Patogeneza polimialgia reumatycznej – mechanizm rozwoju choroby

Polimialgia reumatyczna to złożone schorzenie zapalne, którego patogeneza nie została dotychczas w pełni wyjaśniona¹. Obecny stan wiedzy wskazuje, że rozwój choroby jest wynikiem skomplikowanego współdziałania między predyspozycjami genetycznymi a czynnikami środowiskowymi, które prowadzą do charakterystycznej dysregulacji układu immunologicznego².

Podłoże genetyczne polimialgia reumatycznej

Badania genetyczne dostarczają istotnych dowodów na rodzinną agregację polimialgia reumatycznej, co sugeruje znaczącą rolę predyspozycji genetycznych w rozwoju choroby¹. Szczególnie ważne są alele HLA klasy II, wśród których allel HLA-DRB1*04 występuje najczęściej – aż u 67% pacjentów z PMR¹³. Oprócz genów HLA, w patogenezie biorą udział także polimorfizmy genetyczne dotyczące ICAM-1, RANTES oraz receptorów dla interleukiny-1, które odgrywają rolę w niektórych populacjach¹.

Najnowsze badania ujawniły również związek między PMR a rzadkimi wariantami genetycznymi w genach związanych z zapaleniem autoimmunym⁴. Szczególną uwagę zwraca gen NLRP12, który koduje receptor podobny do domeny oligomeryzacji wiążącej nukleotydy z domeną pirynową. Białko NLRP12 hamuje aktywację NF-κB i tworzy inflamasom NLRP12⁵. Zwiększona częstość występowania szkodliwych rzadkich alleli genów związanych z zaburzeniami autozapalnymi, w tym NLRP12, u pacjentów z PMR potwierdza powiązania z zaburzeniami autozapalnymi w patogenezie choroby⁴⁵.

Czynniki środowiskowe i infekcje

Znaczącą rolę w patogenezie PMR mogą odgrywać czynniki środowiskowe, szczególnie infekcje wirusowe i bakteryjne⁶. Doniesienia o zwiększonej zachorowalności na PMR podczas epidemii zakażeń Mycoplasma pneumoniae i parvowirus B19 w Danii sugerują możliwą rolę infekcji w etiopatogenezie⁶⁷. Jako potencjalny wyzwalacz PMR proponowany jest również wirus Epsteina-Barr (EBV)⁶⁷.

Warto jednak podkreślić, że kilka innych badań nie poparło hipotezy infekcyjnej etiologii⁶⁷. Niektóre badania sugerują cykliczny wzorzec występowania GCA i PMR w zależności od pory roku, co może wskazywać na możliwe czynniki środowiskowe⁸⁹. Istnieją również doniesienia o związku między PMR a zapaleniem uchyłków jelita grubego, co może sugerować rolę zmian w mikrobiomie i przewlekłego zapalenia jelit w immunopatogenezie choroby⁶⁷.

Mechanizmy immunologiczne w patogenezie PMR

Polimialgia reumatyczna jest chorobą immunologicznie uwarunkowaną, charakteryzującą się aktywacją zarówno wrodzonego, jak i nabytego układu odpornościowego¹⁰¹¹. W patogenezie kluczową rolę odgrywa aktywacja komórek dendrytycznych i monocytów/makrofagów, co prowadzi do zapalenia w błonie maziowej i kaletkach stawów obręczy barkowej i biodrowej¹¹¹².

Charakterystyczną cechą PMR jest zaburzona równowaga między różnymi populacjami limfocytów T. Obserwuje się zwiększoną liczbę komórek Th17 przy jednoczesnym zmniejszeniu liczby regulatorowych komórek T (Treg) i komórek pomocniczych Th1⁸⁹¹¹. Ta dysregulacja prowadzi do przewlekłego stanu zapalnego i utrzymania aktywności choroby Zobacz więcej: Dysregulacja układu immunologicznego w polimialgia reumatycznej.

Pacjenci z PMR wykazują również zmniejszoną liczbę krążących komórek B w porównaniu ze zdrowymi dorosłymi. Liczba krążących komórek B jest odwrotnie skorelowana z OB i CRP, a ta zmieniona dystrybucja komórek B prawdopodobnie przyczynia się do odpowiedzi IL-6 w PMR⁸¹³. Zaburzenia w dystrybucji i funkcji komórek B sugerują bardziej złożoną patogenezę niż wcześniej sądzono¹⁰.

Rola cytokin prozapalnych

Cytokiny prozapalne odgrywają kluczową rolę w patogenezie PMR, przy czym interleukina-6 (IL-6) jest głównym mediatorem zapalenia⁶¹². IL-6 jest odpowiedzialna za odpowiedź ostrej fazy i ogólnoustrojową reakcję zapalną charakterystyczną dla PMR¹⁴¹⁵. Podwyższone stężenia IL-6 w surowicy są cechą charakterystyczną pacjentów z PMR w porównaniu ze zdrowymi kontrolami¹⁶.

Stężenie IL-6 koreluje z aktywnością choroby oraz poziomami OB i CRP¹⁴¹⁶. Trwale podwyższone poziomy IL-6 są związane ze zwiększonym ryzykiem nawrotów u pacjentów z PMR¹⁵. Badania wykazały również, że ból mięśniowy i sztywność rozwijają się jednocześnie ze wzrostem stężenia IL-6¹⁴. Wzrost IL-6 jest również związany ze zmęczeniem, zaburzeniami snu oraz zaburzeniami nastroju, szczególnie lękiem i depresją¹⁶ Zobacz więcej: Rola cytokin prozapalnych w patogenezie polimialgia reumatycznej.

Powiązania z procesami starzenia

Charakterystyczne występowanie PMR niemal wyłącznie u osób powyżej 50. roku życia może wskazywać, że związane z wiekiem zmiany immunologiczne u genetycznie predysponowanych osób przyczyniają się do rozwoju choroby¹⁰. Proces starzenia układu immunologicznego (immunosenescencja) oraz przewlekły stan zapalny związany z wiekiem (inflammaging) mogą odgrywać istotną rolę w patogenezie¹⁷.

Dodatkowo, proces starzenia endokrynnego, który powoduje obniżenie poziomu dehydroepiandrosteronu oraz zmiany w osi podwzgórze-przysadka-gonady z niewydolnością kory nadnerczy i zmniejszonym wydzielaniem kortyzolu w odpowiedzi na stan zapalny, został uznany za etiopatogenetycznie ważny mechanizm¹⁸¹⁹. Te związane z wiekiem zmiany mogą tłumaczyć, dlaczego PMR dotyka głównie starszych dorosłych.

Lokalizacja i charakter zmian zapalnych

Pomimo nasilonych bólów związanych ze schorzeniem w wielu grupach mięśniowych oraz objawów ogólnoustrojowego zapalenia, biopsje mięśniowe nie wykazały żadnych oznak miejscowego zapalenia w tkance mięśniowej u pacjentów z PMR²⁰²¹. Jedynymi miejscami, w których definitywnie stwierdzono zapalenie w PMR, są błony maziowe i kaletki stawów²⁰.

Badania obrazowe, szczególnie ultrasonografia i rezonans magnetyczny, ujawniają zapalenie na poziomie błony maziowej i kaletek²¹²². Zapalenie rozpoczyna się w obrębie błony maziowej i kaletek, z rozpoznaniem nieznanego antygenu przez komórki dendrytyczne lub makrofagi¹². Badania MRI ujawniają również zapalenie okołostawowe oraz zapalenie kaletek związanych zarówno z obręczą barkową, jak i biodrową²¹.