Zaburzenia neurologiczne w kwasicy glutarowej typu 1 – dystonia i hipotonia

Zaburzenia neurologiczne stanowią najpoważniejsze powikłanie kwasicy glutarowej typu 1 i są główną przyczyną niepełnosprawności u pacjentów z tą chorobą. Charakterystyczną neurologiczną konsekwencją kryzysów encefalopatycznych jest ostre, obustronne uszkodzenie prążkowia, a następnie złożone zaburzenie ruchowe¹². Dystonia jest dominującym objawem pozapiramidowym, zazwyczaj nakładającym się na osiową hipotonię¹².

Hipotonia mięśniowa jako wczesny objaw

Hipotonia, czyli zmniejszone napięcie mięśniowe, jest często jednym z najwcześniejszych objawów neurologicznych kwasicy glutarowej typu 1. Dzieci z tym schorzeniem mogą rozwijać pewną wiotłość lub osłabienie mięśni (hipotonię) w pierwszym roku życia³. Hipotonia objawia się jako „wiotkie” ręce i nogi, co sprawia, że dziecko wydaje się słabe i ma trudności z utrzymaniem prawidłowej postawy⁴⁵.

Osłabienie napięcia mięśniowego może być obecne już wcześnie w rozwoju dziecka, a następnie przechodzić w spastyczną tetraplegię przy postępującym zajęciu ośrodkowego układu nerwowego⁶. Pacjenci mogą również wykazywać niespecyficzne objawy neurologiczne w okresie noworodkowym i niemowlęcym, takie jak hipotonia mięśniowa i opóźniony rozwój motoryczny⁷. Hipotonia może również występować bez kryzysu metabolicznego jako jeden z innych skutków choroby⁸.

Dystonia jako główne zaburzenie ruchowe

Dystonia stanowi dominujący objaw pozapiramidowy w kwasicy glutarowej typu 1 i jest główną przyczyną niepełnosprawności u pacjentów¹². Charakteryzuje się ona mimowolnymi, trwałymi skurczami mięśni, które powodują skręcające i powtarzające się ruchy lub nieprawidłowe postawy ciała. Nieleczone dzieci charakterystycznie rozwijają dystonię w okresie niemowlęcym, co skutkuje wysoką zachorowalnością i śmiertelnością¹².

Z wiekiem istnieje tendencja do rozwoju stałej dystonii i akinetyczno-sztywnego parkinsonizmu¹². Zaburzenie ruchowe ma tendencję do ewoluowania od ruchliwej do stałej dystonii i jest związane z akinetyczno-sztywnym parkinsonizmem⁹. Dystonia może rozwijać się stopniowo, bez kryzysu encefalopatycznego, co jest określane jako postać o późnym początku lub postać podstępna¹⁰.

Inne zaburzenia ruchowe

Oprócz dystonii, pacjenci z kwasicą glutarową typu 1 mogą doświadczać różnych innych zaburzeń ruchowych. Dotknięte osoby mogą mieć trudności z poruszaniem się i mogą doświadczać skurczów, szarpnięć, sztywności lub zmniejszonego napięcia mięśniowego oraz osłabienia mięśniowego¹¹. Kwasica glutarowa typu 1 w wielu przypadkach może być zdefiniowana jako mózgowe porażenie dziecięce o pochodzeniu genetycznym¹².

Nieleczone dzieci mogą rozwijać epizody dystonii i atetoidalnych ruchów (nietypowe ruchy kończyn), sztywność i spastyczność¹³. Objawy pozapiramidowe takie jak atetoza, napady padaczkowe i niepełnosprawność intelektualna mogą być innymi objawami w kwasicy glutarowej typu 1¹⁴. Pacjenci mogą również doświadczać nagłych dystonicznych skurczów, które mogą być mylone z napadami padaczkowymi⁹.

Mechanizm uszkodzenia neurologicznego

Zwoje podstawy w mózgu kontrolują ruch, a nagromadzenie kwasu glutarowego uszkadza zwoje podstawy i powoduje problemy z ruchem¹⁵. U dziecka z dystonią w kwasicy glutarowej typu 1, uszkodzenie prążkowia staje się widoczne w badaniach MRI mózgu, rozprzestrzeniając się w kierunku grzbietowo-brzusznym, przy czym zakres uszkodzenia skorupy przewiduje nasilenie zaburzenia ruchowego¹⁶.

