Molekularne szlaki sygnałowe w patogenezie nowotworu płuc

Molekularne szlaki sygnałowe stanowią podstawę zrozumienia patogenezy nowotworu płuc, oferując potencjalne cele terapeutyczne dla leczenia ukierunkowanego¹. Zaburzenia genetyczne związane z ryzykiem nowotworu płuc należy rozpatrywać w kontekście szlaków sygnałowych, których główne funkcje zostały zmienione, a nie skupiać się na pojedynczych czynnikach².

Szlak receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR)

Receptor naskórkowego czynnika wzrostu jest prototypowym członkiem rodziny czterech kinaz receptorowych tyrozynowych (RTK): EGFR (ERBB1, HER1), ERBB2 (HER2, Neu), ERBB3 (HER3) i ERBB4 (HER4)². Deregulacja EGFR została zaobserwowana w wielu typach nowotworów, w tym w niedrobnokomórkowych rakach płuc. Wiązanie ligandów EGFR z receptorem, w tym naskórkowego czynnika wzrostu, transformującego czynnika wzrostu-α, amfirreguliny i betaceluliny, ma głęboki wpływ na proliferację komórkową, apoptozę, różnicowanie komórek i przerzuty³.

Proces ten zachodzi poprzez aktywację kilku krytycznych kaskad sygnałowych, w tym układu aktywującego siatkowatego i kinazy aktywowanej mitogenem, fosfolipazy C-γ, fosfatydyloinozytol 3-kinazy i kinazy białkowej B oraz szlaków transduktora sygnału i aktywatora transkrypcji 3³. Ekspresja EGFR i aktywacja szlaków sygnałowych za pośrednictwem EGFR są związane ze złymi wynikami w kilku nowotworach złośliwych u ludzi³.

Mutacje EGFR i ich konsekwencje

Mutacje genetyczne prowadzące do zwiększonej regulacji EGFR są powszechnie obserwowane w niedrobnokomórkowym raku płuc⁴. Chociaż dokładne mechanizmy molekularne wynikające z tych mutacji somatycznych nie są całkowicie zrozumiane, wydaje się jasne, że zmutowany EGFR ma zwiększoną aktywność kinazy tyrozynowej⁵. Kinaza tyrozynowa to enzym, który transportuje fosforany z trifosforan adenozyny (ATP) do reszty tyrozynowej białka⁵.

Inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR konkurencyjnie blokują wiązanie ATP z miejscem katalitycznym w domenie kinazy tyrozynowej EGFR, następnie hamując autofosforylację⁵. Proces ten blokuje sygnalizację następczą i powoduje dramatyczną aktywność przeciwnowotworową dla podzbioru pacjentów z gruczolakorakiem płuca⁵.

Szlak p53 i kontrola cyklu komórkowego

Szlak p53 obejmuje kilka genów należących do wielu podszlaków poprzedzających i następczych⁶. p53 jest najczęściej mutowanym genem w raku płuc⁶. Spektrum mutacji p53 jest ściśle związane z narażeniem na kancerogeny, szczególnie palenie, co jest związane z transwersyjami GC do TA (GT) w miejscach CpG⁶.

p14ARF jest obecnie uważany za główny gen supresorowy nowotworu reagujący zarówno na bodźce onkogenne (Ras, MYC, E2F1), jak i uszkodzenia DNA⁶. Podrzędny szlak p53 obejmuje geny docelowe transkrypcji p53, które odgrywają kluczowe role w mitochondrialnym szlaku apoptotycznym, a także w szlaku receptora śmierci: Bcl-2 (antyapoptotyczny) i Bax (proapoptotyczny) są odpowiednio regulowane w górę i w dół przez p53⁶.

Szlaki regulacji wzrostu i apoptozy

Unikanie apoptozy stanowi główny mechanizm wzrostu guza oprócz wewnętrznej proliferacji⁷. Telomeraza jest następnie ponownie wyrażana w komórkach nowotworowych pozbawionych punktów kontrolnych za pośrednictwem p53 i Rb, które uciekły M1 i proliferowały do stadium śmiertelności II, kryzysu śmiertelności, który selekcjonuje komórki nowotworowe z ogromną niestabilnością genetyczną i reaktywacją telomerazy⁷.

