Mechanizmy neurotransmiterowe w patogenezie zaburzeń depresyjnych

Systemy neurotransmiterowe stanowią podstawę neurochemicznych mechanizmów patogenezy zaburzeń depresyjnych. Większość neuronów serotoninergicznych, noradrenergicznych i dopaminergicznych zlokalizowana jest w jądrach śródmózgowia i pnia mózgu i rzutuje na duże obszary całego mózgu¹. Struktura i funkcja tych regionów mózgowych są modulowane przez neurotransmisję monoaminergiczną², a zaburzenia w funkcjonalnej łączności tych i powiązanych sieci neuronowych wydają się być integralnie zaangażowane w początek i progresję depresji większej².

Teoria monoaminowa – podstawy neurochemiczne

Teoria niedoboru monoamin zakłada, że podstawą patofizjologiczną depresji jest wyczerpanie neurotransmiterów – serotoniny, noradrenaliny lub dopaminy w ośrodkowym układzie nerwowym³. Pierwsza hipoteza etiologiczna postulowana w celu wyjaśnienia objawów depresji była właśnie hipotezą monoaminową⁴. Obecnie najpopularniejsza hipoteza etiologii depresji wydaje się dotyczyć receptorów monoaminergicznych i zdarzeń molekularnych, które te receptory wywołują, w tym ekspresji genów⁴.

Hipoteza monoaminowa została sformułowana w połowie lat 60. XX wieku ze względu na niedostateczną aktywność monoamin mózgowych, takich jak serotonina, dopamina i noradrenalina w mózgach pacjentów⁵. Mechanizmy działania tej hipotezy z lekami przeciwdepresyjnymi obejmują: (1) hamowanie wychwytu zwrotnego 5HT i/lub noradrenaliny; (2) antagonistyczne hamowanie przedsynaptyczne 5HT i/lub noradrenaliny; oraz (3) hamowanie oksydazy monoaminowej (MAO)⁵. Pomimo tej ograniczoności hipoteza niedoboru monoamin okazała się być najbardziej klinicznie istotną teorią neurobiologiczną depresji³.

System serotoninergiczny

Serotonina jest najszerzej badanym neurotransmiterem w kontekście depresji³. Wyczerpanie serotoniny jest najczęściej wykazywane jako związane z depresją, dlatego środki serotoninergiczne są leczeniem pierwszego rzutu w głównej depresji klinicznej⁶. System serotoninowy był dokładnie badany w różnych badaniach depresji większej⁷. Niedobór serotoniny w mózgu został postawiony jako hipoteza odgrywająca rolę w szerokim spektrum chorób psychiatrycznych, w tym depresji większej⁸.

Badania pośmiertne mózgów osób z depresją wykazały rozpowszechnione zmniejszenie wiązania receptorów serotoninowych podtypu 5-HT1a w korze czołowej, skroniowej i limbicznej, a także wiązania transportera serotoniny w korze mózgowej i hipokampie, co odzwierciedla dysfunkcję w systemie szwu-serotoniny⁹. Zmiany w chemii mózgu, szczególnie zaburzenia w neurotransmiterach, takich jak serotonina, które odgrywają ważną rolę w regulacji wielu funkcji organizmu, w tym nastroju, snu i apetytu, uważa się za odgrywające szczególnie ważną rolę w depresji¹⁰.

System noradrenergiczny

Dysfunkcja centralnego układu noradrenergicznego jest uważana za odgrywającą rolę w patofizjologii depresji większej³. System noradrenaliny (NE) był badany w depresji, szczególnie działanie inhibitorów wychwytu zwrotnego noradrenaliny⁷. Nieprawidłowe metabolity noradrenaliny wykazano we krwi, moczu i płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi⁶. Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (np. wenlafaksyna) zwiększają poziomy zarówno serotoniny, jak i noradrenaliny i są stosowane jako leczenie pierwszego rzutu w depresji większej⁶.

W wczesnych latach 60. XX wieku zaproponowano, że dysregulacja centralnego układu noradrenergicznego i związana z tym hipoteza monoaminowa depresji odgrywają główną rolę w patogenezie depresji większej¹¹. Centralny układ noradrenergiczny jest uważany za odgrywający ważną rolę w emocjach i został również zaangażowany w zaburzenia afektywne po trwałych centralnych odpowiedziach na przewlekły stres, takich jak strach i lęk¹². Przewlekły stres wywołuje aktywację neuronów noradrenergicznych LC, jąder A1 i A2 rdzenia w brzuszno-bocznym rdzeniu (VLM) i jądrze pasma samotnego (NTS)¹².

System dopaminergiczny

Podczas gdy klasyczne teorie neurobiologii depresji koncentrowały się głównie na serotoninie i noradrenalinie, coraz większe zainteresowanie wzbudza rola dopaminy³. System dopaminy (DA) został zgłoszony jako wysoce związany z symptomatologią depresji, ponieważ proponowana patogeneza depresji melancholijnej obejmuje zmniejszoną transmisję DA¹³. Zaburzenia depresyjne mogą być związane ze zmniejszoną aktywnością dopaminergiczną¹⁴. Sugerowano, że pacjenci z zaburzeniami depresyjnymi mogą mieć dysfunkcyjny mezolimbiczny szlak dopaminowy i/lub nieaktywne receptory dopaminowe D1¹⁴.

