Mutacje genetyczne w patogenezie raka tarczycy – kluczowe zmiany

Mutacja BRAF V600E – najczęstsza zmiana genetyczna

Mutacja BRAF V600E stanowi najważniejszą i najczęstszą zmianę genetyczną w raku brodawkowatym tarczycy, występując w około 45% przypadków¹. Ta mutacja punktowa polega na transpozycji T1799A, która powoduje substytucję waliny na kwas glutaminowy w pozycji 600 białka BRAF (V600E)¹. W rezultacie dochodzi do konstytutywnej aktywacji tej kinazy serynowo-treoninowej, co prowadzi do niekontrolowanej aktywacji szlaku MAPK.

Znaczenie kliniczne mutacji BRAF V600E jest szczególnie istotne ze względu na jej silny związek z agresywnym przebiegiem klinicznopatologicznym raka brodawkowatego tarczycy². Pacjenci z tą mutacją częściej prezentują agresywne cechy patologiczne, zwiększone ryzyko nawrotów, utratę zdolności wychwytywania jodu radioaktywnego oraz niepowodzenia leczenia². Myszy transgeniczne z mutacją BRAF V600E również rozwinęły agresywny rak brodawkowaty tarczycy².

Wymaganie obecności mutacji BRAF V600E do utrzymania wzrostu guza zostało początkowo wykazane w modelu guza ksenoprzeszczepu². Chociaż możliwe jest, że BRAF V600E może być wtórnym zdarzeniem genetycznym w tumorogenezie raka brodawkowatego tarczycy, alternatywną możliwością jest to, że po zainicjowaniu raka przez BRAF V600E, wtórne zmiany onkogenne mogą przejąć napędzanie tumorogenezy tak, że mutacja BRAF nie jest już wymagana².

Mutacje genów RAS i ich konsekwencje

Mutacje genów RAS (HRAS, KRAS, NRAS) stanowią kolejną ważną grupę zmian genetycznych w patogenezie raka tarczycy. Te mutacje powodują utratę aktywności GTPazowej białka RAS, co prowadzi do jego zablokowania w konstytutywnie aktywnym stanie związanym z GTP³. W rezultacie dochodzi do ciągłej aktywacji szlaków sygnałowych downstream, szczególnie szlaku MAPK i PI3K/AKT.

Częste występowanie mutacji RAS w gruczolakorakach pęcherzykowych tarczycy (FTA), które są uważane za zmiany przedrakowe, sugeruje, że aktywowany RAS może odgrywać rolę we wczesnej tumorogenezie komórek pęcherzykowych tarczycy³. Mutacje RAS są obecne w 13% raków brodawkowatych i 25-50% raków pęcherzykowych tarczycy⁴. Są one związane ze zwiększonym ryzykiem inwazji naczyniowej oraz wyższą odpowiedzią na leczenie jodem radioaktywnym⁴.

Jednak sama mutacja RAS nie jest wystarczająca do pełnej transformacji nowotworowej. Dodatkowe zmiany genetyczne inne niż mutacja RAS są najwyraźniej wymagane do transformacji FTA w raka tarczycy³. To obserwacja podkreśla wieloetapowy charakter kancerogenezy w tarczycy i konieczność akumulacji wielu zmian genetycznych dla pełnej transformacji nowotworowej.

Przearanżowania RET/PTC w raku wywołanym promieniowaniem

Przearanżowania RET/PTC (rearranged during transfection/papillary thyroid carcinoma) stanowią charakterystyczną grupę zmian genetycznych w raku brodawkowatym tarczycy. Powstają one w wyniku rekombinacji promotora i N-terminalnej domeny genu partnerskiego z C-terminalną częścią genu RET, co prowadzi do powstania chimerycznego genu⁵. Produkt białkowy tego chimerycznego genu zawiera konstytutywnie aktywowaną kinazę tyrozynową RET.

Białka fuzyjne RET (rodzina RET/PTC) wydają się odgrywać rolę onkogenną w około 20% raków brodawkowatych tarczycy, przy czym RET/PTC1, RET/PTC2 i RET/PTC3 odpowiadają za większość przypadków⁶. Te przearanżowania są szczególnie charakterystyczne dla guzów wywołanych promieniowaniem jonizującym i występują głównie u młodszych pacjentów lub po ekspozycji na promieniowanie⁵.

