Mechanizmy włóknienia w patogenezie twardziny

Proces włóknienia stanowi końcowy i najistotniejszy element patogenezy twardziny, charakteryzujący się nadmierną produkcją i odkładaniem składników macierzy pozakomórkowej¹. Ten kluczowy komponent choroby wynika z gromadzenia się w skórze i innych dotkniętych tkankach miofibroblastów, które posiadają unikalne funkcje biologiczne prowadzące do nieodwracalnych zmian strukturalnych¹.

Charakterystyka procesu włóknienia

Proces włóknienia charakteryzuje się nadmierną produkcją i odkładaniem kolagenów typu I, III i VI oraz innych makrocząsteczek macierzy pozakomórkowej i tkanki łącznej, w tym oligomerycznego białka macierzy chrząstkowej (COMP), glikozaminoglikanów, tenascyny i fibronektyny¹. Gromadzenie miofibroblastów w dotkniętych tkankach i niekontrolowane utrzymywanie ich podwyższonych funkcji biosyntetycznych są kluczowymi determinantami zakresu i tempa postępu procesu włóknienia w twardzinie układowej¹.

Aktywacja fibroblastów jest końcową konsekwencją specyficznej dla twardziny kaskady chorobowej². W dotkniętych narządach znajduje się wiele miofibroblastów dodatnich na α-SMA, które produkują nadmierne ilości macierzy pozakomórkowej². Fibroblasty pochodzące od pacjentów z twardziną utrzymują swój aktywowany status poprzez system samoaktywacji i pętlę dodatniego sprzężenia zwrotnego poprzez interakcje z innymi typami komórek, ostatecznie prowadząc do nieodwracalnego przebudowywania włóknistego wielu narządów².

Transformacja fibroblastów w miofibroblasty

Miofibroblasty są komórkami posiadającymi właściwości kurczliwe i są uważane za profesjonalne producentów macierzy pozakomórkowej³. Ich pochodzenie jest przedmiotem debaty i było różnie przypisywane fibroblastom rezydującym, krążącym fibrocytom (komórki pochodzenia hematopoetycznego o właściwościach mezenchymalnych, w tym zdolności do produkcji kolagenu), komórkom mięśni gładkich, komórkom nabłonkowym przechodzącym przejście mezenchymalne lub podobnie komórkom śródbłonkowym przechodzącym przejście mezenchymalne³.

Eksperymenty śledzenia losu komórek in vivo wskazały jednak na większy wkład transróżnicowania pericytów w generowanie miofibroblastów³. Migracja, proliferacja, różnicowanie fibroblastów i relacje, które nawiązują z macierzą pozakomórkową i właściwościami fizycznymi tkanek poprzez mechanosensory, są kluczowe dla rozwoju i utrzymywania się włóknienia³.

Rola transformującego czynnika wzrostu beta (TGF-β)

Jednym z czynników wzrostu, który odgrywa kluczową rolę w włóknieniu towarzyszącym twardzinie układowej, jest TGF-β⁴. Jednym z najważniejszych efektów TGF-β jest stymulacja syntezy macierzy pozakomórkowej poprzez pobudzanie produkcji różnych kolagenów i innych białek macierzy pozakomórkowej⁴. Oprócz swoich potężnych efektów stymulujących macierz pozakomórkową, TGF-β indukuje również generowanie miofibroblastów i zmniejsza produkcję metaloproteinaz degradujących kolagen⁴.

TGF-β stymuluje również produkcję inhibitorów proteaz, które zapobiegają rozpadowi macierzy pozakomórkowej⁴. Kluczowy czynnik wzrostu zaangażowany w aktywację fibroblastów skórnych twardziny to TGF-β, potężny induktor macierzy pozakomórkowej, w tym kolagenów włóknistych tworzących skórę właściwą². Aktywność TGF-β jest ściśle regulowana na kilku poziomach, w tym dostępności biologicznie aktywnej formy, wiązania z receptorem i najważniejszym poziomie wewnątrzkomórkowym szlaku sygnalizacyjnego, który oferuje potencjalne cele leczenia⁵.

Inne mediatory włóknienia

Dysregulowana sygnalizacja transformującego czynnika wzrostu (TGF-β) w fibroblastach i miofibroblastach została zaobserwowana w licznych badaniach osób dotkniętych twardziną⁶. Sygnalizacja endoteliny jest zaangażowana w patofizjologię włóknienia⁶. Aktywowane płytki krwi i komórki śródbłonkowe wydzielają mediatory profibrotyczne, indukując TGF-β1, serotoninę, endotelinę-1 (ET-1) i mikrocząsteczki pochodzące z płytek (PMP), które dodatkowo wzmacniają włóknienie w twardzinie⁷.

