Krzywica fosfopeniczna – mechanizmy strat fosforanów i dysfunkcji nerkowych

Krzywica fosfopeniczna stanowi odrębną kategorię patogenetyczną zaburzeń mineralizacji kości, charakteryzującą się pierwotnie niskim stężeniem fosforu w surowicy¹. W odróżnieniu od krzywicy kalcipenowej, gdzie hipofosfatemia rozwija się wtórnie do nadczynności przytarczyc, w krzywicy fosfopenicznej stanowi ona pierwotny defekt metaboliczny prowadzący do zaburzeń mineralizacji kości².

Głównym mechanizmem patogenetycznym krzywicy fosfopenicznej są nadmierne straty fosforanów przez nerki, znacznie rzadziej niedobór fosforanów w diecie¹. Te etiologie są zazwyczaj związane z podwyższonymi poziomami krążącego czynnika wzrostu fibroblastów 23 (FGF-23) i/lub zaburzeniami kanalików nerkowych².

Mechanizmy nerkowych strat fosforanów

Nerki odgrywają kluczową rolę w homeostazy fosforanów, w warunkach fizjologicznych wydalając nadmiar fosforanów z moczem i reabsorbując ten minerał do krwioobiegu, gdy jest potrzebny³. Jednak u osób z dziedziczną krzywicą hipofosfatemiczną nerki nie mogą skutecznie reabsorbować fosforanów i zbyt dużo tego minerału jest wydalane z organizmu z moczem³. W rezultacie nie ma wystarczającej ilości fosforanów w krwioobiegu do uczestnictwa w normalnym rozwoju i utrzymaniu kości³.

Kontrola reabsorpcji fosforanów w świetle kanalików nerkowych jest najważniejszym procesem regulującym mineralizację⁴. Główną siłą napędową mineralizacji jest stężenie nieorganicznych fosforanów, które w miejscach normalnej mineralizacji pochodzą głównie z osocza⁴. Zaburzenia tego mechanizmu prowadzą do rozwoju krzywicy i osteomalacji poprzez niewystarczającą dostępność fosforanów dla procesów mineralizacji⁴.

Zmniejszona nerkowa reabsorpcja fosforanów skutkuje nerkową utratą fosforanów i hipofosfatemią⁵. Występuje deficytarna mineralizacja kości z powodu niskich poziomów fosforanów i dysfunkcji osteoblastów, a nie z powodu niskiego wapnia i podwyższonych poziomów parathormonu (PTH), jak w krzywicy kalcipenowej⁵.

Rola FGF-23 w krzywicy fosfopenicznej

FGF-23 jest najważniejszym czynnikiem zaangażowanym w patogenezę większości zaburzeń związanych z krzywicą hipofosfatemiczną i osteomalacją⁶. Nadmierna aktywność tego białka jest wspólnym łącznikiem między różnymi etiologiami krzywicy fosfopenicznej⁷.

Hipofosfatemiczne stany, które zakłócają mineralizację kości, obejmują wiele dziedzicznych lub nabytych chorób, które wszystkie dzielą ten sam mechanizm patofizjologiczny: redukcję reabsorpcji fosforanów przez kanaliki nerkowe⁷. Proces ten prowadzi do przewlekłej hiperfosfaturii i hipofosfatemii, związanej z niewłaściwie normalnymi lub niskimi poziomami kalcytriolu, powodując osteomalację lub krzywicę u dzieci i osteomalację u dorosłych⁷.

Chociaż te stany wykazują różne etiologie, istnieje wspólny łącznik między nimi: zwiększona aktywność czynnika fosfaturycznego, przy czym FGF-23 jest najszerzej badany i któremu przypisuje się centralną rolę w patofizjologii zaburzeń hiperfosfaturycznych⁷. Aktywujące mutacje FGF-23 i inaktywujące mutacje w genie PHEX zaangażowane w regulację FGF-23 zostały zidentyfikowane i są zaangażowane w patogenezę tych zaburzeń⁷.

Dziedziczne formy krzywicy fosfopenicznej

Dziedziczna krzywica hipofosfatemiczna to zaburzenie związane z niskimi poziomami fosforanów we krwi³. Fosforany to minerał niezbędny do normalnego tworzenia kości i zębów³. U dorosłych hipofosfatemia charakteryzuje się zmiękczeniem kości znanym jako osteomalacja³.

