Leczenie farmakologiczne choroby Wilsona – skuteczne metody

Farmakoterapia stanowi podstawę leczenia choroby Wilsona i obejmuje dwa główne mechanizmy działania: usuwanie nagromadzonej miedzi za pomocą leków chelatujących oraz zapobieganie wchłanianiu miedzi z przewodu pokarmowego za pomocą cynku1. Leczenie farmakologiczne musi być prowadzone przez całe życie pacjenta, a wybór odpowiedniego leku zależy od fazy choroby, objawów klinicznych oraz tolerancji pacjenta2.

Leki chelatujące – mechanizm działania

Leki chelatujące działają poprzez wiązanie się z jonami miedzi i tworzenie stabilnych kompleksów, które następnie są wydalane z organizmu przez nerki3. Proces ten nazywany jest chelacją i pozwala na skuteczne usuwanie nadmiaru miedzi z tkanek4. Głównym celem terapeutycznym jest usunięcie toksycznej wolnej miedzi (niezwiązanej z ceruloplazmą, ale związanej z albuminą)5.

Leczenie chelatujące rozpoczyna się stopniowo, z powolnym zwiększaniem dawek do momentu osiągnięcia właściwego poziomu usuwania miedzi6. Po usunięciu nadmiaru miedzi z organizmu pacjenci przechodzą na mniejsze dawki podtrzymujące, które zapobiegają ponownej akumulacji miedzi6.

Penicylamina – pierwszy lek z wyboru

Penicylamina była pierwszym doustnym lekiem opracowanym do leczenia choroby Wilsona w latach 60. XX wieku7. Jest to jedyny lek zatwierdzony przez FDA do początkowego usuwania miedzi z organizmu8. Penicylamina tworzy rozpuszczalne kompleksy z metalami, które są wydalane z moczem9.

Penicylamina jest zalecana do stosowania u pacjentów objawowych podczas początkowej intensywnej fazy leczenia, a później jako terapia podtrzymująca10. Jest również zalecana u pacjentów przedobjawowych10. Odpowiedź terapeutyczna najlepiej widoczna jest klinicznie – dysfunkcja wątroby zwykle się stabilizuje, a udokumentowano histologiczną poprawę10. Niepełnosprawność neurologiczna ulega cofnięciu u większości pacjentów10.

Niestety, penicylamina ma znaczące działania niepożądane, które prowadzą do przerwania leczenia u 10-15% pacjentów11. Około 30% pacjentów przerywa jej stosowanie z powodu działań niepożądanych12. Działania niepożądane mogą obejmować gorączkę, wysypkę, problemy z nerkami, problemy szpiku kostnego oraz zmniejszenie aktywności witaminy B613.

Dawkowanie penicylaminy: Dawkowanie rozpoczyna się powoli od 300 mg/dzień i zwiększa się co tydzień o 300 mg do 1500 mg/dzień według potrzeb. Po osiągnięciu remisji z prawidłową wolną miedzią i wydalaniem miedzi z moczem, terapię należy utrzymywać dożywotnio w najniższych możliwych dawkach (najczęściej 600-900 mg/dzień)14.

Trientyna – alternatywa dla penicylaminy

Trientyna została opracowana jako alternatywa ratująca życie dla pacjentów, u których penicylamina musiała być odstawiona z powodu działań niepożądanych10. Obecnie jest również używana jako terapia pierwszego rzutu w początkowej intensywnej i późniejszej fazie podtrzymującej leczenia u pacjentów objawowych10.

Trientyna jest skutecznym doustnym lekiem chelatującym, który sprzyja wydalaniu miedzi z moczem9. Jest uważana przez wielu ekspertów za preferowaną terapię pierwszego rzutu u pacjentów z chorobą wątroby lub neurologiczną, lub obydwoma11. Trientyna zwykle powoduje mniej i mniej poważne działania niepożądane niż penicylamina15.

Wszystkie formy trientyny mają zatwierdzenie FDA do terapii podtrzymującej, chociaż trientyna była używana poza wskazaniami rejestracyjnymi do początkowego usuwania miedzi8. W maju 2022 roku FDA zatwierdziła tetrawodorek trientyny (Cuvrior) do terapii podtrzymującej u dorosłych pacjentów tolerujących penicylaminę12. Ta nowa opcja oferuje dawkowanie dwa razy dziennie i nie wymaga przechowywania w lodówce, co potencjalnie poprawia przestrzeganie zaleceń12.

Terapia cynkiem – blokowanie wchłaniania miedzi

Cynk działa poprzez mechanizm całkowicie odmienny od leków chelatujących16. Indukuje metalotioneinę enterocytów, endogenny chelator metali, tym samym sprzyjając wychwytywaniu miedzi do enterocytów i jej eliminacji w kale wraz z normalnym złuszczaniem komórek jelitowych16. Cynk zapobiega wchłanianiu miedzi z przewodu pokarmowego poprzez konkurencję o wchłanianie17.

