Czynniki ryzyka rozwoju glejaków – genetyka i środowisko

Identyfikacja czynników ryzyka rozwoju glejaków stanowi jedno z największych wyzwań w epidemiologii nowotworów mózgu. Pomimo intensywnych badań prowadzonych na całym świecie, udało się potwierdzić jedynie kilka czynników jako definitywnie wpływających na ryzyko rozwoju tych nowotworów. Większość przypadków glejaków pozostaje bez jasnego wyjaśnienia etiologicznego, co podkreśla złożoność mechanizmów prowadzących do ich rozwoju.

Potwierdzone czynniki ryzyka

Dotychczas potwierdzono jedynie dwa czynniki jako definitywnie zwiększające ryzyko rozwoju glejaków: ekspozycję na wysokie dawki promieniowania jonizującego oraz dziedziczne mutacje genów o wysokiej penetracji związane z rzadkimi zespołami¹². Te dwa czynniki, choć dobrze udokumentowane, mogą wyjaśnić jedynie niewielki odsetek wszystkich przypadków glejaków.

Promieniowanie jonizujące pozostaje jedynym potwierdzonym środowiskowym czynnikiem ryzyka związanym z glejakami³. Ekspozycja na wysokie dawki promieniowania terapeutycznego jest szczególnie istotna – pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię z powodu innych nowotworów, mają zwiększone ryzyko rozwoju glejaka wielopostaciowego⁴. Glejaki wywołane promieniowaniem (radiation-induced gliomas) stanowią rzadką, ale dobrze udokumentowaną grupę nowotworów wtórnych⁵.

Czynniki genetyczne i zespoły dziedziczne

Około 5% glejaków można sklasyfikować jako rodzinne i związane z zespołami dziedzicznymi³. Do najważniejszych zespołów predysponujących do rozwoju glejaków należą zespół Li-Fraumeni, zespół Turcot oraz neurofibromatoza³. Kilka dziedzicznych zespołów nowotworowych znacząco zwiększa ryzyko glejaka wielopostaciowego, w tym zespół Li-Fraumeni i zespół Lynch’a⁴.

Zespół Li-Fraumeni, charakteryzujący się mutacjami w genie p53, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem glejaków astrocytowych wysokiego stopnia typu IDH-wildtype⁶. Pacjenci z neurofibromatozą typu 1 i typu 2 są predysponowani odpowiednio do gwiaździaków i ependymom⁶. Z kolei u pacjentów ze stwardnieniem guzowatym obserwuje się predyspozycję do rozwoju podwyściółkowych gwiaździaków olbrzymiokomórkowych⁶.

Glejaki mogą również występować w ramach innych rzadkich zespołów dziedzicznych, takich jak zespół Turcot, choroba Olliera czy zespół Maffucciego⁵. Fakomatozy, szczególnie neurofibromatoza typu 1, częściej predysponują do rozwoju glejaków niskiego stopnia, zwłaszcza w obrębie nerwów wzrokowych i skrzyżowania wzrokowego⁷.

Postępy w genetyce populacyjnej glejaków

Znaczący postęp poczyniono w identyfikacji polimorfizmów linii zarodkowej związanych z ryzykiem glejaków. Dotychczas zidentyfikowano 25 loci ryzyka dla glejaków oraz odkryto kilka rzadkich dziedzicznych mutacji, które mogą powodować glejaki w niektórych rodzinach⁸. Polimorfizmy genów wpływających na detoksykację, naprawę DNA i regulację cyklu komórkowego również zostały powiązane z rozwojem glejaków⁹.

Badania nad genetyką populacyjną glejaków koncentrują się na identyfikacji polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP) związanych z ryzykiem rozwoju choroby. Ogólny brak konsekwentnych wyników dotyczących związku między polimorfizmami genów naprawy DNA i regulacji cyklu komórkowego a ryzykiem glejaka może być przypisany niezbadanym interakcjom między tymi genami a genami regulującymi układ odpornościowy lub z nieznanymi jeszcze czynnikami środowiskowymi¹⁰.

Czynniki ochronne – choroby alergiczne

Jednym z najbardziej interesujących odkryć w epidemiologii glejaków jest identyfikacja czynników ochronnych, szczególnie chorób alergicznych. Astma i inne choroby alergiczne zmniejszają ryzyko glejaka, a ten ochronny związek został potwierdzony dla glejaka wielopostaciowego przez obiektywne dowody z polimorfizmów linii zarodkowej związanych z astmą¹⁰.

