Substancje czynne
Schorzenia
Poradniki
Zapytaj farmaceutę
Kalkulatory
InterakcjePatogeneza glejaka stanowi jeden z najbardziej złożonych procesów nowotworowych w onkologii. Glejageneza, czyli proces powstawania i rozwoju glejaków, to wieloetapowy mechanizm, w którym normalne komórki ulegają genetycznym zmianom prowadzącym do powstania złośliwych pochodnych1. Komórki stopniowo nabywają genetyczne i epigenetyczne zmiany powodujące hamowanie genów supresorowych nowotworów oraz aktywację protoonkogenów. Te zmiany pomagają komórkom uciec przed mechanizmami regulacyjnymi organizmu i prowadzą do szybko proliferujących, niezróżnicowanych skupisk komórkowych, znanych jako nowotwory1.
Molekularne podstawy glejagenzy
Na poziomie komórkowym określone procesy nowotworowe zostały powiązane z rozwojem i progresją glejaka wielopostaciowego (GBM). Te wewnątrzkomórkowe zdarzenia obejmują między innymi utratę kontroli cyklu komórkowego, nadekspresję czynników wzrostu, angiogenezę, inwazję i migrację, niestabilność genetyczną oraz zaburzenia apoptozy2. Sieć The Cancer Genome Atlas (TCGA) wyodrębnia cztery różne molekularne podtypy GBM: Neural, Proneural, Classical i Mesenchymal. Każdy z tych podtypów charakteryzuje się unikalnymi molekularnymi i genetycznymi aberracjami, które napędzają proces nowotworowy2.
Utrata kontroli cyklu komórkowego odgrywa kluczową rolę w glejagenzy. Punkt kontrolny G1 stanowi ważny obszar badań w GBM i obejmuje głównie cykliny oraz kinazy zależne od cyklin (CDK)2. Nie jest zaskoczeniem, że 87% pacjentów z GBM ma związaną z tym mutację p532. W komórkach nienowotworowych naprawa DNA ma na celu zapobieganie niestabilności genetycznej, która mogłaby prowadzić do nowotworogenzy3.
Kluczowe szlaki sygnałowe w patogenezie
Do tej pory zidentyfikowano trzy główne szlaki sygnałowe dla glejaków wysokiego stopnia złośliwości: szlak kinazy tyrozynowej receptora (RTK)/fosfatydyloinozyto-3′-kinazy (PI3K)/alfa kinazy serynowo-treoninowej (AKT), szlak fosfoproteiny 53 (TP53) oraz szlak retinoblastomu (RB1)4. Komórki nowotworowe mają fundamentalne cechy wzrostu i przeżycia poza nominalnym środowiskiem homeostatycznym lub sprzyjającym, a ich wzrost, przeżycie, onkogenna proliferacja i apoptoza są regulowane przez szlaki sygnałowe4.
Szlak PI3K/AKT/mTOR odgrywa kluczową rolę w regulacji różnych procesów komórkowych, w tym wzrostu, proliferacji i metabolizmu. Dysregulacja sygnalizacji PI3K/AKT/mTOR jest powszechnie obserwowana w wielu nowotworach, przyczyniając się do nowotworogenezy poprzez promowanie niekontrolowanego wzrostu komórek, przeżycia i oporności na apoptozę5. Szlaki te współpracują ze sobą – kilka badań wskazuje, że co najmniej jeden aberracyjny szlak spośród RTK/PI3K/AKT, TP53 i RB1 został zidentyfikowany w 80-90% glejaka wielopostaciowego6 Zobacz więcej: Kluczowe szlaki molekularne w patogenezie glejaka – RTK, TP53, RB1.
Rola epigenetyki w patogenezie glejaków
Kompleksowe profilowanie molekularne dramatycznie przekształciło diagnostyczną neuropatologię nowotworów mózgu7. Kilka kluczowych zmian molekularnych napędzających klasyfikację glejaków obejmuje dysregulację epigenetyczną na podstawowym poziomie, co implikuje dziedziny biologii, które wcześniej nie były uważane za odgrywające główną rolę w patogenezie glejaków7. Ponadto, poza klasyfikacją nowotworów, te odkrycia ujawniły nowe mechanizmy patogenne, obejmujące geny regulatorów epigenetycznych, które wcześniej nie były zaangażowane w onkogenezę7.
