Patogeneza otępienia z ciałami Lewy’ego – mechanizmy rozwoju choroby

Otępienie z ciałami Lewy’ego charakteryzuje się złożoną patogenezą, w której centralną rolę odgrywa nieprawidłowe gromadzenie białka alfa-synukleiny w neuronach mózgu¹². Proces chorobowy prowadzi do powstawania charakterystycznych struktur zwanych ciałami Lewy’ego i neurytami Lewy’ego, które rozprzestrzeniają się w różnych obszarach układu nerwowego³.

Rola alfa-synukleiny w patogenezie

Alfa-synukleina jest białkiem presynaptycznym, którego funkcja pozostaje przedmiotem badań naukowych³. W warunkach fizjologicznych uczestniczy w komunikacji między neuronami, pomagając regulować uwalnianie neuroprzekaźników⁴. Białko to odgrywa również rolę w procesach naprawy DNA, w tym naprawie dwuniciowych pęknięć DNA⁵.

W stanie patologicznym dochodzi do nieprawidłowego fałdowania alfa-synukleiny, co prowadzi do jej agregacji w ciała Lewy’ego³. Mutacje genetyczne, toksyny środowiskowe oraz proces starzenia mogą prowadzić do błędnego fałdowania alfa-synukleiny poprzez stres oksydacyjny i dysfunkcję mitochondriów³. Proces agregacji alfa-synukleiny przebiega dwuetapowo, rozpoczynając się od fazy nukleacji, w której rozpuszczalne monomery łączą się w przejściowe oligomery pośrednie, które następnie rozrastają się podczas fazy wydłużania, tworząc pierwotne filamenty integrowane w struktury fibrylarane⁶.

Mechanizmy powstawania ciał Lewy’ego

Ciała Lewy’ego składają się z alfa-synukleiny związanej z innymi białkami, takimi jak ubikvityna⁵. Uważa się, że reprezentują one odpowiedź agresomalną komórki na nagromadzenie błędnie sfałdowanych białek⁵. Agregacja zachodzi, gdy w szlaku ubikvityna-proteasom występuje duża ilość błędnie sfałdowanych białek, które są następnie transportowane do agresomu w celu organizacji w jednym miejscu⁵.

W procesie powstawania ciał Lewy’ego biorą udział także neurofilamenty, które ulegają modyfikacjom potranslacyjnym⁸. Obecność ubikvityny, hydrolazy C-końcowej ubikvityny oraz ingestyny w ciałach Lewy’ego sugeruje udział proteolizy w ich patogenezie⁸. Zmieniona fosforylacja, defosforylacja i proteoliza neurofilamentów są kluczowymi zdarzeniami potranslacyjnymi w patogenezie ciał Lewy’ego⁸.

Rozprzestrzenianie się patologii

Lokalizacja ciał Lewy’ego określa obraz kliniczny choroby³. Gdy ciała Lewy’ego rozwijają się początkowo w pniu mózgu i korze mózgowej, otępienie pojawia się wcześnie, co nazywamy otępieniem z ciałami Lewy’ego. Jeśli ciała Lewy’ego rozwijają się początkowo tylko w pniu mózgu i rozprzestrzeniają się na korę mózgową później, otępienie występuje późno w procesie chorobowym, co określamy jako otępienie w chorobie Parkinsona³.

Sugeruje się, że alfa-synukleina może rozprzestrzeniać się w sposób podobny do prionów, co mogłoby wyjaśniać stereotypową topografię patologii ciał Lewy’ego oraz heterogenność kliniczną⁶. Transmisja „prionopodobna” alfa-synukleiny i innych białek patologicznych wydaje się być istotna dla patogenezy zarówno otępienia w chorobie Parkinsona, jak i otępienia z ciałami Lewy’ego⁹.

Czynniki genetyczne w patogenezie

Warianty genów SNCA i SNCB mogą powodować otępienie z ciałami Lewy’ego⁴. Warianty genu SNCA prowadzą do powstania zniekształconych białek alfa-synukleiny, które łączą się w agregaty¹⁰. Warianty genu SNCB prowadzą do produkcji zmienionego białka beta-synukleiny, które pozwala na gromadzenie alfa-synukleiny¹⁰. Szczególną rolę odgrywa gen GBA1, którego mutacje są najczęstszym genetycznym czynnikiem ryzyka otępienia z ciałami Lewy’ego Zobacz więcej: Genetyczne podstawy otępienia z ciałami Lewy'ego – rola mutacji.

Warianty genu GBA1 mogą zakłócać normalną funkcję lizosomów, a nieprawidłowo funkcjonujące lizosomy upośledzają rozkład alfa-synukleiny, zwiększając ryzyko jej gromadzenia i tworzenia ciał Lewy’ego¹⁰. Mutacje homozygotyczne w genie GBA powodują chorobę Gauchera, a warianty heterozygotyczne predysponują do choroby Parkinsona i otępienia z ciałami Lewy’ego¹¹.

Współwystępowanie z innymi patologiami

Neurobiologiczne podstawy zaburzeń poznawczych w otępieniu z ciałami Lewy’ego są wieloogniskowe i związane z synergistycznym działaniem zarówno patologii alfa-synukleiny, jak i zmian charakterystycznych dla choroby Alzheimera¹². Współwystępowanie patologii choroby Alzheimera (płytki amyloidowe i splątki neurofibrylarne) jest często wykrywane u osób z otępieniem z ciałami Lewy’ego¹³.

Kombinacja patologii ciał Lewy’ego i patologii choroby Alzheimera lepiej przewiduje otępienie w chorobie Parkinsona niż nasilenie którejkolwiek z tych patologii osobno¹⁴. Obecność korowych splątków neurofibrylanych i patologii beta-amyloidu prowadzi do bardziej zaawansowanego otępienia, co sugeruje, że obie patologie działają razem¹⁵.

Znaczenie kliniczne mechanizmów patogenetycznych

Zrozumienie mechanizmów patogenetycznych ma kluczowe znaczenie dla rozwoju terapii. Neurony produkujące neuroprzekaźnik dopaminę wydają się być szczególnie wrażliwe na ciała Lewy’ego¹⁰. Dopamina pełni wiele ważnych funkcji, w tym odgrywa złożone role w poznaniu, motywacji, zachowaniu i kontroli ruchu¹⁰.

Podobnie jak w chorobie Alzheimera, otępienie z ciałami Lewy’ego charakteryzuje się niedoborem acetylocholiny, ale jest on bardziej nasilony¹. Obniżone poziomy acetylocholiny w korze skroniowej i ciemieniowej powodują halucynacje wzrokowe, podczas gdy zwiększona regulacja receptorów muskarynowych M1 w płacie skroniowym powoduje urojenia¹.