Prognostycznie istotnym wydarzeniem tej choroby jest manifestacja uszkodzenia prążkowia w okresie niemowlęcym lub wczesnym dzieciństwie, skutkującego złym wynikiem neurologicznym i zmniejszoną długością życia¹⁶. Większość nieleczonych osób prezentuje złożone zaburzenie ruchowe z przeważającą dystonią głównie między 3 a 36 miesiącem życia z powodu obustronniego uszkodzenia prążkowia¹⁷.

Różne postacie neurologiczne choroby

Kwasica glutarowa typu 1 może być zdefiniowana jako dwa podmioty kliniczne: przed kryzysem encefalopatycznym i po kryzysie encefalopatycznym¹². To prognostycznie istotne wydarzenie manifestuje się głównie ostro z ostrym kryzysem encefalopatycznym, wywoływanym przez katabolizm i zazwyczaj skutkującym ciężkim zaburzeniem ruchowym z towarzyszącą zwiększoną zachorowalnością i śmiertelnością, lub podstępnie bez klinicznie widocznego kryzysu, często skutkującym mniej ciężkim zaburzeniem ruchowym w porównaniu z ostrą manifestacją¹⁷.

Niezależnie od ostrego i podstępnego początku, dysfunkcja motoryczna z powodu uszkodzenia prążkowia jest najważniejszym i prognostycznie istotnym powikłaniem¹⁶. Rozwój motoryczny był opóźniony u zdecydowanej większości tej grupy (285/349; 81,7%)¹⁸. W niektórych przypadkach hipotonia i dystonia rozwijają się stopniowo bez kryzysu encefalopatycznego, co jest znane jako późny początek lub podstępny początek¹⁰.

Wpływ na funkcje poznawcze

Chociaż uważano, że funkcje poznawcze są głównie zachowane, deficyty poznawcze mogą wystąpić i są częściej spotykane w grupie pacjentów z wysokim wydalaniem, pomimo wczesnej diagnozy i leczenia¹⁶. Anomalie istoty białej postępują z wiekiem u osób z biochemicznym fenotypem wysokiego wydalania, które również wykazywały niższą wydajność poznawczą w porównaniu z osobami o niskim wydalaniu¹⁶.

Niektóre dzieci mogą również doświadczać opóźnień rozwojowych jako części spektrum objawów neurologicznych⁴¹⁹. Mimo że intelekt często pozostaje normalny, może wystąpić upośledzenie umysłowe, szczególnie u dzieci, które nie doświadczyły kryzysu metabolicznego, ale wykazują opóźnienie w rozwoju motorycznym i intelektualnym²⁰.

Rokowanie i skuteczność leczenia

Zachorowalność i śmiertelność jest wysoka u pacjentów, którzy przeszli kryzys¹². W przeciwieństwie do pacjentów zidentyfikowanych presymptomatycznie, wynik w kwasicy glutarowej typu 1 jest słaby, gdy diagnoza zostanie postawiona po manifestacji choroby neurologicznej²²¹. Wartość leczenia metabolicznego jest niejasna u pacjentów z ciężkimi objawami neurologicznymi, ale indywidualni pacjenci mogą odnieść korzyść dzięki zapobieganiu postępującemu pogorszeniu neurologicznemu²²¹.

Jeśli niemowlę zostanie zdiagnozowane przy urodzeniu lub przed wystąpieniem uszkodzenia neurologicznego i zarządzanie metaboliczne zostanie szybko rozpoczęte i będzie zgodne z aktualnymi zaleceniami leczenia, dotknięte osoby z kwasicą glutarową typu 1 mogą mieć obiecujące wyniki¹⁶. Odchylenia od leczenia ratunkowego zwiększają ryzyko dystonii o ostrym początku, podczas gdy nieprzestrzeganie leczenia dietetycznego jest związane z dystonią o podstępnym początku¹⁶.