Patogeneza infekcji dróg moczowych – mechanizmy rozwoju zakażenia

Patogeneza infekcji dróg moczowych stanowi skomplikowany ciąg wydarzeń, w którym patogeny muszą pokonać naturalne mechanizmy obronne organizmu, aby wywołać zakażenie. Proces ten rozpoczyna się od kolonizacji bakteryjnej okolic cewki moczowej przez mikroorganizmy pochodzące głównie z flory jelitowej¹². Najczęstszym sprawcą infekcji dróg moczowych jest uropatogenna Escherichia coli (UPEC), która odpowiada za około 80-90% przypadków UTI³⁴.

Mechanizmy wstępowania bakterii

Infekcje dróg moczowych mogą powstać na trzy główne sposoby: przez wstępującą drogę zakażenia, drogę krwionośną oraz rozprzestrzenienie z sąsiadujących narządów⁵⁶. Najczęstszą drogą zakażenia jest droga wstępująca, która dotyczy szczególnie kobiet ze względu na krótką cewkę moczową i bliskość odbytu⁷⁸. W tej drodze zakażenia bakterie z flory jelitowej kolonizują najpierw okolice krocza i cewki moczowej, następnie przemieszczają się przez cewkę do pęcherza moczowego.

Znacznie rzadziej występuje droga krwionośna, która dotyczy głównie osób z obniżoną odpornością i może prowadzić do zakażenia nerek przez określone patogeny, takie jak Staphylococcus aureus czy Salmonella⁹¹⁰. Droga limfatyczna oraz rozprzestrzenienie z narządów sąsiadujących są bardzo rzadkie i dotyczą głównie przypadków ciężkich stanów zapalnych w jamie brzusznej lub miednicy⁶.

Kolonizacja i przyleganie bakterii

Pierwszym krokiem w patogenezie UTI jest kolonizacja okolic cewki moczowej przez uropatogeny pochodzące z flory jelitowej¹¹¹². Proces ten jest szczególnie ułatwiony u kobiet ze względu na anatomiczne uwarunkowania – krótką cewkę moczową (około 4 cm) i jej bliskość względem odbytu⁸¹³. Współżycie płciowe może dodatkowo sprzyjać wprowadzaniu bakterii do pęcherza moczowego i jest czasowo powiązane z wystąpieniem zapalenia pęcherza⁸.

Kluczową rolę w procesie kolonizacji odgrywają adhezyny bakteryjne, które umożliwiają przyleganie patogenów do nabłonka dróg moczowych¹⁴¹⁵. UPEC wykazuje zdolność do wyrażania różnych typów fimbrii, w tym fimbrii typu 1, które rozpoznają reszty mannozowe na powierzchni komórek nabłonkowych pęcherza¹⁶¹⁷. Proces przylegania jest zależny od trzech ważnych czynników środowiskowych: właściwości adhezyjnych bakterii, receptorów nabłonka dróg moczowych oraz płynu znajdującego się między obiema powierzchniami¹⁸.

Inwazja komórek i formowanie społeczności bakteryjnych

Po przyleganiu do nabłonka pęcherza moczowego, część bakterii UPEC zostaje internalizowana do komórek nabłonkowych w procesie zależnym od normalnego cyklu błon komórkowych¹⁶. Wewnątrz komórek bakterie wykorzystują niejasne strategie, aby uzyskać dostęp do cytoplazmy komórki nabłonkowej, gdzie następnie tworzą klonalne, podobne do biofilmu masy zwane wewnątrzkomórkowymi społecznościami bakteryjnymi (IBC)¹⁶¹⁹. Replikacja bakterii w tych IBC może łatwo osiągnąć poziom 10^5 bakterii na komórkę¹⁹.

Po 16-24 godzinach w modelach mysich UTI, część bakterii UPEC w pozostałych IBC przyjmuje oporną na neutrofile, nitkowatą morfologię i ucieka z IBC, następnie ponownie infekuje naiwne komórki nabłonkowe pęcherza¹⁶. Niektóre z tych bakterii infekują niedojrzały nabłonek pęcherza, który zostaje odsłonięty po złuszczeniu, tworząc później spokojne wewnątrzkomórkowe rezerwuary, które unikają immunologicznej eliminacji i są odporne na systemowe leczenie antybiotykowe²⁰. Te przetrwałe UPEC mogą ponownie się pojawić w odpowiedzi na obecnie niezdefiniowane sygnały, powodując nawrotowe zapalenie pęcherza²⁰.

Czynniki wirulencji bakteryjnej

Uropatogenne bakterie posiadają liczne czynniki wirulencji, które umożliwiają im kolonizację i przetrwanie w drogach moczowych Zobacz więcej: Czynniki wirulencji bakterii w infekcjach dróg moczowych. Wśród najważniejszych można wymienić różne typy adhezyn, toksyny, systemy pozyskiwania żelaza oraz czynniki ochronne²¹²². Adhezyny, które występują w postaci włoskowatych włókien zwanych fimbriami lub pili, ułatwiają kolonizację E. coli w drogach moczowych poprzez przyleganie do komórek nabłonkowych gospodarza²¹.