Wiele z tych kluczowych biomarkerów, w tym mutacje w genach kodujących enzymy dehydrogenazy izocytrynianu (IDH1 i IDH2), monomery histonów H3 (H3F3A i HIST1H3B) oraz chaperon histonowy ATRX, wywołuje zakłócenia w normalnej funkcjonalności epigenetycznej, ujawniając wcześniej niedoceniane mechanizmy onkogenne8. Mutacje IDH uważa się za promujące glejagenezę częściowo poprzez zakłócenie normalnej topologii chromatyny8 Zobacz więcej: Epigenetyczne mechanizmy w patogenezie glejaków – rola mutacji IDH.
Niestabilność chromosomowa jako czynnik napędowy
Niestabilność chromosomowa (CIN) stanowi kluczowy czynnik w glejakach, przyczyniając się do ich złożoności, progresji i wyzwań terapeutycznych. CIN wpływa na progresję glejaków poprzez oddziaływanie na kluczowe szlaki onkologiczne, takie jak geny supresorowe nowotworów (np. TP53), onkogeny (np. EGFR) i mechanizmy naprawy DNA9. Napędza ewolucję nowotworów, promuje sygnalizację zapalną i wpływa na interakcje immunologiczne, potencjalnie prowadząc do słabych wyników klinicznych i oporności na leczenie9.
Glejaki z znaczną CIN są związane ze zwiększoną zjadliwością, korelującą z gorszymi wynikami klinicznymi10. Ponieważ CIN ciągle modyfikuje skład genomowy komórek nowotworowych, powstające podklonalne jednostki mają potencjał przetrwania istniejących opcji leczenia10. Skumulowany krajobraz genomowy utworzony przez CIN daje komórkom nowotworowym przewagę adaptacyjną, pozwalając im unikać kanonicznych punktów kontrolnych regulacyjnych i utrzymywać niekontrolowaną proliferację10.
Współdziałanie z mikrośrodowiskiem nowotworowym
Komórki glejaka wielopostaciowego mistrzowsko manipulują mikrośrodowiskiem nowotworowym (TME) i komórkami w nim zawartymi, aby inwadować parenchymę mózgową11. Komórki GBM mogą unikać układu odpornościowego gospodarza poprzez modyfikację TME11. Patogeneza glejaka obejmuje inwazję komórek nowotworowych do przylegającej normalnej tkanki mózgowej. Chociaż w niektórych obszarach granica nowotworu może wydawać się makroskopowo dobrze zdefiniowana od mózgu, zawsze istnieją mikroskopijne gniazda komórek nowotworowych rozciągające się daleko w tkankę mózgową12.
Komórki glejaka migrują do różnych regionów mózgu, kierowane przez rozszerzenia naczyń krwionośnych, kolonizując zdrową przylegającą tkankę12. Niekontrolowany i szybki wzrost prowadzi również do zaburzenia chimerycznych i delikatnych naczyń w masie nowotworowej, co skutkuje obrzękiem okołonowotworowym12.
Współczesne perspektywy badawcze
Pomimo znaczących postępów w zrozumieniu molekularnej patogenezy i biologii tego nowotworu w ciągu ostatniej dekady, rokowanie dla pacjentów z GBM pozostaje słabe13. GBM charakteryzuje się agresywnym zachowaniem biologicznym i wysokim stopniem heterogenności między nowotworami i wewnątrz nowotworu13. Zwiększone zrozumienie molekularnej i komórkowej heterogenności GBM może nie tylko pomóc w dokładniejszym zdefiniowaniu określonych podgrup dla precyzyjnej diagnozy, ale także położyć podwaliny pod pomyślne wdrożenie terapii celowanej13.
Charakteryzacja cech molekularnych GBM może nie tylko pomóc w lepszym zrozumieniu patogenezy nowotworu, ale także pomóc w rokowaniu i wspomagać podejmowanie decyzji w terapii celowanej14. Przesunięcie w kierunku molekularnej klasyfikacji pierwotnych nowotworów mózgu jest dodatkowo podkreślone w rewizji klasyfikacji WHO nowotworów OUN z 2021 roku, która włącza więcej charakterystyk molekularnych jako część definicji glejaków14.
