Patogeneza alergii pokarmowej – mechanizmy rozwoju nadwrażliwości na żywność

Patogeneza alergii pokarmowej to skomplikowany proces immunologiczny, w którym dochodzi do nieprawidłowej reakcji układu odpornościowego na normalnie nieszkodliwe białka pokarmowe¹. W warunkach prawidłowych organizm rozwija tolerancję na spożywane białka, jednak u osób z alergią pokarmową mechanizmy te ulegają zakłóceniu, prowadząc do rozwoju nadwrażliwości immunologicznej².

Mechanizmy tolerancji pokarmowej i jej zaburzenia

Tolerancja pokarmowa stanowi normalną odpowiedź immunologiczną na spożywane przez całe życie pokarmy². Jest to aktywny proces, który rozpoczyna się od wchłaniania potencjalnych antygenów pokarmowych w jelicie cienkim, zawierającym znaczną część tkanki limfoidalnej związanej z przewodem pokarmowym³. Proces ten polega na systemowym tłumieniu komórkowej i humoralnej odpowiedzi immunologicznej na antygen po raz pierwszy napotkany w przewodzie pokarmowo-jelitowym⁴.

Kluczową rolę w rozwoju tolerancji pokarmowej odgrywają wyspecjalizowane komórki przewodu pokarmowego, w tym komórki mikrofałdowe, nabłonkowe jelitowe oraz komórki dendrytyczne, które są odpowiedzialne za prezentację antygenów i rozwój tolerancji⁴. Komórki dendrytyczne pełnią centralną funkcję w indukcji i utrzymaniu tolerancji na antygeny pokarmowe⁴.

Proces uczulenia i rozwój nadwrażliwości

Uczulenie definiuje się jako stan obecności wykrywalnych przeciwciał IgE specyficznych dla antygenów pokarmowych, który może poprzedzać rozwój klinicznej alergii pokarmowej⁵. Mechanizmy immunologiczne prowadzące do uczulenia rozpoczynają się od pierwszego kontaktu z alergenem. Przerwanie tolerancji pokarmowej jest następstwem uszkodzenia bariery nabłonkowej po ekspozycji na różne czynniki, takie jak wzorce molekularne związane z patogenami⁵.

Aktywowane komórki dendrytyczne z kolei aktywują naiwne limfocyty T, nadając im fenotyp pomocniczych limfocytów T typu 2 (Th2), co promuje sygnały zapalne, indukując specyficzne dla antygenów pokarmowych limfocyty B do przełączania klas i produkcji specyficznych dla antygenów pokarmowych przeciwciał IgE⁵. Proces uczulenia można opisać jako błędną identyfikację antygenu pokarmowego jako patogenu⁶.

Rola różnych dróg uczulenia

Tradycyjnie uważano, że uczulenie na pokarmy następuje głównie przez przewód pokarmowo-jelitowy, jednak obecnie bada się alternatywne drogi uczulenia, szczególnie przez skórę⁷. Uszkodzona bariera skórna może odgrywać kluczową rolę w rozwoju uczulenia pokarmowego⁷. Czynniki przełamujące tolerancję immunologiczną przez skórę obejmują defekty bariery skórnej wynikające z mutacji filagryny – białka niezbędnego dla integralności skóry, uszkodzenia skóry oraz mikrobiologiczne adiuwanty, takie jak enterotoksyna gronkowcowa B⁵.

Droga oddechowa również odpowiada za wywołanie uczulenia – wdychane aeroalergeny mogą reagować krzyżowo z antygenami pokarmowymi, powodując zespół alergii ustnej⁸. Zjawisko uczulenia skórnego prowadzącego do ustnej reakcji alergicznej zostało niedawno określone jako „hipoteza podwójnej ekspozycji na alergeny”⁹ Zobacz więcej: Hipoteza podwójnej ekspozycji i drogi uczulenia w alergii pokarmowej.

Mechanizmy reakcji alergicznych zależnych od IgE

Po wytworzeniu przeciwciała IgE wiążą się z receptorem o wysokim powinowactwie FcεRI na powierzchni komórek tucznych i bazofilów, uzbrajając w ten sposób te komórki do aktywacji przy ponownej ekspozycji na antygen⁸. Drugi kontakt z antygenem aktywuje te komórki i powoduje ich degranulację, co skutkuje uwolnieniem preformowanych mediatorów (histamina, tryptaza, czynnik aktywujący płytki, prostaglandyny i leukotrieny) i może prowadzić do miejscowych i ogólnoustrojowych objawów⁸.

Reakcje zależne od IgE charakteryzują się szybkim początkiem objawów obejmujących układy oddechowy, pokarmowy, dermatologiczny i sercowo-naczyniowy¹. Mechanizm ten różni się od reakcji niezależnych od IgE, które mają dłuższy początek i objawiają się głównie w przewodzie pokarmowo-jelitowym i na skórze¹ Zobacz więcej: Mechanizmy niezależne od IgE w patogenezie alergii pokarmowej.

Czynniki wpływające na rozwój alergii pokarmowej

Patogeneza alergii pokarmowej jest procesem wieloczynnikowym, na który wpływają czynniki genetyczne, epigenetyczne, środowiskowe oraz stan układu odpornościowego organizmu¹⁰. Wśród teorii wyjaśniających wzrost częstości występowania alergii pokarmowych wymienia się hipotezę higieniczną, zgodnie z którą brak ekspozycji na drobnoustroje i infekcje we wczesnym dzieciństwie może zwiększać podatność na choroby alergiczne poprzez zmianę rozwoju układu immunologicznego⁸.

Hipoteza dotycząca mikrobioty sugeruje, że obecność określonych szczepów bakteryjnych, jak również substrat pokarmowy i ich metabolity, mogą wpływać na rozwój alergii pokarmowej¹¹. Hipoteza witaminy D wskazuje na dobrze rozpoznane funkcje immunoregulacyjne i tolerogenne witaminy D, a jej niedobór jest uważany za możliwy czynnik ryzyka rozwoju alergii pokarmowej¹¹.

Współczesne rozumienie patogenezy

Współczesne badania wskazują, że alergia pokarmowa rozwija się w wyniku (1) nieudanej indukcji tolerancji przy początkowej ekspozycji na antygen pokarmowy lub (2) załamania ustalonej tolerancji na antygen pokarmowy¹². Proces ten można podzielić na dwa etapy: etap uczulenia alergicznego, w którym początkowa ekspozycja na alergen skutkuje załamaniem tolerancji z następczą produkcją specyficznych przeciwciał IgE, oraz etap prowokacji, podczas którego degranulacja komórek efektorowych, takich jak komórki tuczne, indukuje zapalenie alergiczne¹³.

Zrozumienie mechanizmów chorobowych znajduje się na czele badań nad alergią pokarmową³. Mechanizmy desensytyzacji nie są dobrze poznane i mogą różnić się od mechanizmów prawidłowego stanu tolerancji immunologicznej³. Różnice między odpowiedziami immunologicznymi związanymi z desensytyzacją a tolerancją są przedmiotem aktywnych badań¹⁴.

Perspektywy terapeutyczne wynikające z poznania patogenezy

Poznanie patogenezy alergii pokarmowej umożliwia rozwój nowych strategii terapeutycznych. Wiele prób klinicznych w alergii pokarmowej ma na celu ustanowienie funkcjonalnej tolerancji immunologicznej w miejsce uczulenia¹⁵. Jest to definiowane przez kliniczne punkty końcowe w badaniu klinicznym po okresie wycofania z terapii, inaczej znane jako trwała niereaktywność¹⁵.

Zmiany immunologiczne towarzyszące immunoterapii alergenów pokarmowych mają miejsce jako progresja kilku elementów¹⁴. Mechanizmy, dzięki którym reaktywność komórek tucznych i bazofilów na degranulację jest zmniejszana wcześnie podczas immunoterapii, są przedmiotem badań¹⁴. Proponowany mechanizm hamowania komórek dendrytycznych przez regulatorowe limfocyty T jest prawdopodobnie mediowany przez antygen limfocytów T cytotoksycznych 4 i gen aktywacji limfocytów 3¹⁴.