Molekularne mechanizmy krzywicy – rola FGF-23 i zaburzeń genetycznych

Molekularne mechanizmy leżące u podstaw krzywicy i osteomalacji są znacznie bardziej złożone niż początkowo sądzono. Współczesne badania ujawniły, że przyczyny krzywicy i osteomalacji są bardzo zróżnicowane i obejmują skomplikowane interakcje między różnymi genami, białkami i szlakami metabolicznymi¹².

Centralną rolą FGF-23 w homeostazy fosforanów

Czynnik wzrostu fibroblastów 23 (FGF-23) jest najszerzej badaną fosfaturiną i odgrywa centralną rolę w patogenezie większości zaburzeń związanych z krzywicą hipofosfatemiczną i osteomalacją³. FGF-23 wraz z PTH i kalcytriolem odgrywa główną rolę w homeostazy fosforanów, a ich wzajemne oddziaływania są kluczowe dla zrozumienia patofizjologii krzywicy³.

Nadmierna produkcja FGF-23 zmniejsza kanalikową reabsorpcję fosforanów i aktywność 1α-hydroksylazy oraz stymuluje nerkową aktywność 24-hydroksylazy⁴. Obniżony stosunek TmP/GFR (transport maksymalny fosforanów do filtracji kłębuszkowej) stwierdzany u pacjentów z krzywicą hipofosfatemiczną wynika z nadprodukcji lub zmniejszonej degradacji FGF-23⁴. Pomiar FGF-23 może być przydatny do identyfikacji zaburzeń hipofosfatemicznych zależnych od FGF-23 od tych niezależnych od tego czynnika⁴.

Badania trzech głównych typów krzywicy hipofosfatemicznej (XLH – krzywica hipofosfatemiczna sprzężona z chromosomem X, ADHR – autosomalnie dominująca krzywica hipofosfatemiczna i TIO – osteomalacja indukowana przez guz) sugerują wspólny patofizjologiczny mechanizm: hiperfosfaturię wtórną do zmniejszenia kanalikowej reabsorpcji fosforanów⁵. Badania tych chorób wskazują na istnienie metabolicznej osi kość-nerka zdolnej do regulacji homeostazy fosforu i mineralizacji kości⁵.

Genetyczne podstawy krzywicy hipofosfatemicznej

Krzywica hipofosfatemiczna związana z chromosomem X (XLH) występuje z powodu inaktywujących mutacji w genie PHEX, który koduje metaloproteazę rozszczepiającą małe hormony peptydowe⁶. Ciężkość choroby i specyficzne objawy kliniczne są zmienne nawet wśród członków tej samej rodziny⁶.

Mutacje w genie PHEX (gen regulujący fosforany z homologiami do endopeptydaz na chromosomie X) i białka macierzy zębiny 1 (DMP1) są odpowiedzialne odpowiednio za krzywicę hipofosfatemiczną sprzężoną z chromosomem X i autosomalnie recesywną krzywicę hipofosfatemiczną⁷. Degradacja zewnątrzkomórkowej fosfoglikoproteiny macierzy (MEPE) i DMP-1 oraz uwolnienie kwaśnych peptydów ASARM (motyw związany z MEPE bogaty w serynę i asparaginę) są głównie odpowiedzialne za defekt mineralizacji w krzywicy hipofosfatemicznej i zmiany w różnicowaniu osteoblastów i osteoklastów⁷.

Inaktywacja mutacji PHEX skutkuje zwiększoną syntezą i sekrecją FGF-23, powodując fosforurię, hipofosfatemię i niewłaściwie niskie stężenia 1,25(OH)2D3⁸. Różne mechanizmy molekularne – nadprodukcja FGF-23 przez guzy odpowiedzialne za osteomalację onkogenną, wytworzenie mutanta FGF-23 opornego na rozszczepienie przez enzymy oraz upośledzona degradacja FGF-23 z powodu redukcji lub utraty genu PHEX – mogą prowadzić do aktywności stymulującej FGF-23 i w konsekwencji do strat fosforanów z moczem oraz niskich poziomów 1,25(OH)2D3⁸.

