Rola p53, RB i innych genów supresorowych w nowotworach jamy ustnej

Inaktywacja genów supresorowych nowotworów stanowi kluczowe zdarzenie w transformacji komórki przedznowotworowej w komórkę złośliwą i jest uważana za główne wydarzenie prowadzące do rozwoju nowotworu złośliwego12. Geny supresorowe nowotworów to komórkowe geny regulujące wzrost, które są szeroko ekspresjonowane w normalnych komórkach, a ich produkty białkowe są wymagane do normalnego funkcjonowania komórki3. Jakiekolwiek zmiany lub nieprawidłowa ekspresja tych genów może indukować nowotwór3.

W przeciwieństwie do onkogenów, które wykazują dominujący wzór dziedziczenia, geny supresorowe nowotworów działają recesywnie, co oznacza, że obie kopie genu muszą być inaktywowane, aby doszło do rozwoju nowotworu złośliwego2. Mechanizm inaktywacji może wynikać z mutacji punktowych, delecji, hipermetylacji i rearanżacji w kopiach genów2.

Mechanizmy inaktywacji genów supresorowych: Inaktywacja może następować przez różne mechanizmy – mutacje punktowe prowadzące do zmian strukturalnych białka, delecje powodujące utratę funkcji, hipermetylację promotora blokującą ekspresję genu, oraz rearanżacje chromosomowe. W nowotworach jamy ustnej najczęściej obserwuje się kombinację tych mechanizmów.

Gen p53 – „strażnik genomu”

Gen p53 jest najintensywniej badanym genem supresorowym nowotworów1. Białko p53 blokuje podział komórkowy na granicy między fazami G1 i S, stymuluje naprawę DNA po uszkodzeniu oraz indukuje apoptozę1. Liczne role p53 jako supresora nowotworów obejmują zdolność do indukowania zatrzymania cyklu komórkowego, naprawy DNA, starzenia się komórek i apoptozy2.

Mutacja p53 występuje jako mutacja punktowa, która powoduje powstanie strukturalnie zmienionego białka sekwestrującego dziką formę białka, tym samym inaktywując jego aktywność supresorową, lub poprzez delecję, która prowadzi do redukcji lub utraty ekspresji i funkcji białka p531. Mutacje p53 występują w około 80% nowotworów głowy i szyi niezwiązanych z HPV4, co czyni je jedną z najczęstszych alteracji genetycznych w tej grupie nowotworów.

Funkcjonalna inaktywacja p53 została wykazana w nowotworach jamy ustnej, a przywrócenie p53 w liniach komórkowych raka jamy ustnej i guzach indukowanych w modelach zwierzęcych prowadziło do odwrócenia złośliwego fenotypu1. Mutacja p53 pozwala guzom na przejście przez granicę G1-S i propagację zmian genetycznych, które mogą prowadzić do aktywacji innych onkogenów lub inaktywacji genów supresorowych nowotworów2.

Gen RB (retinoblastomy)

Gen supresorowy retinoblastomy reguluje cykl komórkowy poprzez hipofosforylowane białko pRb, które zapobiega przejściu komórek przez punkt kontrolny G1 poprzez sekwestrację czynników transkrypcyjnych, takich jak E2F, które aktywują geny fazy S1. W nowotworach głowy i szyi obserwuje się zarówno wzrost, jak i spadek regulacji funkcji RB, co nadaje większy stopień złośliwości i agresywności, zależnie od kontekstu komórkowego5.

Obniżona regulacja funkcji RB powoduje, że cykl komórkowy pozostaje niekontrolowany i prowadzi do ciągłego podziału i proliferacji komórek5. Z drugiej strony, nadregulacja RB prowadzi do zmniejszenia proapoptotycznych sygnałów, które są wyzwalane podczas cyklu komórkowego5. W obu przypadkach zmiany w szlaku RB zmieniają przejście cyklu komórkowego i pozwalają na większe przeżycie komórek nowotworowych5.

Podobnie jak mutacje w szlaku TP53, mutacje szlaku retinoblastomy (RB) są wczesnymi przejawami nowotworów głowy i szyi4. W nowotworach związanych z HPV białko pRb jest inaktywowane przez białko E7 wirusa, podczas gdy w nowotworach niezwiązanych z HPV to gen p16, będący częścią sieci genów supresorowych pRb, ulega inaktywacji6.

Gen p16

Gen p16 stanowi istotny element sieci genów supresorowych kontrolujących cykl komórkowy6. Ekspresja p16 jest zależna od cyklu komórkowego i jest wyrażana ogniskowo tylko u około 5-10% normalnego nabłonka płaskonabłonkowego6. Jak większość nowotworów związanych z HPV, nowotwory jamy ustnej związane z HPV ekspresjonują p16, ale ten ostatni nie funkcjonuje jako supresor nowotworów, ponieważ mechanizm, przez który to się osiąga – pRb – został inaktywowany przez E76.

