Przyczyny wrodzonej przepukliny przeponowej – co powoduje CDH?

Wrodzona przepuklina przeponowa to złożony defekt rozwojowy, którego przyczyny pozostają w znacznej mierze niewyjaśnione¹². Większość przypadków występuje sporadycznie i wydaje się mieć wieloczynnikową etiologię, w której udział biorą czynniki genetyczne, środowiskowe oraz żywieniowe³⁴. Obecnie przyczyna około 80% przypadków CDH pozostaje nieznana, co wskazuje na ograniczoną wiedzę na temat etiologii genetycznych tego schorzenia⁵.

Czynniki genetyczne w rozwoju CDH

Badania genetyczne wskazują, że około 30-40% przypadków wrodzonej przepukliny przeponowej ma identyfikowalną przyczynę genetyczną³. Aberracje chromosomowe stanowią około 10% wszystkich przypadków CDH, podczas gdy mutacje de novo odpowiadają za 10-22% przypadków³. Najczęstsze aneuploidiie związane z CDH obejmują trisomię 18, trisomię 13, trisomię 21 oraz rzadziej zespół Turnera¹⁶.

Wśród zespołów genetycznych najczęściej związanych z CDH wymienia się zespół Pallister-Killian, zespół delecji 8p23.1, zespół Frynsa oraz zespół Cornelii de Lange¹. Badania molekularne identyfikują coraz więcej mutacji pojedynczych genów odpowiedzialnych za rozwój CDH, w tym mutacje genów GATA4, LRP2, STRA6, RALDH2 oraz RARB¹⁷. Szczególnie interesujące są badania nad genem GATA4, którego „wyłączenie” u myszy prowadziło w każdym przypadku do rozwoju przepukliny przeponowej⁸.

Hipoteza retinoidowa jako kluczowy mechanizm

Jedną z wiodących hipotez wyjaśniających etiologię CDH jest tak zwana hipoteza retinoidowa, która koncentruje się na znaczeniu kwasu retinowego jako potężnego regulatora rozwoju ssaków³⁷. Hipoteza ta opiera się na badaniach sięgających lat 40. XX wieku i łączy różne wątki dowodowe wskazujące na to, że zaburzona sygnalizacja retinoidów może być czynnikiem przyczyniającym się do etiologii CDH⁷.

Najsilniejsze dowody łączące sygnalizację kwasu retinowego z CDH u ludzi istnieją dla genów STRA6, RALDH2 i RARB⁷. Badania populacyjne dostarczają wglądu w związek między CDH a hipotezą retinoidową, głównie w kontekście odpowiedniego spożycia witaminy A przez matki w diecie⁹. Istnieją zbiorowe dowody epidemiologiczne, że niskie spożycie witaminy A przez matki jest czynnikiem ryzyka CDH, chociaż koncepcja ta wymaga dalszych badań⁹.

Czynniki środowiskowe i matczyne

Czynniki ryzyka środowiskowego dla CDH są różnorodne i obejmują związki z wiekiem matki, używaniem alkoholu oraz paleniem tytoniu³¹⁰. Zgłaszane matczyne czynniki ryzyka CDH obejmują zaawansowany wiek, cukrzycę ciążową, nadciśnienie ciążowe, niski wskaźnik masy ciała (BMI), używanie tytoniu oraz spożywanie alkoholu¹⁰.

Badania na modelach gryzoni wskazują na zaburzenia w szlaku witaminy A jako potencjalną przyczynę. Najwcześniejszy związek zaobserwowano, gdy 25-40% potomstwa samic szczurów karmionych dietą niedoborową w witaminę A rozwinęło CDH, a odsetek dotkniętych młodych zmniejszył się, gdy witaminę A ponownie wprowadzono do diety w połowie ciąży¹⁰.

Mechanizmy rozwojowe i embriologiczne

Przepuklina Bochdałka jest uważana za spowodowaną embriologiczną niepowodzeniem w fuzji fałdów przeponowo-opłucnowych i przegrody poprzecznej z mięśniami międzyżebrowymi¹¹. Większość autorów postuluje, że CDH rozwija się w wyniku niepowodzenia umięśnienia przepony przed zamknięciem kanałów przeponowo-opłucnowych, co skutkuje osłabieniem przepony skłonnej do przepukliny¹¹.

Inni sugerują, że nieprawidłowy rozwój płuc powoduje osłabienie płytki mezenchymalnej z upośledzoną fuzją przepony¹¹. Zaburzenia lub mutacje w miofibroblastach pochodzących z fałdów przeponowo-opłucnowych mogą również odgrywać rolę, ostatecznie powodując nieprawidłowy rozwój przepony¹¹.

Współwystępowanie z innymi wadami

Około 60% przypadków CDH jest izolowanych (występuje u zdrowych noworodków donoszonych), podczas gdy 40% to przypadki nieizolowane (występują u noworodków z towarzyszącą aberracją chromosomalną lub inną wadą strukturalną)¹⁰. W 10-15% przypadków CDH pojawia się jako cecha zaburzenia wpływającego na wiele układów organizmu, zwanego zespołem¹².

Około 25% osób z wrodzoną przepukliną przeponową, która nie jest związana ze znanym zespołem, ma również nieprawidłości jednego lub więcej głównych układów organizmu. Dotknięte układy mogą obejmować serce, mózg, szkielet, jelita, narządy płciowe, nerki lub oczy¹². W tych przypadkach wielokrotne nieprawidłości prawdopodobnie wynikają z wspólnego podstawowego zaburzenia rozwoju wpływającego na więcej niż jeden obszar organizmu¹².

Perspektywy badawcze i przyszłość

Pomimo znaczącego wpływu CDH, jego etiologia pozostaje niekompletnie poznana³. Badacze badają zmiany w kilku genach zaangażowanych w rozwój przepony jako możliwe przyczyny wrodzonej przepukliny przeponowej¹³. Niektóre z tych genów to czynniki transkrypcyjne, które dostarczają instrukcji do wytwarzania białek pomagających kontrolować aktywność określonych genów¹³.

Inne dostarczają instrukcji do wytwarzania białek zaangażowanych w strukturę komórkową lub ruch komórek w zarodku¹³. Czynniki środowiskowe wpływające na rozwój przed urodzeniem mogą również zwiększać ryzyko wrodzonej przepukliny przeponowej, ale te czynniki środowiskowe nie zostały zidentyfikowane¹³.

Znaczenie dla poradnictwa genetycznego

Ryzyko nawrotu CDH w przyszłej ciąży jest zależne od podstawowej przyczyny genetycznej lub chromosomalnej¹⁴. Jeśli nie zidentyfikowano podstawowej przyczyny, a przypadek okazuje się izolowaną CDH, prawdopodobnie nie ma zwiększonego ryzyka w kolejnych ciążach¹⁵. Jeśli przypadek jest związany z aneuploidią, ryzyko nawrotu wynosi około 1%¹⁴. Gdy przypadek jest związany z recesywnym zespołem genetycznym, istnieje 25% ryzyko nawrotu¹⁴.