Czynniki infekcyjne w patogenezie chłoniaka nieziarnniczego

Różnorodne czynniki infekcyjne zostały powiązane z różnymi typami chłoniaka nieziarnniczego¹. Infekcje wirusowe odgrywają szczególnie ważną rolę w patogenezie NHL, prawdopodobnie ze względu na ich zdolność do wywołania przewlekłej stymulacji antygenowej i dysregulacji cytokin, co prowadzi do niekontrolowanej stymulacji, proliferacji komórek B lub T i limfogenezy².

Wirus Epsteina-Barr (EBV)

Wirus Epsteina-Barr, będący wirusem DNA, jest związany z powstawaniem niektórych typów NHL, w tym endemicznego wariantu chłoniaka Burkitta²³. EBV jest także powiązany z chłoniakiem Burkitta, sarkomiakiem komórek dendrytycznych grudkowych, pozawęzłowym chłoniakiem NK-T-komórkowym oraz rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B⁴.

Wirus Epsteina-Barr jest zaangażowany w rozwój chłoniaka Burkitta, chociaż jego ogólne znaczenie jako czynnika ryzyka jest znacznie mniejsze niż w przypadku chłoniaka Hodgkina⁵. Biorcy przeszczepów narządów otrzymujący leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna lub takrolimus, są narażeni na ryzyko rozwoju choroby limfoproliferacyjnej po przeszczepie (PTLD), proliferacji komórek B spowodowanej przez wirus Epsteina-Barr, która, jeśli nie jest leczona, może przejść w chłoniaka nieziarnniczego⁵.

Ekspresja programu genetycznego wirusa przez maszynerię komórkową (jak ma to miejsce w przewlekłej infekcji wirusem Epsteina-Barr) przyczynia się do patogenezy HL i zaburzeń limfoproliferacyjnych u pacjentów z immunosupresją po przeszczepie narządu⁶.

Ludzki wirus białaczki T-komórkowej (HTLV-1)

Ludzki wirus białaczki T-komórkowej typu 1 (HTLV-1) powoduje chłoniak z komórek T dorosłych³. Wywołuje przewlekłą stymulację antygenową i dysregulację cytokin, skutkując niekontrolowaną stymulacją i proliferacją komórek B lub T³.

HTLV-1 jest retrowirusem, który integruje się z genomem komórki gospodarza i może bezpośrednio transformować komórki T. Wirus koduje białka onkogenne, które interferują z normalnymi szlakami kontroli wzrostu komórkowego, prowadząc do niekontrolowanej proliferacji i ostatecznie do rozwoju chłoniaka z komórek T dorosłych.

Wirusy zapalenia wątroby

Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) prowadzi do klonalnej ekspansji komórek B³. Chłoniak strefy brzeżnej śledziony oraz rozlany chłoniak z dużych komórek B to niektóre podtypy NHL spowodowane przez HCV³.

Narażenie na wirus zapalenia wątroby typu B (HBV), wskazywane przez obecność antygenu powierzchniowego (sAg) lub DNA, jest związane z rozwojem chłoniaka nieziarnniczego (NHL)⁷. Infekcja HBV była silniej związana z ryzykiem rozwoju NHL z komórek B niż NHL z komórek T, ze znaczącym związkiem ryzyka rozwoju HBV-NHL w rozlanym chłoniaku z dużych komórek B i chłoniaku grudkowym⁷.

Limfogeneza następuje po bezpośredniej lub pośredniej transformacji dojrzałych limfocytów⁸. Biorąc pod uwagę, że sekwencje specyficzne dla HBV są wykrywalne w PBMNC i w komórkach nowotworowych hemopoetycznych u pacjentów HBV-dodatnich, możliwe jest, że podobne mechanizmy mogą być wywołane w komórkach limfoidalnych w celu zainicjowania i promowania limfogenezy⁸.

Helicobacter pylori

Infekcja Helicobacter pylori jest silnie związana z chłoniakiem tkanki limfoidalnej związanej ze błoną śluzową (MALT), formą chłoniaka nieziarnniczego, która występuje w żołądku⁵. Przewlekła infekcja H. pylori prowadzi do ciągłej stymulacji antygenowej komórek B w błonie śluzowej żołądka, co może ostatecznie prowadzić do ich transformacji nowotworowej.

Pierwotny żołądkowy chłoniak nieziarniczy tkanki limfoidalnej związanej ze błoną śluzową (MALT-NHL) wykazał silną korelację z infekcją Helicobacter pylori⁹. Eradykacja H. pylori może w niektórych przypadkach prowadzić do regresji chłoniaka MALT, co potwierdza przyczynowy związek między tą bakterią a rozwojem nowotworu.

Inne czynniki infekcyjne

Inne czynniki ryzyka dla chłoniaka nieziarnniczego obejmują zapalenie wątroby typu B i typu C, pracę w produkcji gumy oraz narażenie na chemikalia, takie jak benzen i tlenek etylenu⁵. Przewlekłe infekcje są również powiązane z jego patogenezą⁹.

Mechanizmy działania czynników infekcyjnych

Rozwój NHL mediowany przez HBV może być również napędzany przez „odpowiedź immunologiczną na przewlekłą stymulację immunogenną”¹⁰. Przewlekła stymulacja antygenowa zwiększa proliferację komórek B, co z kolei zwiększa prawdopodobieństwo przypadkowego błędu genetycznego, szczególnie związanego z rearanżacjami genów immunoglobulin¹¹.

W przypadkach, w których wirus działa jako obcy stymulant, sam wirus może zainfekować normalną komórkę i zintegrować wirusowe DNA z genomem gospodarza, przekształcając w ten sposób komórkę w złośliwą komórkę zdolną do samoodtwarzania¹¹. Onkogeneza mediowana przez infekcje wirusowe została zidentyfikowana jako mechanizm molekularny patogenezy w wielu nowotworach, w tym w raku wątrobowokomórkowym i chłoniaku nieziarnniczym (NHL)⁷.

Immunosupresja a infekcje

Immunosupresja w różnych stanach chorobowych zwiększa ryzyko NHL¹². Najlepiej udokumentowane czynniki ryzyka nowotworów limfoidalnych charakteryzują się dysregulacją lub supresją funkcji komórek T (HIV/AIDS, przeszczepienie narządów), co pozwala na proliferację i transformację komórek B napędzaną przez wirus Epsteina-Barr¹².

Istnieje silny związek między niedoborem odporności, takim jak infekcja HIV, a ryzykiem rozwoju chłoniaka nieziarnniczego⁵. Immunosupresja, a nie sam HIV, jest zaangażowana w patogenezę tej złośliwości, z wyraźną korelacją między stopniem immunosupresji a ryzykiem rozwoju NHL⁴.

Znaczenie kliniczne

Oprócz genetyki gospodarza, chorób autoimmunologicznych, narażeń środowiskowych i modyfikowalnych czynników ryzyka, infekcje wirusowe zostały zidentyfikowane jako czynniki ryzyka NHL⁷. Podczas gdy indukcja limfogenezy przez wirusy limfotropowe, takie jak EBV i HTLV, rzuciła pewne światło na związek między patogenem wirusowym a NHL, mniej wiadomo o zakresie wpływu i mechanistycznych podstawach pośrednich mechanizmów rozwoju NHL mediowanych przez wirusy nielimfotropowe⁸.