Rola NLPZ w patogenezie wrzodów żołądka

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) stanowią drugą najważniejszą przyczynę wrzodów żołądka po zakażeniu Helicobacter pylori, odpowiadając za znaczną część przypadków choroby wrzodowej¹. Wszystkie NLPZ, w tym kwas acetylosalicylowy (nawet w małych dawkach stosowanych w celach kardiologicznych), uszkadzają błonę śluzową przewodu pokarmowego, głównie poprzez zmniejszenie produkcji prostaglandyn w wyniku hamowania cyklooksygenazy-1 (COX-1)¹.

NLPZ są jednymi z najczęściej stosowanych leków na świecie ze względu na swoją skuteczność i długą historię zastosowania klinicznego, ale mogą powodować wrzody trawienne, które mogą mieć śmiertelne powikłania². Przewlekłe stosowanie NLPZ, w tym małych dawek aspiryny, jest związane z uszkodzeniem błony śluzowej przewodu pokarmowego, chociaż poważne zdarzenia niepożądane są stosunkowo rzadkie³.

Mechanizmy molekularne działania NLPZ

Pierwotny mechanizm owrzodzenia wywołanego przez NLPZ polega na zmniejszeniu syntezy prostaglandyn⁴. NLPZ hamują funkcję cyklooksygenazy 1 (COX-1), która jest niezbędna do produkcji tych prostaglandyn⁵. Błona śluzowa żołądka chroni się przed kwasem żołądkowym za pomocą warstwy śluzu, której wydzielanie jest stymulowane przez określone prostaglandyny⁵.

Prostaglandyny typu E (PGE) odgrywają ważną rolę ochronną, ponieważ zwiększają produkcję zarówno wodorowęglanów, jak i warstwy śluzowej⁶. Hamowanie COX-1 w przewodzie pokarmowym prowadzi do zmniejszenia wydzielania prostaglandyn i ich cytoprotektywnych działań w błonie śluzowej żołądka, co zwiększa podatność na uszkodzenia błony śluzowej².

NLPZ powodują wrzody poprzez następujący mechanizm: hamują systemową produkcję prostaglandyn, zmniejszają przepływ krwi, zmniejszają produkcję śluzu oraz hamują adhezję leukocytów⁷. Systemowe hamowanie konstytutywnie wyrażanej cyklooksygenazy-1 (COX-1), która jest odpowiedzialna za syntezę prostaglandyn i jest związana ze zmniejszonym przepływem krwi przez błonę śluzową, niską sekrecją śluzu i wodorowęglanów oraz hamowaniem mnożenia komórek, stanowi główny mechanizm uszkodzenia błony śluzowej żołądkowo-dwunastniczej związanego z NLPZ⁸.

Podwójny mechanizm uszkodzenia

NLPZ uszkadzają błonę śluzową żołądka i dwunastnicy głównie poprzez dwa mechanizmy⁸. Pierwszy mechanizm to bezpośrednie lub miejscowe podrażnienie nabłonka żołądkowego, a drugi to systemowe hamowanie endogennej syntezy prostaglandyn błony śluzowej⁹. Ze względu na swoje właściwości farmakologiczne, wiele kwaśnych NLPZ powoduje zmiany w hydrofobowej warstwie żelu błony śluzowej¹⁰.

Wrzody indukowane przez nieselektywne NLPZ mogą występować z powodu miejscowego podrażnienia komórek nabłonkowych żołądka i zmniejszonej syntezy ochronnych prostaglandyn¹⁰. W wyniku hamowania COX-1 mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak wrzody lub krwawienia z przewodu pokarmowego¹⁰.

Rola prostaglandyn w ochronie błony śluzowej

Prostaglandyny odgrywają fundamentalną rolę w utrzymaniu integralności błony śluzowej żołądka. Mechanizm bariery żołądkowej przeciwko wrzodowym trawiennym obejmuje obecność prostaglandyn (PGE2 i PGI2) w błonie śluzowej żołądka, które hamują wydzielanie kwasu poprzez powstrzymywanie tworzenia cAMP w komórkach okładzinowych¹¹. Prostaglandyny są ważne dla integralności błony śluzowej¹².

Hamowanie cyklooksygenazy (COX-1 i COX-2), bardziej COX-2, ma powodować wrzód żołądka¹². Rola tlenku azotu (NO) i siarkowodoru (H2S) w utrzymaniu integralności błony śluzowej żołądka jest dobrze znana – NO i H2S zwiększają przepływ krwi do błony śluzowej, stymulują wydzielanie śluzu i hamują adherencję neutrofili¹².

NLPZ tłumią tworzenie prostaglandyn w błonie śluzowej, która normalnie stanowi część mechanizmu ochronnego bariery błony śluzowej¹³. Hamowanie ochronnych czynników, takich jak PGE2, przepływ krwi przez błonę śluzową żołądka, HCO3- i śluz, zaburzenie równowagi stanów oksydacyjnych i antyoksydacyjnych, peroksydacja lipidów, zwiększona produkcja biomarkerów zapalnych i naciekanie komórek zapalnych z aktywacją neutrofili to również kluczowe mechanizmy zaangażowane w patogenezę wrzodów żołądka wywołanych indometacyną¹⁴.

