Rola układu immunologicznego w rozwoju i progresji nowotworów pęcherza

Immunologiczne podstawy patogenezy i leczenia raka pęcherza moczowego stanowią fascynujący obszar badań, który ujawnił złożoną naturę interakcji między układem immunologicznym a procesem nowotworowym1. W raku pęcherza moczowego obserwuje się dychotomię w roli komórek immunologicznych – podczas gdy odpowiedź immunologiczna broni organizm poprzez tłumienie wzrostu nowotworowego, kilka typów komórek immunologicznych, w tym neutrofile, makrofagi i limfocyty T, promuje rozwój i progresję guza1.

Podwójna rola komórek immunologicznych

Mechanizmy leżące u podstaw powstawania raka urotelialnego są liczne i złożone, a szczegóły wciąż nie zostały w pełni poznane1. Wiele typów komórek promuje rozwój, inwazję, proliferację i przerzutowanie raka pęcherza moczowego2. Plastyczność nabłonkowa, czyli zdolność komórek do przełączania się między stanami fenotypowymi, odgrywa ważną rolę w transformacji zdrowej tkanki urotelialnej w złośliwy nowotwór2.

Stan zapalny skutkuje uwolnieniem kilku cytokin i czynników wzrostu sprzyjających nowotworom, które wspierają angiogenezę guza, proliferację i przeżycie2. Przewlekły stan zapalny ma poważny wpływ na rozwój i przerzutowanie raka2. Produkcja reaktywnych form tlenu w tkankach objętych stanem zapalnym również promuje powstawanie mutacji w komórkach nowotworowych3.

Mechanizm immunologiczny: Równowaga między różnymi podtypami limfocytów T jest krytyczna w utrzymaniu normalnej homeostazy tkankowej. W raku pęcherza ta równowaga jest zaburzona z powodu wpływu cytokin, które kierują różnicowaniem komórek regulatorowych Treg w kierunku komórek prozapalnych TH17.

Równowaga limfocytów T w mikrośrodowisku guza

Równowaga między podtypami limfocytów T jest krytyczna w utrzymaniu normalnej homeostazy i środowiska w tkankach3. W raku pęcherza moczowego ta równowaga jest zaburzona z powodu wpływu cytokin, które kierują różnicowaniem komórek Treg w kierunku komórek TH173. Pomimo obszernych badań nad rakiem pęcherza moczowego, podstawowe mechanizmy komórkowe i molekularne pozostają niejasne3.

Mikrośrodowisko nowotworowe to ogromna sieć złożona z komórek nowotworowych, komórek zrębu związanych z nowotworem, komórek immunologicznych, cytokin i chemokin wydzielanych przez te komórki, w której różne komórki komunikują się ze sobą4. Formowanie i ewolucja mikrośrodowiska nowotworowego są ściśle związane z biologicznym zachowaniem nowotworu i rokowaniem choroby4.

Makrofagi związane z nowotworem

Makrofagi związane z nowotworem (TAM) różnicują się w dwa podtypy pod wpływem mikrośrodowiska nowotworowego i odgrywają rolę w hamowaniu lub promowaniu wzrostu, inwazji i przerzutowania komórek nowotworowych4. Dlatego też indukcja różnicowania TAM w kierunku hamowania raka lub hamowanie działania sprzyjającego rakowi makrofagów typu M2 stanowi punkt przełomowy w badaniach nad leczeniem raka pęcherza moczowego4.

Specjalną rolę w patogenezie odgrywają makrofagi CD169+, które są uważane za wzmacniające przeciwnowotworową odporność poprzez wychwytywanie przenoszonych przez limfę martwych komórek nowotworowych5. Liczba makrofagów CD169+ w regionalnych węzłach chłonnych jest pozytywnie skorelowana z przedłużonym przeżyciem wolnym od raka w różnych nowotworach ludzkich5. Jednak makrofagi CD169+ odgrywają przeciwstawne role w indukcji przeciwnowotworowej odporności w zależności od ich lokalizacji w węzłach chłonnych lub w guzach5.

