Transformacja histologiczna i oporność w patogenezie raka płuc

Transformacja histologiczna stanowi jeden z najważniejszych mechanizmów oporności w leczeniu nowotworu płuc, charakteryzujący się zmianą typu histologicznego guza pod wpływem presji selekcyjnej terapii¹. Pomimo ogromnych wysiłków na rzecz poprawy terapii pacjentów z rakiem płuc, rokowanie pozostaje rozczarowujące, co można w dużej mierze przypisać brakowi wszechstronnego zrozumienia mechanizmów oporności na leki².

Podstawowe mechanizmy transformacji histologicznej

Transformacja histologiczna z gruczolakoraka płuca (ADC) do drobnokomórkowego raka płuc (SCLC), wielkokomorowego raka neuroendokrynnego (LCNEC), raka płaskonabłonkowego (SCC) i mięsakorakowego (PSC) po terapiach ukierunkowanych jest rozpoznawana jako mechanizm oporności w leczeniu gruczolakoraka¹. Transformacja do SCLC została zidentyfikowana jako mechanizm oporności u 4-14% przypadków gruczolakoraka z nawrotem po inhibitorach EGFR³.

Transformacja histologiczna została niedawno zaobserwowana w praktyce klinicznej. Obserwowano przejście gruczolakoraka płuca do raka płaskonabłonkowego lub drobnokomórkowego u pacjentów z nawrotem². Transformacja do SCLC jest również obserwowana w praktyce klinicznej po nawrocie pacjenta po terapii molekularnie ukierunkowanej².

Transformacja gruczolakoraka do SCLC

Oporność na inhibitory EGFR poprzez transformację histologiczną gruczolakoraka płuca z mutacją EGFR do SCLC została zgłoszona w 3-14% przypadków w seriach powtarzanych biopsji⁴. Transformacja NSCLC do SCLC może być spowodowana mieszaną histologią lub prawdziwą zmianą histotypu⁴. Podstawowy mechanizm tej przemiany histologicznej NSCLC-SCLC nie jest jasny⁴.

Jednak utrata RB1 została udowodniona w serii 11 przypadków przekształconych próbek NSCLC z mutacją EGFR⁴. Połączenie leczenia inhibitorem EGFR z modyfikacjami genetycznymi i epigenetycznymi, takimi jak utrata RB1 i regulacja w dół EGFR, może przełączyć NSCLC w kierunku histotypu SCLC⁴.

Rola genów supresorowych w transformacji

Poprzednie badania podkreśliły, że wyjściowe mutacje TP53 i RB1 mogą różnicować pacjentów z ADC narażonych na transformację SCLC⁵. Utrata TP53 została zaobserwowana w biopsji guza u 37 pacjentów z NSCLC opornym na leki niosącym mutacje EGFR⁵. Badanie in vivo wykorzystało wektory adenowirusowe kierujące rekombinazę Cre do trzech różnych typów komórek w celu zbadania wpływu inaktywacji TP53 i RB1⁵.

Wyniki wskazały, że komórki AT2, po utracie TP53 i RB1, wykazywały cechy różnicowania neuroendokrynnego, podobne do komórek progenitorowych SCLC⁵. To popiera pogląd, że komórki AT2 mogą być pochodzeniem komórkowym zarówno dla ADC, jak i SCLC⁵. Całkowita inaktywacja zarówno TP53, jak i RB1 jest związana ze zwiększonym ryzykiem transformacji SCLC i może być wykryta przez immunohistochemię (IHC) we wczesnych stadiach ADC⁵.

Rola PTEN i innych genów supresorowych

Niedawno eksperyment zrekonstruował płucną transformację histologiczną w modelu mysim i odkrył, że utrata genu supresorowego o nazwie Pten była związana z transformacją z ADC do SCLC⁶. Wyniki wykazały, że komórki AT2 są oporne na transformację przez niski poziom ekspresji Myc, który był ograniczony przez Pten⁶. Delecja Pten pozwoliła Myc na transformację linii AT2, a dodatkowa utrata Rb1 była wymagana do transformacji w fenotyp neuroendokrynny⁶.

Delecja LKB1 nie tylko promuje powstawanie i progresję raka płuc, ale także specyficznie prowadzi do heterogenności guza, powodując rozwój ADC, SCC i raka gruczolowo-płaskonabłonkowego oraz prowadząc do oporności na leki³. Ogólnie rzecz biorąc, transformacja histologiczna ADC po leczeniu może być wpływana przez zmiany zarówno genomowe, jak i transkryptomowe³.