Różnice między COX-1 a COX-2

Istnieją dwa główne izoenzymy cyklooksygenazy – COX-1 i COX-2, które odgrywają różne role w organizmie. COX-1 jest enzymem konstytutywnym, obecnym w większości tkanek i odpowiedzialnym za produkcję prostaglandyn niezbędnych do normalnego funkcjonowania organizmu, w tym ochrony błony śluzowej żołądka. COX-2 jest enzymem indukowanym, którego ekspresja wzrasta podczas stanów zapalnych.

Tradycyjne NLPZ hamują zarówno COX-1, jak i COX-2, co prowadzi do działań przeciwzapalnych (poprzez hamowanie COX-2), ale także do działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (poprzez hamowanie COX-1). Selektywne inhibitory COX-2 zostały opracowane w celu zmniejszenia ryzyka powikłań żołądkowo-jelitowych, zachowując działanie przeciwzapalne.

Stosowanie selektywnych inhibitorów COX-2 ma wiązać się z mniejszym ryzykiem owrzodzenia przewodu pokarmowego, jednak owrzodzenie i perforacja mogą wystąpić nawet przy stosowaniu tych leków¹⁵. Selektywne inhibitory COX-2 również zmniejszają zdarzenia żołądkowo-jelitowe w porównaniu z nieselektywnymi NLPZ³.

Czynniki ryzyka uszkodzenia wywołanego przez NLPZ

Pacjenci z wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza historia choroby wrzodowej, zwiększający się wiek, współtowarzyszące przepisywanie kortykosteroidów i antykoagulantów oraz wysokie dawki i długoterminowe stosowanie NLPZ, są narażeni na największe ryzyko poważnej toksyczności żołądkowo-jelitowej³.

Czynniki ryzyka uszkodzenia błony śluzowej przez NLPZ obejmują: historię wrzodów trawiennych lub krwawiących wrzodów, zakażenie H. pylori, wiek 60 lat, równoczesne podawanie kilku NLPZ, leczenie wysokimi dawkami NLPZ oraz NLPZ w połączeniu z glikokortykosteroidami (indukcja wrzodów trawiennych przez monoterapię glikokortykosteroidami nie została udowodniona) lub antykoagulantami¹. Ryzyko wydaje się zwiększone przez palenie, płeć męską i obecność przewlekłych schorzeń¹.

Mechanizmy naprawy i regeneracji

NLPZ nie tylko uszkadzają błonę śluzową, ale także upośledza jej zdolność do naprawy i regeneracji. Hamują proliferację komórek błony śluzowej¹⁶, co opóźnia gojenie się powstałych uszkodzeń. Zmniejszają także przepływ krwi przez błonę śluzową¹⁶, co ogranicza dostarczanie składników odżywczych i tlenu niezbędnych do procesów naprawczych.

Podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych i glikokortykosteroidów zmniejsza lokalną produkcję prostaglandyn, tym samym zmniejszając przepływ krwi przez błonę śluzową i ograniczając zdolność nabłonka do ochrony się przed szkodliwymi działaniami kwasu¹⁷. Zmniejszony przepływ krwi przez błonę śluzową, ograniczona zdolność do naprawy komórkowej i zmniejszone wydzielanie śluzu i cytoprotektywnych prostaglandyn tworzą środowisko sprzyjające powstawaniu wrzodów¹⁸.

Interakcje z innymi czynnikami

Działanie NLPZ może być potęgowane przez obecność innych czynników ryzyka. Kombinacja NLPZ z zakażeniem H. pylori znacznie zwiększa ryzyko rozwoju wrzodów żołądka. Oba czynniki działają synergistycznie – H. pylori osłabia mechanizmy obronne błony śluzowej, podczas gdy NLPZ dodatkowo je upośledza poprzez zmniejszenie produkcji prostaglandyn.

Alkohol może nasilać toksyczne działanie NLPZ na błonę śluzową żołądka. Podobnie palenie tytoniu zwiększa ryzyko powikłań związanych ze stosowaniem NLPZ. Równoczesne stosowanie antykoagulantów lub kortykosteroidów dodatkowo zwiększa ryzyko krwawienia z wrzodów wywołanych przez NLPZ.

Strategie minimalizacji ryzyka

U pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka lekarze muszą ocenić te zagrożenia przed przepisaniem NLPZ i przyjąć strategie minimalizujące ryzyko³. Proste środki, takie jak stosowanie najniższej dawki przez najkrótszy możliwy czas, zapobiegną części toksyczności związanej z NLPZ³.

Terapia inhibitorami pompy protonowej jest skuteczna i ma akceptowalny profil działań niepożądanych w porównaniu z mizoprostolem³. Przed przepisaniem NLPZ należy oferować profilaktyczną terapię inhibitorami pompy protonowej pacjentom z przeszłością choroby wrzodowej oraz tym na podwójnej terapii przeciwpłytkowej lub terapii antykoagulacyjnej³.

Mizoprostol jest zatwierdzony do zapobiegania wrzodów żołądka wywołanych przez NLPZ, ale kto powinien otrzymać ten lek jest słabo zdefiniowane¹⁹. Mimo to, mizoprostol pozostaje ważną opcją u wybranych pacjentów wysokiego ryzyka, szczególnie gdy inhibitory pompy protonowej są przeciwwskazane lub nieskuteczne.