Octan cynku jest zatwierdzony do leczenia choroby Wilsona pod nazwami handlowymi Galzin w USA i Wilzin w Europie3. Skuteczność cynku została potwierdzona przez ponad 40 lat doświadczeń w USA i Europie3. Główną zaletą terapii cynkiem jest brak działań niepożądanych3.

Cynk jest zalecany jako terapia podtrzymująca u pacjentów objawowych po cofnięciu się objawów po leczeniu doustnymi lekami chelatującymi18. Został również podawany jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów bezobjawowych18. Sale cynku mogą być rozważane jako terapia początkowa dla pacjentów bezobjawowych lub dla tych nietolerujących penicylaminy czy trientyny11.

Standardowe dawkowanie cynku opiera się na ilości cynku elementarnego, ze standardową dawką 50 mg cynku elementarnego 3 razy dziennie19. Zalecana dawka dla dorosłych wynosi 350 mg dziennie, a dla dzieci i młodzieży 325 mg dziennie14.

Przełączanie z chelatorów na cynk: Kiedy podejmowana jest decyzja terapeutyczna o przełączeniu z chelatorów na cynk, należy pamiętać, że maksymalna indukcja metaloproteiny jelitowych występuje trzy tygodnie po rozpoczęciu cynku. Chelator powinien być kontynuowany przez ten okres, podawany co najmniej godzinę przed lub po cynku16.

Terapia skojarzona

Chociaż nie jest to ustandaryzowane, terapia skojarzona z podawaniem penicylaminy i cynku lub trientyny i cynku w znacznie rozstawionych odstępach czasu podczas dnia jest prawidłową strategią, która przyniosła dobre wyniki20. Czasami leki chelatujące i cynk mogą być używane w kombinacji21.

Pacjenci z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby mogą być skutecznie leczeni kombinacją trientyny i cynku przez 4-6 miesięcy, a następnie przejść na terapię podtrzymującą z cynkiem lub samą trientyną22.

Nowe leki w badaniach klinicznych

Obecnie tylko dwa leki/opcje leczenia są testowane w badaniach klinicznych fazy II/III: bis-cholina tetratiomolibdan (TTM) oraz trientyna podawana raz dziennie23. TTM działa w sposób odmienny niż chelatory czy sole cynku, prowadząc do ujemnego bilansu miedzi23. Podawany z jedzeniem, TTM kompleksuje miedź w białkach pokarmowych i zapobiega wchłanianiu miedzi23.

Tetratiomolibdan jest specyficznym chelatorem miedzi o wysokim powinowactwie do miedzi, ale jego rozwój został przerwany24. Inne badane substancje obejmują metanobaktynę, która jest obecnie w badaniach przedklinicznych25.

Monitorowanie farmakoterapii

Przy każdym z tych leków pacjenci powinni być oceniani pod kątem poprawy klinicznej i biochemicznej oraz normalizacji wskaźników metabolizmu miedzi, w szczególności poziomu wolnej miedzi w surowicy i wydalania miedzi z moczem11. Po ustabilizowaniu tych parametrów klinicznych i biochemicznych pacjenci mogą zostać przełączeni na terapię podtrzymującą26. Kluczem do długoterminowego sukcesu leczenia farmakologicznego choroby Wilsona jest przestrzeganie leczenia przez pacjenta26.

Pytania i odpowiedzi

Jaka jest różnica między penicylaminą a trientyną?

Obie są lekami chelatującymi usuwającymi miedź, ale trientyna ma mniej działań niepożądanych i jest często preferowana jako terapia pierwszego rzutu. Penicylamina była pierwszym lekiem, ale około 30% pacjentów musi ją przerwać z powodu działań niepożądanych.

Kiedy stosuje się cynk zamiast leków chelatujących?

Cynk stosuje się głównie w terapii podtrzymującej po początkowym leczeniu chelatorami, u pacjentów bezobjawowych oraz u tych, którzy nie tolerują penicylaminy lub trientyny. Cynk ma znacznie mniej działań niepożądanych.

Czy można przerwać leczenie po poprawie stanu?

Nie, leczenie musi być kontynuowane przez całe życie. Przerwanie może prowadzić do gwałtownego nagromadzenia miedzi i ostrej niewydolności wątroby, czasami już w ciągu trzech miesięcy.

Jakie są najczęstsze działania niepożądane leków?

Penicylamina może powodować gorączkę, wysypkę, problemy z nerkami i szpikiem kostnym. Trientyna ma mniej działań niepożądanych. Cynk jest najlepiej tolerowany i rzadko powoduje problemy.

Jak długo trwa początkowe leczenie chelatujące?

Faza intensywnego usuwania miedzi trwa zwykle 6-12 miesięcy. Po tym czasie pacjenci przechodzą na mniejsze dawki podtrzymujące lub mogą zostać przełączeni na cynk.

Reklama
Reklama