Patogeneza autoimmunologicznego zapalenia trzustki – mechanizmy rozwoju

Autoimmunologiczne zapalenie trzustki jest rzadką chorobą, której patogeneza pozostaje nie w pełni wyjaśniona, mimo intensywnych badań prowadzonych w ostatnich dekadach¹. Choroba charakteryzuje się nieprawidłową odpowiedzią immunologiczną skierowaną przeciwko trzustce, prowadzącą do przewlekłego zapalenia i włóknienia tego narządu². Klasyfikacja autoimmunologicznego zapalenia trzustki jako choroby autoimmunologicznej opiera się na obserwacji, że schorzenie wiąże się z naciekaniem komórek immunologicznych do tkanki trzustkowej oraz dramatycznej odpowiedzi na leczenie sterydami³.

Ogólne mechanizmy patogenetyczne

Podstawą rozwoju autoimmunologicznego zapalenia trzustki są zaburzenia w funkcjonowaniu wrodzonego i nabytego układu immunologicznego⁴. Trzustka pacjenta z AIP jest często naciekana przez różne typy komórek immunologicznych, w tym limfocyty T CD4-dodatnie i granulocyty w przypadku typu 2, lub plazmocyty produkujące IgG4 i limfocyty B CD20-dodatnie w typie 1³. Obecność limfocytów T CD4 i CD8 oraz plazmocytów zawierających IgG4 została stwierdzona zarówno w miąższu trzustki, jak i innych zajętych narządach³.

Istotną rolę w patogenezie odgrywają czynniki regulujące funkcję limfocytów T⁵. Szczególne znaczenie ma gen antygenu-4 cytotoksycznych limfocytów T (CTLA4), który koduje receptor hamujący wyrażany na powierzchni aktywowanych limfocytów T pamięci oraz na regulatorowych limfocytach T CD4+ CD25+⁵. CTLA4 działa głównie jako negatywny regulator odpowiedzi limfocytów T, modulując pozytywne sygnały kostymulacyjne poprzez konkurowanie z molekułą CD28 o połączenie z molekułami B7 (CD80 i CD86) znajdującymi się na komórkach prezentujących antygen⁵.

Patogeneza typu 1 autoimmunologicznego zapalenia trzustki

Patogeneza AIP-1 nie jest jeszcze w pełni poznana, a wiele szczegółów pozostaje niejasnych⁴. W rozwój choroby związanej z IgG4 zaangażowane są zarówno wrodzony, jak i nabyty układ immunologiczny. Receptory toll-podobne (TLR) są receptorami rozpoznającymi wzorce molekularne (PRR), które są aktywowane przez antygeny, takie jak bakterie jelitowe, i stanowią istotny składnik odporności wrodzonej⁴⁶. Nadekspresja niektórych typów receptorów toll-podobnych w trzustce i śliniance pacjentów z AIP i chorobą związaną z IgG4 podkreśla centralną rolę wrodzonego układu immunologicznego w rozwoju AIP-1⁴.

Kluczową rolę w patogenezie mogą również odgrywać plazmacytoidalne komórki dendrytyczne (pDC)⁴⁷. Komórki te stanowią niewielki odsetek ludzkich komórek immunologicznych, ale są głównym źródłem interferonów typu 1 (IFN-I) i odgrywają kluczową rolę w obronie gospodarza przed infekcjami drobnoustrojami⁷. W mysim modelu AIP wykazano, że pDC produkują IL-33 pod wpływem stymulacji interferonami typu 1. Blokowanie sygnalizacji mediowanej przez IL-33 za pomocą neutralizującego przeciwciała przeciwko jego receptorowi wiązało się ze zmniejszeniem zapalenia trzustki i rozwoju włóknienia⁴.

IL-33 jest bezpośrednio związane z mechanizmami nabytej odporności zaangażowanymi w patogenezę AIP-1, ponieważ jest w stanie promować aktywację komórek Th2, pomocniczych limfocytów T typu 1 (Th1), wrodzonych limfoidalnych komórek grupy 2 (ILC2), a także regulatorowych limfocytów T (Tregs)⁷. Szczegółowe mechanizmy immunologiczne typu 1 są omawiane w kontekście roli mikrobioty jelitowej Zobacz więcej: Rola mikrobioty jelitowej w patogenezie autoimmunologicznego zapalenia trzustki.

Patogeneza typu 2 autoimmunologicznego zapalenia trzustki

Patogeneza AIP-2 jest mniej poznana w porównaniu z AIP-1⁷⁸. Typ 2 charakteryzuje się zapaleniem bogatym w neutrofile. W szczególności zmiany nabłonkowe granulocytarne (GEL), składające się z nacieku neutrofilowego przewodów, stanowią główne znalezisko histologiczne tej choroby⁸. Sugerowana jest możliwa rola limfocytów Th-17 w rozwoju choroby⁷⁸.

Hipoteza genetyczna została zaproponowana przez badaczy, którzy znaleźli obecność mutacji genu mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 (MEN1) i choroby policystycznej nerek i wątroby typu 1 (PKHD1) w AIP-2⁸. Ostatnio wykryto nadekspresję IL-8 w zajętych tkankach trzustkowych pacjentów z AIP-2⁸. Główne funkcje IL-8 to angiogeneza i chemotaksja neutrofili, umożliwiające im migrację do miejsca zapalenia⁸. Dokładne mechanizmy molekularne i komórkowe typu 2 są szczegółowo omawiane Zobacz więcej: Mechanizmy molekularne i komórkowe w patogenezie autoimmunologicznego zapalenia trzustki.

Rola autoantygenu i autoprzeciwciał

Okazjonalne współistnienie autoimmunologicznego zapalenia trzustki z innymi chorobami autoimmunologicznymi sugeruje, że mogą istnieć wspólne antygeny docelowe w trzustce i innych narządach zewnątrzwydzielniczych, takich jak ślinianki, drogi żółciowe i kanaliki nerkowe⁹¹⁰. Zgłoszono obecność wielu autoprzeciwciał, takich jak czynnik reumatoidalny (RF), p-ANCA, ANA, ASMA, AMA, przeciwciała przeciwtyryglobulinowe i przeciwmikrosomalne⁹. Inne autoprzeciwciała, takie jak przeciwciała przeciwko laktoferrynie (ALF) i anhydrazie węglanowej II (CA-II), również zostały zgłoszone⁹.

CA-II i ALF są rozprowadzone w komórkach kilku gruczołów zewnątrzwydzielniczych, a wysoka częstość występowania tych przeciwciał sugeruje, że mogą być antygenami docelowymi w autoimmunologicznym zapaleniu trzustki⁹. Badania mikroskopowe w AIP wykazują limfoplazmatyczne stwardniające zapalenie trzustki z rozlanym naciekiem limfoplazmatycznym i wyraźnym zanikiem pęcherzykowym¹¹. Histologiczną cechą charakterystyczną w trzustce jest intensywny naciek komórek zapalnych wokół średnich i dużych przewodów międzyzrazikowych¹¹.

Znaczenie badań histopatologicznych

Barwienie immunohistochemiczne wykazuje głównie limfocyty T CD3-dodatnie w nacieku okołoprzewodowym, który obejmuje kombinację komórek CD4 i CD8¹¹. Komórki CD4 i CD8 zawierają HLA-DR. Antygeny HLA-DR są wyrażane na komórkach przewodów trzustkowych i limfocytach T CD4-dodatnich, co sugeruje, że proces autoimmunologiczny jest zaangażowany w zapalenie¹¹. Te obserwacje histopatologiczne stanowią podstawę dla zrozumienia mechanizmów komórkowych leżących u podstaw rozwoju choroby.

Przyszłe kierunki badań nad patogenezą

Pomimo postępów w zrozumieniu patogenezy autoimmunologicznego zapalenia trzustki, wiele aspektów pozostaje niewyjaśnionych. Konieczne są dalsze badania w celu wyjaśnienia precyzyjnej roli IgG4 w chorobie związanej z IgG4 i AIP typu 1¹². Identyfikacja autoantygenu zaangażowanych w patogenezę może prowadzić do lepszego zrozumienia, diagnostyki i leczenia autoimmunologicznego zapalenia trzustki¹³. Rozwijające się badania nad osią jelitowo-trzustkową oraz rolą mikrobioty jelitowej mogą również dostarczyć nowych wglądów w mechanizmy choroby i potencjalne cele terapeutyczne.