Mechanizmy molekularne i wirusowe w zaburzeniach węchowych

Mechanizmy molekularne i wirusowe odgrywają coraz większą rolę w zrozumieniu patogenezy zaburzeń węchowych, szczególnie od czasu pandemii COVID-19¹. Badania nad SARS-CoV-2 ujawniły złożone mechanizmy, w których wirus wpływa na funkcję węchową nie przez bezpośrednią infekcję neuronów węchowych, ale poprzez uszkodzenie komórek wspierających i wywołanie kaskady molekularnych zmian.

Mechanizm infekcji SARS-CoV-2 w układzie węchowym

SARS-CoV-2 wnika do komórek poprzez wiązanie się z receptorem ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2) przy udziale proteazy TMPRSS2 (transmembrane serine protease 2)¹. W nabłonku węchowym te receptory są głównie wyrażane przez komórki nie-neuronalne, szczególnie komórki wspierające (sustentacular cells), a nie przez same neurony węchowe².

Dodatkowo, niektóre badania wskazują na istnienie alternatywnego szlaku wnikania wirusa za pośrednictwem receptora neuropilin-1 (NRP1), który może wiązać się z białkiem spike wirusa i ułatwiać jego wnikanie do komórek². Ten mechanizm może mieć szczególne znaczenie w przypadku infekcji układu węchowego, ponieważ NRP1 jest wyrażany w neuronach węchowych.

Po infekcji komórek wspierających dochodzi do ich uszkodzenia i śmierci, co z kolei wpływa na funkcjonowanie neuronów węchowych, które są od nich zależne pod względem wsparcia metabolicznego i strukturalnego³. Bez odpowiedniego wsparcia neurony węchowe nie mogą skutecznie przekazywać sygnałów chemicznych do mózgu, co prowadzi do utraty węchu.

Zmiany epigenetyczne i regulacja genów

Jednym z najbardziej przełomowych odkryć w zakresie mechanizmów molekularnych COVID-19-związanej utraty węchu jest wpływ infekcji na regulację ekspresji genów⁴. Badania pokazują, że infekcja SARS-CoV-2 i towarzysząca jej reakcja immunologiczna zmniejszają zdolność łańcuchów DNA w chromosomach do otwierania się i aktywacji oraz tworzenia pętli potrzebnych do aktywacji ekspresji genów receptorów węchowych.

Te zmiany w organizacji chromosomów reprezentują formę „pamięci jądrowej”, która może uniemożliwiać przywrócenie transkrypcji receptorów węchowych nawet po eliminacji SARS-CoV-2⁵. Mechanizm ten może tłumaczyć, dlaczego niektórzy pacjenci doświadczają długotrwałych zaburzeń węchowych po COVID-19, mimo że wirus został już usunięty z organizmu.

Proces włączania genów obejmuje złożone relacje trójwymiarowe, w których sekcje DNA stają się mniej lub bardziej dostępne dla aparatu odczytującego geny komórki na podstawie kluczowych sygnałów⁶. SARS-CoV-2 i reakcja immunologiczna na niego zmniejszają zdolność łańcuchów DNA do otwierania się i aktywacji oraz tworzenia pętli niezbędnych do aktywacji ekspresji genów.

Rola odpowiedzi immunologicznej

Obecność wirusa w pobliżu neuronów węchowych wywołuje napływ komórek immunologicznych, w tym mikrogleju i limfocytów T, które wykrywają i zwalczają infekcję⁷. Komórki te uwalniają białka zwane cytokinami, które zmieniają aktywność genetyczną neuronów węchowych, mimo że wirus nie może ich bezpośrednio zainfekować.

Sygnalizacja immunologiczna utrzymuje się w sposób, który zmniejsza aktywność genów potrzebnych do budowy receptorów węchowych⁷. To nie sam wirus powoduje tę reorganizację, ale systemowa odpowiedź zapalna. Neurony nie hostują wirusa, ale nie działają tak, jak wcześniej⁸.

