Translokacje chromosomowe w chłoniaku nieziarnniczym

Translokacje chromosomowe stanowią genetyczny znak rozpoznawczy nowotworów limfoidalnych i są potwierdzone w nawet 90% przypadków chłoniaka nieziarnniczego¹. Na poziomie molekularnym, te translokacje wraz z dodatkowymi delecjami chromosomowymi i mutacjami mogą prowadzić do aktywacji onkogenu lub inaktywacji genu supresorowego nowotworu¹.

Translokacja t(14;18) – chłoniak grudkowy

Translokacja t(14;18)(q32;q21) jest najczęstszą aberracją chromosomową związaną z chłoniakiem nieziarnniczym, występującą w 85% chłoniaków grudkowych i 28% chłoniaków wyższego stopnia złośliwości². Ta translokacja powoduje zestawienie inhibitora apoptozy bcl-2 w chromosomie 18q21 z regionem ciężkiego łańcucha immunoglobuliny (Ig) w chromosomie 14q32².

Chłoniak grudkowy najczęściej wynika z translokacji t(14;18)(q32;q21), która umieszcza BCL2 pod kontrolą elementu wzmacniającego IGH, prowadząc do konstytutywnej ekspresji BCL2³. BCL-2 jest białkiem przeciwapoptotycznym, a translokacja t(14;18)(q32;q21) powoduje znacznie podwyższoną ekspresję BCL-2, która blokuje zdrowy program domyślny apoptotycznej śmierci komórkowej centrum rozmnażania i stanowi definiującą cechę patogenną chłoniaka grudkowego⁴.

Fakt, że ta translokacja istnieje u dużej części zdrowych dorosłych, stanowi dowód na to, że dalsze zdarzenia mutagenne są kluczowe dla limfogenezy⁵. W chłoniaku grudkowym klasycznym uszkodzeniem genetycznym jest translokacja między chromosomami 14 i 18 t(14;18), obserwowana w większości przypadków (70%)⁶.

Translokacja t(11;14) – chłoniak z komórek płaszcza

Translokacja t(11;14) jest związana z chłoniakiem z komórek płaszcza i prowadzi do nadekspresji cykliny D1, regulatora cyklu komórkowego⁷. Chłoniak z komórek płaszcza charakteryzuje się translokacją t(11;14)(q13;q32), która prowadzi do dysregulowanej ekspresji cykliny D1⁴.

Ta translokacja występuje między genem cykliny D1 (chromosom 11) a genem ciężkiego łańcucha Ig (chromosom 14), co zwiększa ekspresję cykliny D1⁸. Cyklina D1 jest kluczowym regulatorem przejścia komórki z fazy G1 do fazy S cyklu komórkowego, a jej nadekspresja prowadzi do niekontrolowanej proliferacji komórkowej.

Translokacja t(8;14) – chłoniak Burkitta

Translokacja t(8;14) genu c-myc (chromosom 8) i ciężkiego łańcucha Ig (chromosom 14) jest związana z chłoniakiem Burkitta⁷. Chłoniak Burkitta ma rearanżację, która powoduje nadekspresję onkogenu MYC w chromosomie 8⁸.

Dysregulacja Myc jest obserwowana w ponad 90% przypadków z powodu translokacji między chromosomem 8 (zawierającym gen c-myc) a jednym z różnych chromosomów partnerskich, najczęściej chromosomem 14⁵. Najczęstszą jest t(8:14) między genem ciężkiego łańcucha Ig w chromosomie 8, ale obserwuje się także t(2:8) z genem lekkiego łańcucha kappa, jak również t(8:22) z genem lekkiego łańcucha lambda⁸.

Inne znaczące translokacje

Rozlany chłoniak z dużych komórek B jest związany z nadekspresją BCL6, chociaż istnieje wiele mechanizmów, zarówno izolowane mutacje, jak i rearanżacje chromosomowe, leżące u podstaw tego zjawiska⁸. Błędy genetyczne dotyczące BCL6 (czynnika transkrypcji), BCL2 (białka przeciwapoptotycznego) i FAS (CD95, receptora rodziny TNF), są często powiązane z rozwojem i zachowaniem DLBCL⁵.

Chłoniak limfoplazmocytowy jest związany z nadekspresją Myd88 z powodu aktywującej mutacji punktowej⁸. Chłoniak strefy brzeżnej charakteryzuje się translokacją t(11;18) API2 i MALT1, która sprzyja ciągłej aktywacji czynnika transkrypcyjnego NF-κB⁹.

Mechanizmy powstawania translokacji

Translokacje chromosomowe są głównym czynnikiem etiologicznym nowotworów hematologicznych¹⁰. Te translokacje są generalnie konsekwencją nieprawidłowej naprawy podwójnych pęknięć nici DNA (DSB). DSB powstają egzogennie lub endogennie w komórkach i są naprawiane przez główne szlaki, w tym niehomoloiczne łączenie końców (NHEJ), rekombinację homologiczną (HR) oraz inne mniejsze szlaki, takie jak alternatywne łączenie końców (A-EJ)¹⁰.

Wadliwe szlaki NHEJ, HR lub A-EJ zmuszają komórki hematopoetyczne do nowotworzenia¹⁰. Konkretne zdarzenia rekombinacji prowadzą do rozwoju aberracji chromosomowych, a potencjalnie wynikające z tego t(14;18) i t(11;14) reprezentują krytyczne pierwsze kroki w limfogenezie różnych podtypów chłoniaka¹¹.

Znaczenie kliniczne translokacji

Różne nawracające biomarkery genomowe i molekularne są zaangażowane w chłoniaki z komórek B, z efektami prognostycznymi związanymi z różnymi nieprawidłowościami genetycznymi w białkach, w tym MYC, BCL2, BCL6, TP53, itp.¹². Przykładowo, rearanżacje BCL-1, BCL-2, BCL-6 i c-MYC są genetycznymi znakami rozpoznawczymi odpowiednio chłoniaka z komórek płaszcza, grudkowego, rozlanego z dużych komórek i Burkitta¹³.

Różne translokacje i mutacje mogą być charakterystyczne dla różnych podtypów NHL¹⁴. Pewne nieprawidłowości genetyczne molekularne w NHL są związane z określonymi podtypami chłoniaka, które są związane z rokowaniem lub potencjalnymi celami terapeutycznymi¹⁴.