Genetyczne podstawy drgawek gorączkowych u dzieci

Genetyczne podstawy drgawek gorączkowych stanowią złożony system predyspozycji, który znacząco wpływa na podatność dzieci na wystąpienie napadów podczas gorączki¹². Badania bliźniaczy wykazały predysponujący składnik genetyczny wraz z licznymi możliwymi loci, które są uważane za związane z drgawkami gorączkowymi³. Zrozumienie genetycznych mechanizmów jest kluczowe dla lepszego poznania patogenezy i potencjalnych celów terapeutycznych.

Główne geny zaangażowane w patogenezę

Najczęściej zaangażowane geny w patogenezę drgawek gorączkowych to SCN1A, IL-1, CHRNA4 i GABRG2⁴. Chociaż dokładne mechanizmy molekularne drgawek gorączkowych nie zostały jeszcze w pełni poznane, wykryto podstawowe mutacje w genach kodujących kanały sodowe i receptor kwasu gamma-aminomasłowego typu A²⁵. Te mutacje prowadzą do zmian w funkcjonowaniu kanałów jonowych i receptorów, co może obniżać próg napadowy u podatnych dzieci.

Drgawki gorączkowe mogą rozwijać się z powodu mutacji w genie kodującym receptor kwasu gamma-aminomasłowego typu A oraz kanały sodowe⁶. Łagodna utrata funkcji lub polimorfizmy w genie SCN1A kanałów NaV1.1 mogą powodować znaczną część drgawek gorączkowych⁶. Ta mutacja zmniejsza szczytowy prąd sodowy dla pozytywnego przesunięcia w aktywacji zależnej od napięcia, gdy jest wyrażana w komórkach nieeuronalnych⁶.

Typy dziedziczenia genetycznego

Genetyczna predyspozycja do drgawek gorączkowych może być przekazywana przez dziedziczenie autosomalnie dominujące z ograniczoną penetracją lub czynniki wieloczynnikowe/poligeniczne⁴. W jednej trzeciej przypadków występuje pozytywny wywiad rodzinny u jednego lub obojga rodziców³. Chociaż dziedziczenie poligeniczne jest prawdopodobne, niewielka liczba rodzin została zidentyfikowana z autosomalnie dominującym wzorem dziedziczenia drgawek gorączkowych⁵.

To prowadzi do opisu „cechy podatności na drgawki gorączkowe” z autosomalnie dominującym wzorem dziedziczenia z ograniczoną penetracją⁵. Coraz częściej rozpoznawana jest predyspozycja genetyczna, z drgawkami gorączkowymi występującymi w rodzinach². Wywiad rodzinny występowania drgawek gorączkowych jest definitywnym czynnikiem ryzyka⁷.

Loci genetyczne związane z ryzykiem

Istnieje kilka loci genetycznych odpowiedzialnych za zwiększone ryzyko drgawek gorączkowych, w tym 1q31, 2q23-34, 3p24, 3q26, 5q14-15, 5q34, 6q22-24, 8q13-21, 18p11, 19p13, 19q i 21q22⁴. Te loci genetyczne wskazują na złożoną naturę predyspozycji genetycznych do drgawek gorączkowych, obejmującą wiele regionów chromosomowych i różne mechanizmy molekularne.

Najnowsze badania zidentyfikowały siedem nowych regionów genowych mocno związanych ze zwiększonym ryzykiem rozwoju drgawek gorączkowych⁸. Dwa z nowych regionów zawierały geny o głównym znaczeniu w rozwoju gorączki u ssaków⁸. Hipoteza zakłada, że zmiany genetyczne wpływające na sposób funkcjonowania genów PTGER3 i IL10 mogą prowadzić do bardziej wyraźnej odpowiedzi gorączkowej, co z kolei może zwiększyć podatność dzieci na drgawki gorączkowe⁸.

Gen STX1B i jego znaczenie

Przełomowe odkrycie dotyczy mutacji w genie STX1B, które są odpowiedzialne za patologiczne reakcje dzieci na gorączkę⁹¹⁰. Mutacje genowe prowadzą do upośledzonej regulacji w uwalnianiu określonych substancji przekaźnikowych komórek nerwowych⁹. Konsekwencją tego jest zwiększenie mimowolnych wyładowań elektrycznych w mózgu, którym towarzyszą padaczkowe drgawki gorączkowe⁹.

Analiza materiału genetycznego po raz pierwszy ujawniła mutacje STX1B w dwóch dużych rodzinach, których członkowie są podatni zarówno na drgawki gorączkowe, jak i napady padaczkowe¹⁰. Mutacje STX1B dają ważną wskazówkę: robią więcej niż wyzwalają padaczkowe drgawki gorączkowe, które same często ustępują u tych małych pacjentów do czasu pierwszego roku szkolnego; mutacje mogą być również przyczyną poważnych przypadków padaczki z wynikającym z tego upośledzeniem rozwoju intelektualnego¹¹.

Zespół GEFS+ i mutacje GABRG2

Genetyczna padaczka z drgawkami gorączkowymi plus (GEFS+) to genetyczny zespół padaczkowy charakteryzujący się wyraźną skłonnością dziedziczną dziedziczoną jako cecha autosomalnie dominująca¹². GEFS+ wykazuje znaczną heterogenność genetyczną, a analizy reakcji łańcuchowej polimerazy, sekwencjonowania egzonów i polimorfizmów pojedynczych nukleotydów pokazują, że wystąpienie GEFS+ jest głównie związane z mutacjami w genie podjednostki gamma 2 receptora kwasu gamma-aminomasłowego typu A (GABRG2)¹².