UPEC wydziela wysokie stężenia α-hemolizyny (HlyA), która oligomeryzuje i integruje się w domenach bogatych w cholesterol w błonie komórkowej gospodarza w sposób zależny od Ca2+²³. Powoduje to tworzenie porów w komórkach parasolowatych i promuje ich lizę, co ułatwia pozyskiwanie żelaza i składników odżywczych przez bakterie²³. UPEC wydziela również cytotoksyczny czynnik nekrotyzujący 1 (CNF1), który wpływa na przebudowę aktyny w komórce gospodarza poprzez trzy małe GTPazy RHO: RAC1, RHOA i CDC42²⁴.

Formowanie biofilmu

Formowanie biofilmu przez patogenne bakterie wymaga specyficznych czynników wirulencji, które odgrywają kluczową rolę w indukowaniu przylegania do komórek nabłonkowych gospodarza lub materiałów cewnikowych Zobacz więcej: Formowanie biofilmu w infekcjach dróg moczowych. Biofilmy bakteryjne odgrywają ważną rolę w UTI, odpowiadając za utrzymywanie się infekcji, które prowadzą do nawrotów i wznów¹⁵²⁵. W biofilmach tworzą się społeczności bakteryjne osadzone w macierzy pozakomórkowej, która składa się głównie z egzopolisacharydów, kwasów nukleinowych i białek²⁶.

Bakterie przyczepione do powierzchni zmieniają swój program biochemiczny w wyniku złożonej zmiany sygnalizacji wewnątrz- i międzykomórkowej, co prowadzi do tworzenia kolonii bakteryjnych chronionych przez samowytwarzaną pozakomórkową macierz polimerową zwaną biofilmem²⁷. Bakterie w koloniach biofilmu są bardziej odporne na antybiotyki, proponuje się kilka mechanizmów: ograniczoną dyfuzję antybiotyku przez macierz, przenoszenie genów oporności w obrębie społeczności, zmiany fizjologiczne oraz obecność komórek metabolicznie nieaktywnych²⁷.

Odpowiedź immunologiczna gospodarza

Drogi moczowe posiadają kilka mechanizmów obronnych, które w normalnych warunkach zapobiegają infekcji bakteryjnej²⁸²⁹. Główną obroną przeciwko infekcji dróg moczowych jest całkowite opróżnianie pęcherza podczas oddawania moczu, które usuwa bakterie z układu moczowego²⁹. Inne mechanizmy utrzymujące sterylność dróg obejmują kwasowość moczu, zastawkę pęcherzowo-moczowodową oraz różne bariery immunologiczne i śluzówkowe²⁹.

Jeśli bakterie pomyślnie zaatakują, układ odpornościowy rekrutuje receptory toll-podobne (TLR4), które rozpoznają patogen i dalej rekrutują neutrofile i makrofagi w celu wywołania fagocytozy²⁸. Zdolność patogenu do wywoływania infekcji jest wpływana przez wirulencję określonego patogenu i specyficzną odpowiedź immunologiczną jednostki²⁸. Jeśli układ odpornościowy nie zareaguje wystarczająco szybko, patogen może nadmiernie się namnażać i przytłoczyć mechanizmy obronne osoby, powodując UTI²⁸.

Rozprzestrzenienie do górnych dróg moczowych

Jeśli mechanizmy obronne dolnych dróg moczowych zawiodą, może dojść do zajęcia górnych dróg lub nerek, co określa się jako odmiedniczkowe zapalenie nerek³⁰. W 95% przypadków odmiedniczkowego zapalenia nerek przyczyną jest wstępowanie bakterii przez drogi moczowe, chociaż niedrożność predysponuje do odmiedniczkowego zapalenia nerek¹⁰. Większość kobiet z odmiedniczkowym zapaleniem nerek nie ma wykrywalnych defektów funkcjonalnych lub anatomicznych, podczas gdy u mężczyzn odmiedniczkowe zapalenie nerek zawsze wynika z jakiegoś defektu funkcjonalnego lub anatomicznego¹⁰.

Zainfekowana nerka jest zwykle powiększona z powodu zapalnych neutrofilów wielojądrzastych i obrzęku¹⁰. Infekcja ma charakter ogniskowy i nieregularny, rozpoczynając się w miednicy i rdzeniu nerki i rozszerzając się do kory jako powiększający się klin¹⁰. Komórki mediujące przewlekły stan zapalny pojawiają się w ciągu kilku dni i mogą rozwinąć się ropnie rdzeniowe i podkorowe¹⁰.

Znaczenie patogenezy w rozwoju terapii

Zrozumienie mechanizmów patogenezy UTI ma kluczowe znaczenie dla rozwoju nowych strategii terapeutycznych i profilaktycznych²²³¹. Współczesny rozwój nowych terapii UTI skupia się na zakłócaniu przylegania patogenów do nabłonka pęcherza lub innych kluczowych procesów patogennych, rozwoju szczepionek opartych na składnikach bakteryjnych oraz modulacji odpowiedzi gospodarza³¹. Skuteczne szczepienie przeciwko UPEC i innym uropatogenom mogłoby mieć monumentalny wpływ na życie osób narażonych na powikłane UTI lub cierpiących na nawracające epizody³¹.