W raku płuc wiele genów zostało wyciszonych przez metylację promotora i obejmuje geny z niemal wszystkich kategorii „znamion raka”⁷. Najlepiej znanym markerem epigenetycznym jest metylacja DNA, prawdopodobnie ze względu na łatwość, z jaką można ją badać⁷.

Mechanizmy oporności na apoptozę

Apoptoza lub zaprogramowana śmierć komórki bierze udział w kontrolowaniu wzrostu komórek, homeostazy i usuwania nieprawidłowych komórek⁸. Defekty w szlaku apoptozy prowadzą do przeżycia komórek i nieograniczonego wzrostu komórek. W większości nowotworów obserwuje się oporność na apoptozę, głównie z powodu mutacji genów⁸. Szlaki AKT i ERK1/2, jako sygnały antyapoptotyczne, fosforylują Bad i ostatecznie hamują apoptozę⁸.

Szlak PI3K/AKT w patogenezie

Nikotyna podnosi potencjał proliferacyjny komórek poprzez aktywację szlaku sygnałowego PI3K/AKT, jako fundamentalnej osi w tumorogenezie, wzroście guza i oporności na leki⁹. Szlak PI3K/AKT jest jednym z najważniejszych mechanizmów sygnalizacyjnych w komórkach nowotworowych płuc, regulującym procesy proliferacji, przeżywalności i metabolizmu komórkowego.

Szlaki angiogenezy i przerzutów

Angiogeneza, tworzenie nowych naczyń krwionośnych z komórek śródbłonka, jest krytycznym wydarzeniem dla dostarczania pożywienia i tlenu do komórek nowotworowych⁸. Komórki nowotworowe stymulują angiogenezę poprzez regulację w górę ekspresji różnych czynników wzrostu, takich jak VEGF i bFGF⁸. Przekonujące dowody wskazują, że jednym z mechanizmów, przez które nikotyna bierze udział w angiogenezie, jest zwiększenie ekspresji i wydzielania tlenku azotu (NO), wazokonstryktora i mediatora angiogenezy, z komórek śródbłonkowych⁸.

W raku płuc angiogeneza jest głównie związana z VEGF, czynnikiem wzrostu nerwów, HIF-1 i innymi molekułami¹⁰. Długotrwałe stosowanie nikotyny zmniejsza ekspresję molekuł adhezji, takich jak E-kadheryna i β-katenina w komórkach raka płuc¹¹. Wykazano, że nikotyna zwiększa przerzuty raka przełyku poprzez regulację w górę i wzmacnianie aktywności zarówno MMP-2, jak i COX-2¹¹.

Integracja szlaków sygnałowych

Różne szlaki tumorogenne sygnalizacji, takie jak PI3K/AKT, STAT3, ERK1/2 i COX-2 w tumorogenezie indukowanej tytoniem, nie powinny być niedoceniane¹². Te szlaki działają synergistycznie, tworząc kompleksową sieć sygnalizacyjną, która promuje inicjację i progresję nowotworu.

Oczekuje się, że dalsze zrozumienie i wykorzystanie uzależnienia od czynnika wzrostu lub onkogenu w określonych guzach przeniesie nas poza plateau terapeutyczne, które obecnie osiągnęliśmy za pomocą chemioterapii cytotoksycznej¹³. Ogromny postęp w zrozumieniu patogenezy nowotworu płuc nastąpił w ciągu ostatniego stulecia¹³.

Zrozumienie tych molekularnych szlaków sygnałowych jest kluczowe nie tylko dla poznania mechanizmów patogenezy, ale także dla rozwoju nowych strategii terapeutycznych opartych na celowanym blokowaniu określonych elementów tych szlaków. Współczesna medycyna personalizowana w onkologii płucnej opiera się właśnie na identyfikacji specyficznych zaburzeń molekularnych i doborze odpowiednich inhibitorów.