Heterogenność wewnątrzguzowa i ewolucja klonalna

Heterogenność wewnątrzguzowa, która charakteryzuje się alteracjami genetycznymi lub epigenetycznymi podczas przestrzenno-czasowej ewolucji klonalnej, przyczynia się do niejednorodnego rozmieszczenia różnych subklonów⁷. Wysoka heterogenność wewnątrzguzowa w guzach może prowadzić do gorszych wyników klinicznych u pacjentów, ponieważ ta heterogenność może przyczyniać się do pojawienia się oporności na leczenie pod selektywną presją terapeutyczną⁷.

Z perspektywy ewolucyjnej zaproponowano różne teorie, aby zrozumieć progresję guzów i czynniki przyczyniające się do niepowodzenia leczenia⁸. Zgodnie z tą teorią guz pochodzi z pojedynczej komórki i następnie ulega ekspansji klonalnej, powodując populację komórek nowotworowych⁸. W trakcie procesu tumorogenezy i ewolucji komórki nowotworowe doświadczają różnych poziomów niestabilności genetycznej⁸.

Rola komórek macierzystych nowotworu

Komórki macierzyste nowotworu (CSCs) wykazały, że przyczyniają się do nawrotu i przerzutów guza, stanowiąc wyzwanie w leczeniu raka płuc⁹. Deregulacja szlaków sygnałowych w CSC prowadzi do nieprawidłowej ekspresji molekularnych markerów guza, promując tumorogenezę płuc i oporność na chemioterapię⁹. Zaproponowano, że nadekspresja określonych molekuł w CSC płuc może prowadzić do rozwoju różnych typów histologicznych guzów płuc, które mogą wywoływać oporność na leki w warunkach klinicznych⁹.

Mechanizmy molekularne transformacji ADC do SCC

Badanie zidentyfikowało, że mutacje w TBX3, MET i RBM10 były wzbogacone specyficznie w transformującym gruczolakoraku, sugerując, że mogą pomóc zidentyfikować guzy gruczolakoraka z wysokim ryzykiem przejścia do fenotypu płaskonabłonkowego¹⁰. Dodatkowo zidentyfikowano trzech potencjalnych kierowców lub mediatorów transformacji płaskonabłonkowej: czynnik transkrypcyjny związany z macierzystością MYC, szlak sygnałowy AKT i kompleks przebudowy epigenetycznej PRC2¹⁰.

Połączona nadekspresja MYC i AKT w przedklinicznych modelach gruczolakoraka indukowała fenotyp podobny do płaskonabłonkowego, a EZH2, katalityczny składnik kompleksu PRC2, był regulowany w górę po transróżnicowaniu¹¹. Poprzez przeniesienie naszych odkryć do kliniki i połączenie osimertinibu z farmakologicznym celowaniem EZH2 i sygnalizacji AKT, możemy być w stanie pomóc zapobiec i leczyć tę niekorzystną transformację¹¹.

Konsekwencje kliniczne transformacji histologicznej

Pacjenci z przekształconym rakiem płuc zazwyczaj mają złe rokowanie i ograniczoną odpowiedź na leczenie¹². Pomimo otrzymywania innych metod leczenia po transformacji histologicznej, pacjenci nadal mają tendencję do krótkiego czasu przeżycia¹². Podsumowania przypadków obejmujących transformację histologiczną po leczeniu ujawniły, że ponad dwie trzecie pacjentów rozwija transformację histologiczną po rozwoju oporności na immunoterapię¹².

Najskuteczniejsza terapia dla komórek NSCLC przekształconych do SCLC nie jest jasna⁴. Przykład BH15 pokazuje, że guzy bardziej podobne do NSCLC po częściowej zmianie histotypu mogą wykazywać wysoką oporność na cisplatynę i oczekuje się, że będą słabo odpowiadać na standardową terapię SCLC cisplatyną/etopozydem⁴. Jednak testowanie funkcjonalne komórek nowotworowych może być niezbędne do zapewnienia najlepszej dostępnej chemioterapii dla guzów NSCLC-SCLC przekształconych opornych na inhibitory kinazy tyrozynowej⁴.

Zrozumienie mechanizmów leżących u podstaw transformacji histologicznej jest kluczowe dla rozwoju skutecznych terapii. Biomarkery są stopniowo rozpoznawane jako znaczące predyktory transformacji histologicznej¹², co otwiera nowe możliwości dla wczesnego wykrywania tego zjawiska i odpowiedniego dostosowania strategii terapeutycznych.