Rola układu immunologicznego w patogenezie zespołu Sjögrena

Zaburzenia układu immunologicznego stanowią centralny element patogenezy zespołu Sjögrena, obejmując złożone interakcje między odpornością wrodzoną i nabytą¹. Współczesne badania wykazały, że układ odporności wrodzonej odgrywa kluczową rolę w immunopatogenezie zespołu Sjögrena, szczególnie we wczesnym stadium choroby². Aktywacja tego systemu może prowadzić do dysfunkcji gruczołów wydzielania zewnętrznego przed wystąpieniem lub bez znaczącego stanu zapalnego¹.

System interferonów typu I w patogenezie

Zwiększona aktywność systemu interferonów typu I została powiązana z wieloma chorobami autoimmunologicznymi, w tym z zespołem Sjögrena³. Obecność „sygnatury interferonowej” została potwierdzona zarówno w komórkach krwi obwodowej, jak i w gruczołach ślinowych pacjentów z zespołem Sjögrena³. Nadekspresja genów indukowanych przez interferony typu I została wykazana u pacjentów z zespołem Sjögrena zarówno w krwi obwodowej, jak i w gruczołach ślinowych⁴.

Wczesna akumulacja plazmatoidalnych komórek dendrytycznych w tkankach docelowych, które produkują wysokie poziomy interferonów typu I, wydaje się istotna, ponieważ komórki te mogą dodatkowo zaburzać odpowiedź immunologiczną poprzez nieprawidłowe zatrzymywanie limfocytów w tkankach oraz ich kolejną aktywację⁵. Aktywacja receptora Toll-podobnego 3 (TLR3) związana z regulacją interferonów typu I prowadziła do szybkiego początku, odwracalnego zmniejszenia wydzielania śliny bez stanu zapalnego gruczołów⁶.

Dysfunkcja limfocytów T regulatorowych

Najnowsze badania ujawniły, że upośledzone limfocyty T regulatorowe stanowią krytyczny czynnik przyczyniający się do zespołu Sjögrena zarówno u myszy, jak i u ludzi⁷. Genetyczne zmiany u myszy prowadzące do braku sygnalizacji wapniowej w limfocytach T układu immunologicznego skutkowały dysfunkcją jednego konkretnego typu limfocytów T – limfocytów T regulatorowych – co wywołało stan zapalny i chorobę autoimmunologiczną⁸.

Dysfunkcja limfocytów T regulatorowych prowadziła do poważnego stanu zapalnego u myszy, który był zgodny z kryteriami klasyfikacyjnymi zespołu Sjögrena: suche oczy, sucha usta, autoprzeciwciała i limfocyty w gruczołach ślinowych⁸. Problem sprowadzał się do defektu w limfocytach T regulatorowych i nadmiernej aktywacji komórek produkujących prozapalną cytokinę zwaną interferonem gamma⁸.

Aktywacja i dysfunkcja limfocytów B

Limfocyty B odgrywają fundamentalną rolę w patogenezie zespołu Sjögrena, co zostało długo podejrzewane na podstawie obserwacji klinicznych obejmujących obecność autoprzeciwciał w surowicy, hipergammaglobulinemię, zwiększone poziomy wolnych łańcuchów lekkich oraz zwiększone ryzyko chłoniaka z limfocytów B⁹. Ponadto skład populacji limfocytów B jest zmieniony w zespole Sjögrena⁹.

Kluczowymi podtypami limfocytów B zaangażowanymi w patogenezę zespołu Sjögrena są komórki B pamięci CD27+, limfocyty B strefy brzeżnej, plasmablasty i plasmocyty¹⁰. Narządy docelowe (gruczoły ślinowe i łzowe) są zaangażowane w aktywację limfocytów B, szczególnie poprzez tworzenie struktur przypominających centra rozmnażania w obrębie nabłonka oraz nisze plasmocytów¹⁰.

Rola czynnika BAFF w aktywacji limfocytów B

BAFF (czynnik aktywujący limfocyty B) jest centralny w komunikacji między wczesną aktywacją układu odporności wrodzonej a stymulacją autoreaktywnych limfocytów B¹⁰. Produkcja BAFF jest wysoce zależna od ekspresji interferonów typu I i II¹¹. Interferon-γ stymuluje produkcję BAFF przez komórki nabłonkowe, komórki dendrytyczne i limfocyty T⁵.

BAFF stymuluje nieprawidłowe dojrzewanie limfocytów B, prowadząc do powstania samoreaktywnych komórek B, które lokalnie produkują autoprzeciwciała w strukturach przypominających centra rozmnażania, które są również miejscem powstawania chłoniaka⁵. Znacząca korelacja między BAFF (zarówno jako poziom w surowicy, jak i ekspresja mRNA) a sygnaturą interferonów typu I została opisana w zespole Sjögrena, stanowiąc potencjalny cel terapeutyczny¹².

Aktywacja limfocytów T i produkcja cytokin

Produkcja IL-12 i późniejsza aktywacja limfocytów T, głównie limfocytów T pomocniczych typu 1 wydzielających IFN-γ, również zostały uwikłane w patogenezę choroby¹³. IL-12 jest centralną cytokiną w patogenezie zespołu Sjögrena, promując aktywację systemu interferonów typu II poprzez zarówno wrodzoną (komórki naturalnie zabójcze), jak i nabytą (limfocyty T pomocnicze typu 1) odporność¹⁴.

Gruczoły ślinowe, łzowe i inne gruczoły wydzielania zewnętrznego zostają nacieczone limfocytami CD4+ T oraz limfocytami B¹⁵. Nacieki komórek (limfocyty T i B, komórki dendrytyczne) interferują z funkcją gruczołową w kilku punktach: niszczenie elementów gruczołowych przez mechanizmy komórkowe; wydzielanie cytokin aktywujących szlaki noszące sygnaturę interferonów typu 1 i 2; produkcja autoprzeciwciał interferujących z receptorami muskarynowymi¹⁵.

Zaburzenia apoptozy i kontroli immunologicznej

Ciągła aktywacja autoreaktywnych limfocytów B w wyniku odpowiedzi autoimmunologicznej oraz subtelne niedobory w kontroli aktywacji czynnika jądrowego κB mogą leżeć u podstaw zwiększonej limfomagenezy związanej z zespołem Sjögrena¹³. Badania in situ nie wykazały zwiększonej apoptozy wśród nabłonkowych komórek gruczołowych, ale wykazały zmniejszoną apoptozę wśród naciekających komórek jednojądrzastych¹⁶.

Zmniejszona apoptoza została również uwikłana w akumulację autoreaktywnych limfocytów B znajdujących się w gruczołach¹⁶. Ciągła stymulacja autoreaktywnych limfocytów B przez kompleksy immunologiczne jest pierwszym krokiem w kierunku limfomagenezy związanej z zespołem Sjögrena¹⁰.

Perspektywy terapeutyczne

Identyfikacja wieloetapowych procesów wspierających aktywację limfocytów B doprowadziła do rozwoju obiecujących terapii celowanych, które miejmy nadzieję doprowadzą do opracowania skutecznej strategii terapeutycznej dla zespołu Sjögrena¹⁷. Zwiększone wykorzystanie terapii biologicznych w zespole Sjögrena opiera się na lepszym zrozumieniu mechanizmu zespołu Sjögrena oraz ustaleniu celów terapeutycznych dla tych środków u pacjentów z innymi zaburzeniami autoimmunologicznymi¹⁸.