Dziedziczna krzywica hipofosfatemiczna charakteryzuje się zaburzeniem równowagi fosforanów w organizmie³. Wśród wielu funkcji fosforany odgrywają kluczową rolę w tworzeniu i wzroście kości w dzieciństwie oraz pomagają utrzymać wytrzymałość kości u dorosłych³. Wynikająca z tego nadaktywność tego białka zmniejsza reabsorpcję fosforanów przez nerki, prowadząc do hipofosfatemii i związanych z nią cech dziedzicznej krzywicy hipofosfatemicznej³.

Krzywica oporna na leczenie witaminą D może być spowodowana najczęstszą dziedziczną formą, znaną jako krzywica oporna na witaminę D lub rodzinna krzywica hipofosfatemiczna⁸. Różne stany medyczne i leki mogą powodować krzywicę⁸. Krzywica spowodowana chorobą nerek (osteodystrofia nerkowa) jest wywoływana przez zaburzenia w regulacji wapnia i fosforu oraz produkcji kalcytriolu⁸.

Zaburzenia transportu fosforanów

Obserwowane zaburzenie to zmniejszona proksymalna nerkowa kanalikowa reabsorpcja fosforanów, skutkująca nerkową utratą fosforanów i hipofosfatemią⁵. Ten defekt wynika z krążących czynników nazywanych fosfaturynami⁵. Główną fosfaturyną w dziedzicznej krzywicy hipofosfatemicznej jest FGF-23⁵. Występuje również zmniejszone jelitowe wchłanianie wapnia i fosforanów⁵.

Badania sugerują, że pierwotne zaburzenie w rodzinnej hipofosfatemii to częściowy blok metaboliczny w jelitowym wchłanianiu i nerkowej kanalikowej reabsorpcji fosforanów⁹. Te ustalenia wskazują, że krzywica i osteomalacja w rodzinnej i niektórych przypadkach nierodzinnej hipofosfatemii nie są związane z nieprawidłowym metabolizmem witaminy D⁹.

Osteomalacja indukowana przez guz

Osteomalacja indukowana przez guz to niedziedziczna przyczyna hipofosfatemii z krzywicą u dzieci⁵. To zaburzenie jest spowodowane przez zjawisko paraneoplastyczne, w którym produkowane jest ektopowe FGF-23, prowadząc do fosforurii i powikłań podobnych do dziedzicznej krzywicy hipofosfatemicznej⁵.

Zmniejszona nerkowa reabsorpcja fosforanów skutkuje nerkową utratą fosforanów i hipofosfatemią⁵. Występuje deficytarna mineralizacja kości z powodu niskich poziomów fosforanów i dysfunkcji osteoblastów⁵. To nabyte zaburzenie paraneoplastyczne spowodowane przez produkty humoralne znane jako fosfaturyny produkowane przez guzy¹⁰.

Konsekwencje metaboliczne hipofosfatemii

U ludzi niedobór fosforanów i wynikająca z niego hipofosfatemia mogą prowadzić do rozwoju krzywicy lub osteomalacji poprzez mechanizmy omówione wcześniej¹¹. Jeśli nie ma wystarczającej ilości fosforu, chondrocyty nie przechodzą do apoptozy, a osteoid gromadzi się bez mineralizacji, co skutkuje opóźnieniem wzrostu, krzywicą i osteomalacją¹².

Fosforan wiąże się z wapniem i to sprawia, że kości i zęby są twarde¹³. To pozostawia zbyt mało fosforanów we krwi i kościach, prowadząc do słabych i miękkich kości¹³. Rzadko krzywica rozwija się u dzieci z rzadkimi formami chorób nerek, wątroby i jelit, które mogą wpływać na wchłanianie witamin i minerałów¹³.

Hipofosfatemia (niedobór fosforanów) upośledza mineralizację kości i może prowadzić do osteomalacji¹⁴. Leczenie osteomalacji spowodowanej niedoborem fosforanów zależy od etiologii leżącej u podstaw hipofosfatemii¹⁴. Niewystarczające spożycie lub malabsorpcja mogą być skorygowane przez zwiększone spożycie fosforanów¹⁴. Pacjenci z hipofosfatemią z powodu nadaktywnego FGF-23 są leczeni fosforanami i kalcytriolem w celu normalizacji poziomów fosforanów w surowicy¹⁴.