Mechanizm działania BCG w immunoterapii

Pomimo prawie czterech dekad doświadczeń klinicznych z Bacillus Calmette-Guérin (BCG) w raku pęcherza moczowego, mechanizm jego działania terapeutycznego wciąż jest badany6. Dostępne dowody sugerują, że zarówno komórki uroteliale (w tym same komórki raka pęcherza), jak i komórki układu immunologicznego mają kluczowe role w terapeutycznym działaniu przeciwnowotworowym BCG6.

Możliwe zaangażowanie komórek raka pęcherza obejmuje przyłączanie i internalizację BCG, wydzielanie cytokin i chemokin oraz prezentację antygenów BCG lub komórek nowotworowych komórkom układu immunologicznego6. Podtypy komórek układu immunologicznego, które mają potencjalne role w terapii BCG, obejmują limfocyty CD4+ i CD8+, komórki naturalnych zabójców, granulocyty, makrofagi i komórki dendrytyczne6.

Mechanizm BCG: Komórki raka pęcherza są zabijane poprzez bezpośrednią cytotoksyczność przez komórki immunologiczne, wydzielanie rozpuszczalnych czynników takich jak TRAIL oraz, w pewnym stopniu, przez bezpośrednie działanie BCG. Kilka luk w naszej wiedzy wciąż istnieje i powinno być przedmiotem przyszłych badań.

Rola mikrobioty w patogenezie

Przez dziesięciolecia układ moczowy był uważany za środowisko sterylne z powodu braku wzrostu bakteryjnego w standardowych posiewach moczu od zdrowych osób7. Rosnące dowody sugerują, że mikrobiota istnieje w tkance guza i odgrywa kluczową rolę w mikrośrodowisku nowotworowym w oparciu o badania w wielu modelach nowotworowych7.

Mechanizmy, przez które mikrobiota promuje tumorigenezę, można podsumować jako niszczenie bariery nabłonkowej, stan zapalny, indukcję mutacji genowych, wpływ na wewnątrzkomórkowe szlaki transdukcji sygnału dla efektów pro- lub przeciwnowotworowych7. Ciągłe uszkodzenia przez mikrobiotę, zakłócenia wywołane przez stan zapalny i ciągła regeneracja komórek nabłonka pęcherza powodują niestabilność genomową i zwiększają możliwość mutacji genowych8.

Pytania i odpowiedzi

Jaką rolę odgrywa układ immunologiczny w rozwoju raka pęcherza?

Układ immunologiczny ma podwójną rolę – z jednej strony broni organizm przed nowotworem poprzez tłumienie wzrostu, z drugiej strony niektóre komórki immunologiczne (neutrofile, makrofagi, limfocyty T) mogą promować rozwój i progresję guza.

Jak przewlekły stan zapalny wpływa na rozwój raka pęcherza?

Przewlekły stan zapalny prowadzi do uwolnienia cytokin i czynników wzrostu sprzyjających nowotworom, wspiera angiogenezę i proliferację guza, a także powoduje produkcję reaktywnych form tlenu, które promują mutacje w komórkach nowotworowych.

Jaki jest mechanizm działania BCG w leczeniu raka pęcherza?

BCG działa poprzez aktywację układu immunologicznego, internalizację przez komórki nowotworowe, wydzielanie cytokin i prezentację antygenów. Komórki raka są niszczone przez cytotoksyczność komórek immunologicznych i bezpośrednie działanie BCG.

Czy mikrobiota może wpływać na rozwój raka pęcherza?

Tak, mikrobiota może promować rozwój nowotworu poprzez niszczenie bariery nabłonkowej, wywoływanie stanu zapalnego, indukcję mutacji genowych oraz wpływ na szlaki sygnałowe komórek, co zwiększa ryzyko transformacji nowotworowej.

Reklama
Reklama