Rola mikrobioty jelitowej w patogenezie autoimmunologicznego zapalenia trzustki

Współczesne badania nad autoimmunologicznym zapaleniem trzustki coraz większą uwagę poświęcają roli mikrobioty jelitowej w patogenezie tej choroby¹. Autoimmunologiczne zapalenie trzustki, uważane za trzustkową ekspresję systemowej choroby związanej z immunoglobuliną G4, charakteryzuje się nadmiernym naciekiem plazmocytów zawierających immunoglobulinę G4 oraz unikalną formą włóknienia w wielu narządach¹. Pomimo że ta stosunkowo nowa jednostka chorobowa wzbudza duże zainteresowanie klinicystów, jej patofizjologia pozostaje słabo poznana¹.

Aktywacja plazmacytoidalnych komórek dendrytycznych

Najnowsze odkrycia wskazują, że aktywacja plazmacytoidalnych komórek dendrytycznych, po której następuje silna produkcja interferonu typu 1 i interleukiny-33, odgrywa kluczową rolę w napędzaniu przewlekłych odpowiedzi fibro-zapalnych zarówno w mysim, jak i ludzkim AIP¹. Co więcej, zmiany składu mikrobioty jelitowej, znane jako dysbioza jelitowa, wywołują patogenne odpowiedzi interferonu typu 1 napędzane przez plazmacytoidalne komórki dendrytyczne¹.

Wysoką ekspresję IL-33 odnotowano w trzustce eksperymentalnego modelu AIP, a badania deplecji komórkowej i oczyszczania z wykorzystaniem jednojądrzastych komórek trzustkowych wykazały, że plazmacytoidalne komórki dendrytyczne produkują IL-33 w sposób zależny od interferonu typu 1². W ten sposób nagromadzenie plazmacytoidalnych komórek dendrytycznych, które produkują zarówno interferon typu 1, jak i IL-33, leży u podstaw patogennych wrodzonych odpowiedzi immunologicznych zarówno w mysim, jak i ludzkim AIP³.

Dysbioza jelitowa jako czynnik wyzwalający

Dysbioza jelitowa jest związana z zaburzeniem funkcji bariery jelitowej, dlatego badano, czy ten ostatni stan wpływa na rozwój eksperymentalnego AIP¹. Najnowsze badania wykazały, że zaburzenie bariery jelitowej pogarsza eksperymentalne AIP poprzez ułatwienie translokacji bakterii patogennych, takich jak Staphylococcus sciuri, do trzustki z jelita¹. Te wyniki wskazują, że oś jelitowo-trzustkowa leży u podstaw immunopatogenezy AIP, a utrzymanie integralności bariery jelitowej może zapobiegać pogorszeniu AIP poprzez hamowanie kolonizacji trzustki przez szkodliwe bakterie jelitowe¹.

Badacze postawili hipotezę, że zmiany w mikrobiocie jelitowej, czyli dysbioza jelitowa, służą jako wyzwalacz patogennej aktywacji plazmacytoidalnych komórek dendrytycznych⁴. Wyniki te wskazują, że dysbioza jelitowa jest związana z rozwojem eksperymentalnego AIP⁴. Łącznie te badania wskazują, że dysbioza jelitowa jest jednym z wyzwalaczy początkowej aktywacji patogennych szlaków odporności wrodzonej napędzanych przez plazmacytoidalne komórki dendrytyczne⁴.

Molekularne mechanizmy osi jelitowo-trzustkowej

Rosnąca świadomość związku między specyficznymi zmianami w składzie mikrobioty jelitowej a wrodzoną odpowiedzią immunologiczną, a tym samym rozwojem chorób autoimmunologicznych, doprowadziła do hipotezy o możliwej roli mikrobioty w etiopatogenezie AIP, szczególnie K. pneumoniae⁵. Badania eksperymentalne sugerują, że podczas fazy inicjacji słabo, ale po cichu infiltrujące molekularne wzorce związane z patogenami (PAMP) i/lub antygeny, takie jak awirulentne bakterie, mogą wyzwalać i regulować w górę wrodzony układ immunologiczny⁶.

Następnie postępująca faza charakteryzuje się utrzymywaniem się tego ataku PAMP lub stymulacją przez mimikrę molekularną i/lub ekspozycją lub stymulacją przez florę komenalną posiadającą ten sam epitop antygenny, który posiadał początkowy patogen i/lub PAMP, tym samym regulując w górę odpowiedź immunologiczną gospodarza na antygen docelowy⁷. Te powoli postępujące kroki mogą ostatecznie prowadzić do rozwoju AIP⁷.

Translokacja bakteryjna i zaburzenie bariery jelitowej

Zaburzenie integralności bariery jelitowej stanowi kluczowy mechanizm w patogenezie AIP związanej z mikrobiota jelitową. Gdy bariera jelitowa jest uszkodzona, bakterie patogenne mogą przemieszczać się z jelita do trzustki, gdzie inicjują lub nasilają proces zapalny¹. Szczególnie istotne wydaje się być przemieszczenie Staphylococcus sciuri, które zostało zidentyfikowane jako jeden z patogennych mikroorganizmów zdolnych do kolonizacji trzustki¹.

Ten mechanizm translokacji bakteryjnej może wyjaśniać, dlaczego utrzymanie zdrowej mikrobioty jelitowej i integralności bariery jelitowej jest tak ważne dla zapobiegania rozwojowi lub progresji AIP. Bakterie komenalne, które w normalnych warunkach pozostają w jelicie, mogą stać się patogennymi czynnikami wyzwalającymi odpowiedź autoimmunologiczną, gdy dostaną się do trzustki⁸.

Implikacje terapeutyczne i kierunki przyszłych badań

Zrozumienie roli mikrobioty jelitowej w patogenezie AIP otwiera nowe możliwości terapeutyczne. Interwencje ukierunkowane na przywrócenie równowagi mikrobioty jelitowej, wzmocnienie bariery jelitowej oraz modulację aktywności plazmacytoidalnych komórek dendrytycznych mogą stanowić przyszłe strategie leczenia³. Patofizjologia ukierunkowana na oś jelitowo-trzustkową może pomóc w opracowaniu nowatorskich metod leczenia AIP i choroby związanej z IgG4⁴.

Dalsze badania nad specyficznymi gatunkami bakteryjnymi zaangażowanymi w patogenezę, mechanizmami molekularnymi leżącymi u podstaw translokacji bakteryjnej oraz potencjalnymi interwencjami probiotycznymi lub prebiotycznymi mogą dostarczyć cennych informacji dla rozwoju nowych strategii terapeutycznych. Szczególnie istotne będzie określenie, które składniki bakteryjne i/lub mimikra molekularna są celem odpowiedzi autoimmunologicznej w tym modelu mysim, co może pomóc w wyjaśnieniu patogenezy AIP⁸.