Mechanizm powstawania przearanżowań RET/PTC związany jest z uszkodzeniami DNA spowodowanymi przez promieniowanie jonizujące. Kancerogenezy związanej z RET/PTC dokonuje się poprzez przearanżowania chromosomowe w wyniku połączenia C-terminalnej domeny kinazowej RET z promotorem i N-terminalnymi domenami niespokrewnionych genów⁷. Zidentyfikowano aż 13 form przearanżowań RET/PTC, przy czym RET/PTC1 i RET/PTC3 są najczęstszymi przearanżowaniami, stanowiącymi ponad 90% tych przypadków⁷.

Fuzja PAX8-PPARG w raku pęcherzykowym

Translokacja chromosomowa między czynnikiem transkrypcyjnym PAX8 a receptorem aktywowanym przez proliferatory peroksysomów gamma (PPARγ) występuje w 30-50% pacjentów z rakiem pęcherzykowym tarczycy⁵. Ta fuzja genowa stanowi charakterystyczną zmianę genetyczną dla tego typu nowotworu tarczycy i jest związana z aktywacją szlaków sygnałowych związanych z transkrypcją nuklearną PAX8.

Gen PAX8 jest odpowiedzialny za różnicowanie komórek pęcherzykowych tarczycy⁸, podczas gdy PPARγ jest receptorem nuklearnym regulującym metabolizm lipidów i różnicowanie adipocytów. Fuzja tych genów prowadzi do zaburzenia normalnych funkcji obu białek i może przyczyniać się do transformacji nowotworowej komórek pęcherzykowych.

Jednak obecność fuzji PAX8-PPARγ została również wykazana w gruczolakach pęcherzykowych, co oznacza, że nie ma całkowitego dowodu na to, że PAX8-PPARγ jest przyczyną raka pęcherzykowego tarczycy⁵. To obserwacja sugeruje, że podobnie jak w przypadku mutacji RAS, sama fuzja PAX8-PPARγ może nie być wystarczająca do pełnej transformacji nowotworowej i mogą być potrzebne dodatkowe zmiany genetyczne.

Mutacje w genach supresorowych

Mutacje lub delecje genu supresorowego PTEN stanowią klasyczne zmiany genetyczne aktywujące szlak PI3K/AKT i są podstawą genetyczną tumorogenezy komórek pęcherzykowych tarczycy w zespole Cowdena³. PTEN (phosphatase and tensin homolog) jest genem supresorowym nowotworów, który negatywnie reguluje szlak PI3K/AKT poprzez dephosphorylację PIP3 (fosfatydyloinozytolo-3,4,5-trifosforan).

Preferencyjna obecność mutacji PTEN w słabo zróżnicowanych rakach tarczycy (PDTC) i rakach anaplastycznych (ATC), które są najbardziej agresywnymi rakami tarczycy, sugeruje, że mogą one odgrywać rolę w progresji i agresywności raka tarczycy³. Mutacje TP53 są również częstsze w rakach anaplastycznych niż we wszystkich innych zaawansowanych/agresywnych typach raka tarczycy⁹.

Znaczenie terapeutyczne mutacji genetycznych

Identyfikacja specyficznych mutacji genetycznych ma kluczowe znaczenie dla rozwoju ukierunkowanych terapii molekularnych. Mutacja BRAF V600E może dostarczać cennych informacji prognostycznych dla raka tarczycy, ponieważ ta mutacja jest skorelowana z bardziej agresywnymi i opornymi na jod fenotypami¹⁰. Wykrywanie mutacji BRAF V600E w nowotworze jest kluczowe dla identyfikacji nowych sposobów leczenia raka tarczycy¹⁰.

Na podstawie struktury kinazy BRAF można potencjalnie zaprojektować nowe leki ukierunkowane na onkogenny BRAF w terapii nowotworów¹⁰. Inhibicja proliferacji komórek raka tarczycy przez inhibitory szlaku PI3K/AKT była zależna od obecności zmian genetycznych w szlaku PI3K/AKT, co sugeruje, że komórki raka tarczycy z takimi zmianami genetycznymi stały się zależne od nadaktywacji tego szlaku¹¹.