąpić agresywny rak brodawkowaty, dlatego konieczne są dodatkowe badania w celu wczesnej identyfikacji tych raków brodawkowatych, które będą się dedifferentiate i staną się zagrażające życiu⁸.

Ostatnie odkrycia molekularne zapewniają bezprecedensowe możliwości dalszych badań i klinicznego rozwoju nowych strategii leczenia opartych na molekułach dla raka tarczycy¹. Zrozumienie mechanizmów progresji molekularnej ma kluczowe znaczenie dla identyfikacji pacjentów z wysokim ryzykiem progresji oraz dla rozwoju ukierunkowanych terapii molekularnych.