Zmniejszone stężenia dopaminy lekami (np. rezerpina) lub niektórymi stanami patologicznymi (np. choroba Parkinsona) zostały powiązane z objawami depresji¹⁴. Dodatkowo leki zwiększające stężenia dopaminy, takie jak amfetamina, bupropion i tyrozyna, mogą redukować objawy depresyjne¹⁴. Kilka linii dowodowych sugeruje, że część depresji większej to podtyp reagujący na agoniści dopaminy¹⁵.

System GABA i neurotransmisja hamująca

GABA, inhibicyjny neurotransmiter, odgrywa również rolę w etiologii depresji¹⁶. Seria badań spektroskopii rezonansu magnetycznego konsekwentnie wykazała redukcję całkowitego stężenia kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) w korze przedczołowej i potylicznej w ostrej depresji¹⁷. Te ustalenia wskazują na znaczące zaburzenia w systemie neurotransmisji hamującej, co może przyczyniać się do objawów depresyjnych poprzez zaburzenie równowagi między pobudzeniem a hamowaniem w obwodach neuronalnych.

Badania neurochemiczne dostarczają dodatkowego naukowego wsparcia, że zaburzona neuroplastyczność może odgrywać rolę w depresji dziecięcej, podobnie jak w depresji dorosłych. Zmiany w poziomach choliny najprawdopodobniej odzwierciedlają przyspieszoną przemianę błon komórkowych spowodowaną upośledzeniem glejowym, które zostało powiązane z depresją większą¹⁸. Innym możliwym mechanizmem wzrostu choliny jest system drugiego przekaźnika¹⁸.

System glutaminianowy

W patofizjologii depresji coraz większe zainteresowanie przypisuje się układowi glutaminianowemu⁴. Kilka linii dowodowych sugeruje dysfunkcję układu neurotransmiterowego glutaminianu w depresji większej¹⁷. Glutaminian i glicyna, które są głównymi neurotransmiterami pobudzającymi, również odgrywają rolę w etiologii depresji¹⁶. Leki przeciwdepresyjne stosowane w praktyce klinicznej modyfikują metabolizm glutaminianu, a niektóre badania kliniczne wykazały, że substancje antyglutaminianowe (riluzol) i antagoniści receptorów NMDA (ketamina) posiadają właściwości przeciwdepresyjne⁴.

Zaangażowanie układu glutaminianowego w depresję większą jest poparte szybkim działaniem przeciwdepresyjnym ketaminy, antagonisty receptorów N-metylo-D-asparaginowych (NMDA)¹⁹. Poziomy glutaminianu są zmniejszone w określonych regionach mózgu osób z depresją większą, co może przyczyniać się do zmniejszonej odpowiedzi na bodźce emocjonalne²⁰. Dowody na zmiany transmisji glutaminianu w depresji większej były długo raportowane, ale ustalenia były mieszane, z zwiększonymi poziomami glutaminianu obserwowanymi w próbkach osocza i tkankach pośmiertnych w porównaniu ze zmniejszonymi poziomami znajdowanymi w badaniach neuroobrazowania²¹.

Interakcje między systemami neurotransmiterowymi

Zaburzenia w funkcjonalnej łączności sieci neuronowych wydają się być integralnie zaangażowane w początek i progresję depresji większej². Ważne jest to, że te i powiązane biochemiczne uszkodzenia dostarczają mechanistycznego uzasadnienia dla terapii przeciwdepresyjnej². Każdy objaw depresyjny może w rzeczywistości składać się z unikalnego mechanizmu obejmującego wiele nieprawidłowo funkcjonujących obwodów neuronalnych².

Badania wykazały, że immuno-zapalne szlaki, w tym neuroinflammacja, z aktywacją mikrogleju, atrofią astrocytów i uwalnianiem cytokin zapalnych, są zaangażowane w dysfunkcję układu glutaminianowego znajdowaną w depresji większej¹⁹. Współczesne badania wskazują, że zmiany w funkcji i wpływie neurotransmiterów oraz sposób, w jaki oddziałują z obwodami neuronalnymi zaangażowanymi w utrzymywanie stabilności nastroju, mogą odgrywać znaczącą rolę w depresji i jej leczeniu¹⁰.

Zrozumienie złożonych interakcji między różnymi szlakami molekularnymi zaangażowanymi w depresję większą może być nierealistycznym celem²⁰. Niemniej jednak, badania nad mechanizmami neurotransmiterowymi pozostają kluczowe dla rozwoju skuteczniejszych strategii terapeutycznych, które mogą być dostosowane do specyficznych deficytów neurochemicznych u poszczególnych pacjentów.