Kategorie
Leki bez recepty (OTC)
Leki na receptę (RX)
Suplementy diety
Wyroby medyczne
Środki spożywcze
Dermokosmetyki
Poradniki
Schorzenia
Substancje czynne
Interakcje
Porady
Kalkulatory
Badania kliniczneMakroglobulinemia Waldenströma stanowi złożone schorzenie nowotworowe, którego patogeneza obejmuje wieloetapowy proces transformacji normalnych limfocytów B w komórki nowotworowe1. Choroba charakteryzuje się niekontrolowanym klonalnym namnażaniem komórek limfoplazmatycznych, które gromadzą się głównie w szpiku kostnym i produkują nadmierne ilości białka IgM2.
Pochodzenie komórkowe i transformacja nowotworowa
Analiza genetyczna regionów VH wskazuje, że makroglobulinemia Waldenströma rozwija się z komórki pochodzącej z ośrodka rozmnażania, która przeszła hipermutację somatyczną, prawdopodobnie pod wpływem selekcji antygenowej, ale bez przełączania izotypu1. Oznacza to, że komórki WM i IgM MGUS powstają z komórki ekspresującej IgM, która ulega transformacji po zakończeniu mutacji somatycznej, ale bez inicjowania procesów przełączania3.
Komórka WM może pochodzić z komórki pamięciowej podobnej do dojrzałej, która przeszła mutację somatyczną i utraciła klasyczne markery pamięci, takie jak CD27, na skutek jego uwalniania z powierzchni4. Uwalnianie CD27 z komórki WM może mieć znaczenie patogenetyczne, ponieważ molekuła ta aktywuje otaczające mastocyty w szpiku kostnym do produkcji aktywatorów komórek B i czynników przetrwania, takich jak CD40L i APRIL4.
Kluczowe mutacje genetyczne
Najważniejszym odkryciem w patogenezie makroglobulinemii Waldenströma było zidentyfikowanie mutacji somatycznej MYD88 L265P, która występuje u ponad 90% pacjentów z WM5. Mutacja ta prowadzi do produkcji białek, które są stale aktywne (nadaktywne), co umożliwia przetrwanie i proliferację nieprawidłowych komórek, które normalnie powinny ulec apoptozie5.
Białko MYD88 przekazuje sygnały pomagające zapobiegać samozniszczeniu komórek, wspierając w ten sposób ich przetrwanie5. Mutacja aktywująca MYD88 wzmacnia sygnalizację poprzez receptor typu Toll i kinazę tyrozynową Brutona (BTK), co prowadzi do aktywacji czynników transkrypcyjnych rodziny NF-κB6. Te czynniki są zaangażowane w wzrost i przetrwanie zarówno normalnych, jak i nowotworowych komórek B poprzez zapobieganie apoptozie6 Zobacz więcej: Rola mutacji MYD88 w patogenezie makroglobulinemii Waldenströma.
Drugą najczęstszą mutacją somatyczną, obserwowaną u 30-40% pacjentów z WM, jest mutacja genu CXCR46. Mutacje nonsensowne lub przesunięcia ramki odczytu w C-końcowej domenie genu CXCR4 5338X zostały również zgłoszone u pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma6. Pacjenci z WM z współistniejącą mutacją MYD88 i CXCR4 częściej mają zespół hiperwiskozyjności i zajęcie szpiku kostnego6 Zobacz więcej: Mutacje CXCR4 i ich wpływ na patogenezę makroglobulinemii Waldenströma.
Aberracje chromosomalne i epigenetyczne
Najczęściej obserwowaną aberracją cytogenetyczną w WM jest delecja długiego ramienia chromosomu 6 (6q), która występuje u nawet 50% pacjentów7. Delecja ta koreluje z niekorzystnymi cechami prognostycznymi, takimi jak wyższe poziomy beta2-mikroglobuliny oraz większa częstość hipoalbuminemii i niedokrwistości7.
Zmiany liczby kopii zostały zidentyfikowane w prawie 80% przypadków WM, szczególnie inaktywacja genów TNFAIP3 i TRAF3, które są zaangażowane w regulację szlaku sygnałowego NF-κB7. Trzy najczęstsze przyczyny epigenetyczne to metylacja DNA, acetylacja histonów i niekodujące RNA, takie jak miRNA8. W makroglobulinemii Waldenströma występuje nadekspresja miRNA 155, 184, 206, 363, 494 i 542-3p, przy czym miRNA-155 odgrywa kluczową rolę we wzroście i proliferacji komórek nowotworowych8.
Środowisko nowotworowe i czynniki zewnętrzne
Środowisko nowotworowe szpiku kostnego odgrywa kluczową rolę w progresji WM9. IL-21 jest cytokiną typu I powszechnie występującą w środowisku nowotworowym WM, która szybko indukuje fosforylację STAT3 w komórkach WM9. Komórki zrębu szpiku kostnego są szeroko badane w WM i przypisuje się im wzrost komórek WM9.
W WM występuje konstytutywna aktywacja szlaku PI3K/Akt, co prowadzi do zwiększonej proliferacji komórek i oporności na apoptozę9. Mastocyty i różne cytokiny odgrywają ważną rolę w rozwoju choroby, mogąc być istotne dla angiogenezy, zwiększonej resorpcji kości, proliferacji, przetrwania komórek złośliwych i wydzielania monoklonalnego IgM10.
Predyspozycja rodzinna i czynniki środowiskowe
Predyspozycja rodzinna do WM została udokumentowana przez kilka grup badawczych11. Nawet 20% pacjentów z WM ma członka rodziny z takimi nieprawidłowościami immunoglobulin11. Podstawa hipogammaglobulinemii u tych osób nie jest jasna, ale możliwe jest, że niższe poziomy IgG i IgA poprzedzają rozwój WM11.
Rodzinna dysregulacja produkcji immunoglobulin może być zdarzeniem poprzedzającym transformację złośliwą w sposób przypominający rolę, jaką przewlekła stymulacja antygenowa odgrywa w chłoniaku MALT11. Czynniki środowiskowe i dziedziczne mogą przyczyniać się do rodzinnych skupisk IgM-MGUS/WM2.
Mechanizmy powstawania objawów
Objawy kliniczne makroglobulinemii Waldenströma wynikają z dwóch głównych czynników12. Po pierwsze, wydzielanie paraproteiny IgM prowadzi do hiperwiskozyjności i powikłań naczyniowych z powodu fizycznych, chemicznych i immunologicznych właściwości paraproteiny12. Po drugie, nowotworowe komórki limfoplazmatyczne naciekają szpik kostny, śledzionę i węzły chłonne, a rzadziej mogą naciekać wątrobę, płuca, przewód pokarmowy, nerki, skórę, oczy i ośrodkowy układ nerwowy12.
Duża pentameryczna struktura IgM prowadzi do różnych unikalnych powikłań w WM, takich jak zespół hiperwiskozyjności, krioglobulinemia i neuropatia czuciowa13. Gdy IgM jest wydzielane w wystarczająco dużych ilościach, może zwiększać lepkość surowicy krwi, utrudniać przepływ krwi, powiększać naczynia krwienne i prowadzić do zastoju13.