Bioaktywne mediatory lipidowe, kwas lizofosfatydowy (LPA) i sfingozyna-1-fosforan (S1P), są również zaangażowane w patogenezę twardziny⁸. Wzajemne oddziaływanie tych mediatorów prowadzi do postępującego gromadzenia macierzy pozakomórkowej i przebudowy strukturalnej, co powoduje dalszą aktywację fibroblastów i skutkuje postępem włóknienia⁸.

Pochodzenie aktywowanych fibroblastów

Pochodzenie aktywowanych fibroblastów lub miofibroblastów w tkankach włóknistych było do stosunkowo niedawna uważane za wynik ekspansji i aktywacji fibroblastów rezydujących⁹. Ostatnie badania podkreśliły potencjał innych komórek rezydujących w tkankach i pochodzących z krwi do wnoszenia wkładu w pulę miofibroblastów, które powstają w tkankach włóknistych⁹. Różnicowanie komórek rezydujących zostało zaproponowane jako ważny mechanizm przyczyniający się do rozwoju włóknienia tkanek w twardzinie⁹.

Komórkowe pochodzenie komórek mezenchymalnych, które przyczyniają się do nadmiernego gromadzenia macierzy pozakomórkowej i utraty architektury tkankowej w włóknieniu twardziny, pozostaje niejasne⁹. Zrozumienie wkładu tych szlaków w promowanie tworzenia aktywowanych fibroblastów w twardzinie z różnych pul komórkowych, które dają początek aktywowanym fibroblastom, pozostaje kluczową kwestią i będzie miało znaczące znaczenie dla przyszłych terapii⁹.

Przejście śródbłonkowo-mezenchymalne (EndoMT)

Kluczowym induktorem EndoMT jest postulowana rodzina TGF-β⁷. Zasugerowano również, że komórki śródbłonkowe mogą przekształcać się w komórki bardziej podobne do miofibroblastów poprzez proces zwany EndoMT¹⁰. EndoMT został zaangażowany w patogenezę włóknienia płucnego związanego z twardziną i nadciśnienia płucnego tętniczego¹⁰. Badania dostarczają pierwszych bezpośrednich dowodów, że EndoMT może przyczyniać się do rozwoju włóknienia skóry w twardzinie¹⁰.

Mechanizmy podtrzymywania włóknienia

Centralną cechą rozwoju i postępu włóknienia jest aktywacja fibroblastów rezydujących¹¹. Utrzymywanie się i gromadzenie dużej liczby miofibroblastów w tkankach łącznych jest odpowiedzialne za przesadną i niekontrolowaną produkcję macierzy pozakomórkowej podczas rozwoju i postępu patologii włóknistych, takich jak twardzina⁹.

Fibroblasty są kluczowymi uczestnikami włóknienia u pacjentów z twardziną¹¹. Patofizjologia twardziny obejmuje uszkodzenie naczyń i zapalenie, a kulminuje włóknieniem¹¹. Zakłócenie architektury dotkniętej tkanki z powodu włóknienia jest organizowane przez nadmierną syntezę i odkładanie przez fibroblasty białek macierzy pozakomórkowej, w tym kolagenu typu I¹¹.

Znaczenie terapeutyczne

Zrozumienie mechanizmów włóknienia ma fundamentalne znaczenie dla rozwoju skutecznych terapii. Biorąc pod uwagę centralną rolę TGF-β w rozwoju włóknienia twardziny, jest to naturalny cel terapii w tej chorobie⁸. Skuteczne terapie zapobiegające lub zatrzymujące ten postęp będą musiały zakłócać zdarzenia komórkowe prowadzące do progresywnego gromadzenia macierzy pozakomórkowej i przebudowy strukturalnej⁸.

Niepełne zrozumienie patogenezy twardziny było historycznie jedną z barier w rozwoju skutecznych metod leczenia tej choroby⁸. Jednak postęp w zrozumieniu mechanizmów molekularnych i komórkowych zaangażowanych w włóknienie otwiera nowe możliwości terapeutyczne ukierunkowane na specyficzne szlaki patogenetyczne¹².