Kategorie
Leki bez recepty (OTC)
Leki na receptę (RX)
Suplementy diety
Wyroby medyczne
Środki spożywcze
Dermokosmetyki
Poradniki
Schorzenia
Substancje czynne
Interakcje
Porady
Kalkulatory
Badania klinicznePatogeneza raka migdałków to złożony proces molekularny, w którym zdrowe komórki migdałków ulegają transformacji nowotworowej1. Rak migdałków powstaje, gdy komórki w migdałkach rozwijają zmiany w swoim DNA, które zawiera instrukcje określające funkcjonowanie komórki12. W zdrowych komórkach DNA wydaje instrukcje dotyczące wzrostu i pomnażania się w określonym tempie oraz nakazuje komórkom umieranie w określonym czasie1. W komórkach nowotworowych zmiany powodują wydawanie odmiennych instrukcji, które nakazują komórkom nowotworowym szybkie wytwarzanie wielu nowych komórek12.
Mechanizmy molekularne transformacji nowotworowej
Proces kancerogenezy w migdałkach można podzielić na dwie główne kategorie w zależności od obecności HPV. Większość raków migdałków to płaskonabłonkowe raki gruczołowe, ale klasyfikacja WHO obecnie dzieli je na dwie odrębne grupy morfologiczne: HPV-dodatnie i HPV-ujemne4. Te dwa typy różnią się znacząco pod względem mechanizmów patogenezy, lokalizacji powstania oraz rokowania4.
HPV-dodatnie płaskonabłonkowe raki gruczołowe powstają z głębokiej tkanki limfoidalnej krypt migdałkowych i charakteryzują się morfologią niekeratynizującą45. Z kolei HPV-ujemne płaskonabłonkowe raki gruczołowe rozwijają się z nabłonka powierzchniowego gardła środkowego i migdałków, co wiąże się z keratynizującą dysplazją45. Ta różnica w lokalizacji powstania ma istotne znaczenie dla zrozumienia mechanizmów patogenezy oraz planowania leczenia Zobacz więcej: Różnice morfologiczne i lokalizacyjne w patogenezie raka migdałków.
Rola onkoprotein E6 i E7 w procesie nowotworowym
HPV wywiera swój onkogenny potencjał poprzez ekspresję genów E6 i E7, które wytwarzają odpowiednie onkoproteiny6. Te onkoproteiny hamują funkcje białek supresorowych p53 i Rb, nadając tym samym wirusowi właściwości onkogenne6. Onkoproteina E6 wiąże się z p53 i inaktywuje to kluczowe białko supresorowe, podczas gdy E7 wiąże się z pRB i inaktywuje białko supresorowe pRB7.
Ekspresja E6 i E7 promuje proliferację komórkową i zwiększa prawdopodobieństwo transformacji nowotworowej7. Zwiększona degradacja p53 przez E6 oraz Rb przez E7 stanowią dwie szeroko badane aktywności onkogenne8. To wyczerpanie kluczowych białek supresorowych prowadzi do utraty aktywacji punktów kontrolnych cyklu komórkowego w przypadku uszkodzenia DNA i umożliwia niekontrolowaną replikację DNA8. W konsekwencji sprzyja to niestabilności genomowej i zapobiega apoptozie, ostatecznie przyczyniając się do powstania nowotworu Zobacz więcej: Molekularne mechanizmy transformacji nowotworowej w raku migdałków.
Proces integracji genomu wirusowego
Gdy komórka nabłonkowa gospodarza zostaje zakażona HPV, genom wirusowy integruje się z DNA komórki gospodarza9. Proces ten zazwyczaj prowadzi do zakłócenia otwartej ramki odczytu HPV E1/E2, co skutkuje utratą funkcji E2 – fizjologicznego białka regulatorowego dla onkogenów HPV E6 i E79. Stan fizyczny genomu HPV ma znaczenie kliniczne u osób z HPV-dodatnim rakiem gardła środkowego8.
Badanie próbek od 84 pacjentów wykazało, że ci, którzy wykazywali dowody zintegrowanej ekspresji genów HPV, doświadczyli krótszego całkowitego przeżycia oraz zmniejszonej odporności przeciwnowotworowej w porównaniu z tymi, u których nie stwierdzono dowodów integracji10. Warto zauważyć, że zwiększona ekspresja E6 i E7 jest często związana z integracją DNA wysokiego ryzyka HPV do genomu gospodarza, chociaż kluczowe jest uznanie, że karcynogeneza może nadal wystąpić nawet przy braku takiej integracji11.
Różnice w patogenezie między nowotworami HPV-dodatnimi i HPV-ujemnymi
Nowotwory migdałków związane z HPV reprezentują odrębną jednostkę molekularną, kliniczną i patologiczną13. Tradycyjnie większość przypadków raka gardła środkowego była związana z przewlekłym używaniem tytoniu i alkoholu14. Jednak obecnie obserwuje się „epidemię” raka gardła środkowego związanego z HPV, którą przypisuje się chorobie HPV-dodatniej w wielu przypadkach, co może wynikać z kontaktów oralno-genitalnych14.
Różnice w zachowaniu między HPV-dodatnimi i HPV-ujemnymi nowotworami gardła środkowego wspierają segregację tych typów nowotworów jako odrębnych jednostek14. Pacjenci z nowotworami HPV-dodatnimi mają lepsze przeżycie, są narażeni na niższe ryzyko drugorzędowych nowotworów pierwotnych w porównaniu z pacjentami HPV-ujemnymi oraz wykazują różne czynniki epidemiologiczne14.
Mechanizmy oporności na leczenie i progresji
Przyczyna korzystnego rokowania u pacjentów z nowotworami HPV-dodatnimi pozostaje niejasna13. Niektóre badania wykazały, że degradacja p53 związana z E6 w nowotworach HPV-dodatnich może być funkcjonalnie nierównoważna mutacjom p53 w przypadkach HPV-ujemnych, dlatego nowotwory HPV-dodatnie mogą mieć nienaruszoną odpowiedź apoptotyczną na radioterapię i chemioterapię13.
Rokowanie raka migdałków zależy od statusu HPV nowotworu, przy czym nowotwory HPV-dodatnie wykazują 5-letnie całkowite przeżycie na poziomie 71% w porównaniu z 46% w przypadku choroby HPV-ujemnej415. Jednak ta korzyść w zakresie przeżycia może być negowana przez obecność palenia, przy czym wskaźniki śmiertelności są znacząco wyższe u palaczy HPV-dodatnich w porównaniu z niepalaczami415.
Perspektywy badawcze i implikacje kliniczne
Zrozumienie patogenezy raka migdałków ma kluczowe znaczenie dla rozwoju nowych strategii terapeutycznych. Obecne badania koncentrują się na identyfikacji biomarkerów, które mogą przewidywać nowotwór oraz na określeniu, czy infekcje są wpływane przez styl życia16. Migdałki są badane pod kątem infekcji HPV i choroby, a naukowcy identyfikują wszelkie zmiany przedrakowe, które mogą działać jako predykcyjne biomarkery niebezpiecznych infekcji HPV mogących wpływać na rozwój nowotworu16.
Zależność od p16 podkreśla rekonfigurację komórkową wywołaną przez HPV i jej kluczową rolę w dostosowanych podejściach terapeutycznych dla choroby HPV-dodatniej10. Przeprogramowanie kontroli cyklu komórkowego mediowane przez E6 i E7 sugeruje, że wzrost ekspresji p16 obserwowany w nowotworach HPV-dodatnich jest konsekwencją indukowanego przez E7 KDM6B, a nie inhibicji Rb, co było szeroko uznawane10.