Dziedziczne formy krzywicy zależne od witaminy D

Krzywica zależna od witaminy D typu I jest wtórna do defektu w genie kodującym produkcję nerkowej 25(OH)D3 1α-hydroksylazy⁹. Krzywica zależna od witaminy D typu II to rzadkie zaburzenie autosomalnie recesywne spowodowane mutacjami w receptorze witaminy D⁹.

Jeśli enzym kontrolujący którykolwiek z tych etapów jest niedoborowy z powodu mutacji, funkcja witaminy D jest mniejsza niż normalna⁷. Kalcyfikacja osteoidu zależy od odpowiednich poziomów zjonizowanego wapnia i fosforanów w płynie pozakomórkowym⁷. Witamina D wpływa na te poziomy po swojej dihydroksylacji do kalcytriolu (w pozycji 25 w wątrobie i w pozycji 1 w nerce)⁷.

FGF-23 został zaangażowany w nerkowe straty fosforanów w osteomalacji indukowanej przez guz i autosomalnie dominującej krzywicy hipofosfatemicznej¹⁰. Mutacje w genie kodującym główny nerkowy kotransporter sód-fosforan (NPT2a) zostały zgłoszone u niektórych pacjentów z rodzinnymi kamieniami nerkowymi i hipofosfatemią z powodu zmniejszonej nerkowej reabsorpcji fosforanów¹⁰.

Klasyfikacja molekularna krzywicy hipofosfatemicznej

Krzywica hipofosfatemiczna obejmuje zaburzenia, które mogą być związane z nadprodukcją FGF-23, czyli formy zależne od FGF-23, oraz zaburzenia związane z pierwotnym defektem nerkowym przy prawidłowych stężeniach krążącego FGF-23, czyli formy niezależne od FGF-23¹¹.

W krzywicy hipofosfatemicznej, oprócz defektu mineralizacji indukowanego przez hipofosfatemię, wewnętrzny defekt osteoblastów również przyczynia się do choroby kości i nie wydaje się odpowiadać na konwencjonalne leczenie⁶. Ocena biochemiczna wykazałaby niski poziom fosforu w surowicy, prawidłowy wapń, prawidłowy lub nieznacznie podwyższony PTH oraz zmniejszony TmP/GFR⁶.

Osteomalacja indukowana przez guz

Osteomalacja indukowana przez guz (TIO) to nabyte zaburzenie paraneoplastyczne spowodowane przez produkty humoralne znane jako fosfaturyny produkowane przez guzy⁶. Całkowite chirurgiczne usunięcie leżącego u podstaw guza zapewnia definitywne wyleczenie, dlatego ważne jest zlokalizowanie guza⁶.

Różne mechanizmy molekularne – nadprodukcja FGF-23 przez guzy odpowiedzialne za osteomalację onkogenną, wytworzenie mutanta FGF-23 opornego na rozszczepienie przez enzymy oraz upośledzona degradacja FGF-23 – mogą prowadzić do aktywności stymulującej FGF-23 i w konsekwencji do strat fosforanów z moczem¹².

Znaczenie kliniczne mechanizmów molekularnych

Zrozumienie molekularnych podstaw krzywicy jest kluczowe dla rozwoju celowanych terapii. Konwencjonalne leczenie składa się z wielokrotnych dziennych dawek doustnych soli fosforanów i metabolitów witaminy D lub analogów jako terapii zastępczej¹². Burosumab, rekombinowane w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne wiążące się z FGF-23, hamuje sygnalizację FGF-23 i może odwrócić skutki nadmiaru FGF-23, promując zwiększone poziomy fosforanów, poprawioną mineralizację kości i zmniejszoną zachorowalność¹².

Badania genetyczne wykazują, że homeostaza fosforu zależy od złożonej osi kość-nerka, której mechanizmy były dotychczas słabo poznane³. Znajomość patofizjologii homeostazy fosforanów jest niezbędna do lepszego zrozumienia krzywicy hipofosfatemicznej i rozwoju skuteczniejszych metod leczenia³.