Leki przeciwwirusowe w leczeniu ospy prawdziwej

Rozwój skutecznych leków przeciwwirusowych przeciwko ospie prawdziwej stanowi kluczowy element przygotowań na wypadek potencjalnego zagrożenia bioterrorystycznego. Pomimo że ospa została wyeliminowana z naturalnego środowiska, istnienie próbek wirusa w laboratoriach oraz możliwość jego wykorzystania jako broni biologicznej sprawiły, że opracowanie skutecznych terapii pozostaje priorytetem¹.

Tekowirymat (TPOXX) – pierwszy zatwierdzony lek

Tekowirymat, znany również pod nazwą handlową TPOXX, został zatwierdzony przez FDA w lipcu 2018 roku jako pierwszy lek specjalnie wskazany do leczenia ospy prawdziwej u dorosłych i dzieci o masie ciała co najmniej 13 kg²³. Lek ten został zidentyfikowany poprzez przesiewanie chemicznie zróżnicowanej biblioteki ponad 350 000 unikalnych związków⁴.

Mechanizm działania tekowirymatu polega na hamowaniu aktywności białka VP37 ortopokswirusów i blokowaniu jego interakcji z komórkowymi białkami Rab9 GTPazą i TIP47. Zapobiega to tworzeniu cząstek wirusowych zdolnych do rozprzestrzeniania się między komórkami oraz na większe odległości⁵. Ten specyficzny mechanizm działania czyni tekowirymat wysoce ukierunkowanym lekiem przeciwwirusowym⁶.

W badaniach na zwierzętach tekowirymat wykazał skuteczność ochronną w wielu modelach choroby ortopokswirusowej u małych zwierząt i naczelnych innych niż człowiek⁷. Minimalna skuteczna dawka została określona na 3-10 mg na kilogram masy ciała, która zapewniała niemal pełną ochronę przed śmiercią oraz redukowała wirusowe obciążenie i liczbę zmian skórnych⁷. Dawka 40 mg na kilogram została wybrana jako standard dla w pełni skutecznego dawkowania⁷.

Bezpieczeństwo tekowirymatu zostało ocenione u 359 zdrowych ochotników bez infekcji ospą². Dawka 600 mg podawana dwa razy dziennie była uznana za bezpieczną u ludzi, a osiągnięte stężenia przekraczały skuteczne stężenia u naczelnych innych niż człowiek⁷. Najczęstsze działania niepożądane obejmowały ból głowy, nudności i ból brzucha⁸.

Brinkydofowir (TEMBEXA) – pochodna cidofowiru

Brinkydofowir, dostępny pod nazwą handlową TEMBEXA, został zatwierdzony przez FDA w czerwcu 2021 roku do leczenia ospy prawdziwej u pacjentów dorosłych i pediatrycznych, włączając noworodki¹⁵. Jest to doustna pochodna cidofowiru, opracowana w celu obejścia problemów związanych z dostarczaniem leku i toksycznością wyjściowego związku⁹.

Mechanizm działania brinkydofowiru polega na skutecznym przenikaniu do komórek poprzez koniugat lipidowy, gdzie uwalnia analog nukleotydowy cidofowir. Cidofowir difosforan selektywnie hamuje polimerażę DNA ortopokswirusów, zapośredniczając syntezę wirusowego DNA poprzez wbudowanie cidofowiru do rosnącego łańcucha DNA wirusa⁵. Skutkuje to redukcją tempa syntezy wirusowego DNA⁵.

Podobnie jak tekowirymat, skuteczność brinkydofowiru przeciwko ospie została ustalona w badaniach in vitro z użyciem pokrewnych ortopokswirusów oraz wirusa variola¹⁰. Lek nie był testowany u osób chorych na ospę, ale był bezpiecznie podawany zdrowym ludziom oraz osobom z innymi infekcjami wirusowymi¹¹.

Cidofowir – lek eksperymentalny

Cidofowir, dostępny pod nazwą handlową Vistide, nie jest zatwierdzony przez FDA do leczenia ospy prawdziwej, ale może być wykorzystany podczas wybuchu epidemii w ramach specjalnych upoważnień, takich jak Emergency Use Authorization¹². Lek ten jest obecnie licencjonowany do leczenia zapalenia siatkówki wywołanego cytomegalowirusem u pacjentów z AIDS¹³.

W testach laboratoryjnych cidofowir wykazał zdolność do zatrzymania wzrostu wirusa ospy oraz skuteczność w leczeniu zwierząt z chorobami podobnymi do ospy¹¹. Lek musi być podawany dożylnie i może powodować poważną toksyczność nerkową¹⁴. Z tego powodu opracowano brinkydofowir jako bezpieczniejszą alternatywę⁹.

Cidofowir jest dostępny ze Strategicznej Rezerwy Narodowej jako lek eksperymentalny do leczenia ospy¹⁵. Jego użycie w leczeniu ospy lub reakcji po szczepieniu przeciwko ospie powinno być oceniane i monitorowane przez ekspertów z NIH i CDC¹⁶.

Dostępność i dystrybucja leków

Tekowirymat i brinkydofowir są obecnie przechowywane przez Strategiczną Rezerwę Narodową, która gromadzi leki i zaopatrzenie medyczne w celu ochrony amerykańskiego społeczeństwa w przypadku zagrożenia zdrowia publicznego, włączając wybuch ospy¹²¹⁷.

W przypadku gdy osoba narażona na ospę nie może szybko otrzymać szczepionki, tekowirymat lub brinkydofowir mogą być uzyskane ze Strategicznej Rezerwy Narodowej do leczenia¹⁸. Dystrybucja tych leków w przypadku wybuchu epidemii byłaby koordynowana przez federalne, stanowe i lokalne departamenty zdrowia¹⁹.

Ograniczenia i perspektywy rozwoju

Głównym ograniczeniem dostępnych leków przeciwwirusowych jest brak testów na ludziach rzeczywiście chorych na ospę prawdziwą. Ponieważ ospa została wyeliminowana, skuteczność tych leków została ustalona zgodnie z „regułą zwierzęcą” FDA, która pozwala na zatwierdzenie leków na podstawie badań na zwierzętach, gdy przeprowadzenie badań na ludziach jest niemożliwe z przyczyn etycznych⁴.

Istnieją obawy, że ortopokswiry, w tym wirus variola powodujący ospę, mogą rozwijać oporność na leczenie, co sugeruje, że najlepszym podejściem w zakresie środków medycznych byłoby wykorzystanie komplementarnych terapii²⁰. Z tego powodu badania nad nowymi lekami przeciwwirusowymi oraz terapiami opartymi na przeciwciałach są kontynuowane²⁰.