Przewlekła odpowiedź zapalna wywołana przez SARS-CoV-2 może powodować ciągłe ataki immunologiczne na neurony węchowe, a ich liczba stale się zmniejsza, prowadząc do trwałych zaburzeń węchowych⁹. Ten mechanizm może być szczególnie istotny w przypadku długiego COVID, gdzie objawy węchowe utrzymują się przez miesiące po infekcji.

Uszkodzenia naczyniowe i niedotlenienie

SARS-CoV-2 może także powodować uszkodzenia naczyniowe, które z kolei prowadzą do niedoboru tlenu i składników odżywczych dla komórek węchowych⁹. Infekcja może powodować uszkodzenia naczyń krwionośnych, co skutkuje upośledzonym transportem krwi w jamie nosowej i zmniejszonym przepływem krwi do komórek nabłonka błony śluzowej nosa i komórek nerwów węchowych.

To uszkodzenie naczyniowe może wpływać na normalną funkcję węchu i prowadzić do zaburzeń węchowych poprzez mechanizm niedokrwienia⁹. Kombinacja bezpośredniego uszkodzenia komórek wspierających i wtórnego uszkodzenia naczyniowego może prowadzić do bardziej ciężkich i długotrwałych zaburzeń węchowych.

Mechanizmy regeneracji i powrotu funkcji

Neurony węchowe mają unikalną zdolność do regeneracji wśród wszystkich neuronów w organizmie¹⁰. Jednak w przypadku infekcji COVID-19 proces regeneracji może być zaburzony przez uszkodzenie komórek wspierających i przewlekły stan zapalny.

Gdy komórki wspierające są uszkodzone, neurony węchowe nie otrzymują niezbędnych składników odżywczych i pomocy strukturalnej potrzebnej do wzrostu w zdrowe komórki¹¹. Neurony węchowe mogą wykonywać swoją pracę dopiero po całkowitym usunięciu wirusa i odzyskaniu komórek wspierających.

Badania pokazują, że około 50% pacjentów odzyskuje węch w ciągu pierwszych 2-3 tygodni, a kolejne 40% w ciągu pierwszych 8 tygodni po infekcji¹⁰. Niestety, 10% pacjentów będzie nadal miało jakąś formę utraty węchu po 8 tygodniach, a 2-5% może mieć trwałą anosmię.

Specyficzne molekuły wyzwalające parosmię

Badania nad parosmią – zniekształconym postrzeganiem zapachów – ujawniły, że istnieje wspólny zestaw molekularnych wyzwalaczy powodujących percepcję zniekształceń i poczucie obrzydzenia¹². Te wysoce aktywne cząsteczki zapachowe o niskim progu wyczuwalności mogą być wykrywane w bardzo małych ilościach, co czyni je szczególnie problematycznymi podczas procesu regeneracji węchu.

Wspólne struktury molekularne, niskie progi zapachowe i grupowanie fizjochemiczne molekularnych wyzwalaczy parosmii sugerują, że jest to związane z obwodowymi zmianami w nabłonku węchowym z konsekwencjami dalszymi¹³. To odkrycie ma istotne znaczenie dla zrozumienia mechanizmów parosmii i może prowadzić do opracowania nowych metod leczenia.

Czynniki genetyczne w podatności na zaburzenia węchowe

Najnowsze badania sugerują istnienie genetycznego powiązania między infekcją COVID-19 a prawdopodobieństwem wystąpienia utraty węchu¹⁴. Badania genomowe zidentyfikowały specyficzne lokalizacje na chromosomach, które są związane z genetycznym czynnikiem ryzyka utraty węchu i smaku.

Dane sugerują, że określona lokalizacja w pobliżu dwóch specyficznych genów, UGT2A1 i UGT2A2, ma wpływ na to, dlaczego niektórzy ludzie zarażeni COVID będą doświadczać utraty węchu i smaku, podczas gdy inni nie¹⁵. Te odkrycia mogą prowadzić do lepszego zrozumienia indywidualnej podatności na zaburzenia węchowe i opracowania spersonalizowanych metod leczenia.