Dysregulacja układu immunologicznego w polimialgia reumatycznej

Dysregulacja układu immunologicznego stanowi centralny element patogenezy polimialgia reumatycznej, obejmując zarówno układ wrodzony, jak i nabyty¹². Te złożone zaburzenia immunologiczne prowadzą do charakterystycznego obrazu klinicznego choroby i utrzymania przewlekłego stanu zapalnego.

Zaburzenia równowagi limfocytów T

Jedną z najważniejszych cech immunopatogenezy PMR jest zaburzona równowaga między różnymi populacjami limfocytów T pomocniczych. U pacjentów z PMR obserwuje się charakterystyczne zmiany w proporcjach poszczególnych podtypów komórek T³⁴.

Szczególnie znaczące jest zmniejszenie liczby regulatorowych komórek T (Treg), które w warunkach prawidłowych odpowiadają za kontrolę i tłumienie nadmiernych reakcji zapalnych³⁴. Jednocześnie dochodzi do redukcji komórek pomocniczych Th1, które tradycyjnie są związane z odpowiedzią komórkową przeciwko patogenom wewnątrzkomórkowym³⁴.

W przeciwieństwie do zmniejszenia populacji Treg i Th1, obserwuje się znaczący wzrost liczby komórek Th17²³⁴. Komórki Th17 są odpowiedzialne za produkcję interleukiny-17 i innych cytokin prozapalnych, które przyczyniają się do utrzymania przewlekłego zapalenia. Ta dysregulacja jest napędzana przez podwyższone poziomy IL-6, która promuje aktywację komórek Th17².

Badania wykazały również zaangażowanie komórek Th1 i Th17 ekspresujących CD161 w patogenezie zarówno olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnic, jak i polimialgia reumatycznej⁵. Te komórki charakteryzują się szczególnie prozapalnym fenotypem i mogą odgrywać kluczową rolę w inicjacji i podtrzymaniu procesu chorobowego.

Rola komórek CD8+ T w patogenezie

Chociaż wcześniejsze badania koncentrowały się głównie na komórkach CD4+ T, najnowsze odkrycia wskazują również na istotną rolę komórek CD8+ T w patogenezie PMR⁶. U nieleczonych pacjentów komórki CD8+ T wykazują aktywowany fenotyp, który jest częściowo korygowany przez leczenie glikokortykosteroidami⁶.

Na komórkach CD8+ T u pacjentów z GCA i PMR obserwuje się podwyższoną ekspresję CXCR3, podczas gdy poziomy CCL9, CCL10 i CCL11 są zwiększone w surowicy pacjentów⁶. To wskazuje na zaangażowanie CXCR3 w naprowadzanie komórek CD8+ T do miejsc zapalenia w GCA i prawdopodobnie także w PMR.

Zaburzenia w populacji komórek B

Zaburzenia w dystrybucji i funkcji komórek B stanowią kolejny istotny element dysregulacji immunologicznej w PMR, sugerując bardziej złożoną patogenezę niż wcześniej sądzono¹. Pacjenci z PMR wykazują zmniejszoną liczbę krążących komórek B w porównaniu ze zdrowymi dorosłymi³⁷.

Liczba krążących komórek B jest odwrotnie skorelowana z wartościami OB i CRP, co wskazuje na związek między zaburzeniami w populacji komórek B a aktywnością zapalną choroby³⁷. Ta zmieniona dystrybucja komórek B prawdopodobnie przyczynia się do charakterystycznej dla PMR odpowiedzi IL-6³⁷.

Najnowsze badania z wykorzystaniem sekwencjonowania RNA pojedynczych komórek ujawniły zwiększoną częstość występowania komórek ABC (Age-associated B Cells) u pacjentów z PMR⁸. Rozszerzone populacje komórek ABC wykazują właściwości prozapalne i mogą przyczyniać się do patogenezy PMR⁸. Te komórki są charakterystyczne dla procesów starzenia układu immunologicznego i mogą tłumaczyć, dlaczego PMR występuje głównie u starszych osób.

Warto podkreślić, że w przeciwieństwie do wielu innych chorób autoimmunologicznych, autoprzeciwciała o znaczącej roli w patogenezie nie są cechą charakterystyczną PMR³⁴. Jednak u pacjentów z PMR stwierdzono podwyższony poziom IgG4, chociaż rzadziej niż u pacjentów z GCA⁷.

Aktywacja układu wrodzonego

Układ wrodzony odgrywa fundamentalną rolę w patogenezie PMR, czego dowodem jest aktywacja komórek dendrytycznych i monocytów/makrofagów¹². Ta aktywacja prowadzi do zapalenia w błonie maziowej i kaletkach stawów obręczy barkowej i biodrowej, które są podstawowymi miejscami zapalenia w PMR².

Kluczowym elementem aktywacji układu wrodzonego jest zwiększona ekspresja receptorów toll-podobnych (TLR) 7 i 9 w monocytach krwi obwodowej³⁴. Receptory TLR są odpowiedzialne za rozpoznawanie wzorców molekularnych związanych z patogenami (PAMPs) oraz wzorców molekularnych związanych z uszkodzeniem (DAMPs), co prowadzi do inicjacji reakcji zapalnej.

Zapalenie rozpoczyna się w obrębie błony maziowej i kaletek, gdzie komórki dendrytyczne lub makrofagi rozpoznają nieznany antygen⁹. Ten proces prowadzi do aktywacji makrofagów i komórek T, co jest charakterystyczne dla zarówno GCA, jak i PMR⁹.

Mechanizmy utrzymania przewlekłego zapalenia

Dysregulacja układu immunologicznego może prowadzić do błędnego koła, w którym układ odpornościowy pozostaje aktywowany i w permanentnym stanie zapalenia, jak to często obserwuje się w autoimmunologicznych chorobach zapalnych¹⁰. Ten mechanizm tłumaczy przewlekły charakter PMR i tendencję do nawrotów.

Kluczową rolę w utrzymaniu tego stanu odgrywa interleukina-6, która nie tylko napędza odpowiedź ostrej fazy, ale także wpływa na różnicowanie i funkcję różnych populacji komórek odpornościowych². IL-6 promuje rozwój komórek Th17 kosztem komórek Treg, co dodatkowo wzmacnia stan zapalny.

Dysregulacja układu immunologicznego może również prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia nowotworów u pacjentów z PMR¹⁰. To podkreśla znaczenie właściwego funkcjonowania układu odpornościowego nie tylko w kontroli zapalenia, ale także w nadzorze immunologicznym nad komórkami nowotworowymi.

Różnice w aktywacji między PMR a GCA

Chociaż PMR i GCA wykazują podobne mechanizmy immunologiczne, istnieją także istotne różnice¹¹. Kluczową różnicą jest obecność interferonu gamma (IFN-γ) w biopsji tętnic skroniowych u pacjentów z GCA, ale nie u pacjentów z izolowaną PMR¹¹¹².

W przeciwieństwie do GCA, pacjenci z PMR nie rekrutują komórek T zdolnych do produkcji interferonu gamma¹². Bez IFN-γ do stymulacji makrofagów nie rozwija się zapalenie tętnic charakterystyczne dla GCA¹². To tłumaczy, dlaczego w PMR przeważa ogólnoustrojowa odpowiedź zapalna, podczas gdy zapalenie naczyń krwionośnych pozostaje klinicznie niewykrywalne¹³.