Wstępne dowody wskazują również na niższe ryzyko glejaka wśród osób z chorobami alergicznymi i wysokim poziomem IgE w surowicy⁹. Mechanizm tego ochronnego działania nie jest w pełni poznany, ale może być związany z wzmożoną czujnością immunologiczną i zwiększoną zdolnością organizmu do rozpoznawania i eliminacji komórek nowotworowych.

Czynniki związane z ryzykiem glejaka wielopostaciowego obejmują także zmniejszoną podatność na alergie oraz upośledzoną odpowiedź immunologiczną⁴. To odkrycie podkreśla potencjalną rolę układu odpornościowego w prewencji rozwoju glejaków i otwiera nowe perspektywy badawcze w zakresie immunoterapii prewencyjnej.

Czynniki zawodowe i środowiskowe

Badania nad czynnikami zawodowymi i środowiskowymi w rozwoju glejaków przyniosły mieszane wyniki. W badaniu Upper Midwest Health Study stwierdzono, że praca jako inżynier lub jako rzeźnik i robotnik w zakładach mięsnych była związana ze zwiększonym ryzykiem glejaka¹¹. Jednak autorzy podkreślają, że znaczące związki mogą być przypadkowe z powodu wielokrotnych porównań, a podobne wyniki zostały zgłoszone w innych badaniach dotyczących glejaków¹¹.

Różne czynniki epidemiologiczne, w tym specyficzne ekspozycje zawodowe, kancerogeny środowiskowe, żywność zawierająca związki N-nitrozoowe czy pola elektromagnetyczne, zostały powiązane jedynie z niewielką częścią glejaków². Brak jest przekonujących dowodów na związek między większością potencjalnych czynników środowiskowych a ryzykiem rozwoju glejaków.

Telefony komórkowe a ryzyko glejaków

Potencjalny wpływ używania telefonów komórkowych na ryzyko glejaków był przedmiotem intensywnych badań i debat. Niektóre badania przypadków-kontroli zgłosiły zwiększone ryzyko glejaka związane z używaniem telefonów komórkowych¹². Jednak analiza rocznych wskaźników zachorowalności na glejaki skorygowanych względem wieku u mężczyzn i kobiet w wieku 20-79 lat w krajach nordyckich w latach 1979-2008 nie wykazała wyraźnej zmiany trendu w częstości występowania glejaków w populacji dorosłych¹².

Wyniki tego badania są zgodne z brakiem związku między używaniem telefonów komórkowych a ryzykiem glejaka, z niższymi poziomami ryzyka niż zgłaszane w niektórych badaniach przypadków-kontroli, lub z dłuższymi okresami indukcji niż obecnie badane¹². Potencjalny wpływ używania telefonów komórkowych został również zbadany z niejednoznacznymi wynikami¹³.

Perspektywy badawcze

Przyszłość badań nad czynnikami ryzyka glejaków koncentruje się na wieloośrodkowych badaniach genomicznych w połączeniu z ciągłą oceną czynników środowiskowych i rozwojowych¹⁴. Ponieważ większość przypadków glejaków nie ma jeszcze wyjaśnienia środowiskowego ani genetycznego, największy potencjał odkryć może leżeć w badaniach genomowych¹⁴.

Utworzono dwa międzynarodowe konsorcja guzów mózgu: Brain Tumor Epidemiology Consortium (BTEC) w celu identyfikacji potencjalnych genetycznych i środowiskowych czynników ryzyka oraz GLIOGENE do badania genetycznych podstaw rodzinnych glejaków⁹. Glioma International Case-Control (GICC) Study, będące największym jak dotąd badaniem glejaków z kolekcją próbek krwi, umożliwi analizę genetyczną i badanie interakcji gen-środowisko¹⁵.

Duże rozmiary próbek i wielodyscyplinarne zespoły z ekspertyzą w neuropatologii, genetyce, epidemiologii, genomice funkcjonalnej, bioinformatyce, biostatystyce, immunologii i neuroonkologii są wymagane do eksploracji potencjalnie istotnych szlaków i efektów modyfikujących innych genów lub ekspozycji oraz unikania fałszywie pozytywnych wyników¹⁴.