Najczęstsze mutacje w GABRG2 są rozdzielone w dużych rodzinach autosomalnie dominujących, ale ich patogeneza pozostaje niejasna¹². GABRG2 jest coraz bardziej rozpoznawany jako ważny gen dla padaczki, a ten nowy wyraźny związek z drgawkami gorączkowymi jest kolejnym ważnym elementem tej układanki⁸. Wszystkie typy mutacji mogą zmniejszać funkcję kanałów jonowych na błonie komórkowej, jednak stopień i mechanizm leżący u podstaw tych dysfunkcji są różne i mogą być powiązane z głównym mechanizmem padaczki¹².

Mechanizmy molekularne mutacji genetycznych

Mutacje mogą dodatkowo zmieniać ekspresję, bramkowanie i/lub transport GABAAR na powierzchni komórki¹³. Wszystkie mechanizmy patofizjologiczne prowadzące do zmniejszenia prądów wywołanych przez GABA w neuronach mogą powodować dezinhibicję neuronalną i predysponować dotkniętych pacjentów do manifestacji napadów¹³. Mechanizm patologiczny jest złożony, obejmujący gorączkę, mediatory zapalne i podatność genetyczną, wśród których zmiany w czynnikach podatności genetycznej i odpowiadających im cząsteczkach są najważniejszymi przyczynami choroby¹³.

Chociaż spektrum mutacji GABRG2 jest różnorodne, różne typy mutacji mają wiele podobnych mechanizmów patofizjologicznych, głównie prowadzących do upośledzenia normalnego składania, transportu i ekspresji GABAAR, co skutkuje zmniejszeniem hamujących receptorów synaptycznych i zwiększeniem pobudliwości neuronalnej¹⁴. Główne mechanizmy patogenne obejmują neurozapalenie, niedobór autofagii i stres retikulum endoplazmatycznego¹⁴.

Geny kanałów sodowych

Mutacje w genach kodujących podjednostki kanałów sodowych i receptorów neurotransmiterów (np. kwasu gamma-aminomasłowego) zostały zidentyfikowane u dzieci z drgawkami gorączkowymi¹⁵. Te odkrycia sugerują hipotezę hiperpobudliwości neuronalnej na określone wyzwalacze¹⁵. Znane geny przyczynowe mutacji to geny podjednostek kanałów sodowych SCN1A, związana podjednostka SCN1B, oraz gen podjednostki receptora GABAA w GABRG2¹⁶.

GEFS+ typu 1 to podtyp GEFS+, w którym występują mutacje w SCN1B, genie kodującym podjednostkę kanału sodowego¹⁶. Podjednostka jest wymagana do właściwej inaktywacji kanału¹⁶. Drugi podtyp GEFS+, typu 2, jest wynikiem mutacji w SCN1A, genie kodującym podjednostkę kanału sodowego¹⁷. Większość funkcjonalnych mutantowych kanałów skutkuje hiperpobudliwością z powodu zmniejszonego zanikania zależnego od częstotliwości¹⁷.

Nowe odkrycia genetyczne

Najnowsze badania genetyczne przyniosły przełomowe odkrycia dotyczące nowych genów związanych z drgawkami gorączkowymi. Związek między drgawkami gorączkowymi a padaczką był znany od lat, ale jego genetyczne podstawy dopiero teraz się wyłaniają⁸. Zrozumienie genetycznych podobieństw i różnic między drgawkami gorączkowymi a padaczkami to fascynujący obszar badań, który planuje się badać w przyszłych studiach⁸.

Badania z wykorzystaniem modeli rybek zebra potwierdziły wpływ nowoodkrytych mutacji STX1B¹¹. Udało się wykazać nie tylko, że podobne wzorce napadów epileptokształtnych występują również u rybek zebra z genetycznie zmienionymi genami STX1B, ale także, że pojawiły się zmiany fal mózgowych, które były wyraźnie nasilone przez hipertermię – jak w przypadku gorączki¹¹. Te odkrycia otwierają nowe możliwości terapeutyczne i lepsze zrozumienie mechanizmów patogenetycznych.

Znaczenie kliniczne badań genetycznych

Chociaż mutacje lub polimorfizmy tych genów są związane z patogenezą GEFS+, patogeneza GEFS+ nie została jeszcze wyjaśniona¹³. Każda mutacja jest powiązana z różnymi zaburzeniami syntezy białka GABRG2 poprzez różne mechanizmy molekularne¹³. Mutacja genu GABRG2 to autosomalnie dominująca choroba dziedziczna, której towarzyszy niepełna penetracja¹⁴.

Odkrycia genetyczne mają istotne znaczenie dla praktyki klinicznej. Nadzieja jest taka, że z tego będzie można opracować nowy lek w ciągu kilku lat, który zapobiegnie rozwojowi niektórych form poważnej padaczki w dzieciństwie¹¹. Takie sieci na dużą skalę, z odpowiednią liczbą pacjentów, są niezbędne do odkrywania i potwierdzania nowych defektów genetycznych¹⁸.