Patogeneza kłębuszkowego zapalenia nerek – mechanizmy rozwoju choroby

Kłębuszkowe zapalenie nerek rozwija się w wyniku złożonych procesów patogenetycznych, w których dominującą rolę odgrywają mechanizmy immunologiczne. Podstawowym wspólnym elementem wszystkich odmian tej choroby jest odpowiedź immunologiczna, w której aktywne są zarówno mechanizmy humoralne, jak i komórkowe¹. Wynikająca z tego reakcja zapalna w wielu przypadkach toruje drogę dla następujących po niej procesów włóknienia, które mogą prowadzić do nieodwracalnego uszkodzenia nerek.

Podstawowe mechanizmy immunologiczne

Patogeneza kłębuszkowego zapalenia nerek charakteryzuje się heterogeniczną grupą zaburzeń immunologicznych, które prowadzą do zapalenia jednostek filtracyjnych nerek – kłębuszków². Współczesne podejście do klasyfikacji tych schorzeń opiera się na podziale według mechanizmów immunopatogenezy na pięć głównych kategorii: zapalenie nerek związane z infekcją, autoimmunologiczne, alloimmunologiczne, autozapalne oraz związane z gammopatią monoklonalną².

Cele immunologicznego uszkodzenia różnią się w zależności od typu zapalenia. Na przykład, kłębuszkowe zapalenie nerek związane ze złocistem wykazuje odkłady IgA i składnika dopełniacza C3¹. Jednym z głównych celów jest sama błona podstawna kłębuszka lub pewien antygen w niej uwięziony, jak w przypadku choroby pozastreptokokowej. Takie reakcje antygen-przeciwciało mogą być ogólnoustrojowe, przy czym kłębuszkowe zapalenie nerek występuje jako jeden ze składników procesu chorobowego, na przykład w toczeń rumieniowaty układowy lub nefropatię IgA¹.

Mechanizmy humoralne i komórkowe

W chorobach kłębuszków, które są głównie spowodowane uszkodzeniem immunologicznym, odkładanie kompleksów immunologicznych jest aktywnym procesem wywołanym przez wiązanie in situ przeciwciał z antygenami zlokalizowanymi w kłębuszkach³. Odpowiedź humoralna (określana również jako regulowana przez komórki pomocnicze T typu 2) na różne czynniki wywołujące powoduje odkładanie immunoglobulin i aktywację dopełniacza w kłębuszkach³.

Z drugiej strony, w zapaleniu małych naczyń, głównym sprawcą są reakcje immunologiczne komórkowe zamiast reakcji antygen-przeciwciało. W tym przypadku limfocyty T i makrofagi zalewają kłębuszki, powodując ich uszkodzenie⁴. Te inicjujące zdarzenia aktywują wspólne szlaki zapalne, czyli układ dopełniacza i kaskadę krzepnięcia. Wytwarzanie prozapalnych cytokin i produktów dopełniacza z kolei prowadzi do proliferacji komórek kłębuszkowych⁴.

Mechanizmy komórkowe odgrywają również istotną rolę w patogenezie. Bezpośrednia rola komórek T w pośredniczeniu białkomoczu i tworzeniu półksiężyców została zasugerowana. Komórki T uwrażliwione na endogenny lub egzogenny antygen obecny w kłębuszkach rekrutują makrofagi, powodując lokalną reakcję nadwrażliwości opóźnionego typu⁵. Szczegółowe mechanizmy komórkowe zostały omówione w kontekście różnych typów zapalenia Zobacz więcej: Mechanizmy komórkowe w patogenezie kłębuszkowego zapalenia nerek.

Rola kompleksów immunologicznych

Odkładanie kompleksów immunologicznych w kłębuszku prowadzi do aktywacji dopełniacza, rekrutacji leukocytów, aktywacji kaskady krzepnięcia i następującego zapalenia⁵. W ostrym kłębuszkowym zapaleniu nerek zmiany kłębuszkowe są wynikiem kłębuszkowego odkładania lub tworzenia in situ kompleksów immunologicznych⁶.

Proces tworzenia kompleksów immunologicznych może przebiegać na różne sposoby. W pozastreptokokowym kłębuszkowym zapaleniu nerek neuraminidaza streptokokowa może zmieniać immunoglobulinę G gospodarza. IgG łączy się z przeciwciałami gospodarza, tworząc kompleksy immunologiczne IgG/anti-IgG, które następnie gromadzą się w kłębuszkach⁶. Badania wykazały, że w tym procesie komórki śródbłonka naczyniowego w nerce aktywnie transportują krążące kompleksy immunologiczne z naczyń włosowatych do okołocewkowej przestrzeni śródmiąższowej⁶.

Aktywacja dopełniacza i kaskady krzepnięcia

Aktywacja dopełniacza odgrywa kluczową rolę w patogenezie kłębuszkowego zapalenia nerek. System dopełniacza jest częścią układu odpornościowego, która uzupełnia zdolność przeciwciał i większych białych krwinek do eliminowania ciał obcych lub patogenów⁷. W błoniastym kłębuszkowym zapaleniu nerek niezbędna jest aktywacja układu dopełniacza dla rozwoju zespołu nerczycowego, z tworzeniem kompleksu atakującego błonę (MAC, C5b-9), co wspiera cytolityczną rolę dopełniacza w tej chorobie⁸.

Krążące kompleksy immunologiczne zostały zidentyfikowane u 50% pacjentów, a aktywacja układu dopełniacza z hipokomplementemią jest znakiem rozpoznawczym błoniastorozrostowego kłębuszkowego zapalenia nerek⁷. Hipokomplementemia występuje częściej we wszystkich typach tego zapalenia niż w innych zaburzeniach kłębuszkowych i stanowi dowód wspierający diagnozę⁹.

Czynniki rozpuszczalne i mediatory zapalenia

Czynniki rozpuszczalne odgrywają istotną rolę w patogenezie choroby kłębuszkowej. Przykładami takich czynników są cytokiny, chemokiny, czynniki wzrostu, mediatory naczynioczynne, reaktywne formy tlenu oraz proteazy i białka kaskady krzepnięcia⁵. Te czynniki promują rekrutację i aktywację komórek zapalnych, aktywują rezydentne komórki kłębuszkowe, bezpośrednio powodują uszkodzenie tkanek oraz stymulują produkcję białek macierzy (które stanowią podstawę bliznowacenia)⁵.

Uwalniane są również cytokiny takie jak płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF), które ostatecznie powodują stwardnienie kłębuszków. To zjawisko obserwuje się w sytuacjach, gdy antygen jest obecny przez dłuższy czas, na przykład w zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu C. Gdy antygen jest szybko eliminowany, jak w pozastreptokokowym kłębuszkowym zapaleniu nerek, bardziej prawdopodobne jest ustąpienie zapalenia⁴. Szczegółowe omówienie roli mediatorów zapalnych i czynników wzrostu znajduje się Zobacz więcej: Mediatory zapalenia i czynniki wzrostu w kłębuszkowym zapaleniu nerek.

Mechanizmy nieimmunologiczne i przewlekłe zmiany

Uszkodzenie nerek w przewlekłej, postępującej fazie kłębuszkowego zapalenia nerek jest zapośredniczone przez mechanizmy nieimmunologiczne, które rozwijają się w wyniku utraty powierzchni filtrującej z towarzyszącym wzrostem ciśnień kłębuszkowych w pozostałych nefronach¹⁰. Te cechy prowadzą do stwardnienia kłębuszków, a także do przewlekłego włóknienia śródmiąższowego, które jest konsekwencją wielu szkodliwych zdarzeń, w tym niedokrwienia, uwalniania cytokin z kłębuszków oraz toksycznego wpływu zwiększonej filtracji białek na cewki¹⁰.

Mechanizmy nieimmunologiczne, które powstają z hiperperfuzji naczyń włosowatych kłębuszków, wydają się zdolne do uszkadzania kłębuszka. Zarówno ten mechanizm, jak i sam białkomocz wydają się zdolne do wywołania stwardnienia kłębuszków¹¹. Rola, jaką odgrywają te mechanizmy nieimmunologiczne, może być powodem naszej ogólnej porażki w wpływaniu na przebieg kłębuszkowego zapalenia nerek za pomocą zabiegów mających na celu hamowanie uszkodzenia immunologicznego¹¹.

Współczesne spojrzenie na patogenezę

Współczesne badania kliniczne i laboratoryjne wniosły znaczący wkład w zrozumienie patogenezy kłębuszkowego zapalenia nerek, która jednak nadal pozostaje niepewna i nie w pełni poznana¹². Niedawna wiedza patogenetyczna określiła rozwój nowej terapii, szczególnie leków biologicznych, o doskonałej skuteczności i niewielkich działaniach niepożądanych¹².

Aktywacja układu oksydacyjnego następuje po odkładaniu autoprzeciwciał i stanowi prozapalny i dodatkowy mechanizm uszkodzenia nerek, który powinien być rozważany jako drugi potencjalny cel terapeutyczny¹³. Na każdym etapie i we wszystkich stanach patologicznych należy rozważać elementy, które ograniczają działanie systemów ochronnych lub cząsteczek jako kluczowe cząsteczki uczestniczące w ewolucji choroby¹⁴.