Mechanizmy epigenetyczne w patogenezie nowotworów zarodkowych

Mechanizmy epigenetyczne stanowią fundament patogenezy nowotworów zarodkowych, odróżniając je od większości innych nowotworów litych. W przeciwieństwie do klasycznych nowotworów, które powstają głównie w wyniku mutacji somatycznych, nowotwory zarodkowe są inicjowane przez zdefiniowany, zablokowany stan epigenetyczny, reprezentatywny dla ich komórki pochodzenia¹. To elegancko wyjaśnia rolę zarówno podatności genetycznej, jak i czynników środowiskowych w patogenezie, określanej jako „genvironment”¹.

Profil metylacji DNA w nowotworach zarodkowych

Nowotwory zarodkowych charakteryzują się globalnie niskim poziomem metylacji DNA, co odzwierciedla ich pochodzenie od pierwotnych komórek rozrodczych, które podczas migracji od woreczka żółtkowego do gonady podlegają globalnemu odmetylinaniu². Komórki CIS (carcinoma in situ) zawierają bardzo niskie poziomy metylacji DNA wykrywane immunohistochemicznie dla 5-metylcytozyny, a ten niemetylowany stan jest aktywnie utrzymywany przez ekspresję APOBEC1 i białek naprawy ekscyzji zasad³.

Stan epigenetyczny komórek CIS wykazuje wysokie podobieństwo do wzorców epigenetycznych występujących w płodowych komórkach rozrodczych⁴. Badania profilowania metylacji całego genomu wykazały, że czyste germinomy charakteryzują się globalnie niską metylacją DNA, co jest unikalną cechą epigenetyczną odróżniającą je od wszystkich innych podtypów nowotworów zarodkowych⁵. Wzorce metylacji silnie przypominają te z pierwotnych komórek rozrodczych w fazie migracji, co może wskazywać na komórkę pochodzenia tych nowotworów⁵.

Modyfikacje histonów i rola białek jumonji C

Znaczki metylacji lizyn histonów są ważnymi punktami regulacyjnymi zarówno w komórkach rozrodczych, jak i somatycznych podczas normalnego rozwoju płodowego gonady, ale także w transformacji neoplastycznej i złośliwej w patogenezie nowotworów zarodkowych⁶. Komórki CIS wykazują wysokie poziomy H4/H2AR3me2 wraz z ekspresją BLIMP1/PRMT5, które uważa się za represory genów HOX i programów różnicowania somatycznego⁴.

Białka zawierające domenę jumonji C odgrywają ważne role regulacyjne podczas rozwoju płodowego gonady poprzez regulację znaczków metylacji lizyn histonów, na przykład promotora Sry w komórkach gonadarnych somatycznych⁴. Te białka wydają się być zaangażowane w wiele procesów niezbędnych zarówno dla prawidłowego rozwoju jąder płodowych, jak i utrzymania funkcji jąder w życiu dorosłym⁷.

Regulacja epigenetyczna w różnych typach nowotworów

Złośliwa transformacja neoplastycznych komórek CIS skutkuje powstaniem seminoma lub non-seminoma, przy czym każdy typ nowotworu rozwija odrębny profil epigenetyczny⁸. Dorosłe totipotentne komórki CIS zachowują profil epigenetyczny podobny do płodowych komórek rozrodczych, który po złośliwej transformacji ewoluuje w odrębne sygnatury odzwierciedlające typy nowotworów⁴.

Modyfikacje epigenetyczne występujące między wszechmocnym stadium dwukomórkowym a pluripotentnym implantującym PGC mogą skutkować zaburzeniami ostatecznie prowadzącymi do nowotworów zarodkowych⁹. Przebudowy epigenetyczne mogą przyczyniać się do dostępności genów docelowych SOX17, w tym genów losu GC i pluripotencji w PGC¹⁰.

Mechanizmy epigenetyczne w oporności na leczenie

Mechanizmy epigenetyczne odgrywają również istotną rolę w rozwoju oporności na cisplatynę. Zwiększona metylacja może promować oporność na cisplatynę, dlatego VIRMA, które jest pozytywnie skorelowane z m6A w nowotworach zarodkowych jąder, stymuluje proces metylacji, a tym samym oporność na cisplatynę¹¹. Inhibitory DNMT1, 5-aza i SGI-110, mogą hamować metylację i prowadzić do wrażliwości na cisplatynę, co może być wykorzystane jako potencjalne leczenie opornych nowotworów zarodkowych jąder¹².

W procesie metylacji DNA, hipermetylacja może promować oporność na cisplatynę. VIRMA, METTL3 i IGF2BP1 mogą promować wzrost m6A, a tym samym promować oporność na leki¹³. Te odkrycia sugerują, że modulacja epigenetyczna może być kluczowa dla przezwyciężenia oporności na leczenie.

Regulacja przez mikroRNA

Badania nad mikroRNA (miRNA) ujawniły ich istotną rolę w patogenezie nowotworów zarodkowych. Analiza genomiczna nowotworów zarodkowych ujawniła odrębne profile mRNA i mikroRNA, które mogą korelować z różnicowaniem histologicznym i wynikami klinicznymi¹⁴. W przyszłości mogą one służyć jako nowe cele terapeutyczne¹⁴.

Specyficzne mikroRNA związane z embrionalnymi komórkami macierzystymi mogą służyć jako biomarkery molekularne do wykrywania nowotworów w biopsji płynnej¹. Nieinwazyjne wykrywanie specyficznych miRNA w nasieniu wydaje się bardzo obiecujące dla wczesnej diagnostyki¹⁵.

Znaczenie kliniczne regulacji epigenetycznej

Zrozumienie mechanizmów epigenetycznych ma fundamentalne znaczenie dla zrozumienia wyjątkowych właściwości biologicznych nowotworów zarodkowych. Model prawdziwego współdziałania między czynnikami środowiskowymi i genetycznymi jest najbardziej prawdopodobnym scenariuszem w nowotworach zarodkowych jąder – „genvironment”¹⁶. Ten model pasuje do genezy nowotworów zarodkowych jąder i umieszcza deregulację epigenetyczną jako doskonały mechanizm sprawczy pośredniczący w tej interakcji środowisko-genetyka¹⁶.

Badania epigenetyczne nie tylko podkreślają spójność między nowotworami zarodkowymi śródczaszkowymi a nowotworami zarodkowymi z innych lokalizacji anatomicznych, ale także sugerują, że regulacja metylacji odgrywa kluczową rolę w określaniu charakterystyki nowotworów zarodkowych śródczaszkowych¹⁷. To otwiera nowe perspektywy dla terapii epigenetycznych w leczeniu tych nowotworów.