Inaktywacja p16 została zidentyfikowana jako jeden z częstszych defektów genetycznych w nowotworach płaskonabłonkowych jamy ustnej7. Utrata heterozygotyczności (LOH) została zgłoszona w locus 9p21p22 w 72% guzów, co wskazuje na częstą inaktywację tego regionu chromosomowego zawierającego gen p168.

Różnice między nowotworami HPV+ i HPV-: W nowotworach związanych z HPV (HPV+) białka wirusowe E6 i E7 inaktywują odpowiednio p53 i pRb na poziomie białkowym, podczas gdy w nowotworach niezwiązanych z HPV (HPV-) te same geny ulegają mutacjom lub inaktywacji przez inne mechanizmy. Chociaż E6 i E7 HPV redukują aktywność genów supresorowych, robią to w mniejszym stopniu niż procesy genetyczne i epigenetyczne w nowotworach HPV-.

Inne geny supresorowe nowotworów

Oprócz p53 i RB, w nowotworach jamy ustnej istotną rolę odgrywają inne geny supresorowe. Zidentyfikowano specyficzne zmiany genetyczne w nowotworach jamy ustnej oraz w zmianach przedznowotworowych jamy ustnej8. Utrata alleli chromosomów 3p i 9p oraz innych regionów zawierających geny supresorowe nowotworów została również zgłoszona w zmianach prekursorowych raka jamy ustnej wykazujących różne stopnie dysplazji w porównaniu z normalnym nabłonkiem8.

Nowoczesne technologie DNA, szczególnie badania nierównowagi allelicznej (utrata heterozygotyczności), zidentyfikowały zmiany chromosomowe sugerujące zaangażowanie genów supresorowych nowotworów, szczególnie w chromosomach 3, 9, 11 i 179. Regiony najczęściej identyfikowane do tej pory obejmowały niektóre na krótkim ramieniu chromosomu 3, gen supresorowy nowotworów zwany P16 na chromosomie 9 oraz gen supresorowy nowotworów zwany TP53 na chromosomie 179.

Mechanizmy epigenetyczne

Oprócz mutacji genetycznych, istotną rolę w inaktywacji genów supresorowych nowotworów odgrywają mechanizmy epigenetyczne10. Modyfikacje epigenetyczne, takie jak metylacja DNA, kowalentne modyfikacje histonów, przebudowa chromatyny i regulacja genów przez niekodujące RNA (ncRNA), uczestniczą w formowaniu i rozwoju nowotworów płaskonabłonkowych jamy ustnej10.

Metylacja ważnych genów, takich jak p16, MGMT i DAP-K, odgrywa kluczową rolę w rozwoju raka jamy ustnej poprzez wyciszanie genów naprawczych DNA, czyniąc komórki bardziej podatnymi na mutacje11. Zmiany epigenetyczne tych genów są częstym zdarzeniem w nowotworach złośliwych jamy ustnej i stanowią wczesną zmianę odkrywaną w błonie śluzowej jamy ustnej pacjentów12.

Znaczenie kliniczne i terapeutyczne

Zrozumienie mechanizmów inaktywacji genów supresorowych nowotworów ma istotne znaczenie dla diagnostyki, rokowania i leczenia nowotworów jamy ustnej. Status p53 może wpływać na odpowiedź na radioterapię i chemioterapię, podczas gdy analiza ekspresji p16 może pomóc w rozróżnieniu nowotworów związanych z HPV od niezwiązanych z tym wirusem, co ma znaczenie prognostyczne.

Postępy w zrozumieniu molekularnej kontroli tych różnych szlaków pozwolą na dokładniejszą diagnostykę i ocenę rokowania oraz mogą prowadzić do bardziej nowatorskich podejść do leczenia i zapobiegania13. Przywrócenie funkcji genów supresorowych nowotworów lub celowanie w szlaki, które są dysregulowane w wyniku ich inaktywacji, stanowi obiecujące podejście terapeutyczne w leczeniu nowotworów jamy ustnej.

Pytania i odpowiedzi

Dlaczego geny supresorowe nowotworów działają recesywnie?

Geny supresorowe działają recesywnie, co oznacza, że obie kopie genu muszą być inaktywowane, aby doszło do utraty funkcji supresorowej. To różni je od onkogenów, gdzie wystarczy aktywacja jednej kopii.

Jakie są główne mechanizmy inaktywacji p53?

P53 może być inaktywowany przez mutacje punktowe tworzące zmienione białko, delecje prowadzące do utraty ekspresji, lub w nowotworach HPV+ przez białko wirusowe E6, które powoduje degradację p53.

Czym różni się inaktywacja RB w nowotworach HPV+ i HPV-?

W nowotworach HPV+ białko wirusowe E7 inaktywuje pRb bezpośrednio, podczas gdy w nowotworach HPV- najczęściej dochodzi do inaktywacji p16, który jest częścią sieci regulującej pRb.

Czy można przywrócić funkcję inaktywowanych genów supresorowych?

Badania wykazały, że przywrócenie funkcji p53 w liniach komórkowych raka jamy ustnej może odwrócić złośliwy fenotyp. To otwiera możliwości dla terapii genowych celujących w przywrócenie funkcji genów supresorowych.

Reklama
Reklama