Genetyczne podstawy otępienia z ciałami Lewy’ego – rola mutacji

Genetyczne podstawy otępienia z ciałami Lewy’ego stanowią złożony obszar badań, w którym zidentyfikowano kilka kluczowych genów odpowiedzialnych za rozwój choroby¹. Choć większość przypadków ma charakter sporadyczny, coraz więcej dowodów wskazuje na silny komponent genetyczny w patogenezie tej choroby¹.

Gen GBA1 – najważniejszy czynnik genetyczny

Gen GBA1 (glukocerebrozydaza beta 1) został zidentyfikowany jako najczęstszy genetyczny czynnik ryzyka otępienia z ciałami Lewy’ego². Warianty heterozygotyczne w genie GBA predysponują do choroby Parkinsona z ilorazem szans wynoszącym 5,43, natomiast dla otępienia z ciałami Lewy’ego iloraz szans wynosi 8,28³. Warianty GBA są związane z wcześniejszym początkiem choroby i śmiercią³.

Mutacje homozygotyczne w genie GBA powodują chorobę Gauchera, zaburzenie spichrzeniowe lizosomów⁴. Patogeneza wariantów GBA jest słabo poznana, ale przypuszcza się, że upośledzają one produkcję glukocerebrozydazy, zmniejszając degradację alfa-synukleiny w lizosomach⁵. Bez wystarczającej degradacji alfa-synukleina gromadzi się i agreguje, wywołując patologię charakterystyczną dla otępienia z ciałami Lewy’ego⁵.

Badania wykazały, że mutacja w GBA1 zakłóca funkcję aparatu Golgiego, prowadząc do powstania patologicznej formy beta-amyloidu². To odkrycie rzuca światło na mechanizm stojący za połączoną patologią podobną do choroby Parkinsona i Alzheimera, która występuje w otępieniu z ciałami Lewy’ego².

Gen SNCA i jego warianty

Gen SNCA koduje alfa-synukleinę, kluczowe białko w patogenezie otępienia z ciałami Lewy’ego⁶. Centralna rola alfa-synukleiny w chorobach z ciałami Lewy’ego wywodzi się z niemal równoczesnych odkryć mutacji w genie SNCA w rodzinnych formach choroby Parkinsona oraz z faktu, że alfa-synukleina stanowi główny składnik białkowy ciał Lewy’ego⁶.

Warianty genu SNCA prowadzą do powstawania zniekształconych białek alfa-synukleiny, które łączą się w agregaty⁷. Rola wariantów SNCA w patologii otępienia z ciałami Lewy’ego pozostaje niejasna, ale przypuszcza się, że zwiększają one skłonność alfa-synukleiny do agregacji i hamują aktywność wiązania z błonami⁵.

Analiza transkryptomiczna wykazała zwiększoną ekspresję SNCA-98 i SNCA-112, które mogą promować agregację synukleiny⁸. Z drugiej strony, stwierdzono obniżoną regulację SNCA-126 w korze przedczołowej i obwodowych leukocytach osób z otępieniem z ciałami Lewy’ego⁸. Obniżona regulacja tego transkryptu w połączeniu ze zwiększoną regulacją transkryptów promujących agregację wskazuje na alternatywny mechanizm składania, który może wyzwalać dysfunkcję synukleiny⁸.

Pozostałe geny związane z chorobą

Gen SNCB koduje beta-synukleinę, która prawdopodobnie uczestniczy w procesach umożliwiających neuronom zmianę i adaptację w czasie, co jest niezbędne do uczenia się i pamięci⁹. Beta-synukleina może również zapobiegać szkodliwemu gromadzeniu alfa-synukleiny w neuronach⁹. Warianty genu SNCB prowadzą do produkcji zmienionego białka beta-synukleiny, które pozwala na gromadzenie alfa-synukleiny⁷.

Gen APOE jest już znany z zwiększania ryzyka rozwoju choroby Alzheimera¹⁰. Coraz więcej dowodów wskazuje, że również zwiększa ryzyko otępienia z ciałami Lewy’ego¹⁰. Obecność co najmniej jednego allelu APOE ε4 i objawów pozapiramidowych są silnymi predyktorami śmiertelności i umieszczenia w opiece długoterminowej⁴.

Warianty w genach MAPT prawdopodobnie przyczyniają się do hiperfosforylacji i agregacji białka tau w splątki neurofibrylarne⁸. Te agregaty są znane z wywoływania tworzenia ciał Lewy’ego i patologii charakterystycznej dla otępienia z ciałami Lewy’ego⁸. Haplotyp H1 odnosi się do bezpośredniej orientacji MAPT, która zwiększa ekspresję transkryptów z czterema powtórzeniami, które są związane ze zwiększoną hiperfosforylacją i agregacją tau⁸.

Białko RAB39B i mechanizmy wewnątrzkomórkowe

Mutacje w białku transportu pęcherzykowego RAB39B są związane z rzadką chorobą Parkinsona sprzężoną z chromosomem X¹¹. Wyniki badań potwierdzają udział RAB39B w patogenezie otępienia z ciałami Lewy’ego¹¹. RAB39B i związane z nim szlaki funkcjonalne mogą być rozważane jako potencjalne cele interwencji terapeutycznych w chorobach z ciałami Lewy’ego¹¹.

Wzorce dziedziczenia i częstość występowania

Większość przypadków otępienia z ciałami Lewy’ego ma charakter sporadyczny, a tylko nieliczne znane przypadki mają charakter dziedziczny¹³. Większość przypadków otępienia z ciałami Lewy’ego nie jest uważana za dziedziczną (przekazywaną z rodzica na dziecko)¹⁰. Jednak liczba raportów wykazała występowanie zaburzenia w rodzinach, oprócz identyfikacji loci genetycznych, które modulują ryzyko rozwoju otępienia z ciałami Lewy’ego¹.

Genetyka otępienia z ciałami Lewy’ego, otępienia w chorobie Parkinsona, choroby Parkinsona i choroby Alzheimera nakłada się na siebie⁴. Otępienie z ciałami Lewy’ego dzieli loci ryzyka z chorobą Alzheimera w allelu APOEE4 oraz z chorobą Parkinsona w wariacji w GBA i SNCA¹. Co ciekawe, badania GWAS sugerowały, że otępienie z ciałami Lewy’ego może również mieć genetyczne czynniki ryzyka, które różnią się od tych w chorobie Alzheimera i chorobie Parkinsona¹.

Implikacje dla diagnostyki i leczenia

Zrozumienie genetycznych podstaw otępienia z ciałami Lewy’ego ma istotne znaczenie dla przyszłego rozwoju diagnostyki i terapii. Predykcja genomiczna ułatwi wczesną identyfikację przypadków i terminowe zastosowanie przyszłych terapii modyfikujących przebieg choroby¹⁴. Analiza na poziomie transkryptów w całym transkryptomie i analiza uczenia maszynowego danych multi-omicznych odkryje nowe sygnatury, które mogą dostarczyć wskazówek dotyczących patologii i poprawić